KR850000389B1

KR850000389B1 - 5-치환된 옥사졸리딘-2, 4-디온의 제조방법

Info

Publication number: KR850000389B1
Application number: KR1019840006721A
Authority: KR
Inventors: 코흐렌 슈너 로드니
Original assignee: 화이자 인코포레이티드; 폴 에스·밀러
Priority date: 1980-07-28
Filing date: 1984-10-29
Publication date: 1985-03-25
Also published as: KR850000319B1; KR850003307A; NL8103538A; KR850000390B1; KR830006284A; KR850003308A; KR850000384B1; KR850003309A; PH19469A

Abstract

내용 없음.

Description

5-치환된 옥사졸리딘-2,4-디온의 제조방법

본 발명은 혈당저하제로 유용한 신규의 다음 일반식(Ⅰ)의 라세미 또는 광학적으로 활성인 5-치환된 옥사졸리딘-2,4-디온 및 그의 약학적으로 무독한 염의 제조방법에 관한 것이다.

상기식에서

R은 수소, (C₁내지 C₄)-알카노일(예, 포르밀, 아세틸, 이소부티릴), 벤조일, (C₂내지 C₄)-카브알콕시(예 카보메톡시, 카브에톡시, 카보이소프로폭시), (C₁내지 C₃)-알킬카바모일(예, N-메틸카바모일, N-프로필카바모일), (C₅내지 C₇)-사이클로알킬카바모일(예, N-사이클로 헥실카바모일) 또는 디-(C₁내지 C₃)-디알킬 카바모일(예, N,N-디메틸카바모일)이고 ;

R¹은 다음 일반식(i) 내지 (vii)의 그룹을 나타낸다.

의 2-또는 3-피롤릴 및 인돌릴 유도체,

의 6-또는 7-할로-8-크로마닐 또는 5-또는 6-할로-7-벤조푸라닐 유도체,

의 3-, 4-및 5-이소티아졸릴 및 이속사졸릴 유도체, 또는

[여기에서

R'는 (C₁내지 C₄) 알킬 또는 페닐이고,

R''는 수소, (C₁내지 C₄) 알킬 또는 페닐이며,

X는 할로(플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도)이고,

Y는 수소 또는 (C₁내지 C₃) 알콕시이며,

Y'는 수소 또는 (C₁내지 C₃) 알킬이고,

Y''는 수소 또는 할로이며,

Z'는 수소, 할로 또는 (C₁내지 C₃) 알콕시이고,

Z''는 수소 또는 할로이며,

W는 수소 또는 할로이고,

n은 1 또는 2 이며,

Q는 황 또는 산소이고,

V는 수소 또는 (C₁내지 C₃) 알킬이며,

X¹은 수소 또는 메틸이고,

X²는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이며,

X⁰는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 메틸, 페닐, 벤조일 또는 (C1 내지 C₃) 알콕시이고,

단, X¹이 수소이면 그룹(vii)의 (a)에서 치환기 X⁰는 푸란/티오펜 환의 빈 탄소위치중 어느 곳에나 부착될 수 있고, 이에 따라 일반식(Ⅰ)화합물에는 옥사졸리딘-2,4-디온의 5-(2-푸릴)-, 5₁-(3-푸릴)-5-(2-티에닐)-및 5-(3-티에닐)-유도체 전부, 즉

이 포함되고, 여기에서 X⁰및 Q는 상기 정의한 의미와 같으며, Ox는 5-위치에 부착된 옥사졸리딘-2,4-디온 환을 의미하고 ; X⁰및 X¹이 둘다 수소가 아니면, 제2치환기는 상기 6개의 유도체중 어느 하나에서의 빈 위치에 존재할 수 있으며 ; 그룹(vii)의 (b)에서는 다음과 같이 벤조 [b] 푸란/벤조 [b] 티오펜 환 시스템의 2-, 3-또는 7-위치에 옥사졸리딘이 치환될 수 있다.

(여기에서 Q 및 O_X는 상기 정의한 바와 같다)

본 발명은 혈당저하제로서 유용한 옥사졸리딘-2,4-디온의 5-푸릴, 5-티에닐, 5-크로마닐, 2,3-디하이드로벤조 [b] 푸라닐, 5-피리딜, 5-퀴놀릴, 5-피롤릴, 5-인돌릴, 5-티아졸릴, 5-옥사졸릴, 5-이소티아졸릴 및 5-이속사졸릴 유도체의 제조방법에 관한 것이다.

초기에는 인슐린을 발견하여 당뇨병 치료에 광범위하게 사용하였고, 그후 경구용 혈당저하제로서 설포닐우레아(예, 클로은프로파미드, 톨부타미드, 아세토헥사미드, 톨아자미드) 및 비구아니드(예, 펜포르민)를 개발하여 사용하였으나 당뇨병 치료는 아직 만족스럽지 못하다. 시판용 합성 혈당저하제로는 효과가 없는 중증의 당뇨병 환자에게 인슐린을 사용할 경우, 하루 수회에 걸쳐 일반적으로 자가 주사하여야 한다. 인슐린의 적절한 투여량을 결정하기 위해서는 뇨 또는 혈액중의 당량을 자주 측정하는 것이 필요하다. 과량의 인슐린을 투여할 경우 저혈당증이 유발되어 혈당의 비정상 상태 내지 혼수 또는 사망에 까지 이르게 된다. 합성 혈당저하제가 인슐린에비해 효과적이고 바람직한 이유는 투여자에게 더욱 편리 하며 심한 혈당저하 반응을 일으키는 경향이 적기 때문이다. 그런데 임상적으로 이용되고 있는 혈당저하제는 불행하게도 다른 독성을 수반하므로 그의 사용이 제한되고 있다. 여하튼 환자개개인에 따라, 이들 혈당저하제중 어떤 것이 효과가 없는 경우에도 다른 약제는 약효를 발휘할 수가 있다. 따라서 독성이 작거나 다른 약제로는 무효한 경우에 약효를 발휘할 수 있는, 혈당저하제가 끊임없이 요구되고 있다.

상기 언급한 혈당저하제 외에, 최근에 블랭크에 의해 이러한 형태의 작용을 갖는 여러종류의 다른 화합물들이 보고된 바 있다[참조 : Blank, Burger's Medicinal Chemistry, Fourth Edition, Part II, John Wiley and Sons, N. Y.(1979), pp. 1057-1080]. 옥사졸리딘-2,4-디온이 널리 알려져 있는 화합물류이기는 하지만[참조 : Clark-Lewis, Chem. Rev. 58, pp63-99(1958)], 본 발명의 공정에 따라 제조되는 옥사졸리딘-2,4-디온은 신규 화합물이다. 이러한 화합물류중, 공지된 화합물 중에는 특정 β-락탐 항규제의 중간체로서 [참조 : Sheehan, 미합중국 특허 제2,721,197호], 우울증 치료제로서[참조 : Plotnikoff, 미합중국 특허 제3,699,229호], 진경제로서[참조 : Brink and Freeman, J. Neuro. Chem. 19(7), pp. 1783-1788(1972)], 다양하게 보고된 바 있는 5-페닐옥사졸리딘-2,4-디온 ; 페닐환상에서 치환된 여러 5-페닐옥사졸리딘-2,4-디온, 예를들면 5-(4-메톡시페닐) 옥사졸리딘-2,4-디온[참조 : King and Clark-Lewis, J. Chem. Soc. Chim. France, pp.1226-1230(1961)], 5-(4-클로로페닐) 옥사졸리딘-2.4-디온[참조 : Najer et al., Bull, Soc., pp. 3077-3079(1961)], 5-(4-메틸페닐) 옥사졸리딘-2,4-디온[참조 : Reibsomer et al., J. Am. Chem. Soc. 61, pp. 3491-3493(1939)], 및 5-(4-아미노페닐) 옥사졸리딘-2,4-디온(참조 : 독일연방공화국 특허 제108,026호) ; 및 5-(2-피릴)-옥사졸리딘-2,4-디온[참조 : Ciamacian and Silber, Gazz. Chim. ital. 16,357(1886) ; Ber. 19, 1708-1714(1986)] 이 포함된다. 마지막에 언급된 화합물은 선행기술에서 그 용도가 알려져 있지는 않고, 단지 비교적 약한 혈당저하 작용만을 나타낸다 (참조 : 표 I).

옥사졸리딘-2,4-디온 및 치환된 옥사졸리딘-2,4-디온(구체적으로는 5-메틸 및 5,5-디메틸 유도체)은 저혈당성, 염기성 비구아니드와의 산부가염 형성에 적합한 산의 잔기로서 보고되어 있다[참조 : Shapiro and Freedman, 미합중국 특허 제2,961,377호]. 본 발명자는 옥사졸리딘-2,4-디온자체 또는 5,5-디메틸 옥사졸리딘-2,4-디온 어느것도 본 발명 화합물의 혈당저하작용을 갖고 있지 않다는 것을 입증하였다.

