NO812560L - Fremgangsmaate for fremstilling av 5-substituerte dialursyre-derivater. - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av 5-substituerte dialursyre-derivater.

Info

Publication number
NO812560L
NO812560L NO812560A NO812560A NO812560L NO 812560 L NO812560 L NO 812560L NO 812560 A NO812560 A NO 812560A NO 812560 A NO812560 A NO 812560A NO 812560 L NO812560 L NO 812560L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
procedure
furyl
pyrimidinetrione
oxazolidine
hydroxy
Prior art date
Application number
NO812560A
Other languages
English (en)
Inventor
Faustas Juozas Jajeckas
Gerald Fagan Holland
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of NO812560L publication Critical patent/NO812560L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
    • C07D239/62—Barbituric acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av 5-substi-
tuerte dlalursyrer som anvendes ved syntese av de korrespon-
derende hypoglykemiske 5-substituerte oksazolidin-2,4-dioner.
Disse hypoglykemiske oksazolidin- 2,4-dioner inngår også i den samtidig innleverte patentsøknad nr. 81 2558.
Dialursyrer er tidligere blitt syntetisert ved å omsette alloxanhydrater med aromatiske aminer, fenoler, fenoletere,. pyrrol og visse pyrazoloner, f.eks.
(King. og Clark-Lewis, J. Chem. Soc . , s. 3080-3085 (1951)) og ved oksydasjon av barbitursyrer f.eks. (Aspelund, Acta. Acad. Aboensis, Math. et. Phys. 10 (14), s. 42 (1937); Chem. Abstracts 31; s. 6632-6633 (1937)). Dialursyre er mellomproduktet ved den basekatalyserte kondensasjonsreak-sjonen mellom substituerte tartronestere og urea, f.eks. (King og Clark-Lewis, J. Chem. Soc, s. 3077-3079 (1951)). Syntesen" av oksazolidin-2,4-dioner via dialursyrer er omtalt i en oversikt av Clark-Lewis, Chem. Rev. 58, s. 68-71 (1958). På tross av dets sure natur og dets innhold av flere carbonyl-grupper er det gjort den overraskende oppdagelse at allo-xan (1) reagerer med litiumorganiske forbindelser eller Grignard reagenser (2) under dannelse av 5-substituerte dialur-i syrer [5-hydroksy-2,4,6(lH,3H,5H)pyrimidintronier, (3)], dvs. ,
hvor R representerer et organisk radikal fritt for grupper som carbonyl, carboksylat eller hydroksy som er reaktive med den metallorganiske funksjonen i RM under reaksjonsbetingelsene (og som følgelig ville forårsake selvdestruksjon av reagenset), og M står for Li, MgCl, MgBr, MgI eller andre egnede organome-taller, hvorav Li er den foretrukne.
Foreliggende dialursyreprosess såvel som totalsyntesen til de ønskede oxazolidin-2,4-dioner er spesielt fordelaktig ved at den er enkel å styre og gir et minimum av sikkerhetsmessige og miljømessige problemer særlig når de foreskrevne startmateria - ler er lett tilgjengelige.
Den foretrukne utførelse av foreliggende oppfinnelse er en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser hvor R er
hvor Z står for hydrogen, metyl, (C-^K^) -alkoksy , klor eller fluor;
Z"*" er hydrogen, metyl, klor eller fluor
Z 2 er hydrogen, metyl, klor eller fluor (knyttet til 5-eller 6- stillingen i fenylringen),
Z er hydrogen, metyl, (C-^K^)-alkoksy ,' fluor, klor, brom og Y er svovel eller oksygen, idet de dialursyrer som derved dannes er av spesiell verdi ved fremstilling av hypoglykemiske oksazolidin-2,4-dioner.
Innen fenylserien er særlig forbindelser hvor 7?~er hydro- '. gen og Z 2 hydrogen, klor eller fluor verdifulle. Innen thio-phen- og furan-rekkene er forbindelser hvor Z 3 er hydrogen, (C-^K^)-a lkoksy, klor eller brom spesielt viktige.
De mest verdifulle utførelser av foreliggende oppfinnelse er fremgangsmåtene for fremstilling av dialursyrer hvor R er 3-tienyl, 3-furyl, 2-metoksyfenyl, 2-etoksyfenyl, 2-metylfenyl, 2-fluorfenyl,. 2-metoksy-5-klorfenyl, og 2-metoksy-5-fluorfenyl, siden de nødvendige 3-tienyl/3-furyl substituerte fenylhalogeni-der er lett tilgjengelige, og sluttproduktene, oksyzolidin-2,4-dionene, har spesiell hypoglykemisk virkning.
Det har nå vist seg at alloksan (1) reagerer med metallorganiske salter (2) .til 5-substituerte dialursyrer som under milde reaksjonsbetingelser, kan omdannes til hypoglykemiske 5-substituerte oksyzolidin-2,4-dioner med godt utbytte.
Reaksjonen skjer lett i et reaksjonsinert løsningsmiddel, f.eks. slike hvor den litiumorganiske forbindelse ellerGrignard reagenser dannes in' situ. Slike løsningsmidler er eter, isopropyleter, tetrahydrofuran og dioksan. Temperaturen er ikke avgjørende og kan strekke seg over et bredt område (f. eks. - 90° til 50°C) forutsatt at det metallorganiske reagens er tilstrekkelig stabilt ved den anvendte temperatur. Når sta-biliteten ikke er bestemt, blir de respektive reagensoppløsnin-ger vanligvis kombinert med lav temperatur (f.eks. - 90° til
- 30°c) og reaksjonen fullført ved romtemperatur.
Prosessen kan benyttes til syntese av et bredt spektrum 5-substituerte dialursyrer, innbefattet de med følgende formler hvor R er
12 3
og hvor Z, Z , Z , Z og Y har samme betydning som ovenfor.
