JPH04261178A - 肝障害の予防・治療剤 - Google Patents
肝障害の予防・治療剤Info
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Landscapes
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、肝障害の予防・治療剤
に関する。
に関する。
【0002】
【従来の技術】肝臓は解毒、各種の代謝、栄養素の貯蔵
など、種々の機能を有する重要な臓器であるが、ウイル
ス、薬物、アルコール等種々の原因により障害を受けて
、急性肝炎、慢性肝炎、脂肪肝等の肝疾患を生じ、最終
的には肝硬変に至ることがある。特に、細胞浸潤及び線
維化等の間葉系反応を伴う慢性肝炎及び肝硬変は、難治
性の疾患として知られている。また従来、このような肝
障害の治療に、肝細胞を賦活して肝での蛋白合成を促進
する化合物の使用が提案されているが、これらは肝肥大
を伴い、肝障害を引き起こす可能性が懸念されるなど、
未だ、満足し得る薬剤がないのが現状である。
など、種々の機能を有する重要な臓器であるが、ウイル
ス、薬物、アルコール等種々の原因により障害を受けて
、急性肝炎、慢性肝炎、脂肪肝等の肝疾患を生じ、最終
的には肝硬変に至ることがある。特に、細胞浸潤及び線
維化等の間葉系反応を伴う慢性肝炎及び肝硬変は、難治
性の疾患として知られている。また従来、このような肝
障害の治療に、肝細胞を賦活して肝での蛋白合成を促進
する化合物の使用が提案されているが、これらは肝肥大
を伴い、肝障害を引き起こす可能性が懸念されるなど、
未だ、満足し得る薬剤がないのが現状である。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、肝肥大を伴
わない肝障害の予防・治療剤を提供しようとするもので
ある。
わない肝障害の予防・治療剤を提供しようとするもので
ある。
【0004】
【課題を解決するための手段】本発明は、一般式〔I〕
【0005】
【化5】
【0006】(但し、環Aは置換基を有することもある
含硫又は含酸素複素単環式基、環Bが式:
含硫又は含酸素複素単環式基、環Bが式:
【0007】
【化6】
【0008】で示される環式基、R1〜R3は水素原子
、ハロゲン原子もしくは低級アルコキシ基であるか、又
は隣接位の2つが結合して低級アルキレンジオキシ基を
形成し、他の1つが水素原子であることを表し、R4は
低級アルコキシ基及び低級アルコキシカルボニル基から
選ばれる基で置換されていてもよい低級アルキル基、Y
はメチレン基又はカルボニル基を表す。)で示されるビ
フェニル誘導体又はその薬理的に許容しうる塩を有効成
分としてなる肝障害の予防・治療剤に関する。本発明の
有効成分であるビフェニル誘導体〔I〕及びその薬理的
に許容し得る塩は新規化合物であり、肝肥大を伴うこと
なく、優れた肝障害の予防・治療効果を奏する。
、ハロゲン原子もしくは低級アルコキシ基であるか、又
は隣接位の2つが結合して低級アルキレンジオキシ基を
形成し、他の1つが水素原子であることを表し、R4は
低級アルコキシ基及び低級アルコキシカルボニル基から
選ばれる基で置換されていてもよい低級アルキル基、Y
はメチレン基又はカルボニル基を表す。)で示されるビ
フェニル誘導体又はその薬理的に許容しうる塩を有効成
分としてなる肝障害の予防・治療剤に関する。本発明の
有効成分であるビフェニル誘導体〔I〕及びその薬理的
に許容し得る塩は新規化合物であり、肝肥大を伴うこと
なく、優れた肝障害の予防・治療効果を奏する。
【0009】ビフェニル誘導体の具体例としては、一般
式〔I〕において、例えば、環Aがホルミル基、ヒドロ
キシメチル基、低級アルコキシメチル基で置換されてい
てもよいチオフェン環又はフラン環等の5員の含硫もし
くは含酸素複素単環式基であるものをあげることができ
る。このうち、優れた治療効果を奏する化合物は、R1
〜R3が水素原子、ハロゲン原子又は低級アルコキシ基
である化合物であり、環Aがヒドロキシメチル基で置換
されていてもよいチオフェン環又はフラン環、R1及び
R2が低級アルコキシ基、R3が水素原子又は低級アル
コキシ基、R4が低級アルコキシカルボニル基で置換さ
れていてもよい低級アルキル基である化合物がより好ま
しい。特に優れた治療効果を奏する化合物は、環Aがチ
オフェン環、環Bが式:
式〔I〕において、例えば、環Aがホルミル基、ヒドロ
キシメチル基、低級アルコキシメチル基で置換されてい
てもよいチオフェン環又はフラン環等の5員の含硫もし
くは含酸素複素単環式基であるものをあげることができ
る。このうち、優れた治療効果を奏する化合物は、R1
〜R3が水素原子、ハロゲン原子又は低級アルコキシ基
である化合物であり、環Aがヒドロキシメチル基で置換
されていてもよいチオフェン環又はフラン環、R1及び
R2が低級アルコキシ基、R3が水素原子又は低級アル
コキシ基、R4が低級アルコキシカルボニル基で置換さ
れていてもよい低級アルキル基である化合物がより好ま
しい。特に優れた治療効果を奏する化合物は、環Aがチ
オフェン環、環Bが式:
【0010】
【化7】
【0011】で示される環式基、R1及びR2がメトキ
シ基、R3が水素原子、R4がメチル基である化合物、
或いは環Aがヒドロキシメチル基で置換されていてもよ
いフラン環、環Bが式:
シ基、R3が水素原子、R4がメチル基である化合物、
或いは環Aがヒドロキシメチル基で置換されていてもよ
いフラン環、環Bが式:
【0012】
【化8】
【0013】で示される環式基、R1及びR2がメトキ
シ基、R3が水素原子、Yがメチレン基である化合物で
ある。ビフェニル誘導体〔I〕は遊離の形でも、またそ
の薬理的に許容し得る塩の形でも医薬用途に用いること
ができる。薬理的に許容し得る塩としては、無機又は有
機塩基との塩、例えばアルカリ金属塩があげられる。ビ
フェニル誘導体〔I〕又はその薬理的に許容し得る塩の
投与量は、患者の年令・体重・状態あるいは疾患の程度
などにより異なるが、通常1日当りの投与量は0.1〜
500mg/kgであり、好ましくは1〜300mg/
kgである。
シ基、R3が水素原子、Yがメチレン基である化合物で
ある。ビフェニル誘導体〔I〕は遊離の形でも、またそ
の薬理的に許容し得る塩の形でも医薬用途に用いること
ができる。薬理的に許容し得る塩としては、無機又は有
機塩基との塩、例えばアルカリ金属塩があげられる。ビ
フェニル誘導体〔I〕又はその薬理的に許容し得る塩の
投与量は、患者の年令・体重・状態あるいは疾患の程度
などにより異なるが、通常1日当りの投与量は0.1〜
500mg/kgであり、好ましくは1〜300mg/
kgである。
【0014】本発明の肝障害の予防・治療剤は、経口的
にも非経口的にも使用できる。経口投与する場合の剤形
は、錠剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤の如き固形剤であ
ってもよく、溶液、懸濁液の如き液剤であってもよく、
経口投与に適した医薬担体と共に、医薬製剤として使用
することができる。かかる医薬担体としては、例えば、
結合剤(シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビッ
ト、トラガント、ポリビニルピロリドン等)、賦形剤(
乳糖、砂糖、コーンスターチ、リン酸カリウム、ソルビ
ット、グリシン等)、滑沢剤(ステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ等)、崩
壊剤(バレイショデンプン等)及び湿潤剤(ラウリル硫
酸ナトリウム等)があげられる。一方、非経口投与する
場合の剤形は、例えば、注射用蒸留水、生理食塩水、ブ
ドウ糖水溶液等を用いて、注射剤や点滴注射剤とするの
が好ましい。本発明の有効成分であるビフェニル誘導体
〔I〕の内、一般式〔I−a〕
にも非経口的にも使用できる。経口投与する場合の剤形
は、錠剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤の如き固形剤であ
