KR20110002851A - 페닐프로피온산 유도체 및 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 우수한 4형 PLA2 저해 활성에 의해 프로스타글란딘 및/또는 류코트리엔의 생산 억제 작용을 갖는 하기 일반식 (1)로 나타내는 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다:
Figure pct00071

일반식 (1) 중, X는 할로겐 원자, 치환되어 있어도 좋은 알킬기 등을 나타내고, Y는 수소 원자 또는 치환되어 있어도 좋은 알킬기를 나타내며, Z는 수소 원자 또는 치환되어 있어도 좋은 알킬기를 나타낸다.

Description

페닐프로피온산 유도체 및 이의 용도{PHENYLPROPIONIC ACID DERIVATIVE AND USE THEREOF}
본 발명은 신규인 페닐프로피온산 유도체, 및 이의 페닐프로피온산 유도체를 유효 성분으로 하는 의약에 관한 것이다.
포유 동물의 생체 내에서는 염증성이나 물리적 등의 여러가지 자극에 의해 여러가지 프로스타글란딘 및 여러가지 류코트리엔이 생산된다. 프로스타글란딘류 및 류코트리엔류는 모두 아라키돈산의 대사 물질로서 지질 메디에이터라고 불리는 생리 활성 물질이며, 각종 세포 표면 혹은 세포 내에 발현되는 수용체와 결합함으로써 포유 동물의 각종 생리 반응을 야기한다.
아라키돈산은 포스파티딜콜린 등의 세포막의 구성 성분인 인지질을 기질로 하여 포스포리파아제 A2(PLA2)의 효소 활성에 의해 생산된다. 특히 4형의 PLA2는, 염증성의 자극에 의해 보다 활성화되며, 염증시의 아라키돈산 생산에 중요한 역할을 담당하고 있다. PLA2에 의해 생산된 아라키돈산은 구성형의 시클로옥시게나아제(COX)-1 혹은 유도형의 COX-2의 효소 활성에 의해 프로스타글란딘(PG) H2로 변환되고, 더욱 각 합성 효소에 의해 PGE2, PGD2, PGF2α, PGI2, 트롬복산(TX) A2 등으로 변환된다. 한편, 아라키돈산은 5-리폭시게나아제(5-LO)에 의해서도 대사되어 류코트리엔(LT) A4로 되고, 더욱 LTA4 히드롤라아제, LTC4 신타아제나 글루타치온 S 트랜스퍼라아제의 효소 활성에 의해, LTB4, LTC4, LTD4, LTE4 등으로 변환된다[굿맨길맨 약리서 제11판(히로카와쇼텐), 2007년, 814페이지], [C.D.Funk, 사이언스(SCIENCE), 2001년, 294권, 1871페이지].
프로스타글란딘류는 각각 특이적인 수용체와 결합하며, 예컨대 발열, 혈관 투과성 항진, 혈관 확장, 종창 또는 통증 등의 염증 반응, 기관지 평활근 수축, 혈소판 응집, 종양 세포 증식, 골흡수 촉진, 신경 세포 변성 등을 야기하고, 각종 질환에서의 증상 발현 혹은 병태 형성에서 중요한 역할을 담당하고 있다. 류코트리엔류는 각각에 특이적인 수용체와 결합하며, 예컨대 백혈구의 과잉 집적 또는 혈관 투과성 항진 등의 염증 반응, 평활근 수축, 점액 분비, 종양 세포 증식 등을 야기하는 생리 활성 물질이고, 각종 질환에서의 증상 발현 및 병태 형성에서 중요한 역할을 담당하고 있다.
염증 반응 그 자체는 병원 물질이나 장애에 직면하였을 때에 생체가 생존하기 위해 필수적인 반응이지만, 어떤 상황이나 질병에서는 염증 반응이 과도하게 생기거나, 혹은 분명한 이익을 가져오는 이유 없이 지속되는 경우가 있다[굿맨길맨 약리서 제11판(히로카와쇼텐), 2007년, 837페이지]. 본 명세서에서 기재되어 있는 급성 또는 만성의 염증 반응이 인지되는 생체 상태란, 급성 일과적 또는 만성 지속적인 과도하거나 또는 이익을 가져오지 않는 염증 반응이 생기고 있는 상태를 말한다. 또한, 염증 반응이란, 예컨대 열 등에 의한 물리적 장애, 감염성 물질, 허혈, 항원-항체 반응 등의 자극에 의해 야기되는 일련의 사건이며, 잘 알려진 육안적인 임상적 징후로서 발적, 종창, 통각 과민, 발통을 수반하는 것이다. 이들의 조직학적인 매커니즘으로서 혈관 확장, 혈관 투과성 항진, 백혈구 및 식세포의 침윤, 조직의 분해나 섬유화가 일어나는 것이 알려져 있다[굿맨길맨 약리서 제11판(히로카와쇼텐), 2007년, 837페이지]. 이들 조직학적인 반응의 대부분은 프로스타글란딘 및/또는 류코트리엔에 의해 야기되고, 프로스타글란딘 및/또는 류코트리엔이 염증 반응에서 중요한 역할을 담당하고 있는 것으로 알려져 있다.
예컨대, 자기 면역 질환이며 만성의 염증성 질환의 하나인 만성 관절 류머티즘의 병태 조직에서는 COX-2의 발현 및 PGE2나 TXA2의 생산 및 5-LO의 발현 및 LTB4의 생산이 인지된다[Bonnet 등, 프로스타글란딘스(Prostaglandins), 1995년, 50권, 127페이지]. 또한, 5-LO의 활성화에 필요한 단백인 FLAP를 결손시킨 마우스에서는 만성 관절 류머티즘의 병태 모델인 콜라겐 유발 관절염의 증상이 야생형 마우스에 비해서 경미한 것으로 보고되어 있고[Griffiths 등, 저널·오브·익스페리멘틀·메디신(J.Exp.Med), 1997년, 185권, 1123페이지], 만성 관절 류머티즘의 병태 형성에서 프로스타글란딘 및 류코트리엔이 중요한 역할을 담당하고 있는 것으로 나타나 있다.
만성 알레르기성 질환의 하나인 기관지 천식의 병태 조직에서는 PGD2 및 TXA2의 생산 과잉 및 LTC4 및 LTD4의 생산 과잉이 인지된다[Wenzel 등, 아메리칸·리뷰·오브·레스피라토리·디지즈(Am.Rev.Respir.Dis), 1990년, 142권, 112페이지]. 더욱, PGD2 수용체 결손 마우스에서는 기관지 천식의 병태 모델인 기도 과민성 반응이 일어나기 어려운 것으로 보고되어 있고[Matsuoka 등, 사이언스(SCIENCE), 2000년, 287권, 2013페이지], 기관지 천식에서의 프로스타글란딘 및 류코트리엔의 역할이 중요한 것으로 나타나 있다.
허혈 재관류 후의 뇌조직에서 COX-2의 발현이 상승하고, PGE2나 TXA2 농도가 증가하며, 한편으로 5-LO의 활성이 오르고, LTC4의 생산량이 증가하며[Ohtsuki 등, 아메리칸·저널·오브·피지올러지(Am.J.Physiol.), 1995년, 268권, 1249페이지], 프로스타글란딘 및 류코트리엔이 허혈 재관류 장애로서 인지되는 경색의 형성에 중요한 역할을 담당하고 있는 것으로 알려져 있다. 신경 변성을 수반하는 질환의 하나인 알츠하이머병의 병태 조직에서, COX 활성 및 5-LO 활성이 상승하고, 또한 프로스타글란딘 및 류코트리엔이 알츠하이머병의 병인 물질의 하나인 β아밀로이드 단백의 형성을 야기하며, 동시에 또한 신경 세포의 변성을 야기하는 것으로 나타나 있고[Sugaya 등, 재패니즈·저널·오브·파마콜로지(Jpn.J.Pharmacol.), 2000년, 82권, 85페이지], 프로스타글란딘 및 류코트리엔이 알츠하이머병 등의 신경 변성성 질환의 형성에 중요한 역할을 담당하고 있다고 생각되고 있다.
예컨대, 대장암의 병태 조직에서, COX 및 5-LO가 발현되고, 또한 프로스타글란딘 및 류코트리엔의 생산량이 증가하고 있으며[Dreyling 등, 바이오케미카·바이오피지카·엑타(Biochim.Biophys.Acta), 1986년, 878권, 184페이지], 또한 류코트리엔이 대장암 세포의 증식을 야기하는 것으로 보고되어 있다[Qiao 등, 바이오케미카·바이오피지카·엑타(Biochim.Biophys.Acta), 1995년, 1258권, 215페이지], [Hong 등, 캔서·리서치(Cancer Res.), 1999년, 59권: 2223페이지]. 대장암의 조직에서도 프로스타글란딘 및 류코트리엔이 중요한 역할을 담당하고 있다고 생각되고 있다.
프로스타글란딘 및/또는 류코트리엔의 질환, 병태에의 관여는 상기에 예시한 질환에 그치지 않고, 급성 또는 만성의 염증 반응이 인지되는 여러가지 상태, 각종 질환 혹은 각종 병태에 프로스타글란딘 및/또는 류코트리엔이 관여하며, 이들이 중요한 역할을 담당하고 있는 것으로 나타나 있다. 이것으로부터, 각종 프로스타글란딘 생산 억제제 또는 류코트리엔 생산 억제제가 급성 또는 만성의 염증 반응이 인지되는 상태, 각종 질환 혹은 병태의 예방제 또는 치료제로서 사용되고 있다.
프로스타글란딘의 생산 억제 작용을 갖는 의약으로서 각종의 비스테로이드성 항염증제(NSAIDS)가 있고, 만성 관절 류머티즘나 변형성 관절염의 치료제, 외상 등에 대한 소염 진통제, 뇌경색 또는 심근경색의 예방제 혹은 대장 폴립증의 예방제 등으로서 사용되고 있다. 그러나, 각종 NSAIDS는 프로스타글란딘의 생산만을 억제하는 결과, 류코트리엔의 생산량을 증가시켜, 천식 발작, 위장 장애 등의 부작용을 야기하고, 덧붙여 신장 장애 등의 부작용을 발휘한다. 또한, 이들 NSAIDS에서는 효과를 발휘하는 용량과 부작용을 발휘하는 용량의 차이가 작고, 치료 효과의 점에서도 만족스러운 것은 없다. 예컨대, COX를 저해함으로써, 위·십이지장 등의 상부 소화관, 신장 등에서 항상적 기능을 유지하기 위해 필요한 PG의 생합성이 억제되는 결과, 상부 소화관 장애 및/또는 신장 기능 장애 등의 부작용을 유발하는 것 등이 보고되어 있다[굿맨길맨 약리서 제11판(히로카와쇼텐), 2007년, 제26장].
류코트리엔의 생산 억제 작용을 갖는 의약으로서 유럽 특허 제279263호 명세서에 기재되어 있는 5-LO 저해제가 있으며 천식의 예방제로서 알려져 있지만, 간장애 등의 부작용을 발현시키기 때문에 투여량이 제한되고 치료 효과의 점에서 만족스러운 것은 아니다. 스테로이드제는 프로스타글란딘과 류코트리엔의 양자의 생산을 억제함으로써 각종 급성 또는 만성의 염증 반응이 인지되는 생체 상태, 각종 질환 혹은 병태에 대하여 예방제 또는 치료제로서 사용되고 있지만, 그 작용은 지질 메디에이터의 생산 억제 작용에 그치지 않고, 면역 억제 작용에 의한 감염증의 유발 및 증대 악화, 정상 세포 증식 억제 작용에 의한 성장 지연, 피부 위축 혹은 소화성 궤양 등의 강한 부작용을 갖기 때문에 그 사용은 제한된 것으로 되어 있다.
이상의 것으로부터, 프로스타글란딘과 류코트리엔의 양자의 생산을 억제하며, 부작용이 적은 화합물은 포유 동물에게 있어서의 상기와 같은 생체의 상태, 질환 또는 병태에 대한 치료제 또는 예방제로서 유효하다고 생각되고, 이러한 화합물과 기존의 의약품을 병용하는 방법은 더욱 유효한 치료 방법 또는 예방 방법이라고 생각되기 때문에, 프로스타글란딘과 류코트리엔의 양자의 생산을 억제하는 화합물의 개발과 그 의약품화가 열망되고 있다.
