FR2487347A1 - Procede de preparation d'acides dialuriques substitues en position 5 - Google Patents

Abstract

L'INVENTION CONCERNE UN PROCEDE DE PREPARATION D'ACIDES DIALURIQUES SUBSTITUES EN POSITION 5. LE PROCEDE CONSISTE A FAIRE REAGIR L'ALLOXANE AVEC UN REACTIF ORGANOMETALLIQUE CONTENANT DU LITHIUM OU DE MAGNESIUM, DANS UN SOLVANT INERTE A UNE TEMPERATURE DE -90 A 50C. LES ACIDES DIALURIQUES SUBSTITUES EN POSITION 5 SONT UTILES COMME COMPOSES INTERMEDIAIRES POUR LA SYNTHESE DE CERTAINES OXAZOLIDINE-2, 4-DIONES SUBSTITUEES EN POSITION 5, DOUEES D'ACTIVITE HYPOGLYCEMIQUE.

Description

La présente invention concerne certains acides

dialuriques substitués en position 5, intéressants à uti-

liser dans la synthèse des oxazolidine-2,4-diones substi-

tuées en position 5 correspondantes, douées d'activité hypoglycémique. Ces oxazolidine-2,4-diones hypoglycémiques ont fait l'objet d'une demande de brevet des Etats-Unis

d'Amérique déposée le 28/07/1980 au nom de Schnur, inti-

tulée"Hypoglycemic 5-Substitued Oxazolidine-2,4-diones"

sous le numéro U.S. Serial number 06/173 206.

Des acides dialuriques ont déjà été synthétisés

par la réaction d'hydrates d'alloxane avec des amines aro-

matiques, des phénols, des éthers phénoliques, le pyrrole et certaines pyrazolones, par exemple

>Z0 0H3

CR0 + HO NH N O

CH30 + T O --*c- "/30 7, HOOH /King et Clark-Lewis, J. Chem. Soc., pages 3080-3085 (1951)/7 et par oxydation d'acides barbituriques, par

exemple

I NCH 3

HOHNH O /Aspelund, Acta. Acad. Aboensis, Math. et. Phys. 10 (14), page 42 (1937); Chem. Abstracts 31; pages 6632-6633 (1937)/. On sait en outre que l'acide dialurique est le composé intermédiaire dans la condensation, catalysée par une base, d'esters tartroniques substitués avec l'urée, par exemple d'après le schéma

C2H5QOC/-

O / King et Clark-Lewis, J. Chem. Soc., pages 3077-3079 (1951)7/. La synthèse d'oxazolidine-2,4-diones passant par

des acides dialuriques a fait l'objet d'une étude cri-

tique LClark-Lewis, Chem. Rev. 58, pages 68-71 (1958)7.

Malgré sa nature acide et sa teneur en groupes carbonyle multiples, on a constaté le fait surprenant que l'alloxane (1) réagissait avec un composé organique de lithium ou les réactifs de Grignard (2) pour former

des acides dialuriques substitués en position 5 L5-hydroxy-

2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidinetriones, (3)/, à savoir d'après le schéma (1)

+ RM >

(2) o

HO NR

R O--NH

(3) o R représente un radical organique, dépourvu de groupes tels que carbonyle, carboxylate ou hydroxy, qui sont réactifs avec la fonction organométallique de RM dans les conditions de la réaction (en produisant ainsi une auto-destruction du réactif); et

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M représente Li, MgCl, MgBr, MgI ou une autre fonction organométallique convenable. Parmi ces fonctions,

on donne la préférence à Li.

Le procédé de l'invention pour l'obtention d'acides dialuriques, de même que le procédé général d'ob-

tention des oxazolidine-2,4-diones désirées, est particu-

lièrement intéressant en ce que sa mise en oeuvre est simple, du fait qu'elle présente un minimum de problèmes

potentiels de sécurité et d'environnement, notamment lors-

que les matières de départ désirées sont aisément dispo-

nibles. La forme de réalisation la plus avantageuse de la présente invention est un procédé de préparation de composés dans lesquels R représente Z2 z2 z3 1, i o Z est l'hydrogène,

chloro ou fluoro -

Z1 est l'hydrogène un reste méthyle, alkoxy ou un reste méthyle, chloro ou fluoro; z2 est l'hydrogène ou un reste méthyle, chloro ou fluoro (lié en position 5 ou 6 au noyau phényle); Z3 est l'hydrogène ou un radical méthyle, alkoxy en C1 ou C2, fluoro, chloro, bromo ou C6H5 / et

O O

Y est le soufre ou l'oxygène; l |

puisque les acides dialuriques ainsi produits sont parti-

culièrement intéressants à utiliser dans la préparation

d'oxazolidine-2,4-diones hypoglycémiques.

On apprécie particulièrement dans la série phénylique les composés dans lesquels Z1 est l'hydrogène en C1 à C2

248734?

et z2 est l'hydrogène ou le radical chloro ou fluoro. On apprécie particulièrement dans la série du thiophène et du furanne les composés dans lesquels Z3 est l'hydrogène

ou un radical alkoxy en C1 ou C2, chloro ou bromo.

Les formes de réalisation les plus intéressantes de la présente invention sont les procédés de préparation d'acides dialuriques dans lesquels R est un groupe 3-thiényle, 3-furyle, 2-méthoxyphényle, 2-éthoxyphényle, 2méthylphényle,

2-fluorophényle, 2-méthoxy-5-chlorophényle et 2-méthoxy-

5-fluorophényle, attendu que les halogénures de phényle à substituant 3thiényl/3-furyle nécessaires pour ces

synthèses sont faciles à obtenir et que les oxazolidine-2,4-

diones finalement obtenues sont douées d'une activité

hypoglycémique exceptionnelle.