ってもよく、溶液、懸濁液の如き液剤であってもよく、
経口投与に適した医薬担体と共に、医薬製剤として使用
することができる。かかる医薬担体としては、例えば、
結合剤(シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビッ
ト、トラガント、ポリビニルピロリドン等)、賦形剤(
乳糖、砂糖、コーンスターチ、リン酸カリウム、ソルビ
ット、グリシン等)、滑沢剤(ステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ等)、崩
壊剤(バレイショデンプン等)及び湿潤剤(ラウリル硫
酸ナトリウム等)があげられる。一方、非経口投与する
場合の剤形は、例えば、注射用蒸留水、生理食塩水、ブ
ドウ糖水溶液等を用いて、注射剤や点滴注射剤とするの
が好ましい。本発明の有効成分であるビフェニル誘導体
〔I〕の内、一般式〔I−a〕
【0015】
【化9】
【0016】(但し、記号は前記と同一意味を有する。
)で示されるビフェニル誘導体は、一般式〔II〕
【0
017】
017】
【化10】
【0018】(但し、R5はトリ低級アルキルシリル基
を表し、環Aは前記と同一意味を有する。)で示される
アセトニトリル化合物と、一般式〔III〕
を表し、環Aは前記と同一意味を有する。)で示される
アセトニトリル化合物と、一般式〔III〕
【0019
】
】
【化11】
【0020】(但し、記号は前記と同一意味を有する。
)で示される複素環化合物、及び一般式〔IV〕
【00
21】
21】
【化12】
【0022】(但し、記号は前記と同一意味を有する。
)で示されるアルデヒド化合物を、脱酸剤(例えば、リ
チウムジ低級アルキルアミド)の存在下、一挙に又は順
次反応させた後、酸(例えば、トリフルオロ酢酸)処理
し、生成物の環Aを、所望によりホルミル化した後、さ
らにフッ素イオン供与体(例えば、フッ化テトラ低級ア
ルキルアンモニウム)で処理して、製造することができ
る。一方、一般式〔I−b〕
チウムジ低級アルキルアミド)の存在下、一挙に又は順
次反応させた後、酸(例えば、トリフルオロ酢酸)処理
し、生成物の環Aを、所望によりホルミル化した後、さ
らにフッ素イオン供与体(例えば、フッ化テトラ低級ア
ルキルアンモニウム)で処理して、製造することができ
る。一方、一般式〔I−b〕
【0023】
【化13】
【0024】(但し、記号は前記と同一意味を有する。
)で示されるビフェニル誘導体は、一般式〔V〕
【00
25】
25】
【化14】
【0026】(但し、CO2R6及びCO2R7はエス
テル残基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。 )で示されるジカルボン酸エステル化合物を(A)還元
剤(例えば、ボラン錯体)で処理後、必要に応じて酸(
例えば、トリフルオロ酢酸)処理してラクトン化した後
、生成物と、一般式〔VI〕
テル残基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。 )で示されるジカルボン酸エステル化合物を(A)還元
剤(例えば、ボラン錯体)で処理後、必要に応じて酸(
例えば、トリフルオロ酢酸)処理してラクトン化した後
、生成物と、一般式〔VI〕
【0027】
【化15】
【0028】(但し、Xはハロゲン原子を表し、R4は
前記と同一意味を有する。)で示される化合物とを、塩
基(例えば、水素化アルカリ金属)の存在下、縮合反応
させるか、或いは(B)化合物〔VI〕と、塩基(例え
ば、水素化アルカリ金属)の存在下、縮合反応させた後
、生成物をエステル加水分解後脱水処理して、製造する
ことができる。また、目的物〔I−b〕は、目的物〔I
−a〕を酸化した後、化合物〔VI〕によりアルキル化
して製造することもできる。あるいはまた、環Aがヒド
ロキシメチル基又は低級アルコキシメチル基で置換され
た含硫もしくは含酸素複素単環式基である目的物〔I〕
は、環Aがホルミル基で置換された含硫もしくは含酸素
複素単環式基である目的物〔I〕を還元し、所望により
、生成物を低級アルキル化して、製造することもできる
。
前記と同一意味を有する。)で示される化合物とを、塩
基(例えば、水素化アルカリ金属)の存在下、縮合反応
させるか、或いは(B)化合物〔VI〕と、塩基(例え
ば、水素化アルカリ金属)の存在下、縮合反応させた後
、生成物をエステル加水分解後脱水処理して、製造する
ことができる。また、目的物〔I−b〕は、目的物〔I
−a〕を酸化した後、化合物〔VI〕によりアルキル化
して製造することもできる。あるいはまた、環Aがヒド
ロキシメチル基又は低級アルコキシメチル基で置換され
た含硫もしくは含酸素複素単環式基である目的物〔I〕
は、環Aがホルミル基で置換された含硫もしくは含酸素
複素単環式基である目的物〔I〕を還元し、所望により
、生成物を低級アルキル化して、製造することもできる
。
【0029】なお、目的物〔I−a〕は、環B上の3個
の不斉炭素原子に基づく、8個の異性体及びその混合物
のいずれをも含むものであり、またこれらの異性体は、
所望により、例えば、(r−5,t−6,c−7)体の
目的物〔I−a〕を、塩基(トリエチルアミン、リチウ
ムジイソプロピルアミド等)で処理して(r−5,c−
6,t−7)体へ変換することができる。原料化合物の
内、アセトニトリル化合物〔II〕は、例えば、一般式
〔VII〕
の不斉炭素原子に基づく、8個の異性体及びその混合物
のいずれをも含むものであり、またこれらの異性体は、
所望により、例えば、(r−5,t−6,c−7)体の
目的物〔I−a〕を、塩基(トリエチルアミン、リチウ
ムジイソプロピルアミド等)で処理して(r−5,c−
6,t−7)体へ変換することができる。原料化合物の
内、アセトニトリル化合物〔II〕は、例えば、一般式
〔VII〕
【0030】
【化16】
【0031】(但し、環Aは前記と同一意味を有する。
)で示されるアルデヒド化合物とシアン化アルカリ金属
及び一般式〔VIII〕
及び一般式〔VIII〕
【0032】
【化17】
【0033】(但し、X1はハロゲン原子を表し、R5
は前記と同一意味を有する。)で示される化合物とを、
ルイス酸〔例えば、ヨウ化亜鉛(II)〕の存在下に反
応させて製造することができる。また、ジカルボン酸エ
ステル化合物〔V〕は、例えば、一般式〔IX〕
は前記と同一意味を有する。)で示される化合物とを、
ルイス酸〔例えば、ヨウ化亜鉛(II)〕の存在下に反
応させて製造することができる。また、ジカルボン酸エ
ステル化合物〔V〕は、例えば、一般式〔IX〕
【00
34】
34】
【化18】
【0035】(但し、R8は低級アルキル基、X2は水
素原子又は臭素原子を表し、環Aは前記と同一意味を有
する。)で示されるアセタール化合物とアルデヒド化合
物〔IV〕とをアルキルリチウムの存在下で反応させた
後、所望により加水分解するか及び/又はその水酸基を
常法に従ってアルキル化もしくはアルカノイル化し、次
いで当該生成物とアセチレンジカルボン酸ジ低級アルキ
ルエステルとを酸(例えば、トリフルオロ酢酸、p−ト
ルエンスルホン酸等)の存在下に反応させて製造するこ
とができる。更に、生成物の環Aが非置換である場合に
は、常法により、ホルミル化することもできる。なお、
本明細書において、化合物の立体配置の命名は、IUP
AC有機化学命名規則E−2.3.3及びE−2.3.
4に従った。
素原子又は臭素原子を表し、環Aは前記と同一意味を有
する。)で示されるアセタール化合物とアルデヒド化合
物〔IV〕とをアルキルリチウムの存在下で反応させた
後、所望により加水分解するか及び/又はその水酸基を
常法に従ってアルキル化もしくはアルカノイル化し、次
いで当該生成物とアセチレンジカルボン酸ジ低級アルキ
ルエステルとを酸(例えば、トリフルオロ酢酸、p−ト
ルエンスルホン酸等)の存在下に反応させて製造するこ
とができる。更に、生成物の環Aが非置換である場合に
は、常法により、ホルミル化することもできる。なお、
本明細書において、化合物の立体配置の命名は、IUP
AC有機化学命名規則E−2.3.3及びE−2.3.
