CS221844B2 - Method of making the 5-substituted dialuric acids - Google Patents

Description

Vynález popisuje určité 5-substituovemé dialurová kyseliny, které jsou použitelné jako meziprodukty pro přípravu nových 5-subj^ititu^(^u^e^ných oxazolidin-2,4-dionů, jež jsou cennými hypoglykemickými činidly.

Dialurové kyseliny jii byly dříve synteticky připravovány reakcí alloxan-hydrátů s aromatickými aminy, fenoly, fenoláte^, pyrroiy a určitými pyraoolony, například postupem ve sityslu reakčního schématu

[King a Clark-Iewis, J. Chem. Soo., str. 3 080 ai 3 085 (19511], a oxidací bambitkových kysenn, například podle následujícího reakčního schéma tu

[Aspelund, Acta. Acad. Aboensis. Mth. et. Pys. 10 (14), str. 42 ' (1937): Chem. Abatnacts. 31, sír. 6 632 až 6 633 (1937)).

Dále je známo, žn dialurová kyselina je meeiproduktem při bazicky katalyzovsné kondenzaci esterů substituovaných tartoonových ky8eeis...t moOooinou, probbhhjící například podle následujícího reakčního schématu

{.King a Clark-Lewit, ^J. Chem. Soo., str. ^{3 077} až ^{3 079} (1951^ . Syntéza oxazzMdin-²,⁴-dionů přes dialurové ýseeiny je přehledně poptána v práci Clark-Lewit, Chem. Rev. 58, str. 68 až 71 (195β).

S překvapenímbylo zjištěno, že alloxan vzdor svému kyselému charakteru a obsahu několika karbonylových skupin reaguje sorgannoitheemnebo s Grignardovými činidly ze vzniku ^subs^konaných dialurových ýseHln [⁵-h^ydiro^x^-2,⁴,6⁽ 1 Η,³³,5H)p^imi^n^ionů] .

V souhlase s tím je předmětem vynálezu způsob výroby dialrnowých kyselin obecného vzorce ve kterém

R znamená zbytek vzorce

kde

Z znamená atom vodíku, meeylovou skupinu, fenylovou skupinu, alkoxytkupisu s 1 až 2 atomy uhlíku nebo zbytek vzorce

а

Y znamená síru nebo kyslík, vyznačující se tím, že se alloxan nechá reagovat s organokovovým činidlem obecného vzorce

RLi ve kterém

R má shora uvedený význam.

Shora uvedený způsob výroby dialurových kyselin, jakož i celkový postup vedoucí к žádaným oxazolidin-2,4-dionům je zvlášť cenný proto, že je snadno proveditelný, že přináší minimální problémy z hlediska bezpečnosti práce a ochrany prostředí, a zejména pak proto, že výchozí látky potřebné к jeho realizaci jsou snadno přístupné.

Způsobem podle vynálezu vzniklé 5-substituované dialurové kyseliny je možno za mírných podmínek ve vysokém výtěžku převést na hypoglykemicky účinné 5-substituované oxazolidin-2,4-diony.

Reakci je možno snadno uskutečnit v inertním rozpouštědle, jako v tom rozpouštědle, v němž se in šitu připravuje organolithný derivát. Jako reprezentativní příklady takovýchto rozpouštědel lze uvést éter, isopropyléter, tetrahydrofuran a dioxan. Reakční teplota nehraje rozhodující úlohu a může se pohybovat v širokém rozmezí (například od -90 do 50 °G) za předpokladu, že organokovové činidlo je při použité teplotě dostatečně stabilní. Pokud stabilita organokovového činidla nebyla zjišťována postupuje se účelně tak, že se reakční složky obvykle smísí při nízké teplotě (například od -90 do -30 °C) a reakce se pak dokončí při teplotě místnosti.

Výchozí organolithný derivát obecného vzorce RLi se obecně připravuje in šitu známým způsobem z odpovídajícího halogenidu.