On a maintenant trouvé que l'alloxane (1) réa-

gissait avec des sels organométaliques (2) pour former des acides dialuriques substitués en position 5 intéressants qui peuvent être convertis dans des conditions douces et avec un haut rendement en oxazolidine-2,4-diones substituées

en position 5 hypoglycémiques.

La réaction est aisément conduite dans un solvant inerte du type de ceux dans lesquels le composé organique

de lithium ou des réactifs de Grignard sont formés in situ.

Des exemples représentatifs de ces solvants sont l'éther,

l'éther d'isopropyle, le tétrahydrofuranne et le dioxanne.

La température n'est pas déterminante et peut se situer dans un large intervalle (par exemple -90 à 50 C), à condition que le réactif organométallique soit suffisamment stable à la température utilisée. Lorsque la stabilité du réactif organométallique n'a pas été déterminée, pour des raisons de commodité, des solutions séparées des réactifs sont habituellement mélangées à basse température (par exemple -90 à -30 C) et on laisse ensuite la réaction se développer jusqu'à son achèvement à la température

ambiante.

Le procédé est applicable dans son ensemble à la synthèse d'une grande variété d'acides dialuriques substitués en position 5, comprenant à titre non limitatif ceux qui répondent à la formule: o NH

R N

HO N

o dans laquelle R représente z2 #Q \ o z, z1, z2, z3 et dessus.

Y ont les définitions données ci-

Les réactifs organométalliques désirés (RM o R et M ont les définitions données ci-dessus) peuvent généralement être obtenus in situ à partir d'halogénures correspondants, par des opérations connues. Le cas o M est le lithium représente la forme préférée de mise en oeuvre de la présente invention, notamment lorsque l'une quelconque des variables Z, Z1, z2 et Z3 est un halogène, attendu que les réactifs au lithium peuvent être formés sélectivement, à savoir entre du chlore ou du fluor et du brome, par exemple C 4H 9Li r y Li y z3 i ou

2487347.

ou entre du brome en deux positions, par exemple r r Li En outre, dans de nombreux cas, le réactif au lithium peut être formé par échange, sans nécessiter d'halogénures précurseurs, par exemple: C4H9Li C 3I CH3/y)L

Des références clés particulièrement intéres-

santes décrivant la préparation de réactifs organiques au lithium utiles dans la présente invention comprennent Guilard et collaborateurs, Bull. Soc. Chim. France (11), pages 4121-4126 (1967); Zaluski et collaborateurs, ibid. (5), pages 1838-1846 (1970); Sornay et collaborateurs,

Ibid. (3), pages 990-1000 (1971); Ly et Schlosser, Helv.

Chim. Acta 60 (6), pages 2085-2088 (1977); MacDowell et Ballas, J. Org. Chem. 42 (23), pages 3717-3720 (1977);

et Chemica Scripta. 15, pages 1-3 (1980).

Bien que cela ne soit pas essentiel, il est préférable d'utiliser l'alloxane anhydre dans la présente invention. De l'alloxane anhydre est facilement préparé à partir d'alloxane hydraté, par sublimation. Lorsqu'on utilise de l'alloxane hydraté dans la présente invention, au moins deux équivalents du réactif organométallique sont essentiels pour effectuer la transformation totale tandis qu'avec l'alloxane anhydre, un seul équivalent du réactif organométallique est essentiel pour la transformation totale. Les halogénures nécessaires pour la préparation

des réactifs organométalliques sont généralement disponi-

bles dans le commerce ou peuvent être obtenus par des procédés décrits dans la littérature. Les procédés connus mentionnés ci-dessus sont particulièrement utiles en ce

qui concerne des dérivés de furanne/thiophène. Les halo-

génures de dérivés phényliques nécessaires sont disponibles dans le commerce ou peuvent être préparés par des procédés classiques décrits dans la littérature, par exemple par

io halogénation directe /ar exemple bromation du 4-fluor-

anisole pour former le 2-bromo-4-fluoranisole; voir Weygand, Organic Preparations, Interscience Publishers, New York 1945, page 76/ ou par diazotation d'une amine/introduction

d'un halogène 5par exemple diazotation de la 2-fluor-

aniline, suivie d'une réaction avec le bromure cuivreux pour former le bromure de 2-fluorophényle; voir Roe in Organic Reactions, Volume 5, John Wiley and Sons, New York,

1949, page 19/37.

Les acides dialuriques de la présente invention sont aisément transformés en les oxazolidine-2,4-diones

hypoglycémiques désirées, par exemple par l'action d'hy-

droxyde de sodium aqueux dilué à la température ambiante pendant quelques minutes. Le cas échéant, les acides dialuriques ne nécessitent pas d'être isolés mais peuvent être convertis in situ, par exposition à l'action douce

d'une base aqueuse, directement en oxazolidine-2,4-diones.

Les oxazoline-2,4-diones préparées à partir des acides dialuriques de la présente invention sont

aisément adaptées à l'usage clinique comme agents anti-

diabétiques. L'activité hypoglycémique nécessaire pour cet usage clinique est définie par le test de tolérance du glucose décrit ci-après. Des rats albinos mâles non castrés constituent les animaux de laboratoire utilisés à ces fins. On fait jeûner les animaux d'essai pendant environ 18-24 heures. On pèse les rats, on les numérote

et on les répartit en groupes de 5 ou 6 suivant les cas.