4に従った。
【0036】
【作用】実験例
(実験に用いた検体)
No.1:2,r−5−ビス(ヒドロキシメチル)−4
−オキソ−t−7−(3,4−ジメトキシフェニル)−
4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ〔b〕フラン−c
−6−カルボン酸γ−ラクトン No.2:4−オキソ−r−5−ヒドロキシメチル−t
−7−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,5,6,
7−テトラヒドロベンゾ〔b〕フラン−c−6−カルボ
ン酸ラクトン No.3:4−メトキシ−7−(3,4−ジメトキシフ
ェニル)ベンゾ〔b〕チオフェン−5,6−ジカルボン
酸無水物 No.4:4−メトキシ−5−ヒドロキシメチル−7−
(3,4−ジメトキシフェニル)ベンゾ〔b〕チオフェ
ン−6−カルボン酸ラクトン No.5:4−メトキシ−5−ヒドロキシメチル−7−
(3,4−ジメトキシフェニル)ベンゾ〔b〕フラン−
6−カルボン酸ラクトン No.6:4−メトキシ−5−ヒドロキシメチル−7−
(4−メトキシフェニル)ベンゾ〔b〕チオフェン−6
−カルボン酸ラクトン No.7:4−エトキシ−5−ヒドロキシメチル−7−
(3,4−ジメトキシフェニル)ベンゾ〔b〕チオフェ
ン−6−カルボン酸ラクトン No.8:4−n−ブトキシ−5−ヒドロキシメチル−
7−(3,4−ジメトキシフェニル)ベンゾ〔b〕チオ
フェン−6−カルボン酸ラクトン No.9:4−エトキシカルボニルメチルオキシ−5−
ヒドロキシメチル−7−(3,4−ジメトキシフェニル
)ベンゾ〔b〕チオフェン−6−カルボン酸ラクトンN
o.10:4−メトキシ−5−ヒドロキシメチル−7−
(3,4,5−トリメトキシフェニル)ベンゾ〔b〕チ
オフェン−6−カルボン酸ラクトン No.11:2,5−ビス(ヒドロキシメチル)−4−
メトキシ−7−(3,4−ジメトキシフェニル)ベンゾ
〔b〕チオフェン−6−カルボン酸γ−ラクトン
−オキソ−t−7−(3,4−ジメトキシフェニル)−
4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ〔b〕フラン−c
−6−カルボン酸γ−ラクトン No.2:4−オキソ−r−5−ヒドロキシメチル−t
−7−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,5,6,
7−テトラヒドロベンゾ〔b〕フラン−c−6−カルボ
ン酸ラクトン No.3:4−メトキシ−7−(3,4−ジメトキシフ
ェニル)ベンゾ〔b〕チオフェン−5,6−ジカルボン
酸無水物 No.4:4−メトキシ−5−ヒドロキシメチル−7−
(3,4−ジメトキシフェニル)ベンゾ〔b〕チオフェ
ン−6−カルボン酸ラクトン No.5:4−メトキシ−5−ヒドロキシメチル−7−
(3,4−ジメトキシフェニル)ベンゾ〔b〕フラン−
6−カルボン酸ラクトン No.6:4−メトキシ−5−ヒドロキシメチル−7−
(4−メトキシフェニル)ベンゾ〔b〕チオフェン−6
−カルボン酸ラクトン No.7:4−エトキシ−5−ヒドロキシメチル−7−
(3,4−ジメトキシフェニル)ベンゾ〔b〕チオフェ
ン−6−カルボン酸ラクトン No.8:4−n−ブトキシ−5−ヒドロキシメチル−
7−(3,4−ジメトキシフェニル)ベンゾ〔b〕チオ
フェン−6−カルボン酸ラクトン No.9:4−エトキシカルボニルメチルオキシ−5−
ヒドロキシメチル−7−(3,4−ジメトキシフェニル
)ベンゾ〔b〕チオフェン−6−カルボン酸ラクトンN
o.10:4−メトキシ−5−ヒドロキシメチル−7−
(3,4,5−トリメトキシフェニル)ベンゾ〔b〕チ
オフェン−6−カルボン酸ラクトン No.11:2,5−ビス(ヒドロキシメチル)−4−
メトキシ−7−(3,4−ジメトキシフェニル)ベンゾ
〔b〕チオフェン−6−カルボン酸γ−ラクトン
【00
37】(四塩化炭素誘発肝障害に対する肝保護作用)1
群3匹のマウス(S1c:ddY系、雄性、体重28〜
35g)に、検体(投与量:100mg/10ml−0
.5%カルボキシメチルセルロースナトリウム水溶液/
kg)を4日間経口投与し、終了後、マウスは絶食させ
た。薬物最終投与3時間後に、オリーブ油に溶解した四
塩化炭素(CCl4)(投与量:50μl/5ml−オ
リーブ油混和液/kg)を経口投与した。尚、正常対照
群及びCCl4処置群にはそれぞれ同量の0.5%カル
ボキシメチルセルロースナトリウム水溶液又はオリーブ
油を投与した。CCl4投与から24時間後に、血液を
ヘパリン添加試験管に採取した。血液から血漿を分離し
、肝細胞障害の指標となるグルタミック・ピルビック・
トランスアミナーゼ(GPT)活性を測定し、各検体の
肝保護作用を下記記載の第1式に従って、血漿GPT活
性上昇抑制率(%)で表した。結果は下記第1表記載の
通りである。
37】(四塩化炭素誘発肝障害に対する肝保護作用)1
群3匹のマウス(S1c:ddY系、雄性、体重28〜
35g)に、検体(投与量:100mg/10ml−0
.5%カルボキシメチルセルロースナトリウム水溶液/
kg)を4日間経口投与し、終了後、マウスは絶食させ
た。薬物最終投与3時間後に、オリーブ油に溶解した四
塩化炭素(CCl4)(投与量:50μl/5ml−オ
リーブ油混和液/kg)を経口投与した。尚、正常対照
群及びCCl4処置群にはそれぞれ同量の0.5%カル
ボキシメチルセルロースナトリウム水溶液又はオリーブ
油を投与した。CCl4投与から24時間後に、血液を
ヘパリン添加試験管に採取した。血液から血漿を分離し
、肝細胞障害の指標となるグルタミック・ピルビック・
トランスアミナーゼ(GPT)活性を測定し、各検体の
肝保護作用を下記記載の第1式に従って、血漿GPT活
性上昇抑制率(%)で表した。結果は下記第1表記載の
通りである。
【0038】
【数1】
【0039】
【表1】
【0040】(3−ヒドロキシ−4−ピロン誘発慢性肝
炎に対する肝保護作用)エクスペリエンティア(Exp
erientia)、第40巻、894−896頁(1
984年)記載の方法に準じて、1群10匹のマウス(
Jcl:NIH(S)系、雌性、体重22〜27g)に
、3−ヒドロキシ−4−ピロン(Py)を0.5%wt
/wtの割合で含む粉末飼料を、12週間、自由摂取さ
せ、慢性肝炎を作成した。検体(投与量:200mg/
10mlの0.5%カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム水溶液/kg)は、Py投与開始から12週間、1
日1回連日経口投与し、正常対照群及び検体非投与群に
は、同量の0.5%カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム水溶液を投与した。実験開始から12週間後に、血
液を採取し、血清を分離した後、肝細胞障害の指標とな
るGPT活性を測定した。また、常法に従い、肝臓の組
織切片を作成し、光学顕微鏡を用いて、病理組織学的に
、慢性肝炎病変の程度を調べた。 (1)血清GPT活性値は第2表記載の通りである。
炎に対する肝保護作用)エクスペリエンティア(Exp
erientia)、第40巻、894−896頁(1
984年)記載の方法に準じて、1群10匹のマウス(
Jcl:NIH(S)系、雌性、体重22〜27g)に
、3−ヒドロキシ−4−ピロン(Py)を0.5%wt
/wtの割合で含む粉末飼料を、12週間、自由摂取さ
せ、慢性肝炎を作成した。検体(投与量:200mg/
10mlの0.5%カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム水溶液/kg)は、Py投与開始から12週間、1
日1回連日経口投与し、正常対照群及び検体非投与群に
は、同量の0.5%カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム水溶液を投与した。実験開始から12週間後に、血
液を採取し、血清を分離した後、肝細胞障害の指標とな
るGPT活性を測定した。また、常法に従い、肝臓の組
織切片を作成し、光学顕微鏡を用いて、病理組織学的に
、慢性肝炎病変の程度を調べた。 (1)血清GPT活性値は第2表記載の通りである。
【0041】
【表2】
【0042】上記第2表記載の通り、検体投与群は、血
清GPT活性の上昇を抑制した。 (2)病理組織学的所見は第3表記載の通りである。