본 발명의 화합물과 동일한 효과를 발휘하는 화합물로서는, 예컨대, 특허문헌 1∼3에 기재된 화합물이 알려져 있지만, 모두 본 발명의 화합물과 구조상의 특징이 다르다.
[특허문헌]
특허문헌 1: 국제 공개 WO 99/19291
특허문헌 2: 국제 공개 WO 03/07686
특허문헌 3: 국제 공개 WO 05/016862
본 발명의 과제는 상기 문제점을 해결하는 신규인 화합물을 제공하는 것에 있다. 즉, 우수한 4형 PLA2 효소 저해 활성을 가지고, 결과로서 프로스타글란딘 생산 억제 작용 및/또는 류코트리엔 생산 억제 작용을 갖는 신규한 화합물을 제공하는 것에 있다.
본 발명의 별도의 과제는, 지질 메디에이터에 기인하는 포유 동물에게 있어서의 각종 염증성 질환, 자기 면역성 질환, 알레르기성 질환, 동통, 섬유증을 예방 및/또는 치료하는 화합물을 제공하는 것에 있다.
본 발명의 더욱 별도의 과제는, 그 화합물을 함유하는 의약 조성물을 제공하는 것에 있다.
상기 과제를 해결하기 위해, 예의 연구한 결과, 본 발명자들은 하기 일반식 (1)로 나타내는 화합물이, 우수한 4형 PLA2 저해 활성을 갖는 것을 발견하여, 이하에 서술하는 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
<1> 하기 일반식 (1)로 나타내는 화합물 또는 그의 염:
Figure pct00001
일반식 (1) 중,
X는 할로겐 원자, 시아노기, 치환되어 있어도 좋은 알킬기, 치환되어 있어도 좋은 알케닐기, 치환되어 있어도 좋은 알키닐기, 치환되어 있어도 좋은 알콕시기, 수산기, -N(R1)(R2), 또는 -C(O)NHR3을 나타내고;
R1, R2는 함께, 또는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기를 나타내며;
R3은 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고;
Y는 수소 원자 또는 치환되어 있어도 좋은 알킬기를 나타내며;
Z는 수소 원자 또는 치환되어 있어도 좋은 알킬기를 나타내고;
G는 하기 일반식 (G1)∼(G7)로 나타내며;
Figure pct00002
일반식 (G1), (G2), (G3), (G4), (G5), (G6), 및 (G7) 중,
R4는 수소 원자 또는 치환되어 있어도 좋은 알킬기를 나타내며;
D는 산소 원자, -NR10C(O)-, -C(O)NR10-, -S(O)2NR10-, 또는 -N(R11)-을 나타내고;
R10은 수소 원자 또는 치환되어 있어도 좋은 알킬기를 나타내며;
R11은 수소 원자 또는 치환되어 있어도 좋은 알킬기를 나타내고;
A1은 치환되어 있어도 좋은 알킬렌기를 나타내며;
A2는 단결합, 치환되어 있어도 좋은 알킬렌, 치환되어 있어도 좋은 알케닐렌, 또는 치환되어 있어도 좋은 알키닐렌을 나타내고;
Q는 치환되어 있어도 좋은 아릴기를 나타내며;
R5, R6, 및 R7은 함께, 혹은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되어 있어도 좋은 알킬기, 치환되어 있어도 좋은 알콕시기, -N(R12)(R13)기, 치환되어 있어도 좋은 아릴기, 치환되어 있어도 좋은 아릴옥시기, 또는 치환되어 있어도 좋은 아랄킬기를 나타내고;
R12 및 R13은 함께, 또는 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬기를 나타내거나, 혹은 R12와 R13이 연결되어 있는 질소 원자와 함께 포화 고리형 치환기를 형성하고 있는 것을 나타내며;
m은 0, 1, 또는 2의 정수를 나타내고;
n은 1, 2, 3, 또는 4의 정수를 나타내며;
R8은 U로 나타내는 질소 함유 포화 고리를 구성하는 고리 구성 탄소 원자에서의 치환기이고, 수소 원자 또는 치환되어 있어도 좋은 알킬기를 나타내며;
R9는 수소 원자, 치환되어 있어도 좋은 알킬기, 또는 수산기를 나타낸다;
<2> X가 할로겐 원자, 치환되어 있어도 좋은 알킬기, 치환되어 있어도 좋은 알케닐기, 치환되어 있어도 좋은 알콕시기, 수산기, 또는 -N(R1)(R2)(R1 및 R2는 상기와 동의이다)인 상기 <1>에 기재된 화합물 또는 그의 염;
<3> Y가 수소 원자인 상기 <1> 또는 <2>에 기재된 화합물 또는 그의 염;
<4> Z가 치환되어 있어도 좋은 알킬기인 상기 <1>∼<3> 중 어느 1항에 기재된 화합물 또는 그의 염;
<5> G가 일반식 (G2), (G3), (G5), 또는 (G6)(일반식 (G2), (G3), (G5), 및 (G6)은 상기와 동의이다. 단, 일반식 (G2), (G3), (G5), 및 (G6) 중, D는 -NR10C(O)-, -C(O)NR10-, 또는 -S(O)2NR10-을 나타낸다)인 상기 <1>∼<4> 중 어느 1항에 기재된 화합물 또는 그의 염;
<6> G가 일반식 (G2) 또는 (G5)(일반식 (G2) 및 (G5)는 상기와 동의이다. 단, 일반식 (G2) 및 (G5) 중, D는 -NR10C(O)-, -C(O)NR10-, 또는 -S(O)2NR10-을 나타낸다)인 상기 <1>∼<4> 중 어느 1항에 기재된 화합물 또는 그의 염;
<6-2> G가 일반식 (G3) 또는 (G6)(일반식 (G3) 및 (G6)은 상기와 동의이다. 단, 일반식 (G3) 및 (G6) 중, D는 -NR10C(O)-, -C(O)NR10-, 또는 -S(O)2NR10-을 나타낸다)인 상기 <1>∼<4> 중 어느 1항에 기재된 화합물 또는 그의 염;
<7> G가 일반식 (G1) 또는 (G4)(일반식 (G1) 및 (G4)는 상기와 동의이다)인 상기 <1>∼<4> 중 어느 1항에 기재된 화합물 또는 그의 염;
<8> G가 일반식 (G7)(일반식 (G7)은 상기와 동의이다)인 상기 <1>∼<4> 중 어느 1항에 기재된 화합물 또는 그의 염;
<9> G가 일반식 (G2), (G3), (G5), 또는 (G6)(일반식 (G2), (G3), (G5), 및 (G6)은 상기와 동의이다. 단, 일반식 (G2), (G3), (G5), 및 (G6) 중, D는 -N(R11)-을 나타낸다)인 상기 <1>∼<4> 중 어느 1항에 기재된 화합물 또는 그의 염;
<10> G가 일반식 (G2) 또는 (G5)(일반식 (G2) 및 (G5)는 상기와 동의이다. 단, 일반식 (G2) 및 (G5) 중, D는 -N(R11)-을 나타낸다)인 상기 <1>∼<4> 중 어느 1항에 기재된 화합물 또는 그의 염;
<10-2> G가 일반식 (G3) 또는 (G6)(일반식 (G3) 및 (G6)은 상기와 동의이다. 단, 일반식 (G3) 및 (G6) 중, D는 -N(R11)-을 나타낸다)인 상기 <1>∼<4> 중 어느 1항에 기재된 화합물 또는 그의 염;
<11> G가 일반식 (G2), (G3), (G5), 또는 (G6)(일반식 (G2), (G3), (G5), 및 (G6)은 상기와 동의이다. 단, 일반식 (G2), (G3), (G5), 및 (G6) 중, D는 산소 원자를 나타낸다)인 상기 <1>∼<4> 중 어느 1항에 기재된 화합물 또는 그의 염;
<12> G가 일반식 (G2) 또는 (G5)(일반식 (G2) 및 (G5)는 상기와 동의이다. 단, 일반식 (G2) 및 (G5) 중, D는 산소 원자를 나타낸다)인 상기 <1>∼<4> 중 어느 1항에 기재된 화합물 또는 그의 염;
<12-2> G가 일반식 (G3) 또는 (G6)(일반식 (G3) 및 (G6)은 상기와 동의이다. 단, 일반식 (G3) 및 (G6) 중, D는 산소 원자를 나타낸다)인 상기 <1>∼<4> 중 어느 1항에 기재된 화합물 또는 그의 염;
<12-3> G가 일반식 (G2)(일반식 (G2)는 상기와 동의이다. 단, 일반식 (G2) 중, D는 -NH-를 나타낸다)이며, X가 메틸기 또는 염소 원자인 상기 <1>∼<4> 중 어느 1항에 기재된 화합물 또는 그의 염;
<12-4> G가 일반식 (G2)(일반식 (G2)는 상기와 동의이다. 단, 일반식 (G2) 중, D는 -NH-를 나타낸다)이며, X가 메틸기인 상기 <1>∼<4> 중 어느 1항에 기재된 화합물 또는 그의 염;
<12-5> G가 일반식 (G2)(일반식 (G2)는 상기와 동의이다. 단, 일반식 (G2) 중, D는 -NH-를 나타낸다)이며, X가 염소 원자인 상기 <1>∼<4> 중 어느 1항에 기재된 화합물 또는 그의 염;
<13> 상기 <1>∼<12-5> 중 어느 1항에 기재된 화합물 또는 그 염의 프로드러그;
또한, 상기 <1>∼<12-5>와 같이 인용하는 항 번호가 범위에 나타나고, 그 범위 내에 <6-2> 등의 가지 번호를 갖는 항이 배치되어 있는 경우에는, <6-2> 등의 가지 번호를 갖는 항도 인용되는 것을 의미한다. 이하의 정의에서도 동일하다.
<14> 상기 <1>∼<12-5> 중 어느 1항에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염, 혹은 이들의 프로드러그를 유효 성분으로서 포함하는 의약;
<15> 상기 <1>∼<12-5> 중 어느 1항에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염, 혹은 이들의 프로드러그를 유효 성분으로서 포함하는 프로스타글란딘 및/또는 류코트리엔의 생산 억제제;
<16> 프로스타글란딘 및/또는 류코트리엔의 생산 억제가 유효한 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 상기 <14>에 기재된 의약;
<17> 상기 <1>∼<12-5> 중 어느 1항에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염, 혹은 이들의 프로드러그를 유효 성분으로서 포함하는 4형 포스포리파아제 A2 효소 활성의 저해제;
<18> 4형 포스포리파아제 A2 효소 활성의 발현에 의해 야기되는 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 상기 <14>에 기재된 의약;
<19> 포유 동물의 염증성 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 상기 <14>에 기재된 의약;
<20> 포유 동물의 자기 면역 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 상기 <14>에 기재된 의약;
<21> 포유 동물의 알레르기성 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 상기 <14>에 기재된 의약;
<22> 포유 동물의 해열 및/또는 진통을 위한 상기 <14>에 기재된 의약;
<23> 포유 동물에게 있어서의 급성 또는 만성의 염증 반응이 인지되는 생체 상태의 예방 및/또는 치료를 위한 의약 조성물로서, 상기 예방 및/또는 치료에 유효한 양의 상기 <1>∼<12-5> 중 어느 1항에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염, 혹은 이들의 프로드러그, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 의약 조성물;
<24> 포유 동물에게 있어서의 급성 또는 만성의 염증 반응이 인지되는 생체 상태의 예방 및/또는 치료 방법으로서, 상기 예방 및/또는 치료에 유효한 양의 상기 <1>∼<12-5> 중 어느 1항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 혹은 이들의 프로드러그를 상기 포유 동물에게 투여하는 공정을 포함하는 방법.
별도의 관점에서는, 본 발명에 따라, 상기 <1>∼<12-5> 중 어느 하나에 기재된 화합물, 약학적으로 허용되는 그의 염, 및 이들의 프로드러그로 이루어지는 군에서 선택되는 물질을 유효 성분으로서 함유하는 의약이 제공된다. 이 의약은, 인간을 포함하는 포유류 동물에 대하여 프로스타글란딘 및/또는 류코트리엔의 생산 억제제, 프로스타글란딘 및/또는 류코트리엔의 생산에 의해 야기되는 질환의 예방 및/또는 치료약, 염증성 질환의 예방 및/또는 치료약, 자기 면역 질환의 예방 및/또는 치료약, 알레르기성 질환의 예방 및/또는 치료약, 해열 및/또는 진통약, 섬유증의 예방 및/또는 치료약, 급성 또는 만성의 염증 반응이 인지되는 생체 상태의 예방 및/또는 치료약으로서 사용할 수 있다.