Chaque groupe d'animaux reçoit ensuite par voie intra-

péritonéale du glucose (un gramme par kilogramme) et par voie orale de l'eau (témoins)ou le composé (à un

taux habituellement choisi dans la plage de 0,1 à 100 mg/kg).

On mesure les glycémies (mg/100 ml) dans des échantillons de sang prélevés au niveau de la queue, pendant une période de trois heures, tant dans les groupes témoins que dans les groupes traités. Les taux sanguins de glucose étant équivalents à l'instant zéro chez les groupes témoins

et les groupes traités, on calcule le pourcentage d'abaisse-

ment de la glycémie après 0,5 heure, 1 heure, 2 heures et 3 heures d'après la formule ZGlucose sanguin "t&im4x/ - LGlucose sanguin "traité'7 x 100 % /Glucose sanguin "témDin"/ Des agents hypoglycémiques cliniquement

utiles présentent une activité dans ce test.

Les oxazolidine-2,4-diones de la présente in-

vention sont administrées cliniquement à des mammifères,

y compris l'homme, par voie orale ou par voie parentérale.

L'administration par voie orale est appréciée, ce mode d'administration étant plus pratique et évitant la douleur et l'irritation possibles de l'injection. Toutefois, dans les cas o le patient ne peut pas avaler le médicament ou

si l'absorption est perturbée à la suite d'une administra-

tion orale, par exemple en cas de maladie ou d'autresano-

Ialies, il est essentiel que le médicament soit administré par voie parentérale. Pour l'une ou l'autre de ces voies d'administration, la posologie se situe dans une plage d'environ 0,10 à environ 50 mg/kg de poids corporel du patient par jour, de préférence dans la plage d'environ 0,10 à environ 10 mg/kg de poids corporel par jour, que

l'on administre en une seule fois ou en plusieurs doses.

Toutefois, la posologie optimale pour le patient individuel en traitement est déterminée par le médecin responsable

du traitement, des doses faibles étant en général adminis-

trées initialement et augmentées ensuite en vue de déter-

miner la posologie le mieux adapté. Cette posologie varie conformément au composé particulier que l'on utilise et

au patient que l'on traite.

Les composés peuvent être incorporés à des préparations pharmaceutiques contenant le composé proprement

dit ou un sel d'acide acceptable du point de vue pharma-

ceutique de ce composé, en association avec un support ou diluant acceptable du point de vue pharmaceutique. Des

supports ou véhicules acceptables du point de vue pharma-

ceutique comprennent avantageusement des charges ou des

diluants solides inertes et des solutions aqueuses ou orga-

niques stériles. Le composé actif est présent dans ces compositions pharmaceutiques en quantités suffisantes pour

apporter la dose désirée dans l'intervalle posologique dé-

fini ci-dessus. Ainsi, pour une administration orale, les composés peuvent être associés avec un support ou diluant solide ou liquide convenable pour former des capsules, des comprimés, des poudres, des sirops, des solutions, des suspensions, etc. Les compositions pharmaceutiques peuvent éventuellement contenir d'autres composants tels que des parfums, des édulcorants, des excipients, etc. Pour une administration parentérale, les composés peuvent être associés avec des milieux aqueux ou organiques stériles pour former des solutions ou suspensions injectables. Par exemple, on peut utiliser des solutions dans l'huile de sésame ou l'arachide, dans le propylèneglycol aqueux, etc., de même que des solutions aqueuses de sels hydrosolubles

d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceu-

tique des composés. Les solutions injectables préparées de cette manière peuvent ensuite être administrées par voie intraveineuse, intrapéritonéale, sous-cutanée ou intramusculaire, la voie intramusculaire d'administration

étant préférée chez l'homme.

L'invention est illustrée par les exemples sui-

vants, donnés à titre non limitatif.

EXEMPLE 1

-Hydroxy-5-(5-phényl-2-furyl)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidine- trione.

On mélange 5,76 g (40 mmoles) de 2-phényl-

furanne avec 100 ml de tétrahydrofuranne et on refroidit le mélange à 30 C.On ajoute goutte à goutte en 5 minutes du butyllithium dans l'hexane (2,3M, 19,1 ml) en maintenant la température entre -20 et -30 C. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante puis on le refroidit à nouveau à -30 C. On ajoute en 5 minutes de l'alloxane sublimé (5,96 g, 42 mmoles) dans 40 ml de tétrahydrofuranne en maintenant là encore la température

entre -20 et -30 C. On laisse de nouveau le mélange réaction-

nel se réchauffer à la température ambiante puis on le refroidit à 0 C et on y ajoute par portions en 2-3 minutes ml d'acide chlorhydrique 1N. Le mélange réactionnel

refroidi est extrait avec 100 ml d'acétate d'éthyle. L'ex-

trait est filtré sur une couche de sulfate de magnésium

anhydre et évaporé en donnant la 5-hydroxy-5-(5-phényl-2-

furyl)-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidinetrione /9,4 g, matière solide gommeuse, Rf 0,75 (hexane: acetate d'éthyle 1:1/5 % d'acide acétique)7 contaminée avec de la matière de départ

(Rf 0,45).

EXEMPLE 2

5-(5-Phényl-2-furyl)oxazolidine-2,4-dione.