清GPT活性の上昇を抑制した。 (2)病理組織学的所見は第3表記載の通りである。
【0043】
【表3】
【0044】製造例 1
(1)シアン化カリウム188g、tert.−ブチル
ジメチルシリルクロリド384g、フラン−3−カルボ
キシアルデヒド185g及びヨウ化亜鉛18gをアセト
ニトリル1.5lに加え、室温で2日間かくはんする。 反応液にエーテル3lを加え、不溶物をろ去し、ろ液を
濃縮する。残査をエーテルに溶解し、水洗、乾燥後、濃
縮し、さらに残査を減圧蒸留して、2−(3−フリル)
−2−(tert.−ブチルジメチルシリルオキシ)ア
セトニトリル416gを得る。 B.P.90〜100℃/1〜2mmHg(2)リチウ
ムジイソプロピルアミド溶液〔ジイソプロピルアミン1
29g及び1.6Mn−ブチルリチウムのヘキサン溶液
800mlからトルエン1.5l中、−78℃で調製〕
に、−70℃で上記(1)の生成物276gのトルエン
300ml溶液、2−オキソ−2,5−ジヒドロフラン
97.4gのトルエン1.5l溶液及び3,4−ジメト
キシベンズアルデヒド192gのトルエン300ml溶
液を順次滴下する。更に、反応液に酢酸146ml及び
水1lを加え、室温に戻し、有機層を分取する。有機層
を水洗、乾燥後、溶媒を減圧留去して、粗製の2−オキ
ソ−3−(α−ヒドロキシ−3,4−ジメトキシベンジ
ル)−4−〔(3−フリル)(tert.−ブチルジメ
チルシリルオキシ)シアノメチル〕−2,3,4,5−
テトラヒドロフラン560gを得る。
ジメチルシリルクロリド384g、フラン−3−カルボ
キシアルデヒド185g及びヨウ化亜鉛18gをアセト
ニトリル1.5lに加え、室温で2日間かくはんする。 反応液にエーテル3lを加え、不溶物をろ去し、ろ液を
濃縮する。残査をエーテルに溶解し、水洗、乾燥後、濃
縮し、さらに残査を減圧蒸留して、2−(3−フリル)
−2−(tert.−ブチルジメチルシリルオキシ)ア
セトニトリル416gを得る。 B.P.90〜100℃/1〜2mmHg(2)リチウ
ムジイソプロピルアミド溶液〔ジイソプロピルアミン1
29g及び1.6Mn−ブチルリチウムのヘキサン溶液
800mlからトルエン1.5l中、−78℃で調製〕
に、−70℃で上記(1)の生成物276gのトルエン
300ml溶液、2−オキソ−2,5−ジヒドロフラン
97.4gのトルエン1.5l溶液及び3,4−ジメト
キシベンズアルデヒド192gのトルエン300ml溶
液を順次滴下する。更に、反応液に酢酸146ml及び
水1lを加え、室温に戻し、有機層を分取する。有機層
を水洗、乾燥後、溶媒を減圧留去して、粗製の2−オキ
ソ−3−(α−ヒドロキシ−3,4−ジメトキシベンジ
ル)−4−〔(3−フリル)(tert.−ブチルジメ
チルシリルオキシ)シアノメチル〕−2,3,4,5−
テトラヒドロフラン560gを得る。
【0045】(3)上記(2)の粗生成物560gを塩
化メチレン1lに溶解し、トリフルオロ酢酸500ml
を加えて、室温で一夜放置する。反応液をクロロホルム
1lで稀釈し、水洗、乾燥後、溶媒を留去し、イソプロ
ピルエーテルで結晶化して、4−(tert.−ブチル
ジメチルシリルオキシ)−4−シアノ−5−ヒドロキシ
メチル−7−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,5
,6,7−テトラヒドロベンゾ〔b〕フラン−6−カル
ボン酸ラクトン(r−4,c−5,t−6,c−7体及
びr−4,t−5,c−6,t−7体の混合物)304
gを得る。 (4)N,N−ジメチルホルムアミド100mlに氷冷
下、オキシ塩化リン32.6gを滴下し、室温で30分
間かくはん後、上記(3)の生成物20gのN,N−ジ
メチルホルムアミド100ml溶液を加え、50〜60
℃で6時間かくはんする。反応液を氷水中に注ぎ、酢酸
エチルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥後、溶媒を留去
し、残査をシリカゲルカラム〔溶媒:ヘキサン−クロロ
ホルム(1:10)〕で精製する。溶出液から溶媒を留
去し、残査にエーテルを加えて、析出晶をろ取して、2
−ホルミル−4−(tert.−ブチルジメチルシリル
オキシ)−4−シアノ−5−ヒドロキシメチル−7−(
3,4−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テト
ラヒドロベンゾ〔b〕フラン−6−カルボン酸ラクトン
(r−4,c−5,t−6,c−7体及びr−4,t−
5,c−6,t−7体の混合物)11.4gを得る。 M.P.150〜154℃
化メチレン1lに溶解し、トリフルオロ酢酸500ml
を加えて、室温で一夜放置する。反応液をクロロホルム
1lで稀釈し、水洗、乾燥後、溶媒を留去し、イソプロ
ピルエーテルで結晶化して、4−(tert.−ブチル
ジメチルシリルオキシ)−4−シアノ−5−ヒドロキシ
メチル−7−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,5
,6,7−テトラヒドロベンゾ〔b〕フラン−6−カル
ボン酸ラクトン(r−4,c−5,t−6,c−7体及
びr−4,t−5,c−6,t−7体の混合物)304
gを得る。 (4)N,N−ジメチルホルムアミド100mlに氷冷
下、オキシ塩化リン32.6gを滴下し、室温で30分
間かくはん後、上記(3)の生成物20gのN,N−ジ
メチルホルムアミド100ml溶液を加え、50〜60
℃で6時間かくはんする。反応液を氷水中に注ぎ、酢酸
エチルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥後、溶媒を留去
し、残査をシリカゲルカラム〔溶媒:ヘキサン−クロロ
ホルム(1:10)〕で精製する。溶出液から溶媒を留
去し、残査にエーテルを加えて、析出晶をろ取して、2
−ホルミル−4−(tert.−ブチルジメチルシリル
オキシ)−4−シアノ−5−ヒドロキシメチル−7−(
3,4−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−テト
ラヒドロベンゾ〔b〕フラン−6−カルボン酸ラクトン
(r−4,c−5,t−6,c−7体及びr−4,t−
5,c−6,t−7体の混合物)11.4gを得る。 M.P.150〜154℃
【0046】(5)上記(4)の生成物6.5gを塩化
メチレン50mlに溶解する。該溶液に氷冷下、酢酸1
.18g及び1Mフッ化テトラn−ブチルアンモニウム
のテトラヒドロフラン溶液15.7mlを加える。5分
後、反応液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残査をトル
エン100ml中で3時間加熱還流する。反応液から溶
媒を留去し、残査をシリカゲルカラム〔溶媒:ヘキサン
−酢酸エチル(1:1)〕で精製し、溶出液を濃縮後、
残査を酢酸エチル及びヘキサンの混液から再結晶して、
2−ホルミル−4−オキソ−r−5−ヒドロキシメチル
−t−7−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,5,
6,7−テトラヒドロベンゾ〔b〕フラン−c−6−カ
ルボン酸ラクトン3.5gを得る。 M.P.182〜184℃
メチレン50mlに溶解する。該溶液に氷冷下、酢酸1
.18g及び1Mフッ化テトラn−ブチルアンモニウム
のテトラヒドロフラン溶液15.7mlを加える。5分
後、反応液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残査をトル
エン100ml中で3時間加熱還流する。反応液から溶
媒を留去し、残査をシリカゲルカラム〔溶媒:ヘキサン
−酢酸エチル(1:1)〕で精製し、溶出液を濃縮後、
残査を酢酸エチル及びヘキサンの混液から再結晶して、
2−ホルミル−4−オキソ−r−5−ヒドロキシメチル
−t−7−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,5,
6,7−テトラヒドロベンゾ〔b〕フラン−c−6−カ
ルボン酸ラクトン3.5gを得る。 M.P.182〜184℃
【0047】製造例2
2−ホルミル−4−オキソ−r−5−ヒドロキシメチル
−t−7−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,5,
