JPH08773B2 - 肝障害の予防・治療剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、肝障害の予防・治療剤
に関する。

【０００２】

【従来の技術】肝臓は解毒、各種の代謝、栄養素の貯蔵
など、種々の機能を有する重要な臓器であるが、ウイル
ス、薬物、アルコール等種々の原因により障害を受け
て、急性肝炎、慢性肝炎、脂肪肝等の肝疾患を生じ、最
終的には肝硬変に至ることがある。特に、細胞浸潤及び
線維化等の間葉系反応を伴う慢性肝炎及び肝硬変は、難
治性の疾患として知られている。また従来、このような
肝障害の治療に、肝細胞を賦活して肝での蛋白合成を促
進する化合物の使用が提案されているが、これらは肝肥
大を伴い、肝障害を引き起こす可能性が懸念されるな
ど、未だ、満足し得る薬剤がないのが現状である。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、肝肥大を伴
わない肝障害の予防・治療剤を提供しようとするもので
ある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は、一般式〔Ｉ〕

【０００５】

【化５】

【０００６】（但し、環Ａはホルミル基、ヒドロキシメ
チル基又は低級アルコキシメチル基で置換されていても
よい含硫又は含酸素複素単環式基、環Ｂが式：

【０００７】

【化６】

【０００８】で示される環式基、Ｒ^１〜Ｒ^３は水素原
子、ハロゲン原子もしくは低級アルコキシ基であるか、
又は隣接位の２つが結合して低級アルキレンジオキシ基
を形成し、他の１つが水素原子であることを表し、Ｒ^４
は低級アルコキシ基及び低級アルコキシカルボニル基か
ら選ばれる基で置換されていてもよい低級アルキル基、
Ｙはメチレン基又はカルボニル基を表す。）で示される
ビフェニル誘導体又はその薬理的に許容しうる塩を有効
成分としてなる肝障害の予防・治療剤に関する。本発明
の有効成分であるビフェニル誘導体〔Ｉ〕及びその薬理
的に許容し得る塩は新規化合物であり、肝肥大を伴うこ
となく、優れた肝障害の予防・治療効果を奏する。

【０００９】ビフェニル誘導体の具体例としては、一般
式〔Ｉ〕において、例えば、環Ａがホルミル基、ヒドロ
キシメチル基、低級アルコキシメチル基で置換されてい
てもよいチオフェン環又はフラン環等の５員の含硫もし
くは含酸素複素単環式基であるものをあげることができ
る。このうち、優れた治療効果を奏する化合物は、Ｒ^１
〜Ｒ^３が水素原子、ハロゲン原子又は低級アルコキシ基
である化合物であり、環Ａがヒドロキシメチル基で置換
されていてもよいチオフェン環又はフラン環、Ｒ^１及び
Ｒ^２が低級アルコキシ基、Ｒ^３が水素原子又は低級アル
コキシ基、Ｒ^４が低級アルコキシカルボニル基で置換さ
れていてもよい低級アルキル基である化合物がより好ま
しい。特に優れた治療効果を奏する化合物は、環Ａがチ
オフェン環、環Ｂが式：

【００１０】

【化７】

【００１１】で示される環式基、Ｒ^１及びＲ^２がメトキ
シ基、Ｒ^３が水素原子、Ｒ^４がメチル基である化合物、
或いは環Ａがヒドロキシメチル基で置換されていてもよ
いフラン環、環Ｂが式：

【００１２】

【化８】

【００１３】で示される環式基、Ｒ^１及びＲ^２がメトキ
シ基、Ｒ^３が水素原子、Ｙがメチレン基である化合物で
ある。ビフェニル誘導体〔Ｉ〕は遊離の形でも、またそ
の薬理的に許容し得る塩の形でも医薬用途に用いること
ができる。薬理的に許容し得る塩としては、無機又は有
機塩基との塩、例えばアルカリ金属塩があげられる。ビ
フェニル誘導体〔Ｉ〕又はその薬理的に許容し得る塩の
投与量は、患者の年令・体重・状態あるいは疾患の程度
などにより異なるが、通常１日当りの投与量は０．１〜
５００ｍｇ／ｋｇであり、好ましくは１〜３００ｍｇ／
ｋｇである。

【００１４】本発明の肝障害の予防・治療剤は、経口的
にも非経口的にも使用できる。経口投与する場合の剤形
は、錠剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤の如き固形剤であ
ってもよく、溶液、懸濁液の如き液剤であってもよく、
経口投与に適した医薬担体と共に、医薬製剤として使用
することができる。かかる医薬担体としては、例えば、
結合剤（シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビッ
ト、トラガント、ポリビニルピロリドン等）、賦形剤
（乳糖、砂糖、コーンスターチ、リン酸カリウム、ソル
ビット、グリシン等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシ
ウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ等）、
崩壊剤（バレイショデンプン等）及び湿潤剤（ラウリル
硫酸ナトリウム等）があげられる。一方、非経口投与す
る場合の剤形は、例えば、注射用蒸留水、生理食塩水、
ブドウ糖水溶液等を用いて、注射剤や点滴注射剤とする
のが好ましい。本発明の有効成分であるビフェニル誘導
体〔Ｉ〕の内、一般式〔Ｉ−ａ〕

【００１５】

【化９】

【００１６】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示されるビフェニル誘導体は、一般式〔ＩＩ〕

【００１７】

【化１０】

【００１８】（但し、Ｒ^５はトリ低級アルキルシリル基
を表し、環Ａは前記と同一意味を有する。）で示される
アセトニトリル化合物と、一般式〔ＩＩＩ〕

【００１９】

【化１１】

【００２０】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される複素環化合物、及び一般式〔ＩＶ〕

【００２１】

【化１２】

【００２２】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示されるアルデヒド化合物を、脱酸剤（例え
ば、リチウムジ低級アルキルアミド）の存在下、一挙に
又は順次反応させた後、酸（例えば、トリフルオロ酢
酸）処理し、生成物の環Ａを、所望によりホルミル化し
た後、さらにフッ素イオン供与体（例えば、フッ化テト
ラ低級アルキルアンモニウム）で処理して、製造するこ
とができる。一方、一般式〔Ｉ−ｂ〕

【００２３】

【化１３】

【００２４】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示されるビフェニル誘導体は、一般式〔Ｖ〕

【００２５】

【化１４】

【００２６】（但し、ＣＯ_２Ｒ^６及びＣＯ_２Ｒ^７はエス
テル残基を表し、他の記号は前記と同一意味を有す
る。）で示されるジカルボン酸エステル化合物を（Ａ）
還元剤（例えば、ボラン錯体）で処理後、必要に応じて
酸（例えば、トリフルオロ酢酸）処理してラクトン化し
た後、生成物と、一般式〔ＶＩ〕

【００２７】

【化１５】

【００２８】（但し、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒ^４は
前記と同一意味を有する。）で示される化合物とを、塩
基（例えば、水素化アルカリ金属）の存在下、縮合反応
させるか、或いは（Ｂ）化合物〔ＶＩ〕と、塩基（例え
ば、水素化アルカリ金属）の存在下、縮合反応させた
後、生成物をエステル加水分解後脱水処理して、製造す
ることができる。また、目的物〔Ｉ−ｂ〕は、目的物
〔Ｉ−ａ〕を酸化した後、化合物〔ＶＩ〕によりアルキ
ル化して製造することもできる。あるいはまた、環Ａが
ヒドロキシメチル基又は低級アルコキシメチル基で置換
された含硫もしくは含酸素複素単環式基である目的物
〔Ｉ〕は、環Ａがホルミル基で置換された含硫もしくは
含酸素複素単環式基である目的物〔Ｉ〕を還元し、所望
により、生成物を低級アルキル化して、製造することも
できる。

【００２９】なお、目的物〔Ｉ−ａ〕は、環Ｂ上の３個
の不斉炭素原子に基づく、８個の異性体及びその混合物
のいずれをも含むものであり、またこれらの異性体は、
所望により、例えば、（ｒ−５，ｔ−６，ｃ−７）体の
目的物〔Ｉ−ａ〕を、塩基（トリエチルアミン、リチウ
ムジイソプロピルアミド等）で処理して（ｒ−５，ｃ−
６，ｔ−７）体へ変換することができる。原料化合物の
内、アセトニトリル化合物〔ＩＩ〕は、例えば、一般式
〔ＶＩＩ〕

【００３０】

【化１６】

【００３１】（但し、環Ａは前記と同一意味を有す
る。）で示されるアルデヒド化合物とシアン化アルカリ
金属及び一般式〔ＶＩＩＩ〕

【００３２】

【化１７】

【００３３】（但し、Ｘ^１はハロゲン原子を表し、Ｒ^５
は前記と同一意味を有する。）で示される化合物とを、
ルイス酸〔例えば、ヨウ化亜鉛（ＩＩ）〕の存在下に反
応させて製造することができる。また、ジカルボン酸エ
ステル化合物〔Ｖ〕は、例えば、一般式〔ＩＸ〕

【００３４】

【化１８】

【００３５】（但し、Ｒ^８は低級アルキル基、Ｘ^２は水
素原子又は臭素原子を表し、環Ａは前記と同一意味を有
する。）で示されるアセタール化合物とアルデヒド化合
物〔ＩＶ〕とをアルキルリチウムの存在下で反応させた
後、所望により加水分解するか及び／又はその水酸基を
常法に従ってアルキル化もしくはアルカノイル化し、次
いで当該生成物とアセチレンジカルボン酸ジ低級アルキ
ルエステルとを酸（例えば、トリフルオロ酢酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸等）の存在下に反応させて製造するこ
とができる。更に、生成物の環Ａが非置換である場合に
は、常法により、ホルミル化することもできる。なお、
本明細書において、化合物の立体配置の命名は、ＩＵＰ
ＡＣ有機化学命名規則Ｅ−２．３．３及びＥ−２．３．
４に従った。