또한, 본 발명에 따라, 상기 의약의 제조를 위한 상기 <1>∼<12-5> 중 어느 하나에 기재된 화합물, 약학적으로 허용되는 그의 염, 및 이들의 프로드러그로 이루어지는 군에서 선택되는 물질의 용도가 제공된다.
더욱 별도의 관점에서는, 인간을 포함하는 포유류 동물에게서, 프로스타글란딘 및/또는 류코트리엔의 생산에 의해 야기되는 질환의 예방 및/또는 치료 방법으로서, 상기 <1>∼<12-5> 중 어느 하나에 기재된 화합물, 약학적으로 허용되는 그의 염, 및 이들의 프로드러그로 이루어지는 군에서 선택되는 물질의 유효량을 포유류 동물에게 투여하는 공정을 포함하는 방법이 본 발명에 의해 제공된다.
프로스타글란딘 및/또는 류코트리엔의 생산에 의해 야기되는 질환의 예방 및/또는 치료 방법으로서는, 예컨대, 인간을 포함하는 포유류 동물에게서, 염증성 질환의 예방 및/또는 치료 방법, 자기 면역 질환의 예방 및/또는 치료 방법, 알레르기성 질환의 예방 및/또는 치료 방법, 해열 및/또는 진통 방법, 섬유증의 예방 및/또는 치료 방법, 급성 또는 만성의 염증 반응이 인지되는 생체 상태의 예방 및/또는 치료 방법 등을 들 수 있다.
본 발명의 의약 또는 예방 및/또는 치료 방법의 적용 대상이 되는 질환 또는 증상으로서는, 예컨대, 관절염, 만성 관절 류머티즘, 악성 관절 류머티즘, 청년성 관절 류머티즘, 펠티 증후군, 성인 스틸병, 변형성 관절염, 활막염, 통풍, 인공 관절 임플란트의 느슨해짐, 발열, 일반적인 감기, 통각 과민, 화상, 열상, 켈로이드 형성, 월경통, 월경 곤란, 월경 경련, 알레르기 반응, 알레르기성 접촉과민증, 알레르기성 비염, 화분증, 알레르기성 결막염, 과민성 폐장염, 알레르기성 기관지폐 진균증, 기종, 급성 호흡촉박 증후군, 천식, 기관지염, 만성 폐색성 폐질환, 만성 기관지염, 폐기종, 미만성 범세기관지염, 기도 폐색증, 이식편대숙주 증후군, 심마진, 자외선 피부염, 아토피성 피부염, 암, 골수성 백혈병, 육종, 뇌종양, 악액질, 조직 궤양, 소화성 궤양, 위염, 급성 및 만성 췌장염, 국한성 장염, 궤양성 대장염, 게실염, 재발성 위장 병변, 위장 출혈, 염증성 장질환, 크론병, 장관형 베체트증, 감염성 장염, 허혈성 장염, 방사선 장염, 약제성 장염, 과민성 장증후군, 급성 간염, 극증성 간염, 만성 간염, 간경변, 지방간, 알코올성 간장애, 약제성 간장애(약물 중독 간염), 울혈성 간염, 자기 면역성 간염, 원발성 담즙성 간경변, 간성 포르피린증 등의 간질환(간장애, 간부전), 응고, 빈혈, 강직성 척추염, 재협착, 치주병, 표피 수포증, 아테롬성 경화증, 대동맥 혹, 결절성 동맥 주위염, 울혈성 심부전, 부정맥, 심근경색, 뇌경색, 발작, 대뇌 허혈, 두부 외상, 척수 손상, 척수성 근위축증, 신경통, 신경 변성 질환, 알츠하이머병, 루이보디병, 샤이-드레이거 증후군(Shy-Drager syndrome), 라이 증후군, 진행성 핵상성 마비, 진행성 다소성 백질 뇌증, 정상압 수두증, 아급성 경화성 전뇌염, 전두엽형 치매, 급성 회백 수염(폴리오), 폴리오 신경증, 바이러스성 뇌염, 크로이츠펠트-야곱병, 쿠루병, 우해면상뇌증(광우병), 스크래피, 간질, 대뇌 아밀로이드 혈관 장애, 자기 면역 질환, 헌팅톤병, 파킨슨병, 편두통, 울병, 조병, 조울병, 유전성 소뇌성 운동 실조, 말초 신경 장애, 녹내장, 동통, 치육염, 수술 후의 통증, 근위축성 측색 경화증, 골조송증, 다발성 경화증, 눈의 맥관형성, 각막 손상, 황반 변성, 결막염, 이상 창상 치유, 근육 혹은 관절의 염좌 또는 긴장, 건염, 피부 질환, 심상성 건선, 농포성 건선, 건선성 홍피증, 관절증성 건선, 중증 근무력증, 다발성 근염, 근염, 활액낭염, 당뇨병, 종양 침윤, 종양 성장, 종양 전이, 각막 상흔, 강막염, 면역 부전 질환, 강피증, 호산구성 근막염, 패혈증, 엔도톡신 쇼크, 조산, 저프로트롬빈혈증, 혈우병, 갑상선염, 사르코이도시스, 베체트 증후군, 과민증, 신장 질환, 리케차 감염증, 원충증, 생식 질환, 패혈증 쇼크, 치통, 발치 후의 통증, 배요통, 견관절 주위염, 경견완 증후군, 건초염, 급성 상기도염, 대상포진, 섬유증, 폐섬유증, 약제 유기성 폐섬유증, 진폐증, 만성 간질성 폐렴, 육아종성 간질성 폐렴, 섬유화성 간질성 폐렴, 신장 섬유증, 신우신염, 각종 속발성 위축 신장, 사구체 신장염, 만성 신장염, 사구체 경화, 간섬유증, 심근경색 후의 심섬유증, 특발성 심근증, 췌장 경화증, 췌장 섬유증, 췌석증, 다카야스 동맥염, 만성 갑상선염, 피부근염, 다발성 근염, 골수 섬유증, Banti병, 후복막 섬유증, 각종 방사선 상해라고 진단된 질환 혹은 이들 질환이라고 의심되는 증상 등을 들 수 있다.
특허문헌 1에는 비페닐-5-알칸산 유도체 및 그 용도가 보고되어 있지만, 본 발명의 상기 일반식 (1)로 나타내는 화합물 중의 인다졸기에 대응하는 부분이 페닐기이어서 구조상의 특징이 다르다. 또한, 상기 일반식 (1) 중의 X에 대응하는 부분이 수소 원자이어서 구조상의 특징이 다르다.
또한, 특허문헌 2에는 치환 페닐알칸산 유도체 및 그 용도가 보고되어 있지만, 본 발명의 상기 일반식 (1)로 나타내는 화합물 중의 X에 대응하는 부분이 수소 원자에 한정되어 있어서 구조상의 특징이 다르다.
특허문헌 3에는 치환 아릴알칸산 유도체 및 그 용도가 보고되어 있지만, 본 발명의 상기 일반식 (1)로 나타내는 화합물 중의 X에 대응하는 부분이 수소 원자이거나, 또는 일반식 (1) 중의 기 X가 결합하는 벤젠 고리가, 상기 특허문헌 3에서는 피리딘 고리에 한정되어 있어서 구조상의 특징이 다르다.
상기 일반식 (1)로 나타내는 본 발명의 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염은, 우수한 4형 PLA2 저해 활성을 갖는다. 결과로서, 프로스타글란딘 및/또는 류코트리엔의 양자의 생산에 대하여 억제 작용을 가지고, 인간이나 동물에게 투여한 경우, 프로스타글란딘 및/또는 류코트리엔이 관여하는 질환, 병태에 대하여 우수한 예방 및/또는 치료 효과를 나타내며, 안전성이 높다고 하는 특징을 갖는다.
이하, 본 발명에 대해서 구체적으로 설명한다.
본 명세서에서는 특별히 양해를 구하지 않는 한, 할로겐 원자로서, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 또는 요오드 원자가 예시된다. 할로겐 원자로서 바람직하게는, 염소 원자, 브롬 원자, 또는 요오드 원자를 들 수 있고, 염소 원자, 브롬 원자가 보다 바람직하다. 특히 바람직하게는 염소 원자이다. 불소 원자가 바람직한 별도의 양태도 있다.
알킬기로서는, 예컨대 직쇄형, 분지형, 고리형, 또는 이들의 조합인 포화 탄화수소기를 들 수 있고, 저급 알킬기가 바람직하다. 본 명세서에서, 「저급」이란, 어떠한 작용기를 구성하는 탄소수가 예컨대 1에서 6개까지인 것을 의미하고 있다. 저급 알킬기로서는, 예컨대 탄소수 1 내지 6의 알킬기가 바람직하고, 탄소수 1 내지 3의 알킬기가 특히 바람직하다. 알킬 부분을 갖는 다른 치환기(예컨대 알콕시기 등)의 상기 알킬 부분에 대해서도 동일하다.
탄소수 1 내지 3의 알킬기로서는, 예컨대 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, 또는 시클로프로필기 등을 적합한 예로서 들 수 있고, 또한 탄소수 4 내지 6의 알킬기로서는, 예컨대 n-부틸기, 이소부틸기, s-부틸기, t-부틸기, 시클로부틸기, 시클로프로필메틸기, n-펜틸기, 시클로펜틸기, 시클로프로필에틸기, 시클로부틸메틸기, n-헥실기, 시클로헥실기, 시클로프로필프로필기, 시클로부틸에틸기, 또는 시클로펜틸메틸기 등을 적합한 예로서 들 수 있다. 알킬기로서는, 예컨대 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 또는 이소프로필기가 특히 바람직하다.
알케닐기로서는, 예컨대 1개 또는 2개 이상의 2중 결합을 포함하는 저급 알케닐기 등을 들 수 있고, 1개의 2중 결합을 포함하는 저급 알케닐기가 바람직하다. 저급 알케닐기로서는, 예컨대 탄소수 2 내지 5의 알케닐기가 바람직하고, 탄소수 2 내지 4의 알케닐기가 특히 바람직하다. 탄소수 2 내지 4의 알케닐기로서는, 예컨대 비닐기, 알릴기, 프로페닐기, 부틸리덴기, 부트-1-에닐기, 부트-2-에닐기, 또는 부트-3-에닐기 등을 적합한 예로서 들 수 있고, 또한 탄소수 5의 알케닐기로서는, 예컨대 펜틸리덴기, 펜트-1-에닐기, 펜트-2-에닐기, 펜트-3-에닐기, 또는 펜트-4-에닐기 등을 적합한 예로서 들 수 있다. 알케닐기로서는, 예컨대 비닐기, 알릴기, 또는 프로페닐기가 보다 바람직하고, 비닐기, 또는 알릴기가 더 바람직하며, 알릴기가 특히 바람직하다. 비닐기가 특히 바람직한 별도의 양태도 있다.
알키닐기로서는, 예컨대 1개 또는 2개 이상의 3중 결합을 포함하는 저급 알키닐기 등을 들 수 있고, 1개의 3중 결합을 포함하는 저급 알키닐기가 바람직하다. 저급 알키닐기로서는, 예컨대 탄소수 2 내지 5의 알키닐기가 바람직하다. 구체적으로는, 에티닐기, 프로프-1-이닐기, 프로프-2-이닐기, 부트-1-이닐기, 부트-2-이닐기, 부트-3-이닐기, 펜트-1-이닐기, 펜트-2-이닐기, 펜트-3-이닐기, 또는 펜트-4-이닐기 등을 적합한 예로서 들 수 있고, 에티닐기, 프로프-2-이닐기, 또는 부트-3-이닐기가 보다 바람직하며, 에티닐기, 또는 프로프-1-이닐기가 더 바람직하고, 에티닐기가 특히 바람직하다.
