JP3202245B2 - 抗炎症薬として有用なジヒドロベンゾフランおよび関連化合物 - Google Patents
抗炎症薬として有用なジヒドロベンゾフランおよび関連化合物Info
- Publication number
- JP3202245B2 JP3202245B2 JP52776197A JP52776197A JP3202245B2 JP 3202245 B2 JP3202245 B2 JP 3202245B2 JP 52776197 A JP52776197 A JP 52776197A JP 52776197 A JP52776197 A JP 52776197A JP 3202245 B2 JP3202245 B2 JP 3202245B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- butyl
- hydrogen
- group
- imidazo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、非ステロイド性抗炎症薬、特に置換ジヒド
ロベンゾフランおよび関連化合物に関するものである。
ロベンゾフランおよび関連化合物に関するものである。
発明の背景 ある種のジヒドロベンゾフラン化合物およびそれに構
造的に関連のある他の化合物は、有意な疾病改善活性
（disease altering activities）を有することが発見
された。そのような化合物、それらの調製法、およびそ
れらの使用が以下の文献に開示されている:1987年６月
２日に、Doria、RomeoおよびCornoに発行された米国特
許第4,670,457号、1989年７月18日に、Dobson、Looman
s、MatthewsおよびMillerに発行された米国特許第4,84
9,428号;1978年１月１日に公開された吉富製薬（株）の
日本国特開昭53−005178号;Hammond,M.L.、I.E.Kopka、
R.A.Zambias、C.G.Caldwell、J.Boger、F.ker、T.Bac
h、S.LuellおよびD.E.Maclntyreの「ロイコトリエン生
合成の抗酸化性阻害薬としての2,3−ジヒドロ−５−ベ
ンゾフラノール（2,3−Dihydro−５−benzofuranols as
Antioxidant−Based Inhibitors of Leukotriene Bios
ynthesis）」、J.Med.Chem.、第32巻（1989）、1006〜1
020頁;Ortiz de Montellano,P.R.およびM.A.Correiaの
「酸化的薬物代謝におけるチトクロームＰ−450の自殺
的破壊（Suicidal Destruction of Cytochrome P−450
during Oxidative Drug Metabolism）」、Ann.Rev.Phar
macol.Toxicol.、第23巻（1983）、481〜503頁;Chakrab
arti,J.K.、R.J.Eggleton、P.T.Gallagher、J.Harvey、
T.A.Hicks、E.A.Kitchen、おおびC.W.Smithの「抗炎症
薬として可能な５−アシル−３−置換−ベンゾフラン−
２（3H）−オン（５−Acyl−３−substituted−benzofu
ran−２（3H）−ones as Potential Anti−inflammator
y Agents）」、J.Med.Chem.、第30巻（1987）、1663〜1
668頁。
造的に関連のある他の化合物は、有意な疾病改善活性
（disease altering activities）を有することが発見
された。そのような化合物、それらの調製法、およびそ
れらの使用が以下の文献に開示されている:1987年６月
２日に、Doria、RomeoおよびCornoに発行された米国特
許第4,670,457号、1989年７月18日に、Dobson、Looman
s、MatthewsおよびMillerに発行された米国特許第4,84
9,428号;1978年１月１日に公開された吉富製薬（株）の
日本国特開昭53−005178号;Hammond,M.L.、I.E.Kopka、
R.A.Zambias、C.G.Caldwell、J.Boger、F.ker、T.Bac
h、S.LuellおよびD.E.Maclntyreの「ロイコトリエン生
合成の抗酸化性阻害薬としての2,3−ジヒドロ−５−ベ
ンゾフラノール（2,3−Dihydro−５−benzofuranols as
Antioxidant−Based Inhibitors of Leukotriene Bios
ynthesis）」、J.Med.Chem.、第32巻（1989）、1006〜1
020頁;Ortiz de Montellano,P.R.およびM.A.Correiaの
「酸化的薬物代謝におけるチトクロームＰ−450の自殺
的破壊（Suicidal Destruction of Cytochrome P−450
during Oxidative Drug Metabolism）」、Ann.Rev.Phar
macol.Toxicol.、第23巻（1983）、481〜503頁;Chakrab
arti,J.K.、R.J.Eggleton、P.T.Gallagher、J.Harvey、
T.A.Hicks、E.A.Kitchen、おおびC.W.Smithの「抗炎症
薬として可能な５−アシル−３−置換−ベンゾフラン−
２（3H）−オン（５−Acyl−３−substituted−benzofu
ran−２（3H）−ones as Potential Anti−inflammator
y Agents）」、J.Med.Chem.、第30巻（1987）、1663〜1
668頁。
有効な抗炎症、鎮痛および／または抗酸化活性を有す
る化合物を提供することが本発明の目的である。
る化合物を提供することが本発明の目的である。
有害な副作用をほとんど起こさない該化合物を提供す
ることが本発明のさらなる目的である。
ることが本発明のさらなる目的である。
本発明化合物を用いて炎症および／または疼痛を治療
する方法を提供することも本発明の目的である。
する方法を提供することも本発明の目的である。
発明の概要 本発明化合物は下記の構造式を有し、 ここで（ａ）ｎは１から約３であり、 （ｂ）ＸはＯ、Ｓ、SO、またはSO2からなる群か
ら選ばれ、 （ｃ）Ｙは独立して、水素または炭素数１から約
４個を有する直鎖、分枝鎖または環式アルキルである
か、または２つのＹは一緒に結合し、約３から約７個の
原子を有するアルカニル環を形成し、 （ｄ）Ｚは水素または３から約10個の水素以外の
原子を有する直鎖、分枝鎖または環式アルキルであり、 （ｅ）Hetは、各環が約５から約６個の水素以外
の原子を含む、１つ以上の環を含むヘテロアリール基で
あり、ここで基はＯ、Ｎ、またはＳから選ばれる少なく
とも１つのヘテロ原子を含む。
ら選ばれ、 （ｃ）Ｙは独立して、水素または炭素数１から約
４個を有する直鎖、分枝鎖または環式アルキルである
か、または２つのＹは一緒に結合し、約３から約７個の
原子を有するアルカニル環を形成し、 （ｄ）Ｚは水素または３から約10個の水素以外の
原子を有する直鎖、分枝鎖または環式アルキルであり、 （ｅ）Hetは、各環が約５から約６個の水素以外
の原子を含む、１つ以上の環を含むヘテロアリール基で
あり、ここで基はＯ、Ｎ、またはＳから選ばれる少なく
とも１つのヘテロ原子を含む。
発明の詳細な説明 特記しない限り、ここに用いられるように、「アルキ
ル」または「アルカニル」とは、飽和または不飽和、非
置換または置換された、直鎖、分枝鎖または環式炭化水
素鎖を意味する。好適なアルキルは、C1〜C10であり、
より好適なのはC1〜C8であり、特に好適なのはC1〜C4で
ある。好適なアルキルは直鎖である。好適な分枝鎖アル
キルは１つまたは２つの分枝を、好ましくは１つの分枝
を有する。好適な環式アルキルは、単環であるか、また
は単環末端を有する直鎖である。好適なアルキルは、飽
和である。好適なアルキルは非置換である。好適な置換
アルキルは、一、二、または三置換であり、より好まし
くは一置換である。好適なアルキルの置換基には、ハ
ロ、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ（例えば、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ）、
アリールオキシ（例えば、フェノキシ、クロロフェノキ
シ、トリルオキシ、メトキシフェノキシ、ベンジルオキ
シフェノキシ、アルキルオキシカルボニルフェノキシ、
アシルオキシフェノキシ）、アシルオキシ（例えば、プ
ロピオニルオキシ、ベンゾイルオキシ、アセトキシ）、
カルバモイルオキシ、カルボキシ、メルカプト、アルキ
ルチオ、アシルチオ、アリールチオ（例えば、フェニル
チオ、クロロフェニルチオ、アルキルフェニルチオ、ア
ルコキシフェニルチオ、ベンジルチオ、アルキルオキシ
カルボニルフェニルチオ）、アリール（例えば、フェニ
ル、トリル、アルキルオキシフェニル、アルキルオキシ
カルボニルフェニル、ハロフェニル）、ヘテロサイクリ
ル（例えば、ピペリジニル、テトラヒドロチエニル、ピ
ロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チトモルホ
リニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラ
ニル、テオラヒドロフラニル、イミダゾリジニル、ピラ
ゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニ
ル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、アゼピニ
ル、オキセピニル、チエピニル、トリアゾリジニル、テ
トラゾリジニル）、ヘテロアリール、アミノ（例えば、
アミノ、モノおよびC1〜C3アルカニルアミノ、メチルフ
ェニルアミノ、メチルベンジルアミノ）、C1〜C3アルカ
ニルアミド、ウレイド、Ｎ′−アルキルウレイド、
Ｎ′,N″−ジアルキルウレイド、Ｎ′,N′,N−トリアル
キルウレイド、グアニジノ、Ｎ′−アルキルグアニジ
ノ、Ｎ′,N″−ジアルキルグアニジノ、またはアルコキ
シカルボニルを含む。
ル」または「アルカニル」とは、飽和または不飽和、非
置換または置換された、直鎖、分枝鎖または環式炭化水
素鎖を意味する。好適なアルキルは、C1〜C10であり、
より好適なのはC1〜C8であり、特に好適なのはC1〜C4で
ある。好適なアルキルは直鎖である。好適な分枝鎖アル
キルは１つまたは２つの分枝を、好ましくは１つの分枝
を有する。好適な環式アルキルは、単環であるか、また
は単環末端を有する直鎖である。好適なアルキルは、飽
和である。好適なアルキルは非置換である。好適な置換
アルキルは、一、二、または三置換であり、より好まし
くは一置換である。好適なアルキルの置換基には、ハ
ロ、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ（例えば、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ）、
アリールオキシ（例えば、フェノキシ、クロロフェノキ
シ、トリルオキシ、メトキシフェノキシ、ベンジルオキ
シフェノキシ、アルキルオキシカルボニルフェノキシ、
アシルオキシフェノキシ）、アシルオキシ（例えば、プ
ロピオニルオキシ、ベンゾイルオキシ、アセトキシ）、
カルバモイルオキシ、カルボキシ、メルカプト、アルキ
ルチオ、アシルチオ、アリールチオ（例えば、フェニル
チオ、クロロフェニルチオ、アルキルフェニルチオ、ア
ルコキシフェニルチオ、ベンジルチオ、アルキルオキシ
カルボニルフェニルチオ）、アリール（例えば、フェニ
ル、トリル、アルキルオキシフェニル、アルキルオキシ
カルボニルフェニル、ハロフェニル）、ヘテロサイクリ
ル（例えば、ピペリジニル、テトラヒドロチエニル、ピ
ロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チトモルホ
リニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラ
ニル、テオラヒドロフラニル、イミダゾリジニル、ピラ
ゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニ
ル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、アゼピニ
ル、オキセピニル、チエピニル、トリアゾリジニル、テ
トラゾリジニル）、ヘテロアリール、アミノ（例えば、
アミノ、モノおよびC1〜C3アルカニルアミノ、メチルフ
ェニルアミノ、メチルベンジルアミノ）、C1〜C3アルカ
ニルアミド、ウレイド、Ｎ′−アルキルウレイド、
Ｎ′,N″−ジアルキルウレイド、Ｎ′,N′,N−トリアル
キルウレイド、グアニジノ、Ｎ′−アルキルグアニジ
ノ、Ｎ′,N″−ジアルキルグアニジノ、またはアルコキ
シカルボニルを含む。
ここに用いられるように、「アルコキシ」とは−Ｏ−
アルキルを意味する。
アルキルを意味する。
ここに用いられるように、「アリール」とは炭素数６
から約10個を有する非置換または置換された芳香族環を
有する部分を意味する。好適なアリールは、フェニルお
よびナフチルであり、最も好適なアリールはフェニルで
ある。好適なアリールは、非置換である。好適な置換ア
リールは、一、二、または三置換であり、より好ましく
は一置換である。好適なアリールの置換基には、ヒドロ
キシ、メルカプト、ハロ、メチル、エチルおよびプロピ
ルを含む。
から約10個を有する非置換または置換された芳香族環を
有する部分を意味する。好適なアリールは、フェニルお
よびナフチルであり、最も好適なアリールはフェニルで
ある。好適なアリールは、非置換である。好適な置換ア
リールは、一、二、または三置換であり、より好ましく