【００３６】

【作用】実験例 （実験に用いた検体） Ｎｏ．１：２，ｒ−５−ビス（ヒドロキシメチル）−４
−オキソ−ｔ−７−（３，４−ジメトキシフェニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン−ｃ
−６−カルボン酸γ−ラクトン Ｎｏ．２：４−オキソ−ｒ−５−ヒドロキシメチル−ｔ
−７−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，５，６，
７−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン−ｃ−６−カルボ
ン酸ラクトン Ｎｏ．３：４−メトキシ−７−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５，６−ジカルボン
酸無水物 Ｎｏ．４：４−メトキシ−５−ヒドロキシメチル−７−
（３，４−ジメトキシフェニル）ベンゾ〔ｂ〕チオフェ
ン−６−カルボン酸ラクトン Ｎｏ．５：４−メトキシ−５−ヒドロキシメチル−７−
（３，４−ジメトキシフェニル）ベンゾ〔ｂ〕フラン−
６−カルボン酸ラクトン Ｎｏ．６：４−メトキシ−５−ヒドロキシメチル−７−
（４−メトキシフェニル）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６
−カルボン酸ラクトン Ｎｏ．７：４−エトキシ−５−ヒドロキシメチル−７−
（３，４−ジメトキシフェニル）ベンゾ〔ｂ〕チオフェ
ン−６−カルボン酸ラクトン Ｎｏ．８：４−ｎ−ブトキシ−５−ヒドロキシメチル−
７−（３，４−ジメトキシフェニル）ベンゾ〔ｂ〕チオ
フェン−６−カルボン酸ラクトン Ｎｏ．９：４−エトキシカルボニルメチルオキシ−５−
ヒドロキシメチル−７−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−カルボン酸ラクトン Ｎｏ．１０：４−メトキシ−５−ヒドロキシメチル−７
−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾ〔ｂ〕
チオフェン−６−カルボン酸ラクトン Ｎｏ．１１：２，５−ビス（ヒドロキシメチル）−４−
メトキシ−７−（３，４−ジメトキシフェニル）ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−６−カルボン酸γ−ラクトン

【００３７】（四塩化炭素誘発肝障害に対する肝保護作
用）１群３匹のマウス（Ｓ１ｃ：ｄｄＹ系、雄性、体重
２８〜３５ｇ）に、検体（投与量：１００ｍｇ／１０ｍ
ｌ−０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム水
溶液／ｋｇ）を４日間経口投与し、終了後、マウスは絶
食させた。薬物最終投与３時間後に、オリーブ油に溶解
した四塩化炭素（ＣＣｌ_４）（投与量：５０μｌ／５ｍ
ｌ−オリーブ油混和液／ｋｇ）を経口投与した。尚、正
常対照群及びＣＣｌ_４処置群にはそれぞれ同量の０．５
％カルボキシメチルセルロースナトリウム水溶液又はオ
リーブ油を投与した。ＣＣｌ_４投与から２４時間後に、
血液をヘパリン添加試験管に採取した。血液から血漿を
分離し、肝細胞障害の指標となるグルタミック・ピルビ
ック・トランスアミナーゼ（ＧＰＴ）活性を測定し、各
検体の肝保護作用を下記記載の第１式に従って、血漿Ｇ
ＰＴ活性上昇抑制率（％）で表した。結果は下記第１表
記載の通りである。

【００３８】

【数１】

【００３９】

【表１】

【００４０】（３−ヒドロキシ−４−ピロン誘発慢性肝
炎に対する肝保護作用）エクスペリエンティア（Ｅｘｐ
ｅｒｉｅｎｔｉａ）、第４０巻、８９４−８９６頁（１
９８４年）記載の方法に準じて、１群１０匹のマウス
（Ｊｃｌ：ＮＩＨ（Ｓ）系、雌性、体重２２〜２７ｇ）
に、３−ヒドロキシ−４−ピロン（Ｐｙ）を０．５％ｗ
ｔ／ｗｔの割合で含む粉末飼料を、１２週間、自由摂取
させ、慢性肝炎を作成した。検体（投与量：２００ｍｇ
／１０ｍｌの０．５％カルボキシメチルセルロースナト
リウム水溶液／ｋｇ）は、Ｐｙ投与開始から１２週間、
１日１回連日経口投与し、正常対照群及び検体非投与群
には、同量の０．５％カルボキシメチルセルロースナト
リウム水溶液を投与した。実験開始から１２週間後に、
血液を採取し、血清を分離した後、肝細胞障害の指標と
なるＧＰＴ活性を測定した。また、常法に従い、肝臓の
組織切片を作成し、光学顕微鏡を用いて、病理組織学的
に、慢性肝炎病変の程度を調べた。 （１）血清ＧＰＴ活性値は第２表記載の通りである。

【００４１】

【表２】

【００４２】上記第２表記載の通り、検体投与群は、血
清ＧＰＴ活性の上昇を抑制した。 （２）病理組織学的所見は第３表記載の通りである。

【００４３】

【表３】

【００４４】製造例 １ （１）シアン化カリウム１８８ｇ、ｔｅｒｔ．−ブチル
ジメチルシリルクロリド３８４ｇ、フラン−３−カルボ
キシアルデヒド１８５ｇ及びヨウ化亜鉛１８ｇをアセト
ニトリル１．５ｌに加え、室温で２日間かくはんする。
反応液にエーテル３ｌを加え、不溶物をろ去し、ろ液を
濃縮する。残査をエーテルに溶解し、水洗、乾燥後、濃
縮し、さらに残査を減圧蒸留して、２−（３−フリル）
−２−（ｔｅｒｔ．−ブチルジメチルシリルオキシ）ア
セトニトリル４１６ｇを得る。 Ｂ．Ｐ．９０〜１００℃／１〜２ｍｍＨｇ （２）リチウムジイソプロピルアミド溶液〔ジイソプロ
ピルアミン１２９ｇ及び１．６Ｍｎ−ブチルリチウムの
ヘキサン溶液８００ｍｌからトルエン１．５ｌ中、−７
８℃で調製〕に、−７０℃で上記（１）の生成物２７６
ｇのトルエン３００ｍｌ溶液、２−オキソ−２，５−ジ
ヒドロフラン９７．４ｇのトルエン１．５ｌ溶液及び
３，４−ジメトキシベンズアルデヒド１９２ｇのトルエ
ン３００ｍｌ溶液を順次滴下する。更に、反応液に酢酸
１４６ｍｌ及び水１ｌを加え、室温に戻し、有機層を分
取する。有機層を水洗、乾燥後、溶媒を減圧留去して、
粗製の２−オキソ−３−（α−ヒドロキシ−３，４−ジ
メトキシベンジル）−４−〔（３−フリル）（ｔｅｒ
ｔ．−ブチルジメチルシリルオキシ）シアノメチル〕−
２，３，４，５−テトラヒドロフラン５６０ｇを得る。

【００４５】（３）上記（２）の粗生成物５６０ｇを塩
化メチレン１ｌに溶解し、トリフルオロ酢酸５００ｍｌ
を加えて、室温で一夜放置する。反応液をクロロホルム
１ｌで稀釈し、水洗、乾燥後、溶媒を留去し、イソプロ
ピルエーテルで結晶化して、４−（ｔｅｒｔ．−ブチル
ジメチルシリルオキシ）−４−シアノ−５−ヒドロキシ
メチル−７−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，
５，６，７−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン−６−カ
ルボン酸ラクトン（ｒ−４，ｃ−５，ｔ−６，ｃ−７体
及びｒ−４，ｔ−５，ｃ−６，ｔ−７体の混合物）３０
４ｇを得る。 （４）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍｌに氷冷
下、オキシ塩化リン３２．６ｇを滴下し、室温で３０分
間かくはん後、上記（３）の生成物２０ｇのＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド１００ｍｌ溶液を加え、５０〜６０
℃で６時間かくはんする。反応液を氷水中に注ぎ、酢酸
エチルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥後、溶媒を留去
し、残査をシリカゲルカラム〔溶媒：ヘキサン−クロロ
ホルム（１：１０）〕で精製する。溶出液から溶媒を留
去し、残査にエーテルを加えて、析出晶をろ取して、２
−ホルミル−４−（ｔｅｒｔ．−ブチルジメチルシリル
オキシ）−４−シアノ−５−ヒドロキシメチル−７−
（３，４−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テ
トラヒドロべンゾ〔ｂ〕フラン−６−カルボン酸ラクト
ン（ｒ−４，ｃ−５，ｔ−６，ｃ−７体及びｒ−４，ｔ
−５，ｃ−６，ｔ−７体の混合物）１１．４ｇを得る。 Ｍ．Ｐ．１５０〜１５４℃

【００４６】（５）上記（４）の生成物６．５ｇを塩化
メチレン５０ｍｌに溶解する。該溶液に氷冷下、酢酸
１．１８ｇ及び１Ｍフッ化テトラｎ−ブチルアンモニウ
ムのテトラヒドロフラン溶液１５．７ｍｌを加える。５
分後、反応液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残査をト
ルエン１００ｍｌ中で３時間加熱還流する。反応液から
溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラム〔溶媒：ヘキサ
ン−酢酸エチル（１：１）〕で精製し、溶出液を濃縮
後、残査を酢酸エチル及びヘキサンの混液から再結晶し
て、２−ホルミル−４−オキソ−ｒ−５−ヒドロキシメ
チル−ｔ−７−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，
５，６，７−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン−ｃ−６
−カルボン酸ラクトン３．５ｇを得る。 Ｍ．Ｐ．１８２〜１８４℃

【００４７】製造例２ ２−ホルミル−４−オキソ−ｒ−５−ヒドロキシメチル
−ｔ−７−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，５，
６，７−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン−ｃ−６−カ
ルボン酸ラクトン１．０ｇをイソプロピルアルコール１
００ｍｌに溶解する。該溶液に水素化ホウ素ナトリウム
２．０ｇを少量ずつ加え、室温で２時間かくはんする。
反応液に酢酸を加えて、不溶物をろ去する。ろ液から溶
媒を留去し、残査をクロロホルムに溶解して、水洗、乾
燥後、溶媒を留去する。残査を酢酸エチルから再結晶し
て、２，ｒ−５−ビス（ヒドロキシメチル）−４−オキ
ソ−ｔ−７−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，
５，６，７−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン−ｃ−６
−カルボン酸γ−ラクトン６７０ｍｇを得る。 Ｍ．Ｐ．１５４〜１５６℃

【００４８】製造例３ ４−（ｔｅｒｔ．−ブチルジメチルシリルオキシ）−４
−シアノ−５−ヒドロキシメチル−７−（３，４−ジメ
トキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベン
ゾ〔ｂ〕フラン−６−カルボン酸ラクトン（ｒ−４，ｃ
−５，ｔ−６，ｃ−７体及びｒ−４，ｔ−５，ｃ−６，
ｔ−７体の混合物）２．０６ｇ及び酢酸０．３５ｍｌを
塩化メチレン２０ｍｌに溶解する。該溶液に氷冷下、１
Ｍフッ化テトラｎ−ブチルアンモニウムのテトラヒドロ
フラン溶液５．３ｍｌを滴下し、室温で一夜かくはんす
る。反応液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残査を酢酸
エチルから再結晶して、４−オキソ−ｒ−５−ヒドロキ
シメチル−ｔ−７−（３，４−ジメトキシフェニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン−ｃ
−６−カルボン酸ラクトン１．２３ｇを得る。 Ｍ．Ｐ．１６０〜１６１℃

【００４９】製造例４ アセトニトリル２０７ｍｌ及び水２３ｍｌの混液に４−
（ｔｅｒｔ．−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−シ
アノ−５−ヒドロキシメチル−７−（３，４−ジメトキ
シフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ
〔ｂ〕フラン−６−カルボン酸ラクトン（ｒ−４，ｃ−
５，ｔ−６，ｃ−７体及びｒ−４，ｔ−５，ｃ−６，ｔ
−７体の混合物）２３．０ｇ及びフッ化アンモニウム
６．９ｇを加え、室温で２０時間かくはんする。反応液
を水７００ｍｌに注ぎ、析出晶をろ取し、水及びメタノ
ールで洗浄し、通風乾燥して、４−オキソ−ｒ−５−ヒ
ドロキシメチル−ｃ−７−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕フラ
ン−ｔ−６−カルボン酸ラクトン１４．３ｇを得る。 Ｍ．Ｐ．２１０〜２１２℃

【００５０】製造例５及び６ 原料化合物を製造例１〜４と同様に処理することにより
下記第４表記載の化合物を得る。

【００５１】

【表４】

【００５２】製造例７ （１）３−チオフェンカルボアルデヒド２２４ｇ及びオ
ルトギ酸メチル２６５ｇをメタノール２００ｍｌに溶解
し、強酸性イオン交換樹脂アンバーライトＩＲ−１２０
（Ｈ^＋）（ローム・アンド・ハース社製）１ｇを加えた
後、２時間還流する。樹脂をろ別除去した後、ろ液を減
圧濃縮し、残査を蒸留して、３−ジメトキシメチルチオ
フェン２９４ｇを得る。 Ｂ．Ｐ．６５℃／４ｍｍＨｇ （２）上記（１）の生成物１０．０ｇのテトラヒドロフ
ラン１００ｍｌ溶液に、かくはん下、−７０〜−５０℃
にて１．５５Ｍｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液４５
ｍｌを約１０分間を要して加える。混液を−７０〜−６
０℃にて３０分間かくはん後、該混液に３，４−ジメト
キシベンズアルデヒド１０．５ｇのテトラヒドロフラン
５０ｍｌ溶液を、−７０〜−５０℃にて、１０分間を要
して加える。同温度にて３０分間かくはん後、反応液を
水３００ｍｌに注ぎ、更に酢酸エチル５００ｍｌを加
え、振とう後、有機層を分取する。該有機層を乾燥後、
溶媒を減圧留去し、残査をシリカゲルカラム〔溶媒：ヘ
キサン−酢酸エチル（２：１）〕で精製する。溶出液か
ら溶媒を減圧留去して、３−ジメトキシメチル−２−
（α−ヒドロキシ３，４−ジメトキシベンジル）チオフ
ェン１８．０ｇを油状物として得る。

【００５３】（３）上記（２）の生成物１．０ｇのトル
エン２０ｍｌ溶液にホウ酸１．９ｇを加え、加熱還流す
る。冷却後、反応液より溶媒を減圧留去し、残査に酢酸
エチル５０ｍｌを加え、水洗、乾燥後、溶媒を減圧留去
する。残査をシリカゲルカラム〔溶媒：ヘキサン−酢酸
エチル（１：１）〕で精製し、溶出液から溶媒を減圧留
去して、２−（α−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシベ
ンジル）チオフェン−３−カルボアルデヒド４７０ｍｇ
を無色結晶として得る。 Ｍ．Ｐ．９０〜９１℃ （４）上記（３）の生成物１６０ｇを塩化メチレン５０
０ｍｌに溶解し、無水酢酸６０ｍｌ及び４−ジメチルア
ミノピリジン０．５ｇを加えた後、１０℃以下に冷却
し、同温でトリエチルアミン９７ｍｌを滴下する。反応
液を室温で１時間かくはんし、水を加えて有機層を分取
し、更に水層を塩化メチレンで抽出する。両有機層を併
せ、洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去し、残査をトルエン
から再結晶して、２−（α−アセトキシ−３，４−ジメ
トキシベンジル）チオフェン−３−カルボアルデヒド１
６２ｇを得る。 Ｍ．Ｐ．９１〜９２℃

【００５４】（５）上記（４）の生成物６０ｇ、アセチ
レンジカルボン酸ジメチルエステル３４．４ｇ及びトリ
フルオロ酢酸０．６ｍｌをベンゼン３００ｍｌに溶解
し、１０時間加熱還流し、トリフルオロ酢酸０．３ｍｌ
を追加して、更に５時間加熱還流する。溶媒を減圧留去
して、残査をトルエンから再結晶して、４−ヒドロキシ
−５，６−ビス（メトキシカルボニル）−７−（３，４
−ジメトキシフェニル）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン６０．
３ｇを無色プリズム晶として得る。 Ｍ．Ｐ．１４７〜１４８℃ （６）水素化ナトリウム４．１７ｇのＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド１００ｍｌ懸濁液に、上記（５）の生成物
３５．０ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌ溶
液を滴下し、室温で１時間かくはんする。該溶液にヨウ
化メチル１４．８ｇを加え、室温で３時間かくはんす
る。溶媒を減圧留去し、残査に水を加え、クロロホルム
抽出する。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧留去し、残査を
酢酸エチルから再結晶して、４−メトキシ−５，６−ビ
ス（メトキシカルボニル）−７−（３，４−ジメトキシ
フェニル）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン２２．６ｇを得る。 Ｍ．Ｐ．１１８℃

【００５５】（７）水酸化ナトリウム４．０ｇをエチル
アルコール３０ｍｌ及び水３０ｍｌの混液に溶解し、該
溶液に上記（６）の生成物４．０ｇを加え、５時間加熱
還流する。反応液を室温に戻した後、希塩酸で酸性と
し、酢酸エチル抽出する。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧
留去する。残査を無水酢酸１５ｍｌに溶解し、１時間加
熱還流後、溶媒を減圧留去し、残査を酢酸エチルから再
結晶して、４−メトキシ−７−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５，６−ジカルボン
酸無水物２．６ｇを得る。 Ｍ．Ｐ．２０１〜２０２℃

【００５６】製造例８ （１）４−ヒドロキシ−５，６−ビス（メトキシカルボ
ニル）−７−（３，４−ジメトキシフェニル）ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン７５．５ｇのテトラヒドロフラン２５
０ｍｌ溶液に、１０℃以下で、１０Ｍボラン−ジメチル
スルフィド錯体２１．６ｍｌを滴下する。反応液を１０
℃で１時間かくはん後、ゆっくりと室温に戻し、さらに
室温で一夜かくはんする。溶媒を減圧留去し、残査にメ
タノール１７０ｍｌ及びトリフルオロ酢酸２ｍｌを加
え、１２時間加熱還流する。反応液を室温に戻した後、
析出晶をろ取し、メタノール洗浄、通風乾燥して、４−
ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−７−（３，４−ジ
メトキシフェニル）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−カル
ボン酸γ−ラクトン６６．６ｇを無色結晶として得る。 Ｍ．Ｐ．２２１〜２２２℃ （２）水素化ナトリウム１．８６ｇをテトラヒドロフラ
ン３５０ｍｌに懸濁し、該懸濁液に上記（１）の生成物
２２．２ｇを加え、室温で３０分間かくはんする。反応
液にヨウ化メチル４．８３ｍｌ及びＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド２０ｍｌを加え、一夜かくはんする。溶媒を
減圧留去し、残査をトルエンから再結晶して、４−メト
キシ−５−ヒドロキシメチル−７−（３，４−ジメトキ
シフェニル）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−カルボン酸
ラクトン１８．８ｇを得る。 Ｍ．Ｐ．１８６℃

【００５７】製造例９ （１）４−オキソ−ｒ−５−ヒドロキシメチル−ｔ−７
−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−
テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン−ｃ−６−カルボン酸
ラクトン２０ｇ、臭化銅（ＩＩ）５４．４ｇ及び臭化リ
チウム５．３０ｇをアセトニトリル３００ｍｌに溶解
し、１５時間加熱かくはんする。反応液より溶媒を減圧
留去し、残査に水を加え塩酸酸性とした後、クロロホル
ム抽出する。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧留去し、残査
にエチルエーテルを加えて結晶化し、結晶をろ取、乾燥
して、４−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−７−
（３，４−ジメトキシフェニル）ベンゾ〔ｂ〕フラン−
６−カルボン酸γ−ラクトン１１．９ｇを得る。 Ｍ．Ｐ．２５５℃ （２）水素化ナトリウム０．３２ｇのＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド３０ｍｌ懸濁液に、上記（１）の生成物
２．９４ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌ溶
液を滴下し、室温で３０分間かくはんする。該溶液にヨ
ウ化メチル１．９２ｇを加え、室温で４時間かくはんす
る。反応液より溶媒を減圧留去し、残査に水を加え、ク
ロロホルム抽出する。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧留去
し、残査をシリカゲルカラム〔溶媒：酢酸エチル−ヘキ
サン（１：１）〕で精製し，溶出液を濃縮して、４−メ
トキシ−５−ヒドロキシメチル−７−（３，４−ジメト
キシフェニル）ベンゾ〔ｂ〕フラン−６−カルボン酸ラ
クトン１．６５ｇを得る。 Ｍ．Ｐ．２１４℃

【００５８】製造例１０〜１９ 対応原料化合物を製造例７−（１）〜（５）及び製造例
８、或いは製造例１−（１）〜（３）、製造例３又は４
及び製造例９と同様に処理して下記第５及び６表記載の
化合物を得る。

【００５９】

【表５】

【００６０】

【表６】

【００６１】製造例２０ （１）３−ジメトキシメチル−２−（α−メトキシ−
３，４−ジメトキシベンジル）チオフェン１６．９ｇの
テトラヒドロフラン２００ｍｌ溶液に−７８℃で１．６
Ｍｎ−ブチルリチウム３７．５ｍｌを滴下し、反応液を
徐々に昇温させ、−３０℃とする。再び−７８℃に冷却
した後、反応液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４．３
ｍｌを加え、３０分間かくはんした後、徐々に室温まで
昇温する。反応液に希硫酸を加え酸性とし、１時間かく
はんした後クロロホルム抽出する。抽出液を洗浄、乾燥
後、溶媒を減圧留去する。残査をシリカゲルカラム〔溶
媒：酢酸エチル−ヘキサン（１：２）〕で精製し、溶出
液を濃縮して、２−〔α−メトキシ−３，４−ジメトキ
シベンジル〕チオフェン−３，５−ジカルボアルデヒド
１４．６ｇを油状物として得る。 （２）上記（１）の生成物１４．６ｇ、アセチレンジカ
ルボン酸ジメチルエステル７．４ｍｌ及びトリフルオロ
酢酸１ｍｌをベンゼン１５０ｍｌに溶解し、該溶液を２
０時間加熱還流する。反応液より溶媒を減圧留去して、
残査をシリカゲルカラム〔溶媒：酢酸エチル−ヘキサン
（１：２）〕で精製し、溶出液を濃縮して、４−ヒドロ
キシ−５，６−ビス（メトキシカルボニル）−７−
（３，４−ジメトキシフェニル）ベンゾ〔ｂ〕チオフェ
ン−２−カルボアルデヒド８．３３ｇを油状物として得
る。

【００６２】（３）上記（２）の生成物８．３３ｇのテ
トラヒドロフラン５０ｍｌ溶液に氷冷下、１０Ｍボラン
−ジメチルスルフィド錯体４．５ｍｌを加え、室温で一
夜かくはんする。溶媒を減圧留去し、残査にメタノール
３０ｍｌ及び触媒量のトリフルオロ酢酸を加え、３時間
加熱還流する。反応液を室温に戻した後、析出晶をろ取
し、メタノール洗浄、通風乾燥して、４−ヒドロキシ−
２，５−ビス（ヒドロキシメチル）−７−（３，４−ジ
メトキシフェニル）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−カル
ボン酸γ−ラクトン５．７５ｇを得る。 （４）上記（３）の生成物１．２５ｇ、炭酸カリウム
０．７０ｇ及びヨウ化メチル０．２７ｍｌをＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド２０ｍｌに溶解し、室温で４時間か
くはんする。溶媒を減圧留去し、残査に水を加えクロロ
ホルム抽出する。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧留去し、
残査をシリカゲルカラム〔溶媒：酢酸エチル〕で精製
し，溶出液を濃縮して、２，５−ビス（ヒドロキシメチ
ル）−４−メトキシ−７−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−カルボン酸γ−ラク
トン０．９７ｇを得る。 Ｍ．Ｐ．１６４℃

【００６３】製造例２１ 水素化ナトリウム０．２０ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド２０ｍｌ懸濁液に、４−ヒドロキシ−２，５−ビ
ス（ヒドロキシメチル）−７−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−カルボン酸γ−
ラクトン１．２５ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５
ｍｌ溶液を滴下し、室温で３０分間かくはんする。該溶
液にヨウ化メチル１．２０ｇを加え、室温で３時間かく
はんする。溶媒を減圧留去し、残査に水を加え、クロロ
ホルム抽出する。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧留去し、
残査をシリカゲルカラム〔溶媒：酢酸エチル〕で精製
し、溶出液を濃縮して、２−メトキシメチル−４−メト
キシ−５−ヒドロキシメチル−７−（３，４−ジメトキ
シフェニル）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−カルボン酸
ラクトン０．９７ｇを得る。 Ｍ．Ｐ．１７５〜１７６℃

【００６４】

【発明の効果】本発明の有効成分であるビフェニル誘導
体〔Ｉ〕は、種々の肝障害、例えば細胞の変性・壊死、
肝の線維化、脂肪の貯留、うっ血等に対し、優れた治
療、軽減あるいは保護効果を奏する。また、ビフェニル
誘導体〔Ｉ〕及びその薬理的に許容し得る塩は、毒性が
低く、医薬として高い安全性を有する。例えば、マウス
に、本発明の有効成分である検体Ｎｏ．２又は４の化合
物３０００ｍｇ／ｋｇを、単回経口投与し、１４日間観
察しても、死亡例は認められなかった。さらに、ビフェ
ニル誘導体〔Ｉ〕及びその薬理的に許容し得る塩は、従
来の肝臓薬に見られる様な肝肥大を実質的に伴わない特
長を有する。例えば、ラットに、本発明の有効成分であ
る検体Ｎｏ．２又は４の化合物３００ｍｇ／ｋｇを、１
日１回７日間経口投与しても、肝重量に影響を及ぼさな
かった。従って、本発明の肝障害の予防・治療剤は、慢
性肝炎、急性肝炎、脂肪肝、うっ血肝及び肝硬変等の治
療・予防剤として用いることができる。

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式〔Ｉ〕 【化１】 （但し、環Ａはホルミル基、ヒドロキシメチル基又は低
   級アルコキシメチル基で置換されていてもよい含硫又は
   含酸素複素単環式基、環Ｂは式： 【化２】 で示される環式基、Ｒ¹ 〜Ｒ³ は水素原子、ハロゲン原
   子もしくは低級アルコキシ基であるか、又は隣接位の２
   つが結合して低級アルキレンジオキシ基を形成し、他の
   １つが水素原子であることを表し、Ｒ⁴ は低級アルコキ
   シ基及び低級アルコキシカルボニル基から選ばれる基で
   置換されていてもよい低級アルキル基、Ｙはメチレン基
   又はカルボニル基を表す。） で示されるビフェニル誘導体又はその薬理的に許容し得
   る塩を有効成分としてなる肝障害の予防・治療剤。
2. 【請求項２】 環Ａがホルミル基、低級アルコキシメチ
   ル基又はヒドロキシメチル基で置換されていてもよい５
   員の含硫もしくは含酸素複素単環式基である請求項１記
   載の肝障害の予防・治療剤。
3. 【請求項３】 Ｒ^１〜Ｒ^３が水素原子、ハロゲン原子又
   は低級アルコキシ基である請求項２記載の肝障害の予防
   ・治療剤。
4. 【請求項４】 環Ａがヒドロキシメチル基で置換されて
   いてもよいチオフェン環又はフラン環、Ｒ^１及びＲ^２が
   低級アルコキシ基、Ｒ^３が水素原子又は低級アルコキシ
   基、Ｒ^４が低級アルコキシカルボニル基で置換されてい
   てもよい低級アルキル基である請求項３記載の肝障害の
   予防・治療剤。
5. 【請求項５】 環Ａがチオフェン環、環Ｂが式： 【化３】 で示される環式基、Ｒ^１及びＲ^２がメトキシ基、Ｒ^３が
   水素原子、Ｒ^４がメチル基である請求項４記載の肝障害
   の予防・治療剤。
6. 【請求項６】 環Ａがヒドロキシメチル基で置換されて
   いてもよいフラン環、環Ｂが式： 【化４】 で示される環式基、Ｒ^１及びＲ^２がメトキシ基、Ｒ^３が
   水素原子、Ｙがメチレン基である請求項４記載の肝障害
   の予防・治療剤。
7. 【請求項７】 慢性肝炎、急性肝炎、脂肪肝、うっ血肝
   及び肝硬変の予防・治療剤である請求項１〜６のいずれ
   かに記載の肝障害の予防・治療剤。