알콕시기로서는, 예컨대 직쇄형, 분지형, 고리형, 또는 이들의 조합인 포화 알킬옥시기를 들 수 있고, 저급 알콕시기가 바람직하다. 저급 알콕시기로서는, 예컨대 탄소수 1 내지 6의 알콕시기를 들 수 있지만, 탄소수 1 내지 4의 알콕시기가 바람직하다. 탄소수 1 내지 4의 알콕시기로서는, 예컨대 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, 시클로프로폭시기, n-부톡시기, 이소부톡시기, s-부톡시기, t-부톡시기, 시클로부톡시기, 또는 시클로프로필메톡시기 등을 적합한 예로서 들 수 있고, 또한 탄소수 5 또는 6의 알콕시기로서는, 예컨대 n-펜틸옥시기, 시클로펜틸옥시기, 시클로프로필에틸옥시기, 시클로부틸메틸옥시기, n-헥실옥시기, 시클로헥실옥시기, 시클로프로필프로필옥시기, 시클로부틸에틸옥시기, 또는 시클로펜틸메틸옥시기 등을 적합한 예로서 들 수 있다.
아릴 고리로서는, 예컨대 단환식 방향족환 또는 축합 다환식 방향족환 등을 들 수 있다. 여기서 정의되는 단환식 방향족환 또는 축합 다환식 방향족환에는, 부분적으로 불포화인 단환식 또는 축합 이환식의 탄소환 및 복소환 등도 포함된다. 아릴 고리는 탄화수소 고리여도 좋지만, 탄소 원자 이외의 고리 구성 원자로서, 예컨대, 질소 원자, 유황 원자, 및 산소 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상의 헤테로원자를 1개 이상, 예컨대 1∼3개를 포함하고 있어도 좋다.
상기 단환식 방향족환으로서는, 예컨대 단환식 방향족 탄화수소 혹은 헤테로원자를 1개 또는 2개 이상 포함하는 단환식 방향족 복소환 등을 들 수 있다. 예컨대, 벤젠 고리, 혹은 헤테로원자를 1개 또는 2개 이상 포함하는 5 또는 6원 고리의 방향족 복소환을 들 수 있다. 5 또는 6원 고리의 방향족 복소환으로서는, 구체적으로는, 티오펜, 피리딘, 푸란, 티아졸, 옥사졸, 피라졸, 피라진, 피리미딘, 피롤, 이미다졸, 피리다진, 이소티아졸, 이소옥사졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,2,4-티아디아졸, 1,3,4-티아디아졸, 또는 푸라잔 등을 적합한 예로서 들 수 있다.
상기 축합 다환식 방향족환으로서는, 예컨대 축합 다환식 방향족 탄화수소 혹은 헤테로원자를 1개 또는 2개 이상 포함하는 축합 다환식 방향족 복소환 등을 들 수 있다. 축합 다환식 방향족 탄화수소로서는, 예컨대 탄소수 9∼14개의 축합 다환식, 즉, 이환식 또는 삼환식 방향족 탄화수소를 들 수 있고, 구체예로서는, 예컨대 나프탈렌, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌, 인덴, 2,3-디히드로인덴(인단), 플루오렌, 페난트렌, 9,10-디히드로페난트렌, 또는 안트라센 등을 적합한 예로서 들 수 있다. 축합 다환식 방향족 복소환으로서는, 예컨대 헤테로원자를 1개 이상, 예컨대 1∼4개를 포함하는 9∼14원, 바람직하게는 9 또는 10원의 축합 다환식 방향족 복소환 등을 들 수 있고, 구체예로서는, 예컨대 벤조푸란, 2,3-디히드로벤조푸란, 벤조티오펜, 2,3-디히드로벤조티오펜, 벤즈이미다졸, 벤즈옥사졸, 벤즈이소옥사졸, 벤조티아졸, 벤즈이소티아졸, 나프트[2,3-b]티오펜, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 1,2-디히드로이소퀴놀린, 3,4-디히드로이소퀴놀린, 1,2-디히드로퀴놀린, 3,4-디히드로퀴놀린, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린, 인돌, 인돌린, 퀴녹살린, 페난트리딘, 페노티아진, 페녹사진, 프탈라진, 나프티리딘, 퀴나졸린, 신놀린, 카르바졸, β-카르볼린, 아크리딘, 페나진, 프탈이미드, 또는 티옥산텐 등을 적합한 예로서 들 수 있다.
아릴기로서는, 예컨대 단환식 방향족기 또는 축합 다환식 방향족기 등을 들 수 있고, 상기에 설명한 아릴 고리로부터 임의의 1개의 수소 원자를 제외하고 이루어지는 1가의 잔기를 예시할 수 있다.
치환되어 있어도 좋은 아릴기에서의 치환기로서는, 예컨대 후술하는 치환되어 있어도 좋은 알킬기에서의 치환기의 적합한 예와 동일하다.
상기 단환식 방향족기로서는, 예컨대 단환식 방향족환으로부터 임의의 1개의 수소 원자를 제외하고 이루어지는 1가의 잔기를 들 수 있다. 단환식 방향족기의 구체예로서는, 페닐기, 티에닐기(2- 또는 3-티에닐기), 피리딜기(2-, 3- 또는 4-피리딜기), 푸릴기(2- 또는 3-푸릴기), 티아졸릴기(2-, 4- 또는 5-티아졸릴기), 옥사졸릴기(2-, 4- 또는 5-옥사졸릴기), 피라졸릴기(1-, 3- 또는 4-피라졸릴기), 2-피라지닐기, 피리미디닐기(2-, 4- 또는 5-피리미디닐기), 피롤릴기(1-, 2- 또는 3-피롤릴기), 이미다졸릴기(1-, 2- 또는 4-이미다졸릴기), 피리다지닐기(3- 또는 4-피리다지닐기), 3-이소티아졸릴기, 3-이소옥사졸릴기, 1,2,4-옥사디아졸-5-일기, 또는 1,2,4-옥사디아졸-3-일기 등을 적합한 예로서 들 수 있다.
상기 축합 다환식 방향족기로서는, 예컨대 2∼4개, 바람직하게는 2 또는 3개의 고리로 이루어지는 축합 다환식 방향족환으로부터 임의의 1개의 수소 원자를 제외하고 이루어지는 1가의 잔기를 들 수 있다.
축합 다환식 방향족기의 구체예로서는, 예컨대 1-나프틸기, 2-나프틸기, 1-인데닐기, 2-인데닐기, 2,3-디히드로인덴-1-일기, 2,3-디히드로인덴-2-일기, 2-안스릴기, 퀴놀릴기(2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀릴기), 이소퀴놀릴기(1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀릴기), 1,2-디히드로이소퀴놀릴기 또는 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀릴기(치환 위치는 이소퀴놀릴기와 동일하다.), 인돌릴기(1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴기), 이소인돌릴기(1-, 2-, 4- 또는 5-이소인돌릴기), 프탈라지닐기(1-, 5- 또는 6-프탈라지닐기), 퀴녹살리닐기(2-, 3- 또는 5-퀴녹살리닐기), 벤조푸라닐기(2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-벤조푸라닐기), 2,3-디히드로벤조푸란-1-일기, 2,3-디히드로벤조푸란-2-일기, 2,3-디히드로벤조티오펜-1-일기, 2,3-디히드로벤조티오펜-2-일기, 벤조티아졸릴기(2-, 4-, 5- 또는 6-벤조티아졸릴기), 벤즈이미다졸릴기(1-, 2-, 4-, 5- 또는 6-벤즈이미다졸릴기), 플루오레닐기(1-, 2-, 3- 또는 4-플루오레닐기), 또는 티옥산테닐(thioxanthenyl)기 등을 적합한 예로서 들 수 있다.
아릴옥시기로서는, 예컨대 아릴기가 산소 원자를 통해 결합하는 기를 나타내지만, 아릴옥시기의 아릴 부분은 상기 아릴과 동일하다. 아릴옥시의 아릴 부분은 단환식 방향족기가 바람직하고, 아릴옥시기로서는, 예컨대 페녹시기, 2-티에닐옥시기, 3-티에닐옥시기, 2-피리딜옥시기, 3-피리딜옥시기, 4-피리딜옥시기, 2-푸릴옥시기, 3-푸릴옥시기, 2-티아졸릴옥시기, 4-티아졸릴옥시기, 5-티아졸릴옥시기, 2-옥사졸릴옥시기, 4-옥사졸릴옥시기, 5-옥사졸릴옥시기, 1-피라졸릴옥시기, 3-피라졸릴옥시기, 4-피라졸릴옥시기, 2-피라지닐옥시기, 2-피리미디닐옥시기, 4-피리미디닐옥시기, 5-피리미디닐옥시기, 1-피롤릴옥시기, 2-피롤릴옥시기, 3-피롤릴옥시기, 1-이미다졸릴옥시기, 2-이미다졸릴옥시기, 4-이미다졸릴옥시기, 3-피리다지닐옥시기, 4-피리다지닐옥시기, 3-이소티아졸릴옥시기, 3-이소옥사졸릴옥시기, 1,2,4-옥사디아졸-5-일옥시기, 또는 1,2,4-옥사디아졸-3-일옥시기 등이 예시된다. 페녹시기, 2-티에닐옥시기, 3-티에닐옥시기, 2-푸릴옥시기, 3-푸릴옥시기, 2-피롤릴옥시기, 3-피롤릴옥시기 등이 바람직하고, 특히 페녹시기 또는 2-푸릴옥시기가 바람직하다.
치환되어 있어도 좋은 아릴옥시기에서의 치환기로서는, 예컨대 후술하는 치환되어 있어도 좋은 알킬기에서의 치환기의 적합한 예와 동일하다.
아랄킬기로서는, 예컨대 아릴기가 치환된 알킬기(아릴알킬기)를 나타내지만, 아릴알킬기의 알킬 부분은 상기한 알킬기와 동일하고, 또한 아릴알킬기의 아릴 부분은 상기한 아릴과 동일하다. 아릴알킬의 아릴 부분은 단환식 방향족기가 바람직하고, 아릴알킬기로서는, 예컨대 벤질기, 2-티에닐메틸기, 3-티에닐메틸기, 2-피리딜메틸기, 3-피리딜메틸기, 4-피리딜메틸기, 2-푸릴메틸기, 3-푸릴메틸기, 2-티아졸릴메틸기, 4-티아졸릴메틸기, 5-티아졸릴메틸기, 2-옥사졸릴메틸기, 4-옥사졸릴메틸기, 5-옥사졸릴메틸기, 1-피라졸릴메틸기, 3-피라졸릴메틸기, 4-피라졸릴메틸기, 2-피라지닐메틸기, 2-피리미디닐메틸기, 4-피리미디닐메틸기, 5-피리미디닐메틸기, 1-피롤릴메틸기, 2-피롤릴메틸기, 3-피롤릴메틸기, 1-이미다졸릴메틸기, 2-이미다졸릴메틸기, 4-이미다졸릴메틸기, 3-피리다지닐메틸기, 4-피리다지닐메틸기, 3-이소티아졸릴메틸기, 3-이소옥사졸릴메틸기, 1,2,4-옥사디아졸-5-일메틸기, 또는 1,2,4-옥사디아졸-3-일메틸기 등이 예시된다. 벤질기, 2-티에닐메틸기, 3-티에닐메틸기, 2-푸릴메틸기, 3-푸릴메틸기, 2-피롤릴메틸기, 3-피롤릴메틸기, 2,3-디히드로인덴-1-일메틸기, 2,3-디히드로인덴-2-일메틸기 등이 바람직하고, 특히 2-푸릴메틸기가 바람직하다.