は一置換である。好適なアリールの置換基には、ヒドロ
キシ、メルカプト、ハロ、メチル、エチルおよびプロピ
ルを含む。
ここに用いられるように、「ハロ」とはフルオロ、ク
ロロ、ブロモまたはヨードを意味する。好適なハロは、
フルオロ、クロロおよびブロモであり、より好適なの
は、クロロおよびブロモ、特にクロロである。
ロロ、ブロモまたはヨードを意味する。好適なハロは、
フルオロ、クロロおよびブロモであり、より好適なの
は、クロロおよびブロモ、特にクロロである。
ここに用いられるように、「ヘテロアリール」とは、
少なくとも１つのヘテロ原子を有し、各環が炭素数１か
ら６個を有する１つ以上の環であり、かつＯ、Ｓおよび
Ｎから選ばれる全部で１から６個のヘテロ原子を有する
部分を意味する。好適なヘテロアリール基には、環に１
から３個のヘテロ原子を含む。特定の好適なヘテロアリ
ール基には、２または３−フリル、２または３−チエニ
ル、窒素が非置換またはアルキル置換された２または３
−ピロリル、２、４または５−チアゾリル、２、４また
は５−オキサゾリル、窒素が非置換またはアルキル置換
された２、４または５−イミダゾリル、３、４または５
−イソオキサゾリル、３、４または５−イソチアゾリ
ル、窒素が非置換またはアルキル置換された３、４また
は５−ピラゾリル、２または５−オキサジアゾリル、２
または５−チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリ
ル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾチ
アゾリニル、イミダゾピリジニル、イミダゾイミダゾリ
ニル、インドリル、キノリル、イソキノリルを含む。ヘ
テロアリール基は、非置換または置換、好ましくは非置
換である。好適な置換ヘテロアリールは、一、二、また
は三置換、より好ましくは一置換である。好適な置換基
には、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、チ
オ、ニトロ、アミノ、アミド、ウレイド、グアニジノ、
チオカルバムアミド、チオウレイドを含む。
少なくとも１つのヘテロ原子を有し、各環が炭素数１か
ら６個を有する１つ以上の環であり、かつＯ、Ｓおよび
Ｎから選ばれる全部で１から６個のヘテロ原子を有する
部分を意味する。好適なヘテロアリール基には、環に１
から３個のヘテロ原子を含む。特定の好適なヘテロアリ
ール基には、２または３−フリル、２または３−チエニ
ル、窒素が非置換またはアルキル置換された２または３
−ピロリル、２、４または５−チアゾリル、２、４また
は５−オキサゾリル、窒素が非置換またはアルキル置換
された２、４または５−イミダゾリル、３、４または５
−イソオキサゾリル、３、４または５−イソチアゾリ
ル、窒素が非置換またはアルキル置換された３、４また
は５−ピラゾリル、２または５−オキサジアゾリル、２
または５−チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリ
ル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾチ
アゾリニル、イミダゾピリジニル、イミダゾイミダゾリ
ニル、インドリル、キノリル、イソキノリルを含む。ヘ
テロアリール基は、非置換または置換、好ましくは非置
換である。好適な置換ヘテロアリールは、一、二、また
は三置換、より好ましくは一置換である。好適な置換基
には、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、チ
オ、ニトロ、アミノ、アミド、ウレイド、グアニジノ、
チオカルバムアミド、チオウレイドを含む。
化合物 本発明は下記の構造を有する化合物を含み、 ここで（ａ）ｎは１から約３であり、 （ｂ）ＸはＯ、Ｓ、SO、またはSO2からなる群か
ら選ばれ、 （ｃ）Ｙは独立して、水素または炭素数１から約
４個を有する直鎖、分枝鎖または環式アルキルである
か、または２つのＹは一緒に結合し、約３から約７個の
原子を有するアルカニル環を形成し、 （ｄ）Ｚは水素または３から約10個の水素以外の
原子を有する直鎖、分枝鎖または環式アルキルであり、 （ｅ）Hetは、各環が約５から約６個の原子を含
む、１つ以上の環を含むヘテロアリール基であり、ここ
で基はＯ、Ｎ、またはＳから選ばれる少なくとも１つの
ヘテロ原子を含む。
ら選ばれ、 （ｃ）Ｙは独立して、水素または炭素数１から約
４個を有する直鎖、分枝鎖または環式アルキルである
か、または２つのＹは一緒に結合し、約３から約７個の
原子を有するアルカニル環を形成し、 （ｄ）Ｚは水素または３から約10個の水素以外の
原子を有する直鎖、分枝鎖または環式アルキルであり、 （ｅ）Hetは、各環が約５から約６個の原子を含
む、１つ以上の環を含むヘテロアリール基であり、ここ
で基はＯ、Ｎ、またはＳから選ばれる少なくとも１つの
ヘテロ原子を含む。
上記の構造式において、各Ｙは、水素、炭素数１から
約４個の直鎖または分枝鎖アルカニル、および炭素数約
３個の環式アルキル、シクロプロピルから独立して選ば
れるか、または２つのＹは互いに結合し、環に炭素数３
から約７個を有する非置換環式アルカニル環を形成す
る。各Ｙは好ましくは水素、メチル、エチルまたはシク
ロプロピル；より好ましくは水素またはメチル；最も好
ましくはメチルである。好ましくは両方のＹは同じであ
る。２つのＹが互いに結合しサイクリック環を形成する
とき、環は好ましくはシクロプロピル、シクロブチルま
たはシクロペンチル、より好ましくはシクロプロピルで
ある。
約４個の直鎖または分枝鎖アルカニル、および炭素数約
３個の環式アルキル、シクロプロピルから独立して選ば
れるか、または２つのＹは互いに結合し、環に炭素数３
から約７個を有する非置換環式アルカニル環を形成す
る。各Ｙは好ましくは水素、メチル、エチルまたはシク
ロプロピル；より好ましくは水素またはメチル；最も好
ましくはメチルである。好ましくは両方のＹは同じであ
る。２つのＹが互いに結合しサイクリック環を形成する
とき、環は好ましくはシクロプロピル、シクロブチルま
たはシクロペンチル、より好ましくはシクロプロピルで
ある。
上記の構造式において、Ｚは水素または分枝鎖または
環式アルキル、および非置換またはアルカニル置換フェ
ニル、またはベンジルから選ばれる。Ｚが水素でないと
き、Ｚは好ましくは３から約10個の水素以外の原子を有
する。Ｚは好ましくは飽和である。Ｚは好ましくは炭素
数約３から約８個、より好ましくは炭素数約４から約６
個を有する分枝鎖アルカニルである。Ｚは好ましくは２
つ以上の分枝を、より好ましくは２分枝を有する分枝鎖
アルカニルである。好適な分枝鎖アルカニルＺには、ｔ
−ブチル、ネオプンチル、イソプロピルを含み、最も好
適なのはｔ−ブチルである。好適な環式アルカニルＺに
は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロヘプチルを含む。好適な環式ア
ルカニルＺには、末端にシクロプロピル、シクロブチル
またはシクロペンチルを有するメチルまたはエチルも含
み、特にシクロプロピルメチルまたはシクロプロピルエ
チルが好適である。非置換フェニルまたはベンジルも好
適なＺである。
環式アルキル、および非置換またはアルカニル置換フェ
ニル、またはベンジルから選ばれる。Ｚが水素でないと
き、Ｚは好ましくは３から約10個の水素以外の原子を有
する。Ｚは好ましくは飽和である。Ｚは好ましくは炭素
数約３から約８個、より好ましくは炭素数約４から約６
個を有する分枝鎖アルカニルである。Ｚは好ましくは２
つ以上の分枝を、より好ましくは２分枝を有する分枝鎖
アルカニルである。好適な分枝鎖アルカニルＺには、ｔ
−ブチル、ネオプンチル、イソプロピルを含み、最も好
適なのはｔ−ブチルである。好適な環式アルカニルＺに
は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロヘプチルを含む。好適な環式ア
ルカニルＺには、末端にシクロプロピル、シクロブチル
またはシクロペンチルを有するメチルまたはエチルも含
み、特にシクロプロピルメチルまたはシクロプロピルエ
チルが好適である。非置換フェニルまたはベンジルも好
適なＺである。
上記の構造式において、Hetは２または３−フリル、
２または３−チエニル、窒素が非置換またはアルキル置
換された２または３−ピロリル、２、４または５−チア
ゾリル、２、４または５−オキサゾリル、窒素が非置換
またはアルキル置換された２、４または５−イミダゾリ
ル、３、４または５−イソオキサゾリル、３、４または
５−イソチアゾリル、窒素が非置換またはアルキル置換
された３、４または５−ピラゾリル、２または５−オキ
サジアゾリル、２または５−チアジアゾリル、トリアゾ
リル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジ
ニル、イミダゾチアゾリニル、イミダゾピリジニル、イ
ミダゾイミダゾリニル、インドリル、キノリル、イソキ
ノリルからなる群から選ばれる。
２または３−チエニル、窒素が非置換またはアルキル置
換された２または３−ピロリル、２、４または５−チア
ゾリル、２、４または５−オキサゾリル、窒素が非置換
またはアルキル置換された２、４または５−イミダゾリ
ル、３、４または５−イソオキサゾリル、３、４または
５−イソチアゾリル、窒素が非置換またはアルキル置換
された３、４または５−ピラゾリル、２または５−オキ
サジアゾリル、２または５−チアジアゾリル、トリアゾ
リル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジ
ニル、イミダゾチアゾリニル、イミダゾピリジニル、イ
ミダゾイミダゾリニル、インドリル、キノリル、イソキ
ノリルからなる群から選ばれる。
本発明の好適な化合物は、下記の表に示されるものを
含む。
含む。
薬理学的活性を決定および評価するために、当業者に
は公知の種々の測定法を用いて本発明化合物を動物にお
いて試験する。本発明化合物の抗炎症活性は、炎症反応
の特徴である局所浮腫に拮抗する本発明化合物の能力を
試験するよう計画された測定法を用いて、都合よく示す
ことができる。そのような既知の試験の例には、ラット
カラゲナン浮腫試験、オキサゾロン誘発炎症マウス耳試
験、およびマウスのアラキドン酸誘発炎症耳試験を含
む。マウスにおけるフェニルベンゾキノン誘発苦悶試
験、およびラットにおけるRandall＆Selitto試験のよう
な当該技術で既知のモデルにおいて鎮痛活性を試験する
ことができる。もう１つの有用な当該技術で既知の試験
は、急性よりむしろ慢性の抗炎症活性、抗関節炎および
抗吸収性活性を評価するのに有効なモデルであるラット
アジュバンド関節炎試験である。
は公知の種々の測定法を用いて本発明化合物を動物にお
いて試験する。本発明化合物の抗炎症活性は、炎症反応
の特徴である局所浮腫に拮抗する本発明化合物の能力を
試験するよう計画された測定法を用いて、都合よく示す
ことができる。そのような既知の試験の例には、ラット
カラゲナン浮腫試験、オキサゾロン誘発炎症マウス耳試
験、およびマウスのアラキドン酸誘発炎症耳試験を含
む。マウスにおけるフェニルベンゾキノン誘発苦悶試
験、およびラットにおけるRandall＆Selitto試験のよう
な当該技術で既知のモデルにおいて鎮痛活性を試験する
ことができる。もう１つの有用な当該技術で既知の試験
は、急性よりむしろ慢性の抗炎症活性、抗関節炎および
抗吸収性活性を評価するのに有効なモデルであるラット
アジュバンド関節炎試験である。
これらおよび他の薬理活性の適切な試験は、1978年12
月19日発行のMooreの米国特許第4,130,666号;1984年２
月14日発行のKatsumiらの米国特許第4,431,656号;1984
年４月３日発行のKatsumiらの米国特許第4,440,784号;1
985年３月28日に公開されたKatsumiらの日本特許出願特
願昭60−54315;1982年９月１日に公開された山之内製薬
株式会社のヨーロッパ特許出願第0,059,090号;Opas,E.
V.、R.J.BonneyおよびJ.L.Humesの「アラキドン酸によ
り炎症を起こさせたマウス耳におけるプロスタグランジ
ンおよびロイコトリエンの合成」、研究皮膚化学雑誌
（The Journal of Investigative Dermatology）、第84
巻、第４号（1985）、253〜256頁;Swingle,K.F.、R.L.B
ellおよびG.G.I.Mooreの「抗酸化薬の抗炎症活性」、抗
炎症および抗リウマチ薬、第III巻、第４章、K.D.Rains
ford編集、CRC Press,Inc.社、（1985）、105〜126頁;A
damkiewicz,V.W.、W.B.RiceおよびJ.D.McCollの「正常
および副腎摘出ラットにおけるトリプシンの消炎効
果」、生化学および生理学カナダ雑誌（Canadian Journ
al of Biochemistry ＆ Physiology）、第33巻（195
5）、332〜339頁;Sellye,H.の「関節炎の病因における
副腎皮質の関与に関する詳細な研究」、英国医学雑誌
（British Madical Journal）、第２巻（1949）、1129
〜1135頁；およびWinter,C.A.、E.A.RisleyおよびG.W.N
ussの「抗炎症薬の試験法としてのラット後肢における
カラゲナン誘発浮腫」、実験的生物学および医学会予稿
集（Proceedngs of Society of Experimental Biology
and Medicine）、第111巻（1962）、544〜547頁;Ottern
ess,I.およびM.L.Blivenの「非ステロイド性抗炎症薬を
試験するための実験室的方法」、非ステロイド性抗炎症
薬（Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs）、第３
章、J.G.Lombardino編集、John Wiley ＆ Sons,Inc.
