DE3544461A1 - Verfahren zur herstellung von 9-(2-hydroxyaethoxymethyl)-guanin, neue, in diesem verfahren verwendbare zwischenprodukte und verfahren zur herstellung dieser neuen zwischenprodukte - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 9-(2-hydroxyaethoxymethyl)-guanin, neue, in diesem verfahren verwendbare zwischenprodukte und verfahren zur herstellung dieser neuen zwischenprodukte

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DE3544461A1
DE3544461A1 DE19853544461 DE3544461A DE3544461A1 DE 3544461 A1 DE3544461 A1 DE 3544461A1 DE 19853544461 DE19853544461 DE 19853544461 DE 3544461 A DE3544461 A DE 3544461A DE 3544461 A1 DE3544461 A1 DE 3544461A1
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guanine
producing
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DE19853544461
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Joze Dipl.-Ing. Gnidovec
Joze Dr.-Ing. Ljubljana Kobe
Pavle Dr.-Ing. Novo Mesto Zupet
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KRKA dd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems

Description

European Patent Dr. Müller-Bore und Partner > POB 260247 ι D-SOOO München Deutsche Patentanwälte Dr. W. Müller-Bore f Dr. Paul Deufel
DipL-Chem., Dipl.-Wirtsch.-Ihg.
Dir. Alfred Schön
Dipl.-Chem.
Werner Hertel
Djpl.-Phys.
Dietrich LewaW
CHpl.-Ing.
Dr. Ing. Dieter Otto
Däpl.-Ing.
Brit. Chartered Patent Agent B. David P. Wetters M.A. (Oxon) Ch. Chem. M. R. S. C.
K 1736
KRKA, tovarna zdravil, n.sol.o. Cesta herojev 45 68000 NOVO MESTO Jugoslawien
Verfahren zur Herstellung von 9- (2-Hydroxyätho.xymethyl) -guanin, neue, in diesem Verfahren verwendbare Zwischenprodukte und Verfahren zur Herstellung dieser neuen Zwischenprodukte
ORIGINAL INSPECTED
D-8000 München 2
Isartorplatz 6
FOB 26 02
D-8000 Mfincfaen
Kabel: Telefon Telecopier Infotec 6400 B Telex
Muebopat 089/221483-7 Gn + HI (089)229643 5-24285
Verfahren zur Herstellung von 9-(2-Hydroxyäthoxymethyl)-guanin, neue, in diesem Verfa'hren verwendbare Zwischenprodukte und Vebfahren zur Herstellung dieser neuen Zwischenprodukte
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 9-(2-Hydroxyäthoxymethyl)-guanin (Acyclovir) der Formel IV
IV.
über neue N2,1-substituierte Purine der allgemeinen Formel I
worin:R und R' gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoff atom, ; (C1-Cg)-ACyI. oder Benzyl bedeuten und R-(C1-Cg)-ACyI darstellt,
diese-neue Zwischenprodukte der Formel I, ein Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten der Formel I, neue Zwischenprodulite der Formel II (unten) und ein Verfahren zu deren Herstellung. ' .': : :
Acyclovir ist als Arzneimittel zur Behandlung von Virusinfektionen (Zovirax)-bekannt (Schafer H-, Jj. , Beauchamp L.M.t de Miranda P., Elion G.B. , Bauer D.J, und 'Collins P. (1978) Nature (London) _27£ 583-585). , ! '
Bevorzugte Bedeutungen von R sind die Acetal- und Isobutyrylgruppe und für R die Acetylgruppe.
Die Verbindung der Formel IV nach dem erfilndungsmässigen Verfahren derart hergestellt, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel I .; \
zu einer Verbindung IV unter milden basischen Bedingungen, vorzugsweise in wässrigem Mathylamin C50 %ig) bei Raumtemperatur oder unter leichter Erwärmung umwandelt bzw. hydrolysiert.
Die Verbindungen der Formel I sind neu und!stellen einen anderen Gegenstand der Erfindung dar. :
Sie werden nach einem Verfahren, das auch feinen Erfindungsgegenstand darstellt, hergestellt, und zwar so, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II I
ÖAD ORiGiNAL
mit einer Verbindung der-Formel III
kondensiert, wobei /L- eine^Abgangsgruppe und Q ein Wasserstoffatom;oder eine Abgangsgrüppe darstellen, während R7 R' und R- die obige Bedeutung haben.
Die Abgangsgruppen A und Q können z.B. eine Acetoxygruppe oder;Halogen sein. Als Eeaktionsmedium werden Toluol und verwandte aromatische Lösungsmittel oder Dichlormethan und verwandte halogenierte Kohlenwasserstoffe verwendet. Das Verfahren kann man bei 11O0C in Toluol mit A = CH,COO als Abgangsgruppe bzw. bei Baumtemperatur mit A = Halogen in Dichloräthan ausführen. Als Katalysator werden z.B. p-Toluolsulfpnsäure, AlClV, SnGL1., HgBr2 verwendet. Die Verbindungen der Formel II sind neue Verbindungen und stellen einen weiteren Erfindungsgegenstand dar, das Verfahren1 zu dferen Herstellung ist ebenfalls neu.
Somit ist der Erfindungsgegenstand auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel II, dadurch gekennzeicnet, dass man ein N2-substituiertes Guaninderivat der Formel V
mit Glyoxalhydrat zu einer Verbindung der Formel II
BAD ORIGINAL
»· ■
OR
kondensiert, wobei Rj Q. und
die obigen
Die Verbindung der Formel II wird somit aus N2,9-Diacetylguanin
(Hrebanecky H., Farkas J., in Nucleic Acid
Bedeutungen haben.
Chemistry, Part I,
p. 13.:; L.B. Townsend., R. Stuart Tipson Ed.) und Glyoxalmonohydrat. in trockenem Pyridin bei Raumtemperatur hergestellt.. Die Reaktion wird üblicherweise beim Verhältnis von 3,5 bis 8,0 Mol Glyoxal auf . 1 Mol N.2 ,9-Diacetylguanin durchgeführt. Das erhaltene Zwischenprodukt II (R = H) wird weiter mit entsprechendem Anhydrid in Pyridin zum Zwischenprodukt II (vorzugsweise R = Acetyl oder Isöbutyryl) acetyliert und letzteres wird mit einer Verbindung der Formel ϊϊϊ (vorzugsweise A = CH,COO) in. Toluol bei Rückflusstemperafcur und in Anwesenheit, katalytischer Mengen von Säure (vorzugsweise p-Toluolsulfonsäure kondensiert. Die;Reaktion wird im Allgemeinen mit einem Ueberschuss an Reagens m (1,2 Mol) gegenüber Verbindung I" (1 Mol) durchgeführt. \
Die Ausgangsverbindungen zur Herstellung von neuen Verbindungen gemäss der Erfindung .s'ihd in Patent- und Fachliteratur beschrieben. Durch Herstellung der Verbindungen der Formel I gemäss der Erfindung.wurden die Löslichkeit und Reaktivität des Augangsrohstoffsvzur; Herstellung von Abyclovir (N2,9-Diacetylguanin) in a'rqmaitischen, insbesondere jedoch i.n halogenierten aliphatis'chen Lösungsmitteln; erhöht. Ebenfalls wurde die Selektiv!tat-Vder Kondensation mit Verbindungen der allgemeinen Formel Hl erhöht, und zwar vorzugsweise auf die 9-Stellung, die Gesamtäusbeuten der Synthese erhöht wurden.
COPY
BAD ORIGINAL
Die Verfahren werden aufgrund folgender Beispiele näher erläutert, jedoch nicht-eingeschränkt.
Beispiel T ■·■'-.:-''
N2 , 9(7)-Diacetylguanin., ,;; .
152 ig Guanin werden, in?.80p'ml N-Methyl-2-pyrrolidon und 250 rml Essigsäureanhydrid.- .suspendiert. Das Reaktionsgemisch wird auf 15O0C erhitzt und 2 bis 3 Stunden bis zum Auflösen von allem Guanin gerührt ν Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und über Nach" ,im' Kühlschrank gelassen. Kristalle werden abgenütscht, in 500 ml Aethylacetat suspendiert, nochmals abgenütscht und" mit 50 ml frischem Aethylacetat gewaschen. Das Produkt wird im Trockner auf 50 C bis zum konstanten Gewicht getrocknet. Die Ausbeute beträgt 200 g N2,9(7)-Diacetylguanin (85 %)- Die Lauge des Reaktionsgemisches wird in den Reaktionsbehälter zurückgeführt, mit 100 g Guanin und 150 ml Essigsäureanhydrid versetzt und anschliessend wird der Vorgang wiederholt. Es werden noch 150 g N2,9(7)-Diaeetylguanin erhalten. Die gesamte Ausbeute beträgt 96 %·
Beispiel 2 · GIyoxal-N2-acety!guanin-Addukt
580 g Glyoxal-Monohydrat werden in 950 ml trockenem Pyridin suspendiert und das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei 5O0C gerührt, wobei alles Glyoxal gelöst wird. Diese Lösung wird mit 236 g N2-9(7)-Diacetyi.guanin versetzt und das Reaktionsgemisch wird 1,5 Stunden heftig gerührt. Pyridin wird bei' 50°φ und vermindertem Druck (67 mb) eingeengt, zum Rückstand werden 1000 ml Wasser gegossen und es wird eine halbe
Stunde gerührt, wobei der feste Rückstand gelöst wird. Das azeb'trope Gemisch (Pyridin-Wasser) (400 ml) wird bei 500C und■vermindertem Druck abdestilliert. Ein weisser Niederschlag beginnt schon während der Einengung auszufallen. Der Rückstand im Kolben wird zu 2500 ml Wasser gegossen, etwa 1 Stunden gerührt und im Kühlschrank über Nacht gelassen. Der Niederschlag wird abgenütscht, mit 150 ml Wasser gewaschen und im Trockner getrocknet. Die Ausbeute beträgt 227 g Addukt der
GQpy
BAD ORlOtMAL
Formel II (R = Wasserstoff, R1= .CH3CO) (9Q %). Smp.. 223°C. Analy.se für: CgH9N5O4; m/e - 251 I ■
1H NMR - DMSO-d6 6 OSSl 2,68 (s, .3, CH3CO); 5,55 (dd, 2,CH);
,:-■;.:. 8,10 (s, T, Hg) '
Beispiel 3 ' ?
Tetraacetyl-glyoxal-guanin-Addukt _■■,..
252 g Addukt II (R = H) werden in 2500 ml;Pyridin gelöst." 280 ml Essigsäureanhydrid werden zugegossen und es wird 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Pyridin wird bei 500C und vermindertem Druck eingeengt. Zum Rückstand werden 1000 ml Aethylacetat gegossen, das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur1 gsrührt und im Kühlschrank über Nacht stehengelassen. Weisse Kristalle werden abgenutscht, mit 150 ml Aethylacetat gewaschen und im Trockner bis zum konstanten Gewicht getrocknet. 272 g Produkt II (R = CH-CO,
■ (72 "/} '
Q = CH^CO) werden erhalten. Aethylacetat wird dreimal mit 5 %iger NaHC0-.-Lösung und schliesshlieh mp.t Wasser gewaschen,,, mit Na^SO^ getrocknet und bei Einengung zur Trockne werden noch 72 g erhalten. Die gesamte Ausbeute beträgt 93 %· Smp. 197-1990Caus Aethylacetat.
Analyse für: C15H15N5O7; m/e = 377 ; 1H NMR CDCl3 <iTMS: 2,1 (ds, 6, Ac), 2,7 ;(s, 3, NAc);
2,83 (s, 3, NAc); 6,8^ (breit, 2, CH); 8,35 (s, 1, H8) ;
Beispiel ^ Diacetoxy-glyoxal-N2-acety!guanin-Addukt
Methode A ■ .
252 g Addukt II (R = H, Q = H) werden in 2500 ml Pyridin und 280 ml Acetanhydrid gelöst. Das Gemisch wird 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, Pyridin wird bei 50°C und
BAD ORIGINAL
• » · · 4 C · C β
vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand wird mit 80 ml 50 "iigem Aethanol versetzt und das Gemisch wird zum Rückfluss erhitzt. Es wird 15 Mittäternι am Rückfluss gehalten, bis man eine" klare Lösung erhält^; der Kolbeninhalt wird langsam auf Raumtemperatur abgekühlt und über Nachtim Kühlschrank gelassen. Die ausgefallenen Kristalle werden abgenutscht, mit 50 %igem Aethanol gewaschen und ;im Trockner getrocknet. Die Ausbeute beträgt 231J g (70 %), Smp. 242-243°C.
Analyse für: C13H13NgO6; m/e =335
H NMR CDCl3 <5TMS: -2,15 ('s, 6,Ac); 2,83 (s, 3, NAc);
•6,82; 6,93 (dd, 2, CH); 8,15 (s, 1 Hg)
Methode B
272 g der Verbindung II (R .= Ac, Q = Ac) werden in 50. %igem Aethanol suspendiert und die Suspension wird 15 Minuten oder bis zur vollständigen Auflösung am Rückfluss gehalten.■Der KOlbeninhalt. wird langsam auf Raumtemperatur abgekühlt und über Nacht in den Kühlschrank gestellt. Kristalle werden abgenutscht, mit 50 %igem Aethanol gewaschen und getrocknet. Es werden 173 g (72 %) des Produktes II (R s Ac, Q = H) erhalten.
Beispiel 5 Methode A
9-(2-Acetoxyaethoxymethyl)-diacetOXy-glyoxal-N2~acetyiguanin-Addükt (R = CH0CO, R1= CH-,CO)-
Zj J Zi ' - -
3,35 g der Verbindung II (R = CH3CO, R1= CH3CO,: Q = H) und 2 g;2-0xo-1,4-butan-dioldiacetat III (R = CH3CO) (Senkus M., J. Amer. Chem. Soc. £8, 73-^ (19^6)) in 40 ml trockenem Toluol werden 7 Stunden am Rückfluss gerührt. Toluol wird bis zur Trockne eingeengt, mit 150 ml Benzol versetzt, die Suspension wird unter Rühren bis zum Sieden erhitzt und über ein Glai$filter heiss filtriert. Am Filter verbreiben 2 g (M %)
BAD
3544Α61
der Verbindung I (R = CH3CO, R1= CIUCO), die aus Toluol kristallisiert wird. Smp. 97-99°C. j
Analyse für.:
ffl/e =
1H NMR CDCl3 0TMS: 2,05-(S1 3, Ac); 2,12 (s, 3, Ac);
2,35 (s, .3, Ac);. 2,75, (s, 3, NAc); 3,69 (m, 2, CH2O); 3,7^ (m, 2, CH3O); 5,5 (s, 2, NCH2); 6,87 (dd, 2-, CH); 7,84 (s, 1, H£) ...
Beispiel 6 ". · ·
Methode B
Diisobutyroxy-glyoxal-N2-acetylguanin-Addukt II (R = COCH(CH-V R1= CH0CO, Q = H) . I
1,26 g der Verbindung II (R = H, R1= CH3CO, Q = H) werden in 25 ml trockenem Pyridin suspendiert, mit 2,5 ml Isobutyranhydrid versetzt, und das Gemisch wird über Nacht gerührt. Pyridin wird eingeengt-, Rückstand wird im. Aethylacetat gelöst und die Lösung wird mit 40 ml Wasser, 3 x 20 ml 5 %iger NaHCO,-Lösung und schliesslich mit 20 ml Wasser gewaschen. Die Lösung wird über Na-SOj. getrocknet und es werden 1,55 g des rohen Produkts erhalten. Es werden 50 ml 50 %igem Aethanol zugesetzt und. die Lösung wird 15! Minuten am Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird eingeengt und mit ein wenig Aethylacetat versetzt. Es werden 1,2 g des Produktes ausgefällt, smp. 171-1720C. . ■: ■ ;
Analyse für: C17H21-NcOg; m/e = 391 1H NMR CDCl3 äTMS::;-tii6 (s, 3, CH(CH3J2);; 1,25 (s, 3, (CH(CH3;
i£,J5.3 (m, 2, CH(CH3)2);; 2,8 (s, 3, NAc); 6^7.:..:(dd, 2, CH); 8,15:(s, 1, Hg)
. CQPY
; BAD ORIGINAL
Beispiel 7
9-(2-Acetoxyäthoxymethyl)-diisObutyroxygIyoxal-N2-acetylguanin-Adciukt ·.
200 mg der Verbindung II (R = COCHCCH^, R1= CH3CO, R' = -CHoCO, Q= -H) werden 5 Minuten in Hexamethyldisilazan in Anwesenheit katalytischer Mengen von Ammoniumsulfat am Rückfluss erhitzt. In dieser Zeit wird alles Ausgangsmaterial gelöst, wobei das silylierte Produkt II (R 5.COCH(CH3J2., .-.R1= CH-CO, Q = Si(CH-)-) erhalten wird, das sofort nach dem Einengen des überschüssigen Lösungsmittels in trockenem Benzol (15 ml) gelöst und mit 18Ο mg HgBr2 und 100 mg BrCH2OCH2CH2OAc (Robins M.J., Hatfield P.W., Canad. J. Chera. (1981) ^0, 547-553) versetzt wird. Das Gemisch wird über Nacht am Rückfluss erhitzt, das Lösungsmittel wird eingeengt und der Rückstand in Chloroform gelöst. Die Lösung wird mit einer 20 %igen KJ-Lösung (2 χ 10 ml) und Wasser (2 χ 10 ml) gewaschen, über Na-SO1, getrocknet und bis zum Schaum eingeengt Die Ausbeute beträgt 210 mg des rohen Produkts. Nach der Chromatographie an 10 g Silikagel werden 120 mg der Verbindung (R = COCH(CH_)2, R1= CH-CO, R'= CH3CO) erhalten.
1HNMRCDCl3 <5TMS : 1»11 (s> 6, CH(CH3)2); 1,25 (s, 6, CH(CHj)2:
2.06 (s, 3, Ac), 2,8 (s, 3, NAc);
3.7 (m, 2, OCH2); 3,76 (in, 2, OCH2); 5,5 (s, 2, NCH2O); 6,85 (dd, 2, CH); 7,80 (s, 1, H8)
Beispiel 8
9-(2-Hydroxyaethoxymethyl)guanin (Acyclovir)
1 g der Verbindung I (R = CH3CO, R1= CH3CO) wird in 10 ml 50 %igen Methylamin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird sofort unter exotermischer Reaktion geklärt. Es wird noch '15 Minuten am Dampfbad erhitzt oder über Nacht bei Raumtemperatur gelassen. Das Lösungsmittel und das überschüssige Amin werden bei vermindertem Druck eingeengt, mit 10 ml Aethanol
COPY BAD ORiQiNAL
9 ■ m * *·
versetzt und das Lösungsmittel wird wiederholt eingeengt. Der Rückstand wird mit 15 ml Methanol versetzt, Methanol wird dekantiert und der Rückstand wird aus Methanol-Wasser kristallisiert, wobei 400 mg (81 %) des Produktes IV erhalten werden. Smp. 264-266°C, m/e r 225.
1H NMR DMSOdg 0DSS : 3^9 (rn' 4' 0CH 2 )? 4'69 (s' 1 0H);
5,4 (s, 2, NCH2O); 6,54 (s, 2 NH3); 7,84 (s, 1, H8)

Claims (1)

  1. • ·♦·
    ; EATENTANSPRUECHE \ ' ■
    1. Verfahren zur Herstellung von 9-(2-Hy droxyiöa thoxy methyl)-guanin der Formel i . f
    IV.
    O-CH^ CH^OH
    dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verb-Lndung der al Ige.· meinen Formel I , - \
    . i
    worin R und R' gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-Cg)-ACyI oder Benzyl bedeuten und R1 (P1-Cg)-ACyI darstellt unter milden basischen Bedingungen-hydrolysiert.
    INSPECTED
    • · * tf (Γ ■ M -
    β 4 * · 9 β U * . ·■
    2. Verbindung der allgemeinen Formel I
    I.
    CH2- 0 - C}£
    r CHo-OR
    worib R und R' gleich oder verschieden sind und Wasserstoff,
    oder Benzyl bedeuten und R1 (C1-Cg)-ACyI darstellt.
    3- Verfahren zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formlel I, definiert im Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass; man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
    QR O
    II.
    mit einer Verbindung der Formel III
    A-CH2-O-CH2-CH2-OR'
    kondensiert,worin A eine Abgangsgruppe und Q ein Wasserstoffätom oder eine Abgangsgruppe bedeuten, während R1' R' und R die !obige Bedeutung haben.
    BAD
    •tww-ws w · *
    Verbindung der allgemeinen Formel II
    II.
    worin R, Q und R1 die obige Bedeutung haben.
    5. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel II, definiert im Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man ein N£-substituiertes Guaninderivat der Formel V
    HH
    H-N ι
    mit Glyoxalhydrat zur Verbindung der Formel II
    OR 0
    II.
    kondensiert, wobei R,V Q und R. die ob~ige Bedeutung haben.
    ORIGINAL INSPECTED
    · ft · ·
    ·· · ■ j "7Μ· ~l - '
    ·■■; s . -
    6. Verfahren nach Anspruch,5,-dadurch gekennezichnet, dass die Reaktion bei Raumtemperatur in trockenem Pyridin durchgeführt wird;. , : :';->v ·
    7. Verfahren nach Anspruch:;Βϊ dadurch gekennzeichnet, dass als Reaktionsmedium Toluol} )ind:..verwandte aromatische Lösungsmittel oder'-'Dichlormethan und/verwandte halogenierte Kohlenwasserstoffe verwendet werden. .·
    8. Verfahren nach Anspruch.,3, dadurch gekennzeichnet, dass als Katalysatoren p-Toluolsuolfonsäure, AlCl,, SnCl21, HgBr2 verwendet werden.
    9. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion bei 11O0C in Toluol mit A = CH3COO als Abgangsgruppe und bei Raumtemperatur mit A - Halogen in Dichlorethan durchgeführt wird.
    ORiGiNAL
DE19853544461 1984-12-22 1985-12-16 Verfahren zur herstellung von 9-(2-hydroxyaethoxymethyl)-guanin, neue, in diesem verfahren verwendbare zwischenprodukte und verfahren zur herstellung dieser neuen zwischenprodukte Withdrawn DE3544461A1 (de)

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