I alminnelighet dannes de nødvendige metallorganiske reagenser (RM, hvor R og M er som definert ovenfor) _in situ etter kjente metoder fra de korresponderende halogenider. Spesielt når noen av Z, Z , Z e],ler Z er halogen, er litium å foretrekke siden litiumreagensene kan dannes selektivt, som mellom klor eller fluor og brom, f.eks. eller mellom brom i to stillinger, f.eks.
I mange tilfelle kan litiumreagenset dannes ved substitu-sjon uten å gå veien om.en halogen-forløper, f.eks.
Særlig nyttig bakgrunnslitteratur for anvendelige litiumorganiske reagenser finnes i Guilard et. al_. , Bull. soc. chim. Fr. (11), s. 4121-4126 (1967);Zaluski et al., ibid. (5), s. 1838-1846
(1970); Sornay et al., ibid. (3), s. 990-1000 (1971); Ly og Schlosser, Heiv. Chim. Acta 60 (6), s. 2085-2088 (1977);
MacDowell og Ballas, J. Org.Chem. 42 (23), s. 3717-3720 (1977);
ogChemica Scripta. 15, s. 1-3 (1980).
Selv om det ikke er av avgjørende betydning., er vannfri alloksan å foretrekke. Denne kan lett fremstilles fra alloksanhydrat ved sublimasjon.
Ved anvendelse av alloksanhydrat, kreves minst to ekvivalenter av det metallorganiske reagens for å oppnå fullstendig omdannelse, mens en ekvivalent er tilstrekkelig når det benyttes vannfri alloksan.
De nødvendige metallorganiske reagenser er generelt kommersielt tilgjengelige eller lar seg fremstille etter litteraturmetoder. De ovenfor angitte metoder vil være spesielt nyt-tige i forbindelse med furan/thiofen-derivatene. De nødvendige fenylhalogenidene er kommersielt tilgjengelige, resp. kan fremstilles etter standard litteraturmetoder som f.eks. direkte halogenering (f.eks. bromering av 4-fluoranisol til 2-brom-4-fluoranisol, konf. Weygand, Organic Preparations, Interscience Publishers, New York, 1945, s. 76) eller ved diazotering av amin/halogenerstatning (f.eks. diazotering av 2-fluoranilin fulgt av reaksjon med kobber (I) bromid til 2-fluorfenylbromid, konf. Roe i Organic Reactions, Vol. 5, JohnWiley and Sons, New York, 1949, s. 193) .
Dialursyrene fremstilt i henhold til oppfinnelsen omdannes lett til de ønskede hypoglykemiske oksazolidin-2,4-dioner f. eks. ved noen minutters reaksjon ved romtemperatur med fortynnet vandig natriumhydroksyd. Dialursyrene må ikke nødvendigvis isoleres, men-kan omdannes in_ situ til oksazolidin-2 ,4-dionene ved milde vandige alkaliske betingelser.
Oksazolidin-2,4-dionene oppnådd fra dialursyrene fremstilt i henhold til oppfinnelsen tilpasses lett klinisk anvendelse som antidiabetika. • Den nødvendige hypoglykemiske aktivitet for slik klinisk anvendelse bestemmes ved følgende glukose-toleran-se test. Intakte albino hanrotter som brukes som forsøksdyr, fastes ca. 18-24 timer, hvoretter de veies, nummereres og inn-deles i grupper på 5 eller 6 etter behov. Hver dyregruppe gis 1 g/kg glukose intraperitonealt og får deretter oralt tilført enten vann (kontrollene) eller den aktuelle forbindelse (vanligvis i en mengde innen området 0,1 til 100 mg/kg). Glukose-nivået i blodet (mg/100 ml) måles i haleblod over en periode på
3 timer både i kontroll og i behandlet gruppe. Med ekvivalente blodglukosenivåer i kontroll og behandlet gruppe til tidspunkt 0, beregnes % nedgang av blodglukose etter 0,5, 1, 2 og 3 timer på følgende måte: ( Kontroll Blod- Glukose) - ( behandlet Blod- Glukose) x ^.oo^
(Kontroll Blodglukose)
Klinisk brukbare hypoglykemiske midler gir utslag etter denne test.
Oksazolidin-2,4-dioner oppnådd med dialursyrene fremstilt
i henhold til foreliggende oppfinnelse gis oralt eller parente-ralt til pattedyr, inkludert mennesker. Oral administrasjon er å foretrekke, fordi et er lettere og ikke forårsaker smerte eller irritasjon som ved injeksjon.
Parenteral administrasjon er imidlertid vesentlig i situa-sjoner hvor pasienten ikke kan svelge medikamentet eller absoib-sjonen etter oral administrasjon er nedsatt f.eks. ved sykdom eller av andre grunner. I begge tilfelle er doseringen fra 0,10 til 50 mg/kg legemsvekt pr. dag, fortrinnsvis 0,10 til 10 mg/kg gitt som enkelt eller delt dose. Optimaldosen for et individ vil naturligvis bli fastsatt av den ansvarlige for be-handlingen.Dosene vil generelt være små i begynnelsen og deretter økes for å bestemme den mest passende dosering. Dette forhold vil variere avhengig av hvilken forbindelse som benyttes og av pasienten.
Forbindelsene kan brukes i farmasøytiske preparater som inneholder stoffet eller farmasøytisk akseptable sure salter av dette i kombinasjon med passende bærere eller fortynningsmidler. Passende bærere er inerte faste fyllstoffer eller fortynningsmidler og sterile vandige eller organiske løsninger. I slike farmasøytiske preparater vil den .'aktive forbindelse være til-stede i tilstrekkelige mengder til å gi den ønskede dosering innenfor .det ovenfor angitte doseringsområdet. For oral administrasjon kan forbindelsene således kombineres med passende faste, eller flytende bærere eller fortynningsmiddel i form av kapsler, tabletter, pudder, sirup, oppløsninger, suspensjoner og lignende. Om ønskes kan preparatene også tilsettes ytterligere komponenter som smaksregulatorer, søtningsmidler, hjelpe-stoffer og lignende. For parenteral administrasjon kan forbindelsene kombineres med sterile vandige eller organiske media til injiserbare oppløsninger eller suspensjoner. Som eksempel" kan i denne forbindelse nevnes oppløsninger i sesara-eller jordnøtt-olje, vandig propylenglykol og lignende eller vandige oppløsninger av vannløselige farmasøytiske akseptable syreaddisjonssalter av forbindelsene. Således fremstilte injiserbare oppløsninger kan administreres intravenøst, intra-peritoriealt, subkutant eller intramuskulært, hvorav sistnevnte er å foretrekke innen humanmedisinen.