社、（1985）、111〜252頁;Hitchen,J.T.、S.Goldstei
n、L.ShemanoおよびJ.M.Beilerの「実験的に誘発した疼
痛の３つのモデルにおける刺激薬の鎮痛効果」、薬力学
（Arch.Int.Pharmacodyn.）、第169巻、第２号、（196
7）、384〜393頁;Milne,G.M.およびT.M.Twomeyの「動物
におけるピロキシカムの鎮痛特性および実験的に決定さ
れたプラズマレベルとの相関」、薬剤および作用、第10
巻、第1/2号（1980）、31〜37頁;Randall,L.O.およびJ.
J.Selittoの「炎症組織での鎮痛活性の測定方法」、薬
力学（Arch.Int.Pharmacodyn.）、第111巻、第４号（19
57）、409〜419頁;Winter,C.A.およびL.Faltakerの「刺
激薬および種々の抗侵害受容性薬の非経口投与により影
響される侵害受容閾値」、薬理学的実験療法雑誌（J.Ph
armacol.Exp.Ther.）、第148巻、第３号、（1965）、37
3〜379頁；に開示され、および／またはこれらが参照さ
れ、これら全ての参考文献の開示は、本明細書に援用さ
れる。
月19日発行のMooreの米国特許第4,130,666号;1984年２
月14日発行のKatsumiらの米国特許第4,431,656号;1984
年４月３日発行のKatsumiらの米国特許第4,440,784号;1
985年３月28日に公開されたKatsumiらの日本特許出願特
願昭60−54315;1982年９月１日に公開された山之内製薬
株式会社のヨーロッパ特許出願第0,059,090号;Opas,E.
V.、R.J.BonneyおよびJ.L.Humesの「アラキドン酸によ
り炎症を起こさせたマウス耳におけるプロスタグランジ
ンおよびロイコトリエンの合成」、研究皮膚化学雑誌
（The Journal of Investigative Dermatology）、第84
巻、第４号（1985）、253〜256頁;Swingle,K.F.、R.L.B
ellおよびG.G.I.Mooreの「抗酸化薬の抗炎症活性」、抗
炎症および抗リウマチ薬、第III巻、第４章、K.D.Rains
ford編集、CRC Press,Inc.社、（1985）、105〜126頁;A
damkiewicz,V.W.、W.B.RiceおよびJ.D.McCollの「正常
および副腎摘出ラットにおけるトリプシンの消炎効
果」、生化学および生理学カナダ雑誌（Canadian Journ
al of Biochemistry ＆ Physiology）、第33巻（195
5）、332〜339頁;Sellye,H.の「関節炎の病因における
副腎皮質の関与に関する詳細な研究」、英国医学雑誌
（British Madical Journal）、第２巻（1949）、1129
〜1135頁；およびWinter,C.A.、E.A.RisleyおよびG.W.N
ussの「抗炎症薬の試験法としてのラット後肢における
カラゲナン誘発浮腫」、実験的生物学および医学会予稿
集（Proceedngs of Society of Experimental Biology
and Medicine）、第111巻（1962）、544〜547頁;Ottern
ess,I.およびM.L.Blivenの「非ステロイド性抗炎症薬を
試験するための実験室的方法」、非ステロイド性抗炎症
薬（Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs）、第３
章、J.G.Lombardino編集、John Wiley ＆ Sons,Inc.
社、（1985）、111〜252頁;Hitchen,J.T.、S.Goldstei
n、L.ShemanoおよびJ.M.Beilerの「実験的に誘発した疼
痛の３つのモデルにおける刺激薬の鎮痛効果」、薬力学
（Arch.Int.Pharmacodyn.）、第169巻、第２号、（196
7）、384〜393頁;Milne,G.M.およびT.M.Twomeyの「動物
におけるピロキシカムの鎮痛特性および実験的に決定さ
れたプラズマレベルとの相関」、薬剤および作用、第10
巻、第1/2号（1980）、31〜37頁;Randall,L.O.およびJ.
J.Selittoの「炎症組織での鎮痛活性の測定方法」、薬
力学（Arch.Int.Pharmacodyn.）、第111巻、第４号（19
57）、409〜419頁;Winter,C.A.およびL.Faltakerの「刺
激薬および種々の抗侵害受容性薬の非経口投与により影
響される侵害受容閾値」、薬理学的実験療法雑誌（J.Ph
armacol.Exp.Ther.）、第148巻、第３号、（1965）、37
3〜379頁；に開示され、および／またはこれらが参照さ
れ、これら全ての参考文献の開示は、本明細書に援用さ
れる。
多くの抗炎症薬、特に非ステロイド性抗炎症薬（NSAI
Ds）は、特に経口投与される時に、胃腸に望ましくない
副作用を引き起こし、そのような副作用には潰瘍および
びらんを含む。これらの副作用は、しばしば無症候性で
あるので、入院を要するほど重篤となることがあり、死
に至ることさえある。本発明の化合物は、他のNSAIDsと
比較して、そのような胃腸への副作用が一般的に少な
い。本発明のある化合物は、胃保護作用すら有し、特に
エタノールまたは他のNSAIDsによって引き起こされる潰
瘍およびびらんから胃および腸を保護する。
Ds）は、特に経口投与される時に、胃腸に望ましくない
副作用を引き起こし、そのような副作用には潰瘍および
びらんを含む。これらの副作用は、しばしば無症候性で
あるので、入院を要するほど重篤となることがあり、死
に至ることさえある。本発明の化合物は、他のNSAIDsと
比較して、そのような胃腸への副作用が一般的に少な
い。本発明のある化合物は、胃保護作用すら有し、特に
エタノールまたは他のNSAIDsによって引き起こされる潰
瘍およびびらんから胃および腸を保護する。
ある種のNSAIDsが系統的に投与されると、ある種の肝
臓酵素の全身レベルでの望ましくない増加を招く。本発
明化合物は、肝臓酵素副作用が一般的にほとんどない
か、または全くない。
臓酵素の全身レベルでの望ましくない増加を招く。本発
明化合物は、肝臓酵素副作用が一般的にほとんどない
か、または全くない。
本発明に有用な化合物は、以下の一般的反応スキーム
を用いて調製することができる。
を用いて調製することができる。
フラニルおよびチエニル置換ジヒドロベンゾフラン
（DHBF）は、DHBFの５−ブロモ誘導体および２−（トリ
ブチルスタンニル）フランまたは２−（トリブチルスタ
ンニル）チオフェン間のパラジウム（０）−仲介Stille
カップリング反応（Zimmerman,E.K.、Stille,J.K.、Mac
romolecules、1985、第18号、321頁）により調製するこ
とができる。さらに２−チオフェン化合物のFriedel−C
raftsアシル化および臭素化の反応により、それぞれア
シルおよびブロモ誘導体を得る。
（DHBF）は、DHBFの５−ブロモ誘導体および２−（トリ
ブチルスタンニル）フランまたは２−（トリブチルスタ
ンニル）チオフェン間のパラジウム（０）−仲介Stille
カップリング反応（Zimmerman,E.K.、Stille,J.K.、Mac
romolecules、1985、第18号、321頁）により調製するこ
とができる。さらに２−チオフェン化合物のFriedel−C
raftsアシル化および臭素化の反応により、それぞれア
シルおよびブロモ誘導体を得る。
チアゾール、イミダゾチアゾリンおよびイミダゾピリ
ジンは、DHBFの５−ハロアセチル誘導体から調製する。
DHBFの５−ブロモアセチル誘導体は、５−アセチル誘導
体から相応するトリメチルシリルエノールエーテル（LD
A、TMSCl）とNBSとの反応により合成する。DHBFの５−
クロロアセチル誘導体の調製は、DHBFの５−アセチル誘
導体とジクロロヨウ素酸ベンジルトリメチルアンモニウ
ムとの反応（Kajigaeshi,S.、Kakinami,T.、Moriwaki,
M.、Fujisaki,S.、Maeno,K.、Okamoto,T.、合成（Synth
esis）、1988、545頁）により成し遂げられる。ブロモ
アセチル化合物の２−アミノ−２−チアゾリンとの反応
は、イミダゾチアゾリンを与え、これはｍ−クロロ過安
息香酸でスルフィニル誘導体に酸化される。ブロモアセ
チル化合物の２−イミノビウレットまたはエチルチオオ
キサミドとの反応は、２−置換チアゾール誘導体を提供
する。非置換チアゾールは、２−カルボエトキシ誘導体
の加水分解、続く脱炭酸により調製する。イミダゾピリ
ジンは、２−アミノピリジンのクロロアセチルDHBF誘導
体との縮合により調製する。
ジンは、DHBFの５−ハロアセチル誘導体から調製する。
DHBFの５−ブロモアセチル誘導体は、５−アセチル誘導
体から相応するトリメチルシリルエノールエーテル（LD
A、TMSCl）とNBSとの反応により合成する。DHBFの５−
クロロアセチル誘導体の調製は、DHBFの５−アセチル誘
導体とジクロロヨウ素酸ベンジルトリメチルアンモニウ
ムとの反応（Kajigaeshi,S.、Kakinami,T.、Moriwaki,
M.、Fujisaki,S.、Maeno,K.、Okamoto,T.、合成（Synth
esis）、1988、545頁）により成し遂げられる。ブロモ
アセチル化合物の２−アミノ−２−チアゾリンとの反応
は、イミダゾチアゾリンを与え、これはｍ−クロロ過安
息香酸でスルフィニル誘導体に酸化される。ブロモアセ
チル化合物の２−イミノビウレットまたはエチルチオオ
キサミドとの反応は、２−置換チアゾール誘導体を提供
する。非置換チアゾールは、２−カルボエトキシ誘導体
の加水分解、続く脱炭酸により調製する。イミダゾピリ
ジンは、２−アミノピリジンのクロロアセチルDHBF誘導
体との縮合により調製する。
オキサジアゾールは、ピリジン中、塩化アセチルおよ
びDHBF構造のＮ−ヒドロキシアミジンとの間の縮合によ
り調製する。Ｎ−ヒドロキシアミジン化合物は、シアノ
誘導体から炭酸カリウムの存在下、塩酸ヒドロキシルア
ミンとの反応により調製する。
びDHBF構造のＮ−ヒドロキシアミジンとの間の縮合によ
り調製する。Ｎ−ヒドロキシアミジン化合物は、シアノ
誘導体から炭酸カリウムの存在下、塩酸ヒドロキシルア
ミンとの反応により調製する。
合成実施例 以下の実施例は、本発明化合物の合成に関するさらな
る情報を提供するものであるが、これに制限されるもの
ではない。
る情報を提供するものであるが、これに制限されるもの
ではない。
実施例１ ７−ｔ−ブチル−2,3−ジヒドロ−3,3−ジメチル−５−
（２−フラニル）ベンゾ［ｂ］フラン ５−ブロモ−７−ｔ−ブチル−2,3−ジヒドロ−3,3−
ジメチルベンゾ［ｂ］フラン（1.13g、4.0mmol）、２−
（トリブチルスタンニル）フラン（1.71g、4.8mmol）、
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0.
46g、0.4mmol）、および20mLのトルエンの混合物は、ア
ルゴン下30分間加熱還流する。反応混合物を室温まで冷
却し、真空濃縮し、エーテルで希釈し、10％水酸化アン
モニウム水溶液およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、そして濃縮して暗色オイルを得る。
シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１
％酢酸エチル−ヘキサン）による精製により、約0.47g
（43％）の表題化合物を淡黄色オイルとして得る。
（２−フラニル）ベンゾ［ｂ］フラン ５−ブロモ−７−ｔ−ブチル−2,3−ジヒドロ−3,3−
ジメチルベンゾ［ｂ］フラン（1.13g、4.0mmol）、２−
（トリブチルスタンニル）フラン（1.71g、4.8mmol）、
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0.