최근들어, 알도즈 환원효소 억제제로 알려져 있는 스피로-옥사졸리딘-2,4-디온 유도체 그룹이 당뇨병의 합병증을 치료하는데 유효함이 밝혀졌다[참조 : Schnur, 미합중국 특허 제4,200,642호].

3-아릴옥사졸리딘-2,4-디온(여기에서 아릴 그룹은 탄소원자 6내지 12개를 함유하며, 비치환되거나, 하나 이상의 할로겐원자, 메틸 또는 메톡시로 치환됨)을 합성하는 방법은 최근의 또다른 미합중국 특허(Scholz 미합중국 특허 제4,220,787호)의 주제이다. 이들 화합물의 용도에 대해서는 언급되어 있지 않다.

본 발명에는 또한 R이 수소인 일반식(Ⅰ)화합물의 약학적으로 무독한 양이온성염 및 R¹에 염기성질소 작용기가 함유된 일반식(Ⅰ)화합물의 약학적으로 무독한 산부가염도 포함된다.

이들 화합물 고유의 높은 작용성은 R이 수소인 화합물에 주로 존재하며 더욱이 R이 상술된 각종 카보닐 유도체중의 하나인 화합물은 소위 프로드럭(pro-drug)을 나타내는데 예를들면 카보닐 측쇄가 생리학적 조건하에 가수분해에 의해 제거되어 R이 수소인 활성 화합물이 생성된다.

"약학적으로 무독한 양이온성 염"이란 알카리금속염(예, 나트륨 및 칼륨염), 알칼리토금속염(예, 칼슘 및 마그네슘염), 알루미늄염, 암모늄염과 같은 염 및 벤자틴(N,N'-디벤질 에틸렌디아민), 콜린, 디에탄올 아민, 에틸렌디아민, 메글루민(N-메틸글루카민), 벤에타민(N-벤질펜에틸아민), 디메틸아민, 피페라진, 트로메타민(2-아미노-2-하이드록시메틸-1,3-프로판디올), 프로카인등과 같은 유기 아민과의 염을 말한다.

"약학적으로 무독한 산부가염"으로는 하이드로 클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요다이드, 니트레이트, 하이드로겐설페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메실레이트, 말리에이트, 석시네이트 등이 있다.

본 발명의 화합물은 임상 실험에서 인체를 포함하여 과혈당증 포유동물의 혈당량을 정상치로 저하시키는 혈당저하 작용을 나타낸다. 이들 화합물은 특히 저혈당증을 초래하는 위험없이 혈당치를 정상치로 강하시키는 잇점이 있다. 본 발명 화합물을 후술하는 바와같이 글루코즈 내성 시험을 사용하여 래트에서 혈당저하작용에 대해 시험하였다.

바람직한 화합물은 R이 수소인 화합물 또는그의 약학적으로 무독한 염이며, 이는 이들 화합물이 우수한 혈당저하 작용을 갖기 때문이다. 탁월한 혈당저하 작용을 갖는 이유로 R이 수소인 일반식(Ⅰ)화합물중 가장 바람직한 화합물은 다음과 같다 :

5-(1-메틸-2-피롤릴) 옥사졸리딘-2,4-디온,

5-(1-에틸-2-피롤릴) 옥사졸리딘-2,4-디온,

5-(1-페닐-2-피롤릴) 옥사졸리딘-2,4-디온,

5-(2-메톡시-3-피리딜) 옥사졸리딘-2,4-디온,

5-(2-에톡시-3-피리딜) 옥사졸리딘-2,4-디온,

5-(5-클로로-2-메톡시-3-피리딜) 옥사졸리딘-2,4-디온,

5-(5-클로로-2-에톡시-3-피리딜) 옥사졸리딘-2,4-디온,

5-(8-퀴놀릴) 옥사졸리딘-2,4-디온,

5-(7-메톡시-8-퀴놀릴) 옥사졸리딘-2,4-디온,

5-(6-클로로-8-퀴놀릴) 옥사졸리딘-2,4-디온,

5-(6-플루오로-8-퀴놀릴) 옥사졸리딘-2,4-디온,

5-(2-벤조티아졸릴) 옥사졸리딘-2,4-디온,

5-(2-티아졸릴) 옥사졸리딘-2,4-디온,

5-(6-클로로-8-크로마닐) 옥사졸리딘-2,4-디온,

5-(6-플루오로-8-크로마닐) 옥사졸리딘-2,4-디온,

5-(5-클로로-2,3-디하이드로-7-벤조푸라닐) 옥사졸리딘-2,4-디온,

5-(3-메틸-5-이속사졸릴) 옥사졸리딘-2,4-디온,

5-(3-티에닐) 옥사졸리딘-2,4-디온,

5-(4-브로모-3-티에닐) 옥사졸리딘-2,4-디온,

5-(4-에톡시-3-티에닐) 옥사졸리딘-2,4-디온,

5-(4-에톡시-2-메틸-3-티에닐) 옥사졸리딘-2,4-디온

5-(4-메톡시-2-메틸-3-티에닐) 옥사졸리딘-2,4-디온,

5-(3-메틸-2-티에닐) 옥사졸리딘-2,4-디온,

5-(3-메톡시-2-티에닐) 옥사졸리딘-2,4-디온,

5-(3-푸릴) 옥사졸리딘-2,4-디온,

5-(2-푸릴) 옥사졸리딘-2,4-디온,

5-(3-브로모-2-푸릴) 옥사졸리딘-2,4-디온,

5-(5-클로로-2-푸릴) 옥사졸리딘-2,4-디온,

5-(7-벤조 [b] 티에닐) 옥사졸리딘-2,4-디온, 및

5-(5-클로로-7-벤조 [b] 푸라닐) 옥사졸리딘-2,4,-디온.

본 발명의 화합물은 다음 반응도식 Ⅰ에 따라 제조된다.

하기 반응도식에서

R¹은 상기에서 정의된 바와 같고,

R⁴는 수소 또는 아실(예 : 아세틸 또는 벤조일)이다.

[반응도식]

옥사졸리딘-2,4-디온 전구체

본 발명의 옥사졸리딘-2,4-디온의 전구체로는 디알루르산 및 아실 디알루르산(Ⅱ)이 매우 유용하다. 이들은 온화한 염기성조건하에서 목적하는 옥사졸리딘-2,4-디온으로 용이하게 전환된다. 디알루르산 전구체(Ⅱ)를 제조하는 적절한 방법을 하기 반응도식 Ⅱ에 기술하였으며, 반응도식Ⅱ에서 치환기 R¹, R²및 R⁴는 상기에서 정의된 바와같고, M은 리튬, 염화마그네슘, 브롬화마그네슘 또는 기타의 적절한 금속이다.

본 발명에 따르는 옥사졸리딘-2,4-디온의 전구체로 적절한 디알루르산을 제조하는 일반적인 방법은 말론산 에스테르 유도체(14)로 부터, 우레아와의 염기 촉매와 축합단계 및 산화단계를 거쳐 하이드록시 또는 아실옥시 화합물을 수득하는 두단계 공정을 포함하는 것이다. 제1단계가 산화반응단계인 경우, 중간체는 타트론산 유도체(15)인 반면, 제1단계가 축합반응단계일 경우에는 중간체가 바르비투르산(16)이다. R¹이 아민 작용기를 함유하는 경우(예, 2-아미노페닐), 질소산화에 따르는 복잡성을 피하기 위해 제1단계에서 산화반응을 수행하는 것이 바람직하다. 제2단계가 축합반응단계일 경우 디알루르산은 통상적으로 적어도 순수한 형태로는 분리되지 않고, 염기성조건하에 축합시켜 옥사졸리딘-2,4-디온으로 더 전환시킨다.

[반응도식 II]

상기 합성에 필요한 치환된 말론산 에스테르를 시판품을 구입할 수 없을 경우에는 α-시아노 에스테르의 가알콜분해[참조 : Steele, J. Am. Chem. Soc. 53, 286(1931)], 에스테르의 카브알콕실화[참조 : Horning and Finelli, Org. Syntheses 30, 43(1950)] 및 디알킬 옥살레이트와 카복실산 에스테르의 축합에 의해 수득된 α-케토 에스테르의 탈카보닐화[참조 : Reichstein and Morsman, Helv. Chim. Acta 17, 1123(1934) ; Blicke and Zienty, J. Am. Chem. Soc. 63, 2946 (1941)]와 같은 문헌에 기술된 방법으

적절한 디알루르산 중간체를 제조하는 덜 일반적인 방법은 전자를 많이 함유하는 헤테로아릴/아릴 화합물을 반응시키는 것으로 예를 들면 다음과 같다.