I det følgende skal oppfinnelsen illustreres ved en del eksempler.
EKSEMPEL 1
5-Hydroksy-5- (5-fenyl-2-furyl)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion
2-Fenylfuran (5,67 g, 40 mmol) ble blandet med 100 ml tetrahydrofuran og avkjølt til -30°C.Butyllitium i heksan (2,3M, 19,1 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 5 min. méns temperaturen ble holdt mellom -20 og -30°c . Temperaturen fikk deretter stige til romtemperatur, hvorpå reaksjonsblandingen ble ned-kjølt igjen til -30°C. Sublimert alloksan (5,96 g, 42 mmol) i 40 ml tetrahydrofuran ble tilsatt i løpet av 5 minutter og temperaturen igjen holdt mellom -20 og -30°C. Temperaturen fikk deretter stige til romtemperatur hvoretter blandingen ble av-kjølt til 0°C og 50 ml 1 N saltsyre tilsatt i porsjoner i løpet av 2-3 minutter. Etter avbrutt reaksjon ble blandingen ekstrahert med 100 ml etylacetat. Ekstraktet ble filtrert gjennom et lag av vannfritt magnesiumsulfat og inndampet■til 5-hydroksy-5-(5-fenyl-2-furyl)-2 ,4,6 (1H,'3H, 5H) pyrimidintrion [9,4 g,
gummiaktig faststoff, Rf 0,75 (1:1 hexan etylacetat/5. % eddiksyre)] forurenset med utgangsmaterialet (RfO,45).
EKSEMPEL 2
5-( 5- Fenyl- 2- furyl) oksazolidin- 2, 4- dion
5-Hydroksy-5-(5-fenyl-2-furyl)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion (0,7 g) ble løst opp i 15 ml IN natriumhydroksyd, omrørt i 15 minutter ved romtemperatur, ekstrahert med etylacetat og
gjort svakt surt med ca. 1 ml iseddik og deretter.ekstrahert med 25 ml etylacetat. Sistnevnte etylacetatekstrakt ble vasket tilbake med ca. 6,5 ml vann, filtrert gjennom et lag av vannfri magnesiumsulfat og inndampet til det faste 5-(5-fenyl-2-furyl)
oksazolidin-2,4-dion [100 mg.; sm p. 216-218°C.; Rf 0,6 (1:1 heksan : e"tylaceta t/5 % eddiksyre) ].
EKSEMPEL 3
5-Hydroksy-5-(5-metyl-2-furyl)-2 ,4,6 (1H, 3H , 5H) - pyrimidintrion
2-Metylfuran (3,28 g, 3,58 ml, 40 mmol) ble blandet med 100 ml tetrahydrofuran. Reaks jonsblandingen' ble under gjennom-,, bobling med nitrogen avkjølt til -30°Cog butyllitium (19,1 ml av 2,3 M i heksan) tilsatt over en 10 minutters-periode, -20 til -30°C. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur og deretter nedkjølt til -30°C. Sublimert alloksan (5,96g) i 40 ml tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt i løpet av 10 minutter mens temperaturen ble holdt ved -20° til -30°C. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur, avkjølt til 0°c og 50 ml 0,1N saltsyre tilsatt porsjonsvis mens temperaturen ble
holdt ved 0-5°c. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med 100 ml etylacetat. Ekstraktet ble vasket tilbake med 25 ml vann, filtrert gjennom et lag av vannfri magnesiumsulfat og inndampet
til det faste 5-hydroksy-5-(5-metyl-2-furyl)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion (6,3 g; m/e 224) .
EKSEMPEL 4
5-( 5- Metyl- 2- furyl) oksazolidin- 2, 4- dion
5-Hydroksy-5-(5-metyl-2-furyl)-2 ,4,6(1H,3H,5H)pyrimidintrion (6,3- g) ble løst opp i 50 ml lN natriumhydroksyd og om-rørt i 15 minutter ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med 50 ml etylacetat og surgjort med iseddik. Produktet ble deretter ekstrahert med frisk etylacetat ( tre 30 ml porsjoner). De kombinerte étylacetatekstrakter ble filtrert gjennom et lag av vannfri magnesiumsulfat og inndampet
til en olje. Oljen ble kromatografert på 50 ml silicagel, med 1:1 heksan:etylacetat/5% eddiksyre som elueringsmiddel. Søylen
ble kontrollert ved TLC ved bruk av samme eluant. Fraksjoner inneholdende renprodukt'ble kombinert, inndampet til tørrhet og behandlet med heksan (311 mg. smeltepunkt 135-138°). Ved rekrystallisering fra metanol/vann ble oppnådd renset 5-(5-metyl-2-furyl)oksazolidin-2,4-dion (142 mg, smp. 136,5-137,5°C). Analyse: Beregnet for CgHyNO^: C, 53,04; H, 3,90;.N, 7,73.
Funnet: C, 52,82; H, 4£>3; N, 7,65.