46g、0.4mmol）、および20mLのトルエンの混合物は、ア
ルゴン下30分間加熱還流する。反応混合物を室温まで冷
却し、真空濃縮し、エーテルで希釈し、10％水酸化アン
モニウム水溶液およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、そして濃縮して暗色オイルを得る。
シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１
％酢酸エチル−ヘキサン）による精製により、約0.47g
（43％）の表題化合物を淡黄色オイルとして得る。
実施例２ ７−ｔ−ブチル−2,3−ジヒドロ−3,3−ジメチル−５−
（２−チエニル）ベンゾ［ｂ］フラン ５−ブロモ−７−ｔ−ブチル−2,3−ジヒドロ−3,3−
ジメチルベンゾ［ｂ］フラン（2.26g、8.0mmol）、２−
（トリブチルスタンニル）チオフェン（3.05mL、9.6mmo
l）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム（0.92g、0.8mmol）、および40mLのトルエンの混合物
は、アルゴン下２時間加熱還流する。反応混合物を室温
まで冷却し、エーテルで希釈し、10％水酸化アンモニウ
ム水溶液およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、そして真空濃縮して6.44gの暗色オイルを
得る。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（0.5％酢酸エチル−ヘキサン）による精製により、
約0.98g（43％）の表題化合物をまず無色オイルとして
得て、これは時間がたつと凝固する:mp61〜63℃。
（２−チエニル）ベンゾ［ｂ］フラン ５−ブロモ−７−ｔ−ブチル−2,3−ジヒドロ−3,3−
ジメチルベンゾ［ｂ］フラン（2.26g、8.0mmol）、２−
（トリブチルスタンニル）チオフェン（3.05mL、9.6mmo
l）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム（0.92g、0.8mmol）、および40mLのトルエンの混合物
は、アルゴン下２時間加熱還流する。反応混合物を室温
まで冷却し、エーテルで希釈し、10％水酸化アンモニウ
ム水溶液およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、そして真空濃縮して6.44gの暗色オイルを
得る。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（0.5％酢酸エチル−ヘキサン）による精製により、
約0.98g（43％）の表題化合物をまず無色オイルとして
得て、これは時間がたつと凝固する:mp61〜63℃。
実施例３ ５−［２−（５−ブロモチエニル）］−７−ｔ−ブチル
−2,3−ジヒドロ−3,3−ジメチルベンゾ［ｂ］フラン 30mLのヘキサン中の７−ｔ−ブチル−2,3−ジヒドロ
−3,3−ジメチル−５−チエニルベンゾ［ｂ］フラン
（0.86g、3.0mmol）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド
（0.51g、2.85mmol）、および70％過塩素酸（10mL）を
添加する。得られる懸濁液を１時間撹拌し、セライトを
通して濾過し、そして真空濃縮して暗色粘性オイルを得
る。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー
（0.5％酢酸エチル−ヘキサン）による精製により、約
0.60g（55％）の表題化合物を無色固体として得る:mp89
〜90℃。
−2,3−ジヒドロ−3,3−ジメチルベンゾ［ｂ］フラン 30mLのヘキサン中の７−ｔ−ブチル−2,3−ジヒドロ
−3,3−ジメチル−５−チエニルベンゾ［ｂ］フラン
（0.86g、3.0mmol）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド
（0.51g、2.85mmol）、および70％過塩素酸（10mL）を
添加する。得られる懸濁液を１時間撹拌し、セライトを
通して濾過し、そして真空濃縮して暗色粘性オイルを得
る。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー
（0.5％酢酸エチル−ヘキサン）による精製により、約
0.60g（55％）の表題化合物を無色固体として得る:mp89
〜90℃。
実施例４ ４−［５−（７−ｔ−ブチル−2,3−ジヒドロ−3,3−ジ
メチルベンゾ［ｂ］フラニル）］チアゾール ステップ1:4−［５−（７−ｔ−ブチル−2,3−ジヒドロ
−3,3−ジメチルベンゾ［ｂ］フラニル）］−２−（エ
トキシカルボニル）チアゾール ５−ブロモアセチル−７−ｔ−ブチル−2,3−ジヒド
ロ−3,3−ジメチルベンゾ［ｂ］フラン（3.58g、11.0mm
ol）およびエチルチオオキサメート（1.60g、12.0mmo
l）、および60mLのエタノールの混合物を、２時間加熱
還流する。反応混合物を室温まで冷却し、そして真空濃
縮する。固体残渣をジクロロメタンに溶解し、この溶液
を重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄し、次いで無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空濃縮して4.56
gの粗生成物を得る。シリカゲルのフラッシュカラムク
ロマトグラフィー（８％酢酸エチル−ヘキサン）による
精製により、約3.52g（89％）の表題化合物を無色固体
として得る:mp125〜126℃。
メチルベンゾ［ｂ］フラニル）］チアゾール ステップ1:4−［５−（７−ｔ−ブチル−2,3−ジヒドロ
−3,3−ジメチルベンゾ［ｂ］フラニル）］−２−（エ
トキシカルボニル）チアゾール ５−ブロモアセチル−７−ｔ−ブチル−2,3−ジヒド
ロ−3,3−ジメチルベンゾ［ｂ］フラン（3.58g、11.0mm
ol）およびエチルチオオキサメート（1.60g、12.0mmo
l）、および60mLのエタノールの混合物を、２時間加熱
還流する。反応混合物を室温まで冷却し、そして真空濃
縮する。固体残渣をジクロロメタンに溶解し、この溶液
を重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄し、次いで無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空濃縮して4.56
gの粗生成物を得る。シリカゲルのフラッシュカラムク
ロマトグラフィー（８％酢酸エチル−ヘキサン）による
精製により、約3.52g（89％）の表題化合物を無色固体
として得る:mp125〜126℃。
ステップ2:4−［５−（７−ｔ−ブチル−2,3−ジヒドロ
−3,3−ジメチルベンゾ［ｂ］フラニル）］チアゾール ４−［５−（７−ｔ−ブチル−2,3−ジヒドロ−3,3−
ジメチルベンゾ［ｂ］フラニル）］−２−（エトキシカ
ルボニル）チアゾール（2.80g、7.8mmol）、水酸化ナト
リウム（0.6g、15.0mmol）、および30mLのエタノールの
混合物を、0.5時間加熱還流する。反応混合物を室温ま
で冷却し、そして濃縮して2.16gの粗生成物を得る。シ
リカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（10％
酢酸エチル−ヘキサン）による精製により、約0.80g（3
6％）の表題化合物を淡黄色固体として得る:mp100〜101
℃。
−3,3−ジメチルベンゾ［ｂ］フラニル）］チアゾール ４−［５−（７−ｔ−ブチル−2,3−ジヒドロ−3,3−
ジメチルベンゾ［ｂ］フラニル）］−２−（エトキシカ
ルボニル）チアゾール（2.80g、7.8mmol）、水酸化ナト
リウム（0.6g、15.0mmol）、および30mLのエタノールの
混合物を、0.5時間加熱還流する。反応混合物を室温ま
で冷却し、そして濃縮して2.16gの粗生成物を得る。シ
リカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（10％
酢酸エチル−ヘキサン）による精製により、約0.80g（3
6％）の表題化合物を淡黄色固体として得る:mp100〜101
℃。
実施例５ ４−［５−（７−ｔ−ブチル−2,3−ジヒドロ−3,3−ジ
メチルベンゾ［ｂ］フラニル）］−２−グアニジノチア
ゾール ５−ブロモアセチル−７−ｔ−ブチル−2,3−ジヒド
ロ−3,3−ジメチルベンゾ［ｂ］フラン（0.66g、2.0mmo
l）、２−イミノチオビウレット（0.24g、2.0mmol）、
および10mLのアセトンの混合物を、24時間加熱還流す
る。反応混合物を室温まで冷却し、そして真空濃縮す
る。残渣を1:1酢酸エチル−THF混合物に溶解し、そして
この溶液を炭酸カリウム水溶液で洗浄する。有機層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空濃縮する。残
渣のシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー
（５％メタノール−クロロホルム）による精製により、
約0.24g（35％）の表題化合物を無色固体として得る:mp
237〜238℃。
メチルベンゾ［ｂ］フラニル）］−２−グアニジノチア
ゾール ５−ブロモアセチル−７−ｔ−ブチル−2,3−ジヒド
ロ−3,3−ジメチルベンゾ［ｂ］フラン（0.66g、2.0mmo
l）、２−イミノチオビウレット（0.24g、2.0mmol）、
および10mLのアセトンの混合物を、24時間加熱還流す
る。反応混合物を室温まで冷却し、そして真空濃縮す
る。残渣を1:1酢酸エチル−THF混合物に溶解し、そして
この溶液を炭酸カリウム水溶液で洗浄する。有機層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空濃縮する。残
渣のシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー
（５％メタノール−クロロホルム）による精製により、
約0.24g（35％）の表題化合物を無色固体として得る:mp
237〜238℃。
実施例６ ７−ｔ−ブチル−2,3−ジヒドロ−3,3−ジメチル−５−
（５−メチル−1,2,4−オキサジアゾリル）ベンゾ
［ｂ］フラン ステップ1:7−ｔ−ブチル−2,3−ジヒドロ−3,3−ジメ
チル−５−ベンゾ［ｂ］フランカルボキシアミドオキシ
ム ７−ｔ−ブチル−５−シアノ−2,3−ジヒドロ−3,3−
ジメチルベンゾ［ｂ］フラン（6.39g、27.9mmol）、炭
酸カリウム（15.80g、114.0mmol）、塩酸ヒドロキシル
アミン（7.93g、114.0mmol）、および135mLのエタノー
ルの混合物を、20時間加熱還流する。反応混合物を室温
まで冷却し、濾過し、そして真空濃縮して固体残渣を得
る。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー
（20％酢酸エチル−ヘキサン→５％メタノール−ジクロ
ロメタン）による精製により、約3.13g（43％）の表題
化合物を無色泡状固体として得る:mp109〜110℃。
（５−メチル−1,2,4−オキサジアゾリル）ベンゾ
［ｂ］フラン ステップ1:7−ｔ−ブチル−2,3−ジヒドロ−3,3−ジメ
チル−５−ベンゾ［ｂ］フランカルボキシアミドオキシ
ム ７−ｔ−ブチル−５−シアノ−2,3−ジヒドロ−3,3−
ジメチルベンゾ［ｂ］フラン（6.39g、27.9mmol）、炭
酸カリウム（15.80g、114.0mmol）、塩酸ヒドロキシル
アミン（7.93g、114.0mmol）、および135mLのエタノー
ルの混合物を、20時間加熱還流する。反応混合物を室温
まで冷却し、濾過し、そして真空濃縮して固体残渣を得
る。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー
（20％酢酸エチル−ヘキサン→５％メタノール−ジクロ
ロメタン）による精製により、約3.13g（43％）の表題
化合物を無色泡状固体として得る:mp109〜110℃。
ステップ2:7−ｔ−ブチル−2,3−ジヒドロ−3,3−ジメ
チル−５−（５−メチル−1,2,4−オキサジアゾリル）
−ベンゾ［ｂ］フラン 20mLのピリジン中の７−ｔ−ブチル−2,3−ジヒドロ
−3,3−ジメチル−５−ベンゾ［ｂ］フランカルボキシ
アミドオキシム（1.05g、4.0mmol）溶液に、塩化アセチ
ル（0.43mL、6.0mmol）を添加する。反応混合物を95℃
で22時間加熱し、そして室温まで冷却する。ピリジンを
50℃で真空除去する。残渣を水および酢酸エチル間で分
配する。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空濃縮して
粗生成物を1.33g得る。シリカゲルのフラッシュカラム
クロマトグラフィー（10％酢酸エチル−ヘキサン）によ
る精製により、約0.60g（52％）の表題化合物を無色固
体として産する:mp81〜82℃。
チル−５−（５−メチル−1,2,4−オキサジアゾリル）
−ベンゾ［ｂ］フラン 20mLのピリジン中の７−ｔ−ブチル−2,3−ジヒドロ
−3,3−ジメチル−５−ベンゾ［ｂ］フランカルボキシ
アミドオキシム（1.05g、4.0mmol）溶液に、塩化アセチ
ル（0.43mL、6.0mmol）を添加する。反応混合物を95℃
で22時間加熱し、そして室温まで冷却する。ピリジンを
50℃で真空除去する。残渣を水および酢酸エチル間で分
配する。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空濃縮して
粗生成物を1.33g得る。シリカゲルのフラッシュカラム
クロマトグラフィー（10％酢酸エチル−ヘキサン）によ
る精製により、約0.60g（52％）の表題化合物を無色固
体として産する:mp81〜82℃。
実施例７ ６−［５−（７−ｔ−ブチル−2,3−ジヒドロ−3,3−ジ
メチルベンゾ［ｂ］フラニル）］イミダゾ［2,1,b］−
チアゾリン ステップ1:5−ブロモアセチル−７−ｔ−ブチル−2,3−
ジヒドロ−3,3−ジメチルベンゾ［ｂ］フラン 25mLの無水THF中の５−アセチル−７−ｔ−ブチル−
2,3−ジヒドロ−3,3−ジメチルベンゾ［ｂ］フラン（2.