디알루르산 중간체를 제조하는 또 다른 방법이 있으며, 이 방법에서는 적절한 출발물질을 용이하게 이용할 수 있을 경우에, 알록산(바람직하게는 무슨 형태로)을 적절한 유기 금속유도체(예, 유기리튬, 그리나드시약)와 반응시키는 것이 바람직하다. 예를 들면 다음과 같다 :

R¹이 유기금속 반응물과 화합하지 않는 치환기, 예를들면 에틸렌성 케탈로 보호된 아실그룹을 함유하는 옥사졸리딘-2,4-디온의 제조시에 이 방법을 사용할 경우에는 보호과정이 필요하게 된다. R¹이 니트로 또는 아미노와 같은 그룹을 함유하는 다른 경우에서는 이 방법은 일반적으로 실용성이 없다.

이러한 염을 형성하는 본 발명 화합물의 약학적으로 무독한 양이온성염은 산과 적절한 염기, 통상적으로 1당량을 공용매중에서 반응시킴으로써 용이하게 제조된다. 대표적인 염기는 수산화나트륨, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 수소화나트륨, 칼륨 메톡사이드, 수산화마그네슘, 수산화칼슘, 벤자틴, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민, 벤에타민, 디에틸아민, 피페라진 및 트로메타민이다. 직접 침전되지 않는 이러한 염은 농축 건고시키거나 비용매를 첨가하여 분리시킨다. 어떤 경우에는 목

이러한 염을 형성하는 본 발명 화합물의 약학적으로 무독한 산부가염은 염기를 공용매중에서 적합한 산, 통상적으로 1당량과 반응시킴으로써 용이하게 제조된다.

대표적인 산은 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인간, 메탄설폰산, 말레산, 석신산등이다. 직접 침전되지 않는 염은 농축, 건고시키거나 비용매를 첨가하여 분리한다.

본 발명의 3-아실화유도체는 표준 아실화조건, 예를들면 옥사졸리딘-2,4-디온염의 반응(그 자체 또는 적합한 산클로라이드 또는 산무수물 1당량과 함께 트리에틸아민 또는 N-메틸모폴린과 같은 3급아민 1당량을 가하여 동일 반응 계내에서 편리하게 생성함) 또는 임의로는 촉매량의 3급아민 염기 존재하에서 옥사졸리딘-2,4-디온과 적합한 유기 이소시아네이트의 반응으로 용이하게 제조된다. 어떤 경우이든지 반응은 톨루엔, 테트라하이드로푸란 또는 메틸렌클로라이드와 같은 반응 불활성 용매중에서 수행된다.

본 발명 화합물은 비대칭성이므로 2개의 광학적 활성 에난티오머 형태가 존재할 수 있다. R이 수소인 산으로 존재하는 본 발명의 라세미 화합물은 유기아민과 염을 형성한다. 따라서 이들 라세미형태는 일반적으로, 광학적으로 활성아민과의 부분입체 이성체염을 형성하는 통상의 방법에 의해 광학적 활성 형태로 단리 할 수 있으며, 선택적 결정화에 의해 분리할 수 있다. 또한 염기성아민 작용기를 함유한 화합물은 광학적활성산, 바람직하게는 설폰산과 같은 강유기산과 염을 형성시킴으로써 단리시킬 수 있다. 일반적으로, 에난티오머 형태중 하나는 다른것보다 활성이 더 큰 것으로 나타났다.

본 발명 화합물의 제조시 사용되는 반응은 일반적으로 시판용판을 사용하는 표준 TLC 방법에 의해 모니터할 수 있다. 용출제로는 클로로포름, 에틸 아세테이트 또는 헥산과 같은 통상의 용매 또는 이의 적절한 혼합 용매가 적절하며 출발물질, 생성물, 부산물 때로는 중간체까지도 분리한다. 본 분야에서 잘 알려져 있는 이러한 방법을 사용함으로써 후술하는 특정 실시예의 시험 방법을 개선시키며 예를들면 더욱 적합한 반응시간 및 온도, 최적 공정을 선택할 수 있다.

본 발명의 옥사졸리딘-2,4-디온은 당뇨병 치료제로서 임상용으로 용이하게 채택된다. 이러한 임상용에 요구되는 혈당 저하 작용은 다음의 글루코즈 내성 시험방법에 의해 입증된다. 알비노 래트(수컷)를 실험 동물로 사용하여 글루코즈 내성 시험을 행한다. 시험동물은 대략 18내지 24시간 굶긴다. 래트의 체중을 재고 번호를 붙이며 필요에 따라 5 또는 6마리의 그룹으로 기록한다. 각 동물 그룹에 글루코즈(kg당 1g)를 복강 내 투여하고 물(대조군) 또는 화합물(0.1 내지 100mg/kg 중에서 선택된 용량)을 경구투

임상적으로 유용한 혈당저하제는 이 시험에서 활성을 나타낸다. 본 발명 화합물에 대해 측정한 혈당저하작용은 표 1에 요약하였다. 이 표는 0.5시간 및 1시간에서의 혈당 저하율을 기록한 것이다. 9%이상의 혈당 저하율은 일반적으로 이 시험에서 통계상 유의적인 혈당저하 작용을 나타내는 것이다. 단지 2시간 또는 3시간에서 유의적인 작용을 나타내는 화합물은 각주에 기록한 바와같은 작용을 갖고 있다.

[표 1]

래트를 사용한 글루코즈 내성시험에서 옥사졸리딘-2,4-디온의 혈당저하작용

본 발명의 옥사졸리딘-2,4-디온은 사람을 포함하여 포유 동물에 경구 또는 비경구로 투여된다. 경구투여가 바람직하고, 보다 편리하며 주사시의 통증 및 자극을 피할 수 있다. 그러나 질병 또는 기타장애에 의해 환자가 약물을 복용할 수 없거나 경구투여에 따른 흡수가 불량할 경우 약물을 비경구 투여하는 것이 필요하다. 어떤 경로에 의해서든지 매일 환자 체중 kg당 약 0.10 내지 약 50mg 바람직하게는 약 0.20 내지 약 20mg/kg을 단일용량 또는 수회 용량으로 투여한다. 그러나 치료할 환자개개인에 대한 최적용량은 치료를 담당한 사람에 의해 결정될 것이며, 일반적으로 초기에는 보다 소량 투여하며, 그후 가장 적합한 용량을 결정하기 위해 증량한다. 이것은 사용되는 특정 화합물및 치료해야할 환자에 따라 달라진다.

이들 화합물은 화합물 또는 그의 약학적으로 무독한 산염과 약학적으로 무독한 담체 또는 희석제를 함유하는 약제학적 제제로 사용될 수 있다. 약제학적으로 무독한 담체로는 불활성 고형충진제 또는 희석제 및 멸균수성 또는 유기용액이 적절하다. 활성화합물은 이러한 약제학적 조성물중에 상술한 범위내에서 원하는 용량을 제공하기에 충분한 양으로 함유시킨다. 따라서 경구투여하기 위해서, 본 발명의 화합물을 적합한 고체 또는 액체 담체 또는 희석제와 혼합하여 캅셀제, 정제, 산제, 시럽제, 액제, 현탁제 등으로 제형화 할 수 있다. 약제학적 조성물은 경우에 따라 향미제, 감미제, 부형제등의 첨가제를 함유할 수도 있다. 비경구투여의 경우 본 화합물은 멸균수 또는 유기매체와 혼합하여 주사용 액제 또는 현탁제를 형성할 수 있다. 예를들어 호마유 또는 낙화생유, 수성 프로필렌 글리콜등의 용액 및 화합물의 수용성 약제학적으로 무독한 산부가염의 수용액이 사용될 수 있다. 이러한 방법으로 제조된 주사용 액제는 정맥내, 복강내, 피하내 또는 근육내 투여될 수 있으며, 인체의 경우에는 근육내 투여가 바람직하다.

다음 실시예로 본 발명을 설명하며, 본 발명은 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다.

[실시예 1]

5-하이드록시-5-(1-메틸-2-피롤릴)-2,4,6-(1H,3H,5H)-피리미딘 트리온

알록산 하이드레이트 3.2g(0.02몰)을 가온하여 에탄올 50ml에 용해한다. 1-메틸피롤 1.6g(0.02몰)을 가하고 혼합물을 증기욕상에서 5분간 가온하는 동안 염화수소를 통해준다. 실온에서 0.5시간 동안 방치한 후 반응 혼합물을 증발, 건고시키고 잔사를 물로 연마하여 표제 생성물 2.9g을 고체로 수득한다. m/e : 223, Rf : 0.5 [에틸아세데이트 : 헥산(=1 : 1)/5% 아세트산].

