MX2010011221A - Derivado del acido fenilpropionico y uso del mismo. - Google Patents

Derivado del acido fenilpropionico y uso del mismo.

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Abstract

Un compuesto representado por la siguiente fórmula general (1) o una sal del mismo, que tiene actividad inhibitoria superior contra PLA2 tipo 4, y de este modo tiene acción supresora de la producción de de prostaglandina y/o leucotrieno [X representa un átomo de halógeno, un grupo alquilo el cual puede estar sustituido, o similares, Y representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo el cual puede estar sustituido, y Z representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo el cual puede estar sustituido]. (ver fórmula(1)).

Description

DERIVADO DEL ACIDO FENILPROPIONICO Y USO DEL MISMO CAMPO TECNICO La presente invención se refiere a un nuevo derivado del ácido fenilpropiónico, y aun medicamento que comprende el derivado del ácido fenilpropiónico como un ingrediente activo.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION En los cuerpos vivos de los mamíferos, diversas prostaglandinas y diversos leucotrienos son producidos por estímulos variados, tales como estímulos inflamatorios y físicos. Las prostaglandinas y los leucotrienos son metabolitos del ácido araquidónico, y son sustancias fisiológicamente activas llamadas mediadores lipidíeos. Estos disparan diversos tipos de reacciones fisiológicas de los mamíferos mediante su unión a sus respectivos receptores, expresados sobre las superficies celulares o expresados intracelularmente .
El ácido araquidónico es producido a partir de fosfolípidos tales como la fosfatidilcolina como sustratos, que son componentes de las membranas celulares, con la ayuda de la actividad enzimática de la fosfolipasa A2 (PLA2) . En particular, la PLA2 tipo 4 es activada por la estimulación inflamatoria, y desempeña un papel importante en la producción de ' ácido araquidónico. El ácido araquidónico producido por PLA2 es convertido en prostaglandina (PG) H2 por una actividad enzimática de la ciclooxigenasa tipo constitutiva (COX) 1 o COX-2 de tipo inducible y se transforma en PGE2, PGD2, PGF2or, PGI2, tromboxano (TX) A2 y similares por cada enzima sintética. Además, el ácido araquidónico es también metabolizado por la 5-lipoxigenasa (5-LO) para dar el leucotrieno (LT) A4 y, además, es convertido en LTB4, LTC4, LTD4, LTE4 y similares por las actividades enzimáticas de la hidrolasa LTA , sintetasa LTC4 y glutatión-S-transferasa [Goodman and Gilman's the Pharmacological Basis of Therapeutics , 11a. edición (Hirokawa Shoten) , 2007, p.814 C.D. Funk, SCIENCE, 2001, vol. 294, p.1871] .
Cada una de las prostaglandinas se une con un receptor especifico para causar, por ejemplo, reacciones inflamatorias, como fervescencia, aumento de la permeabilidad de los vasos sanguíneos, vasodilatación, hinchazón y dolor, contracción del músculo liso bronquial, agregación plaquetaria, proliferación de células tumorales, promoción de la resorción ósea, degeneración de las células nerviosas y similares, y desempeña un papel importante en la expresión de los síntomas o la formación de estados patológicos en varias enfermedades. Los leucotrienos son sustancias fisiológicas, cada uno de las cuales se une con un receptor específico para provocar, por ejemplo, reacciones inflamatorias tales como la acumulación excesiva de leucocitos y aumento de la permeabilidad de los vasos sanguíneos, contracción del músculo liso, secreción mucosa, proliferación de células tumorales y similares, y también juegan un papel importante en la expresión de los síntomas o la formación de estados . patológicos en diversas enfermedades .
Aunque las reacciones inflamatorias, per se, son reacciones esenciales para que los organismos vivos puedan sobrevivir cuando se enfrentan a una sustancia patógena o una afección, las reacciones inflamatorias a veces se producen en niveles excesivos en determinadas condiciones o enfermedades, o que a veces pueden continuar sin ninguna razón para poner de manifiesto beneficios [Goodman and Gilman's the Pharmacological Basis of Therapeutics, 11a. edición (Hirokawa Shoten) , 2007, p.837]. Las condiciones de los cuerpos vivientes que muestran reacciones inflamatorias agudas o crónicas que referidas en la presente especificación, significan las condiciones en lasque las reacciones inflamatorias en exceso o no benéficas se generan de forma aguda y transitoria o crónica y continua. Además, las reacciones inflamatorias son una serie de acontecimientos originados por estímulos que incluyen los riesgos físicos tales como aquellos causados por el calor, sustancias infecciosas, la isquemia, la reacción antigeno-anticuerpo y similar, y están acompañadas de rubor, hinchazón, sensibilidad al dolor, y la generación de dolor, como síntomas clínicos macroscópicos bien conocidos. Como mecanismos histológicos de estos síntomas, se sabe que la vasodilatación, aumento de la permeabilidad de los vasos sanguíneos, la invasión de leucocitos y fagocitos, la descomposición o la fibrosis de los tejidos y similares, son provocados [Goodman and Gilman' s the Pharmacological Basis of Therapeutics , 11a. edición (Hirokawa Shoten) , 2007, p.837]. Se sabe que muchas de estas reacciones histológicas son provocadas por las prostaglandinas y/o los leucotrienos, y las prostaglandinas y/o los leucotrienos tienen un papel importante en las reacciones inflamatorias.
Por ejemplo, en un tejido patológico de la artritis reumatoide, que es una enfermedad autoinmunitaria y es una de las enfermedades inflamatorias crónicas, se observan la expresión de COX-2 y la producción de PGE2 o TXA2, así como la expresión de 5-LO y la producción de LTB4 [Bonnet, et al., Prostaglandins , 1995, vol. 50, p.127]. En un ratón con deficiencia de FLAP, que es una proteína necesaria para la activación de la 5-LO, los síntomas de la artritis inducida por colágeno, como un modelo de enfermedad de la artritis reumatoide crónica, se reporta que son más leves en comparación con los de un ratón de tipo silvestre [Griffiths et al., J. Exp. Med, 1997, vol. 185, p.1123]. Por lo tanto, se demuestra que las prostaglandinas y leucotrienos son responsables de funciones importantes en la formación de las patologías de la artritis reumatoide crónica.
En un tejido patológico del asma bronquial, que es una de las enfermedades alérgicas crónicas, se observa la sobreproducción de PGD2 y TXA2, así como la sobreproducción de LTC4 y LTD4 [ enzel et al. Am. Rev. Respir. Dis, 1990, vol. 142, p.112], y se reporta que la hipersensibilidad de las vías respiratorias, que es un modelo de enfermedad del asma bronquial, aparece poco probablemente en un ratón deficiente en el receptor de PGD2 [Matsuoka et al., SCIENCE, 2000, vol. 287, p.2013] . En consecuencia, las funciones de las prostaglandinas y los leucotrienos son demostradas como importantes en el asma bronquial .
En un tejido cerebral después de isquemia y reperfusión, la expresión de la COX-2 se incrementa para aumentar las concentraciones de PGE2 y TXA2, mientras que la actividad de la 5-LO se eleva para aumentar la producción de LTC4 [Ohtsuki et al. Am. J. Physiol., 1995, vol. 268, p.1249] . Así, se sabe que las prostaglandinas y los leucotrienos son responsables de funciones importantes en la formación de infarto, que es reconocido como un trastorno de la isquemia y la revascularización. En un tejido patológico de la enfermedad de Alzheimer, que es una de las enfermedades acompañadas de neurodegeneración, se demuestra que la actividad de la COX y la actividad de la 5-LO se incrementan, y las prostaglandinas y los leucotrienos provocan la formación de las proteínas ß-amiloides que constituyen una clase de sustancias patógenas de la enfermedad de Alzheimer al inducir degeneración de las células nerviosas [Sugaya et al., Jpn. J. Pharmacol., 2000, vol. 82, p.85]. Por lo tanto, se considera que las prostaglandinas y los leucotrienos son responsables de funciones importantes en la formación de las enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer.
En un tejido patológico de cáncer de colon, por ejemplo, la COX y la 5-LO se expresan, y se incrementa la producción de prostaglandinas y leucotrienos [Dreiling et al. Biochim. Biophys . Acta, 1986, vol. 878, p.184]. Además, los leucotrienos son descritos como causantes de la proliferación de las células de cáncer de colon [Qiao et al. Biochim. Biophys. Acta, 1995, vol. 1258, p.215; Hong et al., Cáncer Res., 1999, vol. 59, p.2223]. Por lo tanto, se considera que las prostaglandinas y los leucotrienos también juegan un papel importante en los tejidos de cáncer de colon.
Las implicaciones de las prostaglandinas y/o los leucotrienos en las enfermedades y condiciones patológicas no se limitan a las enfermedades ejemplificadas anteriormente. Se ha demostrado que las prostaglandinas y/o los leucotrienos están implicados en diversas condiciones, enfermedades y estados patológicos acompañados de reacciones inflamatorias agudas o crónicas, y que sus roles son importantes. De los hechos anteriores, diversos tipos de inhibidores contra la producción de prostaglandinas o contra la producción de leucotrienos se han utilizado como agentes para el tratamiento profiláctico o terapéutico de condiciones, enfermedades y patologías con las reacciones inflamatorias agudas o crónicas.
Los fármacos que tienen acciones en la supresión de la producción de prostaglandina incluyen diversos tipos de fármacos anti-inflamatorios no esteroides (NSAIDS por sus siglas en inglés) , y han sido utilizados como agentes terapéuticos para el tratamiento de la artritis reumatoide crónica y la osteoartritis, analgésicos anti-inflamatorios para lesiones externas y similares, agentes para el tratamiento profiláctico de infarto cerebral o infarto de miocardio, agentes para el tratamiento profiláctico de la poliposis colorrectal, etc. Sin embargo, varios tipos de NSAIDS inhiben sólo la producción de prostaglandinas, y como consecuencia, aumentan la producción de leucotrienos que provocan efectos secundarios tales como ataque de asma y lesiones gastrointestinales y, además, muestran efectos secundarios de nefropatia y similares. Además, las diferencias en una dosis efectiva y una dosis de inducción de los efectos secundarios son pequeñas en estos NSAIDS, y tampoco está disponible algún fármaco satisfactorio también desde el punto de vista de un efecto terapéutico. Por ejemplo, se ha reportado que la inhibición de la COX por el fármaco anterior conduce a la supresión de la biosintesis de PG, necesaria para mantener las funciones homeostáticas en el tracto gastrointestinal superior, como el estómago y el duodeno, el riñon, etc., y como resultado, por ejemplo, éstos inducen efectos secundarios tales como lesiones de tracto digestivo superior y/o disfunción renal [Goodman and Gilman's the Pharmacological Basis of Therapeutics, 11a. edición (Hirokawa Shoten) , 2007, capitulo 26].
Los inhibidores de la 5-LO descritos en la patente EP279263, están disponibles como medicamentos que tienen acción supresora sobre la producción de leucotrienos y se conocen como agentes profilácticos para el asma. Sin embargo, sus dosis son limitadas debido a la inducción de efectos secundarios como la hepatotoxicidad, que se traduce en insatisfacción desde un punto de vista de un efecto terapéutico. Los esferoides inhiben la producción tanto de las prostaglandinas como de los leucotrienos y, en consecuencia, se utilizan como agentes profilácticos o terapéuticos para el tratamiento de las condiciones de los cuerpos vivientes, diversas enfermedades o estados patológicos con diversas reacciones inflamatorias agudas o crónicas. Sin embargo, sus acciones no se limitan a la acción de suprimir la producción de los mediadores de lipidos, sino que tienen efectos secundarios severos como la inducción y exacerbación de la infección debido a los efectos inmunosupresores, retraso del crecimiento y atrofia de la piel, debido a la acción supresora sobre la proliferación celular normal, úlcera digestiva y similar. Por lo tanto, su uso ha sido limitado.
Dadas las circunstancias como se explicó anteriormente, un compuesto que suprime la producción de prostaglandinas y leucotrienos, y muestra menos efectos secundarios, se considera efectivo como un agente terapéutico o profiláctico para las condiciones, enfermedades o estados patológicos de los organismos vivos de mamíferos como se describió anteriormente, y un método de utilización de estos compuestos y un medicamento existente en combinación, se considera como un método más eficaz para el tratamiento terapéutico o profiláctico. Por lo tanto, se desea crear un compuesto que suprima la producción de prostaglandinas y leucotrienos, y desarrollar el compuesto como medicamento.
Aunque los compuestos divulgados en los documentos de Patente 1 al 3, por ejemplo, son conocidos como compuestos que presentan el mismo efecto que el de los compuestos de la presente invención, todos estos compuestos son estructuralmente diferentes de los compuestos de la presente invención.
Documento de patente 1: Publicación Internacional de Patente W099/19291.
Documento de patente 2: Publicación Internacional de Patente WO03/07686.
Documento de patente 3: Publicación Internacional de Patente WO05/016862.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN OBJETIVOS QUE VAN A SER LOGRADOS POR LA INVENCIÓN Un objeto de la presente invención es proporcionar un compuesto que resuelva los problemas antes mencionados. Específicamente, el objeto de la presente invención es proporcionar un compuesto que tenga actividad inhibitoria superior contra la enzima PLA2 tipo 4, y por lo tanto que tenga acción supresora de la producción de prostaglandinas y/o acción supresora de la producción de leucotrienos .
Otro objeto de la presente invención es proporcionar un compuesto para el tratamiento profiláctico y/o tratamiento terapéutico de los diversos tipos de enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades alérgicas, dolores, y fibrosis en los mamíferos, inducidas por los mediadores de lípidos.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica que comprenda tal compuesto como se mencionó anteriormente.
MEDIOS PARA LOGRAR EL OBJETO Con el fin de alcanzar el objetivo antes mencionado, los inventores de la presente invención llevaron a cabo varias investigaciones, y como resultado, encontraron que los compuestos representados por la fórmula general (1) mencionada a continuación, tuvieron actividad inhibitoria superior contra la PLA2 de tipo 4, y lograron el presente invención descrita a continuación. <1> Un compuesto representado por la siguiente fórmula general (I) o una sal del mismo: [Fórmula 1] en donde, en la fórmula general (1), X representa un átomo de halógeno, el grupo ciano, un grupo alquilo el cual puede estar sustituido, un grupo alquenilo el cual puede estar sustituido, un grupo alquinilo el cual puede estar sustituido, un grupo alcoxi el cual puede estar sustituido, el grupo hidroxilo, -NÍR1) ^2), o -C( 0)NHR3; R1 y R2 conjunta o independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo; R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo; Y representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo el cual puede estar sustituido; Z representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo el cual puede estar sustituido; y G representa un grupo representado por cualquiera de las siguientes fórmulas generales (G1) a (G7) : [Fórmula 2] R4_A2_ {G1 j R7— Q A2— (G4) R6 en donde, en las fórmulas generales (G1) , (G2) , (G3) , (G4) , (G5), (G6), y (G7), R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo el cual puede estar sustituido; D represente un átomo de oxígeno, -NR10C(O)-, -C(0)NR10-, -S(0)2NR10-, o -N(RU)-; R10 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo el cual puede estar sustituido; R11 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo el cual puede estar sustituido; A1 representa un grupo alquileno el cual puede estar sustituido; A2 representa un enlace sencillo, un alquileno el cual puede estar sustituido, un alquenileno el cual puede estar sustituido, o un alquinileno el cual puede estar sustituido; Q representa un grupo arilo el cual puede estar sustituido; R5, R6, y R7 todos o independientemente representan átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, un grupo alquilo el cual puede estar sustituido, un grupo alcoxi el cual puede estar sustituido, un grupo -N(R12) (R13) , un grupo arilo el cual puede estar sustituido, un grupo ariloxi el cual puede estar sustituido, o un grupo aralquilo el cual puede estar sustituido; R12 y R13 conjunta o independientemente representan átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo, o R12 y R13 se enlazan uno al otro para formar un substituyente cíclico saturado junto con el átomo de nitrógeno; m representa un número entero de 0, 1, o 2; n representa un número entero de 1, 2, 3, o 4; R8 es un sustituyente sobre un anillo de átomos de carbono que constituye un anillo saturado que contiene nitrógeno, representado por U, y representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo el cual puede estar sustituido; y R9 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo el cual puede estar sustituido, o grupo hidroxilo; <2> El compuesto o una sal del mismo de acuerdo a <1>, en donde X es un átomo de halógeno, un grupo alquilo el cual puede estar sustituido, un grupo alquenilo el cual puede estar sustituido, un grupo alcoxi el cual puede estar sustituido, el grupo hidroxilo, o -N(R1) (R2) (R1 y R2 tienen los mismos significados que aquellos explicados anteriormente) ; <3> El compuesto o una sal del mismo de acuerdo a <1> o <2>, en donde Y es un átomo de hidrógeno; <4> El compuesto o una sal del mismo de acuerdo a cualquiera de <1> a <3>, en donde Z es un grupo alquilo el cual puede estar sustituido; <5> El compuesto o una sal del mismo de acuerdo a cualquiera de <1> a <4>, en donde G es un grupo representado por la fórmula general (G2) , (G3) , (G5) , o (G6) (los grupos representados por las fórmulas generales (G2) , (G3) , (G5) y (G6) tienen los mismos significados que aquellos explicados anteriormente, con la condición que en las fórmulas generales (G2) , (G3) , (G5) y (G6) , D represente -NR10C(O)-, -C(0)NR10-, o -S (0)2NR10-) ; <6> El compuesto o una sal del mismo de acuerdo a cualquiera de <1> a <4>, en donde G es un grupo representado por la fórmula general (G2) o (G5) (los grupos representados por las fórmulas generales (G2) y (G5) tienen los mismos significados que aquellos explicados anteriormente, con la condición que en las fórmulas generales (G2) y (G5) , D represente -NR10C(O)-, -C(0)NR10-, o -S (0)2NR10-) ; <6-2> El compuesto o una sal del mismo de acuerdo a cualquiera de <1> a <4>, en donde G es un grupo representado por la fórmula general (G3) o (G6) (los grupos representados por las fórmulas generales (G3) y (G6) tienen los mismos significados que aquellos explicados anteriormente, con la condición que en las fórmulas generales (G3) y (G6) , D represente -NR10C(O)-, -C(0)NR10-, o -S(0)2NR10-) ; <7> El compuesto o una sal del mismo de acuerdo a cualquiera de <1> a <4>, en donde G es un grupo representado por la fórmula general (G1) o (G4) (los grupos representados por las fórmulas generales (G1) y (G4) tienen los mismos significados que aquellos explicados anteriormente) ; <8> El compuesto o una sal del mismo de acuerdo a cualquiera de <1> a <4>, en donde G es un grupo representado por la fórmula general (G7) (el grupo representado por la fórmula general (G7) tiene el mismo significado que aquel explicado anteriormente) ; <9> El compuesto o una sal del mismo de acuerdo a cualquiera de <1> a <4>, en donde G es un grupo representado por la fórmula general (G2) , (G3) , (G5) , o (G6) (los grupos representados por las fórmulas generales (G2) , (G3) , (G5) y (G6) tienen los mismos significados que aquellos explicados anteriormente, con la condición que en las fórmulas generales (G2) , (G3) , (G5) y (G6) , D represente -N(RU)-) ; <10> El compuesto o una sal del mismo de acuerdo a cualquiera de <1> a <4>, en donde G es un grupo representado por la fórmula general (G2) o (G5) (los grupos representados por las fórmulas generales (G2) y (G5) tienen los mismos significados que aquellos explicados anteriormente, con la condición que en las fórmulas generales (G2) y (G5) , D represente -N (R11) -) ; <10-2> El compuesto o una sal del mismo de acuerdo a cualquiera de <1> a <4>, en donde G es un grupo representado por la fórmula general (G3) o (G6) (los grupos representados por las fórmulas generales (G3) y (G6) tienen los mismos significados que aquellos explicados anteriormente, con la condición que en las fórmulas generales (G3) y (G6) , D represente -N (R11) -) ; <11> El compuesto o una sal del mismo de acuerdo a cualquiera de <1> a <4>, en donde G es un grupo representado por la fórmula general (G2) , (G3) , (G5) o (G6) (los grupos representados por las fórmulas generales (G2) , (G3) , (G5) y (G6) tienen los mismos significados que aquellos explicados anteriormente, con la condición que en las fórmulas generales (G2) , (G3) , (G5) y (G6) , D represente un átomo de oxigeno) ; <12> El compuesto o una sal del mismo de acuerdo a cualquiera de <1> a <4>, en donde G es un grupo representado por la fórmula general (G2) o (G5) (los grupos representados por las fórmulas generales (G2) y (G5) tienen los mismos significados que aquellos explicados anteriormente, con la condición que en las fórmulas generales (G2) y (G5) , D represente un átomo de oxigeno) ; <12-2> El compuesto o una sal del mismo de acuerdo a cualquiera de <1> a <4>, en donde G es un grupo representado por la fórmula general (G3) o (G6) (los grupos representados por las fórmulas generales (G3) y (G6) tienen los mismos significados que aquellos explicados anteriormente, con la condición que en las fórmulas generales (G3) y (G6) , D represente un átomo de oxigeno) ; <12-3> El compuesto o una sal del mismo de acuerdo a cualquiera de <1> a <4>, en donde G es un grupo representado por la fórmula general (G2) (el grupo representado por la fórmula general (G2) tiene el mismo significado que aquel explicado anteriormente, con la condición que en la fórmula general (G2) , D represente -NH-), y X es el grupo metilo o átomo de cloro; <12-4> El compuesto o una sal del mismo de acuerdo a cualquiera de <1> a <4>, en donde G es un grupo representado por la fórmula general (G2) (el grupo representado por la fórmula general (G2) tiene el mismo significado que aquel explicado anteriormente, con la condición que en la fórmula general (G2) , D represente -NH-), y X es el grupo metilo; <12-5> El compuesto o una sal del mismo de acuerdo a cualquiera de <1> a <4>, en donde G es un grupo representado por la fórmula general (G2) (el grupo representado por la fórmula general (G2) tiene el mismo significado que aquel explicado anteriormente, con la condición que en la fórmula general (G2) , D represente -NH-), y X es un átomo de cloro; <13> Un profármaco del compuesto o una sal del mismo de acuerdo a cualquiera de <1> a <12-5>; Cuando los números de ítem son indicados con un intervalo como "<1> a <12-5>" como se mencionó anteriormente, y el intervalo incluye un ítem indicado con un número que tiene un subnúmero como <6-2> o similar, se entiende que el ítem indicado con el número que tiene el subnúmero como <6-2> o similar es también citado. Lo mismo aplicará para las siguientes definiciones. <14> Un medicamento que comprende el compuesto de acuerdo a cualquiera de <1> a <12-5> o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un profármaco del mismo como un ingrediente activo; <15> Un agente supresor de la producción de prostaglandina y/o leucotrieno que comprende el compuesto según cualquiera de <1> a <5-12> o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, como ingrediente activo; <16> El medicamento de acuerdo a <14>, que es para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de una enfermedad para la que la supresión de la producción de la prostaglandina y/o el leucotrieno es eficaz; <17> Un inhibidor contra la actividad de la enzima fosfolipasa A2 tipo 4, que comprende el compuesto según cualquiera de <1> y <5-12> o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un profármaco del mismo como ingrediente activo; <18> El medicamento de acuerdo a <14>, que es para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de una enfermedad inducida por la expresión de la actividad de la enzima fosfolipasa A2 tipo 4; <19> El medicamento de acuerdo a <14>, que es para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de una enfermedad inflamatoria de un mamífero; <20> El medicamento de acuerdo a <14>, que es para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de una enfermedad autoinmunitaria de un mamífero; <21> El medicamento de acuerdo a <14>, que es para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de una enfermedad alérgica de un mamífero; <22> El medicamento de acuerdo a <14>, que es para la fervescencia y/o analgesia de un mamífero; <23> Una composición farmacéutica para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de una condición en el cuerpo viviente de un mamífero, en el que se observa una reacción inflamatoria aguda o crónica, que comprende el compuesto según cualquiera de <1> a <5-12> o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un profármaco del mismo, en una cantidad efectiva para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico antes mencionado, y un vehículo farmacéuticamente aceptable; <24> Un método para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de una enfermedad en el cuerpo viviente de un mamífero en el que se observa una reacción inflamatoria aguda o crónica, que comprende el paso de la administración del compuesto de acuerdo con cualquiera de <1> a <05-12> o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un profármaco del mismo al mamífero en una cantidad eficaz para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico antes mencionado.
Desde otro aspecto, la presente invención proporciona un medicamento que contiene una sustancia seleccionada del grupo formado por el compuesto de acuerdo con cualquiera de <1> a <5-12>, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un profármaco del mismo, como un ingrediente activo. Este medicamento puede ser utilizado para los mamíferos, incluidos los humanos, como un agente supresor de la producción de prostaglandina y/o de leucotrieno, un agente profiláctico y/o terapéutico para una enfermedad inducida por la producción de prostaglandina y/o de leucotrieno, un agente profiláctico y/o terapéutico para una enfermedad inflamatoria, un agente profiláctico y/o terapéutico para una enfermedad autoinmunitaria, un agente profiláctico y/o terapéutico para una enfermedad alérgica, antipirético y/o analgésico, un agente profiláctico y/o terapéutico para una fibrosis, y un agente profiláctico y/o terapéutico para una condición del cuerpo viviente en el que se observa una reacción inflamatoria aguda o crónica.
La presente invención también proporciona el uso de una sustancia seleccionada del grupo formado por el compuesto de acuerdo con cualquiera de <1> a <5-12>, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un profármaco del mismo para la fabricación del medicamento antes mencionado.
Desde otro aspecto, la presente invención proporciona un método para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de una enfermedad inducida por la producción de prostaglandina y/o leucotrieno, que comprende el paso de administrar una cantidad eficaz de una sustancia seleccionada del grupo que consiste del compuesto de acuerdo con cualquiera de <1> a <5-12>, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un profármaco del mismo, a un mamífero.
Los ejemplos del método para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de una enfermedad inducida por la producción de prostaglandina y/o leucotrieno incluyen, para los mamíferos incluidos los humanos, un método para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de una enfermedad inflamatoria, un método para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de una enfermedad autoinmunitaria, un método para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de una enfermedad alérgica, un método para la desaparición de la fervescencia y/o analgesia, un método para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de una fibrosis, un método para tratamiento profiláctico y/o terapéutico de una enfermedad en un cuerpo viviente en el que se observa una reacción inflamatoria aguda o crónica, y similares.
Las enfermedades y condiciones patológicas como objeto de la aplicación del medicamento o el método de tratamiento profiláctico y/o terapéutico de la presente invención incluyen, por ejemplo, enfermedades diagnosticadas tales como la artritis, la artritis reumatoide crónica, artritis reumatoide maligna, la artritis reumatoide juvenil, síndrome de Felty, enfermedad de Still del adulto, osteoartritis, sinovitis, gota, la holgura de implante artificial de articulación, fervescencia, resfriado común, la sensibilidad dolorosa, quemaduras, lesiones térmicas, queloplastia, dolor menstrual, dismenorrea, cólico menstrual, reacción alérgica, hipersensibilidad alérgica por contacto, rinitis alérgica, polinosis, conjuntivitis alérgica, neumonitis por hipersensibilidad, micosis broncopulmonar alérgica, enfisema, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, asma, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, bronquitis crónica, enfisema pulmonar, panbronquilitis difusa, obstrucción respiratoria, síndrome de injerto versus hospedero, urticaria, dermatitis por radiación ultravioleta, dermatitis atópica, cáncer, leucemia mielógena, sarcomas, tumores cerebrales, caquexia, úlcera tisular, úlceras digestivas, gastritis, pancreatitis aguda y crónica, enteritis regional, colitis ulcerosa, diverticulitis, trastorno gastrointestinal recurrente, hemorragias gastrointestinales, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, la enfermedad de Behcet del tipo del tracto intestinal, enteritis infecciosa, enteritis isquémica, enteritis por radiación, enteritis inducida por fármacos, síndrome del intestino irritable, enfermedades hepáticas (hepatopatías, fallas del hígado) , tales como hepatitis aguda, hepatitis fulminante, hepatitis crónica, cirrosis hepática, esteatosis hepática, lesión hepática alcohólica, lesiones del hígado por fármacos (hepatitis inducida por medicamentos) , la hepatitis congestiva, la hepatitis autoinmunitaria, cirrosis biliar primaria y la porfiria hepática, coagulación, anemia, espondilitis anquilosante, restenosis, periodontitis , epidermolisis vesiculosa, arteriesclerosis, aneurisma de la aorta, periarteritis nodosa, insuficiencia cardiaca congestiva, arritmia, infarto del miocardio, infarto cerebral, infarto, isquemia cerebral, lesión craneal, lesión de la médula espinal, atrofia muscular mielopática, neuralgia, enfermedades neurodegenerativas, enfermedad de Alzheimer, enfermedad con cuerpos de Lewy, síndrome de Shy-Drager, síndrome de Reye, parálisis supranuclear progresiva, leucoencefalopatía multifocal progresiva, hidrocefalia de presión normal, panencefalitis esclerosante subaguda, la demencia del tipo del lóbulo frontal, la poliomielitis anterior aguda (poliomielitis) , neurosis de la poliomielitis, encefalitis viral, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, enfermedad de Kuru, encefalopatía espongiforme bovina (enfermedad de las vacas locas) , tembladera, la epilepsia, la angiopatía amiloide cerebral, enfermedad autoinmunitaria, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, migraña, depresión, manía, psicosis maníaco-depresiva, ataxia cerebelosa hereditaria, neuropatía periférica, glaucoma, dolor, gingivitis, dolor postoperatorio, esclerosis lateral amiotrófica, osteoporosis, esclerosis múltiple, angiogénesis ocular, daños a la córnea, degeneración macular, conjuntivitis, cicatrización anormal, esguince o distensión muscular o de las articulaciones, tendinitis, enfermedades de la piel, la psoriasis vulgar, psoriasis pustulosa, eritrodermia psoriaticum, psoriasis artrítica, miastenia grave, miositis múltiples, miositis, bursitis, diabetes mellitus, invasión tumoral, crecimiento tumoral, metástasis tumoral, cicatriz corneal, escleritis, enfermedad de inmunodeficiencia, paquidermia, fascitis eosinofílica , sepsis, choque endotóxico, parto prematuro, hipoprotrombinemia, hemofilia, tiroiditis, la sarcoidosis, síndrome de Behcet, hipersensibilidad, enfermedades renales, enfermedades infecciosas por rickettsias, enfermedades por protozoarxos, enfermedad de la reproducción, choque séptico, dolor de muelas, dolor después de la extracción de dientes, dolor de espalda o espalda baja, periartritis húmeroescapular, síndrome cérvico-omo-humeral, tenosinovitis, inflamación aguda del tracto respiratorio superior, el herpes zóster, fibrosis, fibrosis pulmonar, fibrosis pulmonar inducida por medicamentos, neumoconiosis, neumonía intersticial crónica, neumonía intersticial granulomatosa, neumonía intersticial fibrosante, la fibrosis renal, nefropielitis, varios tipos de riñon contraído secundario, nefritis glomerular, nefritis crónica, la glomeruloesclerosis, fibrosis hepática, fibrosis cardiaca tras un infarto de miocardio, cardiomiopatía idiopática, esclerosis pancreática, fibrosis pancreática, pancreatolitiasis, arteritis de Takayasu, tiroiditis crónica, dermatomiositis , miositis múltiple, mielofibrosis, enfermedad de Banti, fibrosis retroperitoneal, diversas lesiones por radiación y similares, así como las condiciones patológicas sospechosas de ser esas enfermedades.
Los derivados del ácido bifenil-5-alcanoico y el uso de los mismos se presentan en el documento 1 de Patente. Sin embargo, las porciones de estos compuestos correspondientes al grupo indazol en los compuestos representados por la fórmula general mencionada (1) de la presente invención, son grupos fenilo, y por lo tanto son estructuralmente diferentes. Además, las porciones de estos compuestos correspondientes a X en la fórmula general (1) mencionada son los átomos de hidrógeno, y por lo tanto son estructuralmente diferentes.
Por otra parte, los derivados sustituidos del ácido fenilalcanoico y su uso se indican en el documento de patente 2. Sin embargo, las porciones de estos compuestos correspondientes a X en los compuestos representados por la fórmula general (1) mencionada de la presente invención, se limitan a átomo de hidrógeno, y por lo tanto son estructuralmente diferentes.
Los derivados sustituidos del ácido arilalcanoico y su uso, se indican en el documento de patente 3. Sin embargo, las porciones de estos compuestos correspondientes a X en los compuestos representados por la fórmula general (1) mencionada de la presente invención, son átomos de hidrógeno, o el anillo de benceno al que se une el grupo X en la fórmula general (1), está limitado a anillo de piridina en el documento de Patente 3. Por lo tanto, éstos son estructuralmente diferentes.
EFECTO DE LA INVENCIÓN Los compuestos representados por la fórmula general (1) mencionada y sus sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención, tienen una actividad inhibitoria superior contra la PLA2 de tipo 4. Como resultado, éstos tienen acciones de supresión, tanto para la producción de prostaglandinas y/o la producción de leucotrieno, y tienen características que cuando se administran a los humanos o animales, muestran efectos profilácticos y/o terapéuticos superiores para las enfermedades o estados patológicos en los que está involucrada la prostaglandina y/o el leucotrieno, y son altamente seguros.
MEJOR MODALIDAD PARA LLEVAR A CABO LA INVENCIÓN A partir de ahora, la presente invención será específicamente explicada En la especificación, a menos que se indique particularmente, los ejemplos del átomo de halógeno incluyen átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, y átomo de yodo. Los ejemplos preferidos del átomo de halógeno son átomo de cloro, átomo de bromo y átomo de yodo, y son más preferidos el átomo de cloro y átomo de bromo. Especialmente preferido es el átomo de cloro. También hay otra modalidad en la que se prefiere el átomo de flúor.
Los ejemplos del grupo alquilo, por ejemplo, un grupo hidrocarburo saturado lineal, ramificado o cíclico, y un grupo hidrocarburo saturado que consiste de una combinación de los mismos, y un grupo alquilo inferior es preferido. En la especificación, el término "inferior" significa que el número de átomos de carbono que constituyen un cierto grupo funcional es, por ejemplo, de 1 a 6. Como el grupo alquilo inferior, por ejemplo, se prefiere un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono es particularmente preferido. Lo mismo se aplicará a una porción alquilo de otros sustituyentes que tengan la porción alquilo (por ejemplo, un grupo alcoxi y similares) .
Los ejemplos preferidos del grupo alquilo que tienen de 1 a 3 átomos de carbono incluyen, por ejemplo, el grupo metilo, el grupo etilo, el grupo n-propilo, el grupo isopropilo, el grupo ciclopropilo y similares, y ejemplos preferidos del grupo alquilo que tiene de 4 a 6 átomos de carbono incluyen, por ejemplo, el grupo de n-butilo, el grupo isobutilo, el grupo s-butilo, el grupo t-butilo, el grupo ciclobutilo, el grupo ciclopropilmetilo, el grupo n-pentilo, el grupo ciclopentilo, el grupo ciclopropiletilo, el grupo ciclobutilmetilo, el grupo n-hexilo, el grupo ciclohexilo, el grupo ciclopropilpropilo, el grupo ciclobut iletilo, el grupo ciclopentilmetilo y similares. Como el grupo alquilo, por ejemplo, son particularmente preferidos el grupo metilo, el grupo etilo, el grupo n-propilo y el grupo isopropilo.
Los ejemplos del grupo alquenilo incluyen, por ejemplo, un grupo alquenilo inferior que contiene uno o más dobles enlaces y similares, y se prefiere un grupo alquenilo inferior que contiene un doble enlace. Como el grupo alquenilo inferior, por ejemplo, se prefiere un grupo alquenilo que tiene de 2 a 5 átomos de carbono, y un grupo alquenilo que tiene de 2 a 4 átomos de carbono es particularmente preferido. Los ejemplos preferidos del grupo alquenilo que tiene de 2 a 4 átomos de carbono incluyen, por ejemplo, el grupo de vinilo, el grupo alilo, el grupo propenilo, el grupo butilideno, el grupo but-1-enilo, el grupo but-2-enilo, el grupo but-3-enilo, y similares, y los ejemplos preferidos del grupo alquenilo que tiene 5 átomos de carbono incluyen, por ejemplo, el grupo pentilideno, el grupo pent-l-enilo, el grupo pent-2-enilo, el grupo pent-3-enilo, el grupo pent-4-enilo y similares. Como el grupo alquenilo, por ejemplo, el grupo de vinilo, el grupo alilo y el grupo propenilo son más preferidos, el grupo de vinilo y el grupo alilo son aún más preferidos, y el grupo alilo es particularmente preferido. También hay otra modalidad en la que es particularmente preferido el grupo vinilo.
Los ejemplos del grupo alquinilo incluyen, por ejemplo, un grupo alquinilo inferior que contiene uno o más triples enlaces, y similares, y se prefiere un grupo alquinilo inferior que contiene un triple enlace. Como el grupo alquinilo inferior, por ejemplo, se prefiere un grupo alquinilo que tiene de 2 a 5 átomos de carbono. Específicamente, los ejemplos preferidos incluyen el grupo etinilo, el grupo prop-l-inilo, el grupo prop-2-inilo, el grupo but-l-inilo, el grupo but-2-inilo, el grupo but-3-inilo, el grupo pent-l-inilo, el grupo pent-2-inilo, el grupo pent-3-inilo, el grupo pent-4-inilo y similar. El grupo de etinilo, el grupo prop-2-inilo, y el grupo but-3-inilo son más preferidos, el grupo etinilo y el grupo prop1-inilo son aún más preferidos, y se prefiere en particular el grupo etinilo.
Los ejemplos del grupo alcoxi incluyen, por ejemplo, un grupo alquiloxi lineal, ramificado o cíclico, saturado, y un grupo alquiloxi saturado formado por una combinación de los mismos, y se prefiere un grupo alcoxi inferior. Los ejemplos del grupo alcoxi inferior incluyen, por ejemplo, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y se prefiere un grupo alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos preferidos del grupo alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono incluyen, por ejemplo, el grupo metoxi, el grupo etoxi, el grupo n-propoxi, el grupo isopropoxi, el grupo ciclopropoxi, el grupo n-butoxi, el grupo isobutoxi, el grupo s-butoxi, el grupo t-butoxi, el grupo ciclobutoxi, el grupo ciclopropilmetoxi y similares, y ejemplos preferidos del grupo alcoxi que tiene 5 ó 6 átomos de carbono incluyen, por ejemplo, el grupo n-pentiloxi, el grupo ciclopentiloxi , el grupo ciclopropiletiloxi, el grupo ciclobutilmetiloxi, el grupo n-hexiloxi, el grupo ciclohexiloxi, el grupo ciclopropilpropiloxi, el grupo ciclobutiletiloxi , el grupo ciclopentilmetiloxi y similares.
Ejemplos del anillo de arilo incluyen, por ejemplo, un anillo aromático monociclico, un anillo aromático condensado, policiclico, etc. El anillo aromático monociclico o el anillos aromáticos policiclico, condensado, definidos aquí, incluyen un anillo de carbono parcialmente insaturado monociclico o bicíclico condensado, heterociclo, y similares. Aunque el anillo de arilo puede ser un anillo de hidrocarburo, éste puede contener uno o más, por ejemplo, 1 a 3, de uno o más tipos de heteroátomos seleccionados del grupo formado por un átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxigeno, como átomos que constituyen el anillo diferentes de los átomos de carbono.
Ejemplos del anillo aromático monociclico incluyen, por ejemplo, un hidrocarburo aromático monociclico, un anillo aromático monociclico heterociclico que contiene uno o más heteroátomos, y similares. Los ejemplos incluyen, por ejemplo, un anillo de benceno, y un anillo aromático heterociclico de 5 ó 6 miembros, que contiene uno o más heteroátomos. Específicamente, los ejemplos preferidos del anillo aromático heterociclico de 5 ó 6 miembros incluyen tiofeno, piridina, furano, tiazol, oxazol, pirazol, pirazina, pirimidina, pirrol, imidazol, piridazina, isotiazol, isoxazol, 1, 2, -oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1, 2, 4-tiadiazol, 1, 3, 4-tiadiazol, furazan, y similares .
Ejemplos de los anillos condensados aromáticos policiclicos incluyen, por ejemplo, un hidrocarburo policiclico, aromático, condensado, un anillo heterociclico, aromático, condensado, policiclico, que contienen uno o más heteroátomos, y similares. Ejemplos del hidrocarburo policiclico, aromático, condensado, incluyen, por ejemplo, un hidrocarburo aromático, policiclico, condensado, con 9 a 14 átomos de carbono, , es decir, hidrocarburo aromático bi-o triciclico, y los ejemplos específicos, preferidos, incluyen, por ejemplo, naftaleno, 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftaleno, indeno, 2,3-dihidroindeno (indano) , fluoreno, fenantreno, 9,10-dihidrofenantreno, antraceno, y similares. Ejemplos del anillo heterociclico, aromático, condensado, policiclico, incluyen, por ejemplo, anillo heterociclico, aromático, condensado, policiclico de 9 a 14 miembros, de preferencia de 9 ó 10 miembros, que contiene uno o más, por ejemplo, de 1 a 4 heteroátomos, y similares, y los ejemplos específicos preferidos incluyen, por ejemplo, benzofurano, 2,3 dihidrobenzofurano, benzotiofeno, 2, 3-dihidrobenzotiofeno, bencimidazol, benzoxazol, bencisoxazol , benzotiazol, bencisotiazol , nafto [2, 3-b] tiofeno, quinolina, isoquinolina, 1 , 2-dihidroisoquinolina, 3,4-dihidroisoquinolina, 1 , 2-dihidroquinolina, 3,4-dihidroquinolina, 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina, 1,2,3,4-tetrahidroquinolina, indol, indolita, quinoxalina, fenantoridina, fenotiazina, fenoxazina, ftalazina, naftilidina, quinazolina, cinnolina, carbazol, ß-carbolina, acridina, fenazina, ftalimida, tioxanteno, y similares.
Los ejemplos del grupo arilo incluyen, por ejemplo, un grupo aromático monociclico, un grupo aromático, policiclico, condensado, y similares, y puede ser ejemplificado un residuo monovalente que se obtiene mediante la eliminación arbitraria de un átomo de hidrógeno del anillo de arilo que se explica más arriba.
Los ejemplos del sustituyente del grupo arilo que puede estar substituido son similares a, por ejemplo, los ejemplos preferidos de los sustituyentes del grupo alquilo que puede estar substituido como se describe más adelante.
Los ejemplos del grupo aromático monociclico incluyen, por ejemplo, un residuo monovalente que se obtiene eliminando arbitrariamente un átomo de hidrógeno a partir de un anillo aromático monociclico. Los ejemplos preferidos, específicos, del grupo aromático monociclico incluyen, el grupo fenilo, el grupo tienilo (el grupo 2- o 3-tienilo) , el grupo piridilo (2-, 3- o 4-piridilo) , el grupo furilo (el grupo 2- o 3-furilo ) , el grupo tiazolilo (el grupo 2-, 4-o 5 tiazolilo) , el grupo oxazolilo (el grupo 2-, 4-o 5 oxazolilo) , el grupo pirazolilo (el grupo 1-, 3- o 4-pirazolilo) , el grupo 2-pirazinilo, el grupo pirimidinilo (el grupo 2-, 4-o 5 pirimidinilo) , el grupo pirrolilo (1-, 2- o grupo de 3 pirrolilo) , el grupo imidazolilo (el grupo 1-, 2- o 4-imidazolilo) , el grupo piridazinilo (el grupo 3- o 4-piridazinilo) , el grupo 3-isotiazolilo, el grupo 3-isoxazolilo, el grupo 1,2,4-oxadiazol-5-ilo, el grupo 1, 2, 4-oxadiazol-3-ilo, y similares .
Los ejemplos del grupo aromático, policiclico, condensado, incluyen, por ejemplo, un residuo monovalente que se obtiene eliminando arbitrariamente un átomo de hidrógeno de un anillo aromático, policiclico, bi- a tetraciclico, preferentemente, bi- o triciclico, condensado.
Los ejemplos preferidos específicos del grupo de aromáticos, policíclicos , condensado, incluyen, por ejemplo, el grupo 1-naftilo, el grupo 2-naftilo, el grupo 1-indenilo, el grupo 2-indenilo, el grupo 2 , 3-dihidroinden-1-ilo, el grupo 2, 3-dihidroinden-2-ilo, el grupo 2-antrilo, el grupo quinolilo (el grupo 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 7- u 8- quinolilo) , el grupo isoquinolilo (el grupo 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-isoquinolilo) , el grupo 1 , 2-dihidroisoquinolilo o el grupo 1, 2, 3, -tetrahidroisoquinolilo (las posiciones de sustitución son las mismas que las del grupo isoquinolilo) , el grupo indolilo (el grupo 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7 indolilo) , el grupo isoindolilo (el grupo 1-, 2-, 4-o 5-isoindolilo) , el grupo ftalazinilo (el grupo 1-, 5-ó 6 ftalazinilo) , el grupo quinoxalinilo (el grupo 2-, 3- ó 5 quinoxalinilo) , el grupo benzofuranilo (el grupo 2-, 3-, 4-, 5- o 6 benzofuranilo) , el grupo 2, 3-dihidrobenzofuran- 1-ilo, el grupo de 2 , 3-dihidrobenzofuran-2-ilo, el grupo de 2, 3-dihidrobenzotiofen-l-ilo, el grupo 2,3-dihidrobenzotiofen-2-ilo, el grupo benzotiazolilo (el grupo 2- , 4-, 5- ó 6 benzotiazolilo) , el grupo bencimidazolilo (el grupo 1-, 2-, 4-, 5- ó 6-bencimidazolilo) , el grupo fluorenilo (el grupo 1-, 2-, 3- ó 4-fluorenilo) , o el grupo tioxantenilo, y similares.