EKSEMPEL 5
5- Hydroksy- 5-( 3- tienyl)- 2, 4, 6( 1H, 3H, 5H) pyrimidintrionIsopropyleter (40 ml) ble avkjølt til -70°Cog butyllitium i heksan (2,4 M, 10 ml, 24 mmol) tilsatt i løpet av 10 minutter mens temperaturen ble holdt ved -70° til -60°C. 3-bromtiofen (1,9 ml, 20 mmol) ble tilsatt i løpet av 20 minutter mens temperaturen ble holdt ved -72° til -68°C. Blandingen ble om-rørt i ytterligere 30 minutter ved -72° til -70°C. Sublimert alloksan (3 g, 21 mmol) i 25 ml tetrahydrofuran ble tilsatt i
løpet av 40 minutter ved temperatur -70 til-65°C. Omrøringen ble fortsatt i 15 minutter ved denne temperatur. Kjølebadet ble deretter fjernet og reaksjonsblandingen omrørt i ytterligere en time i romtemperatur og deretter avkjølt til 5°C. Saltsyre (lN, 40 ml) ble tilsatt langsomt og den organiske fasen fraskilt. Den vandige fase ble ekstrahert med 35 ml etylacetat. De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med 10 ml vann, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert til 5-hydroksy-5-(3-tienyl)-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidintrion (1,41 g, 31%, m/e 226).
Når denne reaksjonen ble utført i tetrahydrofuran med tilsetning i omvendt orden av 3-bromtiofen til butyllitium og med omgående tilsetning av 0,5 ekvivalenter alloksanhydrat i stedet for 1 ekvivalent vannfri alloksan, ble reaksjonsproduktet en blanding av den ovenfornevnte trion og 5-(3-brom-2-tienyl)-5-hydroksy-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidintrion, som i sin tur ble omdannet til en blanding av 5-(3-brom-2-tienyl)oksazolidin-2,4-dion og 5-(3-tienyl)oksazolidin-2,4-dion etter metoden angitt i eksempel 6.
Som et alternativ ble 3-bromtiofen i isopropyleter omsatt med magnesiumspon til det korresponderende Grignard reagens.Vannfri alloksan i tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis og 5-hydroksy-5-(3-tienyl)-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidintrion isolert som ovenfor. Som et ytterligere alternativ kan 3-iodtiofen eller .3-klortiofen benyttes som substrat for fremstilling av Grignard-reagenset som deretter omsettes med alloksan.
EKSEMPEL 6
5 -( 3- Tienyl) oksazolidin- 2, 4- dion
5-Hydroksy-5~( 3-tienyl) -2,4,6(lH,3H,5H)pyrimidintrion (1,16 g," 5,1 mmol) ble løst opp i IN natriumhydroksyd (11 ml, 11 mmol) og henstillet ved romtemperatur i 15 minutter. Opp-løsningen ble surgjort med eddiksyre og satt til utkrystallisering i 35 minutter. Etter filtrering ble oppnådd 5-(3-tienyl)oksazolidin-2,4-dion (480 mg, 51%, smp. 133-135°C). En ytterligere fraksjon av produktet ble oppnådd ved å ekstrahere morluten med etylacetat. Ekstraktet ble vasket tilbake med vann og inndampet til tørrhet (80 mg, forurenset med utgangs-materiale) .
EKSEMPEL 7
5-( 3- furyl) - 5- hydroksy- 2 , 4 , 6 ( lH , 3H , 5H). pyrimidintrion Den detaljerte fremgangsmåte i eksempel 5 hvor 3-bromtiofen ble erstattet med 3-bromfuran (2,94 g, 1,8 ml, 20 mmol) ble benyttet til fremstilling av 5-(3-furyl)-5-hydroksy-2,4,6(lH, 3H,5H)pyrimidintrion (1,62 g, olje, m/e 210).
EKSEMPEL 8
5-( 3- Furyl) oksazolidin- 2 , 4- dion
5-(3-Furyl)-5-hydroksy-2,4,6(lH,3H,5H)pyrimidintrion
(1,62 g) ble løst opp i 15 ml IN natriumhydroksyd og satt til side i 15 minutter ved værelses temperatur og deretter ekstrahert med 5 ml etylacetat. Det vandige lag ble surgjort med iseddik (ca. 1,5 ml) og produktet ekstrahert over i 25 ml etylacetat. Ekstraktet ble vasket med 5 ml vann, filtrert gjennom et lag av vannfri natriumsulfat og inndampet til et oljéaktig råprodukt (470 mg, m/e 167). Utkrystallisering fra kloroform ga renset 5-(3-furyl) oksazolidin-2 ,4-dion (129 mg, smp. 88-90°C, m/e .167) . En ytterligere, lavere smeltende fraksjon, ble opp-■ nådd fra morluten.
EKSEMPEL 9
5-Hydroksy-5-(5-metoksy-2-tienyl)-2,4,6(lH,3H,5H)-• pyrimidi ntrion
2-Metoksytiofen (2,3 g, 20 mmol) ble løst opp i 35 ml eter.Butyllitium i heksan (2,4M, 9 ml, 21,6 mmol) ble tilsatt dråpevis under kjøling i 15 minutter, hvorved temperaturen steg til 25°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved værelsestemperatur. Mens temperaturen ble holdt mellom -20 og -15°Cble sublimert alloksan (3 g, 21 mmol) i 20 ml tetrahydrofuran til-
satt i løpet av 10 minutter. Blandingen ble oppvarmet til værelsestemperatur, omrørt i en halv time, nedkjølt til 5° og stoppet ved porsjonsvis tilsetning av 35 ml IN saltsyre. Den organiske fase. ble fraskilt og den vandige fase ekstrahert med 25 ml etylacetat. ' Den kombinerte organiske fase og ekstrakt
ble vasket tilbake med vann, konsentrert til tørrhet og behandlet med heksan til det faste 5-hydroksy-5-(5-metoksy-2-tienyl)-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidintrion (1,4 g, m/e 256).
EKSEMPEL 10
5-^( 5 - Me tok sy- 2 - tienyl) oksazolidin- 2 , 4- dion 5-Hydroksy-5-(5-metoksy-2-tienyl)-2 , 4 , 6 (lH, 3H ,5H)pyrimidintrion (1,1 g) ble løst opp i.10 ml In natriumhydroksyd, satt til side i 1,5 timer ved værelsestemperatur, ekstrahert med eter, surgjort med eddiksyre, fortynnet med 15 ml vann og produktet frafiltrert. (567 mg, smeltepunkt 144-146°C, dekomp.). Omkrystallisering fra aceton-heksan resulterte i renset 5-(5-metoksy-2-tienyl)oksazolidin-2,4-dion i to fraksjoner (487 mg, smeltepunkt 147-148°C, dekomp.)