[실시예 2]

5-(1-메틸-2-피롤릴) 옥사졸리딘-2,4-디온

실시예 1의 생성물 2.8g을 1N 수산화 나트륨 25ml와 합하고 증기욕상에서 30분간 가열하며 이때 완전히 용해된다. 산성화함에 따라 고무상물질이 침전되며, 이는 물로 연마할 때 고화된다(1.2g). 메탄올-에테르로부터 재결정화하여 정제된 표제생성물 0.70g을 수득한다.

융점 : 108 내지 114(분해), m/e : 180

원소분석 : C₈H₈O₃N₂

계산치 : C 53.33 H 4.48 N15.55

실측치 : C53.16 H 4.72 N 15.28

[실시예 3]

5-하이드록시-5-(1-에틸-2-피롤릴)-2.4.6-(1H,3H,5H) 피리미딘트리온

칼륨피롤[J. Chem. Soc., p. 52(1931)] 1g(0.01몰)을 테트라하이드로푸란 5ml 중에 슬러리화한다. 에틸 요다이드 1ml(0.012몰)를 가하면 약간의 발열 반응이 일어난다. 혼합물을 0.5시간 동안 교반한 후 0.5시간 동안 환류가열하고 실온으로 냉각한 다음 물 15ml로 희석하고 에테르 10ml로 추출한다. 에테르 추출물을 물 5ml로 세척한 후, 가열하면서 에탄올 25ml에 용해한 알록산 하이드레이트 1.6g에 가한다. 에테르를 비등시켜 제거하고 에탄올성 잔사를 0.5시간 동안 환류시킨 다음 증발시켜 수용성 고무상물질을 수득한다. 고무상물질을 에틸 아세테이트 25ml에 용해하고 물 10ml씩으로 2회 세척한 후 재증발하여 표제생성물 0.6g을 고무상물질로서 수득하다. m/e : 237

[실시예 4]

5-(1-에틸-2-피롤릴) 옥사졸리딘-2,4-디온

실시예 3의 방법을 3회 반복한다. 최초에 분리된 고무상 생성물(피리미딘 트리온 0.03몰)을 1N 수산화나트륨 60ml와 함께 0.5시간 동안 교반한 후 농염산으로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 불용성의 불순물로 부터 여과해내고 농축시켜 고무상 물질을 수득한다(2.2g). 고무상 물질을 용출제로서 에틸 아세테이트 : 헥산(1 : 1)을 사용하여 실리카겔 100ml 상에서 TLC로 모니터하면서 크로마토그라피한다. 초기 획분은 목적 생성물을 함유한다. 이들 획분을 합하고 증발시켜 오일을 얻고 이를

융점 : 90 내지 93℃, m/e : 194

원소분석 : C₉H₁₀O₃N₂·O.25 H₂0

계산치 : C54.40, H5.32, N14.10

실측치 : C54.37, H5.16, N13.76

[실시예 5]

5-하이드록시-5-[1-(1-부틸)-2-피롤릴]-2,4,6-(1H,3H,5H) 피리미딘트리온

칼륨 피롤 3.0g(0.03몰), 1-요도부탄 9.2g(0.05몰) 및 테트라하이드로푸란 10ml를 합하고 1.5시간동안 환류하면 이때 반응 혼합물이 점조한 덩어리로 된다. 반응 혼합물을 물 30ml로 희석하고 에테르 35ml로 추출한다. 에테르를 물로 역세척하고 에탄올 50ml 중에서 가열하므로써 얻은 무수 알록산 4.8g(0.03몰)의 용액에 가한다. 에테르를 증류하여 제거하고, 6N 염산 5ml(0.03몰)를 가한 후 혼합물을 3분간 환류시키고, 냉각, 증발하여 고무상 물질을 얻고 물로 연마하여 표제생성물 5.1g을 수득한다. 융점 : 135(분해), m/e : 265

[실시예 6]

5-[1-(1-부틸)-2-피롤릴] 옥사졸리딘-2,4-디온

실시예 5의 생성물 5.1g(0.019몰)을 1N수산화나트륨 38ml(0.038몰)와 합하고 실온에서 10분간 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고 에테르로 세척한 후 빙수욕중에서 냉각하여 농염산으로 산성화하고 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 유기추출물을 합하고 염수로 세척한 다음 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 증발하여 고무상고체를 수득한다. 후자의 생성물을 용출제로서 에틸 아세테이트를 사용하여 TLC로 모니터하면서 실리카겔 상에서 크로마토그라피하여 오일로서 분리된, 부분적으로 정제된 생성물 950mg을 수득한다. 후자의 생성물을 용출제로서 에틸 아세테이트 : 헥산(1 : 1)을 사용하여 재크로마토그라피하면 정제된 표제생성물 0.59g이 오일로 수득된다. m/e : 222, Rf : 0.72(에틸아세테이트)

원소분석 : C₁₁H₁₄O₃N₂·0.5H₂0

계산치 : C57.38 H 6.57 N12.17

실측치 : C57.40 H6.35 N12.15

[실시예 7]

나트륨 5-[1-(1-부틸)-2-피롤릴] 옥사졸리딘-2,4-디온

실시예 6의 생성물 370mg(1.66밀리몰)을 메탄올 5ml에 용해한다. 중탄산나트륨 90mg(1.66밀리몰)을 가한다. 생성된 용액을 증발, 건고시키고 고체잔사를 에테르로 연마하여 표제생성물 300mg을 수득한다.

[융점 : 123 내지126℃(분해) ; 용출제로서 에틸 아세테이트 : 헥산(1 : 1)/5% 아세트산을 사용한 TLC 이동상은 유리염기 형태와 동일함]

[실시예 8]

5-하이드록시-5-(1-페닐-2-피롤릴)-2,4,6-(1H, 3H, 5H) 피리미딘 트리온

1-페닐피롤 1.4g(0.01몰), 알록산 하이드레이트 1.6g(0.01몰) 및 에탄올 50ml를 합하고 15분간 환류시킨다. TLC 결과 반응이 나타나지 않았다. 1N 염산 10ml(0.01몰)를 가하고 산성화된 혼합물을 15분간 환류시킨다. TLC결과 반응 이 완결되었음이 나타났다. 알록산 하이드레이트 1.6g(0.01몰)을 2회에 걸쳐 가하고 혼합물을 15분간 더 환류한 다음 냉각하고 증발 건고시킨다. 잔사를 물로 연마하여 표제생성물 2.3g을 수득한다. m/e : 285, 융점 : 232 내지 234℃(분해) ; Rf : 0.3 [에틸 아세테이트 : 헥산(=1 : 1)]

원소분석 : C₁₄H₁₁O₄N₃·0.25H₂O

계산치 : C58.01 H4.00 N14.50

실측치 : C57.84 H4.05 N14.56

[실시예 9]

5-(1-폐닐-2-피롤릴) 옥사졸리딘-2,4-디온

실시예 8의 생성물 1g을 1N 수산화나트륨 20ml와 함께 증기욕상에서 20분간 가열한다. 혼합물을 빙수욕중에서 냉각하고 농염산으로 산성화한 다음 생성된 고무상 침전물로 부터 상등액을 경사시킨다. 고무상 물질을 에틸 아세테이트에 용해하고 물로 세척한 다음 증발시켜 오일 0.47g을 수득한다. 수성 경사액 또한 에틸 아세테이트로 추출하고 추출물을 물로 역세척하고 증발하여 2차로 오일 0.28g을 수득한다. 두번의 오일을 합하고, 용출제로서 에틸 아세테이트 : 헥산 (1 : 1)을 사용하여 실리카겔 150ml 상에

원수분석 : C₁₃H₁₀O₃N₂

계산치 : C64.46 H4.16 N11.57

실측치 : C64.40 H4.35 N11.56

[실시예 10]

5-하이드록시-5-(1-메틸-3-인돌릴)-2,4,6-(1H,3H,5H) 피리미딘트리온

알록산 하이드레이트 1.6g(0.01몰), 1-메틸인돌 1.3g(0.01몰) 및 에탄올 50ml를 합하고 혼합물을 0.5시간 동안 환류시킨후 1/2용적으로 농축시키고 물로 희석한 다음 여과하여 생성물 2.7g을 회수한다.

Rf : 0.5 에틸 아세테이트 : 헥산(= 1: 1)/5% 아세트산

[실시예 11]

5-(1-메틸-3-인돌릴) 옥사졸리딘-2,4-디온

실시예 10의 생성물 2g을 1N 수산화나트륨 35ml와 함께 증기욕상에서 15분간 가열한다. 반응혼합물을 실온으로 냉각하고 농염산으로 pH 1로 산성화한 후 소량의 고무상물질 130mg으로 부터 경사 분리한다. 경사액을 여과하여 청정화하고 빙수욕중에서 냉각한 후 생성된 고체 330mg을 여과하여 회수한다. 여액을 에틸 아세테이트로 추출하고 추출물을 물로 역세척하고 증발시켜 고체 0.61g을 얻는다. 고체 생성물을 합하고 에틸 아세테이트/헥산으로 부터 재결정하여 표제 생성물 0.33g을 수득한다.

융점 : 152 내지 153.5℃

원소분석 : C₁₂H₁₀O₃N₂·0.125H₂0

계산치 : C61.99 H4.45 N12.05

실측치 : C61.99 H4.45 N12.02

[실시예 12]

5-하이드록시-5-(5-브로모-3-인돌릴)-2,4,6-(1H,3H,5H) 피리미딘트리온

알록산 하이드레이트 1.6g(0.01몰)을 가열하여 에탄올 40ml에 용해한다. 5-브로모인돌 1.96g(0.01몰)을 가하고 거의 환류하에서 15분간 가열을 계속한다. TLC 결과 반응이 일어나지 않았다. 1N염산 10ml을 가하는 동안 반응을 환류상태로 유지시킨다. 10분후 반응을 농축시켜 젖은 고체를 수득한다. 이들 고체를 물로 연마하여 표제 생성물 3.17g을 수득한다.

융점 : 250℃ ; Rf : 0.45 [에틸아세테이트 : 헥산(=1 : 1)/5%아세트산] ; ; Rf : 0.3 [에틸아세테이트 : 헥산 (=1 : 5)/5% 아세트산].

[실시예 13]

5-(5-브로모-3-인돌릴) 옥사졸리딘-2,4-디온

실시예 12의 생성물 3.1g을 1N 수산화나트륨 50ml와 함께 증기욕상에서 15분간 가열한 다음 냉각하고 농염산으로 산성화하여 조생성물 1.25g을 침전시킨다. 용출제로서 에틸 아세테티트 : 헥산(1 : 1)을 사용하여 실리카겔상에서 TLC로 모니터하면서 크로마토그라피하여 정제된 표제생성물 0.41g을 수득한다.

융점 : 185 내지 189℃ ; Rf : 0.55 [에틸아세테이트 : 헥산(=1 : 5)/5%아세트산]

원소분석 : C₁₁H₇O₃N₂Br

계산치 : C44.76 H2.38 N9.49

실측치 : C45.10 H2.68 N9.58

[실시예 14]

5-하이드록시-5-(2-티아졸릴)-2,4,6-(1H,3H,5H) 피리미딘 트리온

티아졸 1.7g(0.02몰)을 테트라하이드로푸란 35ml에 용해하고 -60℃로 냉각한다. 부틸리튬 9ml(헥산중의 2.4M, 0.0216몰)를 20분에 걸쳐 적가하고 반응 혼합물을 -60℃에서 30분간 더 교반해준다. 이러한 방법으로 2-티아졸릴리튬을 형성시킨다. 무수알록산 3g(0.021몰)을 테트라하이드로푸란 20ml에 용해하고 -60℃로 유지시키면서 20분에 걸쳐 적가한다. 교반한 반응 혼합물을 30분에 걸쳐 실온으로 가온한 다음0℃로 다시 냉각한다. 1N 염산 25ml를 소량씩 가하고, 처리한 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 50ml로 추출한다. 에틸 아세테이트 추출물을 물 15ml로 역세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 여과 및 증발시켜 표제생성물 1.9g을 수득한다. m/e : 227 ; Rf : 0.4(에틸아세테이트 : 헥산(=1 : 1)/5%아세트산.

[실시예 15]

5-(2-티아졸릴) 옥사졸리딘-2,4-디온

실시예 14의 표제생성물 1.37g을 1N 수산화나트륨 24ml와 함께 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 25분간 방치하고 빙초산 3ml로 산성화한 후 에틸 아세테이트 50ml씩으로 2회 추출한다. 추출물을 각기 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과 및 증발하여 고체를 얻는데, 1차 수율은 184mg이고, 2차 수율은 85mg이다. 이들 고체를 합하고 용출제로서 에틸 아세테이트 : 헥산 (1 : 1)/5% 아세트산을 사용하여 tlc로 모니터하면서 실리카겔 50ml 상에서 크로마토그라피한다. 순수한 생성물의 획분을 합하여 증발, 건고하고 잔사를 헥산으로 연마하여 정제된 표제생성물 155mg을 수득한다. 융점 : 150 내지 152℃

원소분석 : C₆H₄O₃N₂S

계산치 : C39.13 H 2.19 N15.21

실측치 : C39.53 H 2.52 N14.95

[실시예 16]

5-하이드록시-5-(2-벤즈티아졸릴)-2,4,6-(1H,3H,5H) 피리미딘 트리온

실시예 14의 방법에 따라, 벤즈티아졸 2.7g(0.02몰)을 그의 2-리티오 유도체로 전환시킨 후 무수 알록산과 반응시켜 처음에 오일로서 분리된 표제 생성물을 수득한다. 수득된 오일을 에테르-헥산으로 부터 결정화한다[2.2g ; Rf : 0.55(1 : 1에틸 아세테이트 : 헥산/5%아세트산)].

[실시예 17]

5-(2-벤즈티아졸릴) 옥사졸리딘-2,4-디온

실시예 16의 생성물 2.15g을 1N 수산화나트륨 30ml와 함께 30분간 교반한다. 반응혼합물을 에테트로 추출하고 수층을 6N염산으로 산성화하여 생성물 0.46g을 침전한다. 용출제로서 1 : 1 에틸아세테이트 : 헥산/5% 아세트산을 사용하고 tlc로 모니터하면서 실리카겔 50ml 상에서 크로마토그라피하고, 이어서 아세톤-이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 정제된 표제생성물 110mg을 수득한다.

융점 : 214 내지 216℃(분해)

원소분석 : C₁₀H₆O₃N₂S

계산치 : C51.29 H2.58 N11.96

실측치 : C51.51 H2.99 N12.21

[실시예 18]

5-하이드록신-5-(3-메톡시-2-푸릴)-2,4,6-(1H,3H,5H)-피리미딘 트리온

3-메톡시푸란 3.5g(약50% 순도, 제조실시예 2의 생성물), 알록산 하이드레이트[5,5-디하이드록시-2,4,6(1H,3H,5H)-피리미딘 트리올] 4.8g 및 에탄올 75ml를 합하고 1시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각하고 농축, 건고시킨다. 잔사를 물 25ml로 연마하여 5-하이드록시-5-(3-메톡시-2-푸릴)-2,4,6(1H,3H,5H)-피리미딘 트리온 1.9g을 수득한다. 용점 : 120 내지 130(분해) ; m/e : 240

[실시예 19]

5-(3-메톡시-2-푸릴) 옥사졸리딘-2,4-디온

5-하이드록시-5-(3-메톡시-2-푸릴)-2,4,6-(1H,3H,5H)-피리미딘 트리온 1.7g을 1N 수산화나트륨 14ml(14밀리몰)와 20분간 교반한다. 반응 혼합물을 아세트산으로 산성화하고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한 후 오일로 증발하여 조 형태로 분리한다. 약 100ml의 실리카겔상에서 TLC로 모니터하면서 크로마토그라피하여 5-(3-메톡시-2-푸릴) 옥사졸리딘-2,4-디온 470mg을 수득한다. 융점 : 102 내지 104℃ ; Rf : 0.6 (1 : 1 헥산 : 에틸아세테이트/5%아세트산).

[실시예 20]

5-하이드록시-5-(3-메톡시-2-티에틸)-2,4,6-(1H,3H,5H)-피리미딘트리온

3-메톡시티오펜 2.4g [Arkiv. Kemi. 12, 239-246(1958)에 따라 제조된 조 물질 ; Chem. Abstracts 52, 20115 d] 및 알록산 하이드레이트 3.2g을 가열하면서 에탄올 25ml에 용해시킨다. 1N염산 3ml (3밀리몰)를 가하고 혼합물을 3분 동안 환류시킨다. 혼합물을 실온으로 냉각하여 물 15ml로 희석하고 추가로 생성물을 결정화한다. 에탄올 : 물(1 : 1)을 가해 여과하고 물로 세척하여 5-하이드록시-5-(3-메톡시-2-티에닐) 2,4,6(1H,3H,5H)-피리미딘 트리온 1.5g을 수득한다. 융점 : 190 내지 210℃(분해) : Rf : 0.3(1 : 1 헥산 : 에틸 아세테이트/5%아세트산) ; m/e : 256

[실시예 21]

5-(3-메톡시-2-티에닐) 옥사졸리딘-2,4-디온

5-하이드록시-5-(3-메톡시-2-티에닐)-2,4,6(1H,3H,5H)-피리미딘 트리온 1g을 1N수산화나트륨 20ml에 용해한 다음 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 산성화하고 청정화시킨후 에틸 아세테이트 50ml씩으로 2회 추출한다. 에틸 아세테이트 추출물을 합하여 물로 역세척하고 증발, 건고 시킨다(고체0.5g). TLC로 모니터하면서 약 85ml의 실리카겔 상에서 크로마토그라피하여 5-(3-메톡시-2-티에닐) 옥사졸리딘 -2,4-디온 300mg을 수득한다.

융점 : 156 내지 158℃

원소분석 : C₈H₇O₄NS

계산치 : C45.08 H3.31 N6.57

실측치 : C45.21 H3.39 N6.47

[실시예 22]

5-하이드록시-5-(5-페닐-2-푸릴)-2,4,6-(1H,3H,5H)-피리미딘 트리온

2-페닐푸란 5.76g(40밀리몰)을 테트라하이드로푸란 100ml와 합하고 -30℃ 로 냉각한다. 헥산중의 부틸리튬의 용액 19.1ml (2.3M)를 -20 내지 -30℃로 온도를 유지시키면서, 5분간에 걸쳐 적가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 3-30℃로 재냉각시킨다. 테트라하이드로푸란 40ml중의 승화된 알록산 5.96g(42밀리몰)의 용액을 5분간에 걸쳐 가하며, 이때 온도는 다시 -20 내지 -30℃로 유지시킨다. 반응 혼합물을 다시 실온으로 가온시킨 다음 0℃로 재냉각하고 1N염산 50ml를 2내지 3분에 걸쳐 조금씩 나누어

[실시예 23]

5-(5-페닐-2-푸릴) 옥사졸리딘-2,4-디온

5-하이드록시-5-(5-페닐-2-푸릴)-2,4,6(1H,3H,5H)-피리미딘 트리온 0.7g을 1N 수산화나트륨 15ml에 용해하고 실온에서 15분간 교반한 후 에틸 아세테이트로 추출하고 빙초산 약 1ml를 가진 약산성으로 만든 다음 에틸 아세테이트 25ml로 추출한다. 후자의 에틸 아세테이트 추출물을 물 약6.5ml로 역세척하고 무수 황산 마그네슘의 베드상에서 여과하고, 증발시켜 5-(5-페닐-2-푸릴) 옥사졸리딘-2,4-디온 100mg을 고체로 수득한다. 융점 216 내지 218℃ ; Rf : 0.6(1 : 1 헥산 : 에틸 아세테이트/5%아세트산).

[실시예 24]

5-하이드록시-5-(5-메틸-2-푸릴)-2,4,6(1H,3H,5H)-피리미딘 트리온

2-메틸푸란 3.28g(3.58ml, 40밀리몰)을 테트라하이드로푸란 100ml와 합한 다음 질소를 도입한 후 -30℃로 냉각하고 부틸 리튬 19.1ml(헥산중의 2.3M)를 -20° 내지 -30℃의 온도로 유지시키면서 10분에 걸쳐 가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온한 후 -30℃로 냉각한다. 테트라하이드로푸란 40ml내의 승화된 알록산 5.96g을 10분에 걸쳐 적가하며, 이때 온도를 -20°내지 -30℃로 유지시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 0℃로 냉각한 후 1N염산 50ml를 0내지 5℃의 온도로 유지시키면서 소량씩 가한다. 반

[실시예 25]

5-(5-메틸-2-푸릴) 옥사졸리딘-2,4-디온

5-하이드록시-5-(5-메틸-2-푸릴)-2,4,6-(1H,3H,5H)-피리미딘 트리온 6.3g을 1N 수산화나트륨 50ml에 용해하고 실온에서 15분간 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 50ml로 추출하고 빙초산으로 산성화한다. 생성물을 새 에틸 아세테이트 30ml씩으로 3회 추출한다. 에틸 아세테이트 추출물을 합하여 무수 황산 마그네슘의 베드를 통해 여과하고 증발하여 오일을 수득한다. 오일을 용출제로서 헥산 : 에틸 아세테이트(1 : 1)/5% 아세트산을 사용하여 실리카겔 50ml의 상에세 크로마토그라피한다. 동일용출제를 사용하여 TLC로 컬럼을 모니터한다. 순수한 생성물 함유 활성을 합하고 증발, 건고 시킨후 헥산으로 연마한다(311mg, 융점 : 135 내지 138℃). 메탄올/물로부터 재결정화하여 정제된 5-(5-메틸-2-푸릴) 옥사졸리딘-2,4-디온 142mg을 수득한다.

융점 : 136.5 내지 137.5℃

원소분석 : C₈H₇NO₄

계산치 : C53.04 H3.90 N7.73

실측치 : C52.82 H4.03 N7.65

[실시예 26]

5-하이드록시-5-(3-티에닐)-2,4,6(1H,3H,5H) 피리미딘 트리온

이소프로필 에테르 40ml를 -70℃로 냉각시킨다음 헥산중의 부틸리튬의 용액 10ml(2.4M, 24밀리몰)를 10분에 걸쳐 가하며, 이때 온도는 -70°내지 -60℃로 유지시킨다. 다음에는 -72내지 -68℃의 온도를 유지시키면서 3-브로모티오펜 1.9ml(20밀리몰)을 20분에 걸쳐 가한다. 혼합물을 추가로 -72°내지 -70℃에서 30분간 교반한다. 테트라하이드로푸란 25ml중의 승화된 알록산 3g(21밀리몰)을 -70내지 -65℃의 온도로 유지시키면서 40분에 걸쳐 가한다. 동일 온도에서 15분간 교반을 계속하고, 냉각욕을 제거한 후

이러한 반응을 테트라하이드로푸란 중에서, 역으로 3-브로모티오펜에 부틸리튬을 가하고, 즉시 무수 알록산 1당량 대신 알록산 하이드레이트 0.5당량을 가하여 수행할 경우, 생성물은 상기 트리온 및 5-(3-브로모-2-티에닐)-5-하이드록시-2,4,6(1H,3H,5H)-피리미딘 트리온의 혼합물이며, 계속해서 실시예 5의 방법에 따라 5-(3-브로모-2-티에닐) 옥사졸리딘 -2,4-디온 및 5-(3-티에닐) 옥사졸리딘-2,4- 디온의 혼합물로 전환시킨다.

[실시예 27]

5-(3-티에닐) 옥사졸리딘-2,4-디온

5-하이드록시-5-(3-티에닐)-2,4,6(1H,3H,5H) 피리미딘 트리온 1.16g(5.1밀리몰)을 1N수산화나트륨 11ml(11밀리몰)에 용해하고 실온에서 15분간 방치한다. 용액을 아세트산으로 산성화하고 생성물을 35분에 걸쳐 결정화시킨다. 여과하여 5-(3-티에닐) 옥사졸리딘-2,4-디온 480mg(51%)을 수득한다(융점 133 내지 135℃). 추가로 모액을 에틸 아세테이트로 추출하여 생성물을 수득한다. 추출물을 물로 역세척하고 증발, 건고시킨다(80mg, 출발물질이 혼재됨).

[실시예 28]

5-(3-푸릴)-5-하이드록시-2,4,6(1H,3H,5H) 피리미딘 트리온

실시예 26의 방법에 따라, 단 3-브로모티오펜 대신 3-브로모푸란 2.94g(1.8ml, 20밀리몰)을 사용하여 5-(3-푸릴)-5-하이드록시-2,4,6(1H,3H,5H) 피리미딘트리온 1.62g을 수득한다(오일, m/e : 210).

[실시예 29]

5-(3-푸릴) 옥사졸리딘-2,4-디온

5-(3-푸릴)-5-하이드록시-2,4,6(1H,3H,5H) 피리미딘 트리온 1.62g을 1N 수산화나트륨 15ml에 용해하고 실온에서 15분간 방치한 후 에틸 아세테이트 5ml로 추출한다. 수층을 빙초산 약 1.5ml로 산성화하고 생성물을 에틸 아세테이트 25ml 로 추출한다. 추출물을 물 5ml로 역세척하고, 무수황산 나트륨의 베드를 통해 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 오일로 수득한다(470mg, m/e : 167). 클로로포름으로 부터 결정화하여 정제된 5-(3-푸릴) 옥사졸리딘-2,4-디온 129mg을 수득한다(융점 : 88 내지 90℃, m/e : 167). 모액으로부터 2차의 저융점 생성물을 수득한다.