On dissout 0,7 g de 5-hydroxy-5-(5-phényl-2-

furyl-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidinetrione dans 15 ml d'hydroxyde

de sodium 1N, on agite la solution à la température am-

biante pendant 15 minutes, on l'extrait à l'acétate d'éthyle,

on l'acidifie légèrement avec environ 1 ml d'acide acé-

tique cristallisable et on extrait avec 25 ml d'acétate d'éthyle. La dernière phase d'extraction à l'acétate d'éthyle est rincée avec environ 6,5 ml d'eau, filtrée sur une couche de sulfate de magnésium anhydre et évaporée

en donnant 100 mg de 5-(5-phényl-2-furyl)oxazolidine-2,4-

dione solide (point de fusion 216-218 C; Rf 0,6 (hexane:

acetate d'éthyle 1:1/5 % d'acide acétique)/7.

EXEMPLE 3

-Hydroxy-5-(5-méthyl-2-furyl)-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidine- trione. On mélange 3,28 g (3,58 ml, 40 mmoles) de 2-méthylfuranne avec 100 ml de tétrahydrofuranne. Le mélange

réactionnel, purgé à l'azote, est refroidi à -30 C et addi-

tionné de butyllithium (19,1 ml de solution 2,3M dans l'hexane) en une période de 10 minutes, la température étant

maintenue entre -20 et -30 C. On laisse le mélange réaction-

nel se réchauffer à la température ambiante puis on le re-

froidit à nouveau à -30 C. On ajoute goutte à goutte 5,96 g d'alloxane sublimé dans 40 ml de tétrahydrofuranne, en une période de 10 minutes, en maintenant la température entre -20 et -30 C. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante, on le refroidit à O C et on y ajoute par portions 50 ml d'acide chlorhydrique iN en maintenant la température entre 0 et 5 C. On extrait le mélange réactionnel avec 100 ml d'acétate d'éthyle. On rince l'extrait avec 25 ml d'eau, on le filtre sur une couche de sulfate de magnésium anhydre et on l'évapore pour

obtenir la 5-hydroxy-5-(5-méthyl-2-furyl)-2,4,6(1,H3H,5H)-

pyrimidinetrione solide (6,3 g; m/e 224).

EXEMPLE 4

-(5-Méthyl-2-furyl)oxazolidine-2,4-dione.

On dissout 6,3 g de 5-hydroxy-5-(5-méthyl-2-furyl)-

2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidinetrione dans 50 ml d'hydroxyde de sodium 1N et on agite la solution à la température ambiante pendant 15 minutes. On extrait le mélange réactionnel avec ml d'acétate d'éthyle et on l'acidifie avec de l'acide acétique cristallisable. On extrait ensuite le produit dans de l'acétate d'éthyle frais (3 portions de 30 ml). Après avoir rassemblé les phases d'extraction à l'acétate d'éthyle, on les filtre sur une couche de sulfate de magnésium anhydre et on les évapore pour obtenir une huile. On chromatographie cette huile sur 50 ml de gel de silice (éluant = hexane: acetate d'éthyle 1:1/5 % d'acide acétique). On contrôle la colonne par chromatographie sur couche mince en utilisant le même éluant. Les fractions propres contenant le produit sont rassemblées, évaporées à sec et triturées avec de

l'hexane (311 mg; point de fusion 135-138 C). Par recris-

tallisation dans un mélange méthanol/eau, on obtient la 5-(5-méthyl-2furyl)oxazolidine-2,4-dione purifiée

(142 mg, point de fusion 136,5-137,5 C).

Analyse: C(%) H(%) N(%) Calculé pour C8H7NO4 53,04 3,90 7,73

8 74 53,04 3,90 7,73

trouvé: 52,82 4,03 7,65.

EXEMPLE 5

-Hydroxy-5-(3-thiényl)-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidinetrione

On refroidit 40 ml d'éther d'isopropyle à -70 C.

On ajoute en 10 minutes du butyllithium dans l'hexane (2,4M, 10 ml, 24 mmoles) en maintenant la température entre -70 et -60 C. On ajoute en 20 minutes 1,9 ml (20 mmoles) de 3-bromothiophène en maintenant la température entre -72 et -68 C. On agite le mélange pendant encore 30 minutes entre -72 et -70 C. On ajoute en 40 minutes 3 g (21 mmoles) d'alloxane sublimé dans 25 ml de tétrahydrofuranne en maintenant la température entre -70 et -65 C. On continue d'agiter à cette température pendant 15 minutes. On retire le bain de refroidissement et on agite le mélange réactionnel pendant une heure à la température ambiante, puis on le refroidit à 5 C. On ajoute lentement 40 ml d'acide chlorhydrique iN et on sépare la phase organique. On extrait la phase aqueuse avec 35 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique et l'extrait rassemblés sont lavés avec 10 ml

d'eau, déshydratés sur du sulfate anhydre de sodium et con-

centrés en donnant la 5-hydroxy-5-(3-thiényl)-2,4,6(1H,3H,5H)-

pyrimidinetrione solide (1,41 g, 31 %; m/e 226).

Lorsque cette réaction est conduite dans le tétrahydrofuranne et que l'on ajoute, dans l'ordre inverse, le 3-bromothiophène au butyllithium avec addition immédiate

de 0,5 équivalent d'alloxane hydraté à la place d'un équi-

valent d'alloxane anhydre, on obtient comme produit un

mélange de la trione ci-dessus et de 5-(3-bromo-2-thiényl)-

-hydroxy-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidinetrione qui est à son

tour transformée en un mélange de 5-(3-bromo-2-thiényl)-

oxazolidine-2,4-dione et de 5-(3-thiényl)oxazolidine-2,4-

dione par le procédé de l'exemple 6.

A titre de variante, on fait réagir du 3-bromo-

thiophène dans l'éther d'isopropyle avec de la tournure

de magnésium pour former le réactif de Grignard correspon-

dant. On ajoute goutte à goutte de l'alloxane anhydre dans

du tétrahydrofuranne et on isole comme ci-dessus la 5-

hydroxy-5-(3-thiényl)-2,4,6(1H,3H,5H)- pyrimidinetrione.

En variante, on utilise du 3-iodothiophène ou du 3-chloro-

thiophène comme substrat pour la formation d'un réactif

de Grignard que l'on fait ensuite réagir avec de l'alloxane.

EXEMPLE 6

-(3-Thiényl)oxazolidine-2,4-dione.

On dissout 1,16 g (5,1 mmoles) de 5-hydroxy-5-

(3-thiényl)-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidinetrione dans de l'hydroxyde de sodium 1N (11 ml, 11 mmoles) et on laisse reposer à la température ambiante pendant 15 minutes. On acidifie la solution avec de l'acide acétique, et on laisse le produit cristalliser pendant 35 minutes. On

obtient par filtration 480 mg (51 %) de 5-(3-thiényl)-

oxazolidine-2,4-dione fondant à 133-135 C. On obtient une autre récolte de produit en extrayant la liqueur mère avec de l'acétate d'éthyle. On rince l'extrait avec de l'eau et on l'évapore à sec (80 mg, contaminé avec de

la matière de départ).

EXEMPLE 7

-(3-Furyl)-5-hydroxy-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidinetrione. On utilise le mode opératoire détaillé de l'exemple 54 mais en remplaçant le 3bromothiophène par le 3-bromofuranne (2,94 g, 1,8 ml, 20 mmoles) pour obtenir la 5-(3-furyl)-5-hydroxy-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidinetrione

(1,62 g, huile m/e 210).

EXEMPLE 8

-(3-Furyl)oxazolidine-2,4-dione.

On dissout 1,62 g de 5-(3-furyl) -:-h.y--c.-

2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidinetrione dans 15 ml d' hyorxyce -e sodium 1N et on laisse reposer la solution pendant 15 -es

à la température amnbiante,puis on l'extrait avec 5 mi d'acé-

tate d'éthyle. On acidifie la phase aqueuse avec de l'acide acétique cristallisable (environ 1,5 ml et on extrait le produit dans 25 ml d'acétate d'éthyle. On rince l'extrait avec5 ml d'eau, on le filtre sur une couche de sulfate de sodium anhydre et on l'évapore pour obtenir le produit bru,

sous la forme d'une huile (470 mg) m/e 167. Par cristalli-

sation dans le chloroforme, on obtient la 5-(3-furyl)oxa-

zolidine-2,4-dione purifiée (129 mg, point de fusion 88-

90 C, m/e 167). Une seconde récolte de plus bas point de

fusion est obtenue à partir de la liqueur mère.

EXEMPLE 9

-Hydroxy-5-(5-méthoxy-2-thiényl)-2,4,6(1, 3H, 5H)-pvrimnidine- trione.

On dissout 2,3 g (20 mmoles) de 2-méthoxy-

thiophêne dans 35 ml d'éther. En refroidissant, on ajoute goutte à goutte du butyllithium dans l'hexane (2,4 M, 9 ml,

21,6 mmoles) en 15 minutes, la température s'élevant jus-

qu'à 35 C au cours de cette addition. On agite le mélange

réactionnel pendant une heure à la température ambiante.

Tout en maintenant la température entre -20 et -15"C, on ajoute en 10 minutes de l'alloxane sublimé (3 g, 21 2.-etlc dans 20 ml de tétrahydrofuranne. On laisse le mélange se réchauffer à la température ambiante, on l'agite pendant une demi-heure, on le refroidit à 5 C et on le désactive

par addition de 35 ml d'acide chlorhydrique 1N, par portiens.

La phase organique est s6parée et la phase aqueuse est extraite avec 25 ml d'acétate d'6thyle. La phase orlanique

et l'extrait rassemblés sont rinces avec de l'eau, concen-

très à sec et triturés avec de l'hexane, ce qui donne

1,4 g de 5-hydroxy-5-(5-méthoxy-2-thiônyl)-,4,tl H,3S, 510-

pyrimidinetrione solide (Im/e 256).

EXEMPLE 10

-(5-Méthoxy-2-thiényl)oxazolidine-2,4-dione.

On dissout 1,1 g de 5-hydroxy-5-(5-méthoxy-2-

thiényl)-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidinetrione dans 10 ml d'hydroxyde de sodium 1N, on laisse reposer la solution pendant une heure et demie à la température ambiante, on l'extrait à l'éther, on l'acidifie à l'acide acétique, on la dilue avec 15 ml d'eau et on la filtre pour obtenir le

produit L 67 mg, point de fusion 144-146 C (décomposition)7.

Par recristallisation dans un mélange d'acétone et d'hexane, on obtient la 5-(5-méthoxy-2-thiényl)oxazolidine-2,4-dione purifiée, en deux récoltes /487 mg, point de fusion

147-148 C (décomposition)7.

Analyse: C(%) H(%) N(%) Calculé pour C8H704NS 45,08 3,31 6,57

Trouvé: 45,08 3,41 6,39.

EXEMPLE 11

-/5- (2- hényl-1,3-dioxolan-2-yl)-2-thiénylJ-2,4,6 (1H,3H,5H)pyrimidinetrione. On dissout à la température ambiante 3,26 g (14 mmoles) de 2-phényl-2-thiényl-1,3-dioxolane dans 35 ml d'éther. On ajoute goutte à goutte en 15 minutes du butyllithium dans l'hexane (2,4M, 6,25 ml, 15 mmoles), la température s'élevant à 33 C. On agite le mélange pendant

75 minutes à la température ambiante puis on le refroidit.

En maintenant la température entre -15 et -20 C, on ajoute goutte à goutte en 10 minutes de l'alloxane sublimé (2,13 g, mmoles) dans 20 ml de tétrahydrofuranne. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 30 minutes, on le refroidit à 5 C, on le désactive avec 35 ml d'acide chlorhydrique 1N, ajouté par petites portions et on l'extrait avec 25 ml d'acétate d'éthyle. On rince la

phase organique avec 15 ml d'eau, on la filtre sur une cou-

che de sulfate de sodium anhydre et on l'évapore pour obtenir

la 5-L5-(2-phényl-1,3-dioxolan-2-yl-thiényl7-2,4,6(1H,3H,5H)-

pyrimidinetrione /huile, Rf 0,25 (hexane:acétate d'éthyle 1:1/5 % d'acide acétique)7 contaminée avec de la matière

première (Rf 0,8).

*EXEMPLE 12

-L5-(2-Phényl-1,3-dioxolan-2-yl)-2-thiénylJoxazolidine- 2,4-dione. Le produit brut entier de l'exemple précédent est repris dans 35 ml d'hydroxyde de sodium 1N et la solution est laissée au repos pendant 30 minutes. Apres

acidification, le produit est extrait dans l'éther d'iso-

propyle. L'extrait est rincé avec de l'eau et évaporé en

donnant la 5-L5-(2-phényl-1,3-dioxolan-2-yl)thiényl7-oxa-

zolidine-2,4-dione L0,40 g, Rf 0,65 (acétate d'éthyle:

hexane 1:1/5 % d'acide acétique)7/.

EXEMPLE 13

-(5-Benzoyl-2-thiényl)oxazolidine-2,4-dione.

On dissout 0,40 g de 5-/5-(2-phényl-1,3-

dioxolan-2-yl)-2-thiényl7oxazolidine-2,4-dione dans 30 ml d'éther et on agite la solution avec 10 ml d'acide chlorhydrique 6N à la température ambiante pendant une heure. On ajoute 10 ml d'acétate d'éthyle puis on sépare

la phase organique et on l'évapore à sec sous vide (0,388 g).

Par chromatographie sur 50 ml de gel de silice, l'élution avec un mélange hexane:acétate d'éthyle à 1:1/5% d'acétate d'éthyle et contrôle par chromatographie sur couche mince,

on obtient dans les premières fractions la 5-(5-benzoyl-

2-thiényl)oxazolidine-2,4-dione purifiée (0,22 g, point

de fusion 153-155 C, m/e 287).

Analyse: C(%) H(%) N(%) Calculé pour C14H904NS: 58,52 3,16 4,87

Trouvé: 58,69 3,50 4,94.

EXEMPLE 14

5-(4-Bromo-2-furyl)-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidinetrione.

On fait réagir du n-butyllithium avec du

2,4-dibromofuranne dans l'éther conformément au mode opé-

ratoire de Sornay et collaborateurs ZBull. soc. chim.

Fr., page 998 (1971)7/. On fait réagir la solution d'organo-

lithium obtenue avec de l'alloxane entre -60 et -65 C conformément à l'exemple 5, ce qui donne la 5-(4-bromo-2-

furyl)-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidinetrione.

EXEMPLE 15

-(4-Bromo-2-furyl)oxazolidine-2,4-dione. On utilise le mode opératoire de l'exemple 2 pour transformer la 5-(4-bromo-2-furyl)-2,4,6(1H,3H,5H)-

pyrimidinetrione en 5-(4-bromo-2-furyl)oxazolidine-2,4-

dione.

EXEMPLE 16

-(3-Chloro-2-furyl)-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidinetrione.

On fait réagir du n-butyllithium et un équi-

valent de diisopropylamine avec un équivalent de 3-chloro-

furanne pendant une heure et demie dans le tétrahydrofuranne à -80 C conformément au mode opératoire de Ly et Schlosser LHelv. Chim. Acta 60 (6), page 2087 (1977)7. On ajoute goutte à goutte à la même température un équivalent

d'alloxane dans le têtrahydrofuranne et on laisse le mé-

lange se réchauffer à la température ambiante pendant

2 heures. On isole la 5-(3-chloro-2-furyl)-2,4,6(1H,3H,5H)-

pyrimidinetrione par le mode opératoire de l'exemple 5.

EXEMPLE 17

-(3-Chloro-2-furyl)oxazolidine-2,4-dione. On utilise le mode opératoire de l'exemple 2

pour transformer la 5-(3-chloro-2-furyl)-2,4,6(1H,3H,5H)-

pyrimidinetrione en 5-(3-chloro-2-furyl)oxazolidine-2,4-

dione.

EXEMPLE 18

-(3-Bromo-2-furyl)2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidinetrione. On fait réagir du nbutyllithium avec du 2,3-dibromofuranne dans l'éther à -70 C conformément au

mode opératoire de Zaluski et collaborateurs /Bull. soc.

chim. Fr., page 1843 (1970)7 et Sornay et collaborateurs Lioc. cit., page 990 (1971)7. On réchauffe le mélange

réactionnel à -20 C et on ajoute goutte à goutte un équi-

valent d'alloxane anhydre dans le tétrahydrofuranne. On

laisse la réaction s'achever par réchauffement à la tempé-

rature ambiante pendant deux heures. Le produit obtenu,

à savoir la 5-(3-bromo-2-furyl)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidine-

trione, est isolée conformément au mode opératoire de

l'exemple 5.

L'organolithium désiré est préparé en variante à partir de 3-bromofuranne sous la forme d'une solution dans le tétrahydrofuranne à -80 C par le procédé de Ly et

Schlosser /Helv. Chim. Acta.60 (6), page 2087 (1977)7.

Dans ce cas, l'alloxane est ajouté à -80 C (voir exemple 16).

EXEMPLE 19

-(3-Bromo-2-furyl)oxazolidine-2,4-dione. On utilise le mode opératoire de l'exemple 2

pour convertir la 5-(3-bromo-2-furyl)-2,4,6(1H,3H,5H)-

pyrimidinetrione en 5-(3-bromo-2-furyl)oxazolidine-2,4-

dione.

EXEMPLE 20

-(2-Chloro-3-thiényl)-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidinetrione. En suivant le mode opératoire de Gronowitz et collaborateurs ZChemica Scripta 15, page 2 (1980)-7,

on fait réagir du 2-chloro-3-bromothiophène avec du n-

butyllithium dans l'éther à -70 C. Au bout de 15 minutes, on verse le réactif organométallique au lithium dans une

solution d'alloxane dans le tétrahydrofuranne à -70 C.

On laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la tempé-

rature ambiante pendant deux heures et on isole confor-

mément à l'exemple 5 la 5-(2-chloro-3-thiényl)-2,4,6-

(lH,3H,5H)pyrimidinetrione. On utilise le même mode opératoire avec le

4-bromo-2-chlorothiophène pour produire la 5-(5-chloro-3-

thiényl)-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidinetrione.

EXEMPLE 21

-(2-Chloro-3-thiényl)-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidinetrione. On utilise le mode opératoire de l'exemple 2

pour convertir la 5-(2-chloro-3-thiényl)-2,4,6(1H,3H,5H)-

pyrimidinetrione en 5-(2-chloro-3-thiényl)-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidinetrione.

On utilise le même mode opératoire pour trans-

former la 5-(5-chloro-3-thiényl)-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidine-

trione en 5-(5-chloro-3-thiényl)oxazolidine-2,4-dione.

EXEMPLE 22

-Hydroxy-5-(2-méthoxy-3-furyl)-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidine- trione. On fait réagir le 2-méthoxy-3-bromothiophène avec le n-butyllithium dans l'éther entre 0 et 5 C en suivant le mode opératoire de Sornay et collaborateurs ZBull. soc. chim. Fr. (3), page 999 (1971)/7. Le réactif organométallique au lithium est refroidi entre -10 et -20 C et amené à réagir avec un équivalent d'alloxane

dans le tétrahydrofuranne. On laisse le mélange réaction-

nel se réchauffer à la température ambiante et on isole

conformément au mode opératoire de l'exemple 5 la 5-

hydroxy-5-(2-méthoxy-3-furyl)-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidine-

trione.

EXEMPLE 23

5-(2-Méthoxy-3-furyl)oxazolidine-2,4-dione.

On utilise le mode opératoire de l'exemple 2

pour convertir la 5-(2-méthoxy-3-furyl)-2,4,6(1H,3H,5H)-

pyrimidinetrione en 5-(2-méthoxy-3-furyl)oxazolidine-2,4-

dione.

EXEMPLE 24

-(3-Fluoro-2-furyl)-5-hydroxy-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidine- trione. En suivant le mode opératoire de l'exemple 16,

on convertit du 3-fluorofuranne en 5-(3-fluoro-2-furyl)-5-

hydroxy-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidinetrione.

2487347-

EXEMPLE 25

-(3-Fluoro-2-furyl)oxazolidine-2,4-dione. On utilise le mode opératoire de l'exemple 2

pour convertir la 5-(3-fluoro-2-furyl)-5-hydroxy-2,4,6-

(lH,3H,5H)pyrimidinetrione en 5-(3-fluoro-2-furyl)oxa- zolidine-2,4-dione.

EXEMPLE 26

-(3-Benzo/bEfuryl)-5-hydroxy-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidinetrione. On fait réagir le 3-bromobenzo/b/furanne /Mason et collaborateurs, J. Chem. Soc., page 3150 (1931)7 avec le n-butyllithium puis avec l'alloxane en suivant

le mode opératoire de l'exemple 5 pour obtenir la 5-(3-

benzob7furyl)-5-hydroxy-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidinetrione.

A titre de variante, on fait réagir le 3-bromo-

benzoZb/furanne dans l'éther d'isopropyle avec de la

tournure de magnésium à la température ambiante en pré-

sence d'une quantité catalytique d'iodure de méthyle pour former le réactif de Grignard. On ajoute goutte à goutte de l'alloxane sublimé dans le tétrahydrofuranne et isole

le produit conformément à l'exemple 5.

EXEMPLE 27

-(3-Benzolbjfuryl)oxazolidine-2,4-dione. On utilise le mode opératoire de l'exemple 2

pour convertir la 5-(3-benzo/b7furyl)-5-hydroxy-2,4,6-

(1H,3H,5H)pyrimidinetrione en 5-(3-benzo/b/furyl)oxa-

zolidine-2,4-dione.

EXEMPLE 28

-Phényl(et phényle substitué)-5-hydroxy-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidinetriones. En suivant le mode opératoire de l'exemple 5, on convertit du bromure de phényle, du 2-bromanisole, du bromure de 2éthoxyphényle,du 2-bromo-4-fluoranisole, du 2-bromo-4-chloranisole, du 2bromotoluène et du bromure de 2-fluorophényle en les composés respectifs suivants:

248734?

-hydroxy-5-phényl-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidine- trione, -hydroxy-5-(2méthoxyphényl-2,4,6(1H,3H,5H)- pyrimidinetrione; 5-(2-éthoxyphényl)-5hydroxy-2,4,6(1H,3H,5H)- pyrimidinetrione; -(5-fluoro-2-méthoxyphényl)-5hydroxy-2,4,6- (lH,3H,5H)pyrimidinetrione; -(5-chloro-2-méthoxyphényl)-5hydroxy-2,4,6- (1H,3H,5H)pyrimidinetrione; -hydroxy-5-(2-méthylphényl)-2, 4,6(1H,3H,5H)- pyrimidinetrione, et -(2-fluorophényl)-5-hydroxy-2,4,6(1H, 3H,5H)- pyrimidinetrione. En variante, on convertit du 2-chloranisole, du 2-bromanisole ou du 2-iodanisole en le réactif de Grignard correspondant par réaction avec de la tournure de magnésium dans l'éther de diisopropyle. On refroidit le réactif et on le fait réagir avec de l'alloxane

anhydre conformément à l'exemple 5 pour obtenir la 5-

hydroxy-5-(2-méthoxyphényl)-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidine-

trione.

EXEMPLE 29

-Phényl - (et phényle substitué)oxazolidine-2,4-diones. - En suivant le mode opératoire de l'exemple

2, on convertit les diverses pyrimidinetriones de l'exem-

ple 28 en les composés suivants: -phényloxazolidine-2,4-dione; -(2méthoxyphényl)oxazolidine-2,4-dione; 5-(2-éthoxyphényl)oxazolidine-2,4dione; -(5-fluoro-2-méthoxyphényl)oxazolidine-2,4- dione; -(5-chloro-2méthoxyphényl)oxazolidine-2,4- dione; 5-(2-méthylphényl)oxazolidine-2,4dione; et -(2-fluorophényl)oxazolidine-2,4-dione.

248?347

PREPARATION 1

2-Phényl-2-(2-thiényl)-1,3-dioxolane.

On mélange 19 g (0,1 mole) de 2-benzoylthio-

phène, 11l ml (0,2 mole) d'éthylèneglycol, 150 ml de toluene et environ 0, 2 g d'acide p-toluènesulfonique et on fait refluer le mélange pendant 6 heures. L'eau formée comme sous-produit est recueillie dans un séparateur de Dean-Stark. L'analyse par chromatographie sur couche mince (acetate d'éthyle:hexane 1:8) indique que la réaction a atteint un degré d'environ 40 %. On ajoute encore 30 ml d'éthylèneglycol et on continue de chauffer au reflux pendant 35 heures. La réaction est encore incomplète. On dilue le mélange réactionnel avec 200 ml d'éther, on le lave deux fois avec des portions de 150 ml d'eau et on

le concentre à sec. On chromatographie le résidu sur envi-

ron 500 ml de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane à 1:8, et on

effectue un contrôle par chromatographie sur couche mince.

Les fractions qui contiennent le produit qui se déplace le plus vite sont rassemblées et évapcrées en donnant 8 g de 2-phényl-2-(2-thiényl)-1,3dioxolane Lhuile, Rf 0,6

(acétate d'éthyle:hexane 1:8)7/.

Claims (10)

REVENDICATIONS

1. Procédé de préparation d'un composé de formule R caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir de l'alloxane avec un réactif organométallique de formule RM dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction, à une température de -90 à 50 C,

formules dans lesquelles R est un radical organique dé-

pourvu de groupes provoquant une auto-destruction du réactif organométallique à la température particulière de la réaction et M représente Li ou un composé MgX dans

lequel X est le chlore, le brome ou l'iode.

2. Procédé suivant la revendication 1, caracté-

risé en ce que R est un groupe de formule: z1 Z Y z2 ! - I ' ou Z est l'hydrogène ou un radical alkoxy en C1 ou C2, chloro ou fluoro; /\. Y; méthyle, _ _. zr Z1 est l'hydrogène ou un radical méthyle, chloro ou fluoro; z2 est l'hydrogène ou un radical méthyle, chloro ou fluoro; Z3 est l'hydrogène ou un radical méthyle, alkoxy en C1 ou C2, flucrco, cl- orc, brc.D cm C6HE5 - -;

-- 0 0

v a-._. i i * =. _ x es Le SourLre ou

3. Procédé suivant

lequel M est le lithium.

4. Procédé suivant lequel R répond à la formule phényle, et

- oxygene.

la revendication 2, dans la revendication 2, dans Z2 z2

5. Procédé suivant la revendication 4, caracté-

risé en ce que Z est un radical alkoxy en C1 ou C2, Z est l'hydrogène et Z2 est l'hydrogène ou le radical

chloro ou fluoro.

6. Procédé suivant la revendication 5, caracté-

risé en ce que R répond à la formule OCH3 3O

7. Procédé suivant la revendication 3, caracté-

risé en ce que R répond à la formule z3 z3 ou

8. Procédé suivant la revendication 7, caracté-

risé en ce que R répond à la fcrmule

9. Procédé suivant la revendication 8, caracté-

risé en ce que Y est le soufre.

10. Procédé suivant la revendication 3, caracté-

risé en ce que R répond à la formule I I ' ou o u