Analyse: Beregnet for Cg<H>yO^NS:
C, 45,08; H, 3 ,.31; N, 6,57.
Funnet : C, 45,08; H, 3,41; N, 6,39.
EKSEMPEL 11'
5-[5-(2-fenyl-l, 3-dioksolan-2-yl) -2-tienyl]-2 , 4, 6 ( 1H, 3H, 5H) - pyrimidintrion 2-Fenyl-2-tienyl) -1,3-dioksolan (3,26 g, 14 mmol) ble løst opp i.35 ml eter ved værelsestemperatur. Butyllitium i heksan (2,4M, 6,25 ml, 15 mmol) ble tilsatt dråpevis i løpet av 15 minutter hvorved temperaturen steg til 33°C . Blandingen ble omrørt i 75 minutter ved værelsestemperatur og deretter avkjølt. Mens temperaturen ble holdt mellom -15° og -20°Cble sublimert alloksan (2,13 g, 15 mmol) i 20 ml tetrahydrofuran tilsatt dråpevis i løpet av 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble om-rørt ved værelsestemperatur i 30 minutter, avkjølt til 5°C, stoppet ved tilsetning av '35 ml IN saltsyre i små porsjoner og ekstrahert med 25 ml etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket tilbake med 15 ml vann, filtrert gjennom et lag av vannfri natriumsulfat og inndampet til 5-[5-(2-fenyl-l,3-dioksolan-2-yl)tienyl]-2,4,6(lH,3H,5H) -pyrimidintrion, [olje, Rf 0,25
(1:1 heksan:etylacetat/'5% eddiksyre) ] forurenset med utgangs-materiaTet (Rf 0,8).
EKSEMPEL 12
5-[5-(2-Fenyl-l,;3-dioksolan-2-yl)-2-tienyl]-oksazolidin- 2, 4- dion
Hele råproduktet fra foregående eksempel ble tatt opp i 35 ml IN natriumhydroksyd og henstillet i 30 minutter. Etter surgjøring ble produktet ekstrahert over i isopropyleter. Ekstraktet ble vasket tilbake med vann. og inndampet til 5-[5-(2-fenyl-1,3-dioksolan-2-yl)tienyl]oksazolidin-2,4-dion [0,40 g, Rf 0,65 (1:1 etylacetat:heksan/5% eddiksyre)].
EKSEMPEL 13 5-( 5- Benzoy1- 2- tienyl) oksazolidin- 2, 4- dion 5-[ 5 - (2-Fenyl-l, 3-dioksolan-2-yl) -2-tienyl]oksazolidin-2,4-dion (0,40 g) ble løst opp i 30 ml eter og omrørt i en time med 10 ml 6N saltsyre ved værelsestemperatur. Etylacetatet (10 ml) ble tilsatt og det organiske sjikt fraskilt og inndampet til tørrhet i vakuum (0,388 g). Kromatografi på 50 ml silicagel, eluert med 1:1 heksan:etylacetat/5%eddiksyre og kontrollert ved TLC ga i de første fraksjoner renset 5-(5-benzoyl-2-tienyl)oksazolidin-2,4-dion (0,22 g, smp. 153-155°C, m/e 287) .
Analyse: Beregnet for C-^H<gO>^NS:
C, 58,52;. H, 3,16; N, 4,87.
Funnet : C, 58,69 ; H, 3,50; N, 4,94.
EKSEMPEL 14 5- ( 4- Brom- 2- furyl) - 2 , 4 , 6 ( lH, 3li , 5H) pyrimidintrion n-butyllitium ble omsatt med 2,4-dibromfuran i eter etter fremgangsmåten av Sornay ejt a_l. [Bull. soc. chim. Fr. 998
(1971) ]. Den resulterende oppløsning ble omsatt med alloksan
ved -60 til -65 oC som angitt i eksempel 5 hvorved 5-(4-brom-2-furyl)-2,4,6(lH,3H,5H)pyrimidintrion ble oppnådd.
EKSEMPEL 15
5 -( 4- Brom- 2- furyl) oksazolidin- 2, 4- dion
Fremgangsmåten i eksempel 2 ble fulgt for å omdanne 5-(4-brom-2-furyl)-2,4,6(lH,3H,5H)pyrimidintrion til 5-(4-brom-2-furyl)oksazolidin-2,4-dion.
EKSEMPEL 16 5-( 3- Klor- 2- furyl)- 2, 4, 6( lH, 3H, 5H) pyrimidintrion n-Butyllitium og en ekvivalent diisopropylamin ble omsatt med en ekvivalent 3-klorfuran i tetrahydrofuran ved 80°C i løpet av 1,5 timer- etter fremgangsmåten av Ly og Schlosser [Heiv. Chim. Acta 60 (6), 2087 (1977)]. En ekvivalent alloksan i tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis ved samme temperatur og blandingen holdt ved romtemperatur i 2 timer. 5-(3-Klor-2-furyl)-2,4,6-(lH,3H,5H) pyrimidintrion ble isolert etter metoden beskrevet i eksempel 5.
EKSEMPEL 17
5-( 3- Klor- 2- furyl) oksazolidin- 2, 4- dion
Fremgangsmåten i eksempel 2 ble fulgt for å omdanne 5-(3-klor-2-furyl)-2,4,6(lH,3H,5H)pyrimidintrion til 5-(3-klor-2-furyl)oksazolidin-2,4-dion.
EKSEMPEL 18 5-( 3- Brom-2- furyl). - 2 , 4 , 6 ( lH , 3, H , 5H) pyrimidintrion n-Butyllitium ble omsatt med 2,3-dibromfuran i eter ved -70°Cetter fremgangsmåten av Zaluski et. a_l. [Bull. soc. chim. Fr., s. 1843 (1970)] og Sornay et al. [ loe, eit., s. 990 (1971)] . Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til.-20°C og en ekvivalent vannfri alloksan i tetrahydrofuran tilsatt dråpevis. Reaksjonen ble fullført ved oppvarming til romtemperatur i 2 timer. Produktet 5-(3-brom-2-furyl)-2,4,6(lH,3H,5H)pyrimidintrion ble isolert etter fremgangsmåten i eksempel 5.
