Dérivés de N-phtalidyl-5-fluorouracile,,
leur procède de préparation et leur
application comme médicament <EMI ID=1.1>
de N-phtalidyl-5-fluorouracile de formule CI) :
<EMI ID=2.1>
<EMI ID=3.1>
phtalydile.
<EMI ID=4.1>
(dans laquelle R3 est un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe alcoxy ou un groupe alcoyle), et l'autre représente un atome d'hydrogène, un groupe acyle ou un groupe éther cyclique
<EMI ID=5.1>
<EMI ID=6.1>
même groupe phtalidyle
<EMI ID=7.1>
(dans laquelle R3 est comme défini ci-dessus). Le but de
t l'invention est de fournir une substance qui a une très bonne activité tumorale et qui peut être utilisée pour lutter contre le cancer.
Jusqu'ici, le 5-fluorouracile et divers de ses dérivés ont été connus comme agents antitumoraux. Mais aucun d'entre eux n'a fait preuve de l'efficacité attendue et il
<EMI ID=8.1>
sion lorsqu'ils sont utilisés. En outre, certains des dérivés du 5-fluorouracile sont très toxiques et peuvent avoir des effets secondaires.
L'invention vise donc des composés qui n'ont pas les inconvénients présentés par les dérivés du 5-fluorouracile classiques, ont une toxicité moindre, peuvent être dissous dans une substance huileuse à l'état stable, en sorte qu'ils peuvent être absorbes facilement dans le corps, et sont des agents utiles pour lutter contre le cancer.
L'invention vise donc des dérivés de N-phtalidyl-Sfluorouracile.
Les-composés répondant à la formule (I), suivant
<EMI ID=9.1>
le représentés par exemple par les formules (II) et (III)
<EMI ID=10.1>
dans lesquelles R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe acyle, un groupe êther cyclique
<EMI ID=11.1>
(dans laquelle n est 1 ou 2) ou un groupe phtalidyle
<EMI ID=12.1>
(dans laquelle R3 est un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alcoxy ou un groupe alcoyle). Dans ce cas, la position de substitution de R3 sur le groupe phtalidyle
<EMI ID=13.1>
n'est pas limitée d'une manière particulière et l'un ou plusieurs de ces groupes R3 peuvent se trouver en la position 4, 5, 6 ou 7 du groupe respectivement. Par "groupe acyle", on entend dans le présent mémoire un groupe alcanoyle inférieur ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe benzoyle, ou un groupe benzoyle substitué ; plus concrètement, on entend un groupe formyle, acétyle, propionyle, butyroyle, benzoyle, toluyle, méthoxybenzoyle, chorobenzoyle, etc. Par "groupe alcoyle", on entend dans le présent mémoire un groupe alcoyle à chaîne linéaire ou ramifiée ayant de 1 à 6 atomes de carbone, par exemple un groupe alcoyle à chaîne linéaire ou ramifiée, qui peut être un groupe méthyle, éthyle, propyle, butyle, amyle ou hexyle, etc., respectivement.
En outre, par "groupe alcoxy", on entend dans le présent mémoire un groupe alcoxy dérivant par substitution du groupe alcoyle mentionné ci-dessus.
On peut préparer les dérivés de N-phtalidyl-S-
<EMI ID=14.1>
dessous.
<EMI ID=15.1>
formule (II) est un atome d'hydrogène, en mettant du 5florouracile à réagir sur un phtalide halogéné de formule
(IV)
<EMI ID=16.1>
dans laquelle R3 est tel que défini ci-dessus et X représente un atome d'halogène, ou par l'hydrolyse d'un composé,
<EMI ID=17.1>
composé halogéné de formule (IV) mentionnée ci-dessus. Cette réaction de phtalidylation s'effectue dans un solvant correct, en la présence d'une base. On peut choisir librement ce solvant, pour autant qu'il n'a pas d'effet direct sur la réaction ; c'est ainsi, par exemple, que l'on peut prendre, à titre d'exemple, du diméthylformamide, du diméthylacétamide, du diméthylsulfoxyde, etc. Comme base à utiliser, on peut mentionner à titre d'exemple du carbonate de sodium, du carbonate de potassium, de l'hydrure de sodium, de l'amide de sodium, de l'alcoolate de sodium, etc. En outre, l'hydrolyse du composé ayant un groupe acyle pour R4 dans la formule (II) peut s'effectuer par de l'eau ou par un alcool tel que le méthanol, l'éthanol,
<EMI ID=18.1>
que ou l'acide sulfurique, ou un acide organique tel que l'acide formique, l'acide acétique ou l'acide propionique.