Dálo pak je možno v četných případech vyrobit lithiové reakční činidlo výměnnou reakcí, bez potřeby výchozího halogenidu, jako například postupem podle následujícího reakčního schématu:

Jako hlavní, zvlášť cenné práce popisující přípravu organolithných činidel použitelných při práci způsobem podle vynálezu je možno uvést následující publikace: Guilard a spol., Bull. soc. chim. Fr. (11), str. 4 121 až 4 126 (1967); Zaluski a spol., ibid. (5), str. 1 838 až 1 846 (1970); Sornay a spol., ibid. (3), str. 990 až 1 000 (1971); Ly a Schlosser, Helv. Chim. Acta 60 (6), str. 2 085 až 2 088 (1977); MacDowell a Ballas, J. Org. Chem. 42 (23), str. 3 717 až 3 720 (1977) a Ghemica Scripta 15, str. 1 až 3 (1980).

Při práci způsobem podle vynálezu se s výhodou používá bezvodý alloxan, i když to není bezpodmínečně nutné. Bezvodý alloxan se snadno připraví z alloxan-hydrátu sublimací. Použije-li se při práci způsobem podle vynálezu alloxan-hydrát, je к úplnému proběhnutí konverze zapotřebí nejméně dvou ekvivalentů organokovového činidla, zatímco při použití bezvodého alloxanu pouze jednoho ekvivalentu organokovového činidla.

Halogenidy potřebné pro přípravu organokovových činidel jsou obecné dostupné, a to bud komerčně nebo podle postupů popsaných v ltteratiúe.

Dialurové kyseliny podle vynálezu lze snadno převést nr žádané hypoglykemicky účinné oxarolidin-2,4-diony, a to například několikminutovým působením zředěného vodného roztoku hydroxidu sodného při teplotě místnooti. Je-li to žédoocí, není nutno dialurové kyseliny izolovat, ale lze je působením vodné báze za mírných podmínek přímo převést in šitu na oxaazU din-2,4-diony.

Cxe^^č^i^^-dicny připravené z dialurových kyseHn podle vynálezu je možno klinicky používat jako Mitidiabetika. Hfpoglykemická účinnost požadovaná pro toto klinické použití se zjišťuje testem na toleranci glukózy, popsaným dále.

Pro účely testu se jako pokusná zvířata poouívaří ^taktní samci bílých krys. Pokusná zvířata se mechTÍ cca 18 až 24 hodin hladovět, pak se zváží, očíssauIí a rozdělí do skupin po pěti nebo 1®^!. Každé skupině zvířat se intraplritonlálně podá glukóza (1 g/kg) a orálně bud voda (kontrolní zvířata) nebo testovaná látka v dávce po^b^ící · se obvylkle od 0,1 do 100 m/kg. Během 3 hodin se jak kontrolním, tak oěetřerým zvířaůčm odebírá z ocasní žíly krev a v těchto krevních vzorcích se mmří hladina glukózy (mg/100 ml). Za základ se vezme hladina glukózy v krvi na počátku pokusu (čas 0) a vypočítává se s^:íže^:í hladiny glukózy v % za 0,5 hodiny, 1 hodinu, 2 hodiny a 3 hodiny, a to podle následujícího vzorce:

(hladina glukózy v krvi _ (hladina glukózy v krvi u ^η^ο^ί skupiny) u ošetřené skupiny)

-------------------------------------------------------- X 100 % (hladina glukózy v krvi u ^^η^ί skupiny)

Klinicky tpolř-bit-ltV hypoglykemická činidla vykazzí v tomto testu účinnost.

Výše zmíněné oxaazlldit-2,4lěiotb se savcům, včetně lidí, klinicky apHkuií bud orálně nebo paru^lterál^ně. Přednost se dává orálnímu způsobu podáni, které je vhodn^ší a nedochází při něm k případné bdessi nebo podráždění jako při injekční aplikaci. Nicméně však za určitých okolnoosí, kdy pacient nemůže lék polknout nebo je-li zhoršena absorpce po orální aplikaci, aí už je to způsobeno chorobou nebo jnnou rbnoommritlu_> má zásadní význam možnost ^Β^Μβ^^ί aplikace léčiva. Pi lboovonném způsobu podáni se dávkování pohybuje v rozmezí zhruba od 0,10 do 50 mg/kg tělesné ^сЛ-Мг denně, s výhodou zhruba od

