RO113856B1 - Derivati ai sulfonamidei, procedee de preparare a acestora si preparate farmaceutice pentru terapia diabetului - Google Patents

Derivati ai sulfonamidei, procedee de preparare a acestora si preparate farmaceutice pentru terapia diabetului Download PDF

Info

Publication number
RO113856B1
RO113856B1 RO95-00352A RO9500352A RO113856B1 RO 113856 B1 RO113856 B1 RO 113856B1 RO 9500352 A RO9500352 A RO 9500352A RO 113856 B1 RO113856 B1 RO 113856B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
acceptable salts
formula
derivatives
derivative according
Prior art date
Application number
RO95-00352A
Other languages
English (en)
Inventor
Miljenko Dumic
Darko Filic
Mladen Vinkovic
Blanka Jamnicky
Original Assignee
Pliva Pharm & Chem Works
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pliva Pharm & Chem Works filed Critical Pliva Pharm & Chem Works
Publication of RO113856B1 publication Critical patent/RO113856B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D321/00—Heterocyclic compounds containing rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D317/00 - C07D319/00
    • C07D321/02—Seven-membered rings
    • C07D321/04—Seven-membered rings not condensed with other rings
    • C07D321/06—1,3-Dioxepines; Hydrogenated 1,3-dioxepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Description

Invenția se referă la derivați ai sulfonamidei, la procedee de preparare a acestora și la preparate farmaceutice pentru terapia diabetului, care conțin derivații menționați.
Sunt cunoscute sulfamide cu acțiune antidiabetică pentru tratamentul diabetului zaharat insulinodependent (RO 66959). Aceste sulfamide se obțin prin condensarea p5 clorbenzoil-sulfamidei cu clorură acidului orotic, în condiții de mediu alcalin, la temperatura camerei timp de 4 ore, după care, produsul de reacție se separă, prin precipitare cu acid clorhidric și filtrare, și produsul astfel obținut este adus în reacție cu un aminoacid, cum este argina sau baze purinice alese dintre adenină și guanină în mediu alcalin, la temperatura camerei, timp de 4 ore, urmând separarea produsului de reacție prin precipitare cu acid ic clorhidric și filtrare.
Sulfamidele la care s-a făcut referire prezintă o posibilitate de administrare limitată, și anume numai rectal, sub formă de supozitoare, iar procedeul lor de obținere este laborios.
Problema pe care o rezolvă invenția de față este de extindere a gamei de derivați ai sulfonamidei, pentru terapia diabetului, care să poată fi administrate, pe cale intravenoasă, 15 subcutanată sau orală.
Derivații sulfonamidei, conform invenției, sunt sulfonamidodioxepani sau sărurile acestora acceptabile fiziologic, cu formula generală I:
O) in care :
R1 și R2 reprezintă un atom de hidrogen, un alchil linear sau ramificat cu 1 la 4 atomi de carbon, sau fenil, sau
R1 + R2 reprezintă împreună o grupare alchiliden, cu 4... 6 atomi de carbon ,
R3 reprezintă un alchil linear sau ramificat cu 1... 4 atomi de carbon și o grupare fenil, o- , m- sau p-substituită :
în care X reprezintă un atom de hidrogen, un alchil inferior, linear sau ramificat, cu 1 ... 4 atomi de carbon, gruparea trifluormetil, un atom de halogen cu numărul atomic 9 la 53, o ll grupare hidroxi, alcoxi, amino, alchil- sau dialchilamino, acilamino sau hidroxiamino, și Y reprezintă un atom de hidrogen, un alchil inferior, linear sau ramificat, cu 1... 4 atomi de carbon, o grupare benzii sau sulfonil,
S02R3,în care R3are semnificațiile precizate mai sus sau reprezintă o grupare acil : C0-R4în care R4 reprezintă un alchil inferior, linear sau ramificat, cu 1... 4 atomi de J i> carbon, sau o grupare benzii.
Procedeul de preparare a derivaților ai sulfonamidei cu formula I prevede, în prima variantă de realizare, tratarea compușilor cu formula II :
cu derivații acizilor sulfonici cu formula III : R3SO2-Z (III) în care R1, Ra, Y și R3 sunt definiți mai înainte, iar Z reprezintă un atom de halogen cu număr
RO 113856 Bl atomic dela 9 la 17, sau gruparea -OS02R3, în care R3 este definit mai înainte, reacția având loc în mediu de solvenți organici inerți, miscibili sau nemiscibili cu apa, în prezența sau în absența apei, în prezența sau în absența unor agenți de legare a unui acid anorganic sau 55 organic, în intervalul de temperaturi cuprins între -50 și +50°C, produșii astfel obținuți putând să fie transformați, prin tratare cu baze anorganice sau alcoolați metalici uzuali, în săruri acceptabile farmaceutic.
Procedeul de preparare a derivaților ai sulfonamidei cu formula I prevede, în a doua variantă de realizare, tratarea compușilor cu formula IV : 6o
(iv) în care R1, R2 și R4 sunt definiți mai înainte, cu acizii sulfonici cu formula III,definiți mai sus, reacția având loc în mediu de solvenți organici neapoși, în prezența unor agenți de legare a unui acid anorganic sau organic și, opțional, derivații cu formula I, obținuți în varianta 70 (Y=COR4), sunt hidrolizați sau tratați cu alcooli pentru trecere în derivați cu formula I, în varianta [Y=H], produșii rezultați putând să fie transformați, prin tratare cu baze organice sau alcoolați metalici uzuali, în săruri acceptabile farmaceutic.
Procedeul de preparare a derivaților sulfonamidei, cu formula I prevede, în a treia variantă de realizare, tratarea unor compuși cu formula V : 75
(V) cu sulfonamide cu formula VI :
R3SQ2NH2 (VI) în care, R1, R2 și R3 sunt definiți mai înainte, reacția având loc, în prezența sau în absența unor solvenți organici inerți, în intervalul de temperaturi cuprins între 25 și 300°C, opțional produșii rezultați, prin tratare cu baze anorganice sau alcoolați metalici uzuali, putând să fie transformați în săruri acceptabile farmaceutic.
Procedeul de preparare a derivaților ai sulfonamidei, cu formula I prevede, în a apatra variantă de realizare, hidroliză compușilor cu formula VII :
n-so2r3 (VII) în care R1, R2 și R3 sunt definiți mai înainte, reacția având loc în apă sau în solvenți organici, 95 miscibili cu apa, în prezența unor baze anorganice, în intervalul de temperaturi cuprins între □ și 150°C și, opțional, produșii rezultați pot să fie transformați, prin tratare cu baze anorganice sau alcoolați metalici uzuali, în săruri acceptabile farmaceutic.
Preparatele farmaceutice , pentru terapia diabetului, conțin în cantitate erficientă, ca principiu activ, derivați ai sulfonamidei, cu formula I, definiți mai înainte, și în rest excipienți 100 uzuali, acceptabili farmaceutic.
Invenția de față prezintă uremătoarele avantaje :
- sulfonamidodioxepanii cu formula I și sărurile lor acceptabile farmaceutic, conform invenției, reprezintă agenți hipoglicemici eficienți ;
- respectivele produse se obțin prin procedee specifice tehnologiei farmaceutice ; 105
RO 113856 Bl
- sulfonamidodioxepanii menționați pot să fie convertiți în formulări farmaceutice adecvate, cum sunt tablete, pilule, prafuri, capsule, granule, soluții etc,, cu activitate pe termen lung sau scurt, pentru terapia diabetului [diabetes mellitus], în continuare, invenția se prezintă în detaliu.
110 Derivați ai sulfonamidei, conform invenției, sunt sulfonamidodioxepani cu formula I, definiți mai înainte, sau sărurile acestora acceptabile fiziologic, cu activitate hipoglicemică, utilizați ca intermediari în sinteza agenților hipoglicemici. Activitatea hipoglicemică a fost determinată prin teste standard, pe animale cu sânge cald, de exemplu șoareci, în formula generală I, la care s-a făcut mențiune mai sus, alchil și alcoxi reprezintă nc grupări metil, etil, propil, izopropil, butii, izobutil, sec-butil și terț-butil și metoxi, etoxi, propoxi, izopropoxi, butoxi, sec-butoxi, tert-butoxi și /zo-butoxi.Gruparea acil este derivată de la acizii carboxilici alifatici, arilalifatici, aromatici, ca, de exemplu, acid formic, acid acetic, acid propionic, acid butiric, acid fenilacetic sau. acid benzoic.
Derivații cu formula I, conform invenției, formează împreună cu bazele săruri. Exemple
120 de asemenea săruri sunt cele de metale alcaline și de metale alcalino-pământoase, cum sunt săruri de sodiu, potasiu, maganeziu sau calciu.