Pour obtenir un composé de formule (III) dans lequel R4 est un atome d'hydrogène ou un groupe phtalidyle, on fait réagir, suivant la réaction de phtalidylation du 5-fluorouracile mentionnée ci-dessus, une quantité en excès d'un phtalide halogène de formule (IV) (par exemple 2 quantités molaires ou davantage de celui-ci par rapport au 5-fluorouracile), en la présence d'une base relativement forte, telle que l'hydrure de sodium. Un autre procédé de
<EMI ID=19.1>
On peut obtenir un composé ayant un autre groupe
de substitution, par exemple un groupe acyle en tant que R4 dans la formule (II) ou (III), par l'acylation d'un composé de formule (II) ou (III) respectivement, dans lesquelles
<EMI ID=20.1>
ou N3-acyl-5-fluorouracile correspondant sur un phtalide halogène de formule (IV). Dans ce cas, l'acylation peut s'effectuer par la réaction sur un halogénure d'acyle correspondant, ou sur un anhydride d'acyle correspondant et, à titre de tels composés réactifs, on peut mentionner le chlorure d'acétyle, le chlorure de propionyle, le chlorure de toluyle, le chlorure de benzoyle, l'anhydride acétique, etc. Il vaut mieux, dans cette réaction, qu'une base soit présente avec un solvant qui n'ait pas d'effet direct sur la réaction. Quand on laisse réagir le phtalide halogéné, on peut appliquer sans aucune modification la réaction de phtalidylation mentionnée ci-dessus.
On peut obtenir en outre un composé de formule
(II) ou (III) dans lequel R4 est un groupe éther cyclique
<EMI ID=21.1>
(dans laquelle est 1 ou 2) en mettant à réagir un composé déjà connu, le N-(2-tétrahydrofuranyl)-5-fluorouracile ou
<EMI ID=22.1>
halogéné de formule (IV) dans les mêmes conditions que celles mentionnées ci-dessus pour la réaction de phtalidylation, ou en mettant un composé de formule (II) ou (III) dans laquelle R4 est un atome d'hydrogène, obtenu par le procédé de préparation mentionné ci-dessus, a réagir sur un.composé de formule (V)
<EMI ID=23.1>
dans laquelle n est 1 ou 2 et Y représente un atome d'halo- gène, un groupe acyloxy, ou un groupe alcoxy inférieur.
On peut donc ainsi préparer des dérivés de Nphtalidyl-5-f luorouracile. Tous ces composés ont une activité antitumorale et sont utiles pour lutter contre le cancer.
On donne ci-dessous les résultats de l'étude pharmacologique de dérivés de N-phtalidyl-5-fluorouracile suivant l'invention.
Activité antitumorale
(1) On implante du P-388 (1 x 106 cellules) dans
<EMI ID=24.1>
semaines. On administre oralement la substance d'essai en suspension ou dissoute dans une solution aqueuse à 0,3 %
de carboxyméthylcellulose, une fois par jour pendant 9 jours, en commençant un jour après l'implantation, et on évalue l'activité antitumorale par le rapport de jours de survie des souris traitées à ceux des souris-témoins. Chaque groupe.comprend cinq souris.
(2) On implante par voie sous-cutanée du Meth-A
(5 x 106 cellules) et du MH-134 (1 x 106 cellules) dans la paroi de la région abdominale de souris Balb/c et C3H/He respectivement. On administre oralement deux fois par jour pendant 20 jours, en commençant un jour après l'implantation, la substance à essayer en suspension ou en solution dans
une solution aqueuse à 0,3 % de carboxyméthylcellulose, et on détermine le poids de la tumeur 21 jours après l'implantation. On évalue l'activité antitumorale par le rapport pondé-
<EMI ID=25.1>
témoins. Chaque groupe comprend cinq à six souris. A titre de comparaison, on effectue le même processus que celui men-
<EMI ID=26.1>
uracile.(tegafur).
Les résultats obtenus sont donnés au tableau 1.