Den nødvendige litiumorganiske forbindelse fremstilles alternativt fra 3-bromfuran som tetrahydrofuranløsning ved
-80°Cetter Ly og Schlosser [Heiv. Chim. Acta. 60 (6), s. 2087
(1977)]. I dette tilfelle tilsettes alloksan ved -80°C(konf. Eksempel 16).
EKSEMPEL 19
5-( 3- Brom- 2- furyl) oksazolidin- 2, 4- djon
Fremgangsmåten i eksempel 2 benyttes for omdanning av 5-(3-brom-2-furyl)-2,4,6(lH,3H,5H)pyridintrion til 5-(3-brom-2-furyl)oksazolidin-2,4-dion.
EKSEMPEL 20
5-( 2- Klor- 3- tienyl)- 2, 4, 6( lH, 3H, 5H) pyri midintrion
Etter fremgangsmåte av Gronowitz et al_. [Chemica Scripta 15, s. 2" (1980) ] ble 2-klor-bromtiofen omsatt med n-butyllitium i eter ved -70°C. Etter 15 minutter ble litiumreagenset slått over i en løsning av alloksan i tetrahydrofuran ved -70°C. Reaksjonsblandingen ble deretter holdt ved romtemperatur i 2 timer og 5-(2-klor-3-tienyl)-2,4,6(lH,3H,5H)-pyrimidintrion isolert som i eksempel 5.
Den samme fremgangsmåte ble benyttet med 4-brom-2-klortiofen til fremstilling av 5-( 5.-klor-3-tienyl) -2 , 4, 6 (lH , 3H, 5H) - pyrimidintrion.
EKSEMPEL 21
5-( 2- Klor- 3- tienyl)- 2, 4, 6( lH, 3H, 5H) pyrimidintrion Fremgangsmåten i eksempel 2 ble fulgt for å omdanne 5-(2-klor-3-tienyl)-2,4,6(lH,3H,5H)pyrimidintrion til 5-(2-klor-3-tienyl)-2,4,6(lH,3H,5H)pyrimidintrion.
Samme fremgangsmåte benyttes for omdanning av 5-(5-klor-3-tienyl)-2,4,6(lH,3H,5H)pyrimidintrion til 5-(5-klor-3-tienyl)-oksazolidin-2,4-dion.
EKSEMPEL 2 2
5-Hydroksy-5-(2-metoksy-3-furyl)-2 ,4,6(lH,3H,5H) - pyrimidintrion
2-Metoksy-3-bromt.iofen ble omsatt med n-butyllitium i eter ved. 0 - 5°C etter metode av Sornay et. al. [Bull. soc. chim. Fr.
(3) , s. 999 (1971) ] . Organolitiumreagenset ble avkjølt til -10 til -20°Cog omsatt med en ekvivalent alloksan i tetrahydrofuran. Etter at reaksjonsblandingen hadde antatt romtemperatur ble 5-hydroksy-5(2-metoksy-3-furyl)-2,4,6(lH,3H,5H)pyrimidintrion isolert etter fremgangsmåte i eksempel 5.
EKSEMPEL 23 5-( 2- Metoksy- 3- furyl) oksazolidin- 2, 4- dion
Fremgangsmåten i eksempel 2 ble anvendt for å omdanne 5-(2-metoksy-3-furyl)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion til 5-(2-metoksy-3-furyl)oksazolidin-2,4-dion.
EKSEMPEL 24
5-(3-Fluor-2-furyl)-5-hydroksy-2,4,6(lH,3H,5H)-pyrimidintrion
Etter fremgangsmåte eksempel 16 ble 3-fluorfuran omdannet til 5-(3-fluor-2r-furyl) -5-hydroksy-2 ,4,6 (lH , 3H, 5H) pyrimidin-. trion.
EKSEMPEL 25 5-( 3- Fluor- 2- furyl) oksazolidin- 2, 4- dion
Fremgangsmåten i eksempel 2 ble benyttet til omdanning av 5-( 3-f luor-2-furyl)-5-hydroksy-2,4,6(lH,3H,5H)pyrimidintrion til 5-(3-fluor-2-furyl)oksazolidin-2,4-dion.
EKSEMPEL 26
5-(3-Benzo[b]furyl)-5-hydroksy-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidintrion 3 -Brombenzofb ] furan [Mason e_t a_l. , J. Chem. Soc, s. 3150
(1931) ] ble omsatt med n-butyllitium og deretter med alloksan etter fremgangsmåten i eksempel 5, hvorved 5-(3-benzo[b]furyl)-5-hydroksy-2,4,6(lH,3H,5H)pyrimidintrion oppsto.
Som alternativ fremgangsmåte ble 3-brombenzo[b]furan i isopropyleter omsatt ved romtemperatur med magnesiumspon i nær-vær av en katalytisk mengde metyljodid til Grignard-reagenset. Sublimert alloksan i tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt og produktet isolert som angitt i eksempel 5..
EKSEMPEL 2 7
5-( 3- Benzo[ b] furyl) oksazolidin- 2, 4- dion
Fremgangsmåten i eksempel 2 ble anvendt for omdanning av 5 - ( 3-benzo [b ] furyl.) -5-hydroksy-2 , 4 , 6 (lH , 3H , 5H) pyrimidintrion til . 5 - ( 3 -benzo [b ] furyl).oksazolidin-2 , 4-dion .
EKSEMPEL 28
5-fenyl- (og substituerte fenyl)-5-hydroksy-2,4,6(lH,3H,-5H) pyrimidin trioner
Etter fremgangsmåten i eksempel 5 ble fenylbromid, 2-bromanisol, 2-etoksyfenylbromid, 2-brom-4-fluoranisol, 2-brom-4-kloranisol, 2-bromtoluen og 2-fluorfenylbromid omdannet hen-holdsvis til
5-hydroksy-5-fenyl-2,4,6(lH,3H,5H)pyrimidintrion, 5-hydroksy-5-(2-metoksyfenyl)-2,4,6(lH,3H,5H)pyrimidintrion;
5-(2-etoksyfenyl)-5-hydroksy-2,4,6(lH,3H,5H)pyrimidintrion;
5-(5-fluor-2-metoksyfenyl)-5-hydroksy-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion;
5-(5-klor~2-metoksyfenyl) -5-hydroksy-2 , 4 , 6 (lH , 3H , 5H) - pyrimidrntrion;
5 -hydroksy-5 - ( 2-metylf eriyl) -2 , 4 , 6 (lH , 3H , 5H) pyrimidintrion , og
5-(2-fluorfenyl)-5-hydroksy-2,4,6(lH,3H,5H)pyrimidintrion.
Alternativt omdannes 2-kloranisol, 2-bromanisol eller 2-jodanisol til det korresponderende Grignard-reagens ved reaksjon med magnesium-spon i diisopropyleter. Reagenset avkjøles og omsettes med vannfri alloksan som beskrevet i eksempel 5 til 5-(hydroksy-5-(2-metoksyfenyl)-2,4,6(lH,3H,5H) pyrimidin-■ trion.
EKSEMPEL 29
5- fenyl ( og substituert fenyl) oksazolidin- 2, 4- dioner
Etter fremgangsmåten i eksempel 2 ble de forskjellige pyrimidintrioner i eksempel 28 omdannet til
5-fenyloksazolidin-2,4-dion;
5-(2-metoksyfenyl)oksazolidin-2,4-dion; 5 -(2-etoksyfenyl)oksazolidin-2,4-dion;
5-(5-fluor-2-metoksyfenyl)oksazolidin-2,4-dion;
5-(5-klor-2-metoksyfenyl)oksazolidin-2,4-dion;
5-(2-metylfenyl)oksazolidin-2,4-dion;. og
5-(2-fluorfenyl)oksazolidin-2,4-dion.
PREPARAT 1
2- renyl- 2-( 2- tienyl)- 1, 3- dioksolan
2-Benzoyltiofen (19 g, 0,1 mol), etylenglykol (11 ml, 0,2 mol),•toluen (150ml) p-toluensulfonsyre (ca. 0,2 g) ble slått sammen og kokt under tilbakeløpskjøling i' 6 timer. Vannet som oppsto som biprodukt ble samlet i en Dean-Stark felle. TLC
(1:8 etylacetat :heksan) indikerte en omsetning på ca,. 40%. Mer etylenglykol (30 ml) ble tilsatt og kokingen fortsatt i 35 timer. Reaksjonen var fortsatt ufullstendig. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 200 ml eter, vasket to ganger med 150 ml porsjoner vann og.konsentrert til tørrhet. Residuet ble
kromatografert på ca. 500 ml silicagel, med 1:8 etylacetathek-san som eluent og kontrollert ved TLC. Fraksjoner med hurtige-re vandrende produkter ble kombinert og inndampet til 2-fenyl-2-(2-tienyl)-1,3-dioksolan [8 g, olje, R^ 0,6 (1:8 etylacetat:-heksan) ]

Claims (10)

  1. . 1.F remgangsmåte for fremstilling a <y> en forbindelse med den generelle formel
  2. karakterisert ved at alloksan omsettes med et metallorganisk reagens med formel RM i et inert løsningsmiddel ved en temperatur på -90° til 50°C, hvor R er et organisk radikal som ikke inneholder grupper som kan forårsake selvdestruering av det metallorganiske reagens, ved den angjeldende reak-sjons tempera tur , og M er Li eller MgX hvor X står for Cl, Br, eller I. 2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at R er
  3. Z er hydrogen, metyl, (C-, -C9) -alkoksy, klor eller fluor; Z 1 er hydrogen,me ty1, klor eller fluor; 2 Z er hydrogen, metyl, klor eller fluor; Z <3> er hydrogen, metyl, fenyl, (C-,-C2)-alkoksy, fluor, klor, brom eller Cr Hc 6 5
  4. og Y er svovel eller oksygen. 3. Fremgangsmåte som angitt i krav 2, karakterisert ved at M er Li. 4. Fremgangsmåte som angitt i krav3 , karakterisert ved at. Rer
  5. 5. Fremgangsmåte som angitt i krav 4,. karakterisert ved at Z er (C-^-^) alkoksy, er hydrogen ogZ<2> er hydrogen, klor eller fluor.
  6. 6.F remgangsmåte som angitt i krav 5, karakterisert ved at R er
  7. 7. Fremgangsmåte som angitt i krav 3, karakterisert ved at R er
  8. 8.F remgangsmåte som angitt i krav 7, karakterisert ved ' at R er
  9. 9. Fremgangsmåte som angitt i krav 8, karakterisert ved atYer svovel.
  10. 10. Fremgangsmåte som angitt i krav 3, karakterisert ved atRer
NO812560A 1980-07-28 1981-07-27 Fremgangsmaate for fremstilling av 5-substituerte dialursyre-derivater. NO812560L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/172,499 US4454320A (en) 1980-07-28 1980-07-28 Process for 5-substituted dialuric acids

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO812560L true NO812560L (no) 1982-01-29

Family

ID=22627954

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO812560A NO812560L (no) 1980-07-28 1981-07-27 Fremgangsmaate for fremstilling av 5-substituerte dialursyre-derivater.

Country Status (31)

Country Link
US (1) US4454320A (no)
JP (1) JPS5753470A (no)
KR (1) KR850000096B1 (no)
AT (1) ATA328781A (no)
AU (1) AU525565B2 (no)
BE (1) BE889760A (no)
CA (1) CA1149808A (no)
CH (1) CH648024A5 (no)
CS (1) CS221844B2 (no)
DD (1) DD201586A5 (no)
DE (1) DE3129294A1 (no)
DK (1) DK334881A (no)
ES (1) ES8301942A1 (no)
FI (1) FI812346L (no)
FR (1) FR2487347A1 (no)
GB (1) GB2080802B (no)
GR (1) GR75288B (no)
HU (1) HU184864B (no)
IL (1) IL63425A (no)
IT (1) IT1138463B (no)
LU (1) LU83511A1 (no)
NL (1) NL8103537A (no)
NO (1) NO812560L (no)
NZ (1) NZ197855A (no)
PH (1) PH16218A (no)
PL (1) PL137143B1 (no)
PT (1) PT73438B (no)
SE (1) SE8104541L (no)
SU (1) SU1080743A3 (no)
YU (1) YU185381A (no)
ZA (1) ZA815130B (no)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0223037A1 (de) * 1985-10-24 1987-05-27 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft Phenylbarbitursäuren und deren Herstellung
JPS62223370A (ja) * 1986-03-20 1987-10-01 長井　喜一 羊毛繊維の塩素化処理法
JP6238415B2 (ja) * 2013-12-27 2017-11-29 富士フイルム株式会社 光学フィルム、それを用いた偏光板および液晶表示装置
RU2598607C1 (ru) * 2015-07-16 2016-09-27 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Астраханский государственный университет" (Астраханский государственный университет) Способ получения 5-гетарилметиленпиримидин-2,4,6-трионов

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB189912882A (en) * 1899-06-20 1900-05-19 George William Johnson The Manufacture and Production of Condensation Products from Phenols and Alloxan.
GB1369770A (en) * 1973-07-25 1974-10-09 Kendall & Co 1-methyl-3-alkoxymethyl-5,5,-disubstituted barbituric acid compounds and therapeutic compositions containing the same

Also Published As

Publication number Publication date
DK334881A (da) 1982-01-29
IT8123174A0 (it) 1981-07-27
FR2487347B1 (no) 1985-03-29
IL63425A0 (en) 1981-10-30
ZA815130B (en) 1982-07-28
AU7343781A (en) 1982-04-01
IL63425A (en) 1985-09-29
PL232107A1 (no) 1982-03-15
YU185381A (en) 1984-02-29
NL8103537A (nl) 1982-02-16
GB2080802B (en) 1984-02-15
ES504320A0 (es) 1982-12-16
CA1149808A (en) 1983-07-12
JPS5753470A (en) 1982-03-30
GB2080802A (en) 1982-02-10
CS221844B2 (en) 1983-04-29
HU184864B (en) 1984-10-29
PL137143B1 (en) 1986-05-31
FR2487347A1 (fr) 1982-01-29
BE889760A (fr) 1982-01-27
AU525565B2 (en) 1982-11-11
CH648024A5 (fr) 1985-02-28
GR75288B (no) 1984-07-13
LU83511A1 (fr) 1982-02-17
PT73438B (en) 1983-06-28
US4454320A (en) 1984-06-12
FI812346L (fi) 1982-01-29
JPS6111950B2 (no) 1986-04-05
PT73438A (en) 1981-08-01
PH16218A (en) 1983-08-09
SU1080743A3 (ru) 1984-03-15
ATA328781A (de) 1986-07-15
ES8301942A1 (es) 1982-12-16
DD201586A5 (de) 1983-07-27
KR850000096B1 (ko) 1985-02-22
NZ197855A (en) 1986-09-10
DE3129294A1 (de) 1982-05-06
SE8104541L (sv) 1982-01-29
KR830006234A (ko) 1983-09-20
IT1138463B (it) 1986-09-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN114072389B (zh) 一种5-氟尿嘧啶的组合物及其精制方法
AT376976B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 5-substituierten oxazolidin-2,4-dionen und ihren salzen
US3551427A (en) 4-thienyl-2-(1h)-quinazolones
US4517184A (en) Benzodioxole derivatives
NO812559L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive oksazolidin-derivater.
NO812560L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 5-substituerte dialursyre-derivater.
EP0236929B1 (en) 1,2-dithiol-3-thione derivatives, a process for preparing them and a pharmaceutical composition containing them
CA1165321A (en) Tetrazolylcoumarin derivatives, process for preparing the same and composition containing the same
CA1209576A (en) Derivatives of thiophene-2-carboxylic acid and pharmaceutically acceptable acid or base addition salts thereof and a process for the preparation thereof
CA1218063A (en) Process for obtaining aminated derivatives of pyridazine substituted in 6 position by a heterocycle or an alicycle
DK165179B (da) N-chlorsulfonyl-3-acyl-2-oxindol-1-carboxamid-forbindelser
HU204520B (en) Process for producing pharmaceutically active compounds and pharmaceutical compositions containing them
CA1173831A (en) Process for the manufacture of novel polyazaheterocyclic compounds
KR850000389B1 (ko) 5-치환된 옥사졸리딘-2, 4-디온의 제조방법
SU1264841A3 (ru) Способ получени 5-замещенного оксазолидин-2,4-диона
US20230064377A1 (en) Preparation method of a high-optical-purity chiral oxo-aza-cycloalkane compound
Maeba et al. Condensed Pyridazines. Part I. Synthesis of 2‐Oxo‐2H‐pyrano [2, 3‐D]‐pyridazine and 2‐Oxo‐2H‐pyrano [2, 3‐c] pyridazine
CN117551033A (zh) 一种8-溴-4-异喹啉醇的合成方法
DE2045371A1 (de) Verfahren zur Herstellung von neuen heterocv chschen Carbonsauren
Campaigne et al. Benzo [b] thiophene. Derivatives. XXVIII. 5‐bromo‐3‐benzo [b] thienylalanine and derivatives
TANAKA et al. Studies on Furan Derivatives. VIII. Preparation of Some New Nitrofuran Derivatives and Determination of Antibacterial Activity
CH680366A5 (no)
AI et al. SSkkk SkkkkkkS
JPH04261178A (ja) 肝障害の予防・治療剤
JPS63145285A (ja) ５−（２−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン又はその塩の製造方法