46g、10.0mmol）溶液をリチウムジイソプロピルアミド
（6.0mL、12.0mmol、2.0Mヘプタン−THF−エチルベンゼ
ン溶液）に−78℃滴下する。得られる溶液を−78℃で15
分間撹拌し、そしてクロロトリメチルシラン（1.5mL、1
2.0mmol）を加える。反応混合物を−78℃で15分間撹拌
し、室温にまで暖め、1.5時間撹拌し、水でクエンチ
し、そしてエーテルで抽出する。抽出物を無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、そして真空濃縮する。残渣を25mLの無
水THFに溶解し、そしてＮ−ブロモスクシンイミド（1.7
8g、10.0mmol）と０℃で反応させる。得られる黄色味の
ある溶液を０℃で0.5時間保持し、室温まで暖め、0.5時
間撹拌し、水でクエンチし、そしてエーテルで抽出す
る。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして
真空濃縮する。残渣のシリカゲルフラッシュカラムクロ
マトグラフィー（５％→20％エーテル−ヘキサン）によ
る精製により、約2.85g（88％）の５−ブロモアセチル
−７−ｔ−ブチル−2,3−ジヒドロ−3,3−ジメチルベン
ゾ［ｂ］フランを黄色味のある固体として得る:mp54〜5
6℃。
メチルベンゾ［ｂ］フラニル）］イミダゾ［2,1,b］−
チアゾリン ステップ1:5−ブロモアセチル−７−ｔ−ブチル−2,3−
ジヒドロ−3,3−ジメチルベンゾ［ｂ］フラン 25mLの無水THF中の５−アセチル−７−ｔ−ブチル−
2,3−ジヒドロ−3,3−ジメチルベンゾ［ｂ］フラン（2.
46g、10.0mmol）溶液をリチウムジイソプロピルアミド
（6.0mL、12.0mmol、2.0Mヘプタン−THF−エチルベンゼ
ン溶液）に−78℃滴下する。得られる溶液を−78℃で15
分間撹拌し、そしてクロロトリメチルシラン（1.5mL、1
2.0mmol）を加える。反応混合物を−78℃で15分間撹拌
し、室温にまで暖め、1.5時間撹拌し、水でクエンチ
し、そしてエーテルで抽出する。抽出物を無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、そして真空濃縮する。残渣を25mLの無
水THFに溶解し、そしてＮ−ブロモスクシンイミド（1.7
8g、10.0mmol）と０℃で反応させる。得られる黄色味の
ある溶液を０℃で0.5時間保持し、室温まで暖め、0.5時
間撹拌し、水でクエンチし、そしてエーテルで抽出す
る。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして
真空濃縮する。残渣のシリカゲルフラッシュカラムクロ
マトグラフィー（５％→20％エーテル−ヘキサン）によ
る精製により、約2.85g（88％）の５−ブロモアセチル
−７−ｔ−ブチル−2,3−ジヒドロ−3,3−ジメチルベン
ゾ［ｂ］フランを黄色味のある固体として得る:mp54〜5
6℃。
ステップ2:6−［５−（７−ｔ−ブチル−2,3−ジヒドロ
−3,3−ジメチルベンゾ［ｂ］フラニル）］イミダゾ
［2,1,b］チアゾリン ５−ブロモアセチル−７−ｔ−ブチル−2,3−ジヒド
ロ−3,3−ジメチルベンゾ［ｂ］フラン（0.81g、2.5mmo
l）および２−アミノチアゾリン（0.25g、2.5mmol）、
および10mLのエタノールの混合物を20時間加熱還流す
る。反応混合物を室温まで冷却し、およそ容積5mLまで
濃縮し、そして水に注ぐ。この溶液を20％の炭酸カリウ
ム水溶液でpH9にまで調整し、そしてエーテルで抽出す
る。抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、そして真空濃縮する。残渣のシリカゲルフラ
ッシュカラムクロマトグラフィー（20％エーテル−ヘキ
サン→エーテル）による精製により、約0.52g（63％）
の表題化合物を無色固体として得る:mp189〜190℃。
−3,3−ジメチルベンゾ［ｂ］フラニル）］イミダゾ
［2,1,b］チアゾリン ５−ブロモアセチル−７−ｔ−ブチル−2,3−ジヒド
ロ−3,3−ジメチルベンゾ［ｂ］フラン（0.81g、2.5mmo
l）および２−アミノチアゾリン（0.25g、2.5mmol）、
および10mLのエタノールの混合物を20時間加熱還流す
る。反応混合物を室温まで冷却し、およそ容積5mLまで
濃縮し、そして水に注ぐ。この溶液を20％の炭酸カリウ
ム水溶液でpH9にまで調整し、そしてエーテルで抽出す
る。抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、そして真空濃縮する。残渣のシリカゲルフラ
ッシュカラムクロマトグラフィー（20％エーテル−ヘキ
サン→エーテル）による精製により、約0.52g（63％）
の表題化合物を無色固体として得る:mp189〜190℃。
実施例８ ６−［５−（７−ｔ−ブチル−2,3−ジヒドロ−3,3−ジ
メチルベンゾ［ｂ］フラニル）］イミダゾ［1,2,b］−
チアゾリン−１−オキシド ｍ−クロロ過安息香酸（0.82g、約2.6mmol、50〜60％
純度）を10mLのクロロホルム中の６−［５−（７−ｔ−
ブチル−2,3−ジヒドロ−3,3−ジメチルベンゾ［ｂ］フ
ラニル）］イミダゾ−［2,1,b］チアゾリン（0.87g、2.
6mmol）溶液に添加する。反応は５分以内で完了する。
反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮してピンク色固体
を得る。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（35％酢酸エチル−ヘキサン→５％メタノール−クロ
ロホルム）による精製により、約1.0gピンクがかった固
体を得て、これをクロロホルムに溶解させる。この溶液
をヘキサンで処理し、約0.67g（75％）の表題化合物を
薄ピンク色固体として析出させる:mp217〜219℃。
メチルベンゾ［ｂ］フラニル）］イミダゾ［1,2,b］−
チアゾリン−１−オキシド ｍ−クロロ過安息香酸（0.82g、約2.6mmol、50〜60％
純度）を10mLのクロロホルム中の６−［５−（７−ｔ−
ブチル−2,3−ジヒドロ−3,3−ジメチルベンゾ［ｂ］フ
ラニル）］イミダゾ−［2,1,b］チアゾリン（0.87g、2.
6mmol）溶液に添加する。反応は５分以内で完了する。
反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮してピンク色固体
を得る。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（35％酢酸エチル−ヘキサン→５％メタノール−クロ
ロホルム）による精製により、約1.0gピンクがかった固
体を得て、これをクロロホルムに溶解させる。この溶液
をヘキサンで処理し、約0.67g（75％）の表題化合物を
薄ピンク色固体として析出させる:mp217〜219℃。
実施例９ ２−［５−（７−ｔ−ブチル−2,3−ジヒドロ−3,3−ジ
メチルベンゾ［ｂ］フラニル）］イミダゾ（1,2a）ピリ
ジン ステップ1:5−クロロアセチル−７−ｔ−ブチル−2,3−
ジヒドロ−3,3−ジメチルベンゾ［ｂ］フラン ジクロロヨウ素酸ベンジルトリメチルアンモニウム
（31.70g、91.0mmol）、５−アセチル−７−ｔ−ブチル
−2,3−ジヒドロ−3,3−ジメチルベンゾ［ｂ］フラン
（12.35g、50.2mmol）、300mLの1,2−ジクロロエタン、
および120mLのメタノールの混合物を13時間加熱還流す
る。反応混合物を室温にまで冷却し、そして真空濃縮す
る。５％重亜硫酸ナトリウム水溶液（125mL）を得られ
た残渣に添加する。この混合物をエーテルで抽出し、抽
出物を重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して約
14.09g（100％）の５−クロロアセチル−７−ｔ−ブチ
ル−2,3−ジヒドロ−3,3−ジメチルベンゾ［ｂ］フラン
を赤味のある固体として得る:mp76〜77℃。
メチルベンゾ［ｂ］フラニル）］イミダゾ（1,2a）ピリ
ジン ステップ1:5−クロロアセチル−７−ｔ−ブチル−2,3−
ジヒドロ−3,3−ジメチルベンゾ［ｂ］フラン ジクロロヨウ素酸ベンジルトリメチルアンモニウム
（31.70g、91.0mmol）、５−アセチル−７−ｔ−ブチル
−2,3−ジヒドロ−3,3−ジメチルベンゾ［ｂ］フラン
（12.35g、50.2mmol）、300mLの1,2−ジクロロエタン、
および120mLのメタノールの混合物を13時間加熱還流す
る。反応混合物を室温にまで冷却し、そして真空濃縮す
る。５％重亜硫酸ナトリウム水溶液（125mL）を得られ
た残渣に添加する。この混合物をエーテルで抽出し、抽
出物を重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して約
14.09g（100％）の５−クロロアセチル−７−ｔ−ブチ
ル−2,3−ジヒドロ−3,3−ジメチルベンゾ［ｂ］フラン
を赤味のある固体として得る:mp76〜77℃。
ステップ2:2−［５−（７−ｔ−ブチル−2,3−ジヒドロ
−3,3−ジメチルベンゾ［ｂ］フラニル）］−イミダゾ
（1,2a）ピリジン 10mLのエタノール中の５−クロロアセチル−７−ｔ−
ブチル−2,3−ジヒドロ−3,3−ジメチルベンゾ［ｂ］フ
ラン（1.12g、4.0mmol）および２−アミノピリジン（0.
51g、5.4mmol）の混合物を２時間加熱還流する。反応混
合物を室温まで冷却し、そして真空濃縮する。残渣を酢
酸エチルに溶解させ、この溶液を炭酸ナトリウム水溶液
およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、そして濃縮して約1.63gの粗生成物を得る。シリカ
ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（20％→25％
酢酸エチル−ヘキサン）による精製により、約0.43gの
黄色固体を得て、これをヘキサンで洗浄して、0.42g（3
3％）の表題化合物を無色固体として得る:mp187〜188
℃。
−3,3−ジメチルベンゾ［ｂ］フラニル）］−イミダゾ
（1,2a）ピリジン 10mLのエタノール中の５−クロロアセチル−７−ｔ−
ブチル−2,3−ジヒドロ−3,3−ジメチルベンゾ［ｂ］フ
ラン（1.12g、4.0mmol）および２−アミノピリジン（0.