[실시예 30]

2-벤조일-2-(3-티에닐) 말론산의 혼합 메틸/에틸 에스테르

시판되고 있는 2-(3-티에닐) 말론산의 혼합 에스테르 11.4g(47%디에틸, 43%메틸/에틸, 10%디메틸)을 오일내의 수소화나트륨의 분산질 2.4g(50%)에 소량씩 가하고 톨루엔 70ml에 슬러리화한다. 발열반응이 일어나기 때문에 온도가 45℃로 상승된다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 빙수욕내에서 냉각시킨다. 톨루엔 100ml 내의 과산화벤조일 8g을 10내지 20℃로 유지시키면서 1시간에 걸쳐 가한다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 후 물 50ml를 적가하여 희석하고(초기에 포움형성됨), 마지막으로 에테르 50ml로 희석한다. 유기상을 분리하고 물 25ml씩으로 3회 역세척 한다음 증발시켜 2-벤조일옥시-2-(3-티에닐)-말론산의 혼합메틸/에틸 에스테르 15.5g을 오일로 수득한다.

(수소화나트륨 분산액으로 부터 오일 약 1.2g함유).

[실시예 31]

5-(3-티에닐) 옥사졸리딘-2,4-디온

나트륨 0.46g (20밀리몰)을 무수에탄올 50ml에 용해시킨다. 생성된 나트륨 에톡사이드의 가온한 용액(약 60℃)에 2-벤조일옥시-2-(3-피에닐) 말론산의 조 혼합 에스테르 7g (대략 20밀리몰)을 가하고, 계속해서 열 에탄올 20ml 중에 우레아 1.2g(20밀리몰)을 용해시킨다. 반응 혼합물을 105 내지 110℃, 오일욕에서 4.5시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시키고 농염산으로 산성화한 후 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 역세척하고 오일로 농축시킨다. 에테르 : 헥산(1 : 1) 20ml로 연마하여 5-(3-티에닐) 옥사졸리딘-2,4-디온 및 중간체 5-벤조일옥시-5-(3-티에닐) 2,4,6(1H, 3H, 5H) 피리미딘트리온의 혼합물 0.8g을 얻는다. 혼합물의 일부(0.3g)를 1N 수산화나트륨 5ml 중에 용해하고 실온에서 20분간 방치한다. 반응 혼합물을 여과하여 청정화하고 아세트산으로 산성화하여 5-(3-티에닐)-옥사졸리딘-2,4-디온 100mg을 침전시킨다. 융점 : 136 내지 138℃

[실시예 32]

5-하이드록시-5-(5-메톡시-2-티에닐)-2,4,6-(1H,3H,5H)-피리미딘트리온

2-메톡시티오펜 2.3g (20밀리몰)을 에테르 35ml에 용해한다. 냉각하면서 헥산중의 부틸리튬의 용액 9ml(2.4M, 21.6밀리몰)를 15분에 걸쳐 적가하는데 이때 온도가 35℃ 만큼 상승한다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. -20 내지 -15℃의 온도를 유지시키면서, 테트라하이드로푸란 20ml 중의 승화된 알록산 3g(21밀리몰)을 10분간 가한다. 혼합물을 실온으로 가온하고 0.5시간 동안 교반한 후 5℃로 냉각하고 1N 염산 35ml를 소량씩 가하여 처리한다. 유기상을 분리하고 수상을 에틸 아세테이트 25ml로 추출한다. 유기상 및 추출물을 합하여 물로 역세척하고 농축 건고시킨 다음 헥산으로 연마하여 고체 5-하이드록시-5-(5-메톡시-2-티에닐)-2,4,6(1H,3H,5H)-피리미딘트리온 1.4g을 수득한다. m/e : 256

[실시예 33]

5-(5-메톡시-2-티에닐) 옥사졸리딘-2,4-디온

5-하이드록시-5-(5-메톡시-2-티에닐)-2,4,6(1H3H,5H)-피리미딘트리온 1.1g을 1N 수산화나트륨 10ml에 용해한 다음 실온에서 1.5시간 동안 방치하고 에테르로 추출하여 아세트산으로 산성화한 후 물 15m/로 희석하고 여과하여 생성물567mg을 수득하다. (융점 : 144 내지 146℃(분해)). 아세톤-헥산으로부터 재결정화하여 정제된 5-(5-메톡시-2-티에닐) 옥사졸리딘-2,4-디온 487mg을 수득하다(융점 : 147 내지 148 ℃(분해).

원소분석 : C₈H₇O₄NS

계산치 : C45.08 H3.31 N6.57

실측치 : C45.08 H3.41 N6.39

[실시예 34]

5-[5-(2-페닐-1,3-디옥소란-2-일)-2-티에닐]-2,4,6(1H,3H,5H)-피리미딘트리온

실온에서, 2-페닐-2-(2-티에닐)-1,3-디옥소란 3.26g (14밀리몰)을 에테르 35ml 에 용해한다. 헥산중의 부틸리튬의 용액 6.25ml(2.4M, 15밀리몰)을 15분에 걸쳐 적가하는데 이 때 온도가 33℃로 상승된다. 혼합물을 실온에서 75분과 교반하고 냉각한다. 온도를 -15 내지 -20℃로 유지시키면서 테트라하이드로푸란 20ml내의 승화된 알록산 2.13g (15밀리몰)을 10분에 걸쳐 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고 5℃로 냉각한 후 1N 염산 35ml를 소량씩 가하여 처리하고 에틸 아세테이트 25ml로 추출한다. 유기층을 물 15ml로 역세척하고 무수황산 나트륨의 베드를 통해 여과하고 증발시켜 5-[5-(2-페닐-1,3-디옥소란-2-일)티에닐]-2,4,6-(1H,3H,5H)-피리미딘 트리온을 오일로서 수득한다[Rf : 0.25(1 : 1 헥산 : 에틸 아세테이트/5%아세트산), 출발물질(Rf : 0.8)이 혼재되어 있음.]

[실시예 35]

5-[5-(2-페닐-1,3-디옥소란-2-일)-2-티에닐] 옥사졸리딘-2,4-디온

실시예 34의 조 생성물 전체를 1N 수산화나트륨 35ml에 용해하고 30분간 방치한다. 산성화한 후 생성물을 이소프로필 에테르로 추출한다. 추출물을 물로 역세척하고 증발시켜 5-[5-(2-페닐-1,3-디옥소란-2-일)티에닐] 옥사졸리딘-2,4-디온 0.40g을 수득한다. Rf : 0.65(1 : 에틸 아세테이트 : 헥산/5%아세트산).

[실시예 36]

5-(5-벤조일-2-티에닐) 옥사졸리딘-2,4-디온

5-[5-(2-페닐-1,3-디옥소란-2-일)-2-티에닐]-옥사졸리딘-2,4-디온 0.40g을 에테르 30ml에 용해하고 6N 염산 10ml와 함께 실온에서 1시간 동안 교반한다. 에틸 아세테이트 10ml를 가하고 유기층을 분리한 후 진공하에 증발, 건고시킨다(0.388g). 용출제로서 헥산 : 에틸아세테이트(1 : 1)/5% 아세트산을 사용하여 tlc로 모니터하면서 실리카겔 50ml 상에서 크로마토그라피하여 초기 획분중에서 정제된 5-(5-벤조일-2-티에닐) 옥사졸리딘-2,4-디온 0.22g을 수득한다.

융점 : 153 내지 155℃ ; m/e : 287

원소분석 : C₁₄H₉O₄NS

계산치 : C58.52 H3.16 N4.87

실측치 : C 58.69 H3.50 N4.94

[실시예 37]

5-하이드록시-2,5-디메틸-3-푸릴) 2,4,6(1H,3H,5H) 피리미딘 트리온

이소프로필 에테르 35ml를 -68℃로 냉각시킨다음 부틸리튬(헥산중의 2.1M, 5ml, 10.5밀리몰)을 가하여 -60℃로 상승시킨다. 2,5-디메틸-3-요도푸란 1.2ml [J. Am. Chem. Soc. 70, p. 739(1948), 9밀리몰]를 -65 내지 -68℃로 온도를 유지시키면서 적가한다. -68℃에서 0.5시간 동안 교반한 후 테트라하이드로푸란 15ml에 용해된 무수알록산 1.5g (10.6밀리몰)을 30분에 걸쳐 적가하고 이때 온도를 -65내지 -60℃로 유지시킨다. 교반한 반응 혼합물을 15분에 걸쳐 0℃로 가온하고 1N 염산 25ml를 가한후 유기상을 분리시킨다. 수상을 에틸 아세테이트 20ml로 추출하고 유기층을 합하여 물 10ml로 세척하고 증발시켜 표제생성물 1g을 수득한다. Rf : 0.05(1 : 5에틸 아세테이트 : 헥산/5%아세트산)

[실시예 38]

5-(2,5-디메틸-3-푸릴) 옥사졸리딘-2,4-디온

실시예 37의 생성물 1g을 1N 수산화나트륨 10ml에 용해하고 15분간 방치한다. 용액을, 에틸아세테이트 5ml로 추출하고 아세트산으로 산성화한 후 에틸 아세테이트 25ml로 추출한다. 산성 추출물을 물 5ml로 역세척하고 증발시켜 고체(340mg)를 얻은 다음 용출제로서 에틸 아세테이트 : 헥산(1 : 1)을 사용하고 TLC로 모니터하면서 실리카겔 50ml 상에서 크로마토그라피한다. 순수한 획분을 합하고 증발 건고시키고 잔사를 에테르-헥산으로 재결정화하여 정제된 표제생성물 170mg을 수득한다.

융점 : 144 내지 145℃ ; m/e : 195; Rf : 0.3 (1 : 5에틸아세테이트 : 헥산/5%아세트산) ; Rf : 0.55(1 : 1 에틸 아세테이트 : 헥산)

원소분석 : C₉H₉O₄N

계산치 : C55.38 H4.65 N7.18

실측치 : C55.15 H4.76 N7.04

[실시예 39]

5-하이드록시-5-(4-요도-3-푸릴)-2,4,6(1H,3H,5H) 피리미딘 트리온

에테르 5ml 중의 3,4-디요도푸란 0.96g (3밀리몰)의 용액을 에테르 15ml 중의 부틸리튬 2ml(헥산중의 2.3M, 4.6밀리몰)의 냉(-65℃) 용액에 서서히 가한다. 혼합물을 -65℃에서 20분간 교반한다. 무수알록산 0.57g (4밀리몰)을 테트라하이드로푸란 10ml에 용해하고 -65℃에서 4-요도-3-푸릴리튬용액에 서서히 가한다. 동일 온도에서 10분후 반응 혼합물을 15℃로 가온한 다음 1N 연산 15ml로 산성화하고 에테르로 추출한다. 에테르 추출물을 1몰 10ml로 역세척하고 농추, 건고한 다음 잔사를 헥산 2ml로 연마하여

[실시예 40]

5-(4-요도-3-푸릴) 옥사졸리딘-2,4-디온

실시예 39의 생성물 100mg을 1N 수산화나트륨 1ml와 함께 실온에서 15분간 방치한다. 반응혼합물을 아세트산으로 산성화하고 에틸 아세테이트 3ml로 추출한다. 유기추출물을 물 1ml로 역세척하고 증발시켜 고무상물질 63mg을 수득한다. 이 방법으로 제조된 조 물질 120mg을 용출제로서 에틸아세테이트 : 헥산(1 : 1) 을 사용하여 tlc로 모니터하면서 실리카겔 50ml 상에서 크로마토그라피한다. 칼럼에서 얻어진 1차 획분을합하고 증발시켜 고무상물질 78mg을 수득한다음 클로로포름으로 결정화하여 정제된 표제생성물 45mg을 수득한다. 융점 : 140 내지 144℃

원소분석 : C₇H₄O₄NI

계산치 : C28.69 H 1.38 N4.78

실측치 : C28.37 H 1.62 N4.74

[제조실시예 1]

3-요도푸란

에테르 100ml 중의 3-브로모푸란 14.7g (0.1몰)을 -70℃로 냉각한다. 헥산중의 부틸리튬42ml(2.4M, 0.1몰)를 -70 내지° -65℃로 온도를 유지시키면서 0.5시간에 걸쳐 적가한다. 에테르 200ml 중의 요오드 25g (0.1몰)을 동일 온도를 유지시키면서 1시간에 걸쳐 가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온한 다음 2℃로 냉각시킨다. 물 100ml를 적가한다. 에테르층을 분리하여 수성티오설페이트로 세척한 다음, 이어서 물로 세척하여, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 증발시켜 오일을 얻은 후 증류하여 3-요도푸란 15.7g을 수득한다. 비점 : 48°/28mm.

[제조실시예 2]

3-메톡시푸란

나트륨 금속 5.9g (0.24몰)을 무수 메탄올 150ml용해한다. 3-요도푸란 15.7g (0.08몰) 및 산화 제1구리 8g (0.1몰)을 가하고 혼합물을 42시간 동안 세차게 교반시키면서 환류시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 200ml로 희석한 후 생성물을 에테르 100ml로 추출한다. 에테르 추출물을 물 15ml로 역세척 하고 무수 황산 나트륨상에서 건조시킨 다음 증발시켜 추가로 반응시키기에 적절한 조 3-메톡시푸란 대략 3내지 4g(대략 50%의 순도)을 수득한다.

[제조실시예 3]

2-페닐푸란

아닐린 46.5g (0.5몰)을 물 500ml 및 농염산 100ml와 합하고 -5℃로 냉각시킨다. 물 100ml중의 아질산 나트륨 36.2g (0.525몰)의 용액을 -3내지 -5℃로 온도를 유지시키면서 45분에 걸쳐 적가한다. 첨가가 끝난후, 혼합물을 -5℃에서 30분간 교반하고, 염화아연 68g을 가한다. 염화나트륨 100g을 가하여 디아조늄 염의 침전물을 최대로 얻는다. 냉각욕을 치우면서 혼합물을 5분간 교반하고, 세척하지 않고 조심스럽게 여과한 후 2시간동안 공기 건조시킨다(이 생성물을 사전에 진공 건조하면 폭발적으로 분해된다). 중간체 디아조늄 염을 0℃에서 푸란 750ml 중에 현탁시킨다. 세차게 교반하면서 분말 수산화나트륨 5g을 가하고, 계속해서 무수 나트륨 아세테이트 10g을 가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 5시간동안 교반하고 실온에서 16시간 동안 교반한다. 여과하여 고체를 제거하고 여액을 증발시켜 조생성물 25ml를 오일로 얻은다음 증류하여 1-페닐푸란을 수득한다(9.2 내지 9.6g ; 비점 : 87내지 95°/15mm, 비점 : 50°/1mm).

[제조실시예 4]

2-페닐-2-(2-티에닐)-1,3-디옥소란

2-벤조일 티오펜 19g (0.1몰), 에틸렌글리콜 11ml(0.2몰), 톨루엔 150ml 및 p-톨루엔설폰산 약 0.2g 을 합하고, 6시간동안 환류한다. 부산물인 물을 딘-스타크 트랩(Dean-Stark trap)중에 모은다. TLC(1 : 8 에틸 아세테이트 : 헥산) 결과, 반응이 약 40% 완결되었음이 나타났다. 에틸렌 글리콜 30ml를 더 가하고 35시간 동안 계속 환류시킨다. 반응은 아직 완결되지 않았다 .반응 혼합물을 에테르 200ml로 희석하고 물 150㎖씩으로 2회 세척하여 농축건고시킨다. 잔사를 에틸아세이테트 : 헥산 1 : 8 을 용출제로 사용하고 tlc로 모니터하면서 실리카겔 약 500ml 상에서 크로마토그라피한다. 더 빨리 이동한, 생성물 함유 획분을 합하고 증발시켜 2-페닐-2-(2-티에닐)-1,3-디옥소란 8g을 오일로 수득한다.

Rf : 0.6 (1 : 8에틸 아세테이트 : 헥산).

Claims

일반식(II)의 화합물을 온화한 염기성 조건하에서 가수분해시킴을 특징으로 하여, 일반식(I-1)의 라세미체인 5-치환된 옥사졸리딘-2,4-디온화합물 또는 그의 약학적으로 무독한 양이온성 염을 제조하는 방법.

상기식에서 R¹은 다음 일반식의 그룹을 나타내며,

또는

[여기에서 R'은 (C₁내지 C₄) 알킬 또는 폐닐이며, X는 할로이고, Q는 황 또는 산소이고, X⁰는 수소, 할로, 메틸, 페닐, 벤조일 또는 (C₁내지 C₃) 알콕시이며, X¹은 수소 또는 메틸이다 ; R⁴는 수소, 저급 알카노일 또는 벤조일이다.