El grupo ariloxi se refiere, por ejemplo, a un grupo formado por un grupo arilo que se enlaza a través de un átomo de oxigeno, y la porción arilo del grupo ariloxi es similar al arilo anteriormente descrito. La porción arilo del ariloxi es preferentemente un grupo aromático monociclico, y preferidos como el grupo ariloxi son, por ejemplo, el grupo fenoxi, el grupo 2-tieniloxi, el grupo 3-tieniloxi, el grupo 2-piridiloxi, el grupo 3-piridiloxi, el grupo 4-piridiloxi, el grupo 2-furiloxi, el grupo 3-furiloxi, el grupo 2-tiazoliloxi , el grupo 4-tiazoliloxi, el grupo 5-tiazoliloxi, el grupo 2-oxazoliloxi, el grupo 4-oxazoliloxi, el grupo 5-oxazoliloxi, el grupo 1-pirazoliloxi, el grupo 3-pirazoliloxi , el grupo 4-pirazoliloxi, el grupo 2-piraziniloxi, el grupo 2-pirimidiniloxi , el grupo 4 pirimidiniloxi, el grupo 5 pirimidiniloxi , el grupo 1-pirroliloxi , el grupo 2-pirroliloxi, el grupo 3-pirroliloxi, el grupo 1-imidazoliloxi, el grupo 2-imidazoliloxi, el grupo 4-imidazoliloxi, el grupo 3-piridaziniloxi , el grupo 4 piridaziniloxi, el grupo 3-isotiazoliloxi, el grupo 3-isooxazoliloxi, el grupo 1, 2 , 4-oxadiazol-5-iloxi, el grupo 1, 2, 4-oxadiazol-3-iloxi, y similares. El grupo fenoxi, el grupo 2-tieniloxi, el grupo 3-tieniloxi, el grupo 2-furiloxi, el grupo 3-furiloxi, el grupo 2-pirroliloxi, el grupo 3-pirroliloxi, y similares son los preferidos, y el grupo fenoxi y el grupo 2-furiloxi son particularmente preferidos .
Ejemplos de los sustituyentes del grupo ariloxi que pueden ser substituidos son similares a, por ejemplo, los ejemplos preferidos de los sustituyentes del grupo alquilo que puede estar substituido descrito más adelante.
El grupo aralquilo se refiere, por ejemplo, a un grupo alquilo sustituido con un grupo arilo (grupo arilalquilo) . La porción alquilo del grupo arilalquilo es similar al grupo alquilo que se describe anteriormente, y la porción arilo del grupo arilalquilo es similar a la porción arilo descrita anteriormente. La porción arilo del arilalquilo es preferentemente un grupo aromático monociclico, y los ejemplos del grupo arilalquilo incluyen, por ejemplo, el grupo bencilo, el grupo 2-tienilmetilo, el grupo 3-tienilmetilo, el grupo 2-piridilmetilo, el grupo 3-piridilmetilo, el grupo 4-piridilmetilo, el grupo 2-furilmetilo, el grupo 3-furilmetilo, el grupo 2-tiazolilmetilo, el grupo 4 tiazolilmetilo, el grupo 5 tiazolilmetilo, el grupo 2-oxazolilmetilo, el grupo 4 oxazolilmetilo, el grupo 5 oxazolilmetilo, el grupo 1-pirazolilmetilo, el grupo 3-pirazolilmetilo, el grupo 4 pirazolilmetilo, el grupo 2-pirazinilmetilo, el grupo 2-pirimidinilmetilo, el grupo 4-pirimidinilmetilo, el grupo 5 pirimidinilmetilo, el grupo 1-pirrolilmetilo, el grupo 2-pirrolilmetilo, el grupo 3-pirrolilmetilo, el grupo 1-imidazolilmetilo, el grupo 2-imidazolilmetilo, el grupo 4 imidazolilmetilo, el grupo 3-piridazinilmetilo, el grupo 4 piridazinilmetilo, el grupo 3-isotiazolilmetilo, el grupo 3-isooxazolilmetilo, el grupo 1 , 2, 4-oxadiazol-5-ilmetilo, el grupo 1, 2, 4-oxadiazol-3-ilmetilo, y similares. Los preferidos son el grupo bencilo, el grupo 2-tienilmetilo, el grupo 3-tienilmetilo, el grupo 2-furilmetilo, el grupo 3-furilmetilo, el grupo 2-pirrolilmetilo, el grupo 3-pirrolilmetilo, el grupo 2, 3-dihidroinden-l-ilmetilo, el grupo 2, 3-dihidroinden-2-ilmetilo, y similares, y el grupo 2-furilmetilo es particularmente preferido.
Los ejemplos del grupo arilalquilo incluyen, por ejemplo, el grupo 2-feniletilo, el grupo 2- (2-tienil) etilo, el grupo 2- (3-tienil) etilo, el grupo 2- (2-piridil) etilo, el grupo 2- (3-piridil) etilo, el grupo 2- ( -piridil ) etilo, el grupo 2- (2-furil) etilo, el grupo 2- (3-furil) etilo, el grupo 2- (2-tiazolil) etilo, el grupo 2- (4-tiazolil) etilo, el grupo 2- (5-tiazolil) etilo, el grupo 2- (2-oxazolil) etilo, el grupo 2- (4-oxazolil) etilo, el grupo 2- (5-oxazolil) etilo, 2-(l-pirazolil) etilo, el grupo 2- ( 3-pirazolil ) etilo, el grupo 2-(4-pirazolil) etilo, el grupo 2- ( 2-pirazinil ) etilo, el grupo 2- (2-pirimidinil ) etilo, el grupo 2- (4-pirimidinil) etilo, 2-(5-pirimidinil) etilo, el grupo 2- ( 1-pirrolil) etilo, el grupo 2- (2-pirrolil ) etilo, el grupo 2- (3-pirrolil) etilo, 2-(1-imidazolilo) etilo, el grupo 2- (2-imidazolilo) etilo, el grupo 2- (4-imidazolilo) etilo, el grupo 2- (3-piridazinil) etilo, el grupo 2- ( 4-piridazinil) etilo, el grupo 2- (3-isotiazolil) etilo, el grupo 2- (3-isoxazolil ) etilo, el grupo 2- (1, 2, 4-oxadiazol-5-il) etilo, el grupo 2- (1, 2 , 4-oxadiazol-3-il) etilo, y similares. Los preferidos son el grupo 2-feniletilo, el grupo 2- (2-tienil) etilo, el grupo 2- (3-tienil) etilo, el grupo 2- (2-furil) etilo, el grupo 2-(3-furil) etilo, el grupo 2- (2-pirrolil) etilo, y el grupo 2- (3-pirrolil) etilo, y el grupo 2- (2-furil) etilo es particularmente preferido.
Los ejemplos del grupo arilalquilo adicionales incluyen, por ejemplo, el grupo 1-fenilo, el grupo l-(2-tienil ) etilo, el grupo 1- ( 3-tienil ) etilo, el grupo 1- (2-piridil) etilo, el grupo 1- ( 3-piridil ) etilo, el grupo l-(4-piridil) etilo, el grupo 1- (2-furil) etilo, el grupo l-(3-furil) etilo, el grupo 1- (2-tiazolil) etilo, el grupo l-(4-tiazolil ) etilo, el grupo 1- ( 5-tiazolil ) etilo, el grupo 1-(2-oxazolil) etilo, el grupo 1- (4-oxazolil ) etilo, el grupo 1- ( 5-oxazolil ) etilo, el grupo 1- ( 1-pirazolil ) etilo, el grupo 1- (3-pirazolil) etilo, el grupo 1- (4-pirazolil) etilo, el grupo 1- (2-pirazinil) etilo, el grupo l-(2-pirimidinil ) etilo, el grupo 1- (4-pirimidinil) etilo, l-(5-pirimidinil) etilo, el grupo 1- ( 1-pirrolil ) etilo, el grupo 1- (2-pirrolil) etilo, el grupo 1- (3-pirrolil) etilo, el grupo 1- ( 1-imidazolilo) etilo, el grupo 1- (2-imidazolilo) etilo, el grupo 1- ( 4-imidazolilo) etilo, el grupo l-(3-piridazinil ) etilo, el grupo 1- (4-piridazinil) etilo, el grupo 1- (3-isotiazolil) etilo, el grupo l-(3-isoxazolil) etilo, el grupo 1- (1, 2, 4-oxadiazol-5-il) etilo, el grupo 1- (1, 2, 4 -oxadiazol-3-il ) etilo, y similares. Los preferidos son el grupo 1-feniletilo, el grupo l-(2-tienil) etilo, el grupo 1- (3-tienil) etilo, el grupo 1- (2-furil) etilo, el grupo l-(3-furil) etilo, el grupo 1- (2-pirrolil) etilo, y el grupo 1- ( 3-pirrolil ) etilo, y el grupo l-(2-furil) etilo es particularmente preferido.
Los ejemplos de los sustituyentes del grupo aralquilo que pueden ser sustituidos son similares, por ejemplo, a los ejemplos preferidos de los sustituyentes del grupo alquilo que pueden ser substituidos y se describen más adelante.
Los ejemplos del grupo heterociclico saturado, por ejemplo, un grupo heterociclico monociclico saturado, y el anillo del mismo es, por ejemplo, un anillo de 3 a 7 miembros, preferentemente un anillo de 5 a 6 miembros, que contiene uno o dos, preferentemente un heteroátomo. Específicamente, los ejemplos preferidos incluyen el grupo tetrahidropiranilo (3- o 4-tetrahidropiranilo) , el grupo 3-tetrahidrofurilo, el grupo piperidilo (3- o 4-piperidilo) , el grupo 3-pirrolidilo, el grupo tetrahidrotiopiranilo (3-o 4-tetrahidrotiopiranilo) , el grupo 3-tetrahidrotiofurilo, y similares. Un ejemplo particularmente preferido incluye el grupo tetrahidropiranilo.
Los ejemplos preferidos del sustituyente del grupo alquilo que puede estar substituido incluyen, por ejemplo, el grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, el grupo carboxilo, el grupo ciano, un grupo heterociclico saturado, un grupo de alquilsulfonilamino, el grupo aminocarbonilamino, y similares. El grupo hidroxilo y un átomo de halógeno son más preferidos, el grupo hidroxilo y el átomo de flúor son aún más preferidos, y el grupo hidroxilo es particularmente preferido. También hay otra modalidad en la que es particularmente preferido el átomo de flúor.
Como el grupo alquilo que puede ser sustituido, un grupo seleccionado del grupo que consiste de los ejemplos preferidos mencionados anteriormente para el grupo alquilo, un grupo trifluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo hidroximetilo, y un grupo 2-hidroxietilo son preferidos. El grupo metilo, el grupo etilo, el grupo n-propilo, el grupo isopropilo, el grupo ciclopropilo, el grupo trifluorometilo, el grupo difluorometilo, el grupo hidroximetilo y el grupo 2-hidroxietilo son más preferidos, y el grupo metilo es particularmente preferido.
Los sustituyentes del grupo alquenilo que pueden ser sustituidos y el grupo alquinilo que puede estar substituido, son similares al sustituyente del mencionado grupo alquilo que puede estar substituido.
Como el grupo alquenilo que puede ser sustituido, por ejemplo, los ejemplos preferidos, mencionados anteriormente, para el grupo alquenilo son preferidos, y como el grupo alquinilo que puede ser sustituido, por ejemplo, los ejemplos mencionados anteriormente, preferidos, para el grupo alquinilo son preferidos.
El sustituyente del grupo alcoxi que puede estar substituido es similar a, por ejemplo, el sustituyente del mencionado grupo alquilo que puede ser sustituido, y uno o más átomos de halógeno son particularmente preferidos.
Como el grupo alcoxi sustituido, por ejemplo, un grupo alcoxi opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno son preferido, y un grupo alcoxi opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno y que tenga de 1 a 4 átomos de carbono es preferido. Cuando el grupo alcoxi está sustituido con dos o más átomos de halógeno, los átomos de halógeno pueden ser iguales o diferentes.
Como el grupo alcoxi que puede ser sustituido, un grupo seleccionado del grupo que consiste de, por ejemplo, los ejemplos preferidos del grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono se como mencionó anteriormente, el grupo monofluorometoxi , el grupo difluorometoxi , el grupo trifluorometoxi, y el grupo 2, 2, 2-trifluoroetoxi son preferidos, y un grupo seleccionado del grupo formado por los ejemplos preferidos del grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono como se mencionó anteriormente, el grupo trifluorometoxi, y el grupo de 2, 2, 2-trifluoroetoxi se prefieren particularmente.
Como el grupo aralquilo que puede ser sustituido, por ejemplo, los ejemplos preferidos del grupo aralquilo mencionados son los preferidos. También hay otra modalidad en la que los ejemplos en los cuales se sustituye un átomo de carbono entre los elementos constitutivos que forman el anillo de arilo del grupo aralquilo, con un grupo alquilo, un grupo alcoxi, un grupo amino, un grupo hidroxilo, o un átomo de halógeno, son los preferidos. Específicamente, los ejemplos incluyen el grupo 4-metilfenilmetilo, el grupo 4-metoxifenilmetilo, el grupo 4-aminofenilmetilo, el grupo 4-hidroxifenilmetilo, el grupo 4-fluorofenilmetilo, el grupo 5-metil-2-furilmetilo, el grupo 4-metil-2-furilmetilo, el grupo 5-metil-3-furilmetilo, el grupo 5-metil-2-pirrolilmetilo, el grupo 4-metil-2-pirrolilmetilo, el grupo 5-metil-3-pirrolilmetilo, el grupo 5-metil-2-tienilmetilo, el grupo 4-metil-2-tienilmetilo, el grupo 5-metil-3-tienilmetilo, y similares. Además, no existe otra modalidad en la que los ejemplos en los que se sustituye un átomo de nitrógeno entre los elementos constituyentes que forman el anillo de arilo del grupo aralquilo esté sustituido con un grupo alquilo o un grupo alcoxi sean los preferidos. Específicamente, los ejemplos incluyen el grupo l-metil-2-pirrolilmetilo, el grupo de l-etil-2-pirrolilmetilo, el grupo l-metil-3-pirrolilmetilo, y similares.
Como el grupo heterocíclico saturado que puede ser sustituido, por ejemplo, los ejemplos preferidos del citado grupo heterocíclico saturado son los preferidos.
El alquileno es, por ejemplo, un grupo divalente que consiste de un hidrocarburo lineal, ramificado o cíclico, saturado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un hidrocarburo saturado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que consiste de una combinación de ambos. Un alquileno que tiene de 1 a 3 átomos de carbono es preferido, y también hay otra modalidad en la que es preferido el alquileno que tiene de 4 a 6 átomos de carbono. Es preferido un alquileno lineal o alquileno ramificado, y es particularmente preferido un alquileno lineal. Los ejemplos concretos incluyen metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno, y similares, y los ejemplos preferidos incluyen metileno, etileno, y trimetileno.
Como el sustituyente del alquileno que puede estar sustituido, por ejemplo, se prefiere un grupo seleccionado del grupo que consiste de los ejemplos preferidos mencionados anteriormente para el grupo alquilo, el grupo trifluorometilo, el grupo difluorometilo, el grupo hidroximetilo y el grupo 2-hidroxietilo . Son más preferidos el grupo metilo, el grupo etilo, el grupo n-propilo, el grupo isopropilo, el grupo ciclopropilo, el grupo trifluorometilo, el grupo difluorometilo, el grupo hidroximetilo, y el grupo 2-hidroxietilo, y es particularmente preferido el grupo metilo.
El alquenileno es un grupo divalente que consiste alquileno anteriormente mencionado que contiene, por ejemplo, uno o más dobles enlaces, y se prefiere un alquenileno inferior que contiene un doble enlace. Como el alquenileno inferior, por ejemplo, se prefiere un alquenileno que tiene de 2 a 5 átomos de carbono, y es particularmente preferido un alquenileno que tiene de 2 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos preferidos del alquenileno que tiene de 2 a 4 átomos de carbono incluyen, por ejemplo, vinileno, alileno, propenileno, butilidenileno, y similares. Ejemplos específicos incluyen vinileno, 1-propenileno, 2-propenileno, 1-butenileno, 2-butenileno, 3-butenileno, 1-pentenileno, 2-pentenileno, 3-pentenileno, 4 pentenileno, 2, 4-pentadienileno y similares. En cuanto a la estereoquímica del doble enlace, la configuración esférica puede ser configuración cis o trans. La configuración esférica preferente es, por ejemplo, la configuración trans.
El sustituyente del alquenileno que puede estar substituido es similar a, por ejemplo, el sustituyente del ya mencionado alquileno que puede estar substituido. El grupo metilo y el grupo trifluorometilo son preferidos, y el grupo metilo es particularmente preferido. También hay otra modalidad en la que se prefiere el grupo trifluorometilo .
El alquinileno es un grupo divalente que consiste del alquileno anteriormente mencionado que contiene, por ejemplo, uno o más triples enlaces, y es preferido un alquinileno inferior que contiene un triple enlace. Como el alquinileno inferior, por ejemplo, es preferido un alquinileno que tiene de 2 a 4 átomos de carbono se prefiere, y un alquinileno que tiene 2 átomos de carbono es particularmente preferido. Ejemplos concretos son etinileno, 2-propinileno, 2-butinileno, 3-butinileno, 2-pentinileno, 3-pentinileno, y similares.
Los ejemplos del sustituyente del alquinileno que puede ser sustituido incluyen, por ejemplo, un grupo alquilo, y similares, y de forma independiente pueden tener uno o dos sustituyentes .
X es definido como un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo que puede estar sustituido, un grupo alquenilo que puede estar sustituido, un grupo alquinilo que puede estar sustituido, un grupo alcoxi que puede estar sustituido, un grupo hidroxilo, - (R1) (R2) , 0-C(0)NHR3. Un átomo de halógeno, un grupo alquilo que puede estar sustituido, y el grupo hidroxilo son preferidos, un átomo de halógeno y un grupo alquilo que puede estar substituido son preferidos, y un átomo de es particularmente preferido. Además, también hay otra modalidad en la que un grupo alquilo que puede estar substituido es particularmente preferido. Por otra parte, también hay otra modalidad en la que se prefiere el grupo hidroxilo .
Como el átomo de halógeno como X, por ejemplo, son preferidos el átomo de cloro, el átomo de bromo y similares, y el átomo de cloro es particularmente preferido.
Los ejemplos del grupo alquilo que pueden estar substituidos como X incluyen los ejemplos preferidos del grupo alquilo que pueden estar sustituidos, antes mencionados. Por ejemplo, el grupo metilo, el grupo etilo, el grupo n-propilo, el grupo isopropilo, el grupo trifluorometilo y similares son los preferidos, y el grupo metilo es más preferido. Además, también hay otra modalidad en la que el grupo trifluorometilo es más preferido. En otra modalidad, como X, el átomo de cloro, el grupo metilo y el grupo trifluorometilo son preferidos, y el átomo de cloro y el grupo metilo son los más preferidos .
R1 y R2 son ambos o independientemente definidos como átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, y se prefiere que R1 y R2 sean átomos de hidrógeno. También hay otra modalidad en la que se prefiere que uno de R1 y R2 es un átomo de hidrógeno, y el otro es un grupo alquilo. Los ejemplos del grupo alquilo como R1 y R2 son los ejemplos preferidos del grupo alquilo como se mencionado anteriormente, se prefiere un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y el grupo metilo y el grupo etilo son más preferidos. Es más preferido que uno de R1 y R2 sea un átomo de hidrógeno, y el otro sea un grupo metilo o un grupo etilo, y es particularmente preferido que uno de R1 y R2 sea un átomo de hidrógeno, y el otro sea el grupo metilo. También hay otra modalidad en la que se prefiere que R1 y R2 sean grupos alquilo. Se prefiere el grupo alquilo como R1, por ejemplo, un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y como el grupo alquilo como R2 se prefiere, por ejemplo, un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono .
R3 se define como un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, y es preferentemente un átomo de hidrógeno. También hay otra modalidad en la que es preferentemente un grupo alquilo. Como el grupo alquilo como R3, por ejemplo, se prefiere un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono.
Y se define como un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que puede estar substituido, y es preferentemente átomo de hidrógeno. También hay otra modalidad en la que es preferentemente un grupo alquilo que puede estar substituido. Como el grupo alquilo que puede estar substituido como Y, por ejemplo, se prefiere un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede estar substituido. Un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono que puede estar substituido es particularmente preferido.
Z se define como un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que puede estar substituido, y es preferentemente un grupo alquilo. También hay otra modalidad en la que se prefiere el átomo de hidrógeno. Los ejemplos del grupo alquilo incluyen el grupo metilo, el grupo etilo, el grupo n-propilo, el grupo isopropilo, y similares, el grupo metilo y etilo son más preferidos, y el grupo metilo es particularmente preferido. Además, el grupo etilo puede ser particularmente preferido. Además, también hay otra modalidad en la que se prefieren el grupo n-propilo y el grupo isopropilo.
R5 [Fórmula 3] R4-A2— (G1) R7— Q— A2— (G4) R6 G es definido como un grupo representado por cualquiera de las fórmulas generales (G1) a (G7) . Este es preferentemente un grupo representado por la fórmula general (G1) , (G2) , o (G3) , más preferentemente un grupo representado por la fórmula general (G1) o (G2) , preferentemente un grupo representado por la fórmula general (G2) . Además, es preferentemente un grupo representado por la fórmula general (G4) , (G5) , o (G6) , preferentemente un grupo representado por la fórmula general (G4) o (G5) , preferentemente un grupo representado por la general fórmula (G5) . También hay otra modalidad en la que un grupo representado por la fórmula general (G2) o (G5) es particularmente preferido. También hay otra modalidad en la que un grupo representado por la fórmula general (G7) es preferido.
Aparte de lo anterior, G es preferentemente un grupo representado por la fórmula general (G2) , (G3) , (G5) , o (G6) , preferentemente un grupo representado por la fórmula general (G2) o (G5) . También hay otra modalidad en la que un grupo representado por la fórmula general (G3) o (G6) es más preferido.
También hay otra modalidad en la que un grupo representado por la fórmula general (G1) o (G4) es preferido como G .
D se define como un átomo de oxigeno, -NR10C (O) -, -C(0)NR10-, -S(0)2NR10- o -N (R11 ) - . Se prefiere el átomo de oxigeno, -C(0)NR10-, -S(0)2NR10- y -N(R )-, un átomo de oxigeno, -C(0)NR10- y -N (R11) - se prefieren en particular, y N- (R11) - es el más preferido. También hay otra modalidad en la que se prefiere un átomo de oxigeno, y también hay otra modalidad en la que-C (0) R10- es el más preferido. También hay otra modalidad en la que -NR10C(O)-, -C(0)NR10- y -S(0)2NR10 son preferidos.
R4 se define como un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que puede estar sustituido, y el átomo de hidrógeno y un grupo alquilo que puede estar substituido son los preferidos. También hay otra modalidad en la que un grupo alquilo que puede estar sustituido es el más preferido. Los ejemplos del grupo alquilo que pueden ser substituido incluyen los ejemplos preferidos del grupo alquilo que pueden estar sustituido, mencionados anteriormente .
R10 se define como un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que puede estar substituido, y es preferentemente un átomo de hidrógeno. También es preferentemente un grupo alquilo. Como el grupo alquilo como R10, por ejemplo, se prefiere un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono.
R11 se define como un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que puede estar substituido, y es preferentemente un átomo de hidrógeno. También es preferentemente un grupo alquilo que puede estar substituido. Como que el grupo alquilo que puede estar sustituido es más preferida, por ejemplo, el grupo metilo, etilo, el grupo n-propilo, el grupo isopropilo, el grupo trifluorometilo y similares. También hay otra modalidad en la que el grupo trifluorometilo es más preferido.
A1 se define como un alquileno que puede estar sustituido, y el alquileno es preferentemente un alquileno que tiene de 2 a 6 átomos de carbono. Un alquileno que tiene 2 o 3 átomos de carbono es más preferido, y un alquileno que tiene dos átomos de carbono es particularmente preferido.
A2 se define como un enlace sencillo, un alquileno que puede estar substituido, un alquenileno que puede ser sustituido, o un alquinileno que puede estar substituido. Este es preferentemente un enlace sencillo o un alquileno que puede estar substituido, más preferentemente un enlace sencillo. También hay otra modalidad en la que es más preferido un alquileno que puede estar substituido. También hay otra modalidad en la que es más preferido un alquenileno que puede ser sustituido o un alquinileno que puede estar substituido.
Cuando G representa un grupo representado por la fórmula general (G5) , y A2 representa un alquileno que puede estar sustituido, como el sustituyente se prefiere un grupo seleccionado del grupo que consiste de los ejemplos preferidos del grupo alquilo como se mencionó anteriormente, el grupo trifluorometilo, el grupo difluorometilo y el grupo arilo. Un grupo alquilo o un grupo arilo es más preferido. El grupo arilo referido aquí tiene la misma definición que la del grupo arilo mencionado anteriormente, y es preferentemente un grupo aromático monociclico, preferentemente el grupo fenilo. También hay otra modalidad en la que se prefiere un grupo aromático monociclico y heterociclico, tal como el grupo tiazolilo.
Cuando A2 representa un alquenileno que puede estar sustituido o un alquinileno que puede estar sustituido, G es preferentemente un grupo representado por la fórmula general (G1) o (G4) , preferentemente un grupo representado por la fórmula general (G4) . También hay otra modalidad en la que éste es preferentemente un grupo representado por la fórmula general (G1) .
Cuando D representa -NR10C(O)-, -C(0)NR10- o -S(0)2NR10, G es preferentemente un grupo representado por la fórmula general (G2) , (G3) , (G5) , o (G6) , más preferentemente un grupo representado por la fórmula general (G5) o (G6) , preferentemente un grupo representado por la fórmula general (G5) . También hay otra modalidad en la que es preferentemente un grupo representado por la fórmula general (G2) . En tal caso, A2 se define como un enlace sencillo, un alquileno que puede estar substituido, un alquenileno que puede ser sustituido, o un alquinileno que puede estar substituido, y es preferentemente un enlace sencillo o un alquileno que puede estar substituido, preferentemente un enlace sencillo.
Cuando G representa un grupo representado por la fórmula general (G3) o (G6) , D es preferentemente un átomo de oxigeno o -N (R11)-, lo más preferible -N (R11)-. También hay otra modalidad en la que se prefiere -C(0)NR10-o -S(0)2NR10-.
Cuando D representa -N (R11)-, G es pre erentemente un grupo representado por la fórmula general (G2) , (G3) , (G5) o (G6) , más preferentemente un grupo representado por la fórmula general (G2) o (G5) , lo más preferentemente un grupo representado por la fórmula general (G2) . También hay otra modalidad en la que un grupo representado por la fórmula general (G5) es particularmente preferido. R11 se define como un grupo alquilo que puede estar sustituido o un átomo de hidrógeno, y es preferentemente un grupo alquilo que puede estar substituido. Como el grupo alquilo que puede ser sustituido, es más preferido un grupo alquilo inferior que tiene de 1 a 3 átomos de carbono. También hay otra modalidad en la que se prefiere el átomo de hidrógeno.
Cuando D representa -N (R11)-, y G representa un grupo representado por la fórmula general (G2) , los ejemplos preferidos del sustituyente de D formado por R4 y A2 incluyen un grupo alquilo que puede estar substituido. Los ejemplos específicos del grupo alquilo y el 5 sustituyente de los mismos son similares a los mencionados anteriormente. R11 se define como un grupo alquilo que puede estar sustituido o un átomo de hidrógeno, y es preferentemente un grupo alquilo que puede estar substituido. Como el grupo alquilo que puede estar sustituido, es más preferido un grupo alquilo inferior que tiene de 1 a 3 átomos de carbono. También hay otra modalidad en la que se prefiere el átomo de hidrógeno.
Cuando D representa -N(R )- y G representa un grupo representado por la fórmula general (G5) , el sustituyente de D formado por Q y A2 es preferentemente el grupo aralquilo anteriormente referido que puede estar substituido o el grupo arilo que puede estar substituido, más preferentemente el grupo aralquilo que puede estar substituido. Los ejemplos específicos del grupo aralquilo que puede estar substituido incluyen los ejemplos preferidos del grupo aralquilo que puede estar sustituido, antes mencionados. R11 se define como un grupo alquilo que puede ser sustituido o un átomo de hidrógeno, y es preferentemente un grupo alquilo que puede estar substituido. Como el grupo alquilo que puede ser sustituido, es más preferido un grupo alquilo inferior que tiene de 1 a 3 átomos de carbono. También hay otra modalidad en la que se prefiere el átomo de hidrógeno como R11.
Cuando G es un grupo representado por la fórmula general (G5) o (G6) , y D es -C(0)NR10-, Q se define como un grupo arilo que puede estar substituido, y es preferentemente un grupo aromático monociclico, más preferentemente el grupo fenilo. R10 se define como un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que puede estar substituido, y es preferentemente un átomo de hidrógeno. También hay otra modalidad en la que se prefiere un grupo alquilo que puede estar substituido. Como el grupo alquilo que puede ser sustituido, se prefiere un grupo alquilo inferior que tiene de 1 a 3 átomos de carbono. R5, R6 y R7 representan un sustituyente de Q, y los ejemplos preferidos de estos sustituyentes son similares a los ejemplos preferidos de R5, R6 y R7 descritos más adelante.
Q se define como un grupo arilo que puede estar substituido, ejemplos del grupo arilo incluyen, por ejemplo, un grupo aromático monociclico, un grupo aromático policiclico, condensado, y similares, y es preferentemente un grupo aromático monociclico. También hay otra modalidad en la que se prefiere un grupo aromático policiclico, condensado.
Ejemplos del grupo aromático monociclico incluyen, por ejemplo, un residuo monovalente que se obtiene eliminando arbitrariamente un átomo de hidrógeno a partir de un anillo aromático monociclico, y similares.
Como ejemplos concretos del grupo aromático monociclico, se prefieren el grupo fenilo, el grupo tienilo (el grupo 2- o 3-tienilo) , el grupo piridilo (2-, 3- o 4-piridilo) , el grupo furilo (el grupo 2- o 3-furilo) , el grupo tiazolilo (el grupo 2-, 4- o 5-tiazolilo) , el grupo oxazolilo (el grupo 2-, 4- o 5-oxazolilo) , el grupo pirazolilo (1-, 3- o 4-pirazolilo) , el grupo 2 pirazinilo, el grupo pirimidinilo (el grupo 2-, 4- o 5-pirimidinilo) , el grupo pirrolilo (el grupo 1-, 2- o 3 pirrolilo) , el grupo imidazolilo (el grupo 1-, 2- o 4-imidazolilo) , el grupo piridazinilo (el grupo 3-o 4-piridazinil) , el grupo 3-isotiazolilo, el grupo 3-isooxazolilo, el grupo 1, 2, -oxadiazol-5-ilo, el grupo 1, 2, -oxadiazol-3-ilo, y similares, y es particularmente preferido el grupo fenilo, el grupo piridilo (el grupo 2-, 3- o 4-piridilo) , el grupo furilo (el grupo 2- o 3-furilo) , el grupo tiazolilo (el grupo 2-, 4- o 5-tiazolilo) , el grupo oxazolilo (2-, 4- o el grupo 5-oxazolilo) , y es particularmente preferido el grupo fenilo.
Ejemplos de los grupo aromático policiclico, condensados, incluyen, por ejemplo, un residuo monovalente gue se obtiene eliminando arbitrariamente un átomo de hidrógeno de un anillo aromático, policiclico, condensado, gue consta de 2 a 4 anillos, de preferencia 2 ó 3 anillos. Ejemplos concretos preferidos del grupo aromático, policiclico, condensado incluyen, por ejemplo, el grupo de 1-naftilo, el grupo 2-naftilo, el grupo 1-indenilo, el grupo 2-indenilo, el grupo 2, 3-dihidroinden-l-ilo, el grupo 2, 3-dihidroinden-2-ilo, el grupo 2-antrilo, el grupo quinolilo (el grupo 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolilo) , el grupo isoquinolilo (el grupo 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 7 u 8-isoquinolilo) , el grupo 1, 2-dihidroisoquinolilo o el grupo 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolilo (las posiciones de sustitución son las mismas que las del grupo isoquinolilo) , el grupo indolilo (el grupo 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo) , el grupo isoindolilo (el grupo 1-, 2-, 4- o 5-isoindolilo) , el grupo ftalazinilo (el grupo 1-, 5- o 6-ftalazinilo) , el grupo quinoxalinilo (el grupo 2-, 3- o 5-quinoxalinilo) , el grupo benzofuranilo (el grupo 2-, 3-, 4-, 5- o 6-benzofuranilo) , el grupo 2 , 3-dihidrobenzofuran-1-ilo, el grupo 2 , 3-dihidrobenzofuran-2-ilo, el grupo 2,3-dihidrobenzotiofen-l-ilo, el grupo 2 , 3-dihidrobenzotiofen- 2-ilo, el grupo benzotiazolilo (el grupo 2-, 4-, 5- o 6-benzotiazolilo) , el grupo bencimidazolilo (el grupo 1-, 2-, 4-, 5- o 6-bencimidazolilo) , el grupo fluorenilo (1-, 2-, 3- o 4-fluorenilo) , el grupo tioxantenilo, y similares Q se define como un grupo arilo que puede estar substituido. El sustituyente del grupo arilo que puede estar substituido significa R5, R6, y R7. R5, R6, y R7 son todos o de forma independiente definidos como un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo que puede estar sustituido, un grupo alcoxi que puede estar sustituido, un grupo N- (R12) (R13) , un grupo arilo que puede estar sustituido, un grupo ariloxi que puede estar sustituido, o un grupo aralquilo que puede estar substituido, y preferentemente representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo que puede estar sustituido, o un grupo alcoxi que puede estar substituido. También existe otra modalidad en la que un grupo arilo que puede ser sustituido, un grupo ariloxi que puede estar substituido, y un grupo aralquilo que puede ser sustituido, son los preferidos. Cuando Q sólo tiene una posición para el enlace de un sustituyente, R5 es el sustituyente de Q, y cuando Q tiene dos posiciones para enlazar un sustituyente, R5 y R6 son los sustituyentes de Q.
Cuando R5, R6, o R7 representa un grupo arilo que puede estar substituido, los ejemplos preferidos del mismo son similares a los ejemplos preferidos del grupo aromático monociclico, antes mencionado.
Cuando R5, R6, o R7 representa un grupo ariloxi que puede estar substituido, los ejemplos preferidos del mismo son similares a los ejemplos preferidos del grupo ariloxi que puede ser sustituido, antes mencionados.
Cuando Q representa un grupo fenilo, se prefiere que uno o dos de R5, R6, y R7 sean átomos de hidrógeno, y es particularmente preferido que dos de ellos sean átomos de hidrógeno. También hay otra modalidad en la que es particularmente preferido que uno de ellos sea un átomo de hidrógeno. En cuanto a la combinación de posiciones de sustitución de R5, R6, y R7, se prefiere la combinación representada por las siguientes fórmulas generales (Q1) a (Q5) (* representa la posición del enlace a A2) : [Fórmula 4] Q es preferentemente un grupo representado por la fórmula general (Q1) , (Q4) , o (Q5) , más preferentemente un grupo representado por la fórmula general (Q1) o (Q4) . También hay otra modalidad en la que se prefiere un grupo representado por la fórmula general (Q2) o (Q3) .
Cuando Q representa un grupo fenilo, ejemplos preferidos de los mismos incluyen los siguientes grupos: el grupo 2-, 3-, o 4-fluorofenilo, el grupo 2,3-difluorofenilo, el grupo 2, -difluorofenilo, el grupo 3,4-difluorofenilo, el grupo 2-fluoro-3-clorofenilo, el grupo 2-fluoro-4-clorofenilo, el grupo 2-fluoro-5-clorofenilo, el grupo 2-fluoro-6-clorofenilo, el grupo 3-fluoro-4-clorofenilo, el grupo 3-fluoro-5-clorofenilo, el grupo 3-fluoro-6-clorofenilo, el grupo 2-, 3- o 4- (trifluorometilo) fenilo, el grupo 2-, 3-, o 4-metoxifenilo, el grupo 2-, 3-, o 4-etoxifenilo, el grupo 2-, 3-, o 4-propoxifenilo, el grupo 2-, 3-, o 4-butoxifenilo, el grupo 2-fluoro-4-butoxifenilo, el grupo 2-, 3-, o 4-fenoxifenilo, el grupo 2-fluoro-4- (trifluorometil ) fenilo, el grupo 2-fluoro-5- (trifluorometil) fenilo, el grupo 2-fluoro-6-(trifluorometil) fenilo, el grupo 3-fluoro-4- ( trifluorometil) fenilo, y el grupo 2- (bifenil- -il ) .
Cuando Q representa un grupo aromático biciclico condensado, se prefiere que uno o dos de R5, R6, y R7 sean átomos de hidrógeno, y es más preferido que dos de ellos sean átomos de hidrógeno.
R12 y R13, juntos o independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, o R12 y R13 se definen como grupos que se unen entre si para formar un sustituyente cíclico saturado junto con el átomo de nitrógeno, y es preferible que R1 y R2 sean átomos de hidrógeno. También hay otra modalidad en la que se prefiere que uno de R1 y R2 sea un átomo de hidrógeno, y el otro sea un grupo alquilo. Además, se prefiere que uno de R1 y R2 sea un átomo de hidrógeno, y el otro grupo sea el grupo metilo o etilo, y es particularmente preferido que uno de R1 y R2 sea un átomo de hidrógeno, y el otro sea el grupo metilo. También es preferible que el R12 y R13 sean átomos de hidrógeno. También hay otra modalidad en la que se prefiere que sean grupos alquilo. Como el sustituyente cíclico saturado formado por R12 y R13 que se enlazan entre sí, junto con el átomo de nitrógeno, por ejemplo, son preferidos los grupos azetidina, pirrolidina, piperidina, homopiperidina, y similares.
En G7 en la fórmula general (1) mencionada, U representa un anillo saturado que contiene nitrógeno. Ejemplos del anillo saturado que contiene nitrógeno incluyen, por ejemplo, anillo heterocíclico saturado, monocíclico, un 3 a 8 miembros, preferentemente de 4 a 7 miembros, que contiene un átomo Específicamente, azetidina, pirrolidina, piperidina, homopiperidina, y similares son ejemplos preferidos. Además, m representa un número entero de 0, 1 ó 2, preferentemente 1 ó 2, lo más preferentemente 1. Por otra parte, cuando m es 1 ó 2, n preferentemente representa un número entero de 1, 2 ó 3, lo más preferentemente 2 ó 3.
R8 es un sustituyente sobre un átomo de carbono del ciclo que constituye el anillo que contiene nitrógeno, saturad, representado por U, y se define como un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que puede estar substituido, y es preferentemente el átomo de hidrógeno. Se prefiere también un grupo alquilo que puede estar sustituido. Los ejemplos del grupo alquilo que puede estar substituido incluyen el grupo metilo, el grupo etilo, el grupo n- propilo, el grupo fluorometilo, el grupo difluorometilo, y el grupo trifluorometilo, y es particularmente preferido el grupo metilo.
R9 se define como un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que puede ser sustituido, o un grupo hidroxilo, y es preferentemente un átomo de hidrógeno. Un grupo alquilo que puede estar sustituido también es preferido. También existe otra modalidad en la que se prefiere el grupo hidroxilo. Los ejemplos del grupo alquilo que pueden estar substituidos incluyen el grupo metilo, el grupo etilo, el grupo n-propilo, el grupo fluorometilo, el grupo difluorometilo y el grupo trifluorometilo, y es particularmente preferido el grupo metilo.
Los compuestos de la presente invención, representados por la fórmula (1) pueden existir como isómeros geométricos basados en la estructura del anillo cicloalquilo, y cualesquiera isómeros geométricos en formas puras y cualesquiera mezclas de isómeros geométricos entran en el alcance de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención, representados por la fórmula (1) puede tener uno o más carbonos asimétricos, y pueden existir los estereoisómeros con base en tales carbonos asimétricos, tales como los antipodas ópticos y diastereoisómeros . Los estereoisómeros en las formas puras, mezclas arbitrarias, racematos y similares de los estereoisómeros caerán dentro del ámbito de aplicación de la presente invención. También hay otra modalidad en la que las mezclas como racematos son preferibles desde el punto de vista de la facilidad de preparación. Además, cuando los compuestos de la presente invención tienen un enlace olefinico doble o una estructura cíclica, dos o más tipos de estereoisómeros pueden existir, y tales estereoisómeros arbitrarios como en las formas puras, y mezclas arbitrarias de dichos estereoisómeros todos entran en el ámbito de aplicación de la presente invención. Además, los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (1) pueden existir como tautómeros. La existencia de tales tautómeros como es evidente para los expertos en la materia, y cualquiera de los tautómeros entran en el ámbito de aplicación de la presente invención.
El profármaco se refiere a una sustancia que es químicamente o bioquímicamente hidrolizada para regenerar el compuesto de la presente invención. Por ejemplo, cuando el compuesto de la presente invención tiene el grupo carboxilo, los ejemplos del profármaco incluyen un compuesto que corresponde al compuesto de la presente invención del cual el grupo carboxilo se convierte en un éster correspondiente, apropiado. Ejemplos específicos de tal éster incluyen éster de pivaloiloximetilo, éster de acetiloximetilo, éster ciclohexilacetiloximetilo, éster de 1-metilciclohexilcarboniloximetilo, éster de etiloxicarboniloxi-l-etilo, éster de ciclohexiloxicarboniloxi-1-etilo, y similares. Los profármacos de los compuestos representados por la fórmula general (1) o sales de estos productos también caen dentro del ámbito de aplicación de la presente invención Los compuestos de la presente invención también puede existir en forma de sales, y que también caen dentro del ámbito de aplicación de la presente invención. Las formas de las sales no están especialmente limitadas. Las sales por adición de ácido se forman generalmente, o las sales por adición de base se pueden formar en función de los tipos de sustituyentes . Como las sales, las sales farmacéuticamente aceptables son las preferidas. Los tipos de ácidos y bases que forman sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidos por los expertos en la materia, y los ejemplos incluyen, por ejemplo, los descritos por Berge et al. en J. Pharm. Sci., 1-19 (1977). Ejemplos de las sales de adición de ácido incluyen, por ejemplo, las sales de ácido minerales, tales como clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, nitratos, sulfatos, sulfates ácidos, fosfatos y fosfatos ácidos, sales de ácidos orgánicos tales como acetatos, trifluoroacetatos , gluconatos, lactatos, salicilatos, citratos, tartratos, ascorbatos, succinatos, maleatos, fumaratos, formiatos, benzoatos, metansulfonatos, etansulfonates,¦ y p-toluensulfonates . Donde uno o más sustituyentes contienen una fracción ácida, los ejemplos de sales de adición de base incluyen, por ejemplo, sales de metales alcalinos, tales como las sales de sodio y sales de potasio, sales alcalinas, tales como las sales de magnesio y sales de calcio, sales de aminas orgánicas tales como sales de trietilamina, sales de piridina, sales de procaina, sales de picolina, sales de diciclohexilamina, sales de dietanolamina, sales de trietanolamina y sales de tris (hidroximetil) aminometano, sales por adición de aminoácidos tales como las sales de arginina, sales de lisina, sales de ornitina, sales de serina, sales de glicina, sales de ácido aspártico, y sales de ácido glutámico, y similares.
Aunque la combinación de los sustituyentes en los compuestos de la presente invención, representada por la fórmula general (1) no es muy limitada, por ejemplo, los compuestos que tienen las siguientes combinaciones son preferidos : [Al] los compuestos en donde X es un grupo alquilo inferior que tiene 1 a 3 átomos de carbono; [A2] los compuestos en donde X es un átomo de halógeno; [Bl] los compuestos en donde Y es un átomo de hidrógeno; [B2] los compuestos en donde Y es un grupo alquilo inferior que tiene 1 a 3 átomos de carbono; [B3] los compuestos en donde Y es un grupo etilo; [Cl] los compuestos de [Al] o [A2] que tienen la característica de [Bl] ; [C2] los compuestos de [Al] o [A2] que tienen la característica de [B2]; [C3] los compuestos de [Al] o [A2] que tienen la característica de [B3] ; [DI] los compuestos en donde Z es un grupo alquilo inferior que tiene 1 a 3 átomos de carbono; [D2] los compuestos en donde Z es el grupo metilo; [D3] los compuestos en donde Z es un átomo de hidrógeno; [El] los compuestos de cualquiera de [Al] a [C3] que tienen la característica de [DI] ; [E2] los compuestos de cualquiera de [Al] a [C3] que tienen la característica de [D2]; [E3] los compuestos de cualquiera de [Al] a [C3] que tienen la característica de [D3] ; [Fl] los compuestos en donde G es un grupo representado por la fórmula general (G1) ; [F2] los compuestos en donde G es un grupo representado por la fórmula general (G2) ; [F3] los compuestos en donde G es un grupo representado por la fórmula general (G3) ; [F4] los compuestos en donde G es un grupo representado por la fórmula general (G4) ; [F5] los compuestos en donde G es un grupo representado por la fórmula general (G5) ; [F6] los compuestos en donde G es un grupo representado por la fórmula general (G6) ; [F7] los compuestos en donde G es un grupo representado por la fórmula general (G7) ; [Gl] los compuestos de cualquiera de [Al] a [E3] que tienen la característica de [Fl]; [G2] los compuestos de cualquiera de [Al] a [E3] que tienen la característica de [F2]; [G3] los compuestos de cualquiera de [Al] a [E3] que tienen la característica de [F3] ; [G4] los compuestos de cualquiera de [Al] a [E3] que tienen la característica de [F4]; [G5] los compuestos de cualquiera de [Al] a [E3] que tienen la característica de [F5] ; [G6] los compuestos de cualquiera de [Al] a [E3] que tienen la característica de [F6] ; [G7] los compuestos de cualquiera de [Al] a [E3] que tienen la característica de [F7]; [Hl] los compuestos en donde D es -C (O) NR10- ; [H2] los compuestos en donde D es -N(R1:L)-; [H3] los compuestos en donde D es un átomo de oxígeno; [H4] los compuestos en donde D es -S(0)2NR -; [H5] los compuestos en donde D es -NR10C(O)-; [II] los compuestos de cualquiera de [Al] a [G7] que tienen la característica de [Hl]; [12] los compuestos de cualquiera de [Al] a [G7] que tienen la característica de [H2]; [13] los compuestos de cualquiera de [Al] a [G7] que tienen la característica de [H3] ; [14] los compuestos de cualquiera de [Al] a [G7] que tienen la característica de [H4]; [15] los compuestos de cualquiera de [Al] a [G7] que tienen la característica de [H5]; [Jl] los compuestos en donde R4 es un grupo alquilo inferior que tiene 1 a 6 átomos de carbono; [J2] los compuestos en donde R4 es un átomo de hidrógeno; [Kl] los compuestos de cualquiera de [Al] a [15] que tienen la característica de [Jl] ; [K2] los compuestos de cualquiera de [Al] a [15] que tienen la característica de [J2]; [Ll] los compuestos en donde R10 es un grupo alquilo inferior que tiene 1 a 6 átomos de carbono; [L2] los compuestos en donde R10 es un átomo de hidrógeno; [MI] los compuestos de cualquiera de [Al] a [K2] que tienen la característica de [Ll]; [M2] los compuestos de cualquiera de [Al] a [K2] que tienen la característica de [L2] ; [NI] los compuestos en donde R11 es un átomo de hidrógeno; [N2] los compuestos en donde R11 es un grupo alquilo que tiene 1 a 3 átomos de carbonos; [01] los compuestos de cualquiera de [Al] a [M2] que tienen la característica de [NI]; [02] los compuestos de cualquiera de [Al] a [M2] que tienen la característica de [N2] ; [Pl] los compuestos en donde A2 es un enlace sencillo; [Ql] los compuestos de cualquiera de [Al] a [02] que tienen la característica de [Pl] ; [R1] los compuestos en donde A2 es un alquileno el cual puede estar sustituido; [R2] los compuestos en donde A2 es un alquenileno el cual puede estar sustituido; [SI] los compuestos de cualquiera de [Al] a [Ql] que tienen la característica de [Rl]; [S2] los compuestos de cualquiera de [Al] a [Ql] que tienen la característica de [R2]; [TI] los compuestos en donde Q es un grupo aromático monocíclico el cual puede estar sustituido; [T2] los compuestos en donde Q es un grupo aromático policíclico el cual puede estar sustituido; [T3] los compuestos en donde Q es un grupo fenilo; [Ul] los compuestos de cualquiera de [Al] a [S2] que tienen la característica de [TI]; [U2] los compuestos de cualquiera de [Al] a [S2] que tienen la característica de [T2]; [U3] los compuestos de cualquiera de [Al] a [S2] que tienen la característica de [T3]; [VI] los compuestos en donde cualquiera de R5, R6, y R7 es un átomo de hidrógeno; [V2] los compuestos en donde cualesquiera dos de R5, R6, y R7 son átomo de hidrógeno; [V3] los compuestos en donde cualquiera de R5, R6, y R7 es un grupo alquilo el cual puede estar sustituido; [V4] los compuestos en donde cualquiera de R5, R6, y R7 es un grupo alcoxi el cual puede estar sustituido; [V5] los compuestos en donde cualquiera de R5, R6, y R7 es un átomo de halógeno; [V6] los compuestos en donde cualquiera de R5, R5, y R7 es un grupo arilo; [V7] los compuestos en donde cualquiera de R5, R6, y R7 es un grupo ariloxi; [V8] los compuestos en donde cualquiera de R5, R6, y R7 es un grupo aralquilo; [Wl] los compuestos de cualquiera de [Al] a [U3] que tienen la característica de [VI] ; [W2] los compuestos de cualquiera de [Al] a [U3] que tienen la característica de [V2]; [W3] los compuestos de cualquiera de [Al] a [U3] que tienen la característica de [V3] ; [W4] los compuestos de cualquiera de [Al] a [U3] que tienen la característica de [V4]; [W5] los compuestos de cualquiera de [Al] a [U3] que tienen la característica de [V5]; f [W6] los compuestos de cualquiera de [Al] a [U3] que tienen la característica de [V6] ; [W7] los compuestos de cualquiera de [Al] a [U3] que tienen la característica de [V7]; y [W8] los compuestos de cualquiera de [Al] a [U3] que tienen la característica de [V8] .
Como modalidades preferidas de los compuestos de la presente invención que entran en el ámbito de aplicación de la fórmula general (1) , por ejemplo, los siguientes compuestos pueden ser ejemplificados. Sin embargo, el alcance de la invención no se limita a estos compuestos.
[Fórmula 5] METODO DE PREPARACION Los compuestos de la presente invención, representados por la fórmula general (1) son compuestos nuevos que no están descritos en la literatura. Aunque los compuestos de la presente invención se puede preparar mediante, por ejemplo, los siguientes métodos, el método de preparación de los compuestos de la invención no se limita a los siguientes métodos.
Aunque el tiempo de reacción en cada una de las reacciones no está particularmente limitado, el progreso de las reacciones puede ser fácilmente controlado por los métodos de análisis que se describen más adelante, y por lo tanto las reacciones pueden darse por terminadas cuando se obtiene el máximo rendimiento de la sustancia objetivo. Cada una de las reacciones puede realizarse en una atmósfera de gas inerte, por ejemplo, bajo una corriente de nitrógeno o un flujo de argón, según sea necesario. Cuando la protección con un grupo protector y la desprotección posteriores son necesarios en cada una de las reacciones, las reacciones pueden ser debidamente realizadas mediante la utilización de los métodos descritos más adelante en la presente. Para la realización de los métodos de preparación siguientes, la literatura [Publicaciones de Patente Internacional WO03/07686 y WO05/016862] puede ser referida como referencias principales.
Los ejemplos del grupo protector utilizados en la presente invención incluyen los siguientes grupos: los grupos protectores para el grupo carboxilo (-COOH) , grupos protectores para el grupo hidroxilo (-0H) , grupos protectores para el grupo formilo (-CHO), grupos protectores para el grupo amino (-NH2) , y similares.
Los ejemplos del grupo protector para el grupo carboxilo incluyen, por ejemplo, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene 2 a 4 átomos de carbono, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con un grupo alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, etc. Ejemplos concretos son el grupo metilo, el grupo etilo, el grupo t-butilo, el grupo alilo, el grupo metoxietilo, el grupo tricloroetilo, y similares.
Ejemplos de los grupos protectores para el grupo hidroxilo incluyen, por ejemplo, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene 2 a 4 átomos de carbono, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con un grupo alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo sililo sustituido con tres de los grupos alquilo iguales o diferentes que tienen de 1 a 4 átomos de carbono o grupos fenilo, el grupo tetrahidropiranilo, el grupo tetrahidrofurilo, el grupo propargilo, el grupo trimet ilsililetilo, y similares. Ejemplos concretos incluyen el grupo metilo, el grupo etilo, el grupo de t-butilo, el grupo alilo, el grupo metoximetilo (MOM) , el grupo metoxietilo (MEM) , el grupo tricloroetilo, el grupo fenilo, el grupo metilfenilo, el grupo clorofenilo, el grupo bencilo, el grupo metilbencilo, el grupo clorobencilo, el grupo diclorobencilo, el grupo fluorobencilo, el grupo trifluorometilbencilo, el grupo nitrobencilo, el grupo metoxifenilo, el grupo N- metilaminobencilo, el grupo N, -dimetilaminobencilo, el grupo fenacilo, el grupo tritilo, el grupo 1-etoxietilo (EE) , el grupo tetrahidropiranilo (THP) , el grupo tetrahidrofurilo, el grupo propargilo, el grupo trimetilsililo (TMS) , el grupo trietilsililo (TES), el grupo t-butildimetilsililo (TBDMS) , el grupo t-butildifenilsililo (TBDPS) , el grupo acetilo (Ac) , el grupo pivaloilo, el grupo benzoilo, el grupo aliloxicarbonilo (Alloc) , el grupo 2, 2, 2-tricloroetoxicarbonilo (Troc) y similares Ejemplos de los grupos protectores para el grupo formilo incluyen, por ejemplo, un grupo acetal, o similares, y los ejemplos específicos incluyen dimetilacetal , y similares.
Ejemplos de los grupos protectores para el grupo amino incluyen, por ejemplo, el grupo bencilo, el grupo metilbencilo, el grupo clorobencilo, el grupo diclorobencilo, el grupo fluorobencilo, el grupo trifluorometilbencilo, el grupo nitrobencilo, el grupo metoxifenilo, el grupo N-metilaminobencilo, N, el grupo N-dimetilaminobencilo, el grupo fenacilo, el grupo acetilo, el grupo trifluoroacetilo, el grupo pivaloilo, el grupo de benzoilo, el grupo aliloxicarbonilo, el grupo 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, el grupo benciloxicarbonilo, el grupo t-butoxicarbonilo (Boc), el grupo 1-metil-l- ( - bifenil) etoxicarbonilo (Bpoc) , el grupo 9-fluorenilmetoxicarbonilo, el grupo benciloximetilo (BOM) , el grupo 2- (trimetilsilil) etoximetilo (SE ) , y similares.
Al eliminar estos grupos protectores al mismo tiempo con la preparación o paso a paso durante el proceso de preparación o en la etapa final, los compuestos protegidos pueden convertirse en los compuestos objetivos. Las reacciones de protección y desprotección se pueden realizar de acuerdo con métodos conocidos, como los métodos descritos en, por ejemplo, Protective Groups in Organic Synthesis, publicado por John Wiley and Sons (2007), y similares, y pueden llevarse a cabo, por ejemplo, mediante los métodos (1) al (6) que se mencionan a continuación, y similares . (1) La reacción de desprotección mediante la hidrólisis alcalina se realiza, por ejemplo, mediante la reacción de un compuesto protegido con una base en un solvente polar. Ejemplos de la base utilizada en esta reacción incluyen, por ejemplo, bases de metal alcalino como el hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, hidróxido de bario, hidróxido de calcio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, metóxido de sodio y butóxido potasio, y bases orgánicas como la trietilamina . Por ejemplo, éstos se suelen utilizar en una cantidad de 1 a 20 moles, preferentemente de 1 a 10 moles, con base en el reactivo, cuando una base de metal alcalino se utiliza, o 1 mol a una cantidad en exceso, cuando se utiliza una base orgánica. En cuanto al solvente de reacción, por lo general es preferible que la reacción se lleve a cabo en un medio inactivo que no inhiba la reacción, de preferencia un solvente polar. Ejemplos de los solventes polares incluyen agua, metanol, etanol, tetrahidrofurano, dioxano, etc., y éstos pueden ser utilizados como una mezcla según sea necesario. Como la temperatura de la reacción, se elige una temperatura adecuada, por ejemplo, de -10 °C a la temperatura de reflujo del solvente. El tiempo de reacción es, por ejemplo, normalmente de 0.5 a 72 horas, preferentemente de 1 a 48 horas, cuando se utiliza una base de metal alcalino, o 5 horas a 14 días, cuando se utiliza una base orgánica. Sin embargo, dado que el progreso de la reacción puede ser monitorizado mediante cromatografía en capa delgada (TLC por sus siglas en inglés) , cromatografía líquida de alta resolución (HPLC por sus siglas en inglés) , o similares, la reacción puede usualmente darse por terminada cuando se obtiene el rendimiento máximo del compuesto objetivo. (2) La reacción de desprotección se lleva a cabo bajo una condición ácida, por ejemplo, en un solvente orgánico (diclorometano, cloroformo, dioxano, acetato de etilo, anisol y similares) en presencia de un ácido orgánico (ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico y similares) , un ácido de Lewis (tribromuro de boro, trifluoruro de boro, bromuro de aluminio, cloruro de aluminio y similares) , o un ácido inorgánico (ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y otros), o una mezcla de los mismos (bromuro de hidrógeno/ ácido acético y similares) a una temperatura de -10 a 100 °C. Existe también un método de añadir etanotiol, 1,2-etanoditiol, o similares como un aditivo. (3) La reacción de desprotección por hidrogenolisis se lleva a cabo, por ejemplo, en un solvente [solventes tipo éter (tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, éter dietílico y similares), solventes tipo alcohol (metanol, etanol y similares), solventes tipo benceno (benceno, tolueno y otros) , solventes tipo cetona (acetona, metiletilcetona y similares) , solventes de tipo nitrilo (acetonitrilo y similares) , solventes de tipo amida (dimetilformamida y similares) , solventes de tipo éster (acetato de etilo y similares) , agua, ácido acético, mezclas de dos o más tipos de estos solventes, y similares] en presencia de un catalizador (paladio/polvo de carbono, óxido de platino (Pt02) , níquel activado y similares) y una fuente de hidrógeno como el gas de hidrógeno de presión normal o bajo presurización, formiato de amonio o hidrato de hidrazina a una temperatura de -10 a 60 °C. (4) La reacción de desprotección del grupo sililo se lleva a cabo, por ejemplo, mediante el uso de fluoruro de tetra-n-butilamonio o similar en un solvente orgánico miscible en agua (tetrahidrofurano, acetonitrilo y similares) a una temperatura de -10 a 60 t . (5) La reacción de desprotección utilizando un metal se lleva a cabo, por ejemplo, en un solvente ácido (ácido acético, el amortiguador de pH 4.2 a 7.2, una mezcla de tal solución y un solvente orgánico tal como tetrahidrofurano) en presencia de polvo de zinc con o sin ultrasonido a una temperatura de -10 a 60 °C. (6) La reacción de desprotección utilizando un complejo del metal se realiza, por ejemplo, en un solvente orgánico (diclorometano, dimetilformamida, tetrahidrofurano, acetato de etilo, acetonitrilo, dioxano, etanol y similares), agua, o una mezcla de los mismos en presencia de un reactivo de trampa (hidruro de tributilestaño, trietilsilano, dimedona, morfolina, dietilamina, pirrolidina y similares) , un ácido orgánico (ácido acético, ácido fórmico, ácido 2-etilhexanoico y similares) y/o una sal de ácido orgánico (2-etilhexanoato de sodio, 2-etilhexanoato de potasio y similares) en presencia o ausencia de un reactivo tipo fosfina (trifenilfosfina y similares) , utilizando un complejo metálico [tetrakistrifenilfosfina paladio (0) , dicloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II), acetato de paladio (II), cloruro de tris (trifenilfosfina) rodio (I) y similares] a una temperatura de -10 a 60 °C.
Método de Preparación 1 Los compuestos representados por la fórmula general (1) [en la fórmula general (1), Y, Z y G tienen el mismo significado que se explica más arriba, y X representa un grupo ciano, un grupo alquilo que puede estar sustituido, un alquenilo grupo que puede estar sustituido, un grupo alquinilo que puede estar sustituido, un grupo alcoxi que puede estar sustituido, un grupo hidroxilo, -N(R1)(R2), o -C(0)NHR3-] pueden ser preparados de acuerdo al siguiente esquema de reacción. En el siguiente esquema, "PASO", significa un paso del proceso, y por ejemplo, "PASO 1-1" significa el paso 1-1.
[Fórmula 6] Por ejemplo, los compuestos representados por la fórmula general (1), donde Y es un átomo de hidrógeno pueden ser preparados mediante la realización de una reacción de desprotección de un compuesto representado por la fórmula general (2) [en la fórmula general (2), X, Y, Z y G tienen el mismo significado que los explicados anteriormente, Xa, Ya y Za tienen el mismo significado que los de X, Y y Z, o uno o más de estos grupos pueden estar protegidos, y Ga tiene el mismo significado que aquel de G (G puede estar protegido) , o representa un grupo ciano o el grupo carboxilo] (Paso 1-1).
La reacción de desprotección se puede realizar de acuerdo con métodos conocidos, por ejemplo, los métodos descritos en Protective Groups in Organic Synthesis, , publicado por John Wiley and Sons (2007), y similares. Cuando Xa, Ya, Za, y Ga son los mismos grupos que X, Y, Z y G, respectivamente, los compuestos representados por la fórmula general (2) constituyen una parte de los compuestos representados por la fórmula general (1), y el Paso 1.1 antes mencionado no es necesario Cuando una reacción de hidrólisis se lleva a cabo como una reacción para convertir el compuesto representado por la fórmula general (2) en el compuesto representado por la fórmula general (1), por lo general es preferible realizar la reacción de hidrólisis en una condición básica, y es más preferible realizar la hidrólisis con una base de metal alcalino. La reacción de convertir el compuesto representado por la fórmula general (2) en el compuesto representado por la fórmula general (1) se realiza preferentemente en un solvente polar.
Ejemplos de la base incluyen, por ejemplo, bases de metal alcalino como el hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, metóxido de sodio, y butóxido de potasio, y las bases orgánicas como la trietilamina . La cantidad de las bases es preferentemente de 1 a 20 moles, más preferentemente de 1 a 10 moles, para las bases de metal alcalino, o un mol hasta una cantidad en ex°eso para bases orgánicas, basado en el compuesto representado por la fórmula general (2) .
Ejemplos de los solventes polares incluyen agua, metanol, etanol, tetrahidrofurano, dioxano, etc., y estos solventes puede ser utilizado como una mezcla según sea necesario. Como la temperatura de reacción, se elige una temperatura apropiada, por ejemplo, desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente. El tiempo de reacción es, por ejemplo, generalmente de 0.5 a 72 horas, preferentemente de 1 a 48 horas, cuando se utiliza una base de metal alcalino, o en general de 5 horas a 14 días cuando se utiliza una base orgánica.
Cuando el compuesto representado por la fórmula general (1) se convierte en sólido después de la reacción mediante la formación de una sal con la base que se utiliza, mediante el aislamiento y purificación de una manera convencional, puede ser obtenida una sal del compuesto representado por la fórmula general (1) .
Los compuestos representados por la mencionada fórmula general (1), en donde Y es un grupo alquilo que puede estar substituido se pueden preparar, por ejemplo, mediante la realización de esterificación de un compuesto representado por la fórmula general (1), donde Y representa el átomo de hidrógeno, con un compuesto de la siguiente fórmula general (V) : Y1-OH (en la fórmula, Y1 representa un grupo alquilo que puede estar sustituido) (Paso 1-2) .
Ejemplos del método para la esterificación incluyen un método de permitir que el compuesto representado por la fórmula general (1) reaccione con un halogenuro inorgánico sin solvente o en un solvente inerte, para convertir el compuesto en un halogenuro de ácido y luego hacer reaccionar el halogenuro de ácido per se, sin solvente o el halogenuro de ácido disuelto en un solvente inerte en la solución con una cantidad en exceso de hidróxido. Ejemplos de los halogenuros inorgánicos incluyen, por ejemplo, cloruro de tionilo, cloruro de fosforilo, pentacloruro de fósforo, tricloruro de fósforo y similares, y el cloruro de tionilo es un ejemplo preferido. Ejemplos de una cantidad utilizada incluyen generalmente una equimolar a una cantidad en exceso, preferentemente de 1.5 a 5 moles, basado en el compuesto representado por la fórmula general (1) . Ejemplos del solvente inerte incluyen, por ejemplo, hidrocarburos halogenados como diclorometano, cloroformo y 1, 2-dicloroetano, éteres tales como el tetrahidrofurano y el dioxano, benceno y los compuestos tales como el benceno, tolueno, xileno y clorobenceno . Estos solventes se pueden utilizar, por ejemplo, cada una por separado o como una mezcla de solventes. A fin de promover la reacción, se puede agregar una cantidad catalítica de N, N-dimetilformamida . Como la temperatura de la reacción, es generalmente elegida una temperatura apropiada desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente. El tiempo de reacción es, por ejemplo, en general, 0.5 a 24 horas, preferentemente de 1 a 6 horas.
También es posible llevar a cabo la reacción utilizando una cantidad ex°esiva del compuesto representado por la fórmula general (V) sin utilizar solventes. Como la temperatura de la reacción, es generalmente elegida una temperatura apropiada desde -10 °C hasta la temperatura ambiente. El tiempo de reacción es, por ejemplo, normalmente de 0.5 a 24 horas, preferentemente de 0.5 a 6 horas. Cuando se requieren la protección con un grupo protector y después la desprotección, las reacciones pueden ser debidamente realizadas mediante la utilización de los métodos antes mencionados descritos por Greene y Wuts, y Kocienski .
Para realizar la esterificación, pueden ser mencionados por ejemplo, "Esterificación usando un alcohol" que se describe en Shin Jikken Kagaku Koza (editado por la Sociedad Química de Japón, publicado por Maruzen Co., Ltd.), vol . 14, p.1002, "Esterificación utilizando un agente de O-alquilación" , ibid, el mismo volumen, p.1002 "Esterificación con un haluro de alquilo", ibid, el mismo volumen, p.1008, "La reacción de esterificación utilizando un agente de deshidratación" , vol ibid. 22, p. 45, y similares .
Los compuestos representados por la fórmula general (2), en donde Ga es un grupo representado por la fórmula general (G2) o (G5) , y D en el grupo representado por las fórmulas generales (G2) o (G5) es-NR10C(O)- se pueden preparar mediante la realización de una reacción de amidación de un compuesto representado por la fórmula general (2), en donde Ga es un grupo carboxilo (-COOH) [en la fórmula general (2), Xa, Ya y Za tienen el mismo significado que los explicados anteriormente, y el grupo representado por la fórmula general (G2) o (G5) puede ser protegido] de acuerdo con el método descrito en la literatura ["Amidas de ácido e imidas de ácido" que se describe en Shin Jikken Kagaku Koza (editado por la Sociedad Química de Japón, publicado por Maruzen Co., Ltd.)/ vol. 22, p.137], y las referencias citadas en la literatura .
Los compuestos representados por la fórmula general (2), en donde Ga es un grupo representado por la fórmula general (G3) o (G6) , A1 en el grupo representado por la fórmula general (G3) o (G6) es un alquileno que tiene un átomo de carbono, y D en la misma representa -N(R1X)-, pueden ser sintetizados a partir de un compuesto representado por la fórmula general (2), en donde Ga es un grupo carboxilo, o en donde Ga es el grupo ciano. Específicamente, es bien conocido por los expertos en la materia que el compuesto objetivo se puede sintetizar mediante la conversión del grupo carboxilo en un grupo aldehido por la reducción mediante hidrogenación, y luego someter el compuesto resultante a la aminación reductiva que se describe más adelante, o similares Los compuestos representados por la fórmula general (2), en donde Ga es el grupo carboxilo pueden ser preparados a partir de un compuesto representado por la fórmula general (2), en donde Ga es un grupo ciano, mediante la realización de una reacción de hidrólisis de acuerdo con el método del Paso 1-1.
Los compuestos representados por la fórmula general (2), en donde Ga es un grupo representado por la fórmula general (G3) o (G6) , A1 en el grupo representado por la fórmula general (G3) o (G6) es un alquileno que tiene 2 a 6 átomos de carbono que puede ser substituido, y D en el mismo es -N(Rn)- puede ser preparado a partir de un compuesto representado por la fórmula general (2) , en donde Ga es un grupo representado por la fórmula general (G1) , A2 en el grupo representado por la fórmula general (G1) es un alquenileno que tiene un doble enlace en la porción que se enlaza a D, y R4 en el grupo representado por la fórmula general (G1) es átomo de hidrógeno [en la fórmula general (2), Xa, Ya y Za tienen el mismo significado que los explicados anteriormente, respectivamente, A2, R4, R5, R6, R7, R11, y Q en el grupo representado por la fórmula general (G3) o (G6) tienen el mismo significado que los explicados anteriormente, respectivamente] .
Por ejemplo, el método incluye un método de aminación de un compuesto representado por la fórmula general (2) , en donde Ga es un grupo de vinilo en un solvente inerte de acuerdo con los métodos descritos en la literatura ["Aminas" descrito en Shin Jikken Kagaku Koza ( editado por la Sociedad Química de Japón, publicado por Maruzen Co., Ltd.), vol. 20, p.279, "Síntesis por reacción de adición", ibid, el mismo volumen, p.292; V. Snieckus, Chemical Review] , 1990, vol. 90, p.879], o las referencias citadas en la literatura, etc. La aminación referida en la presente incluye no solamente la conversión en -NH2 no sustituido, sino también la conversión en un grupo amino que puede tener uno o dos sustituyentes . Ejemplos del solvente inerte incluyen, por ejemplo, solventes tipo éter como el tetrahidrofurano, dioxano 1,4- y 1 , 2-dimetoxietano, N, N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, sulfóxido de dimetilo, sulfolano, solventes tales como alcohol, metanol y etanol, el agua y solventes mixtos de estos. Los ejemplos del reactivo aminación incluyen, por ejemplo, el amoniaco, aminas primarias como metilamina, y aminas secundarias, como dimetilamina . El reactivo de aminación se utiliza preferentemente en una cantidad de 1 mol a una gran cantidad en exceso basado en el compuesto representado por la fórmula general (2) antes mencionado. La reacción se realiza preferentemente a temperatura ambiente o bajo una condición calienta hasta aproximadamente 200 °C, y el tiempo de reacción es, por ejemplo, de 0.5 a 72 horas.
Los compuestos representados por la fórmula general (2), en donde Ga es un grupo representado por la fórmula general (G3) o un grupo representado por la fórmula general (G6) , A1 en el grupo representado por la fórmula general (G3) o (G6) es un alquileno que tiene de 2 a 6 átomos de carbono que puede estar substituido, y D en el mismo átomo de oxigeno, pueden ser preparados a partir de un compuesto representado por la fórmula general (2), en donde Ga es un grupo representado por la fórmula general (G1) , A2 en el grupo representado por la fórmula general (G1) es un alquenileno que tiene un doble enlace en la porción que se enlaza a D, y R4 en el mismo es el átomo de hidrógeno. Ejemplos del método incluyen, por ejemplo, un método de eterificación de un compuesto representado por la fórmula general (2), en donde Ga es un grupo de vinilo en un solvente inerte según el método del paso 1-3 (iii) que se menciona más adelante, y similares.
Los compuestos representados por la fórmula general (2), en donde Ga es un grupo representado por la fórmula general (G1) , (G2) , (G4) , (G5) , o (G7) , y D en el grupo representado por el fórmula general (G2) o (G5) es un átomo de oxigeno o -NCR11)-, pueden ser preparados a partir de un compuesto representado por la fórmula general (3) [en la fórmula general (3), Xa, Ya y Z tienen el mismo significado que se explica más arriba, Gb es el grupo p-toluensulfoniloxi (TsO-) , el grupo metansulfoniloxi (MsO-) , o el grupo trifluorometansulfoniloxi (TfO-) , y el grupo representado por la fórmula general (G1) , (G2) , (G4) , (G5) , o (G7) puede estar protegido] (Paso 1-3). Cuando se realiza el paso 1-3, G en la fórmula general (3) representa TsO-, MsO-, o Tfo-, y preferentemente Gb es TfO- o MsO-, lo más preferentemente TfO-. Cuando G y Ga son los mismos grupos, los compuestos representados por la fórmula general (3) constituyen una parte de los compuestos representados por la fórmula general (2), y el Paso 3-1 antes mencionado no es necesario.
El paso 1-3 se puede realizar por cualquiera de los métodos de (i) a (iv) que se mencionan a continuación. (1) Los compuestos representados por la fórmula general (2) , en donde Ga es un grupo representado por la fórmula general (G1) o (G4) [el grupo representado por la fórmula general (G1) o (G4) puede estar protegido] puede ser preparado a partir de un compuesto representado por la fórmula general (3) de acuerdo con, por ejemplo, los métodos descritos en Jikken Kagaku Koza, 4 a edición (editado por la Sociedad Química de Japón, publicado por Maruzen Co., Ltd.), vol . 25, p.403, los métodos descritos en la literatura [J. Tsuji, Journal of Synthetic Organic Chemistry, Japón, 2001, vol. 59, No. 6, p.609; Miyaura, N., Suzuki, A., Chemical Review, 1995, vol. 95, p.2457; Snieckus, V., Chemical Review, 1990, vol. 90, p.879]. Específicamente, es preferible alquilar, alquenilar, alquinilar o arilar un compuesto representado por la fórmula general (3) en un solvente inerte. Los ejemplos del solvente inerte incluyen, por ejemplo, solventes como el éter dietílico, tetrahidrofurano y 1,2 dimetoxietano, acetonitrilo, N, N-dimetilformamida, el agua y solventes mixtos de los mismos. La alquilación, alquenilación, alquinilación y arilación pueden ser preferentemente realizadas, por ejemplo, por reacción de un reactivo alquilante, un reactivo alquenilante, un reactivo alquinilante, o un reactivo arilante en presencia de un catalizador de níquel o un catalizador de. paladio. Como un método alternativo, los compuestos representados por la fórmula general (2) , en donde Ga es un grupo representado por la fórmula general (G1) o (G4) se pueden preparar mediante la derivación de un compuesto representado por la fórmula general (3) en una compuesto orgánico de ácido bóronico, de acuerdo con los métodos descritos en la literatura [ iyaura et al., Journal of Organometallic Chemistry, 2000, vol. 611, p.392], o las referencias citadas en la literatura, y a continuación, realizar una reacción de acoplamiento del compuesto orgánico de ácido bóronico y un halogenuro orgánico (halogenuro de arilo, halogenuro de alquilo, halogenuro de alquenilo, halogenuros de alquinilo, etc.), un compuesto orgánico de sulfonilo (triflato de arilo, triflato de alquenilo, y similares), un reactivo de fósforo orgánico que comprende un dialcoxifosfato (dialquilfosfato de bencilo, y similares), o similares en la presencia de un catalizador de paladio.
Los ejemplos del catalizador de níquel incluyen, por ejemplo, dicloro (1, 11 - bis (difenilfosfino) ferroceno) níquel (II), dicloro (1,3-bis (difenilfosfino) propano) níquel (II), y el bis (acetilacetonato) níquel (II).
Como el catalizador de paladio, por ejemplo, un catalizador disponible en el mercado como tetrakis (trifenilfosfina) paladio, tetrakis (metildifenilfosfina) palad io, diclorobis (trifenilfosfina) paladio, diclorobis (tri-o-tolilfosfina) paladio, diclorobis (triciclohexilfosfina) paladi o, diclorobis (trietilfosfina) paladio, acetato de paladio, cloruro de paladio, cloruro de bis (acetonitrilo) paladio, tris (dibencilidenacetona) dipaladio y cloruro de bis (difenilfosfinoferroceno) paladio se pueden comprar y agregar al sistema de reacción, per se, o se puede agregar un catalizador que es separadamente preparado a partir de acetato de paladio, tris (dibencilidenacetona) dipaladio o similares y ligandos arbitrarios, y aislados. Además, un catalizador considera para participar realmente en la reacción también puede ser preparado por la mezcla de acetato de paladio, tris (dibencilidenacetona) dipaladio o similares y ligandos arbitrarios en el sistema de reacción. La valencia del paladio puede ser 0 o puede ser +2. Ejemplos del ligando incluyen ligandos de fosfina como trifurilfosfina, tri(o-tolil) fosfina, tri (ciclohexil) fosfina, tri (t-butil) fosfina diciclohexilfenilfosfina, 1,1' -bis (di-t-butilfosfino) ferroceno, 2- diciclohexilfosfino-2 ' -dimetilamino-1, 11 -bifenilo y 2-(di-t-butilfosfino) bifenilo, ligandos miméticos de fosfina como imidazol-2-ilidencarbenos, y similares. Los ejemplos también incluyen 2-diciclohexilfosfino-2 ' , 6 ' -dimetoxibifenilo, 2-diciclohexil-2 ' , 4 ' , 6 ' -triisopropilbifenilo, 1,2,3,4, 5-pentametil-l ' - (di-t-butilfosfino) ferroceno) y similares. Los equivalentes químicos del catalizador de paladio utilizado pueden ser un equivalente o una cantidad catalítica, y la cantidad de preferencia puede ser de 0.01 a 20.0% mol, preferentemente de 0.10 a 10.0% mol.
Los ejemplos de la base incluyen carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, fluoruro de cesio, fluoruro de potasio, fosfato de potasio, acetato de potasio, trietilamina, hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, metóxido de sodio, metóxido de litio y similares. La temperatura de reacción es, por ejemplo, preferentemente de 20 a 150 °C, y ejemplos en particular preferibles incluyen 20 °C a 120 °C.
El sistema de reacción puede ser un sistema de dos fases de agua y un solvente orgánico, o un sistema homogéneo de solvente orgánico que contiene agua o un solvente orgánico, y un sistema adecuado puede ser elegido según sea necesario, teniendo en cuenta las propiedades de los reactivos utilizados para la reacción. En cuanto a los solventes orgánicos, los ejemplos incluyen los usos de solventes tipo de hidrocarburos, tales como tolueno, xileno y hexano, solventes de tipo halógeno, tales como cloruro de metileno, solventes del tipo sulfóxido tales como sulfóxido de dimetilo, solventes tipo amida tales como la dimetilformamida, solventes tipo éter tales como tetrahidrofurano, dioxano y diglime, solventes tipo alcohol tales como el metanol y el etanol, solventes tipo nitrilo, tales como acetonitrilo, solventes tipo cetona tales como acetona y ciclohexanona, solventes tipo éster tales como acetato de etilo, solventes tipo heterociclicos tales como piridina y similares. Dos o más tipos de solventes orgánicos pueden ser mezclados y usados.
Ejemplos del reactivo alquilante, el reactivo alquenilante, el reactivo alquinilante y el reactivo arilante incluyen, por ejemplo, los reactivos de Grignard, tales como el yoduro de metilmagnesio y bromuro de metilmagnesio, los reactivos orgánicos de zinc tales como el bromuro de (etoxicarboniletil) zinc y bromuro de (etoxicarbonilmetil) zinc, reactivos orgánicos de estaño, tales como aliltributilestaño y viniltributilestaño, reactivos orgánicos de aluminio tales como vinildiisobutilaluminio, reactivos orgánicos de boro tales como un ácido alquilborónico, un ácido alquenilborónico, y un ácido arilborónico, reactivos orgánicos de litio tales como metil-litio y vinil-litio, reactivos orgánicos de cobre tales como una alquilcobre y un alquenilcobre, reactivos orgánicos de silicio como viniltrimetilsilano y trimetilsililacetileno, y similares. El reactivo alquilante, el reactivo alquenilante, el reactivo alquinilante, y el reactivo arilante se utilizan preferentemente en una cantidad de 1 a 20 moles, y el catalizador se utiliza preferentemente en una cantidad de 0.0001 a 1 moles, basado en el compuesto representado por la general fórmula (3) .
La reacción se lleva a cabo, por ejemplo, de 0 a 150 °C, preferentemente a temperatura ambiente hasta 120 °C, y el tiempo de reacción es preferentemente de 0.1 a 48 horas. Por ejemplo, utilizando tetrametilestaño como el reactivo alquilante antes mencionado, se pueden preparar los compuestos representados por la fórmula general (2) en donde Ga es un grupo metilo. Mediante el uso de aliltributilestaño, se pueden preparar los compuestos en donde Ga es un grupo alilo. Mediante el uso de bromuro de (etoxicarboniletil) zinc, se pueden preparar los compuestos en donde Ga es un grupo etoxicarboniletilo . Mediante el uso de bromuro de (etoxicarbonilmetil ) zinc, se pueden preparar los compuestos en donde Ga es un grupo etoxicarbonilmetilo . Mediante el uso de viniltributilestaño, se pueden preparar los compuestos en donde Ga es un grupo de vinilo. Además, utilizando un ácido arilborónico, se pueden preparar los compuestos en donde Ga es un grupo arilo correspondiente.
Además, los compuestos objetivo también se pueden preparar por reacción de un compuesto alquenilo o un compuesto alquinilo incluyendo ésteres de ácido acrilico, acrilonitrilo, derivados de alcohol propargilico, derivados de acetileno final, y similares en la presencia de un catalizador de paladio, base, yoduro de cobre (I), o similares. En cuanto a estas reacciones, pueden ser mencionados Heck R.F. et al., J. Org. Chem., 2947 (1978);.. Sonogashira, K. et al, Tetrahedron, 2303 (1984), y similares. Ejemplos del catalizador de paladio son tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) , diclorobis (trifenilfosfina) paladio ( II ) , aquellos del tipo acetato de paladio (II) /trifenilfosfina, tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) /tri (ter-butil) fosfina, diclorobis (benzonitril) paladio (0) /tri (ter-butil) fosfina, y similares. Los ejemplos de la base incluyen trietilamina, dietilamina, diisopropilamina, acetato de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de litio, fluoruro de potasio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, fluoruro de cesio, ter-butóxido de sodio, y similares. Cuando se requieren la protección con un grupo protector y la desprotección subsiguiente en la síntesis anteriormente mencionada, la reacción puede ser adecuadamente llevada a cabo mediante la utilización de los métodos antes mencionados de Greene y Wuts, y Kocienski. (ii) Los compuestos representados por la fórmula general (2), en donde Ga es un grupo representado por la fórmula general (G2) , (G5) , o (G7) , y D en el grupo representado por la fórmula general (G2) o (G5) es -N (R11) -[el grupo representado por la fórmula general (G2) , (G5) , o (G7) puede estar protegido] se pueden preparar mediante la realización del acoplamiento de un compuesto representado por la fórmula general (3) y un agente aminación en un solvente inerte en presencia de un catalizador de paladio, compuesto de fósforo, y una base (de acuerdo con, por ejemplo, Buchwald, SL, J. Org Chem, 1158 (2000..); Buchwald, SL, Organic Letters, 1101 (2000)). Ejemplos del solvente inerte incluyen solventes tipo éter tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano y 1, 2-dimetoxietano, tolueno, y N, N-dimetilformamida, y los ejemplos del catalizador de paladio incluyen, por ejemplo, tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) , acetato de paladio (II), y similares. Ejemplos de los compuestos de fósforo incluyen, por ejemplo, 2- (di-ter-butilfosfino) bifenilo, 2- (diciclohexilfosfino) bifenilo, 2, 2 '-bis (difenilfosfino) -1, 1 ' -binaftilo, xantofos, y tris (ter-butilo) fosfina. Ejemplos de la base incluyen, por ejemplo, ter-butóxido de sodio, carbonato de cesio, fosfato de potasio, etc. Los ejemplos del agente de aminación incluyen, por ejemplo, hexametildisilazida de litio, aminas primarias como metilamina, aminas secundarias, como dimetilamina, y similares. Mediante el uso de hexametildisilazida de litio, se pueden preparar los compuestos representados por la fórmula general (2) en donde el grupo amino se introduce como Ga. Además, mediante el uso dé metilamina, se puede introducir el grupo metilamino, y mediante el uso de dimetilamina, se puede introducir el grupo dimetilamino. Un sustituyente que tiene un grupo amino correspondiente a Ga también se puede introducir de acuerdo con este método. (iii) Los compuestos representados por la fórmula general (2), en donde Ga es un grupo representado por la fórmula general (G2) o (G5) , y D en el grupo representado por la fórmula general (G2) o (G5) es átomo de oxigeno [el grupo representado por la fórmula general (G2) o (G5) puede estar protegido] pueden ser preparados a partir de un compuesto representado por la fórmula general (3). Los ejemplos preferidos del método incluyen un método de eterificación de un compuesto representado por la fórmula general (3) en un solvente inerte. Los ejemplos del solvente inerte incluyen, por ejemplo, solventes tipo éter tales como el tetrahidrofurano, 1,4-dioxano y 1,2-dimetoxietano, solventes tales como N, -dimetilformamida, N-metilpirrolidona, sulfóxido de dimetilo y sulfolano, agua, y solventes mixtos de los mismos. Ejemplos del reactivo de eterificación incluyen, por ejemplo, los alcoholatos metálicos, tales como aquellos de litio, sodio y potasio (incluyendo, por ejemplo, alcóxidos de 1 a 6 átomos de carbono tales como metilato y etilato, 2-hidroxietilato, 2-metoxietilato, 2-metansulfoniletilato, y similares) . La reacción se lleva a cabo preferentemente en presencia de un catalizador de cobre, y la temperatura de reacción es la temperatura ambiente hasta alrededor de 180 °C . El agente de eterificación se utiliza preferentemente en una cantidad de 1 a 20 moles. Por ejemplo, si un metilato se utiliza como el alcoholato de metal, se pueden obtener los compuestos representados por la fórmula general (2) en donde el grupo metoxi se introduce como Ga. Mediante el uso de un etilato, el grupo etoxi se pueden introducir, mediante el uso de 2-hidroxietilato, se puede introducir el grupo 2-hidroxietoxi , mediante el uso del 2-metoxietilato, se puede introducir el grupo 2-metoxietoxi, y mediante el uso del 2-metansulfoniletilato, se puede introducir el grupo 2-metansulfoniletoxi . El tiempo de reacción es preferentemente de 0.1 a 72 horas.
Como un método alternativo, los compuestos representados por la fórmula general (2), en donde Ga es un grupo representado por la fórmula general (G2) o (G5) , y D en el grupo representado por la fórmula general (G2) o (G5) es un átomo de oxigeno [el grupo representado por la fórmula general (G2) o (G5) puede estar protegido] se pueden preparar por reacción de un compuesto representado por la fórmula general (3) con un agente de eterificación en un solvente inerte, en presencia de un catalizador de paladio, compuesto de fósforo y base (de acuerdo con, por ejemplo, Buchwald, SL, J. Org Chem, 1158 (2000); Buchwald, SL, Organic Letters, 1101 (2000) ) . Los ejemplos del solvente inerte incluyen, por ejemplo, solventes tipo éter tales como el tetrahidrofurano, el 1,4-dioxano y el 1,2-dimetoxietano, y el tolueno. Los ejemplos del catalizador de paladio incluyen, por ejemplo, el acetato de paladio (II), tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0), el acetato de paladio (II) y similares. Los ejemplos de los compuestos de fósforo incluyen, por ejemplo, 2- (di-ter-butilfosfino) bifenilo, 2- (di-ter-butilfosfino) -1 , 1 ' -binaftilo, y 2- (di-ter-butilfosfino) -2"-dimetilamino-l, -binaftilo. Ejemplos de la base, por ejemplo, butóxido de sodio ter-, butóxido de potasio ter-, carbonato de cesio, fosfato de potasio, etc. Los ejemplos del agente de eterificación incluyen, por ejemplo, alcoholes como metanol, etanol, etilenglicol, metansulfoniletanol, y similares. Dependiendo del tipo de alcohol utilizado, se obtienen los compuestos representados por la fórmula (2) en donde Ga se convierte en un grupo alcoxi correspondiente. Además, cuando el residuo alquilo del grupo alcoxi es un grupo protector, los compuestos se pueden convertir en los compuestos en donde G es el grupo hidroxilo, mediante la realización de una reacción de desprotección. Cuando se requiere la protección con un grupo protector y la desprotección subsiguientes, las reacciones pueden ser debidamente realizadas mediante la utilización de los métodos antes mencionados descritos por Greene y Wuts, y Kocienski . (iv) Los compuestos representados por la fórmula general (2) en donde Ga es un grupo ciano pueden ser preparados a partir de un compuesto representado por la fórmula general (3) . Los ejemplos preferidos del método de incluyen un método de cianación de un compuesto representado por la fórmula (3) en un solvente inerte, utilizando un agente de cianación adecuado (de acuerdo a, por ejemplo, Newman, MS et al., J. Org. Chem.. , 2525 (1961)). Los ejemplos del solvente inerte incluyen, por ejemplo, solventes como el tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1 , 2-dimetoxietano, N, -dimetilformamida, N-metilpirrolidona , sulfóxido de dimetilo, sulfolano, metanol, etanol y propanol, agua y los solventes mixtos de los mismos. Los ejemplos del agente de cianación incluyen, por ejemplo, cianuro de cobre (I), de cianuro de sodio, cianuro de potasio, cianuro de zinc, cianuro de potasio, cianuro de plata, ferrocianuro, y similares. El agente de cianación se utiliza preferentemente en una cantidad de 1 a 20 moles, y la reacción se lleva a cabo preferentemente desde la temperatura ambiente hasta alrededor de 180 °C.
Como un método alternativo, el acoplamiento de un compuesto representado por la fórmula general (3) y el agente de cianación mencionado se puede realizar en un solvente inerte en presencia de un catalizador y un compuesto de fósforo (según, por ejemplo, Weissman, S.A. et al., J. Org. Chem., 2005, 70, 1508). Los ejemplos del catalizador incluyen dicloro ( 1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno) paladio ( II ) , tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) , dicloro (bis (trifenilfos fina) ) paladio (II) , dicloro (bis (benzonitrilo) ) paladio ( II ) , tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) , acetato de paladio (II) , dicloro (1,1' -bis (difenilfosfino) ferroceno) níquel (II) , dicloro (1, 3-bis (difenilfosfino) propano) níquel (II) , dibromo (bis (trifenilfosfina) ) níquel ( II ) , bis (acetilacetonato ) níquel (II), y similares. Los ejemplos de los compuestos de fósforo incluyen, por ejemplo, 2- (di-ter-butilfosfino) bifenilo, 2- (diciclohexilfosfino) bifenilo, 2,2'-bis (difenilfosfino) -1, 1 ' -binaftilo, l,l'-bis (difenilfosfino) ferroceno, xantofos, y tri (ter-butil) fosfina. Cuando se requiere la protección con un grupo protector y la desprotección subsiguiente en la síntesis anteriormente mencionada, las reacciones pueden ser adecuadamente llevadas a cabo mediante la utilización de los métodos antes mencionados descritos por Greene y Wuts, y Kocienski.
Los compuestos representados por la fórmula general (3) pueden ser preparados a partir de un compuesto representado por la fórmula general (4) [en la fórmula, Xa, Ya y Za tienen el mismo significado que los explicados anteriormente, respectivamente] (Paso 1-4). Específicamente, los ejemplos preferidos del método incluyen métodos conocidos tales como un método de hacer reaccionar el compuesto representado por la fórmula general (4) con cloruro de p-toluensulfonilo, cloruro de metansulfonilo, cloruro de trifluorometansulfonilo, anhídrido metansulfónico, anhídrido trifluorometansulfónico o similares, en presencia de una base apropiada como trietilamina, N, N-diisopropiletilamina, piridina, carbonato de sodio, carbonato de potasio, o bicarbonato de sodio.
Los compuestos representados por la fórmula general (2) , en donde Ga es un grupo representado por la fórmula general (G2) o (G5) , y D en el grupo representado por la fórmula general (G2) o (G5) es átomo de oxígeno [el grupo representado por la fórmula general (G2) o (G5) puede estar protegido] pueden ser preparados por alquilación de un compuesto representado por la fórmula general (4) (Paso 5-1) .
Los ejemplos del método para la alquilación incluyen, por ejemplo, un método de usar un haluro de Ga (cloruro, bromuro, yoduro, etc.). La reacción general se puede realizar en presencia de una base. Como la base, por ejemplo, se prefiere una base inorgánica, y por ejemplo, un compuesto de metal alcalino como el carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio, bicarbonato de sodio, hidróxido de potasio, metóxido de sodio, hidróxido de sodio, t-butóxido de potasio, piridina, 4-dimetilaminopiridina, 1, 8-diazabiciclo [5, 4, 0] undeceno, o una amina orgánica terciaria como trimetilamina o trietilamina se utiliza en una cantidad de 1 a 10 moles, preferentemente de 1 a 5 moles. Es particularmente preferible utilizar carbonato de potasio. El haluro de Ga se utiliza preferentemente en una cantidad de 1 mol o más, más preferentemente 2-10 moles, basado en el compuesto representado por la fórmula general (4). Los ejemplos del solvente de la reacción incluyen, por ejemplo, agua, solventes tales como alcohol, metanol y etanol, solventes inertes, tales como N, -dimetilformamida, tetrahidrofurano, el 1,4-dioxano, acetona, 2-butanona, sulfóxido de dimetilo, y acetonitrilo, y similares, que pueden ser utilizados de forma independiente o como una mezcla de solventes, y el agua, N, N-dimetilformamida, y la acetona se pueden utilizar de preferencia. La temperatura de reacción es, por ejemplo, -10 °C o superior, preferentemente de 0 a 80 °C. El tiempo de reacción es, por ejemplo, por lo general de 0.5 horas o más, preferentemente de 2 a 20 horas. Cuando la reacción avanza lentamente, un catalizador como el yoduro de potasio y polvo de cobre puede ser añadido, como se requiera, en una cantidad de 0.1 a 1.5 moles basado en el material inicial.
Un ejemplo de un método alternativo para la alquilación del Paso 5-1 mencionado anteriormente incluye la alquilación por la reacción de itsunobu. Específicamente, los compuestos representados por la fórmula general (2), en donde Ga es un grupo representado por la fórmula general (G2) o (G5) , y D en el grupo representado por la fórmula general (G2) o (G5) es un átomo de oxígeno también pueden prepararse a partir de un compuesto representado por la fórmula general (4) por la reacción Mitsunobu descrita en la literatura [Mitsunobu, O., SYNTHESIS, 1981, p. 1]. Por ejemplo, los compuestos mencionados se pueden preparar por reacción de un compuesto representado por la fórmula general (4) y un hidróxido de Ga, que proporciona el sustituyente Ga y está disponible comercialmente o puede ser sintetizado por un método conocido o un método similar al mismo, en un solvente orgánico, en presencia de una fosfina como la trifenilfosfina y tributilfosfina, y un compuesto azo como azodicarboxilato de dietilo, azodicarboxilato de diisopropilo, N, , N' , N' -tetrametilazodicarboxamida, 1,1'- (azodicarbonil) dipiperidina, y ?,?,?',?'- tetraisopropilcarboxamida . Los ejemplos de los solventes incluyen éteres tales como el éter dietilico, tetrahidrofurano y dimetoxietano, solventes de tipo halógeno, tales como cloruro de metileno, y compuestos de benceno tales como el benceno, tolueno y xileno, y estos solventes pueden ser utilizados como una mezcla según sea necesario. La fosfina se utiliza en una cantidad de, por ejemplo, generalmente de 1 a 10 moles, preferentemente de 1.5 a 5 moles, basado en el compuesto representado por la fórmula general (4). El compuesto azo se utiliza en una cantidad de, por ejemplo, generalmente de 1 a 10 moles, preferentemente de 1.5 a 5 moles, basado en el compuesto representado por la fórmula general (4). El alcohol se utiliza en una cantidad de, por ejemplo, generalmente de 1 a 10 moles, preferentemente de 1.5 a 5 moles, basado en el compuesto representado por la fórmula general (4). Como la temperatura de reacción, es generalmente elegida una temperatura adecuada de entre -20 °C a 60 °C. Los ejemplos preferidos incluyen una temperatura de 0 °C hasta la temperatura ambiente. El tiempo de reacción en general, '·, puede ser de 1 hora a 3 días, preferentemente de 3 a 24 horas .
Los compuestos representados por la fórmula general (2), en donde Ga es un grupo representado por la fórmula general (G2) o (G5) , y D en el grupo representado por la fórmula general (G2) o (G5) es un átomo de oxígeno, pueden prepararse a partir de un compuesto representado por la fórmula general (4) mediante la adición de un alqueno, que está disponible comercialmente o puede ser sintetizado por un método conocido o un método similar al mismo, en presencia de un catalizador ácido como se describe en Jikken Kagaku Koza, 4 a edición (editado por la Sociedad Química de Japón, publicado por Maruzen Co., Ltd.), vol. 20, p. 200. Los ejemplos del alqueno utilizado en esta reacción incluyen, por ejemplo, isobutileno, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno, alquenos que tienen un anillo aromático como estireno sustituido o no sustituido y -metilestireno, y similares. El alqueno se utiliza en una cantidad de, por ejemplo, generalmente de 1 mol hasta una cantidad en exceso, preferentemente de 1.5 a 10 moles, basado en el compuesto representado por la fórmula general (4). Los ejemplos del catalizador ácido utilizado incluyen los ácidos minerales tales como el ácido clorhídrico y ácido sulfúrico, el trifluoruro de boro (incluyendo complejos solventes del mismo) , el ácido tetrafluorobórico, ácido trifluorosulfónico y similares. La cantidad de catalizador ácido usado es generalmente 0 . 05 a 5 moles, preferentemente de 0 . 1 a 2 moles, basado en el compuesto representado por la fórmula general ( 4 ) . Los ejemplos de los solventes incluyen éteres tales como el éter dietilico, tetrahidrofurano y dimetoxietano, solventes de tipo halógeno, tales como cloruro de metileno y compuestos de benceno, tales como benceno, tolueno y xileno, y estos solventes puede ser utilizados como una mezcla según sea necesario. Además, que se va a hacer reaccionar puede ser usado como un solvente. Como la temperatura de la reacción, es generalmente elegida una temperatura adecuada de entre -20 °C a 60 °C , y los ejemplos preferidos incluyen una temperatura de 0 °C a 50 °C . El tiempo de reacción es generalmente de 1 hora a 3 días, preferentemente de 3 a 24 horas.
Los compuestos representados por la fórmula general ( 2 ) , en donde Ga es un grupo representado por la fórmula general (G5) , D en el grupo representado por la fórmula general (G5) es un átomo de oxigeno, y A2 en la misma es un enlace sencillo, pueden ser preparados a partir de un compuesto representado por la fórmula general ( 4 ) , haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general ( 4 ) con un halogenuro de arilo bajo una condición básica, de acuerdo con el ejemplo descrito en Jikken Kagaku Koza, 4 a edición (editado por Sociedad Química del Japón, publicado por Maruzen Co., Ltd.), vol. 20, p.191. El halogenuro de arilo puede ser un halogenuro de arilo no sustituido o sustituido, ejemplos de los halogenuros de arilo son cloruros, bromuros o yoduros de arilo sustituido o no sustituido, que están disponibles comercialmente o pueden ser sintetizados por un método conocido o un método similar al mismo, y los bromuros y yoduros son los preferidos. Por otra parte, un triflato de arilo se puede también utilizar en lugar de los halogenuros de arilo. El halogenuro de arilo se utiliza en una cantidad de, por ejemplo, generalmente de 1 mol a una cantidad en exceso, preferentemente de 2 a 10 moles, basado en el compuesto representado por la fórmula general (4). Los ejemplos de la base incluyen, por ejemplo, compuestos de metal alcalino como el hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, el hidruro de sodio, metóxido de sodio y t-butóxido potasio, y aminas orgánicas terciarias, como la piridina, 4-dimetilaminopiridina, 1, 8-diazabiciclo [5,4,0] undeceno, trimetilamina y trietilamina . Estas bases se utilizan en una cantidad de, por ejemplo, generalmente de 1 a 10 moles, preferentemente de 1 a 5 moles, basado en el compuesto representado por la fórmula general (4). Al sistema de reacción puede ser agregado el polvo de cobre, halogenuro cuproso o alcóxido de cobre, como un catalizador. Además, por ejemplo, también se puede agregar un catalizador de transferencia de fase o éter corona. La cantidad de estos aditivos generalmente es cerca de 0.05 a 3 moles, preferentemente cerca de 0.1 a 1 mol, basado en el compuesto representado por la fórmula general (4) . Como el solvente de reacción, pueden ser utilizados solventes tipo hidrocarburo tales como el tolueno, xileno, clorobenceno, diclorobenceno y nitrobenceno, solventes tipo sulfóxido, como sulfóxido de dimetilo, solventes tipo amida, como la dimetilformamida, solventes de tipo éter, tales como dioxano y diglime, solventes tipo heterociclico, tales como piridina y similares. Además, dos o más tipos de solventes orgánicos pueden ser utilizados como una mezcla. Como la temperatura de la reacción, se elige generalmente una temperatura apropiada desde la temperatura ambiente hasta 300 °C, y los ejemplos preferidos incluyen una temperatura desde la temperatura ambiente hasta 200 °C. El tiempo de reacción es generalmente de 1 hora a 7 días, preferentemente 16 horas a 3 días.
Los compuestos representados por la fórmula general (4) puede ser preparados a partir de un compuesto representado por la fórmula general (5) [en la fórmula, Xa, Ya y Za tienen el mismo significado que los explicados anteriormente, y Gc representa a un grupo protector de grupo hidroxilo] (Paso 6.1). Específicamente, dicho compuesto puede ser preparado por la eliminación de Gc en el compuesto representado por la fórmula general (5), de acuerdo con los métodos descritos en Protective Groups in Organic Synthesis, publicado por John Wiley and Sons (2007) mencionado anteriormente, o similares.
Cuando Gc en el compuesto de la fórmula general (5) es el mismo que Ga en el compuesto de la fórmula general (2) , el Paso 1-6 y los pasos 1-3 a 1-5 antes mencionados no son necesarios.
Los ejemplos de Gc en la fórmula general (5) incluyen un grupo alquilo, y similares, y los ejemplos específicos incluyen el grupo metilo, y similares. Los ejemplos del Paso 6-1 mencionado anteriormente incluyen desmetilación, y similares, así como ejemplos del método para la desmetilación incluyen un método de llevar a cabo la reacción en complejo piridina/ácido clorhídrico a cerca de 180 °C, un método de usar tribromuro de boro, y similares. Cuando un grupo éster es simultáneamente convertido en el grupo carboxilo en el momento de la conversión del grupo metoxi en el grupo hidroxilo por una reacción de desmetilación convencional, el compuesto puede ser entonces preparado por la realización de una reacción de esterificación del grupo carboxilo de acuerdo al paso 1-2.
Los compuestos representados por la fórmula general (5) , en donde Xa es un grupo ciano, un grupo alquilo que puede estar sustituido, un grupo alquenilo que puede estar sustituido, un grupo alquinilo que puede estar sustituido, o - ÍR^ ÍR2) [en la fórmula, R1 y R2 tienen el mismo significado que los explicados anteriormente, respectivamente] pueden ser preparados a partir de un compuesto representado por la fórmula general (6) [en la fórmula general (6), Gc, Ya y Za tienen la mismo significado que se explica más arriba, y Xb es el grupo p-toluenesulfoniloxi (TsO-) , el grupo metansulfoniloxi (MsO-), o el grupo trifluorometansulfoniloxi (TfO-) ] de la misma manera como en el Paso 1-3 (Paso 1-7). Para realizar el paso 1-7, Xb en la fórmula general (6) representa la TsO-, MsO-, o Tfo-, preferentemente Tfo- o MsO-, lo más preferentemente TfO-. Cuando el grupo Xb es el mismo que el grupo de Xa, los compuestos representados por la fórmula general (6) constituyen una parte de los compuestos representados por la fórmula general (7), y el Paso 1-7 antes mencionado no es necesario.
Los compuestos representados por la fórmula general (6) anteriormente mencionada pueden ser preparados a partir de un compuesto representado por la fórmula general (7) antes citada [en la fórmula general (7), Gcr Ya y Za tienen el mismo significado que los explicados anteriormente, respectivamente] de la misma manera como en el Paso 1-4 (Paso 8-1) .
Los compuestos representados por la fórmula general (5) anteriormente citada, en donde Xa es un grupo alcoxi que puede estar substituido, pueden ser preparados a partir de un compuesto representado por la fórmula general (7) anteriormente mencionada, de la misma manera como en el Paso 1-5 (Paso 1-9) .
Cuando los compuestos representados por la fórmula general (7) son los mismos que los compuestos representados por la fórmula general (2), los Pasos 1-2 a 1-9 antes mencionados no son necesarios.
Los compuestos representados por la fórmula general (7) anteriormente mencionada, se pueden preparar mediante esterificación de un compuesto representado por la fórmula general (8) anteriormente mencionada [en la fórmula general (8), G° y Za tienen el mismo significado que los explicados anteriormente, respectivamente] de la misma manera como en el Paso 1-2 (Paso 1-10) . Sin embargo, cuando el compuesto representado por la fórmula general (8) es el mismo que el compuesto representado por la fórmula general (7), el Paso 1-10 no es necesario.
Los compuestos representados por la fórmula general (8) anteriormente mencionada, puede ser preparados mediante hidrólisis de un compuesto representado por la fórmula general (9) antes citada [en la fórmula general (9), Gc y Za tienen el mismo significado que los explicados anteriormente, respectivamente] de la misma manera como en el Paso 1-1 (Paso 1-11) . Cuando la reacción de hidrólisis avanza en el sistema de reacción al mismo tiempo que la reacción de acoplamiento en el paso 12-1 mencionado más adelante, este paso no es necesario. En tal caso, los compuestos representados por la fórmula general (8) antes citada pueden ser sintetizados a partir de un compuesto representado por la fórmula general (10).
Los compuestos representados por la fórmula general anteriormente mencionada (9) se pueden preparar mediante el acoplamiento de un compuesto representado por la fórmula general (10) [en la fórmula general (10), G° y Za tienen el mismo significado que los explicados anteriormente, y J1 es yodo, bromo o cloro y un compuesto representado por la fórmula general (11) [en la fórmula general (11), G° y Za tienen el mismo significado que los explicados anteriormente, respectivamente] de la misma manera como la del paso 1 -3, (i) (Paso 1-12) . J1 en la fórmula general (10) representa el bromo, yodo o cloro, preferentemente yodo o bromo, lo más preferentemente bromo. También hay otra modalidad en la que el yodo se prefiere, y otra modalidad en la que el cloro es preferido. Los compuestos representados por la fórmula general (11) se conocen en la literatura (Internacional WO03/1078686 publicación de la patente) como los ácidos arilborónicos .
Los compuestos representados por la fórmula general anteriormente mencionada (10) pueden ser preparados a partir de un compuesto representado por la fórmula general (12) [en la fórmula general (12), J1 tiene el mismo significado que se explica más arriba] (Paso 1-13) . Específicamente, dichos compuestos se pueden preparar mediante la introducción de un grupo protector en el grupo hidroxilo de acuerdo con un método conocido, por ejemplo, los métodos descritos en los Protective Groups in Organic Synth, publicado por John Wiley and Sons (2007), y similares .
Los ejemplos del grupo protector del grupo hidroxilo incluyen, por ejemplo, el grupo metilo, y similares. Ejemplos del método para la metilación incluyen, por ejemplo, un método basado en la reacción de alquilación que se mencionó anteriormente, un método de uso del yoduro de metilo, y similares.
Los compuestos representados por la fórmula general anteriormente mencionada (12) se puede preparar por halogenación de un compuesto representado por la fórmula general (13), por el método descrito en las publicaciones ordinarias en el campo de la química, por ejemplo, Shin Jikken Kagaku Koza (editado por Sociedad Química del Japón, publicado por aruzen Co., Ltd.), vol . 14, p.354. (Paso 1- 14). Los compuestos en donde J1 es bromo se pueden preparar, por ejemplo, mediante un método que utiliza bromo (Br2) , un método que utiliza N-bromosuccinimida, y similares .
Los compuestos representados por la fórmula general anteriormente mencionada (13) son compuestos disponibles comercialmente o son compuestos descritos en la literatura [por ejemplo, G. Carmela et al., Journal of Medicinal Chemistry, 2000, vol. 43, p.4747], y por lo tanto se pueden obtener.
Método de Preparación 2 Entre los compuestos representados por la fórmula general (1) [en la fórmula general (1), X, Y, Z y G tienen el mismo significado que se explica más arriba] , los compuestos en donde G es un grupo representado por la fórmula general (G2) , (G5) , o (G7) , y D en el grupo representado por la fórmula general (G2) o (G5) es -N (R11) -puede ser preparado siguiendo la ruta de reacción que se menciona a continuación.
[Fórmula 7] Los compuestos representados por la mencionada fórmula general (1) , donde Y es un átomo de hidrógeno, pueden ser preparados por la realización de la desprotección de un compuesto representado por la fórmula general anteriormente mencionada (2B) [en la fórmula general (2B) , Xo, Yb, Zb, y Gd tienen el mismo significado que los de X, Y, Z, y G explicados anteriormente, o uno o más de estos grupos pueden estar protegidos] de la misma manera como en el Paso 1-1 (Paso 1.2) .
Los compuestos representados por la fórmula general mencionada (1), donde Y es un grupo alquilo que puede ser substituido, pueden ser preparados por esterificación de un compuesto representado por la fórmula general (1), en donde Y es un átomo de hidrógeno de la misma manera que en el Paso 1-2 (Paso 2-2) .
Los compuestos representados por la fórmula general (2B) , en donde Gd es un grupo representado por la fórmula general (G2) o (G5) , D en el grupo representado por la fórmula general (G2) o (G5) es -N (R11) -, y R11 representa un grupo alquilo que puede estar substituido, pueden ser preparados a partir de un compuesto representado por la fórmula general (2B) , en donde Gd es un grupo representado por la fórmula general (G2) o un grupo representado por la fórmula general (G5) , D en el grupo representado por la fórmula general (G2) o (G5) es -N(RU)-, y el R11 es un átomo de hidrógeno (Paso 2-3-1) . Los compuestos mencionados pueden ser preparados por alquilacion, o aminación reductora del compuesto representado por la fórmula general (2B), en donde R11 es un átomo de hidrógeno. Cuando Gd es -NH2, este paso no es necesario.
Los compuestos representados por la fórmula general (2B) , en donde Gd es un grupo representado por la fórmula general (G2) o (G5) , D en el grupo representado por la fórmula general (G2) o (G5) es -N(Rn)~, y R11 representa un átomo de hidrógeno, pueden ser preparados a partir de un compuesto representado por la fórmula general (4B) [en la fórmula general (4B) , Xc, Yb, Zb y tienen el mismo significado que los explicados anteriormente, respectivamente] (Paso 2-3-2) . Los compuestos mencionados pueden ser preparados por alquilacion o aminación reductora del compuesto representado por la fórmula general (4B) . Cuando Gd es -NH2, este paso no es necesario.
Los compuestos representados por la fórmula general (2B), en donde Gd es un grupo representado por la fórmula general (G7) pueden ser preparados a partir de un compuesto representado por la fórmula general (4B) (Paso 2-3-3) . Específicamente, la preparación puede ser lograda por alquilacion, aminación reductora o ambos, en combinación con el compuesto representado por la fórmula general (4B) de acuerdo con los métodos descritos en la literatura [U. Sameer et al., Journal of Organic Chemistry, 2003, vol. 68, p.452; J.P. Donald et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1999, vol. 9, p.919; J. Magnus et al., Tetrahedron Asymmetry, 2004, vol.. 15, p.3531, y " amidas ácidas y imidas ácidas" que se describe en Shin Jikken Kagaku Koza (editado por la Sociedad Química de Japón, publicado por Maruzen Co., Ltd.), vol. 22, p.137].
Ejemplos del método para la alquilacion incluyen, por ejemplo, un método de usar un halogenuro de alquilo (cloruro, bromuro, yoduro, etc) . La reacción general se puede realizar en presencia de una base. Como la base, por ejemplo, se prefiere una base inorgánica, y los ejemplos incluyen carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio, bicarbonato de sodio, hidróxido de potasio e hidróxido de sodio. Particularmente preferido es el carbonato de potasio. El haluro se utiliza preferentemente en una cantidad de 1 mol o más, más preferentemente de 2 a 10 moles, basado en el compuesto representado por la fórmula general (2B) , en donde Gd es un grupo representado por la fórmula general (G2) o (G5) , D en el grupo representado por la fórmula general (G2) o (G5) es -N(Rn)-, y R11 representa un átomo de hidrógeno. La cantidad preferida del haluro con relación al compuesto representado por la fórmula general (4B) es la misma como se mencionó anteriormente. Ejemplos de solvente de reacción incluyen, por ejemplo, agua, solventes tales como alcohol, metanol y etanol, solventes inertes, tales como N, N-dimetilformamida, tétrahidrofurano, el 1,4-dioxano, acetona, 2-butanona, sulfóxido de dimetilo, y acetonitrilo, y similares, que pueden ser utilizados de forma independiente o como una mezcla de solventes de los mismos, y se prefiere el agua, N, -dimetilformamida, y acetona. La temperatura de reacción es, por ejemplo, -10 °C o superior, preferentemente de 0 a 80 °C. El tiempo de reacción es, por ejemplo, por lo general 0.5 horas o más, preferentemente de 2 a 20 horas.
Ejemplos del método para la aminación reductiva incluyen, por ejemplo, los métodos descritos en la literatura ["Reacción de aminación reductiva" que se describe en Shin Jikken Kagaku Koza (editado por la Sociedad Química de Japón, publicado por Maruzen Co., Ltd.), vol. 20, p.300], o las referencias citadas en la literatura. Específicamente, los compuestos se pueden preparar mediante el acoplamiento de un aldehido o cetona correspondiente a un sustituyente para introducirse y un compuesto representado por la fórmula general (4B) o un compuesto representado por la fórmula general (2B) , en donde Gd es un grupo representado por la fórmula general (G2) o (G5) , D en el grupo representado por la fórmula general (G2) o (G5) es-N(R )-, y R11 representa un átomo de hidrógeno, por aminación reductiva. Se prefiere un método para realizar el acoplamiento que permita que un agente reductor actúe sobre el compuesto en un solvente. Ejemplos del agente reductor incluyen, por ejemplo, agentes reductores tipo hidruro metálico como el borohidruro de sodio, borohidruro de zinc, triacetoxiborohidruro de sodio, complejo borano/sulfuro de dimetilo, complejo borano/piridina, complejo borano/trietilamina, complejo borano/tetrahidrofurano, y trietilborohidruro de litio, y los ejemplos preferidos incluyen borohidruro de sodio y triacetoxiborohidruro sodio. El agente reductor se utiliza en una cantidad de, por ejemplo, 0.1 mol o más, preferentemente de 1 a 20 moles, basado en el compuesto representado por la fórmula (2B) o (4B) . Ejemplos del solvente incluyen, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol e isopropanol, éteres como tetrahidrofurano, 1 , 2-dimetoxietano y 1,4-dioxano, hidrocarburos halogenados como el cloruro de metileno, cloroformo y 1 , 2-dicloroetano, N, N-dimetilformamida y similares, y los ejemplos preferidos incluyen metanol, tetrahidrofurano, y 1 , 2-dicloroetano . La temperatura de reacción es, por ejemplo, 0 °C o superior, preferentemente 10 °C hasta la temperatura de reflujo del solvente. El tiempo de reacción es, por ejemplo, 0.1 horas o más, preferentemente de 0.5 a 30 horas.
Los compuestos representados por la fórmula general antes citada (2B) , en donde Gd es un grupo representado por la fórmula general (G2) o (G5) , y es D es -C(0)NR10- o- S(0)2NR10- [el grupo representado por la fórmula general (G2) o (G5) puede estar protegido] se pueden preparar mediante el acoplamiento de un compuesto representado por la fórmula general (4B) y el cloruro de carbonilo correspondiente o el cloruro de sulfonilo, en un solvente inerte en presencia de una base según el método descrito en la literatura ["amidas ácidas e imidas ácidas" descrito en Shin Jikken Kagaku Koza (editado por la Sociedad Química de Japón, publicado por Maruzen Co., Ltd.), vol. 22, p.137] (Paso 2-3-4). Ejemplos del solvente inerte incluyen, por ejemplo, hidrocarburos halogenados como diclorometano, cloroformo y 1 , 2-dicloroetano, y acetonitrilo . Ejemplos de la base incluyen, por ejemplo, bases orgánicas tales como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina y la piridina, y bases inorgánicas, tales como el carbonato de potasio y bicarbonato de sodio. La base y el cloruro de carbonilo o cloruro de sulfonilo se utilizan generalmente en una cantidad de 1 a 6 moles, preferentemente 1.1 a 3.3 moles, basado en el compuesto representado por la fórmula (4B), y la temperatura de reacción es de aproximadamente -10 a 40 °C, de preferencia aproximadamente de 0 a 30 °C . El tiempo de reacción es preferentemente de 0.1 a 48 horas.
Los compuestos representados por la mencionada fórmula general (2B) , en donde Gd es un grupo representado por la fórmula general (G1) o (G4) puede ser preparado a partir de un compuesto representado por la fórmula general (3B) [en la fórmula general ( 3B) , Xc, Yb, Zb y tienen el mismo significado gue los explicados anteriormente, respectivamente, R4, R5, R6, R7, A2, y Q en el grupo representado por la fórmula general (G1) o (G4) tienen los mismos significados gue los explicados anteriormente, la L representa un anión contrario de la sal de diazonio, y el grupo representado por la fórmula general (G1) o (G4) puede estar protegido] de acuerdo con los métodos descritos en la literatura [S. Darses et al. European Journal of Chemistry, 1999, p.1875], o las referencias citadas en la literatura (Paso 4-2) . En cuanto al catalizador de metal, el ligando, solvente, la condición de reacción, y similares, utilizados para la reacción de acoplamiento, se puede recurrir a los ejemplos mencionados en el (Paso 1-3) descrito anteriormente. Los ejemplos del anión contrario de la sal de diazonio son S042~, HS04~, F", Cl", Br", I", N03~, C104", BF4", PF6", PtCl62", y similares, y BF4", C104~, PF6~, y S042~ son los preferidos. Además, BF4~ es particularmente preferido. También hay otra modalidad en la que se prefiere PF6".
Los compuestos representados por la mencionada fórmula general (3B) pueden ser preparados a partir de un compuesto representado por la fórmula general (4B) antes citada (Paso 2-5) . Esta reacción puede ser realizada de acuerdo con los métodos descritos en la literatura [S. Darses et al, European Journal of Chemistry, 1999, p.1875;. "Síntesis de aminas aromáticas" que se describe en Shin Jikken Kagaku Koza (editado por la Sociedad Química de Japón, publicado por Maruzen Co., Ltd.)/ vol. 20, p. 112, y "Compuesto diazo", ibid, el mismo volumen, p.425], y similares, o, y las referencias citadas en la literatura. Ejemplos del método incluyen, por ejemplo, un método de reacción de una sal de diazonio y una amina aromática en un solvente inerte, en presencia de un catalizador tal como el paladio y un ligando tal como la fosfina.
Los compuestos representados por la fórmula general (4B) anteriormente mencionada se pueden preparar mediante el acoplamiento de un compuesto representado por la fórmula general (5B) [en la fórmula general (5B) , Xc, Yb, Zb y tienen el mismo significado que los explicados anteriormente, respectivamente, J2 es bromo, yodo o cloro] y un compuesto representado por la fórmula general anteriormente mencionada (11) de la misma manera como en el Paso 1-12 (Paso 6-2). J2 representa bromo, yodo o cloro, y preferentemente yodo o bromo. Además, J2 es más preferentemente bromo. También hay otra modalidad en la que se prefiere el yodo, y también hay otra modalidad en la que el cloro es preferido.
Los compuestos representados por la fórmula general (5B) anteriormente mencionada se pueden preparar de la misma manera como en el Paso 1-14 utilizando un compuesto representado por la fórmula general (6B) anteriormente mencionada [en la fórmula general (6B), Xo, Yb, y J2 tienen el mismo significado que los explicados anteriormente, respectivamente] (Paso 2-7) .
Los compuestos representados por la fórmula general (6B) anteriormente mencionada se pueden preparar mediante la reducción del doble enlace de un compuesto representado por la fórmula general (7B) [en la fórmula general (7B), Xo, y Yb tienen el mismo significado que los explicados anteriormente] utilizando una reacción de reducción descrita en la literatura habitual en el campo de la química (Paso 2-8) . Los ejemplos de la reacción incluyen un método para convertir el doble enlace del compuesto representado por la fórmula general (7B) en un enlace sencillo por hidrogenación utilizando una fuente de hidrógeno tal como gas hidrógeno, formiato de amonio, e hidrato de hidrazina en un solvente o una mezcla de solventes, de solventes alcohólicos, como el metanol, o solventes tipo éster, como acetato de etilo, en presencia de un catalizador como el polvo de carbono/paladio.
Los compuestos representados por la fórmula general (7B) anteriormente mencionada se pueden preparar mediante la realización del acoplamiento de la misma manera como en el Paso 3-1, mediante el uso de un compuesto representado por la fórmula general (8B) anteriormente mencionada [en la fórmula general (8B) , Xc, y Y tienen el mismo significado que se explica más arriba] (Paso 2-9) .
Los compuestos representados por la fórmula general (8B) están disponibles comercialmente o son compuestos conocidos, y son asi obtenibles. Por ejemplo, la 4-bromo-3-metilanilina está disponible de Tokio Kasei Kogyo Co., Ltd. La 3-cloro-4-yodoanilina está disponible de Wako Puré Chemical Industries, Ltd. La 4-bromo-3-(trifluorometil) anilina está disponible de Aldrich Co. La 4-bromo-3-fluoroanilina está disponible de Aldrich Co. Además, el 5-amino-2-bromofenol se conoce en la literatura [p. Vincent, Tetrahedron Letters, 1994, vol . 35, p.7055].
Ejemplos del método de preparación de los compuestos de la presente invención, representados por la fórmula general (1) , que contienen un carbono asimétrico en el sustituyente G, incluyen un método de usar, como reactivo para la alquilación de los métodos de preparación anteriores, un agente alquilante en el que una fracción correspondiente al carbono asimétrico en el sustituyente G ya está ópticamente activa, que está disponible comercialmente (o puede ser preparado por un método conocido o un método similar a éste) . Está disponible método un también en el que el compuesto de la invención o un precursor del mismo se separa como un isómero ópticamente activo por un método convencional. Ejemplos de estos métodos incluyen, por ejemplo, un método que utiliza cromatografía líquida de alta resolución (HPLC por sus siglas en inglés) utilizando una columna quiral, un método que comprende la condensación con un reactivo ópticamente activo para formar un diastereoisómero, la separación y purificación sucesivas, seguido por la descomposición, y similares. Cuando se separa un precursor para obtener un isómero óptico, un compuesto ópticamente activo representado por la fórmula general (1), se puede preparar entonces mediante la realización de los métodos de preparación antes mencionado.
Cuando los compuestos de la presente invención, representados por la fórmula general (1), contienen un grupo funcional ácido, tales como el grupo carboxilo o el grupo hidroxilo fenólico, los compuestos se pueden convertir en sales farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, las sales inorgánicas de sodio, amoníaco, etc, o sales orgánicas con trietilamina y similares) por un medio conocido. Por ejemplo, cuando una sal inorgánica se obtiene, es preferible disolver los compuestos de la presente invención, representados por la fórmula general (1) , en agua que contenga al menos una equivalencia de hidróxido, carbonato, bicarbonato o similares correspondientes a una sal inorgánica deseada. Para la reacción, se puede mezclar un solvente orgánico inactivo, miscible en agua, tal como metanol, etanol, acetona y dioxano. Por ejemplo, es bien conocido por los expertos en la materia que mediante el uso de hidróxido de sodio, carbonato de sodio o bicarbonato de sodio, puede ser obtenida una solución de sal de sodio.
Cuando los compuestos de la presente invención, representados por la fórmula general (1) , contienen un grupo funcional básico, como el grupo amino, los compuestos se pueden convertir en sales farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, la sal con ácidos inorgánicos como el ácido clorhídrico y ácido sulfúrico, o sales con ácidos orgánicos tales como el ácido acético y ácido cítrico) por un medio conocido. Por ejemplo, cuando se obtiene una sal inorgánica, es preferible disolver los compuestos de la presente invención, representados por la fórmula general (1), en agua que contenga al menos una equivalencia de un ácido inorgánico deseado. Para la reacción, se puede mezclar un solvente orgánico inactivo, miscible en agua, tal como metanol, etanol, acetona y dioxano. Por ejemplo, es bien conocido por los expertos en la materia que mediante el uso de ácido clorhídrico, puede obtener una solución de clorhidrato se.
Si se desea una sal sólida, una solución puede ser evaporada, o un solvente orgánico miscible en agua que tiene polaridad hasta cierto punto, como butanol o metiletilcetona, se pueden agregar para obtener una sal sólida del mismo.
Los diversos compuestos divulgados por la presente invención pueden ser purificados por métodos conocidos, tales como la recristalización, y una variedad de técnicas cromatográficas (cromatografía en columna, cromatografía instantánea en columna, cromatografía en capa fina, cromatografía líquida de alta resolución) .
Acción Farmacológica Los compuestos de la presente invención, representados por la fórmula general (1) y las sales farmacológicamente aceptables de los mismos, tienen una actividad inhibitoria superior contra el tipo 4 de PLA2, así como una acción de suprimir la producción de las prostaglandinas y leucotrienos . La actividad inhibitoria contra el tipo 4 de PLA2 referida adelante incluye, por ejemplo, una actividad de inhibición de la actividad de PLA2 tipo 4 para la descomposición del éster ?-linolenoílico de 7-hidroxicumarina (GLU) disperso en las membranas de los liposomas de 1, 2-dioleoil-sn-glicero-3-fosfato-L-serina (DOPS) en un 10% o más, preferentemente 30% o más, lo más preferentemente del 50% o más, por ejemplo, a una concentración del compuesto a la cual el compuesto no presenta citotoxicidad. La acción de suprimir la producción de prostaglandinas y leucotrienos que se refiere en la presente incluye, por ejemplo, una acción de suprimir la producción de PGE2, observada cuando las células cultivadas de MG-63 que es una linea celular de osteosarcoma humano, son estimuladas con IL-?ß y/o PGD2 y la producción de LTB4 observada cuando las células cultivadas de RBL-2H3, que es una linea celular de mastocitoma de rata, se estimulan con la IgE, en un 10% o más, preferentemente 30% o más, lo más preferentemente del 50% o más, a una concentración del compuesto en la que el compuesto no muestra la citotoxicidad. En cuanto a un modo de acción a nivel molecular, se considera que los compuestos de la presente invención inhiben la COX-1 y/o la COX-2, que producen prostaglandinas, y 5-LO, que produce leucotrienos. También se considera que los compuestos de la presente invención inhiben la actividad enzimática de PLA2 tipo 2A, 4, ó 5 involucrados en la producción de prostaglandinas y leucotrienos y por lo tanto suprimen la producción de ácido araquidónico .
Por ejemplo, en cuanto a la acción enzimática inhibitoria contra la COX-1, los métodos para medir la actividad enzimática se describen en la literatura publicada [Yokoyama y Tanabe, Biochemical and Biophysical Research Communications (Biochem. Biophys. Res. Commun.), 1989, vol. 165, p.888; Funk et al., FASEB Journal (FASEB. J) , 1992, vol. 5, p.2304; Kraemer et al., Archive of Biochemistry and Biophysics (Arch. Biochem. Biophys) , 1992, vol. 293, p.391 y similares], y la acción inhibidora de la COX-1 de los compuestos de la presente invención se explicará mediante el empleo de estos métodos. En cuanto a la acción inhibidora de la enzima frente a la COX-2, los métodos para medir la actividad enzimática se describen en la literatura publicada al [Xie et al., Proceeding of National Academy of Science USA (Proc. Nati. Acad. Sci. USA), 1991, vol. 88, p.2692; Kujubu et al., Journal of Biological Chemistry (J. Biol. Chem) , 1991, vol. 266, p.12866; 0' Banion et al., Journal of Biological Chemistry (J. Biol. Chem), 1991, vol. 266, p.23261; Hla et al., Proceeding of National Academy of Science USA (Proc. Nati. Acad. Sci. USA), 1992, vol. 89, p.7384; Jones et al., Journal of Biological Chemistry (J. Biol. Chem), vol. 268, p.9049 y similares], y la acción inhibidora de la COX-2 de los compuestos de la presente invención se explicará mediante el empleo de estos métodos En cuanto a la acción inhibidora de la enzima frente a la 5-LO, los métodos para medir la actividad enzimática se describen en la literatura publicada [Dixon et al., Proceeding of National Academy of Science USA (Proc. Nati. Acad. Sci. USA), 1988, vol . 85, p.416; Rouzer et al., Journal of Biological Chemistry (J. Biol. Chem.), 1989, vol. 263, p.10135; Chen et al., Journal of Biological Chemistry (J. Biol. Chem.), 1995, vol. 270, p.17993 y similares] , y la acción inhibidora de la 5-LO de los compuestos de la presente invención se explicará mediante el empleo de estos métodos. En cuanto a la acción inhibidora de la enzima contra el tipo 2A de PL 2, los métodos para medir la actividad enzimática se describen en la literatura publicada [Seilhamer et al., Journal of Biological Chemistry (J. Biol. Chem..), 1989, vol. 264, p.5335; Kramer et al, Journal of Biological Chemistry (J. Biol Chem..), 1989, vol. 264, p.5768;. Johansen et al, Biochemical and Biophysical Research Communications (Biochem. Biophys Res Commun...), 1992, vol. 187, p.544 y similares] , y la acción inhibitoria del tipo 2A de PLA2 de los compuestos de la presente invención, se explicará mediante el empleo de estos métodos. En cuanto a la acción inhibidora de la enzima contra PLA2 tipo 4, los métodos para medir la actividad enzimática se describen en la literatura publicada [Clark et al., Proceeding of National Academy of Science USA (Proc. Nati. Acad. Sci. USA), 1990, vol. 87, p.7708; Gronich et al., Biochemical Journal (Biochem. J. ) , 1990, vol. 271, p.37; Clark et al., Cell, 1991, vol. 65, p.1043; Kramer et al., Journal of Biological Chemistry (J. Biol . Chem) , 1991, vol. 266, p.5268; Bayburt et al., Biochemistry, 1997, vol. 36, p.3216, y similares], y acción inhibitoria del tipo 4 de PLA2 de los compuestos de la presente invención, puede ser aclarada mediante el empleo de estos métodos. En cuanto a la acción inhibidora de la enzima contra PLA2 tipo 5, los métodos para medir la actividad enzimática se describen en la literatura publicada [Chen et al., Journal of Biological Chemistry (J. Biol. Chem.), 1994, vol. 269, p.2365; Chen et al, Biochimica Biophysica Acta (Biochim. Biophys Acta.), 1994, vol. 1215, p. 115 y similares], y la acción inhibitoria del tipo 5 de PLA2 de los compuestos de la presente invención, se explicará mediante el empleo de estos métodos.
La seguridad de los compuestos de la presente invención, representados por la fórmula general (1) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, puede ser confirmada por el hecho de que inhiben el edema inflamatorio del ratón, edema alérgico, la reacción de retorcimiento por el ácido acético, y artritis por adyuvante de la rata, mediante la administración oral en una dosis de 0.1 a 500 mg/kg, o por la administración oral de los compuestos a los ratones a dosis de 500 mg/kg/dia durante 3 días. El edema de la artritis por adyuvante de la rata puede ser llamado hinchazón. Más específicamente, se puede demostrar que éstos son compuestos seguros como los medicamentos para los mamíferos, preferentemente humanos, las mascotas o animales de compañía como perros y gatos, y animales de granja, y son sustancias útiles como ingredientes activos de medicamentos. Los ejemplos preferidos de los medicamentos para los mamíferos, preferentemente humanos, las mascotas o animales de compañía como perros y gatos, y animales de granja, incluyen agentes para fines profilácticos y/o para el tratamiento terapéutico de diversas condiciones, trastornos diversos y las condiciones patológicas, en las que se observa una reacción inflamatoria aguda o crónica como resultado de la producción de prostaglandina y/o de leucotrienos, en particular las enfermedades inflamatorias, enfermedades alérgicas, enfermedades autoinmunitarias , y el dolor.
Más concretamente, las condiciones o enfermedades incluyen, por ejemplo, la artritis, la artritis reumatoide crónica, artritis reumatoide maligna, la artritis reumatoide juvenil, síndrome de Felty, enfermedad de Still del adulto, la osteoartritis, sinovitis, gota, la holgura de implante artificial de articulación, fervescencia, resfriado común, algesia, quemaduras, lesiones térmicas, queloplastia, dolor menstrual, dismenorrea, cólico menstrual, reacción alérgica, hipersensibilidad alérgica por contacto, rinitis alérgica, polinosis, conjuntivitis alérgica, neumonitis por hipersensibilidad, micosis broncopulmonar alérgica, enfisema, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, asma, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, bronquitis crónica, enfisema pulmonar, panbronquiolitis difusa, obstrucción respiratoria, síndrome de injerto versus hospedero, urticaria, dermatitis por radiación ultravioleta, dermatitis atópica, cáncer, leucemia mielógena, sarcomas, tumores cerebrales, caquexia, úlcera del tejido, úlceras digestivas, gastritis, pancreatitis aguda y crónica, enteritis regional, colitis ulcerosa, la diverticulitis, trastorno gastrointestinal recurrente, hemorragias gastrointestinales, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, enfermedad de Behcet del tipo tracto intestinal, enteritis infecciosa, enteritis isquémica, enteritis por radiación, enteritis inducida por medicamentos, síndrome del intestino irritable, enfermedades hepáticas (hepatopatías, fallas del hígado) , tales como hepatitis aguda, hepatitis fulminante, hepatitis crónica, cirrosis hepática, hígado graso, lesión hepática alcohólica, lesiones del hígado por fármacos (hepatitis inducida por medicamentos) , hepatitis congestiva, la hepatitis autoinmunitaria, cirrosis biliar primaria y porfiria hepática, coagulación, anemia, espondilitis anquilosante, restenosis, periodontitis, la epidermolisis ulcerosa, ateroesclerosis, aneurisma aórtico, periarteritis nodosa, insuficiencia cardiaca congestiva, arritmias, infarto de miocardio, infarto cerebral, apoplejía, isquemia cerebral, lesión craneal, lesión de la médula espinal, atrofia musculares mielopática, neuralgia, enfermedades neurodegenerativas, enfermedad de Alzheimer, enfermedad por cuerpos de Lewy, síndrome de Shy-Drager, síndrome de Reye, parálisis supranuclear progresiva, leucoencefalopatía multifocal progresiva, hidrocefalia de presión normal, panencefalitis esclerosante subaguda, demencia tipo del lóbulo frontal, poliomielitis anterior aguda (poliomielitis) , neurosis por poliomielitis, encefalitis viral, enfermedad de Creut zfeldt-Jakob, enfermedad de Kuru, encefalopatía espongiforme bovina (enfermedad de las vacas locas) , tembladera, epilepsia, angiopatía amiloide cerebral, enfermedad autoinmunitaria, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, migraña, depresión, manía, psicosis maníaco-depresiva, ataxia cerebelosa hereditaria, neuropatía periférica, glaucoma, dolor, gingivitis, dolor postoperatorio, esclerosis lateral amiotrófica, osteoporosis , esclerosis múltiple, la angiogénesis ocular, daños a la córnea, degeneración macular, conjuntivitis, cicatrización anormal, esguince o distensión de los músculos o las articulaciones, tendinitis, enfermedad de la piel, psoriasis vulgar, psoriasis pustulosa, eritrodermia psoriatica, psoriasis artrítica, miastenia grave, miositis múltiples, miositis, bursitis, diabetes mellitus, invasión tumoral, crecimiento del tumor, metástasis tumoral, cicatriz corneal, escleritis, enfermedad de inmunodeficiencia, paquidermia, fascitis eosinofílica, sepsis, choque endotóxico, parto prematuro, hipoprotrombinemia, hemofilia, tiroiditis, la sarcoidosis, síndrome de Behcet, hipersensibilidad, enfermedades renales, enfermedades infecciosas por rickettsias, enfermedades por protozoarios, enfermedad de la reproducción, choque séptico y similares. Otras condiciones y enfermedades específicas incluyen dolor de muelas, dolor después de la extracción de dientes, dolor de espalda o de espalda baja, periartritis humeroescapular, síndrome cervico-omo-braquial, tenosinovitis, inflamación aguda de las vías respiratorias superiores, herpes zoster, fibrosis, fibrosis pulmonar, neumoconiosis , neumonía intersticial crónica, neumonía intersticial granulomatosa, neumonía fibrosante intersticial, fibrosis renal, nefropielitis, varios tipos de riñon contraído secundario, nefritis glomerular, nefritis crónica, glomeruloesclerosis, fibrosis hepática, fibrosis cardiaca tras un infarto de miocardio, cardiomiopatia idiopática, esclerosis pancreática, fibrosis pancreática, pancreatolitiasis, la arteritis de Takayasu, tiroiditis crónica, dermatomiositis, miositis múltiples, mielofibrosis, enfermedad de Banti, fibrosis retroperitoneal, varias lesiones por radiación, etc .
Además, el medicamento que comprende los compuestos de la presente invención, representado por la fórmula general (1) como ingredientes activos puede ser utilizado para las anteriores condiciones o enfermedades de los mamíferos, preferentemente de los seres humanos, las mascotas o animales de compañía como perros y gatos o animales de granja, junto con o en combinación con uno o más tipos de fármacos profilácticos o terapéuticos. Ejemplos de los fármacos que se pueden utilizar, juntos o en combinación incluyen, por ejemplo, los siguientes medicamentos: medicamentos antirreumáticos tipo de inmunomodulación y antimetabolitos utilizados como fármaco terapéutico para la artritis reumatoide, en particular, las preparaciones de oro, bucilamina, lobenzarit, hidroxicloroquina, D-penicilamina, salazosulfapiridina , metotrexato, azatiopurina, mizoribina, leflunomida, tacrolimus, ciclosporina y similares, y las preparaciones que contienen los mismos; preparaciones de anticuerpos anti-citocinas , dirigidos a las citocinas como la interleucina (IL)-l, IL-6 y factor de necrosis tumoral (TNF)-a, o preparaciones de los receptores solubles para esas citoquinas, que son preparaciones biológicas, concretamente, infliximab, etanercept y similares, y las preparaciones que contienen los mismos; preparaciones de esteroides, específicamente, dexametasona, betametasona, prednisolona, fluticasona, beclometasona y similares, y las preparaciones que contienen los mismos; broncodilatadores que se utilizan como agentes terapéuticos para el asma bronquial crónico, específicamente, el salmeterol y el salbutamol, que son estimulantes de la adrenalina ß2, ipratropium, que es un fármaco anticolinérgico, y similares y las preparaciones que contienen los mismos; fármacos terapéuticos para las enfermedades alérgicas, por ejemplo, teofilina, que es un medicamento análogo de la xantina, y similares, fexoquinadina, cetirizina epinastatina, ketotifeno, cromoglicato disódico, pemirolast y similares, que son agentes antialérgicos, y las preparaciones que contienen los mismos; irinotecan, 5-fluorouracilo y similares, que son agentes antitumorales , las preparaciones que contienen los mismos. Además, el medicamento que comprende los compuestos de la presente invención, representados por la fórmula general (1) como ingredientes activos se utilizan, por ejemplo, junto con o en combinación con radioterapia.
El método para el uso de los compuestos de la presente invención, representados por la fórmula general (1) o sus sales farmacéuticamente aceptables como los medicamentos descritos anteriormente, no está particularmente limitado, y una cantidad eficaz de los compuestos de la presente invención, representados por la fórmula general (1) o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, por si sola puede ser utilizada, o pueden ser mezclados con un vehículo farmacéuticamente aceptable, para formar una composición farmacéutica, y se utilizan. El vehículo puede ser, por ejemplo, un agente de suspensión, tal como carboximetilcelulosa o agua purificada, suero fisiológico o similar. Otros portadores conocidos también pueden ser utilizados. Un ejemplo incluye un método de dispersión o disolución de los compuestos de la presente invención, representados por la fórmula general (1) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos en agua purificada gue contiene 0.5% de carboximetilcelulosa y mediante el uso de la dispersión o solución.
Ejemplos de formulaciones para la preparación de la composición farmacéutica mencionada incluyen comprimidos, polvos, gránulos, jarabe, suspensión, cápsulas, inyección, etc. Para la fabricación de estas formulaciones, se utilizan diversos portadores gue son adecuados para estas preparaciones. Por ejemplo, los ejemplos de portadores para las preparaciones orales incluyen excipientes, aglutinantes, lubricantes, aceleradores de liquido, y colorantes.
Cuando los compuestos de la presente invención se formulan como una preparación parenteral, tales como una inyección, se pueden utilizar como diluyentes agua para inyección, solución salina fisiológica, solución acuosa de glucosa, aceite vegetal para inyección, propilenglicol, polietilenglicol y similares. Pueden ser también agregados desinfectantes, antisépticos, estabilizadores, agentes isotónicos, agentes calmantes y similares, según sea necesario .
Cuando los compuestos de la presente invención se administran a los mamíferos, por ejemplo, los seres humanos, éstos pueden ser administrados en forma de comprimidos, polvo, gránulos, suspensión, cápsulas o similares. También pueden ser administrados por vía parenteral en forma de una inyección como la venoclisis, un supositorio, un gel, una loción, un ungüento, una crema, o un aerosol. Una dosis del mismo varía en función de una enfermedad a la que se aplicará, una vía de administración, la edad, el peso, grado de los síntomas de un paciente y similares. Los ejemplos de la dosis generalmente incluyen una administración en una dosis de 1 a 1000 mg por día para un adulto, de una a tres veces al día en porciones divididas. En general, un periodo de administración puede ser todos los días durante varios días a dos meses. Tanto la dosis diaria como el periodo de administración pueden ser aumentados o disminuidos, dependiendo de los síntomas de un paciente.
La fibrosis, que es una enfermedad caracterizada por fibrosis de los tejidos, se conoce como una enfermedad grave que a menudo es mortal. La fibrosis de los tejidos se debe a la proliferación de las células intersticiales, lo que es representado por los fibroblastos, y la producción de matriz extracelular como el colágeno. La fibrosis se considera un mecanismo de reparación contra las afecciones de tejidos en órganos. La fibrosis excesiva causa enfermedades fibrosantes de órganos, y la progresión de la fibrosis causa enfermedades escleróticas. Muchas de estas enfermedades escleróticas son intratables, progresivas e irreversibles. Aunque la fibrosis varía en los distintos órganos, las hipótesis etiológicas de la fibrosis tienen muchas similitudes. Más específicamente, precede a una cierta lesión inflamatoria, y en su proceso de curación, diferentes tipos de citoquinas y factores de crecimiento se producen principalmente a partir de células inmunocompetentes y las plaquetas, así como células intersticiales, tales como los fibroblastos mismos involucrados en la curación, y se activan a causa de la deposición de la matriz extracelular (Takehara, Molecular Medicine, 2001, vol. 38, p.854).
Entre las fibrosis, la fibrosis pulmonar es una de las enfermedades representativas. La fibrosis pulmonar es una enfermedad en la cual la perturbación de la estructura alveolar se debe a la inflamación crónica y al aumento de las fibras de colágeno en las paredes alveolares, y que finalmente lleva a una insuficiencia respiratoria y muerte. Por ejemplo, la fibrosis pulmonar se produce después de la neumonía infecciosa, etc. Ejemplos de la neumonía infecciosa incluyen síndrome respiratorio agudo severo (SRAS) y la neumonía gripal. Se ha informado que, en el SRAS, en particular, la inflamación severa es causada en el estroma pulmonar, y como consecuencia, existe una alta probabilidad de convertirse en fibrosis pulmonar (Antonino et al., Radiology, 2003). Además, la fibrosis pulmonar también es causada por diferentes medicamentos.
En los últimos años, con un aumento de los medicamentos utilizados para el diagnóstico, tratamientos profilácticos y terapéuticos de diversos tipos de enfermedades, la fibrosis pulmonar inducida por medicamentos causada por tales fármacos, va en aumento. La fibrosis pulmonar inducida por medicamentos es una enfermedad grave que eventualmente lleva a la muerte, y causa graves problemas en los tratamientos terapéuticos de diversas enfermedades. Por lo tanto, los tratamientos profilácticos y terapéuticos de la fibrosis pulmonar inducida por medicamentos constituyen un tema de preocupación particularmente importante.
Contra la fibrosis pulmonar inducida por medicamentos, se utiliza actualmente el tratamiento con esferoides. Sin embargo, la tasa efectiva de la terapia con esferoides es baja y el efecto es sólo parcial y transitorio, y por lo tanto las lesiones a menudo permanecen [Igaku no Ayumi, 2001, vol. 197, P.313]. Además, los efectos secundarios de los esferoides y la agravación aguda debida a la disminución de las dosis o la terminación de sus administraciones, son también a menudo observados, lo que sigue siendo un nivel clínicamente insatisfactorio.
Como un hallazgo reciente, se informó que la administración de pirfenidona fue efectiva contra la fibrosis pulmonar en pruebas clínicas en los Estados Unidos (Raghu et al., American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 1999, vol. 159, p.1061) y en Japón (Nagai et al., Infernal Medicine, 2002, vol. 41, p.1118). Sin embargo, se desea en cualquier caso el desarrollo de nuevos agentes profilácticos y/o terapéuticos altamente eficaces para estas enfermedades.
El medicamento provisto por la presente invención puede ser utilizado como un medicamento que comprende un inhibidor de la PLA2 tipo 4 como ingrediente activo para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de la fibrosis, preferentemente la fibrosis pulmonar, aún más preferentemente la fibrosis pulmonar inducida por fármacos.
Como se describió anteriormente, la fibrosis, en particular la fibrosis pulmonar, es una enfermedad grave y es un importante objetivo de tratamiento profiláctico y/o terapéutico. En cuanto a la fibrosis pulmonar, más de 100 tipos de factores que incluyen gases tóxicos y medicamentos diferentes se han identificado oomo las causas de alveolopatia temprana. Como se describe anteriormente, con el aumento de los medicamentos utilizados para el diagnóstico, los tratamientos profilácticos y terapéuticos de diversos tipos de enfermedades, la fibrosis pulmonar inducida por medicamentos, causada por tales fármacos, va en aumento.
En cuanto a la fibrosis pulmonar inducida por fármacos, la causalidad entre la expresión de las condiciones patológicas tales como tos, dificultad para respirar, o fervescencia y la administración de medicamentos es sospechosa, y se considera que una sombra intersticial difusa aparece en una fotografía torácica de rayos X, al mismo tiempo o un poco después de la administración de medicamentos.
Como medicamentos reportados que causan la fibrosis pulmonar inducida por fármacos, son conocidos los agentes contra el cáncer, agentes anti-reumáticos, inmunosupresores, antibióticos, quimioterapéuticos, antihipertensores, diuréticos, agentes antiinflamatorios/analgésicos, productos biológicos, medicamentos chinos, y similares (Inooka et al., Therapeutics, 1995, vol . 29, p.1295). Los medicamentos típicos se muestran en la Tabla 1.
Tabla 1 Clasificación Ejemplos del agente 1) Agentes contra Peplomicina, bleomicina, ciclofosfamida, el cáncer, nitrosourea, busulfán, azatioprina, inmunosupresores metotrexato, mitomicina-C, tegafur, carmofur, preparación tegafur/uracilo, cisplatino, doxorrubicina, 6- mercaptopurina, daunomicina, vincristina, vindesina vinblastina, procarbazina , neocarzinostatina, melfalán, tiotepa, nimustina, citarabina, zinostatina stimalamer, clorambucilo, carmustina, lomustina, semustina, tenipósido, etopósido, Taxol, Taxotere, irinotecán, gefitinib tamoxifeno, y similares 2) Agentes a-metildopa, triclormetiazida, antihipertensores, hidroclorotiazida, enalapril, diuréticos hexametonio, mecamilamina, pentolinium, practolol, pindolol, propranolol, acebutolol, hidralazina y similares 3) Antibióticos antibióticos cefem (cefaloridina, quimioterapéuticos cefalotina, cefalexina, cefradina, cefazolina, cefaclor, cefmenoxima, cefmetazol, cefoperazona, cefotiam, cefroxadina, ceftizoxima, latamoxef, y similares) , tetraciclinas (minóciclina, oxiciclina) , agentes antituberculosos (isoniacida, ácido paraaminosalicilico, rifampicina, estreptomicina) , antibióticos de penicilina (ampicilina, piperacilina, vastcilina, pentcilina, amoxicilina) , antibióticos aminoglucósidos (estreptomicina) , antibióticos macrólidos (midecamicina) , fosfomicina, aminoglucósidos (tobramicina, Micromycin) , nuevas fármacos de quinolona (enoxacina, ofloxacina, norfloxacina) , antifúngicos (anfotericina) y similares 4) Otros inhalantes (ácido cromoglicico y similares) , preparaciones de oro (ácido aurotiomálico y similares) , agentes psicotrópicos y nervinas (aminotriptilina, difenilhidantoina, carbamazepina, fenobarbital, sal de valproato, imipramina, mefenesina, meprobamato) , antiflogísticos y analgésicos (naproxeno , paracetamol, ácido acetilsalicílico, fenacetina, diclofenaco, loxoprofeno, fenbufeno, nabumetona aluminoprofeno, y similares) , agentes antiarrítmicos (procainamida, amiodarona, aprindina) , antidiabéticos (clorpropamida) , agentes antitiroideos (tiouracilo) , enzimas proteolíticas (serrapeptidasa) , agentes antiparkinsonianos (levodopa, bromocriptina) , agentes antirreumáticos (bucilamina, auranofina, actarit) , Sho- saiko-to, chai-ling-tang, rikkunshi-to, interferón, warfarina, salazosulfapiridina, dicloroferamida, fominoben, D-penicilamina, propiltiouracilo, corticosteroides, flavoxato, etoxisclerol alopurinol, y similares En el tratamiento terapéutico de la artritis reumatoide, por ejemplo, los agentes que causan la fibrosis pulmonar a una frecuencia alta tales como el metotrexato y aurotiomalato de sodio se utilizan como fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad. Además, se utilizan los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad que pueden causar la fibrosis pulmonar en una frecuencia relativamente baja, tales como actarit, bucilamina, auranofina, salazosulfapiridina, y D-penicilamina . Aunque estos fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad son agentes útiles en el sistema de tratamiento de la artritis reumatoide, la fibrosis pulmonar causada como efecto secundario es un factor de restricción de uso de estos fármacos. En los últimos años, el metotrexato, en particular, ha llegado a ser utilizado como un agente antirreumático, y la aparición de fibrosis pulmonar, que es también histopatológicamente llamada neumonía intersticial como el efecto secundario del metotrexato, se convierte en un problema en el sistema de tratamiento de la artritis reumatoide.
Además, en la terapia del cáncer, la ciclofosfamida, Taxol, etopósido, cisplatino, vincristina, vinblastina, gefitinib, irinotecan, y bleomicina son útiles como agentes contra el cáncer. Sin embargo, debido a que todos estos agentes contra el cáncer causan la fibrosis pulmonar, que también es llamada histopatológicamente como neumonía intersticial como efecto secundario a una frecuencia alta, tienen un problema en el sistema de tratamiento terapéutico. La bleomicina, gefitinib, irinotecán y cisplatino se utilizan para el tratamiento terapéutico del cáncer de pulmón. Sin embargo, si los pacientes con cáncer de pulmón desarrollan fibrosis pulmonar, es más probable para los pacientes que la condición sea fatal. Entre estos medicamentos, la bleomicina sufre de un problema que causa la fibrosis pulmonar en una frecuencia alta.
Más concretamente, en la presente invención, las fibrosis pulmonares inducidas por medicamentos, causada por los medicamentos antes mencionados se prefieren como objetos de aplicación del agente profiláctico y/o terapéutico de la invención.
Cuando un compuesto representado por la fórmula mencionada (1) o una sal farmacológicamente aceptable de la misma se utiliza como inhibidor de la PLA2 tipo 4, varias combinaciones de los compuestos representados por la fórmula (1) y sales farmacológicamente aceptables de los mismos, descritos en la especificación también pueden ser elegidos arbitrariamente.
Cuando un medicamento que comprende un compuesto representado por la fórmula general (1) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, de acuerdo con la presente invención, se utiliza como inhibidor de la PLA2 tipo 4 como un agente de tratamiento profiláctico y/o terapéutico para la fibrosis, por ejemplo, una cantidad eficaz de un compuesto representado por la fórmula general (1) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, per se, puede ser utilizada, o la sustancia puede ser utilizada después de la preparación de una composición farmacéutica en forma de sólido, liquido o gel mediante la mezcla de la sustancia con un vehículo farmacéuticamente aceptable. En cuanto al vehículo farmacéuticamente aceptable, se puede hacer referencia a la información conocida y a la información sobre los portadores descritos en esta especificación. Cuando el medicamento de la presente invención se utiliza en combinación con un inhibidor de la PLA2 tipo 4 conocido, el inhibidor conocido de la PLA2 tipo 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, per se, puede ser utilizado en una cantidad efectiva, o como se mencionó anteriormente, los inhibidores pueden ser utilizados después de la preparación de una composición farmacéutica mediante la mezcla del inhibidor con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Como el medicamento de la presente invención, una composición farmacéutica que comprende un compuesto representado por la fórmula general (1) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, junto con un inhibidor conocido de la PLA2 tipo 4 como ingredientes activos, pueden ser preparados y usados.
Seria fácilmente entendido por los expertos en la materia que los agentes de progresión-prevención, que se utilizan para prevenir la progresión de condiciones patológicas, en ocasiones entran en el ámbito de aplicación del agente de tratamiento profiláctico y/o terapéutico de la presente invención.
Los ejemplos de la forma de dosificación para la preparación de la composición farmacéutica mencionada incluyen comprimidos, polvo, gránulos, jarabe, suspensión, cápsula, inhalación, inyección, etc, y con el fin de preparar las composiciones, se utilizan diversos portadores dependiendo del tipo de la composición. Los ejemplos del portador para los agentes orales incluyen, por ejemplo, excipientes, aglutinantes, lubricantes, mejoradores de la fluidez, y colorantes. Cuando se prepara un inhalante (ejemplos del método de administración incluyen un método de inhalación de polvo de la composición farmacéutica o una solución o dispersión, obtenida mediante la disolución o suspensión de la composición farmacéutica en un solvente, por si mismo, un método de inhalación de vapor de la composición preparada utilizando un pulverizador llamado atomizador o nebulizador) , se puede hacer referencia a la preparación de la composición farmacéutica mencionada, en la forma de sólido, para la preparación de un polvo para la inhalación, y un polvo obtenido es preferentemente convertido además en micropolvo. Cuando la composición se inhala en forma de liquido, los ejemplos preferidos del método de preparación incluyen un método de disolución de una composición farmacéutica sólida, que se prepara haciendo referencia a la explicación anterior, en agua destilada o un solvente adecuado para obtener una solución de medicamento en el uso, y un método de preparación de una composición farmacéutica liquida preparada por referencia a la explicación anterior para obtener una solución de medicamento. Cuando se preparan una inyección y similares, se pueden utilizar en general, como diluyentes, el agua destilada para inyección, solución salina fisiológica, solución de glucosa, aceite vegetal para la inyección, propilenglicol, polietilenglicoles y similares, . Además, se pueden añadir los agentes antimicrobianos, antisépticos, estabilizadores, agentes isotónicos, agentes calmantes, y similares, según sea necesario.
Cuando se administra el agente de tratamiento profiláctico y/o terapéutico antes mencionado, puede ser elegida una forma farmacéutica adecuada y es administrado a través de una vía adecuada. Por ejemplo, el agente puede ser administrado por vía oral en forma de un comprimido, polvo, granulado, un jarabe, una suspensión, o una cápsula.
El agente también se puede administrar por la vía respiratoria en forma de inhalante. Además, el agente puede ser administrado por vía subcutánea, intradérmica, por vía intravascular, por vía intramuscular o por vía intraperitoneal en forma de inyección, como una venoclisis por goteo. Por otra parte, el agente puede ser transmucosalmente administrado en forma de un agente sublingual o supositorios, y puede ser administrado por vía transdérmica en forma de un gel, una loción, ungüento, crema, o un aerosol.
Una dosis del mismo varia en función de la forma de dosificación, la edad, el peso, el grado de los síntomas de un paciente y similares. Ejemplos de la dosis diaria generalmente incluyen una administración en una dosis de 1 a 1000 mg por día para un adulto, de una a tres veces al día en porciones divididas. En cuanto al periodo de administración, se aplican comúnmente todas las administraciones al día durante un período de varios días a dos meses. La dosis diaria y el período de administración pueden ser aumentados o disminuidos dependiendo de los síntomas del paciente.
En cuanto a la aplicación del agente profiláctico y/o terapéutico antes mencionado, el agente puede ser administrado a pacientes con fibrosis pulmonar, como se explicó anteriormente. Además, el agente profiláctico y/o terapéutico de la presente invención se puede administrar de preferencia después de la administración de, lo más preferentemente inmediatamente después de la administración de un agente, que posiblemente induce fibrosis pulmonar como una reacción adversa. Por otra parte, en cuanto al tiempo de administración, el agente profiláctico y/o terapéutico de la presente invención se puede administrar simultáneamente con un agente que posiblemente induce fibrosis pulmonar como una reacción adversa, o el agente de la presente invención puede ser administrado de antemano.
Además, los compuestos de la invención y sus sales, asi como derivados de los mismos, útiles como profármacos son excelentes en materia de seguridad (toxicidades diversas y farmacología de seguridad) , los resultados farmacocinéticos , y similares, y por lo tanto su utilidad como principios activos de medicamentos, puede ser confirmado Ejemplos de ensayos en materia de seguridad incluyen, por ejemplo, los que se enumeran a continuación. Sin embargo, no se limitan a estos ejemplos. Los ejemplos incluyen pruebas citotóxicas (pruebas con células HL60, hepatocitos y similares) , las pruebas de genotoxicidad (prueba de Ames, prueba de linfoma TK de ratón, ensayo de' aberraciones cromosómicas, prueba de micronúcleos y similares) , pruebas de sensibilización de la piel (método Buehler, método GP T, método APT, prueba LLNA y similares) , las pruebas cutáneas fotosensibilización (el método de adyuvante y tira, y similares), las pruebas de irritación de los ojos (la instilación simple, la instilación de continuación a corto plazo, la instilación repetitiva, y similares), las pruebas de farmacología de seguridad para el sistema cardiovascular (método de telemetría, método APD, ensayo de inhibición hERG y similares) , las pruebas de farmacología de seguridad para el sistema nervioso central (método FOB, la versión modificada del método de Irwin y similares) , las pruebas de farmacología de seguridad para el sistema respiratorio (método de medición que utiliza un aparato de medición de la función respiratoria, método de medición que utiliza un analizador de gases en sangre, y similares) , las pruebas de toxicidad general, las pruebas de toxicidad reproductiva y del desarrollo, y similares.
Ejemplos de las pruebas relativas al funcionamiento farmacocinético incluyen, por ejemplo, los que se enumeran a continuación. Sin embargo, no se limitan a estos ejemplos. Los ejemplos incluyen las pruebas de inducción o inhibición de la enzima citocromo P450, pruebas de permeabilidad celular (pruebas con células CaCo-2, células MDCK y similares) , ensayo de ATPasa transportadora de fármacos, pruebas de absorción oral, pruebas de medición de la transición de la concentración en sangre, pruebas del metabolismo (pruebas de estabilidad, prueba de especie molecular de metabolito, prueba de reactividad y similares), las pruebas de solubilidad (prueba de solubilidad en función del método de turbidez y similares) , y similares.
La utilidad de los compuestos de la presente invención, representados por la fórmula (1) mencionada y sus sales, asi como derivados de los mismos, útiles como profármacos como ingredientes activos de medicamentos, puede ser confirmada mediante la realización de, por ejemplo, una prueba citotóxica. Ejemplos de la prueba citotóxica incluyen la utilización de diversos métodos de cultivos celulares, por ejemplo, células HL-60, que son células humanas de preleucemia, células primarias aisladas de cultivo de hepatocitos, una fracción de neutrófilos derivados de sangre periférica humana, y similares. Aunque la prueba puede llevarse a cabo mediante el método descrito a continuación, el método no se limita sólo a la descripción siguiente. Las células se preparan como una suspensión de 105 a 107 células/ml, y la suspensión se agrega a microtubos o microplacas en un volumen de 0.01 a 1 mi. Para la suspensión, una solución disolviendo un compuesto se agrega en un volumen de 1/100 a 1 vez el volumen de la suspensión celular, y las células se cultivan en un medio de cultivo celular que tiene una concentración final del compuesto de 0.001 a 1000 µ para 30 minutos a varios días a 37 °C bajo 5% de C02 - Después de concluida el cultivo, la tasa de supervivencia de las células se evalúa utilizando el método MTT, el método WST-1 (Ishiyama, M., et al., In Vitro Toxicology, 8, p.187, 1995), o similares. Mediante la medición de la citotoxicidad del compuesto a las células, puede ser confirmada la utilidad de los medicamentos como principios activos.
La utilidad de los compuestos de la presente invención, representados por la fórmula (1) mencionada y sus sales, así como derivados de los mismos, útiles como profármacos como ingredientes activos de medicamentos, puede ser confirmada mediante la realización de, por ejemplo, una prueba de genotoxicidad. Ejemplos de la prueba de genotoxicidad incluyen la prueba de Ames, la prueba de linfoma TK de ratón, la prueba de aberraciones cromosómicas, la prueba de micronúcleos , y similares. La prueba de Ames es un método de determinación de la mutación inversa mediante el cultivo de bacterias Salmonella o Escherichia de especies designadas, en una placa de cultivo o similar adicionada con un compuesto (ver IYAKUSHIN (Notificación por el jefe de Evaluación y la División de Licencias, Oficina de Seguridad Farmacéutica y Médica, Ministerio de Salud, Trabajo y Bienestar Social, Japón) , N° 1604, 1999, "Guia para la prueba de genotoxicidad ", II-l.
Prueba de genotoxicidad, y similares) . La prueba de linfoma TK de ratón es una detección de la capacidad de mutación genética dirigida al gen de la timidina-cinasa de las células L5178Y de linfoma de ratón (ver IYAKUSHIN N ° 1604, 1999, "Guia para la prueba de genotoxicidad", II-3 Prueba de linfoma TK de ratón; Glive, D. et al, Mutat Res, 31, pp.17-29, de 1975; Colé, J. , et al, Mutat Res., 111, pp.371-386, 1983, y similares). La prueba de aberraciones cromosómicas es un método para determinar la actividad de producir aberraciones cromosómicas mediante el cultivo, de células de mamífero, cultivadas en presencia de un compuesto, luego después de la fijación de las células, tinción y observación de los cromosomas de las células (véase IYAKUSHIN N ° 1604, 1999, " Guía para la prueba de genotoxicidad ", II-2. Prueba de aberraciones cromosómicas utilizando células cultivadas de mamífero, y similares) . La prueba de micronúcleos es un método de evaluación de la capacidad de formación de micronúcleos, causada por la aberración cromosómica, y un método de usar un roedor (ensayo in vivo) (IYAKUSHIN N ° 1604, 1999, " Guía para la prueba de genotoxicidad ", II-4. Ensayo de micronúcleos usando roedores; Hayashi M. et al, Mutat. Res., 312, pp.293-304, 1994; Hayashi, M. et al., Environ. Mol. Mutagen., 35, pp.234-252, 2000), un método para usar las células en cultivo (prueba in vitro) (Fenech M., et al, Mutat Res., 147, pp.29-36, de 1985; iller, B . , et al, Mutat Res., 392., pp. 5-59, de 1997, y similares) están disponibles. Al dilucidar la genotoxicidad de los compuestos basados en uno o más de estos métodos, puede ser confirmada la utilidad de los compuestos como ingredientes activos de medicamentos.
La utilidad de los compuestos de la presente invención, representados por la fórmula (1) mencionada y sus sales, asi como derivados de los mismos, útiles como profármacos como ingredientes activos de medicamentos, puede ser confirmada mediante la realización de, por ejemplo, una prueba de sensibilización de la piel. Como la prueba de sensibilización de la piel utilizando el cobayo, está disponible el método Buehler (Buehler, EV, Arco. Dermatol., 91, pp.171-177, 1965), el método GPMT (método de la maximización, Magnusson B., et al., J. Invest. Dermatol., 52, pp.268-276, 1969), el método APT (método de adyuvante y parches (Sato, Y. et al. Contact Dermatitis, 7, pp.225-237, 1981)) y similares. Además, como la prueba de sensibilización cutánea utilizando el ratón, está disponible el método LLNA (ensayo de ganglios linfáticos locales) (Directrices de la OCDE para el ensayo de productos químicos 429, sensibilización de la piel 2002; Takeyoshi, M. et al, Toxicol Lett, 119 (3), pp.203-8, de 2001; Takeyoshi, M. et al, J. Appl Toxicol, 25 (2), pp.129- 34, 2005) y similares. Al dilucidar la propiedad de sensibilización cutánea de los compuestos, basados en uno o más de estos métodos, puede ser confirmado la utilidad de los compuestos como ingredientes activos de medicamentos.
La utilidad de los compuestos de la presente invención, representados por la fórmula (1) mencionada y sus sales, asi como derivados de los mismos, útiles como profármacos como ingredientes activos de medicamentos, puede ser confirmada mediante la realización de, por ejemplo, una prueba de fotosensibilizacion de la piel utilizando el cobayo (consulte la sección "Guia de Pruebas no Clínicas de Fármacos, Comentario de 2002", Yakuji Nippo, publicado en 2002, 1-9: Prueba de fotosensibilizacion de la piel, y similares) , y similares, y ejemplos del método incluye el método de y tira (Ichika a, H. et . al, J. Invest. Dermatol., 76, pp.498-501, 1981), el método de Harber (Harber, LC, Arco. Dermatol., 96, pp.646-653, 1967), el método Horio (Horio, T., J. Invest. Dermatol., 67, pp.591-593, 1976), el método Jordania (Jordania, P, Contact Dermatitis, 8, pp 0.109-116, 1982), el método Kochever (Kochever, IE et al., J. Invest. Dermatol., 73, pp.144-146, 1979), el método Maurer (Maurer, T. et al., fr. J. Dermatol., 63, pp.593-605, 1980), el método Morikawa (Mprikawa, F. et al., "La luz del sol y el hombre", Universidad de Tokio. Press, Tokio, pp.529-557, 1974), el método Vinson (Vinson, LJ, J. Soc. Cosm. Quím. , 17, pp.123-130, 1966), y similares. Al dilucidar la propiedad de fotosensibilización de la piel de los compuestos basados en uno o más de estos métodos, puede ser confirmada la utilidad de los compuestos como ingredientes activos de medicamentos .
La utilidad de los compuestos de la presente invención, representados por la fórmula (1) mencionada y sus sales, asi como derivados de los mismos, útiles como profármacos como ingredientes activos de medicamentos, puede ser confirmada mediante la realización de, por ejemplo, un ensayo de irritación ocular. Ejemplos de la prueba de irritación de los ojos son el método de prueba de instilación simple utilizando ojos de conejo, ojos de mono, y similares (la instilación de una vez) , el método de prueba de instilación continua a corto plazo (instilación de varias veces en un corto periodo de tiempo con intervalos iguales) , el método de prueba de instilación repetitiva (la instilación repetitiva intermitente durante varios días a 10 días), y similares, y un método de evaluación de los síntomas de irritación ocular durante un cierto período de tiempo después de la instilación de acuerdo con las puntuaciones mejoradas de Draize (Fukui, N. et al ., Gendai no Rinsho, 4 (7), pp.277-289, 1970) y similares están disponibles. Al dilucidar la irritación de los ojos de los compuestos, con base en uno o más de estos métodos, puede ser confirmada la utilidad de los compuestos como ingredientes activos de medicamentos.
La utilidad de los compuestos de la presente invención, representados por la fórmula (1) mencionada y sus sales, asi como derivados de los mismos, útiles como profármacos como ingredientes activos de medicamentos, puede ser confirmada mediante la realización de, por ejemplo, una prueba de farmacología de seguridad para el sistema cardiovascular. Los ejemplos de la prueba de farmacología de seguridad para el sistema cardiovascular incluyen el método de telemetría (método para medir la influencia de la administración de un compuesto bajo ninguna anestesia en el electrocardiograma, frecuencia cardiaca, presión arterial, flujo sanguíneo, y similares (Electrocardiographic, Echocardiographic, Blood Pressure and Pathological Tests of Animáis for Fundamental and Clinical Medicine, editado por Sugano S., Tsubone H., Nakada Y., publicado en 2003, Maruzen) , el método APD (método de medición del tiempo de retención del potencial de acción de las células del músculo cardíaco (Muraki, K. et. al, AM J. Physiol, 269, H524-532, de 1995; Ducic, I. et al, J. Cardiovasc Pharmacol, 30 (1), pp. 2-54, 1997)), el método de evaluación de inhibición hERG (método de pinza de parche (Chachin, M. et al., Nippon Yakurigaku Zasshi, 119, pp.345-351, 2002), el método de ensayo de unión (Gilbert, JD et al., J. Pharm. Tox. Methods, 50, pp.187-199, 2004), el método de ensayo de eflujo de Rb+ (Cheng, C.S. et al., Drug Develop. Indust. Pharm., 28, pp.177-191, 2002), el método de ensayo de potencial de membrana (Dorn, A. et al., J. Biomol. Screen., 10, pp.339-347, 2005), y similares. Al dilucidar la influencia sobre el sistema cardiovascular de los compuestos, con base en uno o más de estos métodos, puede ser confirmada la utilidad de los compuestos como principios activos de medicamentos.
La utilidad de los compuestos de la presente invención, representados por la fórmula (1) mencionada y sus sales, asi como derivados de los mismos, útiles como profármacos como ingredientes activos de medicamentos, puede ser confirmada mediante la realización de, por ejemplo, una prueba de farmacología de seguridad para el sistema nervioso central. Ejemplos de la prueba de farmacología de seguridad para el sistema nervioso central incluyen el método FOB (Functional Observational Battery, Mattson, J.L. et al., J. American College of Technology, 15 (3), pp.239-254, 1996)), versión modificada del método de Irwin (método para evaluar la observación de síntomas y comportamiento general (Irwin, S., Comprehensive Observational Assessment (Berl.) 13, pp.222-257, 1968)), y similares. Al dilucidar la acción sobre el sistema nervioso central de los compuestos, basados en uno o más de estos métodos, puede ser confirmada la utilidad de los compuestos como ingredientes activos de medicamentos.
La utilidad de los compuestos de la presente invención, representados por la fórmula (1) mencionada y sus sales, asi como derivados de los mismos, útiles como profármacos como ingredientes activos de medicamentos, puede ser confirmada mediante la realización de, por ejemplo, una prueba de farmacología de seguridad para el sistema respiratorio. Ejemplos de la prueba de farmacología de seguridad para el sistema respiratorio incluyen el método de medición con un aparato para medir la función respiratoria (método de medición de la frecuencia respiratoria, volumen de ventilación simple, la ventilación diminuta y similares, Drorbaugh JE, et al., Pediatrics, 16, pp 81-87, 1955. Epstein, MA et al, Respir Physiol, 32, pp.105-120, 1978), método de medición de la utilización de un analizador de gases en sangre (método de medición de gases en sangre, la saturación de oxígeno de la hemoglobina y similares. Matsuo, S., Medicina, 40, pp.188, de 2003), y similares. Al dilucidar la acción sobre el sistema respiratorio de los compuestos, basados en uno o más de estos métodos, puede ser confirmada la utilidad de los compuestos como ingredientes activos de medicamentos.
La utilidad de los compuestos de la presente invención, representados por la fórmula (1) mencionada y sus sales, asi como derivados de los mismos, útiles como profármacos como ingredientes activos de medicamentos, puede ser confirmada mediante la realización de, por ejemplo, un estudio de toxicidad general. La prueba de toxicidad general es un método de administración por vía oral o intravenosa de un compuesto disuelto o suspendido en un solvente adecuado, una vez o repetidas veces (durante varios días) a un roedor como la rata y el ratón o no roedor, tales como el mono y el perro, y la evaluación de la observación de las condiciones generales, los cambios-clínicos-químicos, los cambios histopatológicos, y similares del animal administrado. Al dilucidar la toxicidad general de los compuestos, con base en estos métodos, puede ser confirmada la utilidad de los compuestos como ingrediente activo del medicamento.
La utilidad de los compuestos de la presente invención, representados por la fórmula (1) mencionada y sus sales, así como derivados de los mismos, útiles como profármacos como ingredientes activos de medicamentos, puede ser confirmada mediante la realización de, por ejemplo, un estudio de toxicidad reproductiva y del desarrollo. La prueba de toxicidad reproductiva y del desarrollo es una prueba para examinar la inducción de efectos nocivos de un compuesto en los procesos reproductivos y del desarrollo, utilizando un roedor como la rata y el ratón o no roedores, tales como el mono y el perro (referirse a ""Drug Nonclinical Test Guideline Commentary 2002", Yakuji Nippo, publicado en 2002, 1-6: Prueba de Toxicidad Reproductiva y del Desarrollo, y similares) . Ejemplos de la prueba de toxicidad reproductiva y del desarrollo incluyen ensayos en materia de fertilidad y embriogénesis temprana hasta la anidación, ensayos en materia de desarrollo y las funciones maternas antes y después del nacimiento, pruebas relativas a la embriogénesis y al desarrollo fetal (ver IYAKUSHIN N ° 1834, 2000, apéndice, "Orientación para la prueba de toxicidad de fármacos", [3] Ensayo de toxicidad reproductiva y del desarrollo, y similares), y similares. Al dilucidar la toxicidad reproductiva y del desarrollo de los compuestos, con base en estos métodos, puede ser confirmada la utilidad de los compuestos como ingrediente activo del medicamento.
La utilidad de los compuestos de la presente invención, representados por la fórmula (1) mencionada y sus sales, asi como derivados de los mismos, útiles como profármacos como ingredientes activos de medicamentos, puede ser confirmada mediante la realización de, por ejemplo, una inhibición de la enzima citocromo P450 o el ensayo de inducción (Gómez-Lechon, MJ et al. Curr. Drug Metab., 5 (5), pp.443-462, 2004). Ejemplos de la inhibición o inducción de las enzimas del citocromo P450 incluyen, por ejemplo, el método para determinar in vitro si un compuesto inhibe o no la actividad de una enzima citocromo P-450 utilizando una enzima citocromo P-450 de cada especie molecular purificada de células, o preparada utilizando un recombinante genético, o un microsoma del sistema de expresión de P450 humana (Miller, V.P. et al., Ann. NY Acad. Sci., 919, pp.26-32, 2000), el método de medición de los cambios de expresión de la enzima citocromo P450 de cada especie molecular y la actividad enzimática utilizando microsomas de hígado humano o suspensión de células desintegradas (Hengstler, JG et al., Drug Metab. Rev., 32, pp.81-118, 2000), el método de extracción de ARN de hepatocitos humanos expuestos a un compuesto, y comparar la cantidad de expresión del ARNm con aquella de un control, para investigar la capacidad de inducción enzimática del compuesto (Kato, M. et al., Drug Metab. Pharmacokinet . , 20 (4), pp.236-243, 2005), y similares. Al dilucidar la acción de los compuestos en la inhibición o inducción de enzimas del citocromo P450, basado en uno o más de estos métodos, puede ser confirmada la utilidad de los compuestos como ingredientes activos de medicamentos.
La utilidad de los compuestos de la presente invención, representados por la fórmula (1) mencionada y sus sales, así como derivados de los mismos, útiles como profármacos como ingredientes activos de medicamentos, puede ser confirmada mediante la realización de, por ejemplo, una prueba de la permeabilidad celular. Ejemplos de la prueba de la permeabilidad celular incluyen, por ejemplo, el método de medición de la permeabilidad de la membrana celular de un compuesto en un sistema de cultivo celular in vitro, utilizando células CaCO-2 (Delie, F. et al., Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst., 14, pp.221-286, 1997; Yamashita, S. et al., Eur. J. Pharm. Sci., 10, pp.195-204, 2000; Ingels, F.M. et al., J. Pharm. Sci., 92, pp.1545-1558, 2003), método para medir la permeabilidad de la membrana celular de un compuesto en un sistema de cultivo celular in vitro utilizando células DCK (Irvine, J.D. et al., J. Pharm. Sci., 88, pp.28-33, 1999), y similares. Al dilucidar la permeabilidad celular de los compuestos, basados en uno o más de estos métodos, puede ser confirmada la utilidad de los compuestos como ingredientes activos de medicamentos.
La utilidad de los compuestos de la presente invención, representados por la fórmula (1) mencionada y sus sales, así como derivados de los mismos, útiles como profármacos como ingredientes activos de medicamentos, puede ser confirmada mediante la realización de, por ejemplo, un ensayo de ATPasa transportadora de fármacos como transportador del cásete de unión al ATP (ABC) . Los ejemplos del ensayo de ATPasa transportadora de fármacos incluyen el método de examinar si un compuesto es o no un sustrato de la P-glucoproteina (P-gp) utilizando un sistema de expresión de baculovirus P-gp (Germann, AU, Methods Enzymol., 292, pp.427 -41, 1998), y similares. Por otra parte, la utilidad puede ser confirmado mediante la realización de, por ejemplo, una prueba de transportación como un portador de solutos (SLC) utilizando ovocitos extraídos de platanna {Xenopus laevis) . Los ejemplos de la prueba de transportación incluyen el método de examinar si un compuesto es o no un sustrato de ATP2, utilizando ovocitos que expresan OATP2 (Tamai I. et al, Pharm Res, 2001 septiembre, 18 (9) : 1262-1269) . Al dilucidar la acción de los compuestos sobre el transportador ABC o el transportador SLC, basado en estos métodos, puede ser confirmada la utilidad de los compuestos como ingredientes activos de medicamentos.
La utilidad de los compuestos de la presente invención, representados por la fórmula (1) mencionada y sus sales, así como derivados de los mismos, útiles como profármacos como ingredientes activos de medicamentos, puede ser confirmada mediante la realización de, por ejemplo, una prueba de absorción oral. Ejemplos de la prueba de absorción oral incluyen un método de administración oral de un compuesto, en una cierta cantidad disuelta o suspendida en un solvente apropiado, a un roedor, mono, perro o similares, y la medición del nivel en sangre del compuesto después de la administración por vía oral con el tiempo, para evaluar la transición sanguínea del compuesto por vía oral mediante el método LC-MS/MS ("Newest Mass Spectrometry for Life Science", Kodansha Scientific, 2002, editado por Harada K. et al, y similares), y similares. A 1 dilucidar la absorción oral de los compuestos, con base en estos métodos, puede ser confirmada la utilidad de los compuestos como ingredientes activos de medicamentos.
La utilidad de los compuestos de la presente invención, representados por la fórmula (1) mencionada y sus sales, así como derivados de los mismos, útiles como profármacos como ingredientes activos de medicamentos, puede ser confirmada mediante la realización de, por ejemplo, una prueba de medición de transición de concentración en sangre. Ejemplos de la prueba de medición de transición de concentración en sangre incluyen un método de administración oral o parenteral (por ejemplo, por vía intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutánea, transdérmica, por venoclisis, transnasal, y similares) de un compuesto a un roedor, mono, perro, o similares, y medir los cambios de los niveles sanguíneos del compuesto con el tiempo después de la administración mediante el método LC-MS/MS ("Newest Mass Spectrometry for Life Science", Kodansha Scientific, 2002, editado por K. Harada et al, y como el ) , y similares. Al dilucidar la transición de la concentración sanguínea de los compuestos, con base en estos métodos, puede ser confirmada la utilidad de los compuestos como ingredientes activos de medicamentos.
La utilidad de los compuestos de la presente invención, representados por la fórmula (1) mencionada y sus sales, asi como derivados de los mismos, útiles como profármacos como ingredientes activos de medicamentos, puede ser confirmada mediante la realización de, por ejemplo, una prueba de metabolismo. Los ejemplos de la prueba metabólica incluyen el método de prueba de estabilidad en sangre (método de predicción de la depuración metabólica in vivo con base en la velocidad metabólica de un compuesto en microsomas hepáticos de humanos y otros especies animales (ver Shou, WZ et al., J. Mass Spectrom., 40 (10) pp.1347-1356, 2005; Li, C. et al., Drug Metab. Dispos., 34 (6), 901-905, 2006 y similares), método de prueba de las especies moleculares de metabolitos, método de prueba de metabolito reactivo, etc. Al dilucidar el perfil metabólico de los compuestos, con base en uno o más de estos métodos, puede ser confirmada la utilidad de los compuestos como ingredientes activos de medicamentos .
La utilidad de los compuestos de la presente invención, representados por la fórmula (1) mencionada y sus sales, asi como derivados de los mismos, útiles como profármacos como ingredientes activos de medicamentos, puede ser confirmada mediante la realización de, por ejemplo, una prueba de solubilidad. Los ejemplos del método para evaluar la solubilidad en agua incluyen los métodos de confirmación de la solubilidad bajo condiciones ácidas, condiciones neutras, o condiciones alcalinas, y también incluyen la confirmación del cambio de solubilidad en presencia de los ácidos biliares. Ejemplos de la prueba de solubilidad incluyen la prueba de solubilidad basada en el método de turbidez (Lipinski, C.A. et al., Adv. Drug Deliv. Rev., 23, pp.3-26, 1997; Bevan, C.D. et al., Anal. Chem. , 72, pp.1781-1787, 2000), y similares. Al dilucidar la solubilidad de los compuestos, a base de estos métodos, puede ser confirmada la utilidad de los compuestos como ingredientes activos de medicamentos.
La utilidad de los compuestos de la presente invención, representados por la fórmula (1) mencionada y sus sales, asi como derivados de los mismos, útiles como profármacos como ingredientes activos de medicamentos, puede ser confirmada mediante la realización de, por ejemplo, lesiones del tracto gastrointestinal superior, disfunción renal, y similares. Como una prueba farmacológica para el tracto gastrointestinal superior, las acciones sobre la mucosa gástrica pueden ser investigadas mediante el uso de un modelo de lesión de la mucosa gástrica de rata hambrienta. Los ejemplos de pruebas farmacológicas para las funciones de los ríñones incluyen el flujo sanguíneo renal y el método de medición de la velocidad de filtración glomerular [Physiology, 18a edición, Bunkodo, 1986, capítulo 17], y similares. Al dilucidar las acciones de los compuestos en el tracto gastrointestinal superior y las funciones renales mediante dos o más de estos métodos, puede ser confirmada la utilidad de los compuestos como ingredientes activos de medicamentos .
Ejemplos A partir de ahora, la presente invención será más específicamente explicada con referencia a los ejemplos. Sin embargo, el alcance de la invención no se limita a los siguientes ejemplos.
En los ejemplos, para cromatografía en capa delgada (TLC por sus siglas en inglés) , fue utilizado gel de sílice prerrecubierto (Precoated Silica Gel 60 F254) (producido por Merck, número de producto: 5715-1M) ) . Después del revelado con cloroformo: metanol (1:0 a 1:1), acetonitrilo : ácido acético: agua (200:1:1 a 100:4:4) o acetato de etilo: hexano (1:0 a 0:1), fueron observadas manchas por la radiación UV (254 nm o 365 nm) o coloración con una solución de yodo, permanganato de potasio acuoso, ácido fosfomolibdico (solución en etanol), o la solución de ninhidrina o dinitrofenilhidrazina en ácido clorhídrico. Para el secado de solventes orgánicos se utilizó sulfato de magnesio anhidro o sulfato de sodio anhidro. En cuanto a la cromatografía en columna, la indicación de "quad" significa el uso del sistema de cromatografía preparativa Quad (producido por Biotage) , y se utilizaron una o varias columnas seleccionadas de las columnas de cartucho PK-Sil-12M, 40S y 40M producidas por el mismo fabricante, dependiendo de la cantidad de la muestra. La indicación de "Yamazen" significa el uso de Multi Prep YFLC (producido por Yamazen Corporation) , y cualquiera de las columnas del mismo fabricante, Ultra Pack SÍ-40A, 40B y 40D fue utilizada como la columna. La indicación de "MORITEX" significa el uso de aparatos de purificación paralela de 2 canales "Purif-a2 (50F) ", producido por MORITEX Corporación, y una columna de la serie PurifPack-Si producido por el fabricante del mismo, fue utilizada como la columna. Para la cromatografía instantánea en columna, se utilizó el gel de sílice 60N (forma esférica, neutro, de 40 a 100 mieras, producido por Kanto Chemicals) . La cromatografía preparativa en capa delgada (en adelante abreviada como "PTLC") se realizó mediante el uso de una o varias placas de gel de sílice 60 F254 de placa PLC (20 x 20 cm, espesor: 2 mm, zona de concentración: 4 cm, fabricada por Merck, número de producto: 13793-1M) que se utilizaron en función de la cantidad de muestra. Para la purificación por HPLC, fue utilizado LC-10A (Shimadzu Corporation) , Develosil C-30-UG-5 (Nomura Chemical Co., Ltd.) fue utilizado como una columna, y el solvente agua/acetonitrilo que contiene ácido acético al 0.1% se utilizó como el eluyente. Como el dispositivo de cromatografía de líquidos utilizado en la "preparación de compuestos quirales", fue utilizado el sistema Shimadzu LC6A (Shimadzu Corporation) . Como la columna de separación, fue utilizada Chiralcel DO-RH (20 mm (ID) x 250 mm, Daicel Chemical Industries, Ltd.) . La elución se llevó a cabo en condiciones de un caudal de 10 ml/minuto con un solvente que consiste de 70% de solución B en solución A, en donde la solución A es agua y la solución B es acetonitrilo . Cuando la purificación se realizó mediante HPLC, el solvente se eliminó por liofilización para obtener el compuesto objetivo, a menos que se indicara particularmente. Para la medición de los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) , la medición se realizó mediante el uso de Gemini-300 (FT-NMR, producido por Varían) o AL-300 ( FT- NMR, JEOL Co., Ltd.) . Como el solvente, se utilizó cloroformo deuterado (CDC13) a menos que se indique específicamente, y los desplazamientos químicos fueron medidos utilizando tetrametilsilano (TMS) como patrón interno, y se indica con d (ppm) . La constante de unión se indicó con J (Hz) .
Para "LCMS", el espectro de masa se midió por espectrometría de masa-cromatografía líquida (LC-MS) . P ara el análisis, se utilizó cualquiera de los aparatos (A) y (B) siguientes.
(A) Un aparato de espectrometría de masas tipo plataforma LC (producido por Micromass) fue utilizado como el espectrómetro de masas, y la medición se realizó mediante el método de ionización por electrorrocío (ESI). Como el aparato de cromatografía líquida, se utilizó un aparato producido por GILSON. Como la columna de separación, fue utilizada Develosil C30-UG-5 (50 ? 4,6 mm, producida por Nomura Chemical Co., Ltd.). La elución se realizó generalmente a una velocidad de flujo de 2 ml/minuto con un gradiente lineal de 5 a 98% (v/v) Solución B [acetonitrilo que contiene 0.1% (v/v) de ácido acético] en la solución A [agua que contiene 0.1% (v/v) de ácido acético] como solvente de 0 minutos a 4 minutos, y luego la Solución B al 98% hasta 6 minutos.
(B) Un aparato de espectrometría de masas de tipo cuadrupolar, sistema UPLC/SQD (producidos por aters) fue utilizado como el espectrómetro de masas, y la medición se realizó mediante el método ionización por electrorrocio (ESI) . Como el aparato de cromatografía líquida, fue utilizado ACQUITY Ultra Performance LC producido por Waters. Como la columna de separación, se utilizó ACQUITY UPLC BEH C18 (2.1 x 50 mm, 1.7 m, producida por Waters). La elución se realizó generalmente con una velocidad de flujo de 0.6 ml/minuto con un gradiente lineal de 5 a 90% (v/v) de Solución B [acetonitrilo que contiene 0.1% (v/v) de ácido acético] en la solución A [agua que contiene 0.1% (v/v) de ácido acético] desde 0 minutos hasta 2.0 minutos, y luego un gradiente lineal de 90 a 98% de Solución B desde 2.0 hasta 2.5 minutos.
En los ejemplos siguientes, las indicaciones "Compuesto Ejemplar x-y-z" hacen referencia al producto final en el "Ejemplo x-y-z". Por ejemplo, "Compuesto Ejemplar 1-1-2" se refiere a "el producto final del ejemplo 1-1-2", es decir, ácido 3- (2-hidroxi-4-metoxi-5- (1-metil-??-indazol -5-il) fenil) propanoico. Además, los significados de las abreviaturas y similares que se usan en el texto se describen más adelante.
Ejemplo de referencia 1-1: Síntesis de la 7-hidroxicroman-2-ona (Intermediario 1) Una solución de hidroxicumarina (2.0 g, TCI) en THF anhidro (50 mi) se adicionó con hidróxido de paladio al 10%/carbón activado (1.0 g, WAKO) , y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas en atmósfera de hidrógeno. El ambiente fue sustituido con gas nitrógeno y, a continuación los materiales insolubles fueron removidos mediante la filtración a través de Celite. El solvente se evaporó a presión reducida para obtener el compuesto del titulo (2.0 g).
(LCMS: 163.0 (MH) , tiempo de retención: 3.03 minutos, condición LCMS: A) Ejemplo 1-1-2: Síntesis del ácido 3- (2-hidroxi-4-metoxi-5- (l-metil-lH-indazol-5-il) fenil) propanoico [Paso A] Síntesis de la 6-bromo-7-hidroxicroman-2-ona (Intermediario 2) Una solución del Intermediario 1 (20 g) en acetonitrilo (50 mi) fue adicionada con N-bromosuccinimida (20 g, WAKO) bajo enfriamiento con hielo, y se agitó durante 10 minutos bajo enfriamiento con hielo, y luego se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y, a continuación se recristalizó . a partir de acetonitrilo para obtener el compuesto del título (15 g) .
(Intermediario 2, LCMS: 240.9 (MH) , tiempo de retención: 3.25 minutos, condición LCMS: B) [Paso B] Síntesis de la 6-bromo-7-metoxicroman-2-ona (Intermediario 3) Una solución del Intermediario 2 (5.0 g) en THF (20 mi) se adicionó con azodicarboxilato dietilico (4.1 g, Ald) , · trifenilfosfina (8.0 g, WAKO) y metanol (990 µ?, Kanto) , y se agitó durante 4 horas. La mezcla de reacción se adicionó con agua (100 mi) y cloruro de metileno (20 mi x 2) y se extrajo; la capa orgánica se lavó sucesivamente con bicarbonato de sodio acuoso saturado, cloruro de amonio acuoso saturado, y salmuera saturada, y se secó, y el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Yamazen, N-hexano: acetato de etilo = 3:1) para obtener el compuesto del título (3.0 g) .
(Intermediario 3, LCMS: 254.9 ( H) , tiempo de retención: 3.64 minutos, condición LCMS: A) [Paso C] Síntesis de ácido 3- (2-hidroxi-4-metoxi-5- ( 1-metil-lH-indazol-5-il ) fenil) propanoico Una solución de Intermediario 3 (4.2 g) en dimetoxietano (50 mi) fue adicionada con ácido 1-metil-lH-indazol-5-ilborónico (rgtl, 4.3 g) , carbonato de potasio (4.5 g) , agua (50 mi), y tetrakistrifenilfosfinapaladio (0) [en adelante abreviado como Pd (PPh3) ] (2.7 g, Nacarai), y se agitó a 90 °C por 14 horas. A esta mezcla de reacción se añadió hidróxido de sodio acuoso 2N (5 mi) y, además, se agitó a 80 °C durante 0.5 horas. A la mezcla de reacción se añadió ácido clorhídrico 1N acuoso (10 mi), y se extrajo con éter dietilico (30 mi x 2), y luego la capa acuosa se neutralizó con ácido clorhídrico acuoso 5N, y se extrajo con acetato de etilo. La mezcla de reacción se lava con bicarbonato de sodio acuoso saturado, la capa orgánica se secó, y luego el solvente se evaporó a presión reducida para obtener el compuesto del título (3.3 g) .
Ejemplo 1-1-1: Síntesis de 3- (2-hidroxi-4-metoxi-5- (l-metil-lH-indazol-5-il) fenil) propanoato de metilo: A una solución del Compuesto Ejemplar 1-1-2 (3.3 g) en metanol (50 mi) se añadió TsOH (200 mg, WAKO) , y se agitó a 60 t durante 1 hora en atmósfera de nitrógeno. A la mezcla de reacción se añadió agua (30 mi) y acetato de etilo (30 mi x 2) para la extracción, y luego se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, la capa orgánica se secó, y luego el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Yamazen, N-hexano: acetato de etilo = 3:1), y el solvente se evaporó a presión reducida mediante un evaporador rotatorio para obtener el compuesto del título (3.3 g) .
Ejemplo 2-1-1: Síntesis de 3- ( -metoxi-2-metil-5-( l-metil-lH-indazol-5-il) fenil) propanoato de metilo: [Paso D] Síntesis de 3- ( -metoxi-5- ( l-metil-lH-indazol-5-il ) -2- ( trifluorometilsulfoniloxi ) fenil) propanoato de metilo (Intermediario 4) A una solución del Compuesto Ejemplar 1-1-1 (3.3 g) en diclorometano (20 mi) se añadió piridina (4.0 mi, WAKO) , y luego se agregó Tf20 (2.0 mi, TCI) bajo enfriamiento con hielo, y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se adicionó con metanol (2 mi) , y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Yamazen, n-hexano: acetato de etilo = 3:1), y el solvente se evaporó a presión reducida mediante un evaporador rotatorio para obtener el compuesto del título (rendimiento: 2.0 g) .
(Intermedio 4, LCMS: 473.2 (MH +) , el tiempo de retención: 5.09 minutos, condición LCMS: A)
[0248] [Paso E] Síntesis de 3- (4-metoxi-2-metil-5- (1-metil-lH-indazol-5-il) fenil) propanoato de metilo A una solución del intermediario 4 (23 mg) en DMF (1.0 mi) se agregó ácido metilborónico (18 mg, Ald) , carbonato de sodio (30 mg) , y PdCl2dppf · CH2CI2 (8.0 mg, Ald), y se agitó a 120 °C durante 8 horas. La mezcla de reacción se añadió con agua (30 mi), y acetato de etilo (30 mi x 2) para la extracción, y luego sucesivamente se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, cloruro de amonio acuoso saturado, y salmuera saturada, la capa orgánica se secó, y a continuación, se evaporó el solvente a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Yamazen, n-hexano: acetato de etilo = 3:1), y el solvente se evaporó a presión reducida mediante un evaporador rotatorio, para obtener el compuesto del titulo (rendimiento: 15 mg) .
Ejemplo 2-1-2: Síntesis de ácido 3- ( 4-metoxi-2-metil-5- ( l-metil-lH-indazol-5-il) fenil) propanoico A una solución del Compuesto Ejemplar 2-1-1 (30 mg) en metanol (500 1) se agregó hidróxido de sodio acuoso 2N (500 µ?) , y se agitó a 60 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se neutralizó con ácido clorhídrico acuoso 1N bajo enfriamiento con hielo, y luego se extrajo con cloruro de metileno (2 mi x 3) . La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y se secó, y luego se evaporó el solvente a presión reducida para obtener el compuesto del título (25 mg) .
Ejemplo 2-2-1: Síntesis de 3- (4-hidroxi-2-metil- 5- (l-metil-lH-indazol-5-il) fenil) propanoato de metilo Una solución del Compuesto Ejemplar 2-1-1 (700 mg) en diclorometano (5.0 mi) se adicionó con una solución de tribromuro de boro en diclorometano (1.0 M, 4.0 mi, Ald) a -78 °C, se agitó a 30 minutos, y luego se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se agregó metanol (1.0 mi), y luego se agregó agua (30 mi) y acetato de etilo (30 mi x 2) para la extracción, y sucesivamente se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, cloruro de amonio acuoso saturado, y salmuera saturada, la capa orgánica se secó, y luego se evaporó el solvente a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Yamazen, n-hexano: acetato de etilo = 3:1), y el solvente se evaporó a presión reducida mediante un evaporador rotatorio, para obtener el compuesto del título (rendimiento: 690 mg) .
Ejemplo 2-2-2: Síntesis del ácido 3- (4-hidroxi-2-metil-5- ( l-metil-lH-indazol-5-il) fenil) propanoico Una solución del Compuesto Ejemplar 2-2-1 (30 mg) en metanol (500 µ?) se adicionó con hidróxido de sodio acuoso 2N (500 µ?) , y se agitó por 2 horas. La mezcla de reacción se neutralizó con ácido clorhídrico acuoso 1N bajo enfriamiento de hielo, se concentró a presión reducida, y se filtró para obtener el compuesto del título (30 mg Ejemplo 2-3-2 : Síntesis de 3- (4- (4-fluorobenciloxi ) -2-metil-5- ( l-metil-lH-indazol-5-il ) fenil ) propanoato de metilo Una solución del Compuesto Ejemplar 2-2-1 (15 mg) en DMF (1 mi) se adicionó con carbonato de potasio (16 mg, WAKO) y bromuro de 4 fluorobenzilo (18.8 mg, TCI), y se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró, y luego adicionó con THF (500 µ?) e hidróxido de sodio acuoso 2N (500 µ?) , y se agitó a 60 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, entonces se neutralizó con ácido clorhídrico acuoso 1N bajo enfriamiento con hielo, y luego se extrajo con cloruro de metileno (2 mi x 3) . La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y se secó, y luego el solvente se evaporó a presión reducida para obtener el compuesto del título (rendimiento: 10 mg) .
Ejemplo 2-4-2: Síntesis de 3- (4- (3-fluorobenciloxi) -2-metil-5- ( l-metil-lH-indazol-5-il) fenil) propanoato de metilo El compuesto del título fue obtenido (rendimiento: 10 mg) a partir del Compuesto Ejemplar 2-2-1 (15 mg) y bromuro de 3-fluorobenzilo (18.8 mg, TCI) de acuerdo con el método del ejemplo 2-3-2.
Ejemplo 1-5-2: Síntesis del ácido 3- (4- (2,3-dihidro-lH-inden-2-iloxi) -2-hidroxi-5- ( 1-metil-lH-indazol-5-il) fenil) propanoico La 6-bromo-7- (2, 3-dihidro-lH-inden-2-iloxi ) croman-2-ona (1.25 g, Intermediario 5) se puede obtener a partir del Intermediario 2 (1.0 g) y 2-hidroxiindano (en adelante abreviado como "sm5", 830 mg, LANC) de acuerdo con el método del Ejemplo 1-1-2, Paso B. El compuesto del título fue obtenido (rendimiento: 690 mg) a partir del Intermediario 5 (500 mg) de acuerdo con el método del ejemplo 1-1-2, Paso C.
(Intermediario 5, LCMS : N.D. (MH +) , Tiempo de retención: 5.31 minutos, condición LCMS: A) Ejemplo 1-5-1: Síntesis del 3- (4- (2, 3-dihidro-lH-inden-2-iloxi) -2-hidroxi-5- (l-metil-lH-indazol-5-il) fenil) propanoato de metilo El compuesto del título fue obtenido (rendimiento: 300 mg) a partir del Compuesto Ejemplar 1-5-2 (300 mg) de acuerdo con el método del ejemplo 1-1-1.
Ejemplo 2-5-1: Síntesis del 3- (4- (2, 3-dihidro-lH-inden-2-iloxi) -2-metil-5- ( l-metil-lH-indazol-5-il) fenil) propanoato de metilo El 3- (4- (2, 3-dihidro-lH-inden-2-iloxi) -5- (1-metil-lH-indazol-5-il) -2- (trifluorometilsulfoniloxi) fenil) propanoato de metilo (Intermediario 6) se puede obtener (rendimiento: 110 mg) a partir del Compuesto Ejemplar 1-5-1 (100 mg) de acuerdo con el método del Ejemplo 2-1-1, Paso D. El compuesto del título fue obtenido (rendimiento: 80 mg) del Intermediario 6 (100 mg) de acuerdo con el método del Ejemplo 2-1-1, Paso E .
Intermediario 6: (LCMS: 575 (MH +) , Tiempo de retención: 6.11 minutos, condición LCMS: A) Ejemplo 3-5-1: Síntesis del 3- (4- (2, 3-dihidro-lH-inden-2-iloxi ) -5- ( l-metil-lH-indazol-5-il ) -2-vinilfenil ) propanoato de metilo El compuesto del título fue obtenido (rendimiento: 80 mg) de Intermediario 6 (100 mg) y el complejo de ácido 2 , 4 , 6-trivinilciclotriboroxanoico- piridina (99 mg, Acros) de acuerdo con el método del ejemplo 2-1-1, Paso E.
Ejemplo 4-5-1: Síntesis del 3- (4- (2, 3-dihidro-lH-inden-2-iloxi) -2-metoxi-5- ( l-metil-lH-indazol-5-il ) fenil) propanoato de metilo El compuesto del título (42 mg) se obtuvo a partir del Compuesto Ejemplar 1-5-1 (40 mg) y yoduro de metilo (42 mg, la TCI) de acuerdo con el método de la primera mitad del ejemplo 2-3-2.
Ejemplo 5-5-1: Síntesis del 3- ( 4- (2 , 3-dihidro-lH-inden-2-iloxi) -2-etil-5- ( l-metil-lH-indazol-5-il ) fenil ) propanoato de metilo Una solución del Compuesto Ejemplar 3-5-1 (29 mg) en dimetoxietano (1.0 mi) se adicionó con hidrazida de p-toluensulfona (71 mg, Kanto) y una solución acuosa (0.5 mi) de acetato de sodio (47 mg, WAKO) , y se agitó a 80 °C durante 15 horas. A la mezcla de reacción se agregó agua (3 mi), y se agregó acetato de etilo (3 mi x 2) para la extracción, y luego sucesivamente se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, cloruro de amonio acuoso saturado, y salmuera saturada, la capa orgánica se secó, y luego el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Yamazen, n-hexano: acetato de etilo = 3:1), y el solvente se evaporó a presión reducida mediante un evaporador rotatorio, para obtener el compuesto del titulo (rendimiento: 25 mg) .
Ejemplo 6-5-1: Síntesis de 3- (4- (2, 3-dihidro-lH-inden-2-iloxi) -2-ciano-5- (l-metil-lH-indazol-5-il) fenil) propanoato de metilo Una solución del intermediario 6 (30 mg) en N,N-dimetilacetamida (1 mi) se adicionó con K4 [Fe (CN) 6] · 3H20 (6.6 mg, Ald) , carbonato de sodio (5.5 mg) y acetato de paladio (1.1 mg, WAKO) , y se agitó a 120 °C durante 5 horas. A la mezcla de reacción se agregó agua (3 mi) y acetato de etilo (3 mi x 2) para la extracción, y luego sucesivamente se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, cloruro de amonio acuoso saturado, y salmuera saturada, la capa orgánica se secó, y a continuación, se evaporó el solvente a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Yamazen, n-hexano: acetato de etilo = 3:1), y el solvente se evaporó a presión reducida mediante un evaporador rotatorio, para obtener el compuesto del título (rendimiento: 10 mg) .
Síntesis por el Método de Preparación 2 Ejemplo 2-N1-1: Síntesis del 3- ( 4-amino-2-metil-5- (l-metil-lH-indazol-5-il) fenil) propanoato de metilo [Paso a] Síntesis de 3- (4-amino-2-metilfenil) acrilato de (S) -metilo (Intermediario 7) Una solución de 4-bromo-3-metilanilina (5 g, TCI) en trietilamina (50 mi) con acrilato de metilo (3.6 mi, TCI), tris (2-metilfenil) fosfina (2.5 g, la TCI) , y acetato de paladio (606 mg, WA O) , y se agitó a 90 °C durante 18 horas. A la mezcla de reacción se agregó agua (30 mi) y acetato de etilo (30 mi x 2) para la extracción, y luego sucesivamente se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, cloruro de amonio acuoso saturado, y salmuera saturada, la capa orgánica se secó, y la solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Yamazen, n-hexano: acetato de etilo = 3:1), y el solvente se evaporó a presión reducida mediante un evaporador rotatorio, para obtener el compuesto del título (rendimiento: 4.0 g) . (Intermediario 7, LCMS: 192.4 (MH +) , Tiempo de retención: 1.25 minutos, condición LCMS: B) [Paso b] Síntesis del 3- (4-amino-2-metilfenil) propanoato de metilo (Intermediario 8) Se realizó una reacción de acuerdo al método de síntesis del Intermediario 1 utilizando el Intermediario 7 (2.0 g) y 10% de hidróxido de paladio/carbón activado (1.5 g) . La mezcla de reacción se filtró a través de celite, y el solvente del filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Yamazen, n-hexano: acetato de etilo = 3:1), y el solvente se evaporó a presión reducida . mediante un evaporador rotatorio para obtener el compuesto del título (1.5 g) (la reacción se realizó en solvente (20 mi) durante 20 horas) THF.
(Intermediario 8, LCMS: 194.3 (MH +) , Tiempo de retención: 2.13 minutos, condición LCMS: A) [Paso c] Síntesis de 3- (4-amino-5-bromo-2-metilfenil) propanoato de metilo (Intermediario 9) Una solución del intermediario 8 (1.4 g) en acetonitrilo (20 mi) con N-bromosuccinimida (1.4 g, WAKO) bajo enfriamiento con hielo, se agitó durante 10 minutos en refrigeración con hielo, y luego se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y luego se agregó con acetato de etilo (10 mi) , y sucesivamente se lavó con cloruro de amonio acuoso saturado, 5% de sulfito de sodio acuoso, saturada de bicarbonato de sodio acuoso y salmuera saturada, la capa orgánica se secó y a continuación el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Yamazen, n-hexano: acetato de etilo = 3:1) para obtener el compuesto del título (1.0 g) .
(Intermediario 9, LCMS: 272.2 (MH +) , Tiempo de retención: 1,51 minutos, condición LCMS: B) [Paso d] Síntesis del 3- ( 4-amino-2-metil-5- ( 1-metil-lH-indazol-5-il) fenil) propanoato de metilo Una solución del intermediario 9 (460 mg) en 1,4-dioxano (5 mi, Kanto) se adicionó con ácido 1-metil-lH-indazol-5-ilborónico (RGT1, 350 mg) , carbonato de cesio (410 mg, Kanto), y PdCl2dppf CH2C12 (115 mg, Ald) , y se agitó a 90 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y luego se agregó agua (30 mi) y acetato de etilo (30 mi x 2) para realizar la extracción. La mezcla de reacción se lavó sucesivamente con bicarbonato de sodio acuoso saturado, cloruro de amonio acuoso saturado, y salmuera saturada, la capa orgánica se secó, y luego se evaporó el solvente a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Yamazen, n-hexano: acetato de etilo = 3:1), y el solvente se evaporó a presión reducida mediante un evaporador rotatorio, para obtener el compuesto del titulo (400 mg) .
Ejemplo 7-N1-1: Síntesis del 3- (4-amino-2-cloro-5-(l-metil-lH-indazol-5-il) fenil) propanoato de metilo El 3- (4-amino-2-clorofenil) acrilato de (E) -metilo (Intermediario 10) se obtuvo a partir de la 3-cloro-4-yodoanilina (6.8 g, TCI) de acuerdo con el método del ejemplo 2-Nl-l, Paso a (rendimiento: 5.2 g) . A partir de este Intermediario 10 (2.5 g) y Pd al 10%/carbono en polvo (NE Chemcat) , se obtuvo el 3- (4-amino-2-clorofenil) propanoato de metilo (Intermediario 11) (rendimiento: 2.5 g) de acuerdo con el método de Ejemplo 2-Nl-l, Paso b. A partir de este Intermediario 11 (1.0 g) , se obtuvo el 3- (4-amino-5-bromo-2-clorofenil) propanoato de metilo (Intermediario 12) (rendimiento: 800 mg) de acuerdo con el método del ejemplo 2-Nl-l, Paso c. A partir de este Intermediario 12 (1.0 g) fue obtenido el compuesto del titulo (rendimiento: 900 mg) de acuerdo con el método del ejemplo 2-Nl-l, Paso d.
(Intermediario 10, LCMS: 212.0 (MH +) , Tiempo de retención: 1.38 minutos, condición LCMS: B) (Intermediario 11, LCMS: 214.1 (MH +) , Tiempo de retención: 3.54 minutos, condición LCMS: A) (Intermediario 12, LCMS: 291.9 (MH +) , Tiempo de retención: 1.62 minutos, condición LCMS: B) Ejemplo 8-Nl-l: Síntesis del 3- (4-amino-5- (1-metil-lH-indazol-5-il) -2- (trifluorometil ) fenil) propanoato de metilo A partir de la 4-bromo-3-trifluorometilanilina (6.5 g, WAKO) , se puede obtener el 3- ( 4-amino-2- (trifluorometil) fenil) acrilato de (E) -metilo (Intermediario 13) (rendimiento: 4.0 g) de acuerdo con el método del ejemplo 2-Nl-l, Paso a. A partir de este Intermediario 13 (100 mg) y 10% de Pd/carbono en polvo (NE Chemcat) , se obtuvo el 3- (4-amino-2- (trifluorometil) fenil) propanoato de metilo (Intermediario 14) (rendimiento: 100 mg) de acuerdo con el método del ejemplo 2-Nl-l, Paso b.
A partir de este Intermediario 14 (3.5 g) , se obtuvo el 3- (4-amino-5-bromo-2- (trifluorometil) fenil) propanoato de metilo (Intermediario 15) (rendimiento: 2.1 g) de acuerdo con el método del ejemplo 2-Nl-l, Paso c. A partir de este Intermediario 15 (100 mg) , se obtuvo el compuesto del título (rendimiento: 80 mg) de acuerdo con el método del ejemplo 2-Nl-l, Paso d.
(Intermediario 13, LCMS: 246.0 (MH +) , Tiempo de retención: 1.58 minutos, condición LCMS: B) (Intermediario 14, LCMS: 248.2 (MH +) , Tiempo de retención: 3.74 minutos, condición LCMS: A) (Intermediario 15, LCMS: 367.1 (MH +) , Tiempo de retención: 4.44 minutos, condición LCMS: A) Ejemplo 2-N2-1: Síntesis del 3- (2-metil-5- ( 1-metil-lH-indazol-5-il) -4- (4- (trifluorometil) -fenilsulfonamido) fenil ) propanoato de metilo [Paso el] Una solución del Compuesto Ejemplar 2-Nl-l (20 mg) y cloruro de 4- (trifluorometil) bencensulfonilo (24 mg, TCI) en cloruro de metileno (0.5 mi) con piridina (0.5 mi, WAKO) a 0 °C, se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos, y luego a temperatura ambiente durante 5 horas más. La mezcla de reacción se lavó con salmuera saturada (10 mi), y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evaporó a presión reducida, a continuación, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Yamazen, n-hexano: acetato de etilo = 1:1) para obtener el compuesto del título (15 mg) .
Ejemplo 2-N2-1: Síntesis del 3- (2-metil-5- ( 1-metil-lH-indazol-5-il) -4- (4- ( trifluorometil ) fenilsulfonamido) fenil) propanoato de metilo [Paso e2] Una solución del Compuesto Ejemplar 2-Nl-l (20 mg) en cloruro de metileno (0.45 mi) con una solución de cloruro de 4- (trifluorometil) bencensulfonilo (44 mg, TCI) en cloruro de metileno (0.4 mi) y piridina (0.15 mi, Kanto) a temperatura ambiente, y se agitó durante 18 horas por la vibración. A la mezcla de reacción se agregó la resina de PS-trisamine (tris- (2-aminoetil) amino-poliestireno, 100 mg, Argonauta) , y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora con agitación mediante . vibración. La mezcla de reacción se filtró, y luego se añadió una solución de anhídrido tetrafluoroftálico (26 mg, Ald) en THF, y se agitó durante 2 horas mediante vibración. A la mezcla de reacción se agregó la resina de PS-trisamina (300 mg, Argonaut) , y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas mediante vibración. La mezcla de reacción se filtró y el solvente se evaporó para obtener el compuesto del título (15 mg) .
Ejemplo 2-N101-1: Síntesis del 3- (2-metil-5- ( 1-metil-lH-indazol-5-il) -4- (4- (trifluorometil) benzamido) fenil) propanoato de metilo [Paso E3] A una solución del Compuesto Ejemplar 2-N1-1 (20 mg) en cloruro de metileno (0.20 mi) se agregó una solución de cloruro de 4- (trifluorometil ) bencencarbonilo (25 mg, TCI) en cloruro de metileno (0.2 mi) y trietilamina (0.40 mi, WAKO) a temperatura ambiente, y se agitó durante 17 horas mediante vibración. A la mezcla de reacción se agregó la resina de PS-trisamina (75 mg, Argonaut) , y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas mediante vibración. A la mezcla de reacción se agregó la resina de PS-trisamina (75 mg, Argonaut), MP-carbonato (150 mg) , y cloruro de metileno, y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas mediante vibración. La mezcla de reacción se filtró, y luego se añadió la resina de PS-trisamina (75 mg, Argonaut) y MP-carbonato (150 mg, Argonaut), y se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas mediante vibración. La mezcla de reacción se filtró y el solvente se evaporó para obtener el compuesto del titulo (21 mg) .
Ejemplo 2-N301-1: Síntesis del 3- (4- (isopropilamino) -2-metil-5- ( l-metil-lH-indazol-5-il) fenil) propanoato de metilo [Paso fl] Una solución del Compuesto Ejemplar 2-N1-1 (32 mg) en metanol (1 mi) con ácido acético (6 mg, WAKO) y acetona (8.7 mg, Kanto) , se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y luego se agregó una solución de cianotrihidroborato de sodio en THF (1 M, 0.2 mi, Ald) y además, se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. A la mezcla de reacción se agregó bicarbonato de sodio acuoso saturado (15 mi) y acetato de etilo para extraer la capa orgánica, y se lavó con salmuera saturada (30 mi), y luego se evaporó el solvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Yamazen, n-hexano: acetato de etilo = 1:1) para obtener el compuesto del título (49 mg) .
Ejemplo 2-N302-1: Síntesis del 3- ( 4- ( isopropil (metil) amino) -2-metil-5- ( l-metil-lH-indazol-5-il ) fenil ) propanoato de metilo [Paso f2] El compuesto del título fue obtenido (rendimiento: 22 mg) por reacción del Compuesto Ejemplar 2-N301-1 (30 mg) y formaldehído (solución acuosa al 30%, 0.1 mi, WAKO) y el tratamiento de la mezcla resultante de acuerdo con el método de síntesis del Compuesto Ejemplar 2-N301-1.
Ejemplo 2-C1-1: Síntesis del 3- (2-metil-5- (1-metil-lH-indazol-5-il) -4- (4- (trifluorometil ) estiril) fenil) propanoato de (E) -metilo El Compuesto Ejemplar 2-N1-1 (324 mg) se disolvió en una solución acuosa al 50% de HBF4 (0.5 mi), y a esta solución se añade gota a gota una solución acuosa (0.5 mi) de nitrito de sodio (83 mg) bajo el enfriamiento con hielo. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos, y luego los precipitados fueron recogidos por la filtración para fe obtener tetrafluoroborato de 4 - ( 2-metoxicarboniletil) -5-metil-2- ( l-metil-lH-indazol-5-il) bencendiazonio (Intermediario 16, rendimiento: 200 mg) . Una solución de este Intermediario 16 ( 200 mg) en 1, 4-dioxano (1 mi) se adicionó sucesivamente con agua (1 mi), ácido (E) -4 -(trifluorometil) estirilborónico ( 200 mg, Ald) , y Pd(OAc) 2 ( 20 mg, Ald) , y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla de reacción se agregó bicarbonato de sodio acuoso saturado (15 mi) y acetato de etilo, para extraer la capa orgánica, y se lavó con salmuera saturada ( 30 mi) y, a continuación el solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Yamazen, n-hexano: acetato de etilo = 3:1) para obtener el compuesto del título ( 30 mg) .
Ejemplo 7-N304-1: Síntesis del 3- ( 2-cloro-4 - (isobutilamino) -5- ( l-metil-lH-indazol-5-il ) fenil) propanoato de metilo Una solución del Compuesto Ejemplar 7-N1-1 ( 34 mg) en metanol ( 2 . 0 mi) con ácido acético (6 µ?, AKO) , isobutilaldehído ( 9 µ?, TCI), se agitó a temperatura ambiente durante unos 30 minutos, a continuación, se agregó una solución de cianotrihidroborato de sodio en THF (1 M, 0 . 2 mi, Ald), y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se agregó bicarbonato de sodio acuoso saturado (1 mi) y acetato de etilo, luego la capa orgánica se extrajo y el solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice, para obtener el compuesto del título (46 mg) .
Ejemplo 7-N304-2: Síntesis del ácido 3- (2-cloro-4- (isobutilamino) -5- (l-metil-lH-indazol-5-il) fenil) propanoico A una solución del Compuesto Ejemplar 7-N304-1 (10 mg) en metanol (1 mi) se agregó hidróxido de sodio acuoso 2N (1 mi), y se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se neutralizó con ácido clorhídrico acuoso 1N bajo enfriamiento con hielo, y luego se extrajo con acetato de etilo. El solvente se evaporó a presión reducida para obtener el compuesto del título (8 mg) .
Ejemplo 7-N305-1: Síntesis del 3- (2-cloro-4-isobutil ( (metil ) amino) -5- ( l-metil-lH-indazol-5-il ) fenil ) propanoato de metilo El compuesto del título fue obtenido (rendimiento: 30 mg) por reacción del Compuesto Ejemplar 7-N304-1 (40 mg) y formaldehído (solución acuosa al 35%, 0.5 mi, Kanto) y el tratamiento de la mezcla resultante de acuerdo con el método de síntesis del Compuesto Ejemplar 7-N304-1.
Ejemplo 7-N305-2: Síntesis del ácido 3- (2-cloro-4-isobutil ( (metil) amino) -5- ( l-metil-lH-indazol-5-il) fenil) propanoico A Una solución del Compuesto Ejemplar 7-N305-1 (10 mg) en metanol (1 mi) se agregó hidróxido de sodio acuoso 2N (1 mi), y se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se neutralizó con ácido clorhídrico acuoso 1N bajo enfriamiento con hielo, y luego se extrajo con acetato de etilo. El solvente se evaporó a presión reducida para obtener el compuesto del título (8 mg Ejemplo 2-N316-1: Síntesis del 3- (4- (ciclopentilamino) -2-metil-5- ( l-metil-lH-indazol-5-il) fenil) propanoato de metilo A una solución del Compuesto Ejemplar 2-N1-1 (32 mg) en metanol (1 mi) se agregó ácido acético (7 µ?, WAKO) y ciclopentanona (8.0 mg, Aldrich) , se agitó a temperatura ambiente durante 60 minutos, y luego se añadió una solución de cianotrihidroborato de sodio en THF (1 M, 0.2 mi, Ald) , y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se agregó bicarbonato de sodio acuoso saturado (0.25 mi), después se filtró y se lavó (diclorometano) , la capa orgánica fue extraída, y luego el solvente se evaporó. El residuo se purificó para obtener el compuesto del título (17 mg) .
Ejemplo 2-N338-1: Síntesis del 3- (4- (ciclopentilo (metil) amino) -2-metil-5- ( l-metil-lH-indazol-5-il) fenil) propanoato de metilo El compuesto del título fue obtenido (rendimiento: 15 mg) por reacción del Compuesto Ejemplar 2-N316-1 (30 mg) y formaldehído (35% de solución acuosa, 0.05 mi, Kanto) , y el tratamiento de la mezcla resultante de acuerdo con el método de síntesis del Compuesto Ejemplar 2-N316-1.
Los datos medidos por los aparatos en todos los ejemplos se muestran en las tablas mencionadas a continuación. Los significados de los símbolos utilizados en los cuadros son los siguientes.
"Exp.": Los números de ejemplo se indican, "G": Se indican los sustituyentes correspondientes a G en la fórmula general (1) . Las abreviaturas utilizadas en las tablas corresponden a las abreviaturas de los grupos explicados a continuación.
"SM1" y "SM2": Los números de Ejemplo o los números de Intermediario de las materias primas se indican (los números de ejemplo se indican en forma de "número de Exp.-ejemplo", y los números de Intermediarios se indican en forma de "número de IM-Intermediario" . Por ejemplo, "IM-2" representan el Intermediario 2). Las abreviaturas utilizadas para "SM2" representan los grupos de las abreviaturas utilizadas en el dibujo se mencionan a continuación. Por ejemplo, los materiales de partida descritos en las columnas de "SM1" y "SM2", por ejemplo 1-5-2 en el cuadro 4.2 corresponde a "Intermediario 5 (= IM-5)" y "sm5" que se menciona en el Ejemplo 1-5-2, respectivamente .
"X": Los grupos X en la fórmula general (1) se indican. "Y": Los grupos Y de la fórmula general (1) se indican. "Z": Los grupos Z en la fórmula general (1) se indican. "LCMS": Los datos de los espectros de cromatografía líquida y espectrometría de masas se indican (m/z) . En concreto, los datos incluyen los de "método", "Tiempo R", y "masa" que se mencionan a continuación.
"Método": Las condiciones LCMS se indican. Cuando la condición se indica como "A", esto significa que el método (A) se utilizó en el aparato de "LCMS" descrito anteriormente. Cuando la condición se indica como "B", esto significa que el método (B) se utilizó en el aparato de "LCMS" descrito anteriormente. Cuando la condición se indica como "C" en las columnas de la condición, se indican los datos del espectro de masas medidos por espectrometría de masa de bombardeo rápida de átomo (FAB-MS) utilizando JEOL-JMS-SX102 (hecho por JEOL Co . , Ltd.) .
"Tiempo R" : Se indican los tiempos de retención (minutos) observados en LCMS "Masa": Se indican los datos del espectro de masas (MS+ o MH~) (la indicación "ND" significa que no puede ser detectado el pico del ion molecular) . Los valores de m/z en las columnas de "masa" representan los valores de los iones moleculares protonados (MH+) , a menos que se indique particularmente .
"Ref.": Se indican los métodos de preparación de los compuestos ejemplares correspondientes. Los símbolos mencionados en las columnas de Referencia (Ref.) representan el método de preparación para referencia. Por ejemplo, "Exp. 1-1-1", significa el método de preparación descrito en el ejemplo 1-1-1, y significa que el compuesto se puede sintetizar de la misma manera que la del ejemplo. Además, "Exp. A" significa el método de preparación descrito en el ejemplo 1-1-1, Paso A. Cuando se indica una linea oblicua, significa que ese ejemplo de por sí se describe en la especificación.
"Estructura": se indican las estructuras de "G". Cuando se indica una flecha en las columnas de la Estructura, esto indica la posición de enlace con el compuesto de la fórmula general (1) .
"Spl": se indican los fabricantes de los reactivos utilizados. Los fabricantes de los reactivos utilizados pueden ser indicados con las siguientes abreviaturas: "TCI" : Tokyo Chemicals, "Ald": Aldrich, "sAld": Sigma Aldrich, "KANTO": Kanto Kagaku, "WAKO" : ako Puré Chemical Industries, "LANC" : Lancaster, "MAYB" : Maybridge, "Acros": Acros, "nakarai": Nakarai Tesque, "AAesar": Alfa Aesar, "Avocado": Avocado, "Fchem": FluoroChem, "Argonaut": Argonaut, "ABCR" : ABCR, "Matrix" : Matrix, "Array" : Array BioPharma, "Oak": Oakwood, "MP Biomedicals" : MP Biomedicals, "APOLLO": APOLLO, y "APIN": APIN.
Las abreviaturas utilizadas en el texto y las tablas tienen los siguientes significados: n-: normal, i: iso, s: secundario, t: terciario, c: ciclo, Me: metilo, Et: etilo, Pr: propilo, Bu: butilo, Pen: pentilo, Hex: hexilo, Hep: heptilo, Ph: fenilo, Bn: bencilo, Py: piridilo, Indan: ilo, Ac: acetilo, CHO: formilo, COOH: carboxilo, N02: nitro, DMA: dimetilamino, NH2: Amino, CF3: trifluorometilo, F: fluoro, Cl: cloro, Br: bromo, CF3: trifluorometilo, OMe: metoxi, OH: hidroxilo, TFA: trifluoroacetilo, SO2: sulfonilo, CO: carbonilo, Nap: naftilo, Ind: lH-indolilo, lHIdz: lH-indazolilo, 2HIdz: 2H-indazolilo, Bzt: benzotiazol, 2ABzt: 2-aminobenzotiazol, BF: benzofuranilo, BT: benzo [b] tienilo, Qu: quinolilo, IQ: isoquinolilo, THF: tetrahidrofurano, TsOH: ácido p-toluensulfónico, Tf20: anhídrido trifluorometansulfónico y rgtl: ácido 1-metil-lH-indazol-5-ilborónico .
Las cifras que aparecen antes de los sustituyentes representan las posiciones de sustitución. Los números que aparecen antes de las abreviaturas de los anillos aromáticos con guiones indican las posiciones de sustitución de los anillos aromáticos. (S) mencionado en los nombres de compuestos y las fórmulas estructurales, significa que el carbono asimétrico correspondiente está en la configuración S, y (R) significa que el carbono asimétrico correspondiente se encuentra en la configuración R. Además, cuando (R) o (S) no está indicado para un compuesto que tiene un carbono asimétrico, esto significa que el compuesto se obtuvo como una mezcla racémica de (R)-isómero y (S) -isómero en una relación arbitraria.
Cuando se lleva a cabo una reacción de hidrólisis en el proceso de síntesis de los compuestos ejemplares mencionados en las Tablas siguientes, metanol, THF, o una mezcla de solventes de los mismos se utilizaron adecuadamente como el solvente orgánico utilizado para la reacción. En cuanto a la síntesis de sm312, es bien conocido por los expertos en la materia que dicho compuesto puede ser sintetizado a partir del compuesto conocido: 2-bromotiazol-5-carboxaldehído [conocido de, por ejemplo, WO2004/37818A1 (2004/05/06), y similares] de acuerdo con los métodos descritos en la literatura [Pereira, R. et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2006, vol. 16, p.49], o las referencias citadas en la literatura.
[Fórmula 8] Tabla 2-1 LC S Exp. S 1 SM2 G X Y Z Ref. método tiempo R masa -1-1 Exp. 1-1-2 g1 OH Me Me B 1.40 341,3 -1-2 IM-3 rgtl gl OH H Me A 3.16 327.3 -1-1 IM-4 g1 Me Me Me A 4.70 339.3 — 1-2 Exp.2-1-1 gl Me H Me A 3.84 325.3 -2-1 Exp.2-1-1 g2 Me Me Me B 1.45 325.3 -2-2 Exp.2-2-1 g2 Me H Me A 3.20 311.3 417.2 -3-2 Exp.2-2-1 sm3 g3 Me H Me A 4.72 (MH— ) 417.2 -4-2 Exp.2-2-1 sm4 g4 Me H Me A 4.77 Exp.2-3-2 (MH— ) 417.2 -6-2 Exp.2—2-1 sm6 g6 Me H Me A 4.72 Exp.2-3-2 (MH— ) 497.1 -7-2 Exp.2-2-1 sm7 g7 Me H Me A 5.27 Exp.2-3-2 (MH— ) 467.2 — 8-2 Exp.2-2-1 sm8 g8 Me H Me A 5.41 Exp.2-3-2 (MH— ) 415.3 -10-2 Exp.2-2-1 sm10 g10 Me H Me A 4.94 Exp.2-3-2 (MH— ) 435.2 -11-2 Exp.2-2-1 sml 1 gil Me H Me A 4.82 Exp.2-3-2 (MH— ) 433.2 -17-2 Exp.2-2-1 sm17 g1 Me H Me A 5.03 Exp.2-3-2 (MH— ) 435.2 -19-2 Exp.2-2-1 sm19 g19 Me H Me A 4.85 Exp.2-3-2 (MH— ) 467.1 -20-2 Exp.2-2-1 sm20 g20 Me H Me A 5.00 Exp.2-3-2 (MH— ) -21-2 Exp.2-2-1 sm21 g21 Me H Me A 4.96 415.3 Exp.2-3-2 Tabla 2-2 LC S Exp. S 1 SM2 G X Y Z Ref. método tiempo R masa 351.2 -25-2 Exp.2-2-1 sm25 g25 Me H Me A 4.30 Exp.2-3-2 (MH-) 365.0 -26-2 Exp.2-2-1 sm26 g26 Me H Me A 4.76 Exp.2-3-2 (MH-) -27-2 Exp.2-2-1 sm27 g27 Me H Me A 5.50 367.3 Exp.2-3-2 -28-2 Exp.2-2-1 sm28 g28 Me H Me A 5.07 381.3 Exp.2-3-2 sm— 419.3 -3-2 IM-5 g3 OH H Me B 1.48 Exp. 1-5-2 o3 (MH-) sm— 431.3 -9-2 IM-5 g9 OH H Me B 1.43 Exp.1-5-2 o9 (MH-) sm— 469.3 -12-2 IM-5 g12 OH H Me B 1.43 Exp. 1-5-2 o12 (MH-) sm— 415.3 -13-2 IM-5 g13 OH H Me B 1.55 Exp. 1-6-2 o13 (MH-) sm— 415.3 -14-2 IM— 5 g14 OH H Me B 1.52 Exp. 1-5-2 o14 (MH-) sm— 415.3 -15-2 IM— 5 g15 OH H Me B 1.52 Exp. 1-5-2 o15 (MH-) sm— 469.3 -16-2 IM-5 g16 OH H Me B 1.63 Exp. 1-5-2 o16 ( H-) sm— 437.3 -17-2 IM-5 g17 OH H Me B 1.57 Exp. 1-5-2 oí 7 (MH-) sm— 429.4 -18-2 IM-5 g18 OH H Me B 1.61 Exp. 1-5-2 o18 (MH-) sm— 433.3 -22-2 IM-5 g22 OH H Me B 1.53 Exp. 1-5-2 o22 (MH-) sm— 483.3 -23-2 IM-5 g23 OH H Me B 1.64 Exp. 1-5-2 o23 (MH-) Tabla 2-3 Tabla 2-4 Tabla 3-1 LCMS Exp. S 1 SM2 G X Y Z Ref. método tiempo F masa -N1-1 I -9 gn1 Me Me Me A 3.64 324.3 -N1-2 Exp.2-N1-1 gn1 Me H Me A 3.04 3512 Exp. 2-1-2 -N1-1 IM-12 gn1 Cl Me Me A 4.36 344.2 Exp.2-N1-1 -N1-2 Exp.7-N1-1 gn1 Cl H Me A 3.52 330.1 Exp. 2-1-2 -N1-1 IM-15 gn1 CF3 Me Me A 4.47 378.2 Exp. 2-N1-1 sm— -N2-1 Exp.2-N1-1 gn2 Me Me Me A 4.54 532.4 n2 -N2-2 Exp.2-N2-1 gn2 Me H Me A 4.02 518.4 Exp.2-1-2 sm— -N3-1 Exp.2-N1-1 gn3 Me Me Me B 1.79 532.2 Exp. 2-N2-1 n3 -N3-2 Exp. 2-N3-1 gn3 Me H Me A 3.90 518.4 Exp.2-1-2 sm— -N4-1 Exp.2-N1-1 gn4 Me Me Me B 1.73 532.2 Exp. 2-N2-1 n4 -N4-2 Exp. 2-N4-1 gn4 Me H Me A 3.82 518.4 Exp.2-1-2 sm— -N5-1 Exp.2-N1-1 gn5 Me Me Me A 4.58 566.4 Exp. 2-N2-1 n5 -N5-2 Exp. 2-N5-1 gn5 Me H Me A 4.06 552.4 Exp.2-1-2 sm— -N9-1 Exp.2-N1-1 gr>9 Me Me Me B 1.66 464.2 Exp. 2-N2-1 n9 -N9-2 Exp.2-N9-1 gn9 Me H Me A 3.62 450.4 Exp. 2-1-2 sm— -N10-1 Exp.2-N1-1 gnlO Me Me Me B 1.73 478.2 Exp.2-N2-1 n10 -N10-2 Exp.2-N10-1 gn10 Me H Me A 3.78 464.4 Exp.2-1-2 sm— -N11-1 Exp.2-N1-1 gn11 Me Me Me B 1.73 478.2 Exp.2-N2-1 n11 -N11-2 Exp.2-N11-1 gn11 Me H Me A 3.74 4644 Exp.2-1-2 Tabla 3-2 LCMS Exp. SM1 SM2 G X Y Z Ref. método ¡empo F masa sm— -N12-1 ????.2-N1-1 gn12 Me Me Me B 1.72 478.2 Exp.2-N2-1 n12 -N12-2 Exp.2-N12-1 gn12 Me H Me A 3.76 464.4 Exp.2-1-2 sm— -N13-1 Exp.2-N1-1 gnl3 e Me Me B 1.78 548.2 Exp.2-N2-1 n13 -N13-2 Exp.2-N13-1 gn13 Me H Me A 3.96 534.4 Exp.2-1-2 sm— -N14-1 Exp.2-N1-1 gn14 Me Me Me B 1.67 494.2 Exp.2-N2-1 n14 -N14-2 Exp.2-N14-1 gn14 Me H Me A 3.65 480.4 Exp.2-1-2 sm— -N15-1 Exp.2-N1-1 gn15 Me Me Me B 1.75 498.2 Exp.2-N2-1 n15 -N15-2 Exp.2-N15-1 gn15 Me H Me A 3.87 484.4 Exp.2-1 -2 sm— -N16-1 Exp.2-N1-1 gn16 Me Me Me B 1.68 482.2 Exp.2-N2-1 n16 -N16-2 Exp.2-N16-1 gn16 Me H Me A 3.66 468.4 Exp.2-1-2 sm— -N17-1 Exp.2-N1-1 gn17 Me Me Me B 1.68 482.2 Exp.2-N2-1 n17 -N17-2 Exp.2-N17-1 gn17 Me H Me A 3.68 468.4 Exp.2-1-2 sm— -N18-1 Exp.2-N1-1 gn18 Me Me Me B 1.91 540.3 Exp.2-N2-1 n18 -N18-2 Exp.2-N18-1 gn18 Me H Me A 4.28 526.5 Exp.2-1-2 sm— -N19-1 Exp.2-N1-1 gn19-1 Me Me Me B 1.58 489.2 Exp.2-N2-1 n19 -N19-2 Exp.2-N19-1 gn19-2 Me H Me A 3.22 494.4 Exp.2-1-2 sm— -N20-1 Exp.2-N1-1 gr>20 Me Me Me B 1.92 556.3 Exp.2-N2-1 n20 -N20-2 Exp.2-N20-1 gn20 Me H Me A 4.38 542.5 Exp.2-1-2 Tabla 3-3 LCMS Exp. S 1 SM2 G X Y Z Ref. método iempo R masa sm— -N21-1 Exp.2-N1-1 gn21 Me Me Me B 1.54 531.2 Exp.2-N2-1 n21 -N21-2 Exp.2-N21-1 gn21 Me H Me B 1.31 517.1 Exp.2-1 -2 sm— -N22-1 Exp.2-N1-1 gn22 Me Me Me B 1.84 561.2 Exp.2-N2-1 n22 -N22-2 Exp.2-N22-1 gn22 Me H Me B 1.58 547.1 Exp.2-1-2 sm— -N23-1 Exp.2-N1-1 gn23 Me Me Me B 1.53 499.1 Exp. 2-N2-1 n23 -N23-2 Exp.2-N23-1 gn23 Me H Me B 1.29 485.1 Exp. 2-1-2 sm— -N24-1 Exp.2-N1-1 gn24 Me Me Me B 1.61 483.2 Exp.2-N2-1 n24 -N24-2 Exp.2-N24-1 gn24 Me H Me B 1.35 469.1 Exp.2-1-2 sm— -N25-1 Exp.2-N1-1 gn25 Me Me Me B 1.62 470.1 Exp. 2-N2-1 n25 -N25-2 Exp.2-N25-1 gn25 Me H Me B 1.36 456.1 Exp.2-1-2 sm— -N26-1 Exp. 2-N1-1 gn26 Me Me Me B 1.72 490.2 Exp. 2-N2-1 n26 -N26-2 Exp. 2-N26-1 gn26 Me H Me B 1.47 476.1 Exp.2-1-2 sm— -N27-1 Exp.2-N1-1 gn27 Me Me Me B 1.87 542.2 Exp. 2-N2-1 n27 -N27-2 Exp.2-N27-1 gn27 Me H Me B 1.63 528.2 Exp.2-1-2 sm— -N28-1 Exp.2-N1 -1 gn28 Me Me Me B 1.83 536.1 Exp. 2-N2-1 r>28 -N28-2 Exp. 2-N28-1 gn28 Me H Me B 1.58 522.1 Exp. 2-1-2 Tabla 3-4 LCMS Exp. SM1 S 2 G X Y Z Reí. método iempo R masa sm— -N29-1 Exp.2-N1-1 gn29 Me Me Me B 1.32 482.2 Exp.2-N2-1 n29 -N29-2 Exp.2-N29-1 gn29 Me H Me B 1.08 486.1 Exp.2-1-2 sm— -N30-1 Exp.2-N1-1 gn30 Me Me Me B 1.90 540.2 Exp.2-N2-1 n30 -N30-2 Exp.2-N30-1 gn30 Me H Me B 1.65 526.2 Exp.2-1-2 sm— -N31-1 Exp.2-N1-1 gn31 Me Me Me B 1.52 428.2 Exp.2-N2-1 n31 -N31-2 Exp.2-N31-1 gr>31 Me H Me B 1.26 414.1 Exp.2-1-2 sm— -N32-1 Exp.2-N1-1 gn32 Me Me Me B 1.42 402.2 Exp.2-N2-1 n32 -N32-2 Exp.2-N32-1 gn32 Me H Me B 1.16 388.1 Exp.2-1-2 sm— -N33-1 Exp.2-N1-1 gn33 Me Me Me B 1.49 416.2 Exp.2-N2-1 n33 -N33-2 Exp.2-N33-1 gr>33 Me H Me B 1.23 402J2 Exp.2-1-2 sm— -N34-1 Exp.2-N1-1 gn34 Me Me Me B 1.60 470.1 Exp.2-N2-1 n34 -N34-2 Exp.2-N34-1 gn34 Me H Me B 1.36 456.1 Exp.2-1-2 sm— -N35-1 Exp.2-N1-1 gn35 Me Me Me B 1.86 506.2 Exp.2-N2-1 n35 -N35-2 Exp.2-N35-1 gn35 Me H Me B 1.60 492.2 Exp.2-1-2 sm— -N36-1 Exp.2-N1-1 gn36 Me Me Me B 1.92 568.1 Exp.2-N2-1 n36 -N36-2 Exp.2-N36-1 gn36 Me H Me B 1.67 554.1 Exp.2-1-2 Tabla 3-5 Tabla 3-6 LCMS Exp. SM1 S 2 G X Y Z Ref. método ¡empo R masa sm— -N101-1 Exp.2-N1-1 gn101 Me Me Me B 1.82 496.0 n101 -N101-2 Exp.2-N101-1 gn101 Me H Me B 1.66 482.0 Exp.2-1-2 sm— -N102-1 Exp.2-N1-1 gn102 Me Me Me B 1.91 514.0 Exp.2-N101-1 n102 -N102-2 Exp.2-N102-1 gn102 Me H Me B 1.73 500.0 Exp.2-1-2 sm— -N103-1 Exp.2-N1-1 gn103 Me Me Me B 1.91 532.0 Exp.2-N101-1 n103 -N103-2 Exp.2-N103-1 gn103 Me H Me B 1.69 518.0 Exp.2-1-2 sm— -N104-1 Exp.2-N1-1 gr>104 Me Me Me B 1.84 554.0 Exp.2-N101-1 n104 -N104-2 Exp.2-N104-1 gn104 Me H Me B 1.61 539.9 Exp.2-1-2 sm— -N105-1 Exp.2-N1-1 gn105 Me Me Me B 1.84 514.1 Exp.2-N101-1 n105 -N105-2 Exp.2-N105-1 gn105 Me H Me B 1.63 500.0 Exp.2-1-2 sm— -N110-1 Exp.2-N1-1 gn110 Me Me Me B 1.84 510.0 Exp.2-N101-1 n110 -N110-2 Exp.2-N110-1 gn110 Me H Me B 1.68 496.0 Exp.2-1-2 sm— -N111-1 Exp.2-N1-1 gn111 Me Me Me B 1.95 530.0 Exp.2-N101-1 n111 -N111-2 Exp.2-N111-1 gn111 Me H Me B 1.75 516.0 Exp.2-1-2 sm— -N112-1 Exp.2-N1 -1 gn112 Me Me Me B 1.92 530.0 Exp.2-N101-1 n112 -N112-2 Exp.2-N112-1 gn112 Me H Me B 1.78 515.9 Exp.2-1-2 sm— -N113-1 Exp.2-N1-1 gn113 Me Me Me B 1.80 512.0 Exp.2-N101-1 n113 -N113-2 Exp.2-N113-1 gn113 Me H Me B 1.61 498.0 Exp.2-1-2 Tabla 3-7 LCMS Exp. S 1 S 2 G X Y Z Ref. método tiempo R masa sm— -N114-1 Exp.2-N1-1 gn114 Me Me Me B 1.83 496.0 Exp.2-N101-1 n114 -N114-2 Exp.2-N114-1 gn114 Me H Me B 1.65 481.9 Exp.2-1-2 sm— -N115-1 Exp.2-N1— 1 gn115 Me Me Me B 1.90 496.0 Exp.2-N101-1 n115 -N115-2 Exp.2-N115-1 gn115 Me H Me B 1.75 481.9 Exp.2-1-2 sm— -N116-1 Exp.2-N1-1 gn116 Me Me Me B 1.69 506.0 Exp.2-N101-1 n116 -N116-2 Exp.2-N116-1 gn116 Me H Me B 1.49 491.9 Exp.2-1-2 sm— -N117-1 Exp.2-N1-1 gn117 Me Me Me B 1.77 507.0 Exp.2-NIOI-l n117 -N117-2 Exp.2-N117-1 gn117 Me H Me B 1.62 492.9 Exp.2-1-2 sm— -N118-1 Exp.2-N1-1 gn118 Me Me Me B 1.60 453.0 Exp.2-N101-1 n118 -N118-2 Exp.2-N118-1 gn118 Me H Me B 1.39 439.0 Exp.2-1 -2 sm— -N119-1 Exp.2-N1-1 gn119 Me Me Me B 2.04 484.0 Exp.2-N101-1 n119 -N119-2 Exp.2-N119-1 gr>119 Me H Me B 1.88 470.1 Exp.2-1-2 sm— -N120-1 Exp.2-N1-1 gn120 Me Me Me B 1.90 520.0 Exp.2-N101-1 ni 20 -N120-2 Exp.2-N120-1 gn120 Me H Me B 1.73 505.9 Exp.2-1-2 sm— -N121-1 Exp.2-N1-1 gn121 Me Me Me B 1.97 484.0 Exp.2-N101-1 n121 -N121-2 Exp.2-N121-1 gn121 Me H Me B 1.82 470.0 Exp.2-1-2 sm— -N122-1 Exp.2-N1-1 gn122 Me Me Me B 1.69 480.0 Exp.2-N101 -1 n122 -N122-2 Exp.2-N122-1 gn122 Me H Me B 1.47 465.9 Exp.2-1 -2 Tabla 3-8 LCMS Exp. SM1 S 2 G X Y Z Ref. método ¡empo F masa sm— -N123-1 EExp.2-N1-1 g 123 Me Me Me B 1.78 462.0 Exp.2-N101-1 ni 23 -N123-2 Exp.2-N123-1 gn123 Me H Me B 1.60 448.0 Exp.2-1-2 sm— -N124-1 Exp.2-N1-1 gn124 Me Me Me B 1.97 500.0 Exp.2-N101-1 n124 -N124-2 Exp.2-N124-1 gn124 Me H Me B 1.81 486.0 Exp.2-1-2 sm— -N126-1 Exp.2-N1-1 gn125 Me Me Me B 1.99 495.0 Exp.2-N101 -1 ni 25 -N125-2 Exp.2-N125-1 gn125 Me H Me B 1.76 481.0 Exp.2-1-2 sm— -N126-1 Exp.2-N1-1 gn126 Me Me Me B 2.08 511.0 Exp.2-N101-1 n126 -N126-2 Exp.2-N126-1 gn126 Me H Me B 1.86 497.0 Exp.2-1-2 sm— -N127-1 Exp.2-N1-1 gn127 Me Me Me B 1.62 506.0 Exp.2-N101-1 n127 -N127-2 Exp.2-N127-1 gn127 Me H Me B 1.40 492.0 Exp.2-1-2 sm— -N128-1 Exp.2-N1 -1 gn128 Me Me Me B 1.98 525.0 Exp.2-N101-1 n128 -N128-2 Exp.2-N128-1 gn128 Me H Me B 1.78 511.0 Exp.2-1-2 sm— -N129-1 Exp.2-N1-1 g 129 Me Me Me B 2.08 553.0 Exp.2-N101-1 n129 -N129-2 Exp.2-N129-1 gn129 Me H Me B 1.82 539.0 Exp.2-1-2 sm— -N130-1 Exp.2-N1-1 gn130 Me Me Me B 1.69 468.0 Exp.2-N101-1 n130 -N130-2 Exp.2-N130-1 gn130 Me H Me B 1.49 454.0 Exp.2-1-2 Tabla 3-9 LCMS Exp. S 1 SM2 G X Y Z Ref. método tiempo F masa sm— -N131-1 ????.2-N1-1 gn131 Me Me Me B 2.02 485.0 Exp.2-N101-1 n131 -N131-2 ????.2-N131-1 gn131 Me H Me B 1.81 471.0 Exp.2-1-2 sm— -N132-1 Exp.2-?1-1 gn132 Me Me Me B 1.93 525.0 Exp.2-N101-1 r.132 -N132-2 Exp.2-?132-1 gn132 Me H Me B 1.74 511.0 Exp.2-1-2 sm— -N133-1 Exp.2-?1-1 gn133 Me Me Me B 2.21 538.0 Exp.2-N101-1 n133 -N133-2 Exp.2-?133-1 gn133 Me H Me B 2.05 524.1 Exp.2-1 -2 sm— -N134-1 Exp.2-N1-1 gn134 Me Me Me B 1.65 527.0 Exp.2-N101-1 n134 -N134-2 Exp.2-N134-1 gn134 Me H Me B 1.44 513.0 Exp.2-1-2 sm— -N135-1 Exp.2-N1-1 gn135 Me Me Me B 1.76 525.0 Exp.2-N101-1 n135 -N135-2 Exp.2-N135-1 gn135 Me H Me B 1.57 51.0 Exp.2-1-2 sm— -N136-1 Exp.2-N1-1 gn136 Me Me Me B 2.11 593.0 Exp.2-N101-1 n136 -N136-2 Exp.2-N136-1 gn136 Me H Me B 1.95 579.0 Exp.2-1-2 Tabla 3-10 LCMS Exp. SM1 SM2 G X Y Z Ref. método iempo R masa sm— -N119-1 Exp.7-N2-1 gn119 Cl Me Me A 5.98 504.1 Exp.2-N101-1 n119 -N119-2 Exp.7-N120-1 gn119 Cl H Me A 5.26 490.1 Exp.2-1-2 sm— -N124-1 Exp.7-N2-1 gn124 Cl Me Me A 5.89 5205 Exp.2-N101-1 n124 -N124-2 Exp.7-N124-1 gn124 Cl H Me A 5.16 506.1 Exp.2-1-2 LCMS Exp. SM1 S 2 G X Y Z Ref. method RTime mass sm— -N101-1 Exp.8-N2-1 gn101 CF3 Me Me B 1.97 550.0 Exp.2-N101-1 nlOI -N101-2 Exp.8-N101-1 gn101 CF3 H Me B 1.82 536.0 Exp.2-1-2 sm— -N102-1 Exp.8-N2-1 gn102 CF3 Me Me B 2.06 568.0 Exp.2-NIOI -1 n102 -N102-2 Exp.8-N102-1 gr>102 CF3 H Me B 1.88 554.0 Exp.2-1-2 sm— -N103-1 Exp.8-N2-1 gn103 CF3 Me Me B 2.04 586.0 Exp.2-N101 -1 n103 -N103-2 Exp.8-N103-1 gn103 CF3 H Me B 1.82 571.9 Exp.2-1-2 sm— -N104-1 Exp.8-N2-1 gn104 CF3 Me Me B 2.00 608.0 Exp.2-N101-1 n104 -N104-2 Exp.8-N104-1 gn104 CF3 H Me B 1.78 593.9 . Exp.2-1-2 sm— -N105-1 Exp.8-N2-1 gn105 CF3 Me Me B 1.99 568.0 Exp.2-N101-1 n105 -N105-2 Exp.8-N105-1 gn105 CF3 H Me B 1.77 554.0 Exp.2-1-2 Tabla 3-11 LCMS Exp. S 1 SM2 G X Y 2 Ref. método iempo f masa sm— -N110-1 ????.8-N2-1 gn110 CF3 Me Me B 1.99 564.0 Exp.2-N101-1 n110 -N110-2 ????.8-N110-1 gn110 CF3 H Me B 1.83 550.0 Exp.2-1-2 sm— -N111-1 Exp.8-N2-1 gn111 CF3 Me Me B 2.10 584.0 Exp.2-N101-1 n111 -N111-2 Exp.8-N111-1 gn111 CF3 H Me B 1.91 569.9 Exp.2-1-2 sm— -N112-1 Exp.8-N2-1 gn112 CF3 Me Me B 2.07 584.0 Exp.2-N101-1 n112 -N112-2 Exp.8-N112-1 gn112 CF3 H Me B 1.91 569.9 Exp.2-1-2 sm— -N113-1 Exp.8-N2-1 gn113 CF3 Me Me B 1.95 566.0 Exp.2-N101-1 n113 -N113-2 Exp.8-N113-1 gr>113 CF3 H Me B 1.76 552.0 Exp.2-1 -2 sm— -N114-1 Exp.8-N2-1 gn114 CF3 Me Me B 1.99 550.0 Exp.2-N101-1 n114 -N114-2 Exp.8-N114-1 gn114 CF3 H Me B 1.82 535.9 Exp.2-1-2 sm— -N115-1 Exp.8-N2-1 gn115 CF3 Me Me B 2.06 550.0 Exp.2-N101-1 n115 -N115-2 Exp.8-N115-1 gn115 CF3 H Me B 1.90 535.9 Exp.2-1-2 sm— -N116-1 Exp.8-N2-1 gn116 CF3 Me Me B 1.86 560.0 Exp.2-N101-1 n116 -N116-2 Exp.8-N116-1 gn116 CF3 H Me B 1.67 545.9 Exp.2-1-2 sm— -N117-1 Exp.8-N2-1 gn117 CF3 Me Me B 1.96 561.0 Exp.2-N101-1 n117 -N117-2 Exp.8-N117-1 gn117 CF3 H Me B 1.76 546.9 Exp.2-1-2 Tabla 3-12 LCMS Exp. S 1 SM2 G X Y Z ef. método ¡empo R masa sm— -N118-1 Exp.8-N2-1 gn118 CF3 Me Me B 1.76 507.0 Exp.2-N101-1 n!18 -N118-2 Exp.8-N118-1 gn118 CF3 H Me B 1.57 493.0 Exp.2-1-2 sm— -N119-1 Exp.8-N2-1 gn119 CF3 Me Me B 2.19 538.0 Exp.2-N101-1 ni 19 -N119-2 Exp.8-N119-1 gn119 CF3 H Me B 2.03 524.0 Exp.2-1-2 sm— -N120-1 Exp.8-N2-1 gn120 CF3 Me Me B 2.07 574.0 Exp.2-N101 -1 n120 -N120-2 Exp.8-N120-1 gn120 CF3 H Me B 1.90 559.9 Exp.2-1 -2 sm— -N121-1 Exp.8-N2-1 gn121 CF3 Me Me B 2.13 538.0 Exp.2-N101 -1 n121 -N121-2 Exp.8-N121-1 gn121 CF3 H Me B 1.97 524.0 Exp.2-1-2 sm— -N122-1 Exp.8-N2-1 gr»122 CF3 Me Me B 1.86 534.0 Exp.2-N101-1 n122 -N122-2 Exp.8-N122-1 gn122 CF3 H Me B 1.66 519.9 Exp.2-1 -2 sm— -N123-1 Exp.8-N2-1 gn123 CF3 Me Me B 1.94 516.0 Exp.2-N101-1 n123 -N123-2 Exp.8-N123-1 gr.123 CF3 H Me B 1.78 501.9 Exp.2-1-2 sm— -N124-1 Exp.8-N2-1 gn124 CF3 Me Me B 2.12 554.0 Exp.2-N101 -1 n124 -N124-2 Exp.8-N124-1 gn124 CF3 H Me B 1.97 540.0 Exp.2-1-2 sm— -N125-1 Exp.8-N2-1 gn125 CF3 Me Me B 2.15 549.0 Exp.2-N101 -1 n125 -N125-2 Exp.8-N125-1 gn 25 CF3 H Me B 1.95 535.0 Exp.2-1-2 Tabla 3-13 LCMS Exp. SM1 SM2 G X Y L Ref. método ¡empo R masa sm— -N126-1 Exp.8-N2-1 gn126 CF3 Me Me B 2.23 565.0 Exp.2-N101-1 n126 -N126-2 Exp.8-N126-1 gn126 CF3 H Me B 2.02 550.9 Exp.2-1-2 sm— -N127-1 Exp.8-N2-1 gn127 CF3 Me Me B 1.80 560.0 Exp.2-N101-1 n127 -N127-2 Exp.8-N127-1 gn127 CF3 H Me B 1.60 546.0 Exp.2-1-2 sm— -N128-1 Exp.8-N2-1 gn128 CF3 Me Me B 2.14 579.0 Exp.2-N101-1 n128 -N128-2 Exp.8-N128-1 gn128 CF3 H Me B 1.95 565.0 Exp.2-1-2 sm— -N129-1 Exp.8-N2-1 gn129 CF3 Me Me B 2.24 607.0 Exp.2-N101-1 ni 29 -N129-2 Exp.8-N129-1 gn129 CF3 H Me B 2.03 593.0 Exp.2-1-2 sm— -N130-1 Exp.8-N2-1 gn130 CF3 Me Me B 1.86 522.0 Exp.2-N101-1 n130 -N130-2 Exp.8-N130-1 gn130 CF3 H Me B 1.68 507.9 Exp.2-1-2 sm— -N131-1 Exp.8-N2-1 gn131 CF3 Me Me B 2.17 539.0 Exp.2-N101-1 n131 -N131-2 Exp.8-N131-1 gn131 CF3 H Me B 1.98 524.9 Exp.2-1-2 sm— -N132-1 Exp.8-N2-1 gn132 CF3 Me Me B 2.10 579.0 Exp.2-N101-1 ni 32 -N132-2 Exp.8-N132-1 gn132 CF3 H Me B 1.92 565.0 Exp.2-1-2 sm— -N133-1 Exp.8-N2-1 gn133 CF3 Me Me B 2.34 592.0 Exp.2-N101-1 n133 -N133-2 Exp.8-N133-1 gn133 CF3 H Me B 2.19 578.1 Exp.2-1 -2 Tabla 3-14 LCMS Exp. SM1 S 2 G X Y Z Ref. método iempo R masa sm— -N134-1 Exp.8-N2-1 gn134 CF3 Me Me B 1.83 581.0 Exp.2-N101-1 ni 34 -N134-2 Exp.8-N134-1 gn134 CF3 H Me B 1.63 567.0 Exp.2-1-2 sm— -N135-1 Exp.8-N2-1 gn135 CF3 Me Me B 1.93 579.0 Exp.2-N101-1 n135 -N135-2 Exp.8-N135-1 gn135 CF3 H Me B 1.77 565.0 Exp.2-1-2 sm— -N136-1 Exp.8-N2-1 gr>136 CF3 Me Me B 2.24 647.0 Exp.2-N101-1 n136 -N136-2 Exp.8-N136-1 gn136 CF3 H Me B 2.10 633.0 Exp.2-1-2 Tabla 3-15 Tabla 3-16 Tabla 3-17 Tabla 3-18 LCMS Exp. S 1 SM2 G X Y Z Ref. método tiempo R masa -N324-1 Exp.2-N1-1 sm— n324 gn324 Me Me Me B 2.19 394 Exp.2-N316-1 -N324-2 Exp.2-N324-1 gn324 Me H Me B 1.89 380 Exp.2-1-2 -N325-1 Exp.2-N1 -1 sm— n325 gn325 Me Me Me B 2.05 392 Exp.2-N316-1 -N325-2 Exp.2-N325-1 gr>325 Me H Me B 1.73 378 Exp.2-1 -2 -N326-1 Exp.2-N1 -1 sm— r>326 gn326 Me o Mo B 2.27 408 Exp.2-N316-1 -N326-2 Exp.2-N326-1 gr>326 Me H Me B 1.97 394 Exp.2-1-2 -N327-1 Exp.2-N1 -1 sm— n327 gn327 Me Me Me B 2.17 394 Exp.2-N316-1 -N327-2 Exp.2-N327-1 gn327 Me H Me B 1.85 380 Exp.2-1 -2 -N328-1 Exp.2-N1 -1 sm— n328 gn328 Me Me Me B 2.07 428 Exp.2— N316-1 -N328-2 Exp.2-N328-1 gn328 Me H Me B 1.79 414 Exp.2-1-2 -N329-1 Exp.2-N1-1 sm— n329 gn329 Me Me Me B 2.15 442 Exp.2-N316-1 -N329-2 Exp.2-N329-1 gr.329 Me H Me B 1.87 428 Exp.2-1-2 -N330-1 Exp.2-N1 -1 sm— n330 gn330 Me Me Me B 2.00 432 Exp.2-N316-1 -N330-2 Exp.2-N330-1 gn330 Me H Me B 1.73 418 Exp.2-1-2 -N331-1 Exp.2-N1-1 sm— n331 gn331 Me Me Me B 1.99 432 Exp.2-N316-1 -N331 -2 Exp.2-N331 -1 gn331 Me H Me B 1.73 418 Exp.2-1-2 Tabla 3-19 LCMS Exp. SM1 S 2 G X Y Z Ref. método tiempo R masa -N332-1 Exp.2-N1-1 sm— n332 gn332 Me Me Me B 1.98 444 Exp.2-N316-1 -N332-2 Exp.2-N332-1 gn332 Me H Me B 1.70 430 Exp.2-1-2 -N333-1 Exp.2-N1 -1 sm— n333 gn333 Me Me Me B 1.76 444 Exp.2-N316-1 -N333-2 Exp.2-N333-1 gn333 Me H Me B 1.69 430 Exp.2-1-2 -N334-1 Exp.2-N1 -1 sm-n334 gn334 Me Me Me B 1.96 444 Exp.2— 316-1 -N334-2 Exp.2-N334-1 gn334 Me H Me B 1.68 430 Exp.2-1-2 -N335-1 Exp.2-N1 -1 sm— n335 gn335 Me Me Me B 2.27 486 Exp.2-N316-1 -N335-2 Exp.2-N335-1 gn335 Me H Me B 2.03 472 Exp.2-1-2 -N336-1 Exp.2-N1 -1 sm— n336 gn336 Me Me Me B 2.37 470 Exp.2-N316-1 -N336-2 Exp.2-N336-1 gn336 Me H Me B 2.13 456 Exp.2-1-2 -N337-1 Exp.2-N306-1 sm— n300 gn337 Me Me Me B 1.89 420 Exp.2-N302-1 -N337-2 Exp.2-N337-1 gn337 Me H Me B 1.45 406 Exp.2-1-2 -N338-1 Exp.2-N316-1 sm— n300 gn338 Me Me Me B 1.80 406 Exp.2-N302-1 -N338-2 Exp.2-N338-1 gn338 Me H Me B 1.35 392 Exp.2-1-2 -N339-1 Exp.2-N317-1 sm— n300 gn339 Me Me Me B 2.22 408 Exp.2-N338-1 -N339-2 Exp.2-N339-1 gn339 Me H Me B 1.85 394 Exp.2-1-2 Tabla 3-20 LCMS Exp. SM1 S 2 G X Y Z . ef. método tiempo R masa -N340-1 Exp.2-N318-1 sm— n300 gn340 Me Me Me B 1.95 394 Exp.2-N338-1 -N340-2 Exp.2-N340-1 gn340 Me H Me B 1.53 380 Exp.2-1-2 -N341 -1 Exp.2-N319-1 sm-n300 gn341 Me Me Me B 2.23 408 Exp.2-N338-1 -N341 -2 Exp. 2-N341 -1 gn341 Me H Me B 1.87 394 Exp.2-1-2 -N342-1 Exp.2-N320-1 sm— n300 gn342 Me Me Me B 2.14 408 Exp.2-N338-1 -N342-2 Exp.2-N342-1 gn342 Me H Me B 1.72 394 Exp.2-1-2 -N343-1 Exp.2-N321 -1 sm— n300 gn343 Me Me Me B 1.30 366 Exp.2-N338-1 -N343-2 Exp.2-N343-1 gn343 Me H Me B 0.99 352 Exp.2-1-2 -N344-1 Exp.2-N303-1 sm— n300 gn344 Me Me Me B 1.56 380 Exp.2-N338-1 -N344-2 Exp.2-N344-1 gn344 Me H Me B 1.18 366 Exp.2-1-2 -N345-1 Exp.2-N322-1 sm— n300 gn345 Me Me Me B 1.73 394 Exp.2-N338-1 -N345-2 Exp. 2-N345-1 gn345 Me H Me B 1.31 380 Exp.2-1-2 -N346-1 Exp.2-N323-1 sm— n300 gn346 Me Me Me B 1.90 408 Exp.2-N338-1 -N346-2 Exp.2-N346-1 gn346 Me H Me B 1.78 394 Exp.2-1-2 Tabla 3-21 LCMS Exp. SM1 SM2 G X Y Z Ref. método tiempo R masa -N348-1 Exp.2-N326-1 sm— r>300 gn348 Me Me Me B 2.26 422 Exp.2-N338-1 -N348-2 Exp.2-N348-1 gn348 Me H Me B 1.89 408 Exp.2-1-2 -N349-1 Exp.2-N327-1 sm-n300 gn349 Me Me Me B 2.12 408 Exp.2-N338-1 -N349-2 Exp.2-N349-1 gn349 Me H Me B 1.76 394 Exp.2-1-2 -N350-1 Exp.2-N328-1 sm— n300 gn350 Me Me Me B 2.12 442 Exp.2-N338-1 -N350-2 Exp.2-N350-1 gn350 Me H Me B 1.74 428 Exp.2-1-2 -N351 -1 Exp.2-N329-1 sm— n300 gn351 Me Me Me B 2.24 456 Exp.2-N338-1 -N351 -2 Exp.2-N351 -1 gn351 Me H Me B 1.91 442 Exp.2-1-2 -N352-1 Exp.2-N331-1 sm— n300 gn352 Me Me Me B 2.13 446 Exp.2-N338-1 -N352-2 Exp.2-N352-1 gr>352 Me H Me B 1.83 432 Exp.2-1-2 Tabla 3-22 LC S Exp. SM1 SM2 G X Y Z Ref. método tiempo R masa -N356-1 Exp.2-N330-1 sm— n300 gn356 Me Me Me B 2.13 446 Exp.2-N338-1 -N356-2 Exp.2-N356-1 gn356 Me H Me B 1.85 432 Exp.2-1-2 -N357-1 Exp.2-N332-1 sm-n300 gn357 Me Me Me B 1.81 458 Exp.2-N338-1 -N357-2 Exp.2-N357-1 gn357 Me H Me B 1.44 444 Exp.2-1-2 -N358-1 Exp.2-N333-1 sm— r>300 gn358 Me Me Me B 2.05 458 Exp.2-N338-1 -N368-2 Exp.2— 358-1 gr>358 Me H Me B 1.73 444 Exp.2-1-2 -N359-1 Exp.2-N334-1 sm-n300 gn359 Me Me Me B 1.95 458 Exp.2-N338-1 -N359-2 Exp.2-N359-1 gn359 Me H Me B 1.58 444 Exp.2-1-2 -N360-1 Exp.2-N335-1 sm-n300 gn360 Me Me Me B 2.34 500 Exp.2-N338-1 -N360-2 Exp.2-N360-1 gn360 Me H Me B 2.02 486 Exp.2-1-2 -N361 -1 Exp.2-N336-1 sm— n300 gn361 Me Me Me B 2.47 484 Exp.2-N338-1 -N361 -2 Exp.2-N361 -1 gn361 Me H Me B 2.19 470 Exp.2-1-2 -N362-1 Exp.2-N307-1 sm— n300 gr>362 Me Me Me B 2.08 428 Exp.2-N338-1 -N362-2 Exp.2-N362-1 gn362 Me H Me B 1.75 414 Exp.2-1-2 -N363-1 Exp.2-N1 -1 sm— r>363 gn363 Me Me Me B 2.02 462 Exp.2-N316-1 -N363-2 Exp.2-N363-1 gn363 Me H Me B 1.77 448 Exp.2-1-2 Tabla 3-23 LC S Exp. S 1 SM2 G X Y Z ef. método tiempo R masa -N364-1 Exp.2-N1-1 sm— r>364 gn364 Me Me Me B 2.02 462 Exp.2-N316-1 -N364-2 Exp.2-N364-1 gn364 Me H Me B 1.75 448 Exp.2-1-2 -N365-1 Exp.2-N1 -1 sm— r>365 gn365 Me Me Me B 1.92 492 Exp.2-N316-1 -N365-2 Exp.2-N365-1 gn365 Me H Me B 1.66 478 Exp.2-1-2 -N366-1 Exp.2-N1-1 sm— n366 gn366 Me Me Me B 2.02 462 Exp.2-N316-1 -N366-2 Exp.2-N366-1 gn366 Me H Me B 1.76 448 Exp.2-1-2 -N367-1 Exp.2-N1-1 sm— n367 gn367 Me Me Me B 2.15 498 Exp.2-N316-1 -N367-2 Exp.2-N367-1 gn367 Me H Me B 1.91 484 Exp.2-1-2 -N368-1 Exp.2-N363-1 sm— n300 gn368 Me Me Me B 2.13 476 Exp.2-N338-1 -N368-2 Exp.2-N368-1 gn368 Me H Me B 1.84 462 Exp.2-1-2 -N369-1 Exp.2-N364-1 sm-n300 gn369 Me Me Me B 2.14 476 Exp.2-N338-1 -N369-2 Exp.2-N369-1 gn369 Me H Me B 1.87 462 Exp.2-1-2 -N370-1 Exp.2-N365-1 sm— r>300 gn370 Me Me Me B 2.02 506 Exp.2-N338-1 -N370-2 Exp.2-N370-1 gn370 Me H Me B 1.73 492 Exp.2-1-2 -N371 -1 Exp.2-N366-1 sm-n300 gn371 Me Me Me B 2.10 476 Exp.2-N338-1 -N371 -2 Exp. 2-N371 -1 gn371 Me H Me B 1.77 462 Exp.2-1-2 Tabla 3-24 LC S Exp. S 1 SM2 G X Y Z Ref. método tiempo R masa -N372-1 Exp.2-N367-1 sm— n300 gr>372 Me Me Me B 2.28 512 Exp.2-N338-1 -N372-2 Exp.2-N372-1 gr>372 Me H Me B 2.04 498 Exp.2-1-2 -N373-1 Exp.2-N1-1 sm— n373 gn373 Me Me Me B 1.83 472 Exp.2-N316-1 -N373-2 Exp.2-N373-1 gn373 Me H Me B 1.91 458 Exp.2-1-2 -N374-1 Exp.2-N1 -1 sm— n374 gn374 Me Me Me B 2.04 498 Exp.2-N316-1 -N374-2 Exp.2-N374-1 gn374 Me H Me B 1.92 484 Exp.2-1-2 -N375-1 Exp.2-N1-1 sm— r>375 gn375 Me Me Me B 1.76 462 Exp.2-N316-1 -N375-2 Exp.2-N375-1 gn375 Me H Me B 1.77 448 Exp.2-1 -2 -N376-1 Exp.2-N1 -1 sm— n376 gn376 Me Me Me B 1.98 466 Exp.2-N316-1 -N376-2 Exp.2-N376-1 gn376 Me H Me B 1.85 452 Exp.2-1-2 -N377-1 Exp.2-N373-1 sm— n300 gn377 Me Me Me A 5.44 486 Exp.2-N338-1 -N377-2 Exp.2-N377-1 gn377 Me H Me B 1.68 472 Exp.2-1-2 -N378-1 Exp.2-N374-1 sm— n300 gn378 Me Me Me A 6.03 512 Exp.2-N338-1 -N378-2 Exp.2-N378-1 gn378 Me H Me B 2.00 498 Exp.2-1-2 -N379-1 Exp.2-N375-1 sm— n300 gn379 Me Me Me A 5.20 476 Exp.2-N338-1 -N379-2 Exp.2-N379-1 gn379 Me H Me B 1.62 462 Exp.2-1-2 Tabla 3-25 LC S Exp. SM1 S 2 G X Y Z Ref. método tiem o R masa -N380-1 Exp.2-N376-1 sm— n300 gn380 Me Me Me A 5.85 480 Exp.2-N338-1 -N380-2 Exp.2-N380-1 gn380 Me H Me B 1.94 466 Exp.2-1-2 -N382-1 Exp.2-N1 -1 sm— n382 gn382 Me Me Me B 2.11 428 Exp.2-N316-1 -N382-2 Exp.2-N382-1 gn382 Me H Me B 1.85 414 Exp.2-1-2 -N383-1 Exp.2-N1 -1 sm— r>383 gn383 Me Me Me B 2.11 428 Exp.2-N316-1 -N383-2 Exp.2-N383-1 gn383 Me H Me B 1.85 414 Exp.2-1-2 -N384-1 Exp.2-N1 -1 sm— n384 gn384 Me Me Me B 2.20 442 Exp.2-N316-1 -N384-2 Exp.2-N384-1 gn384 Me H Me B 1.95 428 Exp.2-1-2 -N385-1 Exp.2-N1 -1 sm— n386 gn385 Me Me Me B 2.29 456 Exp.2-N316-1 -N385-2 Exp.2-N385-1 gn385 Me H Me B 2.05 442 Exp.2-1-2 -N386-1 Exp.2-N1 -1 sm— n386 gn386 Me Me Me B 2.27 456 Exp.2-N316-1 -N386-2 Exp.2-N386-1 gn386 Me H Me B 2.02 442 Exp.2-1-2 -N387-1 Exp.2-N1-1 sm— n387 gn387 Me Me Me B 2.37 470 Exp.2-N316-1 -N387-2 Exp.2-N387-1 gn387 Me H Me B 2.14 456 Exp.2-1-2 Tabla 3-26 LCMS Exp. SM1 S 2 G X Y Z Ref. método tiem o R masa -N388-1 Exp.2-N1 -1 sm— n388 gn388 Me Me Me B 2.08 458 Exp.2-N316-1 -N388-2 Exp.2-N388-1 gn388 Me H Me B 1.83 444 Exp.2-1-2 -N389-1 Exp.2-N1 -1 sm— n389 gn389 Me Me Me B 2.20 472 Exp.2-N316-1 -N389-2 Exp.2-N389-1 gn389 Me H Me B 1.95 458 Exp.2-1-2 -N390-1 Exp.2-N1 -1 sm— n390 gn390 Me Me Me B 2.37 500 Exp.2-N316-1 -N390-2 Exp.2— N390-1 gn390 Me H Me B 2.15 486 Exp.2-1-2 -N391 -1 Exp.2-N1 -1 sm— n391 gn391 Me Me Me B 2.45 514 Exp.2-N316-1 -N391-2 Exp.2-N391-1 gn391 Me H Me B 2.24 500 Exp.2-1-2 -N392-1 Exp.2-N1 -1 sm— r>392 gn392 Me Me Me B 2.10 458 Exp.2-N316-1 -N392-2 Exp.2-N392-1 gn392 Me H Me B 1.83 444 Exp.2-1-2 -N393-1 Exp.2-N1-1 sm— n393 gn393 Me Me Me B 2.15 472 Exp.2-N316-1 -N393-2 Exp.2-N393-1 gn393 Me H Me B 1.90 458 Exp.2-1 -2 -N395-1 Exp.2-N1-1 sm— n395 gn395 Me Me Me B 2.16 498 Exp.2-N316-1 -N395-2 Exp.2-N395-1 gn395 Me H Me B 1.93 484 Exp.2-1-2 Tabla 3-27 LCMS Exp. SM1 SM2 G X Y Z Ref. método tiempo R masa -N396-1 Exp.2-N1 -1 sm— n396 gn396 Me Me Me B 2.17 498 Exp.2-N316-1 -N396-2 Exp.2-N396-1 gn396 Me H Me B 1.92 484 Exp.2-1-2 -N397-1 Exp.2-N1-1 sm— n397 gn397 Me Me Me B 2.23 506 Exp.2-N316-1 -N397-2 Exp.2-N397-1 gn397 Me H Me B 2.00 492 Exp.2-1-2 -N399-1 Exp.2-N382-1 sm— n300 gn399 Me Me Me B 2.20 442 Exp.2-N338-1 -N399-2 Exp.2-N399-1 gn399 Me H Me B 1.92 428 Exp.2-1-2 -N400-1 Exp.2-N383-1 sm— n300 gn400 Me Me Me B 2.19 442 Exp.2-N338-1 -N400-2 Exp.2-N400-1 gn400 Me H Me B 1.89 428 Exp.2-1-2 -N401 -1 Exp.2-N384-1 sm— n300 gn401 Me Me Me B 2.27 456 Exp.2-N338-1 -N401 -2 Exp.2-N401-1 gn401 Me H Me B 1.97 442 Exp.2-1-2 -N402-1 Exp.2-N385-1 sm-n30O gn402 Me Me Me B 2.37 470 Exp.2-N338-1 -N402-2 Exp.2-N402-1 gn402 Me H Me B 2.10 456 Exp.2-1-2 -N403-1 Exp.2-N386-1 sm— n300 gn403 Me Me Me B 2.34 470 Exp.2-N338-1 -N403-2 Exp.2-N403-1 gn403 Me H Me B 2.04 456 Exp.2-1-2 Tabla 3-28 LC S Exp. SM1 SM2 G X Y Z Ref. método tiempo R masa -N404-1 Exp.2-N387-1 sm— n300 gn404 Me Me Me B 2.46 484 Exp.2-N338-1 -N404-2 Exp.2-N404-1 gn404 Me H Me B 2.20 470 Exp.2-1-2 -N405-1 Exp.2-N388-1 sm— n300 gn405 Me Me Me B 2.10 472 Exp.2-N338-1 -N405-2 Exp.2-N405-1 gn405 Me H Me B 1.77 458 Exp.2-1-2 -N406— 1 Exp.2-N389— 1 sm-n300 gn406 Me Me Me B 2.23 486 Exp.2— N338-1 -N406-2 Exp.2-N406-1 gn406 Me H Me B 1.92 472 Exp.2-1-2 -N407-1 Exp.2-N390-1 sm— n300 gn407 Me Me Me B 2.44 514 Exp.2-N338-1 -N407-2 Exp.2-N407-1 gn407 Me H Me B 2.18 500 Exp.2-1-2 -N408-1 Exp.2-N391-1 sm— n300 gn408 Me Me Me B 2.54 528 Exp.2-N338-1 -N408-2 Exp.2-N408-1 gn408 Me H Me B 2.29 514 Exp.2-1-2 -N409-1 Exp.2-N392-1 sm— n300 gn409 Me Me Me B 2.00 472 Exp.2-N338-1 -N409-2 Exp.2-N409-1 gn409 Me H Me B 1.64 458 Exp.2-1-2 -N410-1 Exp.2-N393-1 sm— n300 gn410 Me Me Me B 2.17 486 Exp.2-N338-1 -N410-2 Exp.2-N410-1 gn410 Me H Me B 1.85 472 Exp.2-1-2 LCMS Exp. SM1 SM2 G X Y Z Ref. método tiempo R masa -N412-1 Exp.2-N395-1 sm— n300 gn412 Me Me Me B 2.28 512 Exp.2-N338-1 -N412-2 Exp.2-N412-1 gn412 Me H Me B 2.04 498 Exp.2-1-2 -N413-1 Exp.2-N396-1 sm— n300 gn413 Me Me Me B 2.28 512 Exp.2-N338-1 -N413-2 Exp.2-N413-1 gn413 Me H Me B 2.04 498 Exp.2-1-2 -N414-1 Exp.2-N397-1 sm— n300 gn414 Me Me Me B 2.32 520 Exp.2-N338-1 -N414-2 Exp.2-N414-1 gn414 Me H Me B 2.06 506 Exp.2-1-2 Tabla 3-29 LC S Exp. SM1 SM2 G X Y Z Ref. método tiempo R masa -N137-1 Exp.2-N1 -1 sm— ni 37 gn137 Me Me Me B 2.32 512 Exp.2-N101 -1 -N137-2 Exp.2-N137-1 gn137 Me H Me B 2.05 498 Exp.2-1-2 -N138-1 Exp.2-N1-1 sm— n138 gn138 Me Me Me B 2.08 514 Exp.2-N101-1 -N138-2 Exp.2-N138-1 gn138 Me H Me B 1.87 500 Exp.2-1 -2 -N139-1 Exp.2-N1-1 sm— n139 gn139 Me Me Me B 1.76 472 Exp.2-N101 -1 -N139-2 Exp.2-N139-1 gn139 Me H Me B 1.53 458 Exp.2-1-2 -N140-1 Exp.2-N1-1 sm— n140 gn140 Me Me Me B 1.74 472 Exp.2-N101 -1 -N140-2 Exp.2-N140-1 gn140 Me H Me B 1.51 458 Exp.2-1-2 -N141 -1 Exp.2-N1 -1 sm— n141 gn141 Me Me Me B 1.86 486 Exp.2-N101-1 -N141 -2 Exp.2-N141 -1 gn141 Me H Me B 1.64 472 Exp.2-1 -2 -N142-1 Exp.2-N1 -1 sm— ni 42 gn142 Me Me Me B 2.27 542 Exp.2-N101 -1 -N142-2 Exp.2-N142-1 gn142 Me H Me B 2.09 528 Exp.2-1-2 -N143-1 Exp.2-N1-1 sm— n1 3 gn143 Me Me Me B 2.37 556 Exp.2-N101 -1 -N143-2 Exp.2-N143-1 gn143 Me H Me B 2.20 542 Exp.2-1-2 -N144-1 Exp.2-N1 -1 sm— n144 gn144 Me Me Me B 1.86 512 Exp.2-N101 -1 -N144-2 Exp.2-N144-1 gn144 Me H Me B 1.64 498 Exp.2-1 -2 LCMS Exp. S 1 SM2 G X Y Z Ref. método tiempo R masa -N145-1 Exp.2-N1-1 sm— ni 45 gn145 Me Me Me B 1.97 546 Exp.2-N101-1 -N145-2 Exp.2-N145-1 gn146 Me H Me B 1.76 532 Exp.2-1 -2 -N146-1 Exp.2-N1 -1 sm— n146 gn146 Me Me Me B 1.72 494 Exp.2-N101 -1 -N146-2 Exp.2-N146-1 gn146 Me H Me B 1.50 480 Exp.2-1 -2 -N147-1 Exp.2-N1-1 sm— n147 gn147 Me Me Me B 2.18 528 Exp. 2-N101 -1 -N147-2 Exp.2-N147-1 gn147 Me H Me B 1.98 514 Exp.2-1-2 Tabla 3-30 LC S Exp. S 1 S 2 G X Y Z Ref.
-N382-1 Exp.7-N1 -1 sm— n382 gn382 Cl Me Me B 2.19 448 Exp.7-N304-1 -N382-2 Exp.7-N382-1 gn382 Cl H Me B 1.92 434 Exp.7-N304-2 -N383-1 Exp.7-N1 -1 sm— n383 gn383 Cl Me Me B 2.19 448 Exp.7-N304-1 -N383-2 Exp.7-N383-1 gn383 Cl H Me B 1.92 434 Exp.7-N304-2 — N384-1 Exp.7-N1 -1 sm-n384 gn384 Cl Me Me B 2.27 462 Exp.7-N304-1 -N384-2 Exp.7-N384-1 gn384 Cl H Me B 2.01 448 Exp.7-N304-2 -N385-1 Exp.7-N1 -1 sm— r>385 gn385 Cl Me Me B 2.36 476 Exp.7-N304-1 -N385-2 Exp.7-N385-1 gn385 Cl H Me B 2.11 462 Exp.7-N304-2 -N386-1 Exp.7-N1-1 sm— r>386 gn386 Cl Me Me B 2.33 476 Exp.7-N304-1 -N386-2 Exp.7-N386-1 gn386 Cl H Me B 2.09 462 Exp.7-N304-2 -N387-1 Exp.7-N1 -1 sm— n387 gn387 Cl Me Me B 2.42 490 Exp.7-N304-1 -N387-2 Exp.7-N387-1 gn387 Cl H Me B 2.19 476 Exp.7-N304-2 -N388-1 Exp.7-N1 -1 sm— n388 gn388 Cl Me Me B 2.16 478 Exp.7-N304-1 -N388-2 Exp.7-N388-1 gn388 Cl H Me B 1.90 464 Exp.7-N304-2 -N389-1 Exp.7-N1 -1 sm— n389 gn389 Cl Me Me B 2.27 492 Exp.7-N304-1 -N389-2 Exp.7-N389-1 gn389 Cl H Me B 2.01 478 Exp.7-N304-2 Tabla 3-31 LCMS Exp. S 1 SM2 G X Y Z Ref. método ¡empo R masa -N390-1 Exp.7-N1 -1 sm— n390 gn390 Cl Me Me B 2.43 520 Exp.7-N304-1 -N390-2 Exp.7-N390-1 gn390 C! H Me B 2.21 506 Exp.7-N304-2 -N391 -1 Exp.7-N1-1 sm— n391 gn391 Cl Me Me B 2.51 534 Exp.7-N304-1 -N391 -2 Exp.7-N391-1 gn391 Cl H Me B 2.30 520 Exp.7-N304-2 -N392-1 Exp.7-N1 -1 sm— n392 gn392 Cl Me Me B 2.20 478 Exp.7-N304— 1 -N392-2 Exp.7-N392-1 gn392 Cl H Me B 1.94 464 Exp.7-N304-2 -N393-1 Exp.7-N1-1 sm— n393 gn393 Cl Me Me B 2.23 492 Exp.7-N304-1 -N393-2 Exp.7-N393-1 gn393 Cl H Me B 1.97 478 Exp.7-N304-2 -N395-1 Exp.7-N1-1 sm— r>395 gn395 Cl Me Me B 2.22 518 Exp.7-N304-1 -N395-2 Exp.7-N395-1 gn395 Cl H Me B 1.98 504 Exp.7-N304-2 -N396-1 Exp.7-N1-1 sm— n396 gn396 Cl Me Me B 2.23 518 Exp.7-N304-1 -N396-2 Exp.7-N396-1 gn396 Cl H Me B 1.97 504 Exp.7-N304-2 -N397-1 Exp.7-N1 -1 sm— n397 gn397 Cl Me Me B 2.29 526 Exp.7-N304-1 -N397-2 Exp.7-N397-1 gn397 Cl H Me B 2.05 512 Exp.7-N304-2 Tabla 3-32 LCMS Exp. S 1 SM2 G X Y Z Ref. método tiempo R masa -N399-1 Exp.7-N382-1 sm— n300 gn399 Cl Me Me B 2.31 462 Exp.7-N305-1 -N399-2 Exp.7-N399-1 gn399 Cl H Me B 2.04 448 Exp.7-N305-2 -N400-1 Exp.7-N383-1 sm-n300 gn400 Cl Me Me B 2.33 462 Exp.7-N305-1 -N400-2 Exp.7-N400-1 gn400 Cl H Me B 2.07 448 Exp.7-N305-2 -N401 -1 Exp.7-N384-1 sm— n300 gn401 Cl Me Me B 2.41 476 Exp.7-N305-1 -N401 -2 Exp.7-N401-1 gn401 Cl H Me B 2.16 462 Exp.7-N305-2 -N402-1 Exp.7-N385-1 sm— n300 gn402 Cl Me Me B 2.49 490 Exp.7-N305-1 -N402-2 Exp.7-N402-1 gn402 Cl H Me B 2.26 476 Exp.7-N305-2 -N403-1 Exp.7-N386-1 sm— r>300 gn403 Cl Me Me B 2.46 490 Exp.7-N305-1 -N403-2 Exp.7-N403-1 gn403 Cl H Me B 2.23 476 Exp.7-N305-2 -N404-1 Exp.7-N387-1 sm— n300 gn404 Cl Me Me B 2.57 504 Exp.7-N305-1 -N404-2 Exp.7-N404-1 gn404 Cl H Me B 2.34 490 Exp.7-N305-2 -N405-1 Exp.7-N388-1 sm— n300 gn405 Cl Me Me B 2.30 492 Exp.7-N305-1 -N405-2 Exp.7-?405-? gn405 Cl H Me B 2.03 478 Exp.7-N305-2 -N406-1 Exp.7-N389-1 sm— n300 gn406 Cl Me Me B 2.39 506 Exp.7-N305-1 -N406-2 Exp.7-IM406-1 gn406 Cl H Me B 2.15 492 Exp.7-N305-2 Tabla 3-33 Tabla 4-1 G Estructura G Estructura G Estructura Cl 81 H3C-O. gi2 g23 Cl CF3 g2 HO— - g13 g24 g3 g1 g25 g4 g15 g26 F g5 g16 9 7 ge g17 g28 F Cl g18 g29 Cl F g30 g8 g19 F Cl g31 g9 g20 Cl g10 921 g32 g11 g22 F Tabla 4-2 Tabla 4-3 Tabla 4-4 Tabla 4-5 Tabla 4-6 Tabla 4-7 Tabla 4-8 Tabla 4-9 Tabla 5-1 Tabla 5-2 Tabla 5-3 Tabla 5-4 Tabla 5-5 Tabla 5-6 Tabla 5-7 Tabla 5-8 Tabla 5- 9 Ejemplos farmacológicos . Acción de supresión sobre la producción de PGE2 a partir de células MG-63 estimuladas con IL-?ß (1) El método para la medición Una acción de suprimir la producción de PGE2 causada por la interleucina (IL) 1ß como estimulante inflamatorio, fue estudiada por el método siguiente. Las células MG-63, que es una linea celular de osteosarcoma humano (adquirida de Dainippon Pharmaceutical ) , se suspendieron en medio MEM (Gibco) , que contiene 10% de suero fetal bovino (BioWest) , y luego inoculadas a cada pozo de la placa de cultivo de 96 pozos a una densidad de 1 x 104 células/pozo y se cultivaron durante la noche. El medio se cambió a medio MEM que contiene 0.5% de suero fetal bovino, y luego se añade un compuesto de ensayo a cada pozo. La interleucina-?ß humana (ENDOGEN) fue agregada posteriormente como un estimulante inflamatorio a una concentración final de 0.5 ng/ml. Las células se cultivaron luego por 18 horas. A continuación, el sobrenadante de cultivo fue recogido, y se midió la concentración de PGE2 en el sobrenadante del cultivo empleando un kit EIA (Cayman) . Mediante el uso de un pozo que no se adicionó con el estimulante como un control negativo y un pozo que se adicionó con el estimulante como un control positivo, la proporción de supresión sobre la producción de PGE2 se puede calcular a partir de la cantidad producida de PGE2 en el pozo adicionado con el compuesto de prueba utilizando la siguiente ecuación.
[Ecuación 1] Proporción de supresión de producción de PGE2 = [1 - (C - B)/(A - B)] x 100 A: cantidad de producción de PGE2 del control positivo B: cantidad de producción de PGE2 del control negativo C: cantidad de producción de PGE2 en pozo con un compuesto de ensayo agregado Además, se ha estudiado la citotoxicidad de los compuestos mediante el uso de las células después de la recolección del sobrenadante con el Kit-8 de Recuento Celular (Dojindo Laboratories). En concreto, el Kit-8 de Recuento Celular fue añadido a las células que permanecieron después de la recolección del sobrenadante, y luego la absorbencia se midió a 670 nm. La absorbancia del pozo del control positivo antes mencionado, se consideró como 100%, y un compuesto de ensayo que dio absorbancia en el pozo inferior al 80% se consideró positivo en la citotoxicidad. (2) Resultados de medición Los compuestos de prueba (Compuesto Ejemplar números 1-1-2, 1-3-2, 1-12-2, 1-13-2, 1-14-2, 1-15-2, 1-16-2, 1-18-2, 1-22-2, 1-23-2, 1-24-2, 1-26-2, 1-27-2, 1-28-2, 1-29-2, 1-30-2, 1-31-2, 1-32-2, 2-1-2, 2-2-2, 2-3-2, 2-4-2, 2-6-2, 2-7 - 2, 2-8-2, 2-10-2, 2-11-2, 2-17-2, 2-19-2, 2- 20-2, 2-21-2, 2-25-2, 2-26-2, 2-27-2, 2-28-2, 1-5-2, 2-5-2, 3-5-2, 4-5-2, 5-5-2, 6-5-2, 2-N1-2, 2-N2-2, 2-N3-2, 2-N5-2, 2-N9-2, 2-N10-2, 2-N11-2, 2-N12-2, 2-N13-2, 2-N14-2, 2-N15-2, 2-N16-2, 2-N17-2, 2-N18-2, 2-N20-2, 7-N119-2, 7-N124-2, 2-N301-2, 2-N302-2, 2-N303-2, 2-N304-2, 2-N305-2, 2-N306-2, 2-N307-2, 2-N308-2, 2-N309-2, 2-N310-2, 2-N311-2, 2-N312-2, 2-N313-2, 2-N314-2, 2-N315-2, 7-N304-2, 7-N305-2) suprimió la producción de PGE2 causada por la IL-?ß en un 50% o más a 0.4 µ?. Por otra parte, todos los compuestos de prueba no mostraron citotoxicidad a esa concentración.
Los compuestos de prueba (Compuestos Nos. 2-N316-2, 2-N317-2, 2-N318-2, 2-N319-2, 2-N320-2, 2-N321-2, 2- N322-2, 2-N323-2 , 2 -N324-2, 2-N325-2, 2--N326-¦2, 2 -N327 -2, 2 -N328-2 r 2 -N329 -2, 2 -N330 -2, 2-N331 -2, 2-332--2, 2 -N333 -2, 2 -N334-2 , 2 -N335--2, 2--N336- 2, 2 -N337- 2, 2 -N338 -2, 2 -N339 -2, 2 -N340-2 r 2 -N341--2, 2--N342- 2, 2 -N343- 2, 2 -N344 -2 , 2 -N345 -2, 2 -N346- 2 f 2 -N348--2, 2--N349- 2, 2 -N350- 2, 2 -N351 -2 , 2 -N352 -2, 2 -N353- 2 , 2 -N354--2, 2-¦N355- 2, 2 -N356- 2, 2 -N357 -2, 2 -N358 -2, 2 -N359-2 , 2 -N360--2, 2-¦N361- 2, 2 -N362- 2, 2 -N363 -2, 2 -N364 -2, 2 -N366-2 , 2 -N368--2, 2--N369- 2, 2 -N371- 2, 2 -N373 -2, 2 -N375 -2, 2 -N376- 2 , 2 -N377--2, 2--N379- 2, 2 -N380- 2, 2 -N382 -2, 2 -N386 -2, 2 -N387- 2 r 2 -N388--2, 2--N392- 2, 2 -N393- 2, 2 -N403 -2, 2 -N404 -2, 2 -N405-2 r 2 -N137--2, 2--N138- 2, 2 -N141- 2, 2 -N142 -2, 2 -N143 -2, 2 -N144-2 r 2 -N145--2, 2--N146- 2, 2 -N147- 2, 2 -N148 -2, 7 -N382 -2) suprimieron la producción de PGE2 causada por la IL-?ß en un 50% o más a 0.4 µ?. Por otra parte, todos los compuestos de prueba no mostraron citotoxicidad a esa concentración .
Por lo tanto, los compuestos y sus sales de la presente invención, son útiles como agentes para suprimir la producción de prostaglandinas inflamatorias. 2. Acción inhibitoria contra la actividad de PLA2 tipo 4 (1) método para la medición La acción inhibitoria contra PLA2 de tipo 4 fue investigada por el método siguiente. En las membranas de liposomas preparados por ultrasonicación de 1, 2-dioleoil-sn-glicero-3-fosfo-L-serina (DOPS) , se dispersa el éster ?-linolenoilico de 7-hidroxicumarina (GLU) . PLA2 tipo 4 se añade a las membranas de liposomas, y se mide a través del tiempo la fluorescencia de la hidroxicumarina extirpada por la actividad enzimática de PLA2 tipo 4. Para la medición, se utilizaron una placa de 96 pozos de fluorometria y un lector de placas de fluorescencia (longitud de onda:. Ex. 355 nm, Em. 460 nm) . Después de la medición, la velocidad de reacción máxima se calculó mediante el trazado de tiempo en las abscisas y la intensidad de la fluorescencia en las ordenadas. La proporción inhibitoria contra la actividad de PLA2 tipo 4 se puede calcular a partir de la velocidad de reacción observada en un pozo, al cual se añade un compuesto de prueba, con base en los resultados observados de un pozo no ha adicionado con PLA2 tipo 4 como un control negativo, y un pozo al cual se agrega sólo de PLA2 tipo 4 como un control positivo, de acuerdo con la siguiente ecuación.
[Ecuación 2] Proporción de inhibición de actividad de PLA2 Tipo 4 (%) = [1 - (C - B)/(A - B)] x 100 R: Velocidad de reacción máxima del control positivo B: Velocidad de reacción máxima del control negativo C: Velocidad de reacción máxima en el pozo con el compuesto de prueba agregado (2) Resultados de la medición Los compuestos de prueba (Compuestos Ejemplares Nos. 1-13-2, 1-15-2, 1-18-2, 1-22-2, 1-23-2, 1-24-2, 1-25-2, 1-27-2, 1-28-2, 1-29-2, 1-30-2, 1-31-2, 1-32-2, 2-1-2, 2-2-2, 2 - 3-2, 2-4-2, 2-6-2, 2-7-2, 2-8-2, 2-10-2, 2-11-2, 2-17-2, 2-19 - 2, 2-20-2, 2-21-2, 2-25-2, 2-26-2, 2-27-2, 2-28-2, 1-5-2, 2-5-2, 3-5-2, 4-5-2, 5-5-2, 2-N3-2, 2-N12-2, 2-N18-2, 2-N20-2, 2-N101-2, 2-N102-2, 2-N112-2, 2-N115-2, 2-N119-2, 2-N124-2, 2-N125-2, 2-N128-2, 2-N133-2, 2-N136-2, 7-N119-2, 7-N124-2, 8-N119-2, 8-N124-2, 8-N125-2, 8-nl28-2, 2-N301-2, 2-N302-2, 2-N303-2, 2-N304-2, 2-N305-2, 2-N306-2, 2-N307-2, 2-N308-2, 2-N309-2, 2-N310-2, 2 - N311-2, 2-N312-2, 2-N313-2, 2-N314-2, 2-N315-2, 7-N304-2, 7-N305-2, 2-C1-2) suprimieron la actividad de PLA2 tipo 4 en un 50% o más a 0.4 µ .
Otros compuestos de prueba (Compuestos Ejemplares Nos. 2-N316-2, 2-N317-2, 2-N318-2, 2-N319-2, 2-N320-2, 2-N321-2, 2-N322-2, 2-N323-2, 2-N324-2, 2-N325-2, 2-N326-2, 2-N327-2, 2-N328-2, 2-N329-2, 2-N330-2, 2-N331-2, 2-332-2, 2-N333-2, 2-N334-2, 2-N335-2, 2-N336-2, 2-N337-2, 2-N338-2, 2-N-340- 2, 2-N341-2, 2-N342-2, 2-N343-2, 2-N344-2, 2-N345-2, 2-N346-2, 2-N348-2, 2-N349-2, 2-N350-2, 2-N351-2, 2-N352-2, 2-N353-2, 2-N354-2, 2-N355-2, 2-N356-2, 2-N357-2, 2-N358-2, 2-N359-2, 2-N362-2, 2-N363-2, 2-N364-2, 2-N366-2, 2-N368-2, 2-N369-2, 2-N371- 2, 2-N373-2, 2-N376-2, 2-N377-2, 2-N380-2, 2-N382-2, 2-N386-2, 2-N387-2, 2-N388-2, 2-N392-2, 2-N393-2, 2-N403-2, 2-N404-2, 2-N405-2, 2-N137-2, 2-N138-2, 2-N142-2, 2-N143-2, 2-N147-2, 7-N382-2) suprimieron la actividad de PLA2 tipo 4 en un 50% o más a 0.4 µ?.
Por lo tanto, los compuestos y sus sales de la presente invención son útiles como agentes para la supresión de la actividad de PLA2 tipo 4. 3. Supresión de la acción sobre PGD2 y la producción de LTB4 de células RBL-2H3 estimuladas con IgE (1) Método para la medición La supresión de la acción sobre PGD2 y la producción de LTB4 causada por anticuerpos IgE como un estimulante alérgico, puede ser investigada por el método siguiente. Las células RBL-2H3, que es una linea celular de mastocitoma de rata (comprado de la ATCC) , se suspenden en medio DMEM (GIBCO) , que contiene 10% de suero fetal bovino (BioFluid) , inoculado a cada pozo de una placa de cultivo de 48 pozos a una densidad de 2 x 104 células/pozo y se cultivaron durante la noche. Entonces, la antisuero de IgE dirigido a BSA dinitrofenilado (en adelante, DNP-BSA) se añade a cada pozo, y las células se cultivan durante 30 minutos. Luego, el medio se cambia a medio DMEM conteniendo 0.5% de suero fetal bovino, un compuesto de ensayo se añade a cada pozo, y se añadió DNP-BSA a una concentración final de 100 ng/ml como un estimulante. Diez minutos después de que el estimulante se agrega, el sobrenadante del cultivo se recoge, y se mide la concentración de PGD2 y la concentración de LTB4 en el sobrenadante del cultivo, empleando un kit EIA (Cayman) . Mediante el uso de un pozo al que no se agrega el estimulante, como un control negativo, y un pozo al que se añade sólo el estimulante como un control positivo, puede ser calculada la proporción de supresión sobre la producción del mediador a partir de la cantidad de producción del mediador en el pozo con la sustancia de ensayo añadida utilizando la siguiente ecuación.
[Ecuación 3] Proporción de supresión de producción de PGD2 o LTB4 = [1 - (C-B)/(A - B)] x 100 R: cantidad de producción de PGD2 o LTB4 del control positivo B: cantidad de producción de PGD2 o LTB4 del control negativo C: cantidad de producción de PGD2 o LTB4 en el pozo con el compuesto de ensayo agregado La citotoxicidad de los compuestos se puede estudiar de la misma manera como aquellos descritos anteriormente, mediante el uso de las células después de la recolección del sobrenadante con el Kit-8 de Recuento celular .
Además, las actividades se pueden medir de manera similar utilizando, como los compuestos de control para la comparación, el compuesto de referencia (1), ácido 3- (2-ciclohexilmetiloxi-1 , 1 ' -bifenil-5-il ) propiónico descrito en W099/19291, los compuestos de referencia (2) y (3), ácido [2- (5, 6, 7, 8-tetrahidro-5, 5, 8, 8-tetrametil-2-naftalenil ) -metiloxi-1 , 1 ' -bifenil-5-il ] carboxilico [compuesto de referencia (2)] y ácido 3- [3 ' -carboxi-2- (5, 6, 7 , 8-tetrahidro-5, 5, 8, 8-tetrametil-2- naftalenil) metiloxi 1 , 1 ' -bifenil-6-il ] propiónico [compuesto de referencia (3)] descrito en la patente de los Estado Unidos N° 5,391,817 y la patente japonesa no examinada (Kokai) N° 7-22399.
. Supresión de la acción sobre la producción de PGE2 y LTB4 en bolsa de aire de rata estimulada por zymosan La supresión de la acción sobre la producción de PGE2 y LTB4 en bolsa de aire de rata estimulada por zymosan, puede ser investigada por el método siguiente. Aire en un volumen de 20 mi es inyectado por vía subcutánea en una rata Lewis hembra sobre su lomo, para formar una bolsa de aire, y después de tres días, se inyectan adicionalmente 10 mi de aire. Después de seis dias a partir de la primera inyección de aire, se inyectan 3 mg de zymosan (Sigma) en la bolsa de aire para inducir la producción de PGE2 y LTB4 en la bolsa de aire de la rata. Un compuesto de prueba suspendido o disuelto en agua purificada que contiene 1.0% de metilcelulosa es administrado por vía oral a los animales de prueba a una dosis de 0.1 a 500 mg/5 ml/kg, 1 hora antes de la inyección de zymosan. A ratas control se administran de la misma manera, agua purificada gue contiene 1.0% de metilcelulosa y ningún compuesto de ensayo. Después de 3 horas de la infusión de zymosan, el interior de la bolsa de aire se lava con 10 mi de solución salina fisiológica, y la solución de lavado se recoge. Las concentraciones de PGE2 y LTB4 en la solución recogida se pueden medir mediante el uso del Kit EIA (Cayman) . Las proporciones de supresión de producción de PGE2 y LTB4 se pueden calcular utilizando la siguiente ecuación.
[Ecuación 4] Proporción de supresión de producción de PGE2 o LTB4 (%) = [1 - B/A] x 100 A: cantidad de producción de PGE2 o LTB4 del control positivo B: cantidad de producción de PGE2 o LTB4 en el grupo administrado con el compuesto de prueba 5. Efectos profilácticos y terapéuticos para la artritis por adyuvante en rata (1) Método para la medición Un efecto supresor sobre el edema plantar observado en la artritis por adyuvante de la rata, que es un modelo de enfermedad de la artritis reumatoide como una de las enfermedades autoinmunitarias y también es una enfermedad inflamatoria crónica, puede ser estudiado por el método siguiente. Grupos de ratas Le is hembras cada una con seis ratones se utilizan para la prueba. Los animales de prueba son inmunizados por administración subcutánea a las plantas de la pierna trasera derecha, 50 µ? de parafina liquida que contiene 10 mg/ml de M. tuberculosis H37AR (DIFCO) como adyuvante. Un compuesto de prueba es suspendido o disuelto en agua purificada que contiene 0.5% de metilcelulosa y administrado por vía oral a los animales de prueba de 0.1 a 500 mg/5 ml/kg. Cuando se investiga el efecto terapéutico, el compuesto de ensayo se administra una vez al día durante 14 días, a partir del día 13 después de la inmunización. Cuando se investiga el efecto profiláctico, el compuesto de ensayo se administra una vez al día durante 33 días, a partir del día primero después de la inmunización. Para el grupo control, se administra agua purificada que contiene 1.0% de metilcelulosa de una manera similar, que no se agrega con un compuesto de prueba. Cada 2 ó 3 días después de la administración del adyuvante, se mide el volumen de la pata trasera izquierda, que no se administra con el adyuvante, utilizando un aparato para medir el volumen del edema de la pata trasera rata (ügo Basile) . Una relación de la supresión sobre el edema puede ser obtenida por el cálculo con la siguiente ecuación. Los compuestos representativos de la presente invención mostraron proporciones de supresión favorables sobre el edema .
[Ecuación 5] Proporción de supresión de edema (%) = {1 - [(D - C)/C]/[(B - A)/A]} x 100 A: volumen de la planta de la pata trasera izquierda del control positivo inmediatamente antes de la administración de adyuvante B: volumen de la planta de la pata trasera izquierda del control positivo en cada día de medición C: volumen de la planta de la pata trasera izquierda del grupo administrado con el compuesto de prueba inmediatamente antes de la administración del adyuvante D: volumen de la planta de la pata trasera izquierda del grupo administrado con el compuesto de prueba en cada día de medición.
La utilidad de los compuestos puede ser evaluada con base en una dosis (mg/kg) , que aporta el 50% de la proporción de supresión del edema, basado en el grupo control, es decir, ID50 (mg/kg) . Se prepara una gráfica mediante el trazado de los valores logarítmicos (X) de la dosis del compuesto de prueba en las abscisas y la proporción de supresión del edema (Y) en las ordenadas. La regresión lineal de Y a X se realiza mediante el uso de valores de dos puntos sobre ambos lados del promedio de la proporción de supresión del edema del 50%. El valor de X se puede calcular como DI50 mediante la sustitución de 50% para Y en la ecuación de regresión lineal.
Los compuestos representativos de la presente invención mostraron valores favorables de ID50. 6. Efecto sobre la fibrosis pulmonar de rata (1) Método para la medición Los efectos profilácticos y terapéuticos sobre la formación de fibrosis pulmonar en un modelo de fibrosis pulmonar inducida en rata, inducida por bleomicina, que es un modelo patológico de la fibrosis pulmonar, pueden ser estudiados por el siguiente método. Grupos de ratas Lewis hembras, cada uno compuesto de siete ratas, se utilizan para la prueba.
Los animales de prueba son anestesiados con ketamina y xilazina, y una solución 25 o 50 µg/100 µ? de bleomicina (Nippon Kayaku) disuelta en solución salina fisiológica (Ohtsuka Pharmaceutical Factory) se inyecta en las tráqueas rociando con una jeringa. El grupo control negativo se administra con 100 µ? de solución salina en las tráqueas. Cada sustancia de ensayo se suspende o se disuelve en agua purificada que contiene 1.0% de metilcelulosa, y se administra por vía oral a los animales de experimentación a dosis de 10, 30, 100 y 300 mg/5 ml/kg. Cuando el efecto profiláctico en fibrosante pulmonar se investiga, la administración de los compuestos de la prueba se inicia antes de la administración de bleomicina y realiza una o dos veces al día durante 21 días consecutivos. Cuando se investiga el efecto terapéutico sobre la formación de fibrosis pulmonar, la administración de los compuestos de prueba se inicia después de la administración de la bleomicina y se realiza una o dos veces al día durante 21 días consecutivos. El grupo control positivo se administra con agua purificada que contiene 1.0% de metilcelulosa no adicionada con ningún compuesto de prueba, de una manera similar. 21 días después de la administración de la bleomicina, las ratas son sacrificadas, y los pulmones se fijan con formalina amortiguada neutra, para preparar las muestras histopatológicas . La tinción de las muestras histopatológicas se realiza por el método de Azan o el método de tricromo de Masson. Las muestras histopatológicas de los pulmones se examinan, y el grado de fibrosis es representado con las siguientes calificaciones con base en la invasión de células inflamatorias, formación de tejidos de granulación y la proliferación de fibras de colágeno como indicadores, a saber, -: no hay anormalidad, ±: cambio extremadamente leve, +: cambio leve, ++: cambio moderado, y +++: cambio significativo.
Posibilidad de Aplicación Industrial Los compuestos de la presente invención tienen una actividad inhibitoria superior contra PLA2 tipo 4, y como resultado, muestra acción de supresión sobre la producción de prostaglandinas y/o acción de supresión sobre la producción de leucotrienos . Por lo tanto, los compuestos de la presente invención son útiles como ingredientes activos de medicamentos para el tratamiento profiláctico y/o tratamiento terapéutico de diversas enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades alérgicas, dolor y similares, causados por estos mediadores lipidíeos .

Claims (24)

REIVINDICACIONES
1.- Compuesto representado por la siguiente fórmula general (I) o una sal del mismo: [Fórmula 1] en donde, en la fórmula general (1), X representa un átomo de halógeno, el grupo ciano, un grupo alquilo el cual puede estar sustituido, un grupo alquenilo el cual puede estar sustituido, un grupo alquinilo el cual puede estar sustituido, un grupo alcoxi el cual puede estar sustituido, el grupo hidroxilo, -NÍR1) ^2), o -C(0)NHR3; R1 y R2 conjunta o independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo; R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo; Y representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo el cual puede estar sustituido; Z representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo el cual puede estar sustituido; y G representa las siguientes fórmulas generales (G1) a (G7) : [Fórmula 2] en donde, en las fórmulas generales (G1) , (G2) , (G3), (G4) , (G5), (G5) , y (G7) , R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo el cual puede estar sustituido; D represente un átomo de oxigeno, -NR10C(O)-, -C(0)NR10-, -S(0)2NR10-, o -N(R1X)-; R10 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo el cual puede estar sustituido; R11 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo el cual puede estar sustituido; A1 representa un grupo alquileno el cual puede estar sustituido; A2 representa un enlace sencillo, un alquileno el cual puede estar sustituido, un alquenileno el cual puede estar sustituido, o un alquinileno el cual puede estar sustituido; Q representa un grupo arilo el cual puede estar sustituido; R5, R6, y R7 todos o independientemente representan un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, un grupo alquilo el cual puede estar sustituido, un grupo alcoxi el cual puede estar sustituido, un grupo N (R12) (R13) , un grupo arilo el cual puede estar sustituido, un grupo ariloxi el cual puede estar sustituido, o un grupo aralquilo el cual puede estar sustituido; R12 y R13 conjunta o independientemente representan átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo, o R12 y R13 se enlazan uno al otro para formar un substituyente cíclico saturado junto con el átomo de nitrógeno; m representa un número entero de 0, 1, o 2; n representa un número entero de 1, 2, 3, o 4; R8 es un sustituyente sobre un anillo de átomos de carbono que constituye un anillo saturado que contiene nitrógeno, representado por U, y representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo el cual puede estar sustituido; y R9 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo el cual puede estar sustituido, o grupo hidroxilo;
2.- Compuesto o una sal del mismo de conformidad con la reivindicación 1, en donde X es un átomo de halógeno, un grupo alquilo el cual puede estar sustituido, un grupo alquenilo el cual puede estar sustituido, un grupo alcoxi el cual puede estar sustituido, el grupo hidroxilo, o -NCR1) (R2) (R1 y R2 tienen los mismos significados que aquellos explicados anteriormente) .
3.- Compuesto o una sal del mismo de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, en donde Y es un átomo de hidrógeno .
4.- Compuesto o una sal del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde Z es un grupo alquilo el cual puede estar sustituido.
5. - Compuesto o una sal del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde G es un grupo representado por la fórmula- general (G2) , (G3) , (G5) , o (G6) (los grupos representados por las fórmulas generales (G2) , (G3) , (G5) y (G6) tienen los mismos significados que aquellos explicados anteriormente, con la condición que en las fórmulas generales (G2) , (G3) , (G5) y (G6), D represente -NR10C(O)-, -C(0)NR10-, o -S (O) 2NR10-) .
6. - Compuesto o una sal del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde G es un grupo representado por la fórmula general (G2) o (G5) (los grupos representados por las fórmulas generales (G2) y (G5) tienen los mismos significados que aquellos explicados anteriormente, con la condición que en las fórmulas generales (G2) y (G5) , D represente -NR10C(O)-, -C(0)NR10-, o -S(0)2NR10-) .
7. - Compuesto o una sal del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde G es un grupo representado por la fórmula general (G1) o (G4) (los grupos representados por las fórmulas generales (G1) y (G4) tienen los mismos significados que aquellos explicados anteriormente) .
8.- Compuesto o una sal del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde G es un grupo representado por la fórmula general (G7) (el grupo representado por la fórmula general (G7) tiene el mismo significado que aquel explicado anteriormente) .
9.- Compuesto o una sal del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde G es un grupo representado por la fórmula general (G2) , (G3) , (G5) , o (G6) (los grupos representados por las fórmulas generales (G2) , (G3) , (G5) y (G6) tienen los mismos significados que aquellos explicados anteriormente, con la condición que en las fórmulas generales (G2) , (G3) , (G5) y (G6), D represente -N (R11) -) .
10.- Compuesto o una sal del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde G es un grupo representado por la fórmula general (G2) o (G5) (los grupos representados por las fórmulas generales (G2) y (G5) tienen los mismos significados que aquellos explicados anteriormente, con la condición que en las fórmulas generales (G2) y (G5) , D represente -N (R11) - ) .
11.- Compuesto o una sal del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde G es un grupo representado por la fórmula general (G2) , (G3) , (G5) o (G6) (los grupos representados por las fórmulas generales (G2) , (G3) , (G5) y (G6) tienen los mismos significados que aquellos explicados anteriormente, con la condición que en las fórmulas generales (G2) , (G3) , (G5) y (G6) , D represente un átomo de oxigeno) .
12.- Compuesto o una sal del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde G es un grupo representado por la fórmula general (G2) o (G5) (los grupos representados por las fórmulas generales (G2) y (G5) tienen los mismos significados que aquellos explicados anteriormente, con la condición que en las fórmulas generales (G2) y (G5) , D represente un átomo de oxigeno) .
13.- Profármaco del compuesto o una sal del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.
14. - Medicamento que comprende el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un profármaco del mismo como un ingrediente activo.
15. - Agente supresor de la producción de prostaglandina y/o leucotrieno que comprende el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, como un ingrediente activo.
16. - Medicamento de conformidad con la reivindicación 14, que es para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de una enfermedad para la que la supresión de la producción de prostaglandina y/o leucotrieno es eficaz .
17. - Inhibidor de la actividad de la enzima fosfolipasa A2 tipo 4, que comprende el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un profármaco del mismo como ingrediente activo.
18. - Medicamento de conformidad con la reivindicación 14, que es para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de una enfermedad inducida por la expresión de la actividad de la enzima fosfolipasa A2 tipo 4.
19. - Medicamento de conformidad con la reivindicación 14, que es para el tratamiento profiláctico ylo terapéutico de una enfermedad inflamatoria de un mamífero .
20. - Medicamento de conformidad con la reivindicación 14, que es para el tratamiento profiláctico ylo terapéutico de una enfermedad autoinmunitaria de un mamífero .
21. - Medicamento de conformidad con la reivindicación 14, que es para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de una enfermedad alérgica de un mamífero.
22. - Medicamento de conformidad con la reivindicación 14, que es para la fervescencia y/o analgesia de un mamífero.
23. - Composición farmacéutica para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de una condición en el cuerpo viviente de un mamífero, en el que se observa una reacción inflamatoria aguda o crónica, que comprende el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un profármaco del mismo, en una cantidad efectiva para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico, y un portador farmacéuticamente aceptable
24. - Método para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de una enfermedad del cuerpo viviente de un mamífero en el que se observa una reacción inflamatoria aguda o crónica, que comprende el paso de administrar el compuesto de conformidad con cualquiera las reivindicaciones 1 a 12 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un profármaco del mismo, al mamífero en una cantidad eficaz para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico .
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