TABLEAU 1
Activité antitumorale
Activité contre P-388, Meth-A et MH-134
<EMI ID=27.1>
Les composés suivant l'invention présentent donc une excellente activité.contre les tumeurs plutôt qu'une activité du type pour la leucémie.
Toxicité aiguë.
On forme en un groupe dix souris femelles ICR âgées <EMI ID=28.1>
<EMI ID=29.1>
On a obtenu des résultats de toxicité semblables pour les autres composés suivant l'invention. Concentration dans le sang.
<EMI ID=30.1>
nes, on administre oralement chaque substance d'essai à
la dose de 1 mmole/kg. On recueille leur sang après des durées définies. Après avoir séparé le sérum du sang, on le fractionne en la substance inaltérée et en le 5-fluorouracile qui est le métabolite. Puis on mesure les concentrations de 5-fluorouracile par la méthode de la coupelle en couche mince, en utilisant Staphylococcus aureus 209P pour une quantité de 1/2 de gélose sensible pour l'essai (Eiken). On détermine les composés VI et VIII inaltérés par chromatographie en phase liquide à grande vitesse. On effectue l'essai en utilisant 3 à 4 souris pour chaque groupe.
Les résultats obtenus sont donnés aux tableaux
2 et 3.
<EMI ID=31.1>
<EMI ID=32.1>
<EMI ID=33.1>
<EMI ID=34.1>
On obtient des résultats semblables pour les autres composes suivant l'invention.
Les exemples suivants illustrent l'invention.
EXEMPLE 1
<EMI ID=35.1>
gramme de 5-fluorouracile et on ajoute à la solution mentionnée ci-dessus, tout en refroidissant par de la glace, 0,80 gramme d'hydrure de sodium (à une teneur de 60 %) . On ajoute ensuite goutte à goutte au mélange une solution de 4,69 grammes de 3-bromophtalide dans 5 ml de diméthylformamide. Après avoir achevé l'addition goutte à goutte, on agite le mélange pendant 15 minutes, tout en refroidissant par de la glace et encore pendant 3 heures à température ambiante. Puis on ajoute 100 ml d'eau au mélange et on l'extrait au chloroforme. On lave la couche chloroformique
à l'eau et on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre, puis on élimine le solvant par distillation. On lave le résidu deux fois par 50 ml d'hexane normal et on y ajoute
20 ml de chloroforme. On recueille les cristaux qui se déposent par filtration pour obtenir 0,26 gramme (10 %) de
<EMI ID=36.1>
On les recristallise dans le mélange de méthanol et d'acétate d'éthyle et on obtient des aiguilles incolores ayant
<EMI ID=37.1>
7,43 à 8,17 (6H, m, Ar-H et Ar-CH)
Ensuite, on soumet la liqueur-mère,obtenue après
<EMI ID=38.1>
tir du premier éluat chloroformique. On le recristallise
dans de l'acétate d'éthyle pour obtenir 0.23 gramme (6 %)
de granulés incolores ayant un'point de fusion de 255 à 258[deg.]C.
<EMI ID=39.1>
7,00 (1H, d, J=6Hz, 6-H)
7,43 à 8,20 (10H, m, Ar-H et Ar-CH)
<EMI ID=40.1>
(VII) est de 3,04 grammes (77 %).
Spectres infrarouges : cm (KBr)
<EMI ID=41.1>
6,95 (1H, d, J=6Hz, 6-H)
7,40 à 8,27 (10H, m, Ar-H et Ar-CH)
EXEMPLE 2
<EMI ID=42.1>
3,44 grammes de l-acétyl-5-fluorouracile et, à la solution ajoutée mentionnée ci-dessus, on ajoute, tout en refroidissant par de la glace, 0,80 gramme d'hydrure de sodium (à
60 % de teneur) . Ensuite on ajoute, goutte à goutte, au mélange une solution de 4,69 grammes de 3-bromophtalide dans 7 ml de diméthylformamide. Après que l'addition goutte à goutte est achevée, on agite le mélange pendant 3,5 heures à la température ambiante. Puis on ajoute 100 ml d'eau au mélange et on extrait le mélange par le chloroforme. On lave la couche chloroformique à l'eau et on la sèche sur sulfate de sodium anhydre, puis on enlève le solvant par distillation. On lave le résidu deux fois par 25 ml d'hexa-
<EMI ID=43.1>
uracile brut. A ce produit, on ajoute 50 ml d'acide chlorhydrique 0,05 N et 50 ml d'éthanol et on fait refluer le mélange pendant 15 minutes. Après avoir enlevé le sol-
<EMI ID=44.1>
recueille par filtration les cristaux incolores obtenus.
Après les avoir lavés à l'eau et sèches, on les chauffe avec
15 ml de chloroforme au reflux pendant 3 minutes. Après filtration à chaud, on obtient 2,65 grammes (50 %) de cristaux incolores. On les recristallise dans le méthanol pour obtenir des cristaux en forme d'aiguilles incolores ayant un point de fusion de 234 à 237[deg.]C.
<EMI ID=45.1>
un mélange de 0,65 gramme de 5-fluorouracile, de 1,17 gramme de 3-bromophtalide, de 1,00 gramme de carbonate de potassium et de 40 ml de diméthylformamide. Ensuite, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite. On re-
<EMI ID=46.1>
l'acétate d'éthyle. On lave la couche d'acétate d'éthyle à l'eau et on la sèche sur sulfate de sodium anhydre, puis on élimine le solvant par distillation. On recristallise le
-résidu dans le méthanol pour obtenir 0,29 gramme (22 %) de cristaux incolores en forme d'aiguilles ayant un point de fusion de 234 à 237[deg.]C. Ce produit est identique a celui (VIII) obtenu en (i) pour ce qui concerne les spectres infrarouges et les spectres de résonance magnétique nucléaire et en chromatographie en couche mince.
EXEMPLE 3
N1-acétyl-N3-phtalidyl-5-fluorouracile (IX).
<EMI ID=47.1>
de 5 ml d'anhydride acétique et de 0,25 ml de pyridine. Puis on verse le mélange dans 100 ml d'un mélange d'eau et de glace, et on agite vigoureusement pendant 30 minutes. On
<EMI ID=48.1>
on les sèche et on les recristallise dans de l'acétate d'éthyle pour obtenir 1,10 grammes (72 %) de cristaux granulaires ayant un point de fusion de 187 à 190[deg.]C.
<EMI ID=49.1> <EMI ID=50.1>
7,45 à 8,18 (5H, m, Ar-H et Ar-CH)
8,41 (1H, d, J=7Hz, 6-H).
(il) On recristallise le produit obtenu par la réaction de phtalidylation du (i) de l'exemple 2 dans de l'acétate d'éthyle pour obtenir des cristaux incolores ayant un
<EMI ID=51.1>
celui (IX) obtenu en (i) pour ce qui concerne les spectres infrarouges et les spectres de résonance magnétique nucléaire et en chromatographie en couche mince, etc.
EXEMPLE 4
<EMI ID=52.1>
mine ensuite le solvant par distillation sous pression réduite. Après avoir repris le résidu par 50 ml d'eau, on
-extrait le produit au chloroforme. On lave la couche chloro- <EMI ID=53.1>
anhydre, puis on enlève le solvant par distillation. Quand on ajoute 30 ml d'éther au résidu, on obtient 1,43 gramme
<EMI ID=54.1>
l'acétate d'éthyle pour obtenir une poudre incolore ayant un point de fusion de 199 à 202[deg.]C.
<EMI ID=55.1>
Spectres de RMN : 6 (CDC13)
2,72 (3H, s, CH3)
<EMI ID=56.1>
7,17 à 8,33 (9H, m, Ar-H et Ar-CH).
(ii) Dans 20 ml de dioxane, on dissout 0,26 grammes
<EMI ID=57.1>
lange 0,11 gramme de triéthylamine. Après avoir achevé
<EMI ID=58.1> <EMI ID=59.1>
tillation. On lave le résidu par de l'hexane normal et on le recristallise dans de l'acétate d'éthyle pour obtenir 0,17 gramme (45 %) de cristaux amorphes incolores ayant un point de fusion de 199 à 202[deg.]C. Ce produit est identique à celui (X) obtenu au (i) pour ce qui concerne les spectres infrarouges, les spectres de résonance magnétique nucléaire et la chromatographie en couche mince.