51g、5.4mmol）の混合物を２時間加熱還流する。反応混
合物を室温まで冷却し、そして真空濃縮する。残渣を酢
酸エチルに溶解させ、この溶液を炭酸ナトリウム水溶液
およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、そして濃縮して約1.63gの粗生成物を得る。シリカ
ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（20％→25％
酢酸エチル−ヘキサン）による精製により、約0.43gの
黄色固体を得て、これをヘキサンで洗浄して、0.42g（3
3％）の表題化合物を無色固体として得る:mp187〜188
℃。
実施例10 ７−ｔ−ブチル−2,3−ジヒドロ−3,3−ジメチル−５−
（２−フラニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン ５−ブロモ−７−ｔ−ブチル−2,3−ジヒドロ−3,3−
ジメチルベンゾ［ｂ］チオフェン（1.20g、4.0mmol）、
２−（トリブチルスタンニル）フラン（1.71g、4.8mmo
l）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム（0.46g、0.4mmol）、および20mLのトルエンの混合物
を、アルゴン下30分間加熱還流する。反応混合物を室温
まで冷却し、真空濃縮し、エーテルで希釈し、10％水酸
化アンモニウム水溶液およびブラインで洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して暗色オイルを
得る。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（１％酢酸エチル−ヘキサン）による精製により、約
0.46g（40％）の表題化合物をオイルとして得る。
（２−フラニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン ５−ブロモ−７−ｔ−ブチル−2,3−ジヒドロ−3,3−
ジメチルベンゾ［ｂ］チオフェン（1.20g、4.0mmol）、
２−（トリブチルスタンニル）フラン（1.71g、4.8mmo
l）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム（0.46g、0.4mmol）、および20mLのトルエンの混合物
を、アルゴン下30分間加熱還流する。反応混合物を室温
まで冷却し、真空濃縮し、エーテルで希釈し、10％水酸
化アンモニウム水溶液およびブラインで洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して暗色オイルを
得る。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（１％酢酸エチル−ヘキサン）による精製により、約
0.46g（40％）の表題化合物をオイルとして得る。
組成物 本発明の組成物は、安全で有効な量の本発明化合物、
および薬剤的に許容可能な担体を含む。ここで用いられ
るように、「安全で有効な量」とは、健全な医学的判断
の範囲内で、治療する状態に有意に肯定的な変化を誘発
するに十分であるが、重篤な副作用を避けることのでき
る程度に少ない化合物の量（応分の利益／危険比で）を
意味する。化合物の安全で有効な量は、治療する個々の
条件、治療する患者の年齢および身体的状態、症状の重
症度、治療の期間、併用療法の性質、用いられる個々の
薬剤学的に許容可能な担体、担当の医師の知識および専
門意見の範囲内の因子等により変化する。
および薬剤的に許容可能な担体を含む。ここで用いられ
るように、「安全で有効な量」とは、健全な医学的判断
の範囲内で、治療する状態に有意に肯定的な変化を誘発
するに十分であるが、重篤な副作用を避けることのでき
る程度に少ない化合物の量（応分の利益／危険比で）を
意味する。化合物の安全で有効な量は、治療する個々の
条件、治療する患者の年齢および身体的状態、症状の重
症度、治療の期間、併用療法の性質、用いられる個々の
薬剤学的に許容可能な担体、担当の医師の知識および専
門意見の範囲内の因子等により変化する。
本発明の組成物には、好ましくは約0.1重量％から約9
9.9重量％、より好ましくは約20重量％から約80重量
％、そして最も好ましくは約40重量％から約70重量％の
化合物を含む。
9.9重量％、より好ましくは約20重量％から約80重量
％、そして最も好ましくは約40重量％から約70重量％の
化合物を含む。
本化合物に加えて、本発明の組成物は、薬剤学的に許
容可能な担体を含む。ここで用いられるように「薬剤学
的に許容可能な担体」という用語は、ヒトまたは下等動
物での投与に適した１つ以上の適合する固体または液体
の賦形希釈剤またはカプセル化物質を意味する。ここで
用いられるように「適合する」という用語は、組成物の
成分が、通常の使用状況において組成物の薬剤学的効力
を実質的に減ずるような相互作用を示さないような方法
で、本発明化合物と、およびお互いに一緒に混ぜること
ができることを意味する。薬剤学的に許容可能な担体
は、勿論、治療するヒトまたは下等動物への投与に適し
たものとするために十分に高い純度および十分に低い毒
性のものでなければならない。
容可能な担体を含む。ここで用いられるように「薬剤学
的に許容可能な担体」という用語は、ヒトまたは下等動
物での投与に適した１つ以上の適合する固体または液体
の賦形希釈剤またはカプセル化物質を意味する。ここで
用いられるように「適合する」という用語は、組成物の
成分が、通常の使用状況において組成物の薬剤学的効力
を実質的に減ずるような相互作用を示さないような方法
で、本発明化合物と、およびお互いに一緒に混ぜること
ができることを意味する。薬剤学的に許容可能な担体
は、勿論、治療するヒトまたは下等動物への投与に適し
たものとするために十分に高い純度および十分に低い毒
性のものでなければならない。
薬剤学的に許容可能な担体またはそれの成分として作
用することのできる物質のいくつかの例としては、ラク
トース、グルコースおよびショ糖のような糖類；コーン
スターチおよび芋デンプンのようなデンプン；カルボキ
シメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、酢
酸セルロースのようなセルロースおよびその誘導体；ト
ラガント末；麦芽；ゼラチン；タルク；ステアリン酸、
ステアリン酸マグネシウムのような固形潤滑剤；硫酸カ
ルシウム；ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブオ
イル、コーン油およびカカオ脂のような植物油；プロピ
レングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニト
ール、およびポリエチレングリコールのようなポリオー
ル；アルギン酸;Tween（登録商標）のような乳化剤；ラ
ウリル硫酸ナトリウムのような湿潤剤；着色料；着香
料；賦形剤；錠剤化剤（tableting agents）；安定剤；
酸化防止剤；保存剤；発熱物質非含有水（pyrogen−fre
e water）；生理食塩水；およびリン酸緩衝液がある。
用することのできる物質のいくつかの例としては、ラク
トース、グルコースおよびショ糖のような糖類；コーン
スターチおよび芋デンプンのようなデンプン；カルボキ
シメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、酢
酸セルロースのようなセルロースおよびその誘導体；ト
ラガント末；麦芽；ゼラチン；タルク；ステアリン酸、
ステアリン酸マグネシウムのような固形潤滑剤；硫酸カ
ルシウム；ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブオ
イル、コーン油およびカカオ脂のような植物油；プロピ
レングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニト
ール、およびポリエチレングリコールのようなポリオー
ル；アルギン酸;Tween（登録商標）のような乳化剤；ラ
ウリル硫酸ナトリウムのような湿潤剤；着色料；着香
料；賦形剤；錠剤化剤（tableting agents）；安定剤；
酸化防止剤；保存剤；発熱物質非含有水（pyrogen−fre
e water）；生理食塩水；およびリン酸緩衝液がある。
本発明化合物と共に用いられる薬剤学的に許容可能な
担体の選択は、その化合物の投与方法によって本質的に
決定される。
担体の選択は、その化合物の投与方法によって本質的に
決定される。
本発明化合物が注射される場合、静注でない注射であ
ることが好ましく、好ましい薬剤学的に許容可能な担体
は、血液適合性懸濁剤を伴う無菌生理的食塩水であり、
そのpHは約7.4に調整されている。そのような注射可能
な組成物は、好ましくは約１％から約50％の本発明化合
物を、より好ましくは約５％から約25％、また好ましく
は用量あたり本発明化合物を約10mgから約600mg含む。
ることが好ましく、好ましい薬剤学的に許容可能な担体
は、血液適合性懸濁剤を伴う無菌生理的食塩水であり、
そのpHは約7.4に調整されている。そのような注射可能
な組成物は、好ましくは約１％から約50％の本発明化合
物を、より好ましくは約５％から約25％、また好ましく
は用量あたり本発明化合物を約10mgから約600mg含む。
居所適用に適する薬剤学的に許容可能な担体は、ロー
ション、クリーム、ゲル等における使用に適しているも
のを含む。局所用組成物は、好ましくは約１％から約50
％の皮膚軟化薬を、より好ましくは約５％から約25％の
皮膚軟化薬を含む。そのような局所用組成物は、好まし
くは約0.1％から約50％の本発明化合物を、より好まし
くは約0.5％から約10％、また好ましくは用量あたり本
発明化合物を約5mgから約3500mg含む。
ション、クリーム、ゲル等における使用に適しているも
のを含む。局所用組成物は、好ましくは約１％から約50
％の皮膚軟化薬を、より好ましくは約５％から約25％の
皮膚軟化薬を含む。そのような局所用組成物は、好まし
くは約0.1％から約50％の本発明化合物を、より好まし
くは約0.5％から約10％、また好ましくは用量あたり本
発明化合物を約5mgから約3500mg含む。
本発明化合物の好ましい投与方法は、経口投与であ
る。それゆえ好ましい単位剤形は、安全で有効な量の化
合物を含む錠剤、カプセル等であり、それは好ましくは
約5mgから約3500mg、より好ましくは約10mgから約1000m
g、最も好ましくは約25mgから約600mg含む。経口投与の
ための単位剤形の調製に適した薬剤学的に許容可能な担
体は、当該技術で公知である。それらの選択は、味、コ
スト、貯蔵時の安定性のような２次的要件におうもので
あり、本発明の目的には重要でなく、当業者は容易に決
定することができる。
る。それゆえ好ましい単位剤形は、安全で有効な量の化
合物を含む錠剤、カプセル等であり、それは好ましくは
約5mgから約3500mg、より好ましくは約10mgから約1000m
g、最も好ましくは約25mgから約600mg含む。経口投与の
ための単位剤形の調製に適した薬剤学的に許容可能な担
体は、当該技術で公知である。それらの選択は、味、コ
スト、貯蔵時の安定性のような２次的要件におうもので
あり、本発明の目的には重要でなく、当業者は容易に決
定することができる。
本発明化合物の多くは、疎水性である。水性の組成物
または水性媒体に可溶または混和できる組成物を得るの
が望ましい場合、可溶化剤を組成物中に含むことができ
る。そのような可溶化剤の例には、ポリエチレングリコ
ール、プロピレングリコール、エタノール、およびポリ
オキシエチレン（35）ヒマシ油を含むがこれらに制限さ
れるものではない。
または水性媒体に可溶または混和できる組成物を得るの
が望ましい場合、可溶化剤を組成物中に含むことができ
る。そのような可溶化剤の例には、ポリエチレングリコ
ール、プロピレングリコール、エタノール、およびポリ
オキシエチレン（35）ヒマシ油を含むがこれらに制限さ
れるものではない。
本発明の組成物に適する特に好ましい経口組成物の担
体は、1993年２月23日に発行されたKelmおよびBrunsの
「テブフェロン（Tebufelone）の医薬組成物」と題する
米国特許第5,189,066号および1994年１月25日に発行さ
れたKelmおよびDobrozsiの「テブフェロンの固形分散組
成物」と題する米国特許第5,281,420号に開示されてお
り、本明細書に援用される。
体は、1993年２月23日に発行されたKelmおよびBrunsの
「テブフェロン（Tebufelone）の医薬組成物」と題する
米国特許第5,189,066号および1994年１月25日に発行さ
れたKelmおよびDobrozsiの「テブフェロンの固形分散組
成物」と題する米国特許第5,281,420号に開示されてお
り、本明細書に援用される。
方法 本発明のもう１つの態様としては、本発明化合物の安
全で有効な量を該治療が必要なヒトまたは下等動物に投
与することによって、炎症を特徴とする疾病を治療また
は防ぐ方法である。ここで用いられるように「炎症を特
徴とする疾病」という用語は、炎症を伴うことが知られ
ている状態を意味し、同定しうる疾病と関連しているか
否かにかかわらず、炎症の存在と同様に、関節炎（例え
ば、リウマチ様関節炎、変形性関節炎、乾癬性関節炎、
若年性関節炎、ライター病、感染性関節炎、および強直
性脊椎炎、全身性エリテマトーデスおよび通風）のよう
な状態を含むことができる。炎症を特徴とする疾病は、
口腔における炎症（例えば、歯肉炎または歯周病に関連
した炎症）、消化管における炎症（例えば、潰瘍および
被刺激性腸疾患に関連した炎症）、皮膚疾患に関連した
炎症（例えば、乾癬、ざ瘡、および他の皮膚炎症）、気
道に関連した炎症（例えば、喘息、気管支炎、およびア
レルギー）、中枢神経系における炎症（例えば、アルツ
ハイマー病）をさらに含むことができる。
全で有効な量を該治療が必要なヒトまたは下等動物に投
与することによって、炎症を特徴とする疾病を治療また
は防ぐ方法である。ここで用いられるように「炎症を特
徴とする疾病」という用語は、炎症を伴うことが知られ
ている状態を意味し、同定しうる疾病と関連しているか
否かにかかわらず、炎症の存在と同様に、関節炎（例え
ば、リウマチ様関節炎、変形性関節炎、乾癬性関節炎、
若年性関節炎、ライター病、感染性関節炎、および強直
性脊椎炎、全身性エリテマトーデスおよび通風）のよう
な状態を含むことができる。炎症を特徴とする疾病は、
口腔における炎症（例えば、歯肉炎または歯周病に関連
した炎症）、消化管における炎症（例えば、潰瘍および
被刺激性腸疾患に関連した炎症）、皮膚疾患に関連した
炎症（例えば、乾癬、ざ瘡、および他の皮膚炎症）、気
道に関連した炎症（例えば、喘息、気管支炎、およびア
レルギー）、中枢神経系における炎症（例えば、アルツ
ハイマー病）をさらに含むことができる。
本発明のもう１つの態様としては、本発明化合物の安
全で有効な量を該治療が必要なヒトまたは下等動物に投
与することによって、疼痛を治療または防ぐ方法であ
る。本発明化合物の投与によって治療または防ぐことの
できる疼痛には、末梢性疼痛、月経痛、歯痛、および腰
痛を含むことができる。
全で有効な量を該治療が必要なヒトまたは下等動物に投
与することによって、疼痛を治療または防ぐ方法であ
る。本発明化合物の投与によって治療または防ぐことの
できる疼痛には、末梢性疼痛、月経痛、歯痛、および腰
痛を含むことができる。
本発明のもう１つの態様としては、本発明化合物の安
全で有効な量を該治療が必要なヒトまたは下等動物に投
与することによって、炎症部位での酸化的損傷を防ぐ方
法である。特定のメカニズムに限定されないが、本発明
化合物はロイコトリエン合成を阻害することにより、炎
症部位での好中球の集積を減少させるものと考えられ
る。
全で有効な量を該治療が必要なヒトまたは下等動物に投
与することによって、炎症部位での酸化的損傷を防ぐ方
法である。特定のメカニズムに限定されないが、本発明
化合物はロイコトリエン合成を阻害することにより、炎
症部位での好中球の集積を減少させるものと考えられ
る。
本発明のもう１つの態様としては、本発明化合物の安
全で有効な量を該治療が必要なヒトまたは下等動物に投
与することによって、胃または十二指腸の潰瘍またはび
らんを治療または防ぐ方法である。特に、エタノールま
たは非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）によって引き起
こされたそのような潰瘍またはびらんは、好ましい本発
明化合物を投与することにより、治療および／または防
ぐことができる。
全で有効な量を該治療が必要なヒトまたは下等動物に投
与することによって、胃または十二指腸の潰瘍またはび
らんを治療または防ぐ方法である。特に、エタノールま
たは非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）によって引き起
こされたそのような潰瘍またはびらんは、好ましい本発
明化合物を投与することにより、治療および／または防
ぐことができる。
本発明化合物が胃腸に安全であるか、または胃保護ま
たは胃治癒特性を有するかを決定する適切な試験法は、
既知である。
たは胃治癒特性を有するかを決定する適切な試験法は、
既知である。
急性の胃腸安全性を決定する方法は、以下に示す参考
文献に開示されており、および／またはそれらの文献が
参照される:Unangst,P.C.、G.P.Shrum、D.T.Connor、R.
D.Dyer、およびD.J.Schrierの「５−リポキシゲナーゼ
およびシクロオキシゲナーゼの二重阻害薬としての新規
の1,2,4−オキサジアゾールおよび1,2,4−チアジアゾー
ル」、J.Med.Chem.、第35巻（1992）、3691〜3698頁；
およびSegawa,Y.、O.Ohya、T.Abe、T.Omataらの「新抗
炎症薬、Ｎ−｛３−［３−（ピペリジニルメチル）フェ
ノキシ］プロピル｝−カルバモイルメチルチオ］エチル
１−（ｐ−クロロベンゾイル）５−メトキシ−２−メチ
ル−３−インドリルアセテートの抗炎症、鎮痛、および
解熱効果および胃腸毒性」、Arzneim.−Forsch./Drug R
es.、第42巻（1992）、954〜992頁。そこに開示されて
いる方法において、動物の胃は通常化合物を投与２時間
後、試験する。亜慢性の胃腸安全性を決定する方法は、
以下に示す参考文献に開示されており、および／または
それらの文献が参照される:Melarange,R.、C.Gentryら
の「ナブメトンまたはその活性代謝物、６−メトキシ−
２−ナフチル酢酸（6MNA）の抗炎症および胃腸効果」、
Dig.Dis.Sci.、第37巻（1992）、1847〜1852頁；およ
び、Wong,S.、S.J.Leeらの「潰瘍形成性の低い新規抗炎
症薬、BF−389の抗関節炎特性」、薬剤の作用（Agents
Actions）、第37巻（1992）、90〜91頁。
文献に開示されており、および／またはそれらの文献が
参照される:Unangst,P.C.、G.P.Shrum、D.T.Connor、R.
D.Dyer、およびD.J.Schrierの「５−リポキシゲナーゼ
およびシクロオキシゲナーゼの二重阻害薬としての新規
の1,2,4−オキサジアゾールおよび1,2,4−チアジアゾー
ル」、J.Med.Chem.、第35巻（1992）、3691〜3698頁；
およびSegawa,Y.、O.Ohya、T.Abe、T.Omataらの「新抗
炎症薬、Ｎ−｛３−［３−（ピペリジニルメチル）フェ
ノキシ］プロピル｝−カルバモイルメチルチオ］エチル
１−（ｐ−クロロベンゾイル）５−メトキシ−２−メチ
ル−３−インドリルアセテートの抗炎症、鎮痛、および
解熱効果および胃腸毒性」、Arzneim.−Forsch./Drug R
es.、第42巻（1992）、954〜992頁。そこに開示されて
いる方法において、動物の胃は通常化合物を投与２時間
後、試験する。亜慢性の胃腸安全性を決定する方法は、
以下に示す参考文献に開示されており、および／または
それらの文献が参照される:Melarange,R.、C.Gentryら
の「ナブメトンまたはその活性代謝物、６−メトキシ−
２−ナフチル酢酸（6MNA）の抗炎症および胃腸効果」、
Dig.Dis.Sci.、第37巻（1992）、1847〜1852頁；およ
び、Wong,S.、S.J.Leeらの「潰瘍形成性の低い新規抗炎
症薬、BF−389の抗関節炎特性」、薬剤の作用（Agents
Actions）、第37巻（1992）、90〜91頁。
急性の胃保護性を決定する方法は、以下に示す参考文
献に開示されており、および／またはそれらの文献が参
照される:Playford,R.J.、D.A.Versey、S.Haldane、M.
R.Alison、およびJ.Calanの「インドメタシン誘発胃障
害におけるフェンタニルの用量依存性効果」、消化（Di
gestion）、第49巻（1991）、198〜203頁。そこで開示
されている方法において、インドメタシンの胃障害用量
を投与する２時間前および投与直前に本発明化合物（40
mg/kg b.i.d.）または賦形剤を雌ルイスラット（130〜1
75g）に経口投与する。ラットを４時間後CO2窒息によっ
て犠牲による。胃体部障害（出血性病変のミリメート
ル）をデジタル化画像法によって測定する。
献に開示されており、および／またはそれらの文献が参
照される:Playford,R.J.、D.A.Versey、S.Haldane、M.
R.Alison、およびJ.Calanの「インドメタシン誘発胃障
害におけるフェンタニルの用量依存性効果」、消化（Di
gestion）、第49巻（1991）、198〜203頁。そこで開示
されている方法において、インドメタシンの胃障害用量
を投与する２時間前および投与直前に本発明化合物（40
mg/kg b.i.d.）または賦形剤を雌ルイスラット（130〜1
75g）に経口投与する。ラットを４時間後CO2窒息によっ
て犠牲による。胃体部障害（出血性病変のミリメート
ル）をデジタル化画像法によって測定する。
本発明化合物の好ましい投与方法は、経口投与である
が、他の既知の投与方法も考慮される。例えば、皮膚粘
膜経由（例えば経皮、直腸内、等）および非経口（例え
ば、皮下注射、筋肉内注射、動脈内注射、静脈内注射、
等）である。眼への適用および吸引も含む。このように
特定の投与方法には、経口、経皮、経粘膜、舌下、鼻腔
内、筋肉内、静脈内、腹腔内、皮下、および局所適用を
含むが、これらに限定されない。
が、他の既知の投与方法も考慮される。例えば、皮膚粘
膜経由（例えば経皮、直腸内、等）および非経口（例え
ば、皮下注射、筋肉内注射、動脈内注射、静脈内注射、
等）である。眼への適用および吸引も含む。このように
特定の投与方法には、経口、経皮、経粘膜、舌下、鼻腔
内、筋肉内、静脈内、腹腔内、皮下、および局所適用を
含むが、これらに限定されない。
本発明化合物の好ましい用量は、約0.2mg/kgから約70
mg/kg、より好ましくは約0.5mg/kgから約12mg/kgであ
る。好ましい注射可能な用量は、本発明化合物を約0.1m
g/kgから約10mg/kg含む。好ましい局所適用用量は、皮
膚表面に適用された本発明化合物を約1mg/cm2から約200
mg/cm2含む。好ましい経口投与用量は、約0.5mg/kgから
約50mg/kg、より好ましくは約1mg/kgから約20mg/kg、さ
らにより好ましくは約2mg/kgから約10mg/kgの本発明化
合物を含む。そのような用量を、好ましくは毎日約１回
から約６回、より好ましくは毎日約２回から約４回投与
する。そのような１日量を、好ましくは少なくとも１週
間、また好ましくは少なくとも２週間、また好ましくは
少なくとも１カ月、また好ましくは少なくとも２カ月、
また好ましくは少なくとも６カ月、１年、２年以上投与
する。
mg/kg、より好ましくは約0.5mg/kgから約12mg/kgであ
る。好ましい注射可能な用量は、本発明化合物を約0.1m
g/kgから約10mg/kg含む。好ましい局所適用用量は、皮
膚表面に適用された本発明化合物を約1mg/cm2から約200
mg/cm2含む。好ましい経口投与用量は、約0.5mg/kgから
約50mg/kg、より好ましくは約1mg/kgから約20mg/kg、さ
らにより好ましくは約2mg/kgから約10mg/kgの本発明化
合物を含む。そのような用量を、好ましくは毎日約１回
から約６回、より好ましくは毎日約２回から約４回投与
する。そのような１日量を、好ましくは少なくとも１週
間、また好ましくは少なくとも２週間、また好ましくは
少なくとも１カ月、また好ましくは少なくとも２カ月、
また好ましくは少なくとも６カ月、１年、２年以上投与
する。
組成物および方法実施例 下記の実施例は、本発明を説明するものであるが、こ
れに制限されるものではない。
れに制限されるものではない。
実施例Ａ 錠剤の形態の医薬組成物を、混合および直接圧縮のよ
うな慣用の方法によって調製する。配合は以下の通り。
うな慣用の方法によって調製する。配合は以下の通り。
１日２回経口投与する場合、上記組成物はリウマチ様
関節炎を患う患者における炎症を有意に減少させる。変
形性関節炎を患う患者にこの組成物を１日に２回投与す
ることにより著しい利益も得られる。
関節炎を患う患者における炎症を有意に減少させる。変
形性関節炎を患う患者にこの組成物を１日に２回投与す
ることにより著しい利益も得られる。
実施例Ｂ カプセル剤形の医薬組成物を慣用の方法で調製する。
配合は以下の通り。 成 分 量（カプセルあたりのmg） 化合物２ 200 ラクトース カプセルの容量まで充填 上記カプセルを１日１回経口投与すると、リウマチ様
関節炎または変形性関節炎に悩む患者の総体的症状を実
質的に減少させる。
配合は以下の通り。 成 分 量（カプセルあたりのmg） 化合物２ 200 ラクトース カプセルの容量まで充填 上記カプセルを１日１回経口投与すると、リウマチ様
関節炎または変形性関節炎に悩む患者の総体的症状を実
質的に減少させる。
実施例Ｃ 液剤の医薬組成物を慣用の方法で調製する。配合は以
下の通り。 成 分 量 化合物４ 200mg EtOH 4ml メチルセルロース 0.4mg 蒸留水 76ml Tween80（登録商標） 1.6ml 上記組成物50mlを１日１回経口投与すると、リウマチ
様関節炎または変形性関節炎に悩む患者の症状を実質的
に減少させる。
下の通り。 成 分 量 化合物４ 200mg EtOH 4ml メチルセルロース 0.4mg 蒸留水 76ml Tween80（登録商標） 1.6ml 上記組成物50mlを１日１回経口投与すると、リウマチ
様関節炎または変形性関節炎に悩む患者の症状を実質的
に減少させる。
実施例Ｄ 液剤の医薬組成物を慣用の方法で調製する。配合は以
下の通り。 成 分 量 微結晶（微粉化） 200mg 化合物８ Avicel（微結晶性セルロース） 50mg Tween80 1.6ml メチルセルロース 0.4mg 脱イオン水 80ml 上記組成物50mlを１日２回経口投与すると、リウマチ
様関節炎または変形性関節炎に悩む患者の症状を実質的
に減少させる。
下の通り。 成 分 量 微結晶（微粉化） 200mg 化合物８ Avicel（微結晶性セルロース） 50mg Tween80 1.6ml メチルセルロース 0.4mg 脱イオン水 80ml 上記組成物50mlを１日２回経口投与すると、リウマチ
様関節炎または変形性関節炎に悩む患者の症状を実質的
に減少させる。
本発明の特定の具体例を示してきたが、本発明の精神
および範囲から逸脱することなしに、ここで開示されて
いる組成物の種々の変更および修正が可能であることは
当業者にとって明らかである。以下の請求の範囲の各請
求項において、本発明の範囲内にあるそのような全ての
変形例を網羅することを意図するものである。
および範囲から逸脱することなしに、ここで開示されて
いる組成物の種々の変更および修正が可能であることは
当業者にとって明らかである。以下の請求の範囲の各請
求項において、本発明の範囲内にあるそのような全ての
変形例を網羅することを意図するものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 417/04 Ｃ０７Ｄ 417/04 471/04 １０５ 471/04 １０５Ｚ 513/04 ３３１ 513/04 ３３１ // Ａ６１Ｋ 31/343 Ａ６１Ｋ 31/343 31/38 31/38 31/427 31/427 Ａ６１Ｐ 29/00 Ａ６１Ｐ 29/00 (56)参考文献 特開 昭60−116682（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−215485（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−250372（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−51275（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 307/79 C07D 333/54 C07D 335/06 C07D 337/08 C07D 409/04 C07D 417/04 C07D 471/04 105 C07D 513/04 331 A61K 31/343 A61K 31/38 A61K 31/427 ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (7)
- 【請求項１】下記の構造式を有する化合物であり、 ここで（ａ）ｎは１から３であり、 （ｂ）ＸはＯ、Ｓ、SO、またはSO2からなる群から選ば
れ、 （ｃ）Ｙは独立して、水素または炭素数１から４個を有
する直鎖、分枝鎖または環式アルキルであるか、または
２つのＹは一緒に結合し、３から７個の原子を有するア
ルカニル環を形成し、 （ｄ）Ｚは水素または３から10個の水素以外の原子を有
する直鎖、分枝鎖または環式アルキルであるか、または
フェニルもしくはベンジルであり、 （ｅ）Hetは、各環が５から６個の水素以外の原子を含
む１つ以上の環を含むヘテロアリール基であり、ここで
基はＯ、Ｎ、またはＳから選ばれる少なくとも１つのヘ
テロ原子を含み、但し、ｎ＝２、Ｘ＝Ｓ、Ｙ＝Ｈ、Ｚ＝
Ｈを同時に満たす場合はHetはプリンでなく、またはイ
ミダゾ［4,5−ｂ］ピリジンもしくはイミダゾ［4,5−
ｃ］ピリジンになることはない ことを特徴とする化合物。 - 【請求項２】Ｘが酸素またはイオウであることを特徴と
する請求項１に記載の化合物。 - 【請求項３】各Ｙが独立して水素、メチルおよびエチル
からなる群から選ばれ、およびＺが水素、２つの分枝を
有するC4〜C6分枝鎖アルカニル、C3〜C6シクロアルカニ
ル、およびフェニルからなる群から選ばれることを特徴
とする請求項２に記載の化合物。 - 【請求項４】Ｘが酸素であり、両方のＹがメチルであ
り、およびＺがｔ−ブチルであることを特徴とする請求
項３に記載の化合物。 - 【請求項５】Hetは２または３−フリル、２または３−
チエニル、窒素が非置換またはアルキル置換された２ま
たは３−ピロリル、２、４または５−チアゾリル、２、
４または５−オキサゾリル、窒素が非置換またはアルキ
ル置換された２、４または５−イミダゾリル、３、４ま
たは５−イソオキサゾリル、３、４または５−イソチア
ゾリル、窒素が非置換またはアルキル置換された３、４
または５−ピラゾリル、２または５−オキサジアゾリ
ル、２または５−チアジアゾリル、トリアゾリル、テト
ラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、イミ
ダゾチアゾリニル、イミダゾピリジニル、イミダゾイミ
ダゾリニル、インドリル、キノリル、イソキノリルから
なる群から選ばれ、およびｎは１であることを特徴とす
る請求項３に記載の化合物。 - 【請求項６】Ｘが酸素であり、およびHetは２−フラニ
ル、２−チエニル、２−（５−ブロモチエニル）、４−
チアゾリル、４−（２−グアニジノチアゾリル）、５−
メチル−1,2,4−オキサジアゾリル、６−イミダゾ［2,1
−ｂ］チアゾリニル、１−オキソ−６−イミダゾ［2,1
−ｂ］チアゾリニル、または２−イミダゾ［1,2−ａ］
ピリジンからなる群から選ばれることを特徴とする請求
項５に記載の化合物。 - 【請求項７】両方のＹがメチルであり、およびＺがｔ−
ブチルであることを特徴とする請求項６に記載の化合
物。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US595,087 | 1990-10-09 | ||
| US08/595,087 | 1996-02-01 | ||
| US08/595,087 US5821250A (en) | 1996-02-01 | 1996-02-01 | Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents |
| PCT/US1997/001313 WO1997028146A1 (en) | 1996-02-01 | 1997-01-30 | Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11503469A JPH11503469A (ja) | 1999-03-26 |
| JP3202245B2 true JP3202245B2 (ja) | 2001-08-27 |
Family
ID=24381679
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP52776197A Expired - Fee Related JP3202245B2 (ja) | 1996-02-01 | 1997-01-30 | 抗炎症薬として有用なジヒドロベンゾフランおよび関連化合物 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5821250A (ja) |
| EP (1) | EP0883616B1 (ja) |
| JP (1) | JP3202245B2 (ja) |
| KR (1) | KR100322401B1 (ja) |
| CN (1) | CN1109679C (ja) |
| AT (1) | ATE274506T1 (ja) |
| AU (1) | AU730264B2 (ja) |
| BR (1) | BR9707333A (ja) |
| CA (1) | CA2244411A1 (ja) |
| DE (1) | DE69730415T2 (ja) |
| DK (1) | DK0883616T3 (ja) |
| ES (1) | ES2229332T3 (ja) |
| MX (1) | MX9806248A (ja) |
| NO (1) | NO983529L (ja) |
| WO (1) | WO1997028146A1 (ja) |
Families Citing this family (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7048906B2 (en) * | 1995-05-17 | 2006-05-23 | Cedars-Sinai Medical Center | Methods of diagnosing and treating small intestinal bacterial overgrowth (SIBO) and SIBO-related conditions |
| DE19548708A1 (de) * | 1995-12-23 | 1997-06-26 | Merck Patent Gmbh | Cyclische Sulfone |
| ATE258930T1 (de) * | 1997-12-15 | 2004-02-15 | Altana Pharma Ag | Dihydrobenzifurane |
| US6667299B1 (en) * | 2000-03-16 | 2003-12-23 | Hollis-Eden Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions and treatment methods |
| CA2450073C (en) | 2001-07-25 | 2017-08-29 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Compositions and methods for modulating blood-brain barrier transport |
| US7235249B2 (en) | 2002-03-28 | 2007-06-26 | The Procter & Gamble Company | Methods for regulating the condition of mammalian keratinous tissue via topical application of vitamin B6 compositions |
| US7098189B2 (en) * | 2002-12-16 | 2006-08-29 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Wound and skin care compositions |
| US20050003024A1 (en) * | 2003-03-04 | 2005-01-06 | The Procter & Gamble Company | Regulation of mammalian hair growth |
| US20050255060A1 (en) * | 2004-05-10 | 2005-11-17 | Oblong John E | Personal care compositions and methods regulating mammalian hair growth |
| US20050255059A1 (en) * | 2004-05-10 | 2005-11-17 | Oblong John E | Personal care compositions and methods regulating mammalian hair growth |
| US7485666B2 (en) * | 2004-06-17 | 2009-02-03 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Vaginal health products |
| US20060269508A1 (en) * | 2005-03-29 | 2006-11-30 | Trejo Amy V | Means for regulating the cosmetic appearance and/or health of human keratinous tissue |
| US20080095732A1 (en) * | 2005-04-27 | 2008-04-24 | Rosemarie Osborne | Personal care compositions |
| US9616011B2 (en) | 2005-04-27 | 2017-04-11 | The Procter & Gamble Company | Personal care compositions |
| US20070020220A1 (en) | 2005-04-27 | 2007-01-25 | Procter & Gamble | Personal care compositions |
| PT1889198E (pt) | 2005-04-28 | 2015-03-06 | Proteus Digital Health Inc | Sistema fármaco-informático |
| US20060263321A1 (en) * | 2005-05-17 | 2006-11-23 | The Procter & Gamble Company | Regulation of mammalian keratinous tissue using personal care compositions comprising diethylhexyl syringylidene malonate |
| US20070020221A1 (en) * | 2005-05-17 | 2007-01-25 | Bissett Donald L | Regulation of mammalian keratinous tissue using personal care compositions comprising cetyl pyridinium chloride |
| US20070185038A1 (en) * | 2005-09-30 | 2007-08-09 | The Procter & Gamble Company | Regulation of mammalian keratinous tissue using skin care actives |
| CA2624362C (en) | 2005-10-03 | 2015-05-26 | Mark A. Pinsky | Liposomes comprising collagen and their use in improved skin care |
| US20070134173A1 (en) * | 2005-12-09 | 2007-06-14 | The Procter & Gamble Company | Personal care compositions |
| US20070196296A1 (en) * | 2005-12-13 | 2007-08-23 | Rosemarie Osborne | Personal care compositions |
| CN101330902A (zh) * | 2005-12-13 | 2008-12-24 | 宝洁公司 | 包含ppar gamma拮抗剂的个人护理组合物 |
| US20070203240A1 (en) * | 2006-02-27 | 2007-08-30 | The Procter & Gamble Company | Personal care compositions and methods for regulating mammalian hair growth |
| US20080027575A1 (en) * | 2006-04-21 | 2008-01-31 | Jones Stevan D | Modeling systems for health and beauty consumer goods |
| CN100475189C (zh) | 2006-10-17 | 2009-04-08 | 王海龙 | 一种化妆品组合物及其制备方法和应用 |
| US8795627B2 (en) | 2007-03-21 | 2014-08-05 | Raptor Pharmaceuticals Inc. | Treatment of liver disorders by administration of RAP conjugates |
| MX2010011221A (es) | 2008-04-28 | 2010-11-01 | Asahi Kasei Pharma Corp | Derivado del acido fenilpropionico y uso del mismo. |
| US9676696B2 (en) | 2009-01-29 | 2017-06-13 | The Procter & Gamble Company | Regulation of mammalian keratinous tissue using skin and/or hair care actives |
| WO2010095940A2 (en) | 2009-02-20 | 2010-08-26 | To-Bbb Holding B.V. | Glutathione-based drug delivery system |
| NZ596876A (en) | 2009-05-06 | 2014-01-31 | Lab Skin Care Inc | Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same |
| US20120077778A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-03-29 | Andrea Bourdelais | Ladder-Frame Polyether Conjugates |
| US8986677B2 (en) | 2012-07-30 | 2015-03-24 | Pop Test Cortisol Llc | Therapeutic compositions and methods |
| US9241891B2 (en) | 2012-10-30 | 2016-01-26 | The Procter & Gamble Company | Personal care compositions comprising self-assembling peptides |
| WO2015085421A1 (en) | 2013-12-10 | 2015-06-18 | Sussex Research Laboratories Inc. | Glycopeptide compositions and uses thereof |
| US11040037B2 (en) | 2016-10-04 | 2021-06-22 | Pop Test Oncology Llc | Therapeutic agents and methods |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6019305B2 (ja) * | 1976-07-02 | 1985-05-15 | ウェルファイド株式会社 | ジヒドロベンゾフラン誘導体 |
| IT1093805B (it) * | 1978-01-31 | 1985-07-26 | Erba Carlo Spa | Derivati del 2h-benzofuran-3-one e procedimento per la loro preparazione |
| US4533734A (en) * | 1983-11-10 | 1985-08-06 | Eli Lilly And Company | Inotropic agents |
| US4849428A (en) * | 1987-11-23 | 1989-07-18 | The Procter & Gamble Company | Cyclic anti-inflammatory derivatives of di-tert-butylphenol compounds, compositions and use |
| JP2808460B2 (ja) * | 1989-11-16 | 1998-10-08 | 大正製薬株式会社 | イミダゾール誘導体 |
| JPH03215485A (ja) * | 1990-01-11 | 1991-09-20 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | ベンゾチエニルイミダゾール誘導体 |
| AU704085B2 (en) * | 1994-07-27 | 1999-04-15 | Vanderbilt University | Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents |
| US5684002A (en) * | 1994-09-07 | 1997-11-04 | The Procter & Gamble Company | Dihydorbenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents |
-
1996
- 1996-02-01 US US08/595,087 patent/US5821250A/en not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-01-30 CN CN97192019A patent/CN1109679C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-30 KR KR1019980705949A patent/KR100322401B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-01-30 EP EP97904018A patent/EP0883616B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-30 ES ES97904018T patent/ES2229332T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-30 AT AT97904018T patent/ATE274506T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-01-30 BR BR9707333A patent/BR9707333A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-01-30 DK DK97904018T patent/DK0883616T3/da active
- 1997-01-30 JP JP52776197A patent/JP3202245B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-30 DE DE1997630415 patent/DE69730415T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-30 CA CA002244411A patent/CA2244411A1/en not_active Abandoned
- 1997-01-30 WO PCT/US1997/001313 patent/WO1997028146A1/en active IP Right Grant
- 1997-01-30 AU AU18432/97A patent/AU730264B2/en not_active Ceased
-
1998
- 1998-04-09 US US09/058,405 patent/US5972957A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-09 US US09/057,686 patent/US5981547A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-31 NO NO983529A patent/NO983529L/no not_active Application Discontinuation
- 1998-08-03 MX MX9806248A patent/MX9806248A/es not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1210531A (zh) | 1999-03-10 |
| EP0883616A1 (en) | 1998-12-16 |
| BR9707333A (pt) | 1999-07-20 |
| DK0883616T3 (da) | 2004-11-01 |
| WO1997028146A1 (en) | 1997-08-07 |
| ES2229332T3 (es) | 2005-04-16 |
| DE69730415T2 (de) | 2005-01-13 |
| AU730264B2 (en) | 2001-03-01 |
| KR100322401B1 (ko) | 2002-05-09 |
| NO983529L (no) | 1998-09-28 |
| CA2244411A1 (en) | 1997-08-07 |
| AU1843297A (en) | 1997-08-22 |
| JPH11503469A (ja) | 1999-03-26 |
| NO983529D0 (no) | 1998-07-31 |
| US5981547A (en) | 1999-11-09 |
| US5821250A (en) | 1998-10-13 |
| KR19990082221A (ko) | 1999-11-25 |
| MX9806248A (es) | 1998-11-30 |
| ATE274506T1 (de) | 2004-09-15 |
| DE69730415D1 (de) | 2004-09-30 |
| CN1109679C (zh) | 2003-05-28 |
| US5972957A (en) | 1999-10-26 |
| EP0883616B1 (en) | 2004-08-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3202245B2 (ja) | 抗炎症薬として有用なジヒドロベンゾフランおよび関連化合物 | |
| JP3095424B2 (ja) | 抗炎症薬として有用なジヒドロベンゾフランおよび関連化合物 | |
| JP3095425B2 (ja) | 抗炎症薬として有用なジヒドロベンゾフラン化合物類 | |
| JP3095422B2 (ja) | 抗炎症薬として有用なジヒドロベンゾフランおよび関連化合物 | |
| AU730292B2 (en) | Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents | |
| JP3095423B2 (ja) | 抗炎症薬として有用なジヒドロベンゾフランおよび関連化合物 | |
| CA2244245C (en) | Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |