DE3129294A1 - Verfahren zur herstellung 5-substituierter dialursaeuren - Google Patents
Verfahren zur herstellung 5-substituierter dialursaeurenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung 5-substituierter Dialursäuren
Die Erfindung bezieht sich auf bestimmte 5-substituierte Dialursäuren mit Brauchbarkeit bei der Synthese der entsprechenden
hypoglykämisehen 5-substituierten Oxazolidin-2,4-dione.
Diese hypoglykämisehen Oxazolidin-2/4-dione
sind Gegenstand einer gleichzeitig eingereichten Patentanmeldung mit dem Titel "Hypoglykämisehe 5-substituierte
Oxazolidin-2,4-dione" (eigene Docket-Nummer D.P.C. (Ph)
6268).
Dialursäuren sind bisher durch die Umsetzung von Alloxan-Hydraten mit aromatischen Aminen, Phenolen, Phenoläthern,
Pyrrol und bestimmten Pyrazolonen, z.B.
HO.
(King und Clark-Lewis, J. Chem. Soc., S. 3080-3085 (1951))
und durch Oxidation von Barbitursäuren, z.B.
NH
(Aspelund, Acta. Acad. Aboensis, Math. et. Phys. 10 (14),
S. 42 (1937); Chem. Abstracts 31, S. 6632-6633 (1937)) synthetisiert
worden. Ferner ist Dialursäure die Zwischenstufe bei der basenkatalysierten Kondensation substituierter
Tartronester mit Harnstoff,ζ.B.
(King und Clark-Lewis, J. Chem. Soc, S. 3077-3079 (1951)) Die Synthese von Oxazolidin-2,4-dionen über Dialursäuren
ist in einer Übersicht zusammengestellt worden (Clark-Lewis, Chem. Rev. 58, S. 68-71 (1958)).
Trotz der sauren Natur und des' Gehalts mehrerer Carbonylgruppen
wurde überraschenderweise gefunden, daß Alloxan
(1) mit Organolithium- oder Grignard-Reagentien (2) zu
5-substituierten Dialursäuren (5-Hydroxy-2,4,6 (1H,3H,5H) pyrimidintrionen, (3)) reagiert, d.h.
HO V-NH
X>
(2)
worin
R einen organischen Rest, frei von Gruppen wie Carbonyl,
Carboxylat oder Hydroxy, die mit der Organometallfunktion
von RM unter den Reaktionsbedingungen reaktiv sind (was eine Selbstzerstörung des Reagens verursacht) und
M Li, MgCl, MgBr, MgI oder eine andere geeignete metallorganische Funktionalität bedeutet. Unter diesen wird
Li bevorz.ugt.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Dialursäuren sowie das Gesamtverfahren zu den gewünschten Oxazolidin-2,4-dionen
ist von besonderem Wert, da es einfach arbeitet, ein Minimum möglicher Sicherheit^- und Umweltprobleme
bietet, insbesondere, wenn erforderliche Ausgangsmaterialien leicht verfügbar sind.
Die bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist ein Verfahren
zur Herstellung von Verbindungen, in denen R
,3 „3
ist, worin
Z Wasserstoff, Methyl, (C^-C2)Alkoxy, Chlor oder Fluor,
Z Wasserstoff, Methyl, Chlor oder Fluor,
Z Wasserstoff, Methyl, Chlor oder Fluor (in 5- oder 6-Stellung des Phenylrings),
Z Wasserstoff, Methyl, (C1-C3)AIkOXy, Fluor, Chlor,
Brom oder CgH ^\. und
Y Schwefel oder Sauerstoff ist,
da die so hergestellten Dialursäuren von besonderem Wert bei der Herstellung hypoglykämischer Oxazolidin-2,4-dione
sind.
Von besonderem Wert in der Phenylreihe sind solche Verbindun-
1 2
gen, bei denen Z' Wasserstoff und Z Wasserstoff, Chlor oder Fluor ist. Besonders wertvoll in der Thiophen- und Furanreihe
idnd solche Verbindungen, bei denen Z Wasserstoff, (C1-C2)-Alkoxy,
Chlor oder Brom ist.
Die wertvollsten Ausführungsformen der Erfindung sind die
Verfahren zur Herstellung von Dialursäuren, bei denen R 3-Thienyl,
3-Furyl, 2-Methoxyphenyl, 2-Kthoxyphenyl, 2-Methylphenyl,
2-Fluorphenyl, 2-Methoxy-5-chlorphenyl und 2-Methoxy-5-fluorphenyl
ist, da die für diese Synthesen erforderlichen 3-Thienyl-/3-Furyl-/substituierten Phenylhalogenide
leicht verfügbar sind und die schließlich abgeleiteten Oxazolidin-2,4-dione
außergewöhnliche hypoglykämische Aktivität besitzeri.
Es wurde nun gefunden, daß Alloxan (1) mit metallorganischen Salzen (2) zu wertvollen 5-substituierten Dialursäuren reagiert,
die unter milden Bedingungen und in hoher Ausbeute in hypoglykämische 5—substituierte Oxazolidin-2,4-dione um-
gewandelt werden können.
Die Umsetzung erfolgt leicht in einem inerten Lösungsmittel,
wie solchen, in denen die lithiumorganische oder Grignard-Verbindung
in situ entstehen. Repräsentativ für solche Lösungsmittel sind Äther, Isopropyläther, Tetrahydrofuran und
Dioxan. Die Temperatur ist unkritisch und kann in einem breiten Bereich (z.B. -90° bis -50°C) liegen, vorausgesetzt,
daß das metallorganische Reagens bei der angewandten Temperatur ausreichend stabil ist. Wenn die Stabilität des metallorganischen
Reagens nicht ermittelt worden ist, werden üblicherweise getrennte Lösungen der Reagentien bei tiefer
Temperatur (z.B. -90 bis -300C) zusammengebracht und die Umsetzung
kann dann bei Raumtemperatur vollständig ablaufen.
Das Verfahren ist auf die Synthese einer großen Vielfalt 5-substituierter Dialursäuren breit anwendbar, dazu gehören,
ohne aber hierauf zu beschränken, solche der Formeln
oder
sr -
12 3
ist, worin Z, Z , Z , Z und Y wie oben definiert sind.
ist, worin Z, Z , Z , Z und Y wie oben definiert sind.
Die erforderlichen metallorganischen Reagentien (RM, worin
R und M wie oben definiert sind) stehen im allgemeinen in
situ aus dem entsprechenden Halogenid nach bekannten Methoden zur Verfugung. Der Fall, bei "dem M Lithium ist, stellt
die bevorzugte Ausführungsform der Erfindung dar, insbeson-
12 3
dere, wenn Z, Z , Z oder Z Halogen ist, da die Lithium-Reagentien selektiv gebildet werden können, wie zwischen Chlor oder Fluor und Brom, z.B.
dere, wenn Z, Z , Z oder Z Halogen ist, da die Lithium-Reagentien selektiv gebildet werden können, wie zwischen Chlor oder Fluor und Brom, z.B.
oder zwischen Brom in zwei Stellungen, z.B.
C4H9Li
Br
Ferner kann in vielen Fällen das Lithium-Reagens durch
Austausch entstehen, ohne die Notwendigkeit einer Halogenid-Vorstufe,
z.B.
3 Y
Besonders wertvolle Übersichtsartikel, die die Herstellung von erfindungsgemäß brauchbaren lithiumorganischen Reagentien
beschreiben, sind Guilard et al., Bull. soc. chim. Fr.
(11), S. 4121-4126.(1967), Zaluski et al., ibid. (5), S.
3129254 mi
*l * ft O O
OO 0 *
1838-1846 (197O), Sornay et al=,-ibid- (3), S= 990-1000
(1971), Ly und Schlosser, HeIv. Chim. Acta 60 (6), S. 2085-2088
(1977), MacDowell und Dallas, J. Org„ Chern. 42 (23),
S. 3717-3720 (1977), und Chemica Scripta 15, S. 1-3 (1980).
Wenngleich nicht notwendigerweise, so wird doch erfindungsgemäß bevorzugt wasserfreies Alloxan verwendet» Dieses entsteht
leicht aus Alloxan-Hydrat durch Sublimieren. Wenn Alloxan-Hydrat erfindungsgemäß eingesetzt wird, sind wenigstens
zwei Äquivalente des metallorganischen Reagens notwendig, um vollständige Umwandlung zu erzielen, während mit
wasserfreiem Alloxan nur ein Äquivalent des metallorganischen Reagens für vollständige Umwandlung nötig ist«
Die zur Herstellung der metallorganischen Reagentien erforderlichen
Halogenide stehen im allgemeinen im Handel oder nach Literaturmethoden zur Verfügung» Die oben erwähnten
Literaturmethoden sind besonders hilfreich in Verbindung mit Furan/Thiophen-Derivaten» Die erforderlichen Phenylderivathalogenide
sind im Handel oder nach Standard-Literaturmethoden erhältlich, wie durch direkte Halogenierung
(z.B. Bromierung von 4-Fluoranisol zu 2-Brom-4-fluoranisol?
vgl. Weygand,Organic Preparation, Interscience Publishers,
New York, 1945, S. 76) oder Diazotierung von Amin/Halogen-■
Austausch .(z.B. Diazotierung von 2-Fluoranilin und anschließende
Umsetzung mit Kupfer(I)bromid zu 2-Fluorphenylbromidf
vgl. Roe in Organic Reactions, Band 5, John Wiley and Sons, New York, 1949, S. 193).
Die erfindungsgemäßen Dialursäuren werden leicht in die gewünschten
hypoglykämisehen Qxazolidin-2,4-dione umgewandelt,
z.B. durch die Einwirkung verdünnter wässriger Natronlauge bei Raumtemperatur für einige wenige Minuten= Wenn gewünscht,
müssen die Dialursäuren nicht isoliert werden, sondern können in situ umgewandelt werden, indem sie milden
Bedingungen wässriger Base ausgesetzt werden, und zwar di-
rekt zu Oxazolidin-2,4-dionen.
Die aus den erfindungsgemäßen Dialursäuren hergestellten Oxazolidin-2,4-dione sind an die klinische Verwendung als
Antidiabetismittel leicht anzupassen. Die für diese klinische Verwendung erforderliche hypoglykämische Aktivität
ist definiert durch den folgenden Glucoseverträglichkeitstest.· Gesunde männliche Albinoratten sind die für solche
Zwecke verwendeten Versuchstesttiere. Man läßt die Testtiere etwa 18 bis 24 h hungern. Die Ratten werden gewogen,
numeriert/gezählt und in Gruppen von 5 oder 6, je nach Bedarf, eingeteilt. Jede Gruppe von Tieren erhält dann intraperitoneal
eine Glucosedosis (1g/kg) und oral entweder Wasser (Kontrollen) oder Verbindung (bei einem Wert gewöhnlich
im Bereich von 0,1 bis 100 mg/kg). Blutglucosewerte (mg/100 ml) werden in Schwanzblutproben über einen Zeitraum
von 3 h sowohl bei den Kontroll- als auch bei den behandelten Gruppen gemessen. Bei äquivalenten Blutglucosewerten
zur Stunde Null in der Kontroll- und behandelten Gruppe wird die Senkung der Blutglucose in Prozent nach 0,5, 1,
2 und 3 h berechnet zu
(Blutglucose der Kontrolle) - (Blutaluesse der- behandelten Tiere
: : : :—_—:—: —x 100%
(Blutglucose der Kontrolle)
Klinisch brauchbare hypoglykämische Mittel zeigen bei diesem
Test Aktivität.
Die erfindungsgemäßen Oxazolidin-2,4-dione werden Säugetieren,
den Menschen eingeschlossen, entweder oral oder parenteral klinisch verabreicht. Die orale Verabreichung ist
bevorzugt, da sie bequemer ist und möglichen Schmerz und Reizung durch Injektion vermeidet. Unter Umständen jedoch,
unter denen der Patient das Arzneimittel nicht schlucken
kann oder die Absorption nach oraler Verabreichung beeinträchtigt ist, wie durch Krankheit oder andere Anomalität,
ist es wesentlich, daß der Wirkstoff parenteral verabreicht
wird. Bei jedem Verabreichungswege ist die Dosismenge im Bereich von etwa 0,10 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht pro Individuum
pro Tag, vorzugsweise 0,10 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag, in einer Dosis oder unterteilt verabreicht.
Die optimale Dosierung jedoch für jedes zu behandelnde Individium wird von der für die Behandlung verantwortlichen Person
bestimmt, wobei im allgemeinen anfangs geringere und später steigende Dosen verabreicht werden, um die geeignetste
Dosierung zu ermitteln. Dies variiert mit der speziell eingesetzten Verbindung und mit dem zu behandelnden Individuum»
Die Verbindungen können in pharmazeutischen Präparaten verwendet
werden, die die Verbindung oder deren pharmazeutisch annehmbares Säuresalz, in Kombination mit einem pharmzeutisch
annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel enthalten. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Träger umfassen inerte feste
Füllstoffe oder Verdünner und sterile wässrige oder organische Lösungen. Die aktive Verbindung liegt in solchen
pharmazeutischen Mitteln in Mengen vor, die ausreichen, die gewünschte Dosismenge in dem oben beschriebenen Bereich zu
ergeben. So können für orale Verabreichung die Verbindungen mit einem geeigneten Feststoff oder flüssigen Träger oder
Verdünner zu Kapseln, Tabletten, Pulvern, Sirupen, Lösungen?
Suspensionen oder dergleichen kombiniert werden. Die pharmazeutischen Mittel können, wenn gewünscht, zusätzliche Bestandteile,
wie Geschmacksstoffe, Süßungsmittel, Excipientien
und dergleichen enthalten. Für parenterale Verabreichung können die Verbindungen mit sterilen wässrigen oder
organischen Medien zu.injizierbaren Lösungen oder Suspensionen kombiniert werden. Beispielsweise können Lösungen
in Sesam-und Erdnußöl, wässrigem PropyUmglykol und dergleichen
verwendet werden, ebenso wässrige Lösungen wasserlöslicher pharmazeutisch annehmbarer Säureadditionssalze
der Verbindungen. Die so hergestellten injizierbaren Lösungen
können dann intravenös» intraperitoneal, subkutan oder
intramuskulär verabreicht werden, wobei die intramuskuläre Verabreichung beim Menschen bevorzugt ist.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter veranschaulicht.
Es sollte jedoch klar sein, daß sie nicht auf die speziellen Einzelheiten dieser Beispiele beschränkt ist.
5-Hydroxy-5- (5-phenyl-2-furyl) -2, 4 r6 (1H, 3H, 5H) -pyrimidintrion
2-Phenylfuran (5,76 g, 40 mMol) wurde mit 100 ml Tetrahydrofuran
zusammengebracht und auf -30°C gekühlt. Butyllithium in Hexan (2,3 m, 19,1 ml) wurde über 5 min zugetropft, wobei
die Temperatur zwischen -20 und -30 C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen und
wurde dann erneut auf·-300C gekühlt. Sublimiertes Alloxan
(5,96 g, 42 mMol) in 40 ml Tetrahydrofuran wurde über 5 min zugesetzt, wobei wiederum die Temperatur bei -20 bis -30 C
gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch konnte sich wieder auf Raumtemperatur erwärmen, wurde dann auf O0C rückgekühlt, und
50 ml 1 η Salzsäure wurde über 2 bis 3 min portionsweise zugesetzt. Das abgeschreckte Reaktionsgemisch wurde mit 100 ml
Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde durch ein Bett aus wasserfreiem Magnesiumsulfat filtriert und zu 5-Hydroxy-5-(5-phenyl-2-furyl)-2,4,6
(1H,3H,5H)pyrimidintrion eingeengt (9,4 g, harzartiger Feststoff, Rf 0,75 (1:1 Hexan/Äthylacetat/'
5% Essigsäure), verunreinigt mit Ausgangsmaterial (Rf 0,45).
Beispiel 2
5-(5-Phenyl-2-furyl)oxazolidin-2,4-dion
5-(5-Phenyl-2-furyl)oxazolidin-2,4-dion
5-Hydroxy-5-(5-phenyl-2-furyl)-2,4,6.(1 H,3H,5H)-pyrimidintrion
(0,7 g) wurde in 15 ml 1 η Natronlauge gelöst, bei Raumtem-
peratur 15 min gerührt, mit Äthylacetat extrahiert, mit
etwa 1 ml Eisessig schwach angesäuert und mit 25 ml Äthylacetat extrahiert. Der letztere Äthylacetatextrakt
wurde mit etwa 6,5 ml Wasser rückgewaschen, über ein Bett
aus wasserfreiem Magnesiumsulfat filtriert und zu festem 5-(5-Phenyl-2-furyl)oxazolidin-2,4-dion (100 mg, Schmp.
216-218°C, Rf 0,6 (1:1 Hexan/Äthylacetat/5% Essigsäure})
eingeengt.
5-Hydroxy-5-(5-methyl-2-furyl)-2,4,6(1Hr 3Hr 5H)pyrimidintrion
2-Methylfuran (3,28 g, 3,58 ml, 40 mttol) wurden mit 100 ml
Tetrahydrofuran zusammengebracht. Das Reaktionsgemisch, mit Stickstoff gespült, wurde auf -30°C gekühlt und Butyllithium
(19,1 ml, 2,3-molar in Hexan) über 10 min zugesetzt, wobei
die Temperatur bei -20 bis -30°C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch
wurde auf Raumtemperatur erwärmt und dann wieder auf -30°C gekühlt. Sublimiertes Älloxan (5,96 g) in 40 ml
Tetrahydrofuran wurde über 10 min zugetropft, wobei die Temperatur bei -20 bis -3.00C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch
wurde auf Raumtemperatur erwärmt, auf 00C gekühlt und 50 ml 1 η Salzsäure portionsweise zugesetzt, vrobei die Temperatur
bei 0 bis 5°C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit 100 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde
mit 25 ml Wasser rückgewaschen, durch ein Bett aus wasserfreiem Magnesiumsulfat filtriert und zu festem 5-Hydroxy-5-(5-methyl-2-furyX)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion
(6,3 g, m/e 224) eingeengt.
5- (5-Methyl-2-furyl) oxaz.olidin-2,4-dion
5-Hydroxy-5-(5-methyl-2-furyl)-2,4,6(1Hr3H,5H)-pyrimidin-
tr ion (6,3 g) wurde in 50 ml 1 η Natronlauge gelöst und bei Raumtemperatur 15 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde
mit 50 ml Äthylacetat extrahiert und mit Eisessig angesäuert. Das Produkt wurde dann in frisches Äthylacetat (drei 30 ml-Portionen)
extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte wurden durch ein Bett aus wasserfreiem Magnesiumsulfat filtriert
und zu einem öl eingeengt. Das öl wurde an 50 ml Kieselgel
mit 1:1 Hexan/Äthylacetat/5% Essigsäure als Elutionsmittel chromatographiert. Die Säule wurde dünnschichtchromatographisch
unter Verwendung des gleichen Lösungsmittels überwacht. Reinprodukt enthaltende Fraktionen wurden vereinigt, zur Trockne eingeengt und mit Hexan verrieben (311mg,
Schmp. 135-138°C). Umkristallisieren aus Methanol/Wasser
lieferte gereinigtes 5-(5-Methyl—2-furyl)oxazolidin-2,4-dion
(142 mg, Schmp. 136,5-137,5°C).
Analyse für CgH7NO4:
ber.: C 53,04, H 3,90, N 7,73
gef.: C 52,82, H 4,03, N 7,65
5-Hydroxy-5- (3-thienyl)-2,4, 6. (1H, 3Hr5H) pyrimidintrion
Isopropyläther (40 ml) wurde auf -70°C gekühlt. Butyllithium in Hexan (2,4-molar, 10 ml, 24 mMol) wurde über 10 min zugesetzt,
wobei die Temperatur bei -70 bis -6O0C gehalten wurde. 3-Bromthiophen (1,9 ml, 20 mMol) wurde über 20 min zugesetzt,
wobei die Temperatur bei -72 bis -680C gehalten wurde. Das
Gemisch wurde weitere 30 min bei -72 bis -70°C gerührt. Sublimiertes Alloxan (3 g, 21 mMol) in 25 ml Tetrahydrofuran
wurde über 40 min zugesetzt, wobei die Temperatur bei -70 bis -65°C gehalten wurde. Bei dieser Temperatur wurde
weitere 15 min gerührt. Das Kühlbad wurde entfernt und das
Reaktionsgemisch 1 h bei Raumtemperatur gerührt, dann auf
5°C gekühlt. Salzsäure (1 η, 40 ml) wurde langsam zugesetzt und die organische Phase abgetrennt. Die wässrige Phase
wurde mit 35 ml Äthylacetat extrahiert. Organische Phase und Extrakt wurden nach ihrer Vereinigung mit 10 ml Wasser gewaschen,
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu festem 5-Hydroxy-5-(3-thienyl)-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidintrion
(1,41 g, 31 %, m/e 226) eingeengt.
Wenn diese Reaktion in Tetrahydrofuran mit umgekehrter Zugabe von 3-Bromthiophen zu Buty!lithium durchgeführt wurde,
bei sofortiger Zugabe von 0,5 Äquivalenten Alloxan-Hydrat anstelle von 1 Äquivalent wasserfreiem Alloxan, war das Produkt
ein Gemisch des obigen Trions und von 5-(3-Brom-2-thienyl)-5-hydroxy-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion,
das wiederum in ein Gemisch von 5-(3-Brom-2-thienyl)oxazolidin-2,4-dion und 5-(3-Thienyl)oxazolidin-2,4-dion nach der Methode
des Beispiels 6 umgewandelt wurde.
Andererseits wird 3-Bromthiophen in Isopropyläther mit Magnesiumdrehspänen
zu dem entsprechenden Grignard-Reagens umgesetzt. Wasserfreies Alloxan in Tetrahydrofuran wird zugetropft
und 5-Hydroxy-5-(3-thienyl)-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidintrion wie oben isoliert. Als weitere Alternative wird entweder
3-Jodthiophen oder 3-Chlorthiophen als Substrat für
die Bildung eines Grignard-Reagens verwendet, dann mit Alloxan umgesetzt.
5-(3-Thienyl)oxazolidin-2,4-dion
5-Hydroxy-5-(3-thiehyl)-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidintrion
(1,16 g, 5,1 mMol) wurde in 1 η Natronlauge (11 ml, 11 mMol)
gelöst und konnte 15 min bei Raumtemperatur stehen« Die Lösung wurde mit Essigsäure angesäuert, und Produkt konnte
über 35 min kristallisieren» Filtrieren ergab 5-(3-Thienyl)-
oxazolidin-2,4-dion (480 mg, 51%, Schmp. 133-135°C). Eine
weitere Produktmenge wurde durch Extrahieren der Mutterlauge mit Äthylacetat erhalten. Der Extrakt wurde mit Wasser
rückgewaschen und zur Trockne eingeengt (80 mg, verunreinigt mit Ausgangsmaterial).
5-(3-Furyl)-5-hydroxy-2,4,6 (1H,3H, 5H)pyrimidintrion
Die Arbeitsweise des Beispiels 54, aber unter Ersatz des 3-Bromthiophens
durch 3-Bromfuran (2,94 g, 1,8 ml, 20 mMol), wurde zur Herstellung von 5-(3-Furyl)-5-hydroxy-2,4,6(1H,3Hr
5H)pyrimidintrion (1,62 g, öl, m/e 210) angewandt.
5- (3-Furyl)oxazolidin-2,4-dion
5-(3-Furyl)-5-hydroxy-2,4, 6.(1 H,3H,5H)pyrimidintrion (1,62 g)
wurde in 15 ml 1 η Natronlauge gelöst und konnte 15 min bei
Raumtemperatur stehen und wurde dann mit 5 ml Äthylacetat extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit Eisessig (etwa
1,5 ml) angesäuert und Produkt in 25 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit 5 ml Wasser rückgewaschen, durch
ein Bett aus wasserfreiem Natriumsulfat filtriert und zu einem Rohprodukt, einem öl (470 mg, m/e 167) eingeengt. Kristallisieren
aus Chloroform lieferte gereinigtes 5-(3-Furyl)-oxazolidin-2,4-dion
(129 mg, Schmp. 88-9O°C, m/e 167). Eine zweite, tiefer schmelzende Menge wurde aus der Mutterlauge
erhalten.
5-Hydroxy-5-(5-methoxy-2-thienyl)-2,4,6(1H,3H,5H) pyrimidintrion
2-Methoxythiophen (2,3 g, 20 mMol) wurde in 35 ml Äther
gelöst. Unter Kühlen wurde Butyllithium in Hexan (2,4-molarp
9 ml, 21,6 mMol) über 15 min zugetropft, wobei die Temperatur
während dieser Zugabe bis auf 35 0C stieg= Das Reaktionsgemisch wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Unter
Halten der Temperatur zwischen -20 und -15°C wurde sublimiertes Alloxan (3g, 21 mMol) in 20 ml Tetrahydrofuran während
10 min zugesetzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt, 0,5 h gerührt/ auf 5°C gekühlt und durch Zugabe von
35 ml 1 η Salzsäure in Portionen abgeschreckt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase mit 25 ml
Äthylacetat extrahiert. Organische Phase und Extrakt wurden nach ihrer Vereinigung mit Wasser rückgewaschen, zur Trockne
eingeengt und mit Hexan verrieben, um festes 5-Hydroxy-5-(5-methoxy-2-thienyl)-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidintrion
(1,4 g, m/e 256) zu ergeben.
5-(5-Methoxy-2-thienyl)oxazolidin-2,4-dion
5-Hydroxy-5-(5-methoxy-2-thienyl)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion
(1,1 g) wurde in 10 ml 1 η Natronlauge gelöst, konnte
1,5 h bei Raumtemperatur stehen, wurde mit Äther extrahiert s
mit Essigsäure angesäuert, mit 15 ml Wasser verdünnt und filtriert, um das Produkt zu ergeben (567 mg, Schmp. 144-146 C
(Zers.)). Umkristallisieren aus'Aceton/Hexan lieferte gereinigtes 5-(5-Methoxy-2-thienyl)oxazolidin-2,. 4-dion in zwei
Mengen (487 mg, Schmp. 147-148°C (Zers.)).