6,7−テトラヒドロベンゾ〔b〕フラン−c−6−カ
ルボン酸ラクトン1.0gをイソプロピルアルコール1
00mlに溶解する。該溶液に水素化ホウ素ナトリウム
2.0gを少量ずつ加え、室温で2時間かくはんする。 反応液に酢酸を加えて、不溶物をろ去する。ろ液から溶
媒を留去し、残査をクロロホルムに溶解して、水洗、乾
燥後、溶媒を留去する。残査を酢酸エチルから再結晶し
て、2,r−5−ビス(ヒドロキシメチル)−4−オキ
ソ−t−7−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,5
,6,7−テトラヒドロベンゾ〔b〕フラン−c−6−
カルボン酸γ−ラクトン670mgを得る。 M.P.154〜156℃
−t−7−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,5,
6,7−テトラヒドロベンゾ〔b〕フラン−c−6−カ
ルボン酸ラクトン1.0gをイソプロピルアルコール1
00mlに溶解する。該溶液に水素化ホウ素ナトリウム
2.0gを少量ずつ加え、室温で2時間かくはんする。 反応液に酢酸を加えて、不溶物をろ去する。ろ液から溶
媒を留去し、残査をクロロホルムに溶解して、水洗、乾
燥後、溶媒を留去する。残査を酢酸エチルから再結晶し
て、2,r−5−ビス(ヒドロキシメチル)−4−オキ
ソ−t−7−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,5
,6,7−テトラヒドロベンゾ〔b〕フラン−c−6−
カルボン酸γ−ラクトン670mgを得る。 M.P.154〜156℃
【0048】製造例3
4−(tert.−ブチルジメチルシリルオキシ)−4
−シアノ−5−ヒドロキシメチル−7−(3,4−ジメ
トキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロベン
ゾ〔b〕フラン−6−カルボン酸ラクトン(r−4,c
−5,t−6,c−7体及びr−4,t−5,c−6,
t−7体の混合物)2.06g及び酢酸0.35mlを
塩化メチレン20mlに溶解する。該溶液に氷冷下、1
Mフッ化テトラn−ブチルアンモニウムのテトラヒドロ
フラン溶液5.3mlを滴下し、室温で一夜かくはんす
る。反応液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残査を酢酸
エチルから再結晶して、4−オキソ−r−5−ヒドロキ
シメチル−t−7−(3,4−ジメトキシフェニル)−
4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ〔b〕フラン−c
−6−カルボン酸ラクトン1.23gを得る。 M.P.160〜161℃
−シアノ−5−ヒドロキシメチル−7−(3,4−ジメ
トキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロベン
ゾ〔b〕フラン−6−カルボン酸ラクトン(r−4,c
−5,t−6,c−7体及びr−4,t−5,c−6,
t−7体の混合物)2.06g及び酢酸0.35mlを
塩化メチレン20mlに溶解する。該溶液に氷冷下、1
Mフッ化テトラn−ブチルアンモニウムのテトラヒドロ
フラン溶液5.3mlを滴下し、室温で一夜かくはんす
る。反応液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残査を酢酸
エチルから再結晶して、4−オキソ−r−5−ヒドロキ
シメチル−t−7−(3,4−ジメトキシフェニル)−
4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ〔b〕フラン−c
−6−カルボン酸ラクトン1.23gを得る。 M.P.160〜161℃
【0049】製造例4
アセトニトリル207ml及び水23mlの混液に4−
(tert.−ブチルジメチルシリルオキシ)−4−シ
アノ−5−ヒドロキシメチル−7−(3,4−ジメトキ
シフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ〔
b〕フラン−6−カルボン酸ラクトン(r−4,c−5
,t−6,c−7体及びr−4,t−5,c−6,t−
7体の混合物)23.0g及びフッ化アンモニウム6.
9gを加え、室温で20時間かくはんする。反応液を水
700mlに注ぎ、析出晶をろ取し、水及びメタノール
で洗浄し、通風乾燥して、4−オキソ−r−5−ヒドロ
キシメチル−c−7−(3,4−ジメトキシフェニル)
−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ〔b〕フラン−
t−6−カルボン酸ラクトン14.3gを得る。 M.P.210〜212℃
(tert.−ブチルジメチルシリルオキシ)−4−シ
アノ−5−ヒドロキシメチル−7−(3,4−ジメトキ
シフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ〔
b〕フラン−6−カルボン酸ラクトン(r−4,c−5
,t−6,c−7体及びr−4,t−5,c−6,t−
7体の混合物)23.0g及びフッ化アンモニウム6.
9gを加え、室温で20時間かくはんする。反応液を水
700mlに注ぎ、析出晶をろ取し、水及びメタノール
で洗浄し、通風乾燥して、4−オキソ−r−5−ヒドロ
キシメチル−c−7−(3,4−ジメトキシフェニル)
−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ〔b〕フラン−
t−6−カルボン酸ラクトン14.3gを得る。 M.P.210〜212℃
【0050】製造例5及び6
原料化合物を製造例1〜4と同様に処理することにより
下記第4表記載の化合物を得る。
下記第4表記載の化合物を得る。
【0051】
【表4】
【0052】製造例7
(1)3−チオフェンカルボアルデヒド224g及びオ
ルトギ酸メチル265gをメタノール200mlに溶解
し、強酸性イオン交換樹脂アンバーライトIR−120
(H+)(ローム・アンド・ハース社製)1gを加えた
後、2時間還流する。樹脂をろ別除去した後、ろ液を減
圧濃縮し、残査を蒸留して、3−ジメトキシメチルチオ
フェン294gを得る。 B.P.65℃/4mmHg (2)上記(1)の生成物10.0gのテトラヒドロフ
ラン100ml溶液に、かくはん下、−70〜−50℃
にて1.55Mn−ブチルリチウムのヘキサン溶液45
mlを約10分間を要して加える。混液を−70〜−6
0℃にて30分間かくはん後、該混液に3,4−ジメト
キシベンズアルデヒド10.5gのテトラヒドロフラン
50ml溶液を、−70〜−50℃にて、10分間を要
して加える。同温度にて30分間かくはん後、反応液を
水300mlに注ぎ、更に酢酸エチル500mlを加え
、振とう後、有機層を分取する。該有機層を乾燥後、溶
媒を減圧留去し、残査をシリカゲルカラム〔溶媒:ヘキ
サン−酢酸エチル(2:1)〕で精製する。溶出液から
溶媒を減圧留去して、3−ジメトキシメチル−2−(α
−ヒドロキシ3,4−ジメトキシベンジル)チオフェン
18.0gを油状物として得る。
ルトギ酸メチル265gをメタノール200mlに溶解
し、強酸性イオン交換樹脂アンバーライトIR−120
(H+)(ローム・アンド・ハース社製)1gを加えた
後、2時間還流する。樹脂をろ別除去した後、ろ液を減
圧濃縮し、残査を蒸留して、3−ジメトキシメチルチオ
フェン294gを得る。 B.P.65℃/4mmHg (2)上記(1)の生成物10.0gのテトラヒドロフ
ラン100ml溶液に、かくはん下、−70〜−50℃
にて1.55Mn−ブチルリチウムのヘキサン溶液45
mlを約10分間を要して加える。混液を−70〜−6
0℃にて30分間かくはん後、該混液に3,4−ジメト
キシベンズアルデヒド10.5gのテトラヒドロフラン
50ml溶液を、−70〜−50℃にて、10分間を要
して加える。同温度にて30分間かくはん後、反応液を
水300mlに注ぎ、更に酢酸エチル500mlを加え
、振とう後、有機層を分取する。該有機層を乾燥後、溶
媒を減圧留去し、残査をシリカゲルカラム〔溶媒:ヘキ
サン−酢酸エチル(2:1)〕で精製する。溶出液から
溶媒を減圧留去して、3−ジメトキシメチル−2−(α
−ヒドロキシ3,4−ジメトキシベンジル)チオフェン
18.0gを油状物として得る。