EXEMPLE 5
<EMI ID=60.1>
Après avoir ajouté 0,20 gramme d'hydrure de sodium (a 60 % de teneur) à la solution, tout en refroidissant par de la glace, on y ajoute goutte à goutte une solution de 1,17 gramme de 3-bromophtalide dans 3 ml de dimêthylformamide. Après avoir achevé l'addition au goutte à goutte, on agite le mélange à température ambiante pendant 4 heures. Au mélange de réaction obtenu on ajoute 50 ml d'eau et on extrait le mélange obtenu par du chloroforme. On lave la couche chloroformique à l'eau et on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre, puis on enlève le solvant par distillation. On lave le résidu deux fois par 25 ml d'hexane normal et le soumet à une chromatographie sur une colonne de gel de silice. On concrétise une substance huileuse incolore obtenue de l'éluat chloroformique par trituration avec une petite quantité d'acétate d'éthyle.
Le rendement est de 1,22 gramme (74 %). On recristallise dans l'acétate d'éthyle pour obtenir des granulés incolores ayant un point de fusion de 154 à 157[deg.]C.
<EMI ID=61.1>
Spectres de RMN : 6 (CDC13)
1,52 à 2,58 (4H, m, 3' et 4'-CH2-) 3,72 à 4,52 (2H, m, 5'-CH2)
5,72 à 6,12 (1H, m, 2'-H)
7,32 à 8,15 (6H, m, 6-H, Ar-H et Ar-CH).
(ii) On agite pendant 5 heures, entre 150 et 165[deg.]C,
<EMI ID=62.1>
et l'excès de 2-t-butyloxytétrahydrofuranne par distillation. On reprend le résidu à l'eau et on extrait le mélange
<EMI ID=63.1>
l'eau. On sèche l'extrait sur du sulfate de sodium anhydre, puis on enlève le solvant par distillation. On soumet le
<EMI ID=64.1>
silice en utilisant le chloroforme comme éluat pour obtenir 1,56 gramme (61 %) d'une substance huileuse incolore. On la recristallise dans l'acétate d'éthyle pour obtenir des granulés incolores ayant un point de fusion de 154 à 157[deg.]C. Ce produit coïncide parfaitement avec celui (XI) obtenu en
(i) pour ce qui concerne les spectres infrarouges, les spectres de résonance magnétique nucléaire et la chromatographie en couche mince.
EXEMPLE 6
<EMI ID=65.1>
Dans 5 ml de diméthylformamide, on dissout 4,68 grammes de N,-benzoyl-5-fluorouracile et on ajoute à la solution agitée, tout en refroidissant par de la glace, 0,80 gramme d'hydrure de sodium (à 60 % de teneur). Puis on ajoute goutte à goutte au mélange une solution de 4,67 grammes de 3-bromophtalide dans 10 ml de diméthylformamide. Après avoir achevé l'addition au goutte à goutte, on agite le mélange tout en refroidissant par de la glace, pendant
15 minutes, puis pendant 1 heure à température ambiante. On verse le mélange réactionnel obtenu dans 200 ml d'eau et on extrait le mélange par du chloroforme. On lave la couche organique à l'eau et on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre. On enlève ensuite le solvant par distillation et on lave le résidu par de l'éther de pétrole.
On recristallise les cristaux obtenus dans de l'acétate d'éthyle pour obtenir 3,63 grammes (50 %) d'une poudre incolore ayant un point de fusion de 207 à 210[deg.]C. On soumet à nouveau la liqueur-mère à une chromatographie sur colonne de gel de silice pour obtenir 0,67 gramme (9 %) de cristaux. Ainsi on a obtenu au total 4,30 grammes (59 %) de N3-
<EMI ID=66.1>
Spectres de RMN : 6 (CDC1 )
6,85 (1H, d, J=6Hz, 6-H)
7,43 à 8,26 (10H, m, Ar-H et Ar-CH).
Ensuite, on chauffe au reflux pendant 35 heures un mélange de 3,0 grammes du composé mentionné ci-dessus, de
450 ml d'éthanol et de 25 ml d'acide acétique. On recueille par filtration les cristaux incolores qui précipitent au
<EMI ID=67.1>
encore 0,48 gramme du même composé (VI) à partir de la liqueur-mère. Le rendement total est de 1,07 gramme (54 %). On recristallise dans un mélange de méthanol et d'acétate d'éthyle pour obtenir des cristaux en aiguilles incolores
<EMI ID=68.1>
-Ce produit est identique à celui (VI) obtenu à l'exemple 1 pour le qui concerne les spectres infrarouges et les spectres de résonance magnétique nucléaire et la chromatographie en couche mince.