3 ί 2 y ζ y 4
Analyse für CgH7O4NS:
ber.: C 45,08, H 3,31, N 6,57
gef.: C 45,08, H 3,41, N 6,39
5- (5- (2-Phenyl-1, 3-dioxolan-2-yl) -2-thienyl) -2,4,6(1H,3H,5H) pyrimidintrion
Bei Raumtemperatur wurde 2-Phenyl-2-thienyl-1,3-dioxolan
(3,26 g, 14 itiMol) in 35 ml Äther gelöst. Butyllithium in
Hexan (2,4 m ,6,25 ml, 15 mMol) wurde über 15 min zugetropft,
wobei die Temperatur bis auf 33°C stieg. Das Gemisch wurde 75 min bei Raumtemperatur gerührt und dann gekühlt. Unter
Halten der Temperatur zwischen -15 und -20°C wurde sublimiertes
Alloxan (2,13 g, 15 mMol)in20ml Tetrahydrofuran über
10 min zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 30 min gerührt, auf 5°C gekühlt, mit 35 ml 1 η Salzsäure,
in kleinen Portionen zugesetzt, abgeschreckt und mit 25mlÄthylacetat
extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 15 ml Wasser rückgewaschen, durch ein Bett aus wasserfreiem Natriumsulfat
filtriert und zu 5-(5-(2-Phenyl-1,3-dioxolan-2-yl)-thienyl)-2,4,6(IH,3H,5H)pyrimidintrion
(öl, Rf 0,25 (1:1 Hexan/Äthylacetat/5% Essigsäure)), mit Ausgangsmaterial (Rf
0,8) verunreinigt, eingeengt.
5-(5-(2-Phenyl-1,3-dioxolan-2-yl)-2-thienyl)oxazolidin-2,4-dion
Das gesamte Rohprodukt des vorhergehenden Beispiels wurde in
35 ml 1 η Natronlauge aufgenommen und konnte 30 min stehen.
Nach dem Ansäuern wurde das Produkt in Isopropyläther extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser rückgewaschen und zu
ij ft
vT- — :
5(5-(2-Phenyl-1,3-dioxolan-2-yl)thienyl)-oxazolidine,4-dion
(0,40 g, Rf 0,65 (lsi Äthylacetat/Hexan/5% Essigsäure))
eingeengt.
5-(5-Benzoyl-2-thienyl) oxazolidine, 4-dion
5-(5-(2-Phenyl-1,3-dioxolan-2-yl)-2-thienyl)-oxazolidin-2,4-dion
(0,40 g) wurde in 30 ml Äther gelöst und mit 10 ml 6 η Salzsäure bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Äthylacetat
(10 ml) wurde zugesetzt und die organische Schicht abgetrennt
und im Vakuum zur Trockne eingeengt (0,388 g).. Chromatographie an 50 ml Kieselgel, eluiert mit 1:1 Hexan/
Äthylacetat/5 % Essigsäure und dünnschichtchromatographisch
überwacht, lieferte in frühen Fraktionen gereinigtes 5-(5-Benzoyl-2-thienyl)oxazolidin-2,4-dion
(0,22 g, Schmpo 153-155°C,
m/e 287).
Analyse für C14H9O4NS:
ber.: C 58,52, H 3,16, N 4,87
gef.; C 58,69, H 3,50, N 4,94
5~(4-Brom-2-furyl)-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidintrion
n-Butyliithium wird mit 2,4-Dibromfuran in Äther nach der
Arbeitsweise von Sornay et al. (Bullosoc. chim. Fr., S.998
(1971)) umgesetzt. Die erhaltene Organolithium-Lösung wird mit Alloxan bei -60 bis -65°C nach Beispiel 5 umgesetzt, was
5-(4-Brom-2-furyl)-2,4,6(1H,3Hf5H)pyrimidintrion liefert»
5~ (4-Brom-2-furyl)oxazolidin-2,4-dion
Die Arbeitsweise des Beispiels 2 wird angewandt, um 5-(4-Brom-2-furyl)-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidintrion
in 5-(4-Brom-2-furyl)oxazolidin-2,4-dion umzuwandeln.
5-(3-Chlor-2-furyl)-2,4,6(1H,3Hf 5H)pyrimidintrion
n-Butyllithium und ein Äquivalent Diisopropylamin werden mit
einem äquivalent 3-Chlorfuran 1,5 h in Tetrahydrofuran bei
-80°C nach der Arbeitsweise von Ly und Schlosser (HeIv.
Chim. Acta 60 (6), S. 2087 (1977)) umgesetzt. Bei der gleichen Temperatur wird ein Äquivalent Alloxan in Tetrahydrofuran
zugetropft und das Gemisch 2 h auf Raumtemperatur sich erwärmen gelassen. 5-(3-Chlor-2-furyl)-2,4,6-(1H, 3H,
5H) pyrimidintrion wird nach der Arbeitsweise des Beispiels isoliert.
5-(3-Chlor-2-furyl)oxazolidin-2,4-dion
Die Arbeitsweise des Beispiels 2 wird angewandt, um 5-(3-Chlor-2-furyl)-2,4,6
C]H, 3H, 5H) pyrimidintrion in 5- (3-Chlor-·
2-furyl)oxazolidin-2,4-dion umzuwandeln.
5-(3-Brom-2-furyl)-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidintrion
n-Butyllithium wird mit 2,3-Dibromfuran in Äther bei -70°C
nach der Arbeitsweise von Zaluski et al. (Bull. soc. chim.
Fr., S. 1843.(197O)) und Sornay et al. (loc. cit., S. 990
(1971)) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf -20°C erwärmt, und ein Äquivalent wasserfreies Alloxan in Tetrahydrofuran
wird zugetropft. Die Reaktion kann durch Erwärmen auf Raumtemperatur für 2 h bis zu Ende ablaufen. Das
Produkt, 5-(3-Brom-2-furyl)-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidintrion,
wird nach der Methode des Beispiels 5 isoliert.
Andererseits wird das erforderliche Organolithium aus 3-Bromfuran als Tetrahydrofuranlösung bei -800C nach der Methode
von Ly und Schlosser (HeIv. Chim. Acta. 60 (6) , S. 2087 (1977)) hergestellt. In diesem Falle wird das Alloxan
bei -80°C zugesetzt (vgl. Beispiel 16).
5-(3-Brom-2-furyl)oxazolidin-2,4-dion
Die Arbeitsweise des Beispiels 2 wird zur Umwandlung von 5-(3-Brom-2-furyl)-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidintrion in 5-(3-Brom-2-furyl)oxazolidin-2,4-dion
angewandt.
5-(2-Chlor-3-thienyl)-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidintrion
Nach der Methode von Gronowitz et al. (Chemica Scripta 15,
S. 2 (198O)), wird ^-Chlor-S-Bromthiophen mit n-Butyllithium in
Äther bei ^-700C umgesetzt. Nach 15 min wird das Organolithiumreagens
in eine Lösung von Alloxan in Tetrahydrofuran bei -?0°C gegossen. Das Reaktionsgemisch kann sich 2 h auf
Raumtemperatur erwärmen, und 5-(2-<:hlor-^3-thienyl)-2,4,6-(1H,3H,5H)pyrimidintrion
wird nach Beispiel 5 isoliert.
Die gleiche Arbeitsweise wird bei" 4-Brom-2-chlorthiophen zu
S-(5-Chlor-3-thienyl)-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidintrion angewandt
.
5-(2-Chlor-3-thienyl)-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidintrion
Die Arbeitsweise des Beispiels 2 wird zur Umwandlung von 5-(2-Chlor-3-thienyl)-2/4f6(1H/3H/5H)pyriraidintrion in 5-(2-Chlor-3-thienyl)-2,4r6(1H,3H,5H)pyrimidintrion
angewandt.
Die gleiche Arbeitsweise wird zur'Umwandlung von 5-(5-Chlor-3-thienyl)-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidintrion
in 5-(5-Chlor-3-thienyl)oxazolidin-2,4-dion angewandt.
5-Hydroxy-5-(2-methoxy-3-furyl)-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidintrion
2-Methoxy-3-bromthiophen wird mit n-Butyllithium in Äther bei
0 bis 5 C umgesetzt, nach der Methode von Sornay et al. (Bull, soc. chim. Fr. (3), S. 999 (1971)). Das Organolithium-Reagens
wird auf -10 bis -20°C gekühlt und mit einem Äquivalent Alloxan in Tetrahydrofuran umgesetzt,. Das Reäktionsgemisch kann sich
auf Raumtemperatur erwärmen, und 5-Hydroxy-5- (2-meth'oxy-3-furyl)-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidintrion
wird nach der Methode des Beispiels 5 isoliert.
5-(2-Methoxy-3-furyl)oxazolidin-2,4-dion
Die Arbeitsweise des Beispiels 2 wird angewandt, um 5-(2-Methoxy-3-furyl)-2,4,6(iH,3H,5H)pyrimidintrion
in 5-(2-Meth-
oxy-3-furyl)oxazolidin-2,4-dion umzuwandeln.
5-(3-Fluor-2~furyl)-5-hydroxy-2 f 4,6{1H,3H,5H)pyrimidintrion
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 16 wird 3-Fluorfuran in
5-(3-Fluor-2-furyl)-5-hydroxy-2,4,6(1Hf 3H,5H)pyrimidintrion
umgewand e 11.
5-(3-Fluor-2-furyl)oxazolidin-2,4-dion
Die Arbeitsweise des Beispiels 2 wird angewandt, um 5-(3-Fluor-2-furyl)-5-hydroxy-2,4,6(IH,3H,5H)pyrimidintrion
in 5-(3-Fluor-2-furyl)oxazolidin-2,4-dion umzuwandeln.
5-(3-Benzo/b7furyl)-5^hydroxy-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidintrion
3-Brombenzo/b7furan (Mason et al. ,J. Chem„ Soc, S. 3150
(1931)) wird mit n-Butyllithium und dann mit Alloxan nach
der Arbeitsweise des Beispiels 5 zu 5-(3-Benzo/b7furyl)-5-hydroxy-2,4,6(iHf3H,5H)pyrimidintrion
umgesetzt.
Andererseits wird 3-Brombenζο/hjfuran in Isopropyläther mit
Magnesiumdrehspänen bei Raumtemperatur in Gegenwart einer katalytischen Menge Methyljodid zum Grignard-Reagens umgesetzt.
Sublimiertes Alloxan in Tetrahydrofuran wird zugetropft und Produkt nach Beispiel 5 isoliert.
5- (3-Benzo/b7furyl) oxazolidin-2,4-dion
Die Arbeitsweise des Beispiels 2 wird angewandt, um 5-(3-Benzo/bJfuryl)
-5-hydroxy-2,4,6(1 H, 3H,5H) pyrimidintrion
in 5-(3-Benzo/b/furyl)oxazolidin-2,4-dion umzuwandeln.
5-Phenyl- (und substituiertes Phenyl)-5-hydroxy-2,4,6(1H,3H,
5H)pyrimidintrion
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 5 werden Phenylbromid, 2-Bromanisol, 2-Äthoxyphenylbromid, 2-Brom-4-fluoranisol,
2-Brom-4-chloranisol, 2-Bromtoluol und 2-Fluorphenylbromid
jeweils umgewandelt in
5-Hydroxy-5-phenyl-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidintrion,
5-Hydroxy-5- (2-methoxyphenyl) 2,4,6 (1H, 3H,5H)pyrimidintrion,
5- (2-Äthoxyphenyl) -5-hydroxy-2,4,6 (1H, 3H, 5H) pyrimidintrion,
5- (5-Fluor-2-methoxyphenyl) -5-hydroxy-2,4,6(1H,3H,5H) pyrimidintrion,
5- (5-Chlor-2-methoxyphenyl) -5-hydroxy-2,4,6 (1H, 3H, 5H) pyrimidintrion,
5-Hydroxy-5- (2-methylphenyl) -2,4,6 (1H, 3H, 5H) pyrimidintrion
5- (2-Fluorphenyl) -5-hydroxy-2,4,6 (1H,3H,5H)pyrimidintrion.
Alternativ wird 2-Chloranisol, 2-Bromanisol oder 2-Jodanisol
in das entsprechende Grignard-Reagens durch Umsetzen mit
Magnesiumdrehspänen in Diisopropyläther umgewandelt. Das Reagens wird stark gekühlt und mit wasserfreiem Alloxan
nach Beispiel 5 zu 5-Hydroxy~5-(2-methoxyphenyl)-2,4,6(1H,
3H,5H)pyrimidintrion umgesetzt.
r ... · *α;./*
5-Phenyl-(und substituiertes Phenyl)oxazolidin-2, 4-dion
5-Phenyl-(und substituiertes Phenyl)oxazolidin-2, 4-dion
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 2 werden die verschiedenen Pyrimidintrione des Beispiels 28 umgewandelt in
5-Phenyloxazolidin-2,4 -dion,
5-(2-Methoxypheny1)oxazolidin-2,4-dion,
5- (2- Äthoxyphenyl)oxazolidin-2, 4-dion, 5- (5-Fluor-2-methoxyphenyl)oxazolidin-2,4-dion„
5-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)oxazolidin-2,4-dion, 5-(2-Methylphenyl)oxazolidin-2,4-dion und
5-(2-Fluorphenyl)oxazolidin-2,4-dion.
2-Phenyl-2-(2-thienyl)-1,3-dioxolan
2-Benzoylthiophen (19 g, 0,1 Mol) fithylenglykol (11 ml,
0,2 Mol), Toluol (150 ml) und p-Toluolsulfonsäure (etwa
0,2 g) wurden vereinigt und 6 h rückflußgekocht. Das als Nebenprodukt gebildete Wasser wurde in einer Dean-Stark-Falle
aufgefangen. Dünnschichtchromatographie (1:8 Äthylacetat/Hexan)
zeigte etwa 40%ige Umsetzung an. Mehr Äthylenglykol (30 ml) wurde zugesetzt und weitere 35 h rückflußgekoeht.
Die Umsetzung war immer noch unvollständig. Das Reaktion sgemi sch wurde mit 200 ml Äther verdünnt, zweimal
mit 150 ml-Pprtionen Wasser gewaschen und zur Trockne eingeengt.
Der Rückstand, wurde an etwa 500 ml Kieselgel mit 1:8
Äthylacetat/Hexan als Elutionsmittel unter dünnschichtchromatographischer
Überwachung chromatographiert. Schneller wandernde, produkthaltige Fraktionen wurden vereinigt und
zu 2-Phenyl-2-(2-thienyX)-1,3-dioxolan eingeengt (8 gf öl,
Rf 0,6 (1;8 Äthylacetat/Hexan)),
Claims (10)
1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
dadurch gekennzeichnet, daß Alloxan mit einem metallorganischen
Reagens der Formel RM in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von -90 bis 500C umgesetzt wird, wobei
R ein von Gruppen, die eine Selbstzerstörung des metallorganischen Reagens bei der besonderen Reaktionstemperatur verursachen,
freier organischer Rest und M Li oder MgX ist, wobei X Cl, Br oder J ist.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß es für R in der Bedeutung
oder
Z in der Bedeutung Wasserstoff, Methyl, (Ci-C2)-Alkoxy,
Chlor oder Fluor,
Chlor oder Fluor,
Z in der Bedeutung Wasserstoff, Methyl, Chlor oder Fluor,
2
Z in der Bedeutung. Wasserstoff, Methyl, Chlor oder Fluor,
Z in der Bedeutung. Wasserstoff, Methyl, Chlor oder Fluor,
Z in der Bedeutung Wasserstoff, Methyl, Phenyl,(C1-C2)-Alkoxy,
Fluor, Chlor, Brom oder CgH1-—"V-5C und
Y in der Bedeutung Schwefel oder
Sauerstoff durchgeführt wird.
Sauerstoff durchgeführt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es für M in der Bedeutung Li durchgeführt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es für R in der Bedeutung
durchgeführt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet!
daß es für Z in der Bedeutung (C1-Cp)-AIkOXy, Z in der
2
Bedeutung Wasserstoff und Z in der Bedeutung Wasserstoff, Chlor oder Fluor durchgeführt wird.
Bedeutung Wasserstoff und Z in der Bedeutung Wasserstoff, Chlor oder Fluor durchgeführt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß es für R in der Bedeutung
OCH.
durchgeführt wird.
7. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet,
daß es für R in der Bedeutung
„3
„3
oder
durchgeführt wird.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß es für R in der Bedeutung
durchgeführt wird.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß es für Y in der Bedeutung Schwefel durchgeführt wird.
10. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet,
daß es für R in der Bedeutung
oder
durchgeführt wird.
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