【0053】(3)上記(2)の生成物1.0gのトル
エン20ml溶液にホウ酸1.9gを加え、加熱還流す
る。冷却後、反応液より溶媒を減圧留去し、残査に酢酸
エチル50mlを加え、水洗、乾燥後、溶媒を減圧留去
する。残査をシリカゲルカラム〔溶媒:ヘキサン−酢酸
エチル(1:1)〕で精製し、溶出液から溶媒を減圧留
去して、2−(α−ヒドロキシ−3,4−ジメトキシベ
ンジル)チオフェン−3−カルボアルデヒド470mg
を無色結晶として得る。 M.P.90〜91℃ (4)上記(3)の生成物160gを塩化メチレン50
0mlに溶解し、無水酢酸60ml及び4−ジメチルア
ミノピリジン0.5gを加えた後、10℃以下に冷却し
、同温でトリエチルアミン97mlを滴下する。反応液
を室温で1時間かくはんし、水を加えて有機層を分取し
、更に水層を塩化メチレンで抽出する。両有機層を併せ
、洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去し、残査をトルエンか
ら再結晶して、2−(α−アセトキシ−3,4−ジメト
キシベンジル)チオフェン−3−カルボアルデヒド16
2gを得る。 M.P.91〜92℃
エン20ml溶液にホウ酸1.9gを加え、加熱還流す
る。冷却後、反応液より溶媒を減圧留去し、残査に酢酸
エチル50mlを加え、水洗、乾燥後、溶媒を減圧留去
する。残査をシリカゲルカラム〔溶媒:ヘキサン−酢酸
エチル(1:1)〕で精製し、溶出液から溶媒を減圧留
去して、2−(α−ヒドロキシ−3,4−ジメトキシベ
ンジル)チオフェン−3−カルボアルデヒド470mg
を無色結晶として得る。 M.P.90〜91℃ (4)上記(3)の生成物160gを塩化メチレン50
0mlに溶解し、無水酢酸60ml及び4−ジメチルア
ミノピリジン0.5gを加えた後、10℃以下に冷却し
、同温でトリエチルアミン97mlを滴下する。反応液
を室温で1時間かくはんし、水を加えて有機層を分取し
、更に水層を塩化メチレンで抽出する。両有機層を併せ
、洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去し、残査をトルエンか
ら再結晶して、2−(α−アセトキシ−3,4−ジメト
キシベンジル)チオフェン−3−カルボアルデヒド16
2gを得る。 M.P.91〜92℃
【0054】(5)上記(4)の生成物60g、アセチ
レンジカルボン酸ジメチルエステル34.4g及びトリ
フルオロ酢酸0.6mlをベンゼン300mlに溶解し
、10時間加熱還流し、トリフルオロ酢酸0.3mlを
追加して、更に5時間加熱還流する。溶媒を減圧留去し
て、残査をトルエンから再結晶して、4−ヒドロキシ−
5,6−ビス(メトキシカルボニル)−7−(3,4−
ジメトキシフェニル)ベンゾ〔b〕チオフェン60.3
gを無色プリズム晶として得る。 M.P.147〜148℃ (6)水素化ナトリウム4.17gのN,N−ジメチル
ホルムアミド100ml懸濁液に、上記(5)の生成物
35.0gのN,N−ジメチルホルムアミド20ml溶
液を滴下し、室温で1時間かくはんする。該溶液にヨウ
化メチル14.8gを加え、室温で3時間かくはんする
。溶媒を減圧留去し、残査に水を加え、クロロホルム抽
出する。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧留去し、残査を酢
酸エチルから再結晶して、4−メトキシ−5,6−ビス
(メトキシカルボニル)−7−(3,4−ジメトキシフ
ェニル)ベンゾ〔b〕チオフェン22.6gを得る。 M.P.118℃
レンジカルボン酸ジメチルエステル34.4g及びトリ
フルオロ酢酸0.6mlをベンゼン300mlに溶解し
、10時間加熱還流し、トリフルオロ酢酸0.3mlを
追加して、更に5時間加熱還流する。溶媒を減圧留去し
て、残査をトルエンから再結晶して、4−ヒドロキシ−
5,6−ビス(メトキシカルボニル)−7−(3,4−
ジメトキシフェニル)ベンゾ〔b〕チオフェン60.3
gを無色プリズム晶として得る。 M.P.147〜148℃ (6)水素化ナトリウム4.17gのN,N−ジメチル
ホルムアミド100ml懸濁液に、上記(5)の生成物
35.0gのN,N−ジメチルホルムアミド20ml溶
液を滴下し、室温で1時間かくはんする。該溶液にヨウ
化メチル14.8gを加え、室温で3時間かくはんする
。溶媒を減圧留去し、残査に水を加え、クロロホルム抽
出する。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧留去し、残査を酢
酸エチルから再結晶して、4−メトキシ−5,6−ビス
(メトキシカルボニル)−7−(3,4−ジメトキシフ
ェニル)ベンゾ〔b〕チオフェン22.6gを得る。 M.P.118℃
【0055】(7)水酸化ナトリウム4.0gをエチル
アルコール30ml及び水30mlの混液に溶解し、該
溶液に上記(6)の生成物4.0gを加え、5時間加熱
還流する。反応液を室温に戻した後、希塩酸で酸性とし
、酢酸エチル抽出する。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧留
去する。残査を無水酢酸15mlに溶解し、1時間加熱
還流後、溶媒を減圧留去し、残査を酢酸エチルから再結
晶して、4−メトキシ−7−(3,4−ジメトキシフェ
ニル)ベンゾ〔b〕チオフェン−5,6−ジカルボン酸
無水物2.6gを得る。 M.P.201〜202℃
アルコール30ml及び水30mlの混液に溶解し、該
溶液に上記(6)の生成物4.0gを加え、5時間加熱
還流する。反応液を室温に戻した後、希塩酸で酸性とし
、酢酸エチル抽出する。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧留
去する。残査を無水酢酸15mlに溶解し、1時間加熱
還流後、溶媒を減圧留去し、残査を酢酸エチルから再結
晶して、4−メトキシ−7−(3,4−ジメトキシフェ
ニル)ベンゾ〔b〕チオフェン−5,6−ジカルボン酸
無水物2.6gを得る。 M.P.201〜202℃
【0056】製造例8
(1)4−ヒドロキシ−5,6−ビス(メトキシカルボ
ニル)−7−(3,4−ジメトキシフェニル)ベンゾ〔
b〕チオフェン75.5gのテトラヒドロフラン250
ml溶液に、10℃以下で、10Mボラン−ジメチルス
ルフィド錯体21.6mlを滴下する。反応液を10℃
で1時間かくはん後、ゆっくりと室温に戻し、さらに室
温で一夜かくはんする。溶媒を減圧留去し、残査にメタ
ノール170ml及びトリフルオロ酢酸2mlを加え、
12時間加熱還流する。反応液を室温に戻した後、析出
晶をろ取し、メタノール洗浄、通風乾燥して、4−ヒド
ロキシ−5−ヒドロキシメチル−7−(3,4−ジメト
キシフェニル)ベンゾ〔b〕チオフェン−6−カルボン
酸γ−ラクトン66.6gを無色結晶として得る。 M.P.221〜222℃ (2)水素化ナトリウム1.86gをテトラヒドロフラ
ン350mlに懸濁し、該懸濁液に上記(1)の生成物
22.2gを加え、室温で30分間かくはんする。反応
液にヨウ化メチル4.83ml及びN,N−ジメチルホ
ルムアミド20mlを加え、一夜かくはんする。溶媒を
減圧留去し、残査をトルエンから再結晶して、4−メト
キシ−5−ヒドロキシメチル−7−(3,4−ジメトキ
シフェニル)ベンゾ〔b〕チオフェン−6−カルボン酸
ラクトン18.8gを得る。 M.P.186℃
ニル)−7−(3,4−ジメトキシフェニル)ベンゾ〔
b〕チオフェン75.5gのテトラヒドロフラン250
ml溶液に、10℃以下で、10Mボラン−ジメチルス
ルフィド錯体21.6mlを滴下する。反応液を10℃
で1時間かくはん後、ゆっくりと室温に戻し、さらに室
温で一夜かくはんする。溶媒を減圧留去し、残査にメタ
ノール170ml及びトリフルオロ酢酸2mlを加え、
12時間加熱還流する。反応液を室温に戻した後、析出
晶をろ取し、メタノール洗浄、通風乾燥して、4−ヒド
ロキシ−5−ヒドロキシメチル−7−(3,4−ジメト
キシフェニル)ベンゾ〔b〕チオフェン−6−カルボン
酸γ−ラクトン66.6gを無色結晶として得る。 M.P.221〜222℃ (2)水素化ナトリウム1.86gをテトラヒドロフラ
ン350mlに懸濁し、該懸濁液に上記(1)の生成物
22.2gを加え、室温で30分間かくはんする。反応
液にヨウ化メチル4.83ml及びN,N−ジメチルホ
ルムアミド20mlを加え、一夜かくはんする。溶媒を
減圧留去し、残査をトルエンから再結晶して、4−メト
キシ−5−ヒドロキシメチル−7−(3,4−ジメトキ
シフェニル)ベンゾ〔b〕チオフェン−6−カルボン酸
ラクトン18.8gを得る。 M.P.186℃
【0057】製造例9
(1)4−オキソ−r−5−ヒドロキシメチル−t−7
−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−
テトラヒドロベンゾ〔b〕フラン−c−6−カルボン酸
ラクトン20g、臭化銅(II)54.4g及び臭化リ
チウム5.30gをアセトニトリル300mlに溶解し
、15時間加熱かくはんする。反応液より溶媒を減圧留
去し、残査に水を加え塩酸酸性とした後、クロロホルム
抽出する。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧留去し、残査に
エチルエーテルを加えて結晶化し、結晶をろ取、乾燥し
て、4−ヒドロキシ−5−ヒドロキシメチル−7−(3
,4−ジメトキシフェニル)ベンゾ〔b〕フラン−6−
カルボン酸γ−ラクトン11.9gを得る。 M.P.255℃ (2)水素化ナトリウム0.32gのN,N−ジメチル
ホルムアミド30ml懸濁液に、上記(1)の生成物2
.94gのN,N−ジメチルホルムアミド10ml溶液
を滴下し、室温で30分間かくはんする。該溶液にヨウ
化メチル1.92gを加え、室温で4時間かくはんする
。反応液より溶媒を減圧留去し、残査に水を加え、クロ
ロホルム抽出する。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧留去し
、残査をシリカゲルカラム〔溶媒:酢酸エチル−ヘキサ
ン(1:1)〕で精製し,溶出液を濃縮して、4−メト
キシ−5−ヒドロキシメチル−7−(3,4−ジメトキ
シフェニル)ベンゾ〔b〕フラン−6−カルボン酸ラク
トン1.65gを得る。 M.P.214℃
−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,5,6,7−
テトラヒドロベンゾ〔b〕フラン−c−6−カルボン酸
ラクトン20g、臭化銅(II)54.4g及び臭化リ
チウム5.30gをアセトニトリル300mlに溶解し
、15時間加熱かくはんする。反応液より溶媒を減圧留
去し、残査に水を加え塩酸酸性とした後、クロロホルム
抽出する。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧留去し、残査に
エチルエーテルを加えて結晶化し、結晶をろ取、乾燥し
て、4−ヒドロキシ−5−ヒドロキシメチル−7−(3
,4−ジメトキシフェニル)ベンゾ〔b〕フラン−6−
カルボン酸γ−ラクトン11.9gを得る。 M.P.255℃ (2)水素化ナトリウム0.32gのN,N−ジメチル
ホルムアミド30ml懸濁液に、上記(1)の生成物2
.94gのN,N−ジメチルホルムアミド10ml溶液
を滴下し、室温で30分間かくはんする。該溶液にヨウ
化メチル1.92gを加え、室温で4時間かくはんする
。反応液より溶媒を減圧留去し、残査に水を加え、クロ
ロホルム抽出する。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧留去し
、残査をシリカゲルカラム〔溶媒:酢酸エチル−ヘキサ
ン(1:1)〕で精製し,溶出液を濃縮して、4−メト
キシ−5−ヒドロキシメチル−7−(3,4−ジメトキ
シフェニル)ベンゾ〔b〕フラン−6−カルボン酸ラク
トン1.65gを得る。 M.P.214℃
【0058】製造例10〜19
対応原料化合物を製造例7−(1)〜(5)及び製造例
8、或いは製造例1−(1)〜(3)、製造例3又は4
及び製造例9と同様に処理して下記第5及び6表記載の
化合物を得る。
8、或いは製造例1−(1)〜(3)、製造例3又は4
及び製造例9と同様に処理して下記第5及び6表記載の
化合物を得る。
【0059】
【表5】
【0060】
【表6】
【0061】製造例20
(1)3−ジメトキシメチル−2−(α−メトキシ−3
,4−ジメトキシベンジル)チオフェン16.9gのテ
トラヒドロフラン200ml溶液に−78℃で1.6M
n−ブチルリチウム37.5mlを滴下し、反応液を徐
々に昇温させ、−30℃とする。再び−78℃に冷却し
た後、反応液にN,N−ジメチルホルムアミド4.3m
lを加え、30分間かくはんした後、徐々に室温まで昇
温する。反応液に希硫酸を加え酸性とし、1時間かくは
んした後クロロホルム抽出する。抽出液を洗浄、乾燥後
、溶媒を減圧留去する。残査をシリカゲルカラム〔溶媒
:酢酸エチル−ヘキサン(1:2)〕で精製し、溶出液
を濃縮して、2−〔α−メトキシ−3,4−ジメトキシ
ベンジル〕チオフェン−3,5−ジカルボアルデヒド1
4.6gを油状物として得る。 (2)上記(1)の生成物14.6g、アセチレンジカ
ルボン酸ジメチルエステル7.4ml及びトリフルオロ
酢酸1mlをベンゼン150mlに溶解し、該溶液を2
0時間加熱還流する。反応液より溶媒を減圧留去して、
残査をシリカゲルカラム〔溶媒:酢酸エチル−ヘキサン
(1:2)〕で精製し、溶出液を濃縮して、4−ヒドロ
キシ−5,6−ビス(メトキシカルボニル)−7−(3
,4−ジメトキシフェニル)ベンゾ〔b〕チオフェン−
2−カルボアルデヒド8.33gを油状物として得る。
,4−ジメトキシベンジル)チオフェン16.9gのテ
トラヒドロフラン200ml溶液に−78℃で1.6M
n−ブチルリチウム37.5mlを滴下し、反応液を徐
々に昇温させ、−30℃とする。再び−78℃に冷却し
た後、反応液にN,N−ジメチルホルムアミド4.3m
lを加え、30分間かくはんした後、徐々に室温まで昇
温する。反応液に希硫酸を加え酸性とし、1時間かくは
んした後クロロホルム抽出する。抽出液を洗浄、乾燥後
、溶媒を減圧留去する。残査をシリカゲルカラム〔溶媒
:酢酸エチル−ヘキサン(1:2)〕で精製し、溶出液
を濃縮して、2−〔α−メトキシ−3,4−ジメトキシ
ベンジル〕チオフェン−3,5−ジカルボアルデヒド1
4.6gを油状物として得る。 (2)上記(1)の生成物14.6g、アセチレンジカ
ルボン酸ジメチルエステル7.4ml及びトリフルオロ
酢酸1mlをベンゼン150mlに溶解し、該溶液を2
0時間加熱還流する。反応液より溶媒を減圧留去して、
残査をシリカゲルカラム〔溶媒:酢酸エチル−ヘキサン
(1:2)〕で精製し、溶出液を濃縮して、4−ヒドロ
キシ−5,6−ビス(メトキシカルボニル)−7−(3
,4−ジメトキシフェニル)ベンゾ〔b〕チオフェン−
2−カルボアルデヒド8.33gを油状物として得る。
【0062】(3)上記(2)の生成物8.33gのテ
トラヒドロフラン50ml溶液に氷冷下、10Mボラン
−ジメチルスルフィド錯体4.5mlを加え、室温で一
夜かくはんする。溶媒を減圧留去し、残査にメタノール
30ml及び触媒量のトリフルオロ酢酸を加え、3時間
加熱還流する。反応液を室温に戻した後、析出晶をろ取
し、メタノール洗浄、通風乾燥して、4−ヒドロキシ−
2,5−ビス(ヒドロキシメチル)−7−(3,4−ジ
メトキシフェニル)ベンゾ〔b〕チオフェン−6−カル
ボン酸γ−ラクトン5.75gを得る。 (4)上記(3)の生成物1.25g、炭酸カリウム0
.70g及びヨウ化メチル0.27mlをN,N−ジメ
チルホルムアミド20mlに溶解し、室温で4時間かく
はんする。溶媒を減圧留去し、残査に水を加えクロロホ
ルム抽出する。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧留去し、残
査をシリカゲルカラム〔溶媒:酢酸エチル〕で精製し,
溶出液を濃縮して、2,5−ビス(ヒドロキシメチル)
−4−メトキシ−7−(3,4−ジメトキシフェニル)
ベンゾ〔b〕チオフェン−6−カルボン酸γ−ラクトン
0.97gを得る。 M.P.164℃
トラヒドロフラン50ml溶液に氷冷下、10Mボラン
−ジメチルスルフィド錯体4.5mlを加え、室温で一
夜かくはんする。溶媒を減圧留去し、残査にメタノール
30ml及び触媒量のトリフルオロ酢酸を加え、3時間
加熱還流する。反応液を室温に戻した後、析出晶をろ取
し、メタノール洗浄、通風乾燥して、4−ヒドロキシ−
2,5−ビス(ヒドロキシメチル)−7−(3,4−ジ
メトキシフェニル)ベンゾ〔b〕チオフェン−6−カル
ボン酸γ−ラクトン5.75gを得る。 (4)上記(3)の生成物1.25g、炭酸カリウム0
.70g及びヨウ化メチル0.27mlをN,N−ジメ
チルホルムアミド20mlに溶解し、室温で4時間かく
はんする。溶媒を減圧留去し、残査に水を加えクロロホ
ルム抽出する。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧留去し、残
査をシリカゲルカラム〔溶媒:酢酸エチル〕で精製し,
溶出液を濃縮して、2,5−ビス(ヒドロキシメチル)
−4−メトキシ−7−(3,4−ジメトキシフェニル)
ベンゾ〔b〕チオフェン−6−カルボン酸γ−ラクトン
0.97gを得る。 M.P.164℃
【0063】製造例21
水素化ナトリウム0.20gのN,N−ジメチルホルム
アミド20ml懸濁液に、4−ヒドロキシ−2,5−ビ
ス(ヒドロキシメチル)−7−(3,4−ジメトキシフ
ェニル)ベンゾ〔b〕チオフェン−6−カルボン酸γ−
ラクトン1.25gのN,N−ジメチルホルムアミド5
ml溶液を滴下し、室温で30分間かくはんする。該溶
液にヨウ化メチル1.20gを加え、室温で3時間かく
はんする。溶媒を減圧留去し、残査に水を加え、クロロ
ホルム抽出する。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧留去し、
残査をシリカゲルカラム〔溶媒:酢酸エチル〕で精製し
、溶出液を濃縮して、2−メトキシメチル−4−メトキ
シ−5−ヒドロキシメチル−7−(3,4−ジメトキシ
フェニル)ベンゾ〔b〕チオフェン−6−カルボン酸ラ
クトン0.97gを得る。 M.P.175〜176℃
アミド20ml懸濁液に、4−ヒドロキシ−2,5−ビ
ス(ヒドロキシメチル)−7−(3,4−ジメトキシフ
ェニル)ベンゾ〔b〕チオフェン−6−カルボン酸γ−
ラクトン1.25gのN,N−ジメチルホルムアミド5
ml溶液を滴下し、室温で30分間かくはんする。該溶
液にヨウ化メチル1.20gを加え、室温で3時間かく
はんする。溶媒を減圧留去し、残査に水を加え、クロロ
ホルム抽出する。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧留去し、
残査をシリカゲルカラム〔溶媒:酢酸エチル〕で精製し
、溶出液を濃縮して、2−メトキシメチル−4−メトキ
シ−5−ヒドロキシメチル−7−(3,4−ジメトキシ
フェニル)ベンゾ〔b〕チオフェン−6−カルボン酸ラ
クトン0.97gを得る。 M.P.175〜176℃
【0064】
【発明の効果】本発明の有効成分であるビフェニル誘導
体〔I〕は、種々の肝障害、例えば細胞の変性・壊死、
肝の線維化、脂肪の貯留、うっ血等に対し、優れた治療
、軽減あるいは保護効果を奏する。また、ビフェニル誘
導体〔I〕及びその薬理的に許容し得る塩は、毒性が低
く、医薬として高い安全性を有する。例えば、マウスに
、本発明の有効成分である検体No.2又は4の化合物
3000mg/kgを、単回経口投与し、14日間観察
しても、死亡例は認められなかった。さらに、ビフェニ
ル誘導体〔I〕及びその薬理的に許容し得る塩は、従来
の肝臓薬に見られる様な肝肥大を実質的に伴わない特長
を有する。例えば、ラットに、本発明の有効成分である
検体No.2又は4の化合物300mg/kgを、1日
1回7日間経口投与しても、肝重量に影響を及ぼさなか
った。従って、本発明の肝障害の予防・治療剤は、慢性
肝炎、急性肝炎、脂肪肝、うっ血肝及び肝硬変等の治療
・予防剤として用いることができる。
体〔I〕は、種々の肝障害、例えば細胞の変性・壊死、
肝の線維化、脂肪の貯留、うっ血等に対し、優れた治療
、軽減あるいは保護効果を奏する。また、ビフェニル誘
導体〔I〕及びその薬理的に許容し得る塩は、毒性が低
く、医薬として高い安全性を有する。例えば、マウスに
、本発明の有効成分である検体No.2又は4の化合物
3000mg/kgを、単回経口投与し、14日間観察
しても、死亡例は認められなかった。さらに、ビフェニ
ル誘導体〔I〕及びその薬理的に許容し得る塩は、従来
の肝臓薬に見られる様な肝肥大を実質的に伴わない特長
を有する。例えば、ラットに、本発明の有効成分である
検体No.2又は4の化合物300mg/kgを、1日
1回7日間経口投与しても、肝重量に影響を及ぼさなか
った。従って、本発明の肝障害の予防・治療剤は、慢性
肝炎、急性肝炎、脂肪肝、うっ血肝及び肝硬変等の治療
・予防剤として用いることができる。
Claims (7)
- 【請求項1】 一般式〔I〕 【化1】 (但し、環Aは置換基を有することもある含硫又は含酸
素複素単環式基、環Bは式: 【化2】 で示される環式基、R1〜R3は水素原子、ハロゲン原
子もしくは低級アルコキシ基であるか、又は隣接位の2
つが結合して低級アルキレンジオキシ基を形成し、他の
1つが水素原子であることを表し、R4は低級アルコキ
シ基及び低級アルコキシカルボニル基から選ばれる基で
置換されていてもよい低級アルキル基、Yはメチレン基
又はカルボニル基を表す。)で示されるビフェニル誘導
体又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる
肝障害の予防・治療剤。 - 【請求項2】 環Aがホルミル基、低級アルコキシメ
チル基又はヒドロキシメチル基で置換されていてもよい
5員の含硫もしくは含酸素複素単環式基である請求項1
記載の肝障害の予防・治療剤。 - 【請求項3】 R1〜R3が水素原子、ハロゲン原子
又は低級アルコキシ基である請求項2記載の肝障害の予
防・治療剤。 - 【請求項4】 環Aがヒドロキシメチル基で置換され
ていてもよいチオフェン環又はフラン環、R1及びR2
が低級アルコキシ基、R3が水素原子又は低級アルコキ
シ基、R4が低級アルコキシカルボニル基で置換されて
いてもよい低級アルキル基である請求項3記載の肝障害
の予防・治療剤。 - 【請求項5】 環Aがチオフェン環、環Bが式:【化
3】 で示される環式基、R1及びR2がメトキシ基、R3が
水素原子、R4がメチル基である請求項4記載の肝障害
の予防・治療剤。 - 【請求項6】 環Aがヒドロキシメチル基で置換され
ていてもよいフラン環、環Bが式: 【化4】 で示される環式基、R1及びR2がメトキシ基、R3が
水素原子、Yがメチレン基である請求項4記載の肝障害
の予防・治療剤。 - 【請求項7】 慢性肝炎、急性肝炎、脂肪肝、うっ血
肝及び肝硬変の予防・治療剤である請求項1〜6記載の
肝障害の予防・治療剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP29998491A JPH08773B2 (ja) | 1990-09-06 | 1991-08-29 | 肝障害の予防・治療剤 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP23842790 | 1990-09-06 | ||
JP2-238427 | 1990-09-06 | ||
JP29998491A JPH08773B2 (ja) | 1990-09-06 | 1991-08-29 | 肝障害の予防・治療剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH04261178A true JPH04261178A (ja) | 1992-09-17 |
JPH08773B2 JPH08773B2 (ja) | 1996-01-10 |
Family
ID=26533686
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP29998491A Expired - Lifetime JPH08773B2 (ja) | 1990-09-06 | 1991-08-29 | 肝障害の予防・治療剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH08773B2 (ja) |
-
1991
- 1991-08-29 JP JP29998491A patent/JPH08773B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH08773B2 (ja) | 1996-01-10 |
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