Se exemplifică în continuare semnificația substituenților din. structura derivaților cu. formula(l conform invenției și a sărurilor acestora acceptabile farmaceutic, cele mai frecvent întâlnite :
11: - R1 = R2=H, cis Y=H și R3 = 4-CH3C0NH-C6H4 -,
- R1= R2=H, trans, Y=H, și R3 = 4-CH3CONH-C6H4- ,
- r'=rs=h, cis , Y=H și R3 = 4-H2N-C6H4- ,
- R1=R2=H, trans , Y=H, și R3 = 4-H2N-C6H4 -,
- R1 =R2=H, cis , Y=H și R3 = C6H5- ,
13T - R1=R2=H, trans, Y=H, R3 = CSH5- , ' . R1 =R2=H, cis, Y=H și R3 = CH3- ,
- R1=R2=H, trans, Y=H, și R3=CH3 -,
- R1=R2=CH3, cis, Y=H, și R3 = 4-H2N-C6H4- ,
- R1=R2=CH3, trans, Y = H, și R3 = 4-H2N-C6H4- ,
- - R1=R2=CH3, cis. Y=H și R3 = 4-CH3C0NH-C6H4- ,
- R’ =R2=CH3, trans, Y=H, și R3 = 4-CH3C0NH-C6H4 - ,
Procedeul de preparare a derivaților cu formula I prevede, în prima variantă de realizare, condensarea compușilor cu formula II cu acizii sulfonici cu formula III. Reacția are loc în solvenți organici inerți, miscibili sau nemiscibili cu apa, în prezența sau în absența apei, 1 în prezenta sau în absența unor agenți de legare a acizilor anorganici sau organici, în intervalul de temperaturi cuprins între -50 și +5O°C și, de preferință, între -10 și +1O°C. Opțional, produșii obținuți pot fi transformați cu baze anorganice sau alcoolați în săruri acceptabile farmaceutic.
Solvenții inerți corespunzători, sunt, de exemplu, hidrocarburile, ca toluenul, sau : - xilenul, alcooli inferiori cu până la 6 atomi de carbon, ca metanol sau etanol, eteri, cum sunt dietileterul, dioxanul sau tetrahidrofuranul, hidrocarburi clorurate, cum sunt clorura de metilen sau cloroformul, cetone inferioare cu până la 6 atomi de carbon, cum sunt acetona, metil etil cetona, sau metil izobutil cetona, esteri ai acizilor carboxilici, ca acetatul de etil, nitrili ai acidului carboxilic, ca acetonitrilul, amide, ca dimetilformamida sau HMPT, sulfoxizii, cum este 150 dimetil sulfoxidul sau sulfone, ca sulfolan.
Ca baze anorganic adecvate pot fi utilizați hidroxizi de metale alcaline și alcalinopământoase, bicarbonați, carbonați sau fosfați, de exemplu, de sodiu sau de potasiu și magneziu sau calciu.
Baze organice adecvate sunt aminele terțiare, precum trietilamină, dimetilanilina,
1:: piridină, DBN, sau DBU.
Materiile prime cu formula II sunt compuși substituiți adecvat în concordanță cu definirea substituenților R1, R2 și Y, pentru formula I) □ asemenea grupă de materii prime sunt
RO 113856 Bl
6-amino-1,3-dioxepan-5-oli, care pot fi ușor preparați, de exemplu prin hidroliza unui 6acetilamino-5-clor-1,3-dioxepan (US 4389526) și amonoliza epoxi-1,3-dioxepanilor (EP
33426] 160
Procedeul de preparare a derivaților cu formula I, în a doua variantă de realizare, prevede tratarea oxazolinelor cu formula IV, cu acizi sulfonici cu formula III. Reacția are loc în solvenți organici neapoși și a agenților de legare a acizilor anorganici sau organici. Opțional se hidrolizează și se alcoolizează derivații cu formula I, în varianta (Y=-COR4), pentru trecere în varianta (Y=H). De asemenea, opțional, compușii rezultați pot să fie transformați în săruri 165 acceptabile farmaceutic, prin tratare cu baze anorganice și alcoolați.
Materiile prime cu formula IV sunt compuși substituiți corespunzător definiției substituenților R1, R2 și R4, din formula I. Ei se pot obține prin ciclizare dehidrohalogenată a 6-acilamino-5-clor-1,3-dioxipanilor corespunzători. (M.Dumie și col. Org. Prep.proGed. Int. 24(1992). 170
Procedeul de preparare a derivaților cu formula I prevede, în a treia variantă de realizare, tratarea epoxizilor cu formula V cu sulfonamide cu formula VI. Reactanții sunt încălziți în intervalul de temperaturi de 25 la 3DO°C și de. preferință între 100 și 2OO°C, în prezența unor solvenți organici inerți, ca, de exemplu', hidrocarburi aromatice, cum sunt toluenul sau xilenul, hidrocarburi clorurate, cum este clorură de metilen, cloroform sau 175 dicloretan, eteri, ca diizopropileterul sau dioxanul, amide.cum sunt dimetilformamidă sau HMPT, sulfoxizi ,cum este dimetilsulfoxidul sau sulfone, cum este sulfolanul. Produșii obținuți pot fi transformați în săruri acceptabile farmaceutic, prin tratare cu baze anorganice, sau alcoolați metalici.
Materiile prime cu formula V sunt compuși substituiți adecvat, în concordanță cu no definiția substituenților R1 și R2 din formula I. Ei pot fi preparați prin oxidarea dihidrodioxepinelor corespunzătoare (J.Souliner și col., C.R. Acad. Sci. Ser.C. 280, (1975) 681; WJ Elliot și col., J.Org.Chem. 41(1976); A.J.Biloski, synthesis 1980, 810).
Procedeul de preparare a derivaților cu formula I prevede, în a patra variantă de realizare, efectuarea hidrolizei N-sulfonil-dioxepincazirinelor cu formulafVII. Reacția are loc în 16 5 apă sau în solvenți organici miscibili cu apa, în prezența bazelor anorganice, la temperaturi cuprinse între O și 15D°C și de preferință între 50 și 100°C. Produșii obținuți pot să fie tranformați prin tratare cu baze anorganice sau alcoolați metalici, în săruri acceptabile farmaceutic.
Solvenții organici, care se pot utiliza, sunt alcoolii cu până la 6 atomi de carbon, ca n: metanolul, etanolul sau terț-butanolul, esteri, cum sunt dioxanul sau tetrahidrofuranul, hidrocarburi clorurate, ca clorură de metilen sau cloroformul, cetone, cum este acetona, amide, cum sunt dimetiformamida sau HMPT, amine, ca piridina, sulfoxizi, ca dimetilsulfoxidul sau sulfone, ca sulfolanul. Ca baze, pot să fie utilizați hidroxizii metalelor alcaline sau carbonații metalelor alcaline, de exemplu de litiu, sodiu sau potasiu. 1?5
Materiile prime cu formula VII sunt compuși substituiți corespunzător în conformitate cu definițiile substituenților R1, R2, R3, din formula I. Acești compuși pot să fie preparați prin sulfonarea dioxepinoazarinelor (WO 93-04047).
Opțional .produșii rezultați prin hidroliză, cât și prin celelalte variante de preparare, așa cum s-a precizat mai înainte, pot să fie convertiți în sărurile lor acceptabile farmaceutic, prin 200 tratarea respectivilor compuși cu formula I cu o cantitate echimoleculară a unei baze anorganice, ca de exemplu, hidroxizi de sodiu sau alcoolați alcalini, cum este metilatul de sodiu, în solvenți organici inerți, cum sunt metanolul, etanolul, toluenul, diizopropileterul.
Derivații cu formula I, preparați prin procedeele conform invenției, sau sărurile acestora acceptabile farmaceutic, prezintă o semnificativă până la o puternică activitate 205 hipoglicemică, exprimată într-un model de diabet la șoareci, indus prin streptozocină, administrarea realizându-se prin orice cale, care poate să fie intravenoasă, subcutanată sau orală. De exemplu, la 4 ore după administrarea subcutanată a c/s-6-sulfanilamido-1,3RO 113856 Bl dioxepan-5-ol, într-o doză de 20 mg/kg, la șoareci cu diabet indus prin streptozocină,
210 concentrația de glucoza în sânge a fost redusă cu 16,6 %, de exemplu, nivelul glucozei a fost de 83,4 % din nivelul prezent în animalele hiperglicemice netratate.
Rezultă deci că sulfonamidodioxepanii cu formula I, conform invenției, și sărurile acestora acceptabile farmaceutic, sunt agenți hipoglicemici eficienți și prin procedee convenționale tehnologiei farmaceutice pot fi convertiți în preparate farmaceutice, formulate o 1: sub formă de tablete, pilule, pulberi, capsule, granule, soluții etc, cu activitate pe termen scurt sau lung, pentru terapia diabetului [diabetes mellitus).
Se prezintă în continuare șase exemple concrete de realizare a invenției.
Exemplul 1. Un amestec de 0,30 g de trans-6-amino-1,3-dioxepan-5-ol 0,58 a 4acetil-aminobenzsulfoclorură, 0,40 ml piridină și 10,0 ml clorură de metilen se agită la 22 0 temperatura de O°C, timp de 60 minute. După evaporarea solventului la presiune redusă, reziduul de la evaporare se cromatografiază pe o coloană de silicagel, prin eluare cu acetat de etil. Se obține trans-6-(4-acetilaminobenzensu1fonamido]-1,3-dioxepan-5-ol. P.t. = 210 ... 211°C/acetat de etil-metanol (9,5 : 0,5].
Exemplul .2. Un amestec de 1,00 g de c/s-2-metil.-3a,4,8,8a-tetrahidro-6H-/1,3/: 2.2c dioxepino-/5,6-d/oxazol, 1,50 g de 4-acetilaminobenzensulfoclorură, 1,05 ml piridină și 60,0 ml de clorură de metil se agită la temperatura camerei, timp de 90 minute. După adăugarea a 10,0 ml apă se agită amestecul, încă timp de 15 minute, la aceeași temperatură. Produsul rezultat se extrage cu clorură de metilen, se evaporă la presiune redusă, și reziduul dela evaporare se cromatografiază pe coloană silicagel, prin eluare cu un amestec de acetat de 2îC etil/metanol [9,8 : 0,2). Se obține c/s-6-(4-acetilaminobenzensulfonamido)-5-acetoxi-1,3dioxepan. P.t. = 184 ... 186°C acetat de etil-metanol (6:1).
Un amestec de 0,150 g c/s-6-(4-acetilaminobenzensulfonamido)-1,3-dioxepan, 3,0 ml amoniac 25% și 6,0 ml etanol 96% se agită la temperatura camerei timp de 3 ore. Amestecul se evaporă la sec la presiune redusă și prin recristalizarea reziduului de la 235 evaporare, din amestecul de acetat de etil/metanol (1:1], se obține c/s-6-(4acetilaminobenzensulfonamido)1,3-dioxepan-5-ol, cu p.t. = 161 ... 163°C.
Exemplul 3. Un amestec de 0,5 g 5,6-epoxi-1,3-dioxepan și 0,92 g de 4acetilaminobenzensulfonamidă se încălzește într-o fiolă închisă etanș, la temperatura de 1 5O ’C, timp de 15 minute. Amestecul se răcește la temperatura camerei, se cromatografiază
5 pe o coloană de silicagel, prin eluare cu un amestec de acetat de etil: metanol (9,5 : 0,5) și se obține trans-6-[4-acetilaminobenzensulfonamido)-1,3-dioxepan5-ol.P.t. = 208 ... 210°C acetat de etil : metanol (6:1).
Exemplul 4. Un amestec de 0,33 g 1-(4-acetilammobenzensulfonil]-4,4-dimetil1 a.2.6,6a-tetrahidro-1 H.4H-/1,3-dioxepino/5,6-b/azirină, 0,14 g hidroxid de potasiu și 2,6 2 4 5 ml apă se fierbe în reflux timp de 60 minute. Amestecul se răcește la temperatura camerei, se acidulează cu acid clorhidric diluat la pH= 6,5 și se evaporă la sec, la presiune redusă. Prin cromatografierea reziduului de la evaporare, pe o coloană de silicagel, prin eluare cu un amestec de 9,8 : 0,2) acetat de etil : metanol, se obține trans-6-(4-acetilaminobenzensulfonamido)-2,2-dimetil-1,3-dioxepan-5-ol, P.t. = 203 ... 205°C, clorura de metilen- j metanol (9:1) și trans-6-sulfanilamido 2,2-dimetil-1,3-dioxepan-5-ol.
Exemplul 5 . Un amestec de 0,30 g 1-(4-acetilaminobenzensulfonil)-1a,2,6,6atetrahidro-1 H.4H-/1,3/-dioxepino-/5,6-b/azirină, 0,10 g hidroxid de potasiu și 2,5 ml de apă se fierb la reflux timp de 60 minute. Amestecul se răcește la temperatura camerei, se acidulează cu acid clorhidric la pH=6,5 și se evaporă la sec la presiune redusă. Reziduul de 255 la evaporare se cromatografiază pe coloană de silicagel, prin eluare cu amestec de clorură de metilen-metanol (10:1). Se obține trans-6-(4-acetilaminobenzensulfonamido)-1,3-dioxepanul5-ol, P.t. = 209 ... 211°C/acetatde etil-metanol [1:1] și trans-6-sulfonilamido-1,3-dioxepan-5ol cu P.t. = 162 ... 164°C/acetat de etil-metanol (1:1).
RO 113856 Bl
Exemplul 6. La un amestec de 0,30 g c/s-6-amino-1,3-dioxepan-5-ol și 0,40 ml piridină, în 10,0 ml clorură de metilen, se adaugă prin picurare, în 90 minute la 0°C, o soluție 260 de 0,58 g 4-acetilaminobenzensulfoclorură, în 35 ml clorură de metilen. în continuare, amestecul se agită la aceeași temperatură încă 15 minute și apoi se evaporă la sec la presiune redusă. Prin cromatografierea reziduului de la evaporare pe coloană de silicagel, prin eluare cu un amestec de clorură de metilen-metanol (8:2), se obține c/s-6-[4acetilaminobenzensulfonamido]-1,3-dioxepan-5-ol,P.t. = 159...161°C/acetat de etil-metanol 265 (2:1).

Claims (19)

  1. Revendicări
    1. Derivați ai sulfonamidei, caracterizați prin aceea că, sunt sulfonamidodioxepani 270 cu formula generală I sau sărurile acestora acceptabile fiziologic: :
    în care (I)
    R1 și R2 reprezintă un atom de hidrogen, un alchil linear sau ramificat cu 1 la 4 atomi de carbon, sau fenil, sau
    R1 + R2 reprezintă împreună o grupare alchiliden, cu 4... 6 atomi de carbon ,
    R3 reprezintă un alchil linear sau ramificat cu 1... 4 atomi de carbon și o grupare fenil, o- , m- sau /^substituită : în care X reprezintă un atom de hidrogen, un alchil inferior linear sau ramificat, cu 1... 4 atomi de carbon, gruparea trifluormetil, un atom de halogen cu numărul atomic 9 la 53, o grupare hidroxi, alcoxi, amino, alchil- sau dialchilamino, acilamino sau hidroxiamino, si
    Y reprezintă un atom de hidrogen, un alchil inferior, linear sau ramificat, cu 1... 4 atomi de carbon, o grupare benzii sau sulfonil, ~S02R3 în care R3, are semnificațiile precizate mai sus sau reprezintă o grupare acil :
    CO-R4 în care R4 reprezintă un alchil inferior linear sau ramificat cu 1 ...4 atomi de carbon, sau o grupare benzii.
  2. 2. Derivat, conform revendicării 1, și sărurile acestuia acceptabile farmaceutic , caracterizat prin aceea că, în structura sa R1=R2=H, cis, Y=H și R3 = 4-CH3C0NH-C6H4.
  3. 3. Derivat, conform revendicării 1, și sărurile acestuia acceptabile farmaceutic, caracterizat prin aceea că, în structura acestuia R1=R2=H, trans, Y=H și R3 = 4-CH3-C0NH- c6h4-,
  4. 4. Derivat, conform revendicării 1, si sărurile acestuia acceptabile farmaceutic, caracterizat prin aceea că, în structura acestuia R1=R2=H, cis, Y=H, și R3= 4-H2N-C6Hd-.
  5. 5. Derivat, conform revendicării 1, și sărurile acestuia acceptabile farmaceutic, caracterizat prin aceea că, în structura acestuia R1=R2=H, trans, Y=H, și R3 = 4Ή2Ν-0θΗ4-.
  6. 6. Derivat, conform revendicării 1, și sărurile acestuia acceptabile farmaceutic, caracterizat prin aceea că, în structura acestuia, R1=R2=H, cis, Y=H, și R3=C6H5-.
  7. 7. Derivat, conform revendicării 1, și sărurile acestuia acceptabile farmaceutic, caracterizat prin aceea că, în structura acestuia, R1=R2=H, trans, Y=H și R3=C6H5-.
  8. 8. Derivat, conform revendicării 1, și sărurile acestuia acceptabile farmaceutic, caracterizat prin aceea că, în structura acestuia R1 =R2=H, cis, Y=H, și R3=CH3.
    310
    RO 113856 Bl
  9. 9. Derivat, conform revendicării 1, și sărurile acestuia acceptabile farmaceutic, caracterizat prin aceea că, în stuctura acestuia R1=R2=H, trans, Y=H, și R3=CH3.
  10. 10. Derivat, conform revendicării 1, și sărurile acestuia acceptabile farmaceutic, caracterizat prin aceea că, în structura acestuia R1=Ra= CH3-, cis, Y=H și R3= 4-H2N-C6H4-.
  11. 11. Derivat, conform revendicării 1, și sărurile acestuia acceptabile farmaceutic, caracterizat prin aceea că, în structura acestuia R1=R2=CH3 , trans, Y=H și R3 = 4-HaNCeH4-,
  12. 12. Derivat, conform revendicării 1, și sărurile acestuia acceptabile farmaceutic, caracterizat prin aceea că, în structura acestuia R1=R2=CH3-, cis, Y=H, și R3= 4-CH3C0NHc6h4-,
  13. 13. Derivat, conform revendicării 1, și sărurile acestuia acceptabile farmaceutic, caracterizat prin aceea că, în structura acestuia R1=R2 = CH3, trans, Y=H, și R3 = 4ch3conh-c6h4-.
  14. 14. Derivați, conform revendicărilor 1 la 13, caracterizați prin aceea că, se utilizează ca intermediari, la obținerea agenților hipoglicemici.
  15. 15. Procedeu de preparare a derivaților cu formula I,· definiți în revendicarea 1, și a sărurilor acestora acceptabile farmaceutic, prin reacția unui derivat aminic cu un derivat corespunzător al acidului sulfonic, caracterizat prin aceea că, în prima variantă de realizare, se supun reacției compușii cu formula II :
    (II) cu derivații acizilor sulfonici cu formula III :
    R3SDa-Z (III] în care R1, R2, Y și R3,sunt definiți mai înainte, iar Z reprezintă un atom de halogen cu număr atomic dela 9 la 17, sau gruparea OS02R3, în care R3 este definit mai înainte, reacția având loc în mediu de solvenți organici inerți, miscibili sau nemiscibili cu apa, în prezenta sau în absența apei, în prezența sau în absența unor agenți de legare a unui acid anorganic sau organic, în intervalul de temperaturi cuprins între -50 și +50°C, produșii astfel obținuți, putând să fie transformați, prin tratare cu baze anorganice sau alcoolați metalici uzuali, în săruri acceptabile farmaceutic.
  16. 1 6. Procedeu de preparare a derivaților cu formula I, definiți în revendicarea 1, și a sărurilor acestora acceptabile farmaceutic, prin reațcia unui intermediar corespunzător cu un derivat al acidului sulfonic, caracterizat prin aceea că, în a doua variantă de realizare, se supun reacției compușii cu formula IV :
    (iv) în care R1, R2 și R4 sunt definiți mai înainte, cu acizii sulfonici cu formula III definiți mai sus, reacția având loc în mediu de solvenți organici neapoși, în prezența unor agenți de legare a unui acid anorganic sau organic și, opțional, derivații cu formula I, obținuți în varianta [Y=C0R4], sunt hidrolizați sau tratați cu alcooli pentru trecere în derivați cu formula I, în varianta [Y=H], produșii rezultați putând să fie transformați, prin tratare cu baze organice sau alcoolați metalici uzuali, în săruri acceptabile farmaceutic.
    RO 113856 Bl
  17. 17. Procedeu de preparare a derivaților cu formula I, definiți în revendicarea 1, și a sărurilor acestora acceptabile farmaceutic, prin reacția unei sulfonamide cu un intermediar corespunzător, caracterizat prin aceea că, se supun reacției compușii cu formula V :
    cu sulfonamide cu formula VI:
    R3SO2NH2 · (VI) în care, R1, R2 și FPsunt definiți mai înainte, reacția având loc în prezența sau în absența unor 375 solvenți organici inerți, în intervalul de temperaturi cuprins între 25 și 3OO°C, opțional, produșii rezultați, prin tratare cu baze anorganice sau alcoolați metalici uzuali, putând să fie transformați în săruri acceptabile farmaceutic.
  18. 18. Procedeu de preparare a derivaților cu formula I, definiți în revendicarea 1, și a sărurilor acestora acceptabile farmaceutic, prin hidroliză unui intermediar corespunzător, :hq caracterizat prin aceea că, compușii cu formula VII :
    N-SOjR3 (VII) în care R', R2 și R3 sunt definiți mai înainte, reacția având loc în apă sau în solvenți organici, miscibili cu apa, în prezența unor baze anorganice, în intervalul de temperaturi cuprins între □ și 15O°C și opțional, produșii rezultați, pot să fie transformați, prin tratare cu baze anorganice sau alcoolați metalici uzuali, în săruri acceptabile farmaceutic.
  19. 19. Preparate farmaceutice, pentru terapia diabetului, caracterizate prin aceea că, conțin, în cantitate eficientă, ca principiu activ, derivați ai sulfonamidei, cu formula I, definiți in revendicarea 1, și în rest excipienți inerți uzuali, acceptabili farmaceutic.
RO95-00352A 1994-02-21 1995-02-21 Derivati ai sulfonamidei, procedee de preparare a acestora si preparate farmaceutice pentru terapia diabetului RO113856B1 (ro)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HR940124A HRP940124A2 (en) 1994-02-21 1994-02-21 Novel sulfonamidodioxepanes, methods of preparation, intermediates, salts and the use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO113856B1 true RO113856B1 (ro) 1998-11-30

Family

ID=10946085

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO95-00352A RO113856B1 (ro) 1994-02-21 1995-02-21 Derivati ai sulfonamidei, procedee de preparare a acestora si preparate farmaceutice pentru terapia diabetului

Country Status (9)

Country Link
US (1) US5635529A (ro)
JP (1) JPH0848680A (ro)
CN (1) CN1112116A (ro)
BG (1) BG62050B1 (ro)
CA (1) CA2142920C (ro)
HR (1) HRP940124A2 (ro)
RO (1) RO113856B1 (ro)
RU (1) RU2123002C1 (ro)
SI (1) SI9500056A (ro)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IN188157B (ro) * 1998-01-16 2002-08-24 Japan Tobacco Inc
EP1935879B1 (en) * 2005-09-14 2016-05-11 Daiichi Sankyo Company, Limited Substituted cycloalkene derivative
EP2776414B1 (en) * 2011-11-10 2016-03-16 Aratana Therapeutics NV Method for preparing cyclopropane derivatives
CN108787177B (zh) * 2018-08-07 2024-03-15 中南大学 淤浆法制备黄原酸盐的方法及系统

Also Published As

Publication number Publication date
RU95102322A (ru) 1996-12-20
BG62050B1 (bg) 1999-01-29
RU2123002C1 (ru) 1998-12-10
US5635529A (en) 1997-06-03
JPH0848680A (ja) 1996-02-20
CA2142920A1 (en) 1995-08-22
CN1112116A (zh) 1995-11-22
SI9500056A (en) 1995-10-31
CA2142920C (en) 1999-08-17
HRP940124A2 (en) 1997-10-31
BG99454A (bg) 1995-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4687777A (en) Thiazolidinedione derivatives, useful as antidiabetic agents
US4172896A (en) Methane-sulfonamide derivatives, the preparation thereof and composition comprising the same
US4820828A (en) Cinnamohydroxamic acids
HU190408B (en) Process for producing pharmaceutical preparations comprising new benzimidazole-derivatives
EP0243018B1 (en) Thiolactam-n-acetic acid derivatives, their production and use
CA2016326C (en) Pyrido-pyridazinone acetic acids for treating chronic diabetic complications
EP0160618B1 (en) Hydantoin derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP0228959B1 (en) Aminostyryl compound, leukotriene antagonistic composition containing the same as effective ingredients and method of antagonizing srs by employing the same
RO113856B1 (ro) Derivati ai sulfonamidei, procedee de preparare a acestora si preparate farmaceutice pentru terapia diabetului
EP0354788B1 (en) Novel imidazole derivatives
EP0093945B1 (en) 1,4-dihydropyridine derivatives
FR2596051A1 (fr) Nouveaux derives de la purine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
EP0105763B1 (en) Indole compounds, their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
JPH0578554B2 (ro)
US4576954A (en) Anti-rheumatic 5-(substituted amino)-1,2-dithiol-3-one compounds and their use
EP0668274B1 (en) Sulfonamidodioxepanes with hypoglycemic activity, methods of preparation, intermediates and salts thereof
US4612317A (en) Tetrahydro-β-carboline dithioic acid derivatives and treatment of liver diseases
EP0412529B1 (en) Imidazole derivatives, process for the preparation of the same and antiulcer agents containing the same
EP0360566A2 (en) Lipoxygenase/cyclooxygenase inhibiting benzoxazolones
US5414006A (en) Arylalkoxythiocoumarins, the preparation thereof and therapeutic compositions containing these
JP2816974B2 (ja) ベンズイミダゾール誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤
CA1207767A (en) 4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1- dioxides, processes for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them
CA1247623A (en) Derivatives of 2-(2-thienyl)-imidazo-¬4,5-b|- pyridines and their pharmaceutically acceptable salts and a process for the preparation thereof
JPH0625213A (ja) フラボン誘導体
CS221844B2 (en) Method of making the 5-substituted dialuric acids