RO113856B1 - Derivati ai sulfonamidei, procedee de preparare a acestora si preparate farmaceutice pentru terapia diabetului - Google Patents
Derivati ai sulfonamidei, procedee de preparare a acestora si preparate farmaceutice pentru terapia diabetului Download PDFInfo
- Publication number
- RO113856B1 RO113856B1 RO95-00352A RO9500352A RO113856B1 RO 113856 B1 RO113856 B1 RO 113856B1 RO 9500352 A RO9500352 A RO 9500352A RO 113856 B1 RO113856 B1 RO 113856B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salts
- formula
- derivatives
- derivative according
- Prior art date
Links
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 title claims description 16
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 title claims description 11
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 38
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 15
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 14
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 11
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 9
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 5
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000011356 non-aqueous organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000002349 hydroxyamino group Chemical group [H]ON([H])[*] 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 150000003458 sulfonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 abstract description 6
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 abstract description 4
- ZHKJHQBOAJQXQR-UHFFFAOYSA-N 1H-azirine Chemical compound N1C=C1 ZHKJHQBOAJQXQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- XYYAFYBVUUMOTF-UHFFFAOYSA-N 3,5,8-trioxabicyclo[5.1.0]octane Chemical compound C1OCOCC2OC21 XYYAFYBVUUMOTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- HTJXZCZFMUOOFW-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4-tetrahydro-[1,3]dioxepino[5,6-d][1,3]oxazole Chemical compound C1OCOC=C2OCNC21 HTJXZCZFMUOOFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- AGNSCOWWQUDEGE-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1,3-dioxepan-5-ol Chemical compound NC1COCOCC1O AGNSCOWWQUDEGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- -1 methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy Chemical group 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- KERKSHQWMCWPBT-UHFFFAOYSA-N n-phenylacetamide;sulfurochloridic acid Chemical compound OS(Cl)(=O)=O.CC(=O)NC1=CC=CC=C1 KERKSHQWMCWPBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical class NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 3
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 3
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N orotic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- AGNSCOWWQUDEGE-RFZPGFLSSA-N (5s,6r)-6-amino-1,3-dioxepan-5-ol Chemical compound N[C@@H]1COCOC[C@H]1O AGNSCOWWQUDEGE-RFZPGFLSSA-N 0.000 description 1
- DGBCMXNLXXITDO-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-1,3-dioxepan-5-ol Chemical compound CC1(C)OCCC(O)CO1 DGBCMXNLXXITDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHPFIYIEZZBIPD-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-sulfamoylbenzamide Chemical compound NS(=O)(=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ZHPFIYIEZZBIPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical class [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005915 ammonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- IEZJFZCJFZOFDH-UHFFFAOYSA-N dioxepan-5-ol Chemical compound O1OCCC(CC1)O IEZJFZCJFZOFDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- PKOFBDHYTMYVGJ-UHFFFAOYSA-N n-(4-sulfamoylphenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 PKOFBDHYTMYVGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBFCOEVCOIWCLB-UHFFFAOYSA-N n-(6-chloro-1,3-dioxepan-5-yl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1COCOCC1Cl QBFCOEVCOIWCLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNBJIEPSMNZNJU-ZIAGYGMSSA-N n-[4-[[(5r,6s)-6-hydroxy-2,2-dimethyl-1,3-dioxepan-5-yl]sulfamoyl]phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1S(=O)(=O)N[C@H]1[C@H](O)COC(C)(C)OC1 QNBJIEPSMNZNJU-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229960005010 orotic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002918 oxazolines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D321/00—Heterocyclic compounds containing rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D317/00 - C07D319/00
- C07D321/02—Seven-membered rings
- C07D321/04—Seven-membered rings not condensed with other rings
- C07D321/06—1,3-Dioxepines; Hydrogenated 1,3-dioxepines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Invenția se referă la derivați ai sulfonamidei, la procedee de preparare a acestora și la preparate farmaceutice pentru terapia diabetului, care conțin derivații menționați.
Sunt cunoscute sulfamide cu acțiune antidiabetică pentru tratamentul diabetului zaharat insulinodependent (RO 66959). Aceste sulfamide se obțin prin condensarea p5 clorbenzoil-sulfamidei cu clorură acidului orotic, în condiții de mediu alcalin, la temperatura camerei timp de 4 ore, după care, produsul de reacție se separă, prin precipitare cu acid clorhidric și filtrare, și produsul astfel obținut este adus în reacție cu un aminoacid, cum este argina sau baze purinice alese dintre adenină și guanină în mediu alcalin, la temperatura camerei, timp de 4 ore, urmând separarea produsului de reacție prin precipitare cu acid ic clorhidric și filtrare.
Sulfamidele la care s-a făcut referire prezintă o posibilitate de administrare limitată, și anume numai rectal, sub formă de supozitoare, iar procedeul lor de obținere este laborios.
Problema pe care o rezolvă invenția de față este de extindere a gamei de derivați ai sulfonamidei, pentru terapia diabetului, care să poată fi administrate, pe cale intravenoasă, 15 subcutanată sau orală.
Derivații sulfonamidei, conform invenției, sunt sulfonamidodioxepani sau sărurile acestora acceptabile fiziologic, cu formula generală I:
O) in care :
R1 și R2 reprezintă un atom de hidrogen, un alchil linear sau ramificat cu 1 la 4 atomi de carbon, sau fenil, sau
R1 + R2 reprezintă împreună o grupare alchiliden, cu 4... 6 atomi de carbon ,
R3 reprezintă un alchil linear sau ramificat cu 1... 4 atomi de carbon și o grupare fenil, o- , m- sau p-substituită :
în care X reprezintă un atom de hidrogen, un alchil inferior, linear sau ramificat, cu 1 ... 4 atomi de carbon, gruparea trifluormetil, un atom de halogen cu numărul atomic 9 la 53, o ll grupare hidroxi, alcoxi, amino, alchil- sau dialchilamino, acilamino sau hidroxiamino, și Y reprezintă un atom de hidrogen, un alchil inferior, linear sau ramificat, cu 1... 4 atomi de carbon, o grupare benzii sau sulfonil,
S02R3,în care R3are semnificațiile precizate mai sus sau reprezintă o grupare acil : C0-R4în care R4 reprezintă un alchil inferior, linear sau ramificat, cu 1... 4 atomi de J i> carbon, sau o grupare benzii.
Procedeul de preparare a derivaților ai sulfonamidei cu formula I prevede, în prima variantă de realizare, tratarea compușilor cu formula II :
cu derivații acizilor sulfonici cu formula III : R3SO2-Z (III) în care R1, Ra, Y și R3 sunt definiți mai înainte, iar Z reprezintă un atom de halogen cu număr
RO 113856 Bl atomic dela 9 la 17, sau gruparea -OS02R3, în care R3 este definit mai înainte, reacția având loc în mediu de solvenți organici inerți, miscibili sau nemiscibili cu apa, în prezența sau în absența apei, în prezența sau în absența unor agenți de legare a unui acid anorganic sau 55 organic, în intervalul de temperaturi cuprins între -50 și +50°C, produșii astfel obținuți putând să fie transformați, prin tratare cu baze anorganice sau alcoolați metalici uzuali, în săruri acceptabile farmaceutic.
Procedeul de preparare a derivaților ai sulfonamidei cu formula I prevede, în a doua variantă de realizare, tratarea compușilor cu formula IV : 6o
(iv) în care R1, R2 și R4 sunt definiți mai înainte, cu acizii sulfonici cu formula III,definiți mai sus, reacția având loc în mediu de solvenți organici neapoși, în prezența unor agenți de legare a unui acid anorganic sau organic și, opțional, derivații cu formula I, obținuți în varianta 70 (Y=COR4), sunt hidrolizați sau tratați cu alcooli pentru trecere în derivați cu formula I, în varianta [Y=H], produșii rezultați putând să fie transformați, prin tratare cu baze organice sau alcoolați metalici uzuali, în săruri acceptabile farmaceutic.
Procedeul de preparare a derivaților sulfonamidei, cu formula I prevede, în a treia variantă de realizare, tratarea unor compuși cu formula V : 75
(V) cu sulfonamide cu formula VI :
R3SQ2NH2 (VI) în care, R1, R2 și R3 sunt definiți mai înainte, reacția având loc, în prezența sau în absența unor solvenți organici inerți, în intervalul de temperaturi cuprins între 25 și 300°C, opțional produșii rezultați, prin tratare cu baze anorganice sau alcoolați metalici uzuali, putând să fie transformați în săruri acceptabile farmaceutic.
Procedeul de preparare a derivaților ai sulfonamidei, cu formula I prevede, în a apatra variantă de realizare, hidroliză compușilor cu formula VII :
n-so2r3 (VII) în care R1, R2 și R3 sunt definiți mai înainte, reacția având loc în apă sau în solvenți organici, 95 miscibili cu apa, în prezența unor baze anorganice, în intervalul de temperaturi cuprins între □ și 150°C și, opțional, produșii rezultați pot să fie transformați, prin tratare cu baze anorganice sau alcoolați metalici uzuali, în săruri acceptabile farmaceutic.
Preparatele farmaceutice , pentru terapia diabetului, conțin în cantitate erficientă, ca principiu activ, derivați ai sulfonamidei, cu formula I, definiți mai înainte, și în rest excipienți 100 uzuali, acceptabili farmaceutic.
Invenția de față prezintă uremătoarele avantaje :
- sulfonamidodioxepanii cu formula I și sărurile lor acceptabile farmaceutic, conform invenției, reprezintă agenți hipoglicemici eficienți ;
- respectivele produse se obțin prin procedee specifice tehnologiei farmaceutice ; 105
RO 113856 Bl
- sulfonamidodioxepanii menționați pot să fie convertiți în formulări farmaceutice adecvate, cum sunt tablete, pilule, prafuri, capsule, granule, soluții etc,, cu activitate pe termen lung sau scurt, pentru terapia diabetului [diabetes mellitus], în continuare, invenția se prezintă în detaliu.
110 Derivați ai sulfonamidei, conform invenției, sunt sulfonamidodioxepani cu formula I, definiți mai înainte, sau sărurile acestora acceptabile fiziologic, cu activitate hipoglicemică, utilizați ca intermediari în sinteza agenților hipoglicemici. Activitatea hipoglicemică a fost determinată prin teste standard, pe animale cu sânge cald, de exemplu șoareci, în formula generală I, la care s-a făcut mențiune mai sus, alchil și alcoxi reprezintă nc grupări metil, etil, propil, izopropil, butii, izobutil, sec-butil și terț-butil și metoxi, etoxi, propoxi, izopropoxi, butoxi, sec-butoxi, tert-butoxi și /zo-butoxi.Gruparea acil este derivată de la acizii carboxilici alifatici, arilalifatici, aromatici, ca, de exemplu, acid formic, acid acetic, acid propionic, acid butiric, acid fenilacetic sau. acid benzoic.
Derivații cu formula I, conform invenției, formează împreună cu bazele săruri. Exemple
120 de asemenea săruri sunt cele de metale alcaline și de metale alcalino-pământoase, cum sunt săruri de sodiu, potasiu, maganeziu sau calciu.
Se exemplifică în continuare semnificația substituenților din. structura derivaților cu. formula(l conform invenției și a sărurilor acestora acceptabile farmaceutic, cele mai frecvent întâlnite :
11: - R1 = R2=H, cis Y=H și R3 = 4-CH3C0NH-C6H4 -,
- R1= R2=H, trans, Y=H, și R3 = 4-CH3CONH-C6H4- ,
- r'=rs=h, cis , Y=H și R3 = 4-H2N-C6H4- ,
- R1=R2=H, trans , Y=H, și R3 = 4-H2N-C6H4 -,
- R1 =R2=H, cis , Y=H și R3 = C6H5- ,
13T - R1=R2=H, trans, Y=H, R3 = CSH5- , ' . R1 =R2=H, cis, Y=H și R3 = CH3- ,
- R1=R2=H, trans, Y=H, și R3=CH3 -,
- R1=R2=CH3, cis, Y=H, și R3 = 4-H2N-C6H4- ,
- R1=R2=CH3, trans, Y = H, și R3 = 4-H2N-C6H4- ,
- - R1=R2=CH3, cis. Y=H și R3 = 4-CH3C0NH-C6H4- ,
- R’ =R2=CH3, trans, Y=H, și R3 = 4-CH3C0NH-C6H4 - ,
Procedeul de preparare a derivaților cu formula I prevede, în prima variantă de realizare, condensarea compușilor cu formula II cu acizii sulfonici cu formula III. Reacția are loc în solvenți organici inerți, miscibili sau nemiscibili cu apa, în prezența sau în absența apei, 1 în prezenta sau în absența unor agenți de legare a acizilor anorganici sau organici, în intervalul de temperaturi cuprins între -50 și +5O°C și, de preferință, între -10 și +1O°C. Opțional, produșii obținuți pot fi transformați cu baze anorganice sau alcoolați în săruri acceptabile farmaceutic.
Solvenții inerți corespunzători, sunt, de exemplu, hidrocarburile, ca toluenul, sau : - xilenul, alcooli inferiori cu până la 6 atomi de carbon, ca metanol sau etanol, eteri, cum sunt dietileterul, dioxanul sau tetrahidrofuranul, hidrocarburi clorurate, cum sunt clorura de metilen sau cloroformul, cetone inferioare cu până la 6 atomi de carbon, cum sunt acetona, metil etil cetona, sau metil izobutil cetona, esteri ai acizilor carboxilici, ca acetatul de etil, nitrili ai acidului carboxilic, ca acetonitrilul, amide, ca dimetilformamida sau HMPT, sulfoxizii, cum este 150 dimetil sulfoxidul sau sulfone, ca sulfolan.
Ca baze anorganic adecvate pot fi utilizați hidroxizi de metale alcaline și alcalinopământoase, bicarbonați, carbonați sau fosfați, de exemplu, de sodiu sau de potasiu și magneziu sau calciu.
Baze organice adecvate sunt aminele terțiare, precum trietilamină, dimetilanilina,
1:: piridină, DBN, sau DBU.
Materiile prime cu formula II sunt compuși substituiți adecvat în concordanță cu definirea substituenților R1, R2 și Y, pentru formula I) □ asemenea grupă de materii prime sunt
RO 113856 Bl
6-amino-1,3-dioxepan-5-oli, care pot fi ușor preparați, de exemplu prin hidroliza unui 6acetilamino-5-clor-1,3-dioxepan (US 4389526) și amonoliza epoxi-1,3-dioxepanilor (EP
33426] 160
Procedeul de preparare a derivaților cu formula I, în a doua variantă de realizare, prevede tratarea oxazolinelor cu formula IV, cu acizi sulfonici cu formula III. Reacția are loc în solvenți organici neapoși și a agenților de legare a acizilor anorganici sau organici. Opțional se hidrolizează și se alcoolizează derivații cu formula I, în varianta (Y=-COR4), pentru trecere în varianta (Y=H). De asemenea, opțional, compușii rezultați pot să fie transformați în săruri 165 acceptabile farmaceutic, prin tratare cu baze anorganice și alcoolați.
Materiile prime cu formula IV sunt compuși substituiți corespunzător definiției substituenților R1, R2 și R4, din formula I. Ei se pot obține prin ciclizare dehidrohalogenată a 6-acilamino-5-clor-1,3-dioxipanilor corespunzători. (M.Dumie și col. Org. Prep.proGed. Int. 24(1992). 170
Procedeul de preparare a derivaților cu formula I prevede, în a treia variantă de realizare, tratarea epoxizilor cu formula V cu sulfonamide cu formula VI. Reactanții sunt încălziți în intervalul de temperaturi de 25 la 3DO°C și de. preferință între 100 și 2OO°C, în prezența unor solvenți organici inerți, ca, de exemplu', hidrocarburi aromatice, cum sunt toluenul sau xilenul, hidrocarburi clorurate, cum este clorură de metilen, cloroform sau 175 dicloretan, eteri, ca diizopropileterul sau dioxanul, amide.cum sunt dimetilformamidă sau HMPT, sulfoxizi ,cum este dimetilsulfoxidul sau sulfone, cum este sulfolanul. Produșii obținuți pot fi transformați în săruri acceptabile farmaceutic, prin tratare cu baze anorganice, sau alcoolați metalici.
Materiile prime cu formula V sunt compuși substituiți adecvat, în concordanță cu no definiția substituenților R1 și R2 din formula I. Ei pot fi preparați prin oxidarea dihidrodioxepinelor corespunzătoare (J.Souliner și col., C.R. Acad. Sci. Ser.C. 280, (1975) 681; WJ Elliot și col., J.Org.Chem. 41(1976); A.J.Biloski, synthesis 1980, 810).
Procedeul de preparare a derivaților cu formula I prevede, în a patra variantă de realizare, efectuarea hidrolizei N-sulfonil-dioxepincazirinelor cu formulafVII. Reacția are loc în 16 5 apă sau în solvenți organici miscibili cu apa, în prezența bazelor anorganice, la temperaturi cuprinse între O și 15D°C și de preferință între 50 și 100°C. Produșii obținuți pot să fie tranformați prin tratare cu baze anorganice sau alcoolați metalici, în săruri acceptabile farmaceutic.
Solvenții organici, care se pot utiliza, sunt alcoolii cu până la 6 atomi de carbon, ca n: metanolul, etanolul sau terț-butanolul, esteri, cum sunt dioxanul sau tetrahidrofuranul, hidrocarburi clorurate, ca clorură de metilen sau cloroformul, cetone, cum este acetona, amide, cum sunt dimetiformamida sau HMPT, amine, ca piridina, sulfoxizi, ca dimetilsulfoxidul sau sulfone, ca sulfolanul. Ca baze, pot să fie utilizați hidroxizii metalelor alcaline sau carbonații metalelor alcaline, de exemplu de litiu, sodiu sau potasiu. 1?5
Materiile prime cu formula VII sunt compuși substituiți corespunzător în conformitate cu definițiile substituenților R1, R2, R3, din formula I. Acești compuși pot să fie preparați prin sulfonarea dioxepinoazarinelor (WO 93-04047).
Opțional .produșii rezultați prin hidroliză, cât și prin celelalte variante de preparare, așa cum s-a precizat mai înainte, pot să fie convertiți în sărurile lor acceptabile farmaceutic, prin 200 tratarea respectivilor compuși cu formula I cu o cantitate echimoleculară a unei baze anorganice, ca de exemplu, hidroxizi de sodiu sau alcoolați alcalini, cum este metilatul de sodiu, în solvenți organici inerți, cum sunt metanolul, etanolul, toluenul, diizopropileterul.
Derivații cu formula I, preparați prin procedeele conform invenției, sau sărurile acestora acceptabile farmaceutic, prezintă o semnificativă până la o puternică activitate 205 hipoglicemică, exprimată într-un model de diabet la șoareci, indus prin streptozocină, administrarea realizându-se prin orice cale, care poate să fie intravenoasă, subcutanată sau orală. De exemplu, la 4 ore după administrarea subcutanată a c/s-6-sulfanilamido-1,3RO 113856 Bl dioxepan-5-ol, într-o doză de 20 mg/kg, la șoareci cu diabet indus prin streptozocină,
210 concentrația de glucoza în sânge a fost redusă cu 16,6 %, de exemplu, nivelul glucozei a fost de 83,4 % din nivelul prezent în animalele hiperglicemice netratate.
Rezultă deci că sulfonamidodioxepanii cu formula I, conform invenției, și sărurile acestora acceptabile farmaceutic, sunt agenți hipoglicemici eficienți și prin procedee convenționale tehnologiei farmaceutice pot fi convertiți în preparate farmaceutice, formulate o 1: sub formă de tablete, pilule, pulberi, capsule, granule, soluții etc, cu activitate pe termen scurt sau lung, pentru terapia diabetului [diabetes mellitus).
Se prezintă în continuare șase exemple concrete de realizare a invenției.
Exemplul 1. Un amestec de 0,30 g de trans-6-amino-1,3-dioxepan-5-ol 0,58 a 4acetil-aminobenzsulfoclorură, 0,40 ml piridină și 10,0 ml clorură de metilen se agită la 22 0 temperatura de O°C, timp de 60 minute. După evaporarea solventului la presiune redusă, reziduul de la evaporare se cromatografiază pe o coloană de silicagel, prin eluare cu acetat de etil. Se obține trans-6-(4-acetilaminobenzensu1fonamido]-1,3-dioxepan-5-ol. P.t. = 210 ... 211°C/acetat de etil-metanol (9,5 : 0,5].
Exemplul .2. Un amestec de 1,00 g de c/s-2-metil.-3a,4,8,8a-tetrahidro-6H-/1,3/: 2.2c dioxepino-/5,6-d/oxazol, 1,50 g de 4-acetilaminobenzensulfoclorură, 1,05 ml piridină și 60,0 ml de clorură de metil se agită la temperatura camerei, timp de 90 minute. După adăugarea a 10,0 ml apă se agită amestecul, încă timp de 15 minute, la aceeași temperatură. Produsul rezultat se extrage cu clorură de metilen, se evaporă la presiune redusă, și reziduul dela evaporare se cromatografiază pe coloană silicagel, prin eluare cu un amestec de acetat de 2îC etil/metanol [9,8 : 0,2). Se obține c/s-6-(4-acetilaminobenzensulfonamido)-5-acetoxi-1,3dioxepan. P.t. = 184 ... 186°C acetat de etil-metanol (6:1).
Un amestec de 0,150 g c/s-6-(4-acetilaminobenzensulfonamido)-1,3-dioxepan, 3,0 ml amoniac 25% și 6,0 ml etanol 96% se agită la temperatura camerei timp de 3 ore. Amestecul se evaporă la sec la presiune redusă și prin recristalizarea reziduului de la 235 evaporare, din amestecul de acetat de etil/metanol (1:1], se obține c/s-6-(4acetilaminobenzensulfonamido)1,3-dioxepan-5-ol, cu p.t. = 161 ... 163°C.
Exemplul 3. Un amestec de 0,5 g 5,6-epoxi-1,3-dioxepan și 0,92 g de 4acetilaminobenzensulfonamidă se încălzește într-o fiolă închisă etanș, la temperatura de 1 5O ’C, timp de 15 minute. Amestecul se răcește la temperatura camerei, se cromatografiază
5 pe o coloană de silicagel, prin eluare cu un amestec de acetat de etil: metanol (9,5 : 0,5) și se obține trans-6-[4-acetilaminobenzensulfonamido)-1,3-dioxepan5-ol.P.t. = 208 ... 210°C acetat de etil : metanol (6:1).
Exemplul 4. Un amestec de 0,33 g 1-(4-acetilammobenzensulfonil]-4,4-dimetil1 a.2.6,6a-tetrahidro-1 H.4H-/1,3-dioxepino/5,6-b/azirină, 0,14 g hidroxid de potasiu și 2,6 2 4 5 ml apă se fierbe în reflux timp de 60 minute. Amestecul se răcește la temperatura camerei, se acidulează cu acid clorhidric diluat la pH= 6,5 și se evaporă la sec, la presiune redusă. Prin cromatografierea reziduului de la evaporare, pe o coloană de silicagel, prin eluare cu un amestec de 9,8 : 0,2) acetat de etil : metanol, se obține trans-6-(4-acetilaminobenzensulfonamido)-2,2-dimetil-1,3-dioxepan-5-ol, P.t. = 203 ... 205°C, clorura de metilen- j metanol (9:1) și trans-6-sulfanilamido 2,2-dimetil-1,3-dioxepan-5-ol.
Exemplul 5 . Un amestec de 0,30 g 1-(4-acetilaminobenzensulfonil)-1a,2,6,6atetrahidro-1 H.4H-/1,3/-dioxepino-/5,6-b/azirină, 0,10 g hidroxid de potasiu și 2,5 ml de apă se fierb la reflux timp de 60 minute. Amestecul se răcește la temperatura camerei, se acidulează cu acid clorhidric la pH=6,5 și se evaporă la sec la presiune redusă. Reziduul de 255 la evaporare se cromatografiază pe coloană de silicagel, prin eluare cu amestec de clorură de metilen-metanol (10:1). Se obține trans-6-(4-acetilaminobenzensulfonamido)-1,3-dioxepanul5-ol, P.t. = 209 ... 211°C/acetatde etil-metanol [1:1] și trans-6-sulfonilamido-1,3-dioxepan-5ol cu P.t. = 162 ... 164°C/acetat de etil-metanol (1:1).
RO 113856 Bl
Exemplul 6. La un amestec de 0,30 g c/s-6-amino-1,3-dioxepan-5-ol și 0,40 ml piridină, în 10,0 ml clorură de metilen, se adaugă prin picurare, în 90 minute la 0°C, o soluție 260 de 0,58 g 4-acetilaminobenzensulfoclorură, în 35 ml clorură de metilen. în continuare, amestecul se agită la aceeași temperatură încă 15 minute și apoi se evaporă la sec la presiune redusă. Prin cromatografierea reziduului de la evaporare pe coloană de silicagel, prin eluare cu un amestec de clorură de metilen-metanol (8:2), se obține c/s-6-[4acetilaminobenzensulfonamido]-1,3-dioxepan-5-ol,P.t. = 159...161°C/acetat de etil-metanol 265 (2:1).
Claims (19)
- Revendicări1. Derivați ai sulfonamidei, caracterizați prin aceea că, sunt sulfonamidodioxepani 270 cu formula generală I sau sărurile acestora acceptabile fiziologic: :în care (I)R1 și R2 reprezintă un atom de hidrogen, un alchil linear sau ramificat cu 1 la 4 atomi de carbon, sau fenil, sauR1 + R2 reprezintă împreună o grupare alchiliden, cu 4... 6 atomi de carbon ,R3 reprezintă un alchil linear sau ramificat cu 1... 4 atomi de carbon și o grupare fenil, o- , m- sau /^substituită : în care X reprezintă un atom de hidrogen, un alchil inferior linear sau ramificat, cu 1... 4 atomi de carbon, gruparea trifluormetil, un atom de halogen cu numărul atomic 9 la 53, o grupare hidroxi, alcoxi, amino, alchil- sau dialchilamino, acilamino sau hidroxiamino, siY reprezintă un atom de hidrogen, un alchil inferior, linear sau ramificat, cu 1... 4 atomi de carbon, o grupare benzii sau sulfonil, ~S02R3 în care R3, are semnificațiile precizate mai sus sau reprezintă o grupare acil :CO-R4 în care R4 reprezintă un alchil inferior linear sau ramificat cu 1 ...4 atomi de carbon, sau o grupare benzii.
- 2. Derivat, conform revendicării 1, și sărurile acestuia acceptabile farmaceutic , caracterizat prin aceea că, în structura sa R1=R2=H, cis, Y=H și R3 = 4-CH3C0NH-C6H4.
- 3. Derivat, conform revendicării 1, și sărurile acestuia acceptabile farmaceutic, caracterizat prin aceea că, în structura acestuia R1=R2=H, trans, Y=H și R3 = 4-CH3-C0NH- c6h4-,
- 4. Derivat, conform revendicării 1, si sărurile acestuia acceptabile farmaceutic, caracterizat prin aceea că, în structura acestuia R1=R2=H, cis, Y=H, și R3= 4-H2N-C6Hd-.
- 5. Derivat, conform revendicării 1, și sărurile acestuia acceptabile farmaceutic, caracterizat prin aceea că, în structura acestuia R1=R2=H, trans, Y=H, și R3 = 4Ή2Ν-0θΗ4-.
- 6. Derivat, conform revendicării 1, și sărurile acestuia acceptabile farmaceutic, caracterizat prin aceea că, în structura acestuia, R1=R2=H, cis, Y=H, și R3=C6H5-.
- 7. Derivat, conform revendicării 1, și sărurile acestuia acceptabile farmaceutic, caracterizat prin aceea că, în structura acestuia, R1=R2=H, trans, Y=H și R3=C6H5-.
- 8. Derivat, conform revendicării 1, și sărurile acestuia acceptabile farmaceutic, caracterizat prin aceea că, în structura acestuia R1 =R2=H, cis, Y=H, și R3=CH3.310RO 113856 Bl
- 9. Derivat, conform revendicării 1, și sărurile acestuia acceptabile farmaceutic, caracterizat prin aceea că, în stuctura acestuia R1=R2=H, trans, Y=H, și R3=CH3.
- 10. Derivat, conform revendicării 1, și sărurile acestuia acceptabile farmaceutic, caracterizat prin aceea că, în structura acestuia R1=Ra= CH3-, cis, Y=H și R3= 4-H2N-C6H4-.
- 11. Derivat, conform revendicării 1, și sărurile acestuia acceptabile farmaceutic, caracterizat prin aceea că, în structura acestuia R1=R2=CH3 , trans, Y=H și R3 = 4-HaNCeH4-,
- 12. Derivat, conform revendicării 1, și sărurile acestuia acceptabile farmaceutic, caracterizat prin aceea că, în structura acestuia R1=R2=CH3-, cis, Y=H, și R3= 4-CH3C0NHc6h4-,
- 13. Derivat, conform revendicării 1, și sărurile acestuia acceptabile farmaceutic, caracterizat prin aceea că, în structura acestuia R1=R2 = CH3, trans, Y=H, și R3 = 4ch3conh-c6h4-.
- 14. Derivați, conform revendicărilor 1 la 13, caracterizați prin aceea că, se utilizează ca intermediari, la obținerea agenților hipoglicemici.
- 15. Procedeu de preparare a derivaților cu formula I,· definiți în revendicarea 1, și a sărurilor acestora acceptabile farmaceutic, prin reacția unui derivat aminic cu un derivat corespunzător al acidului sulfonic, caracterizat prin aceea că, în prima variantă de realizare, se supun reacției compușii cu formula II :(II) cu derivații acizilor sulfonici cu formula III :R3SDa-Z (III] în care R1, R2, Y și R3,sunt definiți mai înainte, iar Z reprezintă un atom de halogen cu număr atomic dela 9 la 17, sau gruparea OS02R3, în care R3 este definit mai înainte, reacția având loc în mediu de solvenți organici inerți, miscibili sau nemiscibili cu apa, în prezenta sau în absența apei, în prezența sau în absența unor agenți de legare a unui acid anorganic sau organic, în intervalul de temperaturi cuprins între -50 și +50°C, produșii astfel obținuți, putând să fie transformați, prin tratare cu baze anorganice sau alcoolați metalici uzuali, în săruri acceptabile farmaceutic.
- 1 6. Procedeu de preparare a derivaților cu formula I, definiți în revendicarea 1, și a sărurilor acestora acceptabile farmaceutic, prin reațcia unui intermediar corespunzător cu un derivat al acidului sulfonic, caracterizat prin aceea că, în a doua variantă de realizare, se supun reacției compușii cu formula IV :(iv) în care R1, R2 și R4 sunt definiți mai înainte, cu acizii sulfonici cu formula III definiți mai sus, reacția având loc în mediu de solvenți organici neapoși, în prezența unor agenți de legare a unui acid anorganic sau organic și, opțional, derivații cu formula I, obținuți în varianta [Y=C0R4], sunt hidrolizați sau tratați cu alcooli pentru trecere în derivați cu formula I, în varianta [Y=H], produșii rezultați putând să fie transformați, prin tratare cu baze organice sau alcoolați metalici uzuali, în săruri acceptabile farmaceutic.RO 113856 Bl
- 17. Procedeu de preparare a derivaților cu formula I, definiți în revendicarea 1, și a sărurilor acestora acceptabile farmaceutic, prin reacția unei sulfonamide cu un intermediar corespunzător, caracterizat prin aceea că, se supun reacției compușii cu formula V :cu sulfonamide cu formula VI:R3SO2NH2 · (VI) în care, R1, R2 și FPsunt definiți mai înainte, reacția având loc în prezența sau în absența unor 375 solvenți organici inerți, în intervalul de temperaturi cuprins între 25 și 3OO°C, opțional, produșii rezultați, prin tratare cu baze anorganice sau alcoolați metalici uzuali, putând să fie transformați în săruri acceptabile farmaceutic.
- 18. Procedeu de preparare a derivaților cu formula I, definiți în revendicarea 1, și a sărurilor acestora acceptabile farmaceutic, prin hidroliză unui intermediar corespunzător, :hq caracterizat prin aceea că, compușii cu formula VII :N-SOjR3 (VII) în care R', R2 și R3 sunt definiți mai înainte, reacția având loc în apă sau în solvenți organici, miscibili cu apa, în prezența unor baze anorganice, în intervalul de temperaturi cuprins între □ și 15O°C și opțional, produșii rezultați, pot să fie transformați, prin tratare cu baze anorganice sau alcoolați metalici uzuali, în săruri acceptabile farmaceutic.
- 19. Preparate farmaceutice, pentru terapia diabetului, caracterizate prin aceea că, conțin, în cantitate eficientă, ca principiu activ, derivați ai sulfonamidei, cu formula I, definiți in revendicarea 1, și în rest excipienți inerți uzuali, acceptabili farmaceutic.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HR940124A HRP940124A2 (en) | 1994-02-21 | 1994-02-21 | Novel sulfonamidodioxepanes, methods of preparation, intermediates, salts and the use thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO113856B1 true RO113856B1 (ro) | 1998-11-30 |
Family
ID=10946085
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO95-00352A RO113856B1 (ro) | 1994-02-21 | 1995-02-21 | Derivati ai sulfonamidei, procedee de preparare a acestora si preparate farmaceutice pentru terapia diabetului |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5635529A (ro) |
| JP (1) | JPH0848680A (ro) |
| CN (1) | CN1112116A (ro) |
| BG (1) | BG62050B1 (ro) |
| CA (1) | CA2142920C (ro) |
| HR (1) | HRP940124A2 (ro) |
| RO (1) | RO113856B1 (ro) |
| RU (1) | RU2123002C1 (ro) |
| SI (1) | SI9500056A (ro) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IN188157B (ro) * | 1998-01-16 | 2002-08-24 | Japan Tobacco Inc | |
| TWI387453B (zh) * | 2005-09-14 | 2013-03-01 | Sankyo Co | 取代環烯衍生物 |
| NZ709587A (en) * | 2011-11-10 | 2017-01-27 | Aratana Therapeutics Nv | Method for preparing cyclopropane derivatives |
| CN108787177B (zh) * | 2018-08-07 | 2024-03-15 | 中南大学 | 淤浆法制备黄原酸盐的方法及系统 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4389526A (en) * | 1981-08-03 | 1983-06-21 | The Regents Of The University Of California | Intermediates and synthesis of 2-amino-2-deoxytetritols |
| EP0114389A3 (en) * | 1983-01-20 | 1985-12-18 | American Cyanamid Company | Substituted arylglyoxal derivatives |
| DE3539468A1 (de) * | 1985-11-07 | 1987-05-14 | Basf Ag | Substituierte 5-formyl-1,3-dioxepane, deren herstellung und verwendung als riechstoffe |
| SU1657504A1 (ru) * | 1988-12-02 | 1991-06-23 | Иркутский институт органической химии СО АН СССР | Способ получени 2-замещенных 1,3-диоксациклоалканов |
-
1994
- 1994-02-21 HR HR940124A patent/HRP940124A2/hr not_active Application Discontinuation
-
1995
- 1995-02-17 US US08/390,358 patent/US5635529A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-02-20 RU RU95102322A patent/RU2123002C1/ru active
- 1995-02-20 JP JP7030740A patent/JPH0848680A/ja active Pending
- 1995-02-20 CA CA002142920A patent/CA2142920C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-02-21 RO RO95-00352A patent/RO113856B1/ro unknown
- 1995-02-21 BG BG99454A patent/BG62050B1/bg unknown
- 1995-02-21 CN CN95102741A patent/CN1112116A/zh active Pending
- 1995-02-21 SI SI9500056A patent/SI9500056A/sl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HRP940124A2 (en) | 1997-10-31 |
| US5635529A (en) | 1997-06-03 |
| JPH0848680A (ja) | 1996-02-20 |
| CN1112116A (zh) | 1995-11-22 |
| BG99454A (bg) | 1995-12-29 |
| CA2142920C (en) | 1999-08-17 |
| BG62050B1 (bg) | 1999-01-29 |
| RU95102322A (ru) | 1996-12-20 |
| CA2142920A1 (en) | 1995-08-22 |
| SI9500056A (en) | 1995-10-31 |
| RU2123002C1 (ru) | 1998-12-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4687777A (en) | Thiazolidinedione derivatives, useful as antidiabetic agents | |
| US4172896A (en) | Methane-sulfonamide derivatives, the preparation thereof and composition comprising the same | |
| HU190408B (en) | Process for producing pharmaceutical preparations comprising new benzimidazole-derivatives | |
| EP0243018B1 (en) | Thiolactam-n-acetic acid derivatives, their production and use | |
| CA2016326C (en) | Pyrido-pyridazinone acetic acids for treating chronic diabetic complications | |
| EP0228959B1 (en) | Aminostyryl compound, leukotriene antagonistic composition containing the same as effective ingredients and method of antagonizing srs by employing the same | |
| RO113856B1 (ro) | Derivati ai sulfonamidei, procedee de preparare a acestora si preparate farmaceutice pentru terapia diabetului | |
| EP0354788B1 (en) | Novel imidazole derivatives | |
| EP0093945B1 (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives | |
| FR2596051A1 (fr) | Nouveaux derives de la purine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments | |
| EP0105763B1 (en) | Indole compounds, their preparation and pharmaceutical compositions comprising them | |
| US4576954A (en) | Anti-rheumatic 5-(substituted amino)-1,2-dithiol-3-one compounds and their use | |
| JPH0578554B2 (ro) | ||
| EP0668274B1 (en) | Sulfonamidodioxepanes with hypoglycemic activity, methods of preparation, intermediates and salts thereof | |
| EP0360566A2 (en) | Lipoxygenase/cyclooxygenase inhibiting benzoxazolones | |
| US4612317A (en) | Tetrahydro-β-carboline dithioic acid derivatives and treatment of liver diseases | |
| US5414006A (en) | Arylalkoxythiocoumarins, the preparation thereof and therapeutic compositions containing these | |
| JP2816974B2 (ja) | ベンズイミダゾール誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤 | |
| CA1207767A (en) | 4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1- dioxides, processes for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them | |
| CA1247623A (en) | Derivatives of 2-(2-thienyl)-imidazo-¬4,5-b|- pyridines and their pharmaceutically acceptable salts and a process for the preparation thereof | |
| JPH0625213A (ja) | フラボン誘導体 | |
| CS221844B2 (en) | Method of making the 5-substituted dialuric acids | |
| US4692444A (en) | 1,4-Dihydro[1]benzothiopyrano[4,3-c]pyrazole derivatives, compositions containing them, and pharmacological methods of using them | |
| JPH0430953B2 (ro) | ||
| JPH0764826B2 (ja) | ベンズイミダゾール誘導体 |