0,10 do 10 m/kg tělesné ^^ηο^ΐ pacienta denně, přičemž tato celková dávka se podává bud jednorázově nebo v těkoliir dílčích dávkách. Optimální dávkování pro toho kterého léčeného pacienta lochholteltě stanoví oSš-tující lékař. Obecně se na počátku léčby podái-vál nižší dávky, které se pak postupně zvyššuí až k dosažení n^vhodn^ší dávky. Dávkování a způsob podání se lochholtlltě mění v závvslosti na požité sloučenině a na stavu ošetřovaného pacienta.

Popisované sloučeniny je možno používat ve formě farmaceutických prostředků lbsaahjících účinnou sloučeninu, nebo její farоaceeUiciy upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou, v ko^t^bi^i^ci s frrоrcelιuiciy tlotř-bieenlýо ředideem nebo nosičem. Mezi vhodné farmaceuticky upoOř-bit-ltn nosiče n^2.e^€^e:í inertní pevná pl^dla nebo ředidla a sterilní vodné či organické roztoky. Účinná látka bude v těchto farma cenuických prostředcích obsažena v опг^^1 postačujícím k dosažení žádané dávky ve shora popsaném rozmel. K orálnímu podání je možno účinné látky kummbnovat s vhodným pevným nebo kapalným nosičem či ř-ěid-eо a upravovat ína kapsle, tablety, prášky, sirupy, roztoky, suspenze apod. Fermmrcutické prostředky mohou popřípadě obsahovat ještě další přísady, jako rroооrické látky, sladidla, různé pomocné látky apod. K parenterální aplikaci je možno účinné látky kornmbnovat se steri.nnm vodným nebo organickým prostředím a upravovat je na injekční roztoky či suspenze. Jako příklady je možno uvést roztoky v tuzrmovnm nebo podzemnicovém o<^ři, ve vodném lrllyl-tglbillt apod., jakož i vodné roztoky ve vodě rozpustných frrоaceuticiy tpot^-bit-lrých a^ičníc· solí účinných látek s kyselinami. Takto připravené injekční roztoky je možno aplikovat intravenoznč, jntra^peritoneálně, suhkdánné nebo íntramuskulárně, ^přičemž v humánní meddciné se iává přednost intamuskulárnímu podání.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezme.

Přikladl

5-hy<iro3qr-5- (5-fenyl-2-f uuyl )-2,4,6(1Η, 3H, 5H)-ppyimidintrion

5,76 g (40 mtmo) 2-fenylf’uraou .se smísí se 100 ml tetrahydr obranu, směs se ochladí na -30 °C a za udržování teploty mezi -20 a -30 °C se k ní během 5 minut přikape 19,1 ml 2,3M 6^31111^^ v hexanu. ReekSní. směs se nechá ohřát na teplotu míssnoosi, pak se znovu odhodí na -30 °C a za udržování teploty mezi -20 a -30 °C se k ní během 5 minut přidá 5,96 g (42 imumo) subdo^a^^ alloxmu ve 40 ml tetrahydrofursnu. Výsledná směs se znovu nechá ol^át na teplotu míssunosi, pak se opět oChLadí na 0 °C a během 2 až 3 minut se k ní po částech přidá 50 ml IN kyseliny chlorovodíkové. Směs se extrahuje 100 ml extrát se zfiltruje přes vrstvičku bezvodého síranu hořečnatého a odppaí se. Získá se 9,4 g pryskal čnatého zbytku tvořeného 5-nyddooy15-(5-feny1-2-furyl)22,4,611 H,ЗH,5H))-pyrimldiytrtyzeí o Rp = 0,75 (směs stejných dílů hexanu a letylacetátu, obsearnuící 5 % kyseliny octové), znečištěrým výchozím meaeriáiem o Rp = 0,45.

Příklad 2

5-(5-fern1-2-fuuy1) txaroddiy-2,4-dion

0,7 g 5-lnУdioy-5-(5-ffeyУ122ffui1)-2,4,6(1H,ЗH,5H)--y1iπmdintrit)nu se rozpausí v 15 ml 1N h^⁽^^I'o^^:id^u sodného, roztok se 15 minut . míchá při. teplotě místnoosi, pak se extrahuje etylacetátem, mírně se olkfseeí cca . 1 ml ledové kyseliny octové a extrahuje se 25 ml zt^acetátu. Posledně zmíněný ztylαcztattvý extrakt se pro^jz cca 6,5 ml vody, zfiltruje se přes vrstvu bezvodého síranu hořečnatého a odppTí se. Získá se 100 mg pevného 5-(5“fzny1-2-fuuyl)txaαodiiy-^2,4-^dioУu o te^o^ téní ²¹⁶ a^{ž 218} °C a ^Rp = ^{0,6 (}sm^ěs stejným dd toxanu a etylacetátu, obsaahuící 5 % kyseliny octové).

Příklad 3

5-n1drOJχr-5-(5-íeey1-2-ftryl )22,4^11H,3H,5H)-ρplimidintrivo

3,28 g (3,58 m., 40 mnmo) 2-meZylfuranu se smísí se 100 ml tetranydiofuranu, směs se profouká dusíkem, oclhodí se na -30 °C a za uuržovémn tezP^oty mízz -20. a -30 ^OC se к пУ během 10 minut přidá 19,1 ml 2,3M buv hexsani. RezačnO ss^ě^ se о^еее na teplotu místrnos!, pak se znovu ochladí na -30 °C a bb^ě^i^m 10 minnt ae к ní z za uddžooááy teploty mezi -20 a -30 °C přikape roztok 5,96 ’ g etbdmvárnéhv alloxanu vz 40 ml letrаnydiofUιrrot. Výsledná směs se olhieje na teplotu místnooti, znovu sz ochladí na 0 °C a za udržování teploty mezi 0 a 5 °C sz k ní po částech přidá 50 í. IN kyseliny cnLoivvoiíkoáé. Směs sz extrahuje 100 ml etylacetátu, extrakt se prom^Jz 25 ml vody, zfiltruje se přes vrstvu bezvodého síranu hořečnatého a odppTí se. Získá se 6,3 g pevného 5-hydr oxy 55((5]^ tzl^-f 1^у1)-2,4,6(1H,33,5H)-ρprimidintrit>ot o m/e = 224.

221844 6

Příklad 4

5-(5-metyl-2-furyl)oxazolidin-2,4-dion

6,3 g 5-hydoxy-5-(5-nmtyl-22furyl)-2,4,611H,3H,5H)-pyrimmdintrOonu se rozpuutí v 50 ml 1N hydroxidu sodného, reakční roztok se 15 minut míchá při teplotě místnooti, pak se extrahuje 50 ml etylecetátu a olkrsseí se ledovou kyselinou octovou. Produkt se extrahuje třikrát vždy 30 riL čerstvého etylacetátu, spojené etylacetátové extrakty se zfUtrují přes vrstvu bezvod^ého síranu ^hore^čnat^ého a se na olejovi^ zbytek Tento olejovitý zbytek se chromatografuje na sloupci 50 ml silikegelu za pooužtí směsi stejných dílů hexanu a etylacetátu, obsaauUící 5 % kyseliny octové, jako elučního činidla. Průběh ch?omokygrraie se sleduje cU*omaaogratií na tenké vrstvě za poožití téhož rozpo^tědlového ·systému. Frakce obsaahuící čistý produkt se sppjí, odpaaí se k suchu a . odparek se triuuruje s hexanem. Získá se 311 mg produktu o teplotě tání 135 až 138 °C, který po pře krystalování ze směsi metanolu a vody poskytne 142 mg vy^^ěšného 5-(5-metyL^^-^:furyl^;)oxazolidin-^,4-dionu. tajícího při 136,5 až 137,5 °C.

Analýza: pro ΟθΗγΝΟ^ vypočteno: 53,04 % C, 3,90 % H, 7,73 % N; nalezeno: 52,82 % C, 4,03 % H, 7,65 % N.

Příklad 5

5-(Urrlгogyr55(Ззtaitnnr)-2,4,6(1H,3H, 5^)-(^pyr^i^it^it^n^:rt. on ml tsopropyléteru se ochladí na -70 °C a za udržování teploty mezi -70 a —60 °C se k němu během 10 minut přidá 10 ml 2,4M b^yni^I-a v hexanu (24 mimi). Za udržování teploty mezi -72 a -68 °C se pak během 20 minut přidá 1,9 ml (20 mmoo) 3-bromthigftnu, směs se 30 minut míchá při teplotě -72 až -70 °C, načež se k ní za udržování teploty mezi -70 a -65 °C přidá během 40 minut roztok 3 g (21 mmmo) sublimovaného alloxanu ve 25 ml tetra^d^fu^nu. V míchání při shora uvedené teplotě se pokračuje ještě 15 minut, 'pak se chlapci lázeň odstraní, reatóní směs se 1 todinu míctá ^při ^plo^ místrnoU., načež se odladí .na 5 °C a pomalu se k ní přidá 40 ml IN kyseliny chlorovodíkové. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje 35 í) etylacetátu. Extrakt se spooí s organickou fází, promyje se 10 ml vody, vysuší se bezvodým síranem sodným a zahuusí se. Získá se 1,41 g (31 %) pevného 5-Uydioxyr5-(3-tUttnyl)-2,4,6ЦH,3H,5H)-pyrioidintUrionu o m^e “ 226.

Pooáád--i se tato reakce v tetrahydrofuranu s obráceným přidáváním ^-brom^l^iofenu k a s gkaIniitým přidáním 0,5 ekvivalentu ^Hoxan-hydrátu nameto 1 ekvivalentu bezvodého alloxanu, získá se jako produkt směs shora uvedeného troonu a 5-63-^όο-22^^пу1)-5-1г^г oxy^^d 1H,3H,5H)--yrimidintгionu, která se postupem podle příkladu 6 převede na směs 5-(3-brjm-22thUennr)-jyazzgiiin-2,4-iijnu a 5-(3-thienyl)jytzdiiin-2,4-djonu.

Příklad 6

5-(3-УUienyl)jχatzO)din-2,4-itgn

1,16 g (5,1 ποοΙ) 5-(vri°Ot'r-(³-ttUennrL)2,4,6(1H,33,5H)нyyrmidinnrionu se rozppust v 11 ml IN hydroxidu sodného (11 mmll, roztok se nechá 15 minut stát při teplotě místnc^si, pak se okysslí kyselinou octovou a produkt se nechá 35minut krystalovat. Filtrací se získá 480 mg ' 5-(3-'tUienrl) jytzoltiin-2,4-iionu o teplotě tání 133 až 135 °C. Výtěžek odpovídá 51 % teorie. Daaší poo^ produktu se získá extrakcí matečných louhů etrltcetáteo, pomytím extraktu vodou a odpařením k suchu. Tímto způsobem se získá 80 mg žádaného produktu zneeištěného výchozím ooaertáleo.

Příklad 7

5-(3-furyl)-5-hydroxy-2, 4,6 (1H, 3H,5H)pyrimidintrion

Opakuje se postup popsaný v příkladu 5 s tím, že se namísto 3-bromthiofenu použije 2,94 g (1,8 ml, 20 mmol) 3-bromfuranu. Získá se 1,62 g 5-(3-furyl)-5-hydroxy-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrionu ve formě oleje o m/e =210.

Příklade

5-(3-furyl)oxazolidin-2,4-dion

1,62 g 5-(3-furyl)-5-hydroxy-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrionu se rozpustí v 15 ml 1N hydroxidu sodného, roztok se nechá 15 minut stát při teplotě místnosti a pak se extrahuje 5 ml etylacetátu. Vodná vrstva se okyselí cca 1,5 ml ledové kyseliny octové a produkt se extrahuje 25 ml etylacetátu. Extrakt se promyje 5 ml vody, zfiltruje se přes vrstvu bezvodého síranu sodného a odpaří se. Získá se 470 mg surového produktu ve formě oleje o m/e = = 167, který po krystalizaci z chloroformu poskytne 129 mg vyčištěného 5-(3-furyl)oxazolidin-2 ,4-dionu o teplotě tání 88 až 90 °C a m/e = 167. Druhý podíl produktu o nižší teplotě tání se získá z matečných louhů.

Příklad 9

5-hydroxy-5-(5-me toxy-2-thienyl)-2,4,6(1H,ЗН,5H)-pyrimidintrion

2,3 g (20 mmol) 2-metoxythiofenu se rozpustí ve 35 ml éteru а к roztoku se za chlazení během 15 minut přikape 9 ml 2,4M butyllithia v hexanu (21,6 mmol). Během tohoto přidávání vystoupí teplota až na 35 °C. Reakční směs se při teplotě místnosti 1 hodinu míchá a pak se к ní za udržování teploty mezi -20 a -15 °C přidá během 10 minut roztok 3 g (21 mmol) sublimovaného alloxanu ve 20 ml tetrahydrofuranu. Výsledná směs se ohřeje na teplotu místnosti, 0,5 hodiny se míchá, pak se ochladí na 5 °C a po částech se к ní přidá 35 ml 1N kyseliny chlorovodíkové. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje 25 ml etylacetátu. Organická fáze se spojí s extraktem, promyje se vodou a zahustí se к suchu. Zbytek poskytne po trituraci s hexanem 1,4 g pevného 5-hydroxy-5-(5-metoxy-2-thienyl)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrionu o m/e = 256.

Příklad 10

5-(5-metoxy-2-thienyl)oxazolidin-2,4-dion

1,1 S 5-hydroxy-5-(5-metoxy-2-thienyl)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrionu se rozpustí v 10 ml 1N hydroxidu sodného, roztok se nechá 1,5 hodiny stát při teplotě místnosti, pak se extrahuje éterem, okyselí se kyselinou octovou, zředí se 15 ml vody a zfiltruje se. Získá se 567 mg produktu tajícího za rozkladu při 144 až 146 °C, který po překrystalování ze směsi acetonu a hexanu poskytne ve dvou podílech 487 mg vyčištěného 5-(5-metoxy-2-thie-

nyl)oxazolidin-2,4-dionu tajícího za rozkladu při 147 až 148 °C
Analýza: pro ΟθΗγΟ^Νδ
vypočteno: 45,08 % C,	3,31 % h,	6,57 % N;
nalezeno: 45,08 % C,	3,41 % H,	6,39 % N.

Příklad 11

S-tydroxy^-^-ÍZ-feinl“¹ >3-dioxolan-2-yl)-2-thieryLj -2,4,6( 1 H,3H,5H)-pyrimidintrion

Ve HH ml éteru se při teplotě místnosti rozpustí H,26 g (14 mnil) 2-firnl-2-(2-thiinyl) -1,H-iioxolanu a k roztoku se během 1H minut přikape 6,2H ml 2,4M buSyllithia v hexanu (1H mmll, přičemž teplota vystoupí na HH °C. Směs se 7H minut míchá při teplotě místno^i, pak se octh.adí a za udržování teploty mezi -15a -20 °C se k ní během 10 minut přikape roztok 2,13 g (1H mmo) . alloxanu ve 20 ml tetrahyioofuranu. Reakční směs se H0 minut míchá při teplotě ^3^^, pak se ochladí na H.°C, po malých dávkách se k ní přidá HH m. IN kyseliny chlorovodíkové a výsledná směs se extrahuje 2H ml etylacetátu. Organická vrstva se promuje 1H í) vody, zfiltruje se přes vrstvu bezvodého síranu sodného a odpaří se, ěím^ž se zís^ká 5-h^yiiolyl!>-^-5-(2-fen^tl-1¹3-disxo^laat^-2y^l)..².-^thietyl] -2,4,6011,3-,5^-pyгiiidintoist ve foímě oleje o Rf = 0,2H (směs stejných dílů hexanu a etylacetátu, obsah^ující H % kyseliny octové), znečištěný výchozím maaeriálem (Rf = 0,8).

Příklad 12 5-[5-⁽²-^fetyl-^1,3-ⁱilxllan-2-yl)-²-thietyl] oxazdtⁱit-²,4-ⁱicn

Všechen surový.produkt z předchézzjícího příkladu.se vyjme HH ml 1N hydroxidu sodného a roztok se nechá H0 minut stát. Po okyselení se .produkt extrahuje itopoopyléterei, extrakt se promyje votou a o^i^í^^a^:í se. Zístó se ^0,4⁰ g 5-[5-(²-^fet^yl-^1,3-ⁱilxslan-²-^yl)thiet^yl]oxazolidin^,4-doonu O Rp = 0,6H (směs stejných dílů etylacetátu a hexanu, lbsaahSící H % kyseliny octové).

Příklad ’ 1H

5-(5-bentool--2thieΣnУ·)l«^azlidit-2,4-dion

0,40 g 5-[5-(2-fentl-1,3-iilxolant2-^yl)-2-thietyl] oxazllidtn-²,4-dCons se rozpětí ve H0 m éteru a roztok se při teplotě U 1 hodinu míchá s 10 ml 6N kyseliny chlorovodíkové. Po přidání 10 ml etylacetátu se organická vrstva oddděí a odpaaí se ve vakuu k suchu. Získá se 0,H88 g zbytku, který se podrobí cta’lIlmaolrafii na sloupci H0 ml sLlia^gel^u za použití směsi stejných dílů hexanu a etylacetátu, ^snah-uící H % kyseliny octové, jako elučního činidla. Průběh chrliaaosrafie se sleduje clυrlmiaolrafií na tenké vrstvě. Z počátečních frakcí se získá 0,22 g vyčišěěného 5-(5-bentool-2-thie^l)sxazoliiit-2 ^-docnu'

o teplotě tání 1HH až 1SS °C a m/e = 287.
Analýza: ]	pro C-H^NS
vypočteno	: 58,52 % C,	H,16 % H,	4,87	% N;
nalezeno:	H8,69 % C,	H,S0 % H,	4,94	% N.

Příprava 1

2-f einfl-2-(2-thi enyl)-1,3-dSoxslen g (0,1 mol) 2-bβnnzllthiofetu, 11 mL (0,2 mol) etyl^en^^lykOu, 1H0 . ml toluenu a cca 0,2 g p-toluensunonové kyseliny se smísí a směs se 6 hodin zadívá k varu pod zpětným chladičem, přičmž voda vznnkaaící jako vedlejší produkt se shromažďuje v Dean-Starkově . jímce. Z clhrlmaatlrafie na tenké vrstvě (etylacetát - hexan 1:8) vyplývá, že reakce proběWla Zhruba ze 40 %. P^idá se· dalších H0 ml etylétglykllu a ve varu pod zpětným chladičem se pokračuje ještě HH hodin. I po této době je konverze ještě neúplná. Reakční směs se zředí 200 ml éteru, pnmyje se dvalarát vždy 1H0 ml vody a zahnusí se k suchu. Zbytek se chromatografuje na cca H00 ml silkaegelu za pooSiií směsi etylacetátu a hexanu (1:8) jako elučního činidla, přičemž průběh chromatografie se sleduje chromatografií na tenké vrstvě. Frakce obsahující rychleji pooSuuPUíd ' ' produkt se spogí f odpafí se, čímž se získá 8 g olejovitého 2-ienyl-2-(2-tlienyl)-1,3-dioxolanu o Rf = 0,6 (etylacetát - hexan 1:8).

Claims (1)

1. Způsob výroby 5-substiUuovtných d^^rových kyselin obecného vzorce ve kterém

   R znamená zbytek vzorce kde

   Z znamená atom vodíku, metylovou skupinu, ienylovou skupinu, tlkooyskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku nebo zbytek vzorce

   I_________________l a

   Ϊ znamená síru nebo kyssík, vyznaauuící se tm, že se alloxan nechá reagovat s organokovovým činid^m obecného vzorce