또한, 아릴알킬기로서는, 예컨대 2-페닐에틸기, 2-(2-티에닐)에틸기, 2-(3-티에닐)에틸기, 2-(2-피리딜)에틸기, 2-(3-피리딜)에틸기, 2-(4-피리딜)에틸기, 2-(2-푸릴)에틸기, 2-(3-푸릴)에틸기, 2-(2-티아졸릴)에틸기, 2-(4-티아졸릴)에틸기, 2-(5-티아졸릴)에틸기, 2-(2-옥사졸릴)에틸기, 2-(4-옥사졸릴)에틸기, 2-(5-옥사졸릴)에틸기, 2-(1-피라졸릴)에틸기, 2-(3-피라졸릴)에틸기, 2-(4-피라졸릴)에틸기, 2-(2-피라지닐)에틸기, 2-(2-피리미디닐)에틸기, 2-(4-피리미디닐)에틸기, 2-(5-피리미디닐)에틸기, 2-(1-피롤릴)에틸기, 2-(2-피롤릴)에틸기, 2-(3-피롤릴)에틸기, 2-(1-이미다졸릴)에틸기, 2-(2-이미다졸릴)에틸기, 2-(4-이미다졸릴)에틸기, 2-(3-피리다지닐)에틸기, 2-(4-피리다지닐)에틸기, 2-(3-이소티아졸릴)에틸기, 2-(3-이소옥사졸릴)에틸기, 2-(1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸기, 또는 2-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸기 등이 예시된다. 2-페닐에틸기, 2-(2-티에닐)에틸기, 2-(3-티에닐)에틸기, 2-(2-푸릴)에틸기, 2-(3-푸릴)에틸기, 2-(2-피롤릴)에틸기, 2-(3-피롤릴)에틸기가 바람직하고, 특히 2-(2-푸릴)에틸기가 바람직하다.
또한, 아릴알킬기로서는, 예컨대 1-페닐에틸기, 1-(2-티에닐)에틸기, 1-(3-티에닐)에틸기, 1-(2-피리딜)에틸기, 1-(3-피리딜)에틸기, 1-(4-피리딜)에틸기, 1-(2-푸릴)에틸기, 1-(3-푸릴)에틸기, 1-(2-티아졸릴)에틸기, 1-(4-티아졸릴)에틸기, 1-(5-티아졸릴)에틸기, 1-(2-옥사졸릴)에틸기, 1-(4-옥사졸릴)에틸기, 1-(5-옥사졸릴)에틸기, 1-(1-피라졸릴)에틸기, 1-(3-피라졸릴)에틸기, 1-(4-피라졸릴)에틸기, 1-(2-피라지닐)에틸기, 1-(2-피리미디닐)에틸기, 1-(4-피리미디닐)에틸기, 1-(5-피리미디닐)에틸기, 1-(1-피롤릴)에틸기, 1-(2-피롤릴)에틸기, 1-(3-피롤릴)에틸기, 1-(1-이미다졸릴)에틸기, 1-(2-이미다졸릴)에틸기, 1-(4-이미다졸릴)에틸기, 1-(3-피리다지닐)에틸기, 1-(4-피리다지닐)에틸기, 1-(3-이소티아졸릴)에틸기, 1-(3-이소옥사졸릴)에틸기, 1-(1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸기, 또는 1-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸기 등이 예시된다. 1-페닐에틸기, 1-(2-티에닐)에틸기, 1-(3-티에닐)에틸기, 1-(2-푸릴)에틸기, 1-(3-푸릴)에틸기, 1-(2-피롤릴)에틸기, 1-(3-피롤릴)에틸기가 바람직하고, 특히 1-(2-푸릴)에틸기가 바람직하다.
치환되어 있어도 좋은 아랄킬기에서의 치환기로서는, 예컨대 후술하는 치환되어 있어도 좋은 알킬기에서의 치환기의 적합한 예와 동일하다.
포화 헤테로고리 기로서는, 예컨대 단환식의 포화 헤테로고리를 들 수 있고, 그 고리는 헤테로원자를 1 내지 2개, 바람직하게는 1개 함유하는 3∼7원인 것을 들 수 있으며, 5 또는 6원이 특히 바람직하다. 구체적으로는, 테트라히드로피라닐기(3- 또는 4-테트라히드로피라닐기), 3-테트라히드로푸릴기, 피페리딜기(3- 또는 4-피페리딜기), 3-피롤리딜기, 테트라히드로티오피라닐기(3- 또는 4-테트라히드로티오피라닐기), 3-테트라히드로티오푸릴기 등을 적합한 예로서 들 수 있다. 테트라히드로피라닐기를 특히 바람직한 예로서 들 수 있다.
치환되어 있어도 좋은 알킬기에서의 치환기로서는, 예컨대 수산기, 할로겐 원자, 카르복시기, 시아노기, 포화 헤테로고리기, 알킬술포닐아미노기, 아미노카르보닐아미노기, 등을 적합한 예로서 들 수 있고, 수산기, 또는 할로겐 원자가 보다 바람직하며, 수산기, 또는 불소 원자가 더 바람직하고, 수산기가 특히 바람직하다. 불소 원자가 특히 바람직한 별도의 양태도 있다.
치환되어 있어도 좋은 알킬기로서는, 예컨대 전술한 알킬기로서의 적합한 예에 트리플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 히드록시메틸기, 및 2-히드록시에틸기를 부가한 군에서 선택되는 하나의 기가 바람직하고, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, 시클로프로필기, 트리플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 히드록시메틸기, 또는 2-히드록시에틸기가 보다 바람직하며, 메틸기가 특히 바람직하다.
치환되어 있어도 좋은 알케닐기에서의 치환기, 치환되어 있어도 좋은 알키닐기에서의 치환기로서는, 예컨대 상기 치환되어 있어도 좋은 알킬기에서의 치환기와 동일하다.
치환되어 있어도 좋은 알케닐기로서는, 예컨대 전술한 알케닐기로서의 적합한 예가 바람직하고, 치환되어 있어도 좋은 알키닐기로서는, 예컨대 전술한 알키닐기로서의 적합한 예가 바람직하다.
치환되어 있어도 좋은 알콕시기에서의 치환기로서는, 예컨대 상기 치환되어 있어도 좋은 알킬기에서의 치환기와 동일하지만, 특히, 1개 이상의 할로겐 원자가 바람직하다.
치환된 알콕시기로서는, 예컨대 1개 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 알콕시기가 바람직하고, 1개 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 탄소수 1에서 4의 알콕시기가 바람직하다. 2개 이상의 할로겐 원자로 치환되어 있는 경우에는, 그 할로겐 원자는 동일하여도 달라도 좋다.
치환되어 있어도 좋은 알콕시기로서는, 예컨대 전술한 탄소수 1 내지 6의 알콕시기의 적합한 예에, 모노플루오로메톡시기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 및 2,2,2-트리플루오로에톡시기를 부가한 군에서 선택되는 하나의 기가 바람직하고, 전술한 탄소수 1 내지 6의 알콕시기의 적합한 예에 트리플루오로메톡시기, 및 2,2,2-트리플루오로에톡시기를 부가한 군에서 선택되는 하나의 기가 특히 바람직하다.
치환되어 있어도 좋은 아랄킬기로서는, 예컨대 전술한 아랄킬기로서의 적합한 예가 바람직하다. 또한, 아랄킬기의 아릴 고리를 형성하는 구성 원소 중 탄소 원자에서는 알킬기, 알콕시기, 아미노기, 수산기, 또는 할로겐 원자로 치환된 예도 바람직한 별도의 양태도 있다. 구체적으로는, 4-메틸페닐메틸기, 4-메톡시페닐메틸기, 4-아미노페닐메틸기, 4-히드록시페닐메틸기, 4-플루오로페닐메틸기, 5-메틸-2-푸릴메틸기, 4-메틸-2-푸릴메틸기, 5-메틸-3-푸릴메틸기, 5-메틸-2-피롤릴메틸기, 4-메틸-2-피롤릴메틸기, 5-메틸-3-피롤릴메틸기, 5-메틸-2-티에닐메틸기, 4-메틸-2-티에닐메틸기, 또는 5-메틸-3-티에닐메틸기 등을 들 수 있다. 아랄킬기의 아릴 고리를 형성하는 구성 원소 중 질소 원자에서는 알킬기, 또는 알콕시기로 치환된 예도 바람직한 별도의 양태도 있다. 구체적으로는, 1-메틸-2-피롤릴메틸기, 1-에틸-2-피롤릴메틸기, 또는 1-메틸-3-피롤릴메틸기 등을 들 수 있다.
치환되어 있어도 좋은 포화 헤테로고리기로서는, 예컨대 전술한 포화 헤테로고리기로서의 적합한 예가 바람직하다.
알킬렌으로서는, 예컨대, 직쇄형, 분지형, 고리형, 또는 이들의 조합인, 탄소수 1 내지 6의 포화 탄화수소로 이루어지는 2가의 기이다. 탄소수 1 내지 3의 알킬렌이 바람직하고, 탄소수 4 내지 6의 알킬렌이 바람직한 별도의 양태도 있다. 직쇄형의 알킬렌 또는 분지형의 알킬렌이 바람직하고, 직쇄형의 알킬렌이 특히 바람직하다. 구체적으로는, 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 또는 헥사메틸렌 등을 들 수 있고, 메틸렌, 에틸렌, 또는 트리메틸렌을 바람직한 예로서 들 수 있다.
치환되어 있어도 좋은 알킬렌에서의 치환기로서는, 예컨대 전술한 알킬기로서의 적합한 예에 트리플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 히드록시메틸기, 및 2-히드록시에틸기를 부가한 군에서 선택되는 하나의 기가 바람직하고, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, 시클로프로필기, 트리플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 히드록시메틸기, 또는 2-히드록시에틸기가 보다 바람직하며, 메틸기가 특히 바람직하다.
알케닐렌이란, 상기 알킬렌에서, 예컨대 1개 또는 2개 이상의 2중 결합을 포함하는 2가의 기이며, 1개의 2중 결합을 포함하는 저급 알케닐렌이 바람직하다. 저급 알케닐렌으로서는 예컨대, 탄소수 2 내지 5의 알케닐렌이 바람직하고, 탄소수 2 내지 4의 알케닐렌이 특히 바람직하다. 탄소수 2 내지 4의 알케닐렌으로서는 예컨대, 비닐렌, 알릴렌, 프로페닐렌, 또는 부테닐렌 등을 적합한 예로서 들 수 있다. 구체적으로는, 비닐렌, 1-프로페닐렌, 2-프로페닐렌, 1-부테닐렌, 2-부테닐렌, 3-부테닐렌, 1-펜테닐렌, 2-펜테닐렌, 3-펜테닐렌, 4-펜테닐렌, 또는 2,4-펜타디에닐렌 등을 들 수 있고, 2중 결합에서의 입체 화학으로서는, 시스 또는 트랜스 중 어느 것이어도 좋다. 바람직한 입체 화학으로서는 트랜스를 들 수 있다.
치환되어 있어도 좋은 알케닐렌에서의 치환기로서는, 예컨대 상기 치환되어 있어도 좋은 알킬렌에서의 치환기와 동일하지만, 메틸기 또는 트리플루오로메틸기가 바람직하고, 메틸기가 특히 바람직하다. 트리플루오로메틸기가 바람직한 별도의 양태도 있다.
알키닐렌이란, 상기 알킬렌에서, 예컨대 3중 결합을 1개 또는 2개 이상 포함하는 2가의 기이며, 1개의 3중 결합을 포함하는 저급 알키닐렌이 바람직하다. 저급 알키닐렌으로서는 예컨대, 탄소수 2 내지 4의 알키닐렌이 바람직하고, 탄소수 2의 알키닐렌이 특히 바람직하다. 구체적으로는 에티닐렌, 2-프로피닐렌, 2-부티닐렌, 3-부티닐렌, 2-펜티닐렌, 또는 3-펜티닐렌 등을 들 수 있다.
치환되어 있어도 좋은 알키닐렌에서의 치환기로서는, 예컨대, 알킬기 등을 들 수 있고, 독립적으로 1 또는 2개 치환할 수 있다.
X는 할로겐 원자, 시아노기, 치환되어 있어도 좋은 알킬기, 치환되어 있어도 좋은 알케닐기, 치환되어 있어도 좋은 알키닐기, 치환되어 있어도 좋은 알콕시기, 수산기, -N(R1)(R2), 또는 -C(O)NHR3으로서 정의되고, 할로겐 원자, 치환되어 있어도 좋은 알킬기, 또는 수산기가 바람직하며, 할로겐 원자 또는 치환되어 있어도 좋은 알킬기가 바람직하고, 할로겐 원자가 특히 바람직하다. 또한, 치환되어 있어도 좋은 알킬기가 특히 바람직한 별도의 양태도 있다. 또한 수산기가 바람직한 별도의 양태도 있다.
X에서의 할로겐 원자로서는, 예컨대 염소 원자 또는 브롬 원자 등이 바람직하고, 염소 원자가 특히 바람직하다.
X에서의 치환되어 있어도 좋은 알킬기로서는, 전술한 치환되어 있어도 좋은 알킬기로서의 적합한 예를 들 수 있지만, 예컨대 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, 또는 트리플루오로메틸기 등이 바람직하고, 메틸기가 보다 바람직하다. 또한, 트리플루오로메틸기가 보다 바람직한 별도의 양태도 있다. 더욱 별도의 양태에서는, X로서는, 염소 원자, 메틸기, 또는 트리플루오로메틸기가 바람직하고, 염소 원자 또는 메틸기가 가장 바람직하다.
R1, R2는 함께, 또는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기로서 정의되지만, R1 및 R2가 함께 수소 원자인 것이 바람직하다. 또한 R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소 원자이며, 다른쪽이 알킬기인 경우가 바람직한 별도의 양태도 있다. R1 및 R2에서의 알킬기로서는, 전술한 알킬기로서의 적합한 예를 들 수 있고, 탄소수 1 내지 3의 알킬기가 바람직하며, 메틸기 또는 에틸기가 보다 바람직하다. R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소 원자이며, 다른쪽이 메틸기 또는 에틸기인 경우가 보다 바람직하고, 특히 R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소 원자이며, 다른쪽이 메틸기인 경우가 특히 바람직하다. 또한, R1 및 R2가 함께 알킬기인 것이 바람직한 별도의 양태도 있다. 또한, R1에서의 알킬기로서는, 예컨대 탄소수 1 내지 3의 알킬기가 바람직하고, R2에서의 알킬기로서는, 예컨대 탄소수 1 내지 3의 알킬기가 바람직하다.
R3은 수소 원자 또는 알킬기로서 정의되지만, 수소 원자인 것이 바람직하다. 또한, 알킬기인 것이 바람직한 별도의 양태도 있다. R3에서의 알킬기로서는, 예컨대 탄소수 1 내지 3의 알킬기가 바람직하다.
Y는 수소 원자, 또는 치환되어 있어도 좋은 알킬기로서 정의되지만, 수소 원자인 것이 바람직하다. 또한, 치환되어 있어도 좋은 알킬기인 것이 바람직한 별도의 양태도 있다. Y에서의 치환되어 있어도 좋은 알킬기로서는, 예컨대 탄소수 1 내지 6의 치환되어 있어도 좋은 알킬기가 바람직하다. 또한, 탄소수 1 내지 3의 치환되어 있어도 좋은 알킬기가 특히 바람직하다.
Z는 수소 원자 또는 치환되어 있어도 좋은 알킬기로서 정의되지만, 알킬기인 것이 바람직하다. 또한, 수소 원자가 바람직한 별도의 양태도 있다. 알킬기로서는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 또는 이소프로필기 등이 예시되고, 메틸기 또는 에틸기가 보다 바람직하며, 메틸기가 특히 바람직하다. 또한, 에틸기가 특히 바람직한 경우도 있다. 또한 n-프로필기 또는 이소프로필기가 바람직한 별도의 양태도 있다.
Figure pct00003
G는 일반식 (G1)∼(G7)로 나타내는 기로서 정의되지만, 일반식 (G1), (G2), 또는 (G3)인 것이 바람직하고, 일반식 (G1) 또는 (G2)가 보다 바람직하며, 일반식 (G2)가 가장 바람직하다. 더욱, 일반식 (G4), (G5), 또는 (G6)인 것이 바람직하고, 일반식 (G4) 또는 (G5)가 보다 바람직하며, 일반식 (G5)가 가장 바람직하다. 또한, 일반식 (G2) 또는 (G5)가 특히 바람직한 별도의 양태도 있다. 일반식 (G7)이 바람직한 별도의 양태도 있다.
이것과는 별도로, G로서는, 일반식 (G2), (G3), (G5), 또는 (G6)인 것이 바람직하고, 일반식 (G2) 또는 (G5)인 것이 보다 바람직하다. 또한, 일반식 (G3) 또는 (G6)이 보다 바람직한 별도의 양태도 있다.
또한, G로서는, 일반식 (G1) 또는 (G4)가 바람직한 별도의 양태도 있다.
D는 산소 원자, -NR10C(O)-, -C(O)NR10-, -S(O)2NR10-, 또는 -N(R11)-로서 정의되지만, 산소 원자, -C(O)NR10-, -S(O)2NR10-, 또는 -N(R11)-이 바람직하고, 산소 원자, -C(O)NR10-, 또는 -N(R11)-이 특히 바람직하며, -N(R11)-이 가장 바람직하다. 또한, 산소 원자가 바람직한 별도의 양태도 있고, -C(O)NR10-이 가장 바람직한 별도의 양태도 있다. -NR10C(O)-, -C(O)NR10-, 또는 -S(O)2NR10-이 바람직한 별도의 양태도 있다.
R4는 수소 원자 또는 치환되어 있어도 좋은 알킬기로서 정의되지만, 수소 원자 또는 치환되어 있어도 좋은 알킬기가 바람직하다. 치환되어 있어도 좋은 알킬기가 가장 바람직한 별도의 양태도 있다. 치환되어 있어도 좋은 알킬기로서는, 전술한 치환되어 있어도 좋은 알킬기로서의 적합한 예를 들 수 있다.
R10은 수소 원자 또는 치환되어 있어도 좋은 알킬기로서 정의되지만, 수소 원자인 것이 바람직하다. 또한, 알킬기인 것이 바람직하다. R10에서의 알킬기로서는, 예컨대 탄소수 1 내지 3의 알킬기가 바람직하다.
R11은 수소 원자 또는 치환되어 있어도 좋은 알킬기로서 정의되지만, 수소 원자인 것이 바람직하다. 또한, 치환되어 있어도 좋은 알킬기인 것이 바람직하다. 치환되어 있어도 좋은 알킬기로서는, 예컨대 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, 또는 트리플루오로메틸기 등이 바람직하고, 메틸기가 보다 바람직하다. 또한, 트리플루오로메틸기가 보다 바람직한 별도의 양태도 있다.
A1은 치환되어 있어도 좋은 알킬렌으로서 정의되지만, 알킬렌으로서는, 탄소수 2에서 6의 알킬렌이 바람직하다. 또한, 탄소수 2에서 3의 알킬렌이 보다 바람직하고, 탄소수 2의 알킬렌이 특히 바람직하다.
A2는 단결합, 치환되어 있어도 좋은 알킬렌, 치환되어 있어도 좋은 알케닐렌, 또는 치환되어 있어도 좋은 알키닐렌으로서 정의되지만, 단결합 또는 치환되어 있어도 좋은 알킬렌인 것이 바람직하고, 단결합이 보다 바람직하다. 치환되어 있어도 좋은 알킬렌이 보다 바람직한 별도의 양태도 있다. 치환되어 있어도 좋은 알케닐렌 또는 치환되어 있어도 좋은 알키닐렌이 보다 바람직한 양태도 있다.
G가 일반식 (G5)를 나타내고, 또한 A2가 치환되어 있어도 좋은 알킬렌을 나타내는 경우, 상기 치환기로서는, 전술한 알킬기로서의 적합한 예에 트리플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 및 아릴기를 부가한 군에서 선택되는 하나의 기가 바람직하다. 또한, 알킬기 또는 아릴기가 보다 바람직하다. 여기서 말하는 아릴기란 전술한 아릴기의 정의에 따르지만, 단환식 방향족기인 것이 바람직하고, 페닐기가 보다 바람직하다. 티아졸릴기 등과 같은 복소 단환식 방향족기가 바람직한 별도의 양태도 있다.
A2가 치환되어 있어도 좋은 알케닐렌 또는 치환되어 있어도 좋은 알키닐렌을 나타내는 경우는, G는 일반식 (G1) 또는 (G4)인 것이 바람직하고, 일반식 (G4)인 것이 특히 바람직하다. 일반식 (G1)인 것이 바람직한 별도의 양태도 있다.
D가 -NR10C(O)-, -C(O)NR10-, 또는 -S(O)2NR10-을 나타내는 경우에는, G는 일반식 (G2), (G3), (G5), 또는 (G6)인 것이 바람직하고, 일반식 (G5) 또는 (G6)인 것이 보다 바람직하며, 일반식 (G5)인 것이 특히 바람직하다. 일반식 (G2)가 바람직한 별도의 양태도 있다. 이때, A2는 단결합, 치환되어 있어도 좋은 알킬렌, 치환되어 있어도 좋은 알케닐렌, 또는 치환되어 있어도 좋은 알키닐렌으로서 정의되지만, 단결합 또는 치환되어 있어도 좋은 알킬렌인 것이 바람직하고, 단결합이 가장 바람직하다.
G가 일반식 (G3) 또는 (G6)을 나타내는 경우에는, D는 산소 원자 또는 -N(R11)-이 바람직하고, -N(R11)-이 특히 바람직하다. 또한, -C(O)NR10- 또는 -S(O)2NR10-이 바람직한 별도의 양태도 있다.
D가 -N(R11)-을 나타내는 경우에는, G는 일반식 (G2), (G3), (G5), 또는 (G6)인 것이 바람직하고, 일반식 (G2) 또는 (G5)인 것이 보다 바람직하며, 일반식 (G2)인 것이 가장 바람직하다. 일반식 (G5)가 특히 바람직한 별도의 양태도 있다. R11은 치환되어 있어도 좋은 알킬기 또는 수소 원자로 정의되지만, 치환되어 있어도 좋은 알킬기인 것이 바람직하다. 치환되어 있어도 좋은 알킬기로서는 탄소수 1∼3의 저급 알킬기인 것이 보다 바람직하다. 수소 원자가 바람직한 별도의 양태도 있다.
D가 -N(R11)-을 나타내고, G가 일반식 (G2)를 나타내는 경우, R4와 A2에 의해 형성되는 D의 치환기로서 바람직한 예로서는, 치환되어 있어도 좋은 알킬기를 들 수 있다. 알킬기 및 그 치환기의 구체예는 상기와 동일하다. R11은 치환되어 있어도 좋은 알킬기 또는 수소 원자로 정의되지만, 치환되어 있어도 좋은 알킬기인 것이 바람직하다. 치환되어 있어도 좋은 알킬기로서는 탄소수 1∼3의 저급 알킬기인 것이 보다 바람직하다. 수소 원자가 바람직한 별도의 양태도 있다.
D가 -N(R11)-을 나타내며 G가 일반식 (G5)를 나타내는 경우, Q와 A2에 의해 형성되는 D의 치환기로서는, 전술한 치환되어 있어도 좋은 아랄킬기 또는 치환되어 있어도 좋은 아릴기가 바람직하고, 치환되어 있어도 좋은 아랄킬기가 보다 바람직하다. 치환되어 있어도 좋은 아랄킬기의 구체예로서는, 상기 치환되어 있어도 좋은 아랄킬기로서의 적합한 예를 들 수 있다. R11은 치환되어 있어도 좋은 알킬기 또는 수소 원자로 정의되지만, 치환되어 있어도 좋은 알킬기인 것이 바람직하다. 치환되어 있어도 좋은 알킬기로서는 탄소수 1∼3의 저급 알킬기인 것이 보다 바람직하다. 또한, R11로서 수소 원자가 바람직한 별도의 양태도 있다.
G가 일반식 (G5) 또는 (G6)이며, D가 -C(O)NR10-일 때, Q는 치환되어 있어도 좋은 아릴기로서 정의되지만, 단환식 방향족기인 것이 바람직하고, 페닐기인 것이 보다 바람직하다. R10은 수소 원자 또는 치환되어 있어도 좋은 알킬기로 정의되지만, 수소 원자인 것이 바람직하다. 치환되어 있어도 좋은 알킬기가 바람직한 별도의 양태도 있지만, 치환되어 있어도 좋은 알킬기로서는 탄소수 1∼3의 저급 알킬기인 것이 바람직하다. 또한, R5, R6, 및 R7은 Q에서의 치환기를 나타내지만, 이들 치환기의 바람직한 예로서는, 후술하는 R5, R6, 및 R7의 바람직한 예와 동일하다.
Q는 치환되어 있어도 좋은 아릴기로서 정의되고, 아릴기로서는 예컨대 단환식 방향족기 또는 축합 다환식 방향족기 등을 들 수 있지만, 단환식 방향족기가 바람직하다. 축합 다환식 방향족기가 바람직한 별도의 양태도 있다.
상기 단환식 방향족기로서는, 예컨대 단환식 방향족환으로부터 임의의 1개의 수소 원자를 제외하고 이루어지는 1가의 잔기 등을 들 수 있다. 단환식 방향족기의 구체예로서는, 페닐기, 티에닐기(2- 또는 3-티에닐기), 피리딜기(2-, 3- 또는 4-피리딜기), 푸릴기(2- 또는 3-푸릴기), 티아졸릴기(2-, 4- 또는 5-티아졸릴기), 옥사졸릴기(2-, 4- 또는 5-옥사졸릴기), 피라졸릴기(1-, 3- 또는 4-피라졸릴기), 2-피라지닐기, 피리미디닐기(2-, 4- 또는 5-피리미디닐기), 피롤릴기(1-, 2- 또는 3-피롤릴기), 이미다졸릴기(1-, 2- 또는 4-이미다졸릴기), 피리다지닐기(3- 또는 4-피리다지닐기), 3-이소티아졸릴기, 3-이소옥사졸릴기, 1,2,4-옥사디아졸-5-일기, 또는 1,2,4-옥사디아졸-3-일기 등이 바람직하고, 페닐기, 피리딜기(2-, 3- 또는 4-피리딜기), 푸릴기(2- 또는 3-푸릴기), 티아졸릴기(2-, 4- 또는 5-티아졸릴기), 또는 옥사졸릴기(2-, 4- 또는 5-옥사졸릴기) 등이 보다 바람직하며, 페닐기가 특히 바람직하다.
축합 다환식 방향족기로서는, 예컨대 2∼4개, 바람직하게는 2 또는 3개의 고리로 이루어지는 축합 다환식 방향족환으로부터 임의의 1개의 수소 원자를 제외하고 이루어지는 1가의 잔기를 들 수 있다. 축합 다환식 방향족기의 구체예로서는, 예컨대 1-나프틸기, 2-나프틸기, 1-인데닐기, 2-인데닐기, 2,3-디히드로인덴-1-일기, 2,3-디히드로인덴-2-일기, 2-안스릴기, 퀴놀릴기(2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀릴기), 이소퀴놀릴기(1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀릴기), 1,2-디히드로이소퀴놀릴기 혹은 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀릴기(치환 위치는 이소퀴놀릴기와 동일함), 인돌릴기(1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴기), 이소인돌릴기(1-, 2-, 4- 또는 5-이소인돌릴기), 프탈라지닐기(1-, 5- 또는 6-프탈라지닐기), 퀴녹살리닐기(2-, 3- 또는 5-퀴녹살리닐기), 벤조푸라닐기(2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-벤조푸라닐기), 2,3-디히드로벤조푸란-1-일기, 2,3-디히드로벤조푸란-2-일기, 2,3-디히드로벤조티오펜-1-일기, 2,3-디히드로벤조티오펜-2-일기, 벤조티아졸릴기(2-, 4-, 5- 또는 6-벤조티아졸릴기), 벤즈이미다졸릴기(1-, 2-, 4-, 5- 또는 6-벤즈이미다졸릴기), 플루오레닐기(1-, 2-, 3- 또는 4-플루오레닐기), 또는 티옥산테닐기 등을 적합한 예로서 들 수 있다.
Q는 치환되어 있어도 좋은 아릴기로서 정의된다. 치환되어 있어도 좋은 아릴기에서의 치환기란, R5, R6, 및 R7을 의미한다. R5, R6, 및 R7은 함께, 혹은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되어 있어도 좋은 알킬기, 치환되어 있어도 좋은 알콕시기, -N(R12)(R13)기, 치환되어 있어도 좋은 아릴기, 치환되어 있어도 좋은 아릴옥시기, 또는 치환되어 있어도 좋은 아랄킬기로서 정의되지만, 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되어 있어도 좋은 알킬기, 치환되어 있어도 좋은 알콕시기가 바람직하다. 치환되어 있어도 좋은 아릴기, 치환되어 있어도 좋은 아릴옥시기, 치환되어 있어도 좋은 아랄킬기가 바람직한 별도의 양태도 있다. 단, Q에서 치환기가 결합할 수 있는 부분이 1개인 경우에는 R5를 Q의 치환기로 하고, 치환기가 결합할 수 있는 부분이 2개인 경우에는 R5 및 R6을 Q의 치환기로 한다.
R5, R6, 또는 R7이 치환되어 있어도 좋은 아릴기를 나타내는 경우가 바람직한 예로서는, 전술한 단환식 방향족기로서의 적합한 예와 동일하다.
R5, R6, 또는 R7이 치환되어 있어도 좋은 아릴옥시기를 나타내는 경우가 바람직한 예는 전술한 치환되어 있어도 좋은 아릴옥시기로서의 적합한 예와 동일하다.
Q가 페닐기를 나타내는 경우, R5, R6, 및 R7 중 어느 1개 또는 2개가 수소 원자인 것이 바람직하고, 어느 2개가 수소 원자인 것이 특히 바람직하다. 어느 하나가 수소 원자인 것이 특히 바람직한 별도의 양태도 있다. R5, R6 및 R7의 치환 위치의 조합으로서는, 이하에 나타내는 일반식 (Q1)∼(Q5) 중 어느 하나의 조합이 바람직하다(*는 A2와의 결합 부분을 나타낸다):
Figure pct00004
Q는 일반식 (Q1), (Q4), 또는 (Q5)가 바람직하고, 일반식 (Q1) 또는 (Q4)가 보다 바람직하다. 일반식 (Q2) 또는 (Q3)이 바람직한 별도의 양태도 있다.
Q가 페닐기를 나타내는 경우에서, 바람직한 예로서는 다음 기를 들 수 있다: 2-, 3-, 또는 4-플루오로페닐기, 2,3-디플루오로페닐기, 2,4-디플루오로페닐기, 3,4-디플루오로페닐기, 2-플루오로-3-클로로페닐기, 2-플루오로-4-클로로페닐기, 2-플루오로-5-클로로페닐기, 2-플루오로-6-클로로페닐기, 3-플루오로-4-클로로페닐기, 3-플루오로-5-클로로페닐기, 3-플루오로-6-클로로페닐기, 2, 3, 혹은 4-(트리플루오로메틸)페닐기, 2-, 3-, 혹은 4-메톡시페닐기, 2-, 3-, 혹은 4-에톡시페닐기, 2-, 3-, 혹은 4-프로폭시페닐기, 2-, 3-, 혹은 4-부톡시페닐기, 2-플루오로-4-부톡시페닐기, 2-, 3-, 혹은 4-페녹시페닐기, 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐기, 2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐기, 2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐기, 3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐기, 또는 2-(비페닐-4-일)기.
Q가 축합 이환식 방향족기를 나타내는 경우, R5, R6, 및 R7 중 어느 하나, 또는 2개가 수소 원자인 것이 바람직하고, 어느 2개가 수소 원자인 것이 보다 바람직하다.
R12와 R13은 함께, 또는 독립적으로 수소 원자 혹은 알킬기를 나타내거나, 혹은 R12와 R13이 연결되어 있는 질소 원자와 함께 포화 고리형 치환기를 형성하고 있는 기로서 정의되지만, R1 및 R2가 함께 수소 원자인 것이 바람직하다. 또한 R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소 원자이며, 다른쪽이 알킬기인 경우가 바람직한 별도의 양태도 있다. 또한, R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소 원자이며, 다른쪽이 메틸기 또는 에틸기인 경우가 바람직하고, 특히 R1 및 R2 중 어느 한쪽이 수소 원자이며, 다른쪽이 메틸기인 경우가 바람직하다. 또한, R12와 R13으로서는, 수소 원자인 것이 바람직하다. 알킬기인 것이 바람직한 별도의 양태도 있다. R12와 R13이 연결되어 있는 질소 원자와 함께 포화 고리형 치환기를 형성하고 있는 기로서는, 예컨대, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 또는 호모피페리딘 등이 바람직하다.
상기 일반식 (1)에서의 G7 중, U는 질소 함유 포화 고리를 나타낸다. 질소 함유 포화 고리로서는, 예컨대 1개의 질소 원자를 고리 구성 원자로 하는 3∼8원의 단환식 포화 헤테로고리를 들 수 있고, 바람직하게는 4∼7원의 고리를 들 수 있다. 구체적으로는, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 또는 호모피페리딘 등이 적합한 예이다. m은 0, 1, 또는 2의 정수를 나타내지만, 바람직하게는 1 또는 2이며, 특히 바람직하게는 1이다. m이 1 또는 2인 경우, n은 1, 2 또는 3인 것이 바람직하고, 2 또는 3인 것이 특히 바람직하다.
R8은 U로 나타내는 질소 함유 포화 고리를 구성하는 고리 구성 탄소 원자에서의 치환기이며, 수소 원자 또는 치환되어 있어도 좋은 알킬기로서 정의되지만, 수소 원자인 것이 바람직하다. 또한, 치환되어 있어도 좋은 알킬기가 바람직하다. 치환되어 있어도 좋은 알킬기로서는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 또는 트리플루오로메틸기가 예시되고, 특히 메틸기가 바람직하다.
R9는 수소 원자, 치환되어 있어도 좋은 알킬기, 또는 수산기로서 정의되지만 수소 원자인 것이 바람직하다. 또한, 치환되어 있어도 좋은 알킬기가 바람직하다. 수산기가 바람직한 별도의 양태도 있다. 치환되어 있어도 좋은 알킬기로서는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 또는 트리플루오로메틸기가 예시되고, 특히 메틸기가 바람직하다.
일반식 (1)로 나타내는 본 발명의 화합물은 시클로알킬 고리 구조에 기초하는 기하 이성체로서 존재 하는 경우도 있지만, 순수한 형태의 임의의 기하 이성체 또는 기하 이성체의 임의의 혼합물도 본 발명의 범위에 포함된다.
일반식 (1)로 나타내는 본 발명의 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 갖는 경우가 있으며, 이러한 비대칭 중심에 기초하는 광학 대장체 또는 디아스테레오 이성체 등의 입체 이성체가 존재 하는 경우가 있다. 순수한 형태의 입체 이성체, 입체 이성체의 임의의 혼합물, 또는 라세미체 등은 모두 본 발명의 범위에 포함된다. 라세미체 등의 혼합물은 제조의 용이함의 점에서 바람직한 별도의 양태도 있다. 또한, 본 발명의 화합물이 올레핀성의 2중 결합을 갖는 경우 혹은 고리형 구조를 갖는 경우에는, 2 이상의 입체 이성체가 존재 하는 경우가 있지만, 순수한 형태의 임의의 입체 이성체 또는 입체 이성체의 임의의 혼합물은 모두 본 발명의 범위에 포함된다. 또한, 일반식 (1)로 나타내는 본 발명의 화합물은 호변 이성체로서 존재할 수 있는 경우도 있지만, 호변 이성체의 존재는 당업자에 자명하며, 호변 이성체는 모두 본 발명의 범위에 포함된다.
프로드러그로서는, 생체 내에서 화학적 또는 생화학적으로 가수 분해되어 본 발명의 화합물을 재생하는 것을 말한다. 예컨대, 본 발명의 화합물이 카르복실기를 갖는 경우에는, 그 카르복실기가 적당한 에스테르로 변환된 화합물을 들 수 있다. 이 에스테르의 구체예로서는, 피발로일옥시메틸에스테르, 아세틸옥시메틸에스테르, 시클로헥실아세틸옥시메틸에스테르, 1-메틸시클로헥실카르보닐옥시메틸에스테르, 에틸옥시카르보닐옥시-1-에틸에스테르, 시클로헥실옥시카르보닐옥시-1-에틸에스테르 등을 들 수 있다. 일반식 (1)로 나타내는 화합물 또는 그 염의 프로드러그도 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 화합물은 염으로서 존재 하는 경우도 있으며, 이것들도 본 발명에 포함된다. 염의 형태는 특별히 한정되지 않지만, 일반적으로는 산 부가 염이 형성되고, 혹은 치환기의 종류에 따라서는 염기 부가 염이 형성되는 경우도 있다. 염으로서는 약학적으로 허용되는 것이 바람직하다. 약학적으로 허용할 수 있는 염을 형성하는 산 및 염기의 종류는 당업자에게는 주지이며, 예컨대 문헌[Berge 등, J.Pharm.Sci., 1-19(1977)]에 기재하고 있는 것 등을 들 수 있다. 예컨대, 산 부가 염으로서는, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 질산염, 황산염, 황산수소산염, 인산염, 인산수소산염 등의 무기산염, 초산염, 트리플루오로초산염, 글루콘산염, 유산염, 살리실산염, 시트르산염, 타르타르산염, 아스코르브산염, 호박산염, 말레산염, 푸마르산염, 포름산염, 안식향산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 또는 p-톨루엔술폰산염 등의 유기산염을 포함한다. 1개 이상의 치환기가 산성 부분을 함유하는 경우, 염기 부가 염으로서는, 예컨대 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속의 염, 마그네슘염, 칼슘염 등의 알칼리토류금속의 염, 트리에틸아민염, 피리딘염, 프로카인염, 피콜린염, 디시클로헥실아민염, 디에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄염과 같은 유기아민염, 또는 아르기닌염, 리신염, 오르니틴염, 세린염, 글리신염, 아스파라긴산염, 글루타민산염 등의 아미노산의 부가 염 등을 들 수 있다.
일반식 (1)로 나타내는 본 발명의 화합물에서의 각 치환기의 조합은 특별히 한정되지 않지만, 예컨대, 이하의 조합을 포함하는 화합물이 바람직하다.
〔A1〕 X가 탄소수 1∼3의 저급 알킬기인 화합물;
〔A2〕 X가 할로겐 원자인 화합물;
〔B1〕 Y가 수소 원자인 화합물;
〔B2〕 Y가 탄소수 1∼3의 저급 알킬기인 화합물;
〔B3〕 Y가 에틸기인 화합물;
〔C1〕〔A1〕 또는 〔A2〕에 있어서, 〔B1]인 화합물;
〔C2〕〔A1〕 또는 〔A2〕에 있어서, 〔B2〕인 화합물;
〔C3〕〔A1〕 또는 〔A2〕에 있어서, 〔B3〕인 화합물;
〔D1〕 Z가 탄소수 1∼3의 저급 알킬기인 화합물;
〔D2〕 Z가 메틸기인 화합물;
〔D3〕 Z가 수소 원자인 화합물;
〔E1〕〔A1〕∼〔C3〕 중 어느 하나에 있어서, 〔D1〕인 화합물;
〔E2〕〔A1〕∼〔C3〕 중 어느 하나에 있어서, 〔D2〕인 화합물;
〔E3〕〔A1〕∼〔C3〕 중 어느 하나에 있어서, 〔D3〕인 화합물;
〔F1〕 G가 일반식 (G1)인 화합물;
〔F2〕 G가 일반식 (G2)인 화합물;
〔F3〕 G가 일반식 (G3)인 화합물;
〔F4〕 G가 일반식 (G4)인 화합물;
〔F5〕 G가 일반식 (G5)인 화합물;
〔F6〕 G가 일반식 (G6)인 화합물;
〔F7〕 G가 일반식 (G7)인 화합물;
〔G1〕〔A1〕∼〔E3〕 중 어느 하나에 있어서, 〔F1〕인 화합물;
〔G2〕〔A1〕∼〔E3〕 중 어느 하나에 있어서, 〔F2〕인 화합물;
〔G3〕〔A1〕∼〔E3〕 중 어느 하나에 있어서, 〔F3〕인 화합물;
〔G4〕〔A1〕∼〔E3〕 중 어느 하나에 있어서, 〔F4〕인 화합물;
〔G5〕〔A1〕∼〔E3〕 중 어느 하나에 있어서, 〔F5〕인 화합물;
〔G6〕〔A1〕∼〔E3〕 중 어느 하나에 있어서, 〔F6〕인 화합물;
〔G7〕〔A1〕∼〔E3〕 중 어느 하나에 있어서, 〔F7〕인 화합물;
〔H1〕 D가 -C(O)NR10-인 화합물;
〔H2〕 D가 -N(R11)-인 화합물;
〔H3〕 D가 산소 원자인 화합물;
〔H4〕 D가 -S(O)2NR10-인 화합물;
〔H5〕 D가 -NR10C(O)-인 화합물;
〔I1〕〔A1〕∼〔G7〕 중 어느 하나에 있어서, 〔H1〕인 화합물;
〔I2〕〔A1〕∼〔G7〕 중 어느 하나에 있어서, 〔H2〕인 화합물;
〔I3〕〔A1〕∼〔G7〕 중 어느 하나에 있어서, 〔H3〕인 화합물;
〔I4〕〔A1〕∼〔G7〕 중 어느 하나에 있어서, 〔H4〕인 화합물;
〔I5〕〔A1〕∼〔G7〕 중 어느 하나에 있어서, 〔H5〕인 화합물;
〔J1〕 R4가 탄소수 1∼6의 저급 알킬기인 화합물;
〔J2〕 R4가 수소 원자인 화합물;
〔K1〕〔A1〕∼〔I5〕 중 어느 하나에 있어서, 〔J1〕인 화합물;
〔K2〕〔A1〕∼〔I5〕 중 어느 하나에 있어서, 〔J2〕인 화합물;
〔L1〕 R10이 탄소수 1∼6의 저급 알킬기인 화합물;
〔L2〕 R10이 수소 원자인 화합물;
〔M1〕〔A1〕∼〔K2〕 중 어느 하나에 있어서, 〔L1〕인 화합물;
〔M2〕〔A1〕∼〔K2〕 중 어느 하나에 있어서, 〔L2〕인 화합물;
〔N1〕 R11이 수소 원자인 화합물;
〔N2〕 R11이 탄소수 1∼3의 알킬기인 화합물;
〔O1〕〔A1〕∼〔M2〕 중 어느 하나에 있어서, 〔N1〕인 화합물;
〔O2〕〔A1〕∼〔M2〕 중 어느 하나에 있어서, 〔N2〕인 화합물;
〔P1〕 A2가 단결합인 화합물;
〔Q1〕〔A1〕∼〔O2〕 중 어느 하나에 있어서, 〔P1〕인 화합물;
〔R1〕 A2가 치환되어 있어도 좋은 알킬렌인 화합물;
〔R2〕 A2가 치환되어 있어도 좋은 알케닐렌인 화합물;
〔S1〕〔A1〕∼〔Q1〕 중 어느 하나에 있어서, 〔R1〕인 화합물;
〔S2〕〔A1〕∼〔Q1〕 중 어느 하나에 있어서, 〔R2〕인 화합물;
〔T1〕 Q가 치환되어 있어도 좋은 단환식 방향족기인 화합물;
〔T2〕 Q가 치환되어 있어도 좋은 다환식 방향족기인 화합물;
〔T3〕 Q가 페닐기인 화합물;
〔U1〕〔A1〕∼〔S2〕 중 어느 하나에 있어서, 〔T1〕인 화합물;
〔U2〕〔A1〕∼〔S2〕 중 어느 하나에 있어서, 〔T2〕인 화합물;
〔U3〕〔A1〕∼〔S2〕 중 어느 하나에 있어서, 〔T3〕인 화합물;
〔V1〕 R5, R6, 및 R7 중 어느 하나가 수소 원자인 화합물;
〔V2〕 R5, R6, 및 R7 중 어느 2개가 수소 원자인 화합물;
〔V3〕 R5, R6, 및 R7 중 어느 하나가 치환되어 있어도 좋은 알킬기인 화합물;
〔V4〕 R5, R6, 및 R7 중 어느 하나가 치환되어 있어도 좋은 알콕시기인 화합물;
〔V5〕 R5, R6, 및 R7 중 어느 하나가 할로겐 원자인 화합물;
〔V6〕 R5, R6, 및 R7 중 어느 하나가 아릴기인 화합물;
〔V7〕 R5, R6, 및 R7 중 어느 하나가 아릴옥시기인 화합물;
〔V8〕 R5, R6, 및 R7 중 어느 하나가 아랄킬기인 화합물;
〔W1〕〔A1〕∼〔U3〕 중 어느 하나에 있어서, 〔V1〕인 화합물;
〔W2〕〔A1〕∼〔U3〕 중 어느 하나에 있어서, 〔V2〕인 화합물;
〔W3〕〔A1〕∼〔U3〕 중 어느 하나에 있어서, 〔V3〕인 화합물;
〔W4〕〔A1〕∼〔U3〕 중 어느 하나에 있어서, 〔V4〕인 화합물;
〔W5〕〔A1〕∼〔U3〕 중 어느 하나에 있어서, 〔V5〕인 화합물;
〔W6〕〔A1〕∼〔U3〕 중 어느 하나에 있어서, 〔V6〕인 화합물;
〔W7〕〔A1〕∼〔U3〕 중 어느 하나에 있어서, 〔V7〕인 화합물; 및
〔W8〕〔A1〕∼〔U3〕 중 어느 하나에 있어서, 〔V8〕인 화합물.
일반식 (1)에 포함되는 본 발명의 화합물의 바람직한 양태로서, 예컨대 이하의 화합물을 예시할 수 있지만, 본 발명의 범위는 이들 화합물에 한정되는 것이 아니다.
Figure pct00005
<제조 방법>
일반식 (1)로 나타내는 본 발명의 화합물은, 문헌에는 기재되어 있지 않은 신규 화합물이다. 본 발명의 화합물은, 예컨대 하기의 방법에 따라 제조할 수 있지만, 본 발명의 화합물의 제조 방법은 하기의 방법에 한정되는 것이 아니다.
각각의 반응에서, 반응 시간은 특별히 한정되지 않지만, 후술하는 분석 수단에 따라 반응의 진행 상태를 용이하게 추적할 수 있기 때문에, 목적물의 수량이 최대가 되는 시점에서 종료하면 좋다. 또한, 각각의 반응은 필요에 따라, 예컨대, 질소 기류 하 또는 아르곤 기류 하 등의 불활성 가스 분위기 하에서 행할 수 있다. 각각의 반응에서, 보호기에 의한 보호 및 그 후의 탈보호가 필요한 경우는, 후술하는 방법을 이용함으로써 적절하게 반응을 행할 수 있다. 또한, 하기 제조 방법의 실시에서는, 문헌[국제 공개 제WO 03/07686 팜플렛, 및 국제 공개 제WO 05/016862 팜플렛]을 주된 참고 문헌으로서 참조할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 보호기로서는 다음과 같은 것을 들 수 있다. 즉, 카르복실기(-COOH)에 대한 보호기, 수산기(-OH)에 대한 보호기, 포르밀기(-CHO)에 대한 보호기, 및 아미노기(-NH2)에 대한 보호기 등을 들 수 있다.
카르복실기에 대한 보호기로서는, 예컨대 탄소수 1∼4개의 알킬기, 탄소수 2∼4개의 알케닐기, 탄소수 1∼4개의 알콕시기로 치환된 탄소수 1∼4개의 알킬기, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼4개의 알킬기 등을 들 수 있고, 구체적으로는 메틸기, 에틸기, t-부틸기, 알릴기, 메톡시에틸기, 트리클로로에틸기 등을 들 수 있다.
수산기에 대한 보호기로서는, 예컨대, 탄소수 1∼4개의 알킬기, 탄소수 2∼4개의 알케닐기, 탄소수 1∼4개의 알콕시기로 치환된 탄소수 1∼4개의 알킬기, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼4개의 알킬기, 3개의 동일 또는 다른 탄소수 1∼4개의 알킬기 혹은 페닐기에 의해 치환된 실릴기, 테트라히드로피라닐기, 테트라히드로푸릴기, 프로파르길기, 트리메틸실릴에틸기 등을 나타낸다. 구체적으로는, 메틸기, 에틸기, t-부틸기, 알릴기, 메톡시메틸(MOM)기, 메톡시에틸(MEM)기, 트리클로로에틸기, 페닐기, 메틸페닐기, 클로로페닐기, 벤질기, 메틸벤질기, 클로로벤질기, 디클로로벤질기, 플루오로벤질기, 트리플루오로메틸벤질기, 니트로벤질기, 메톡시페닐기, N-메틸아미노벤질기, N,N-디메틸아미노벤질기, 페나실기, 트리틸기, 1-에톡시에틸(EE)기, 테트라히드로피라닐(THP)기, 테트라히드로푸릴기, 프로파르길기, 트리메틸실릴(TMS)기, 트리에틸실릴(TES)기, t-부틸디메틸실릴(TBDMS)기, t-부틸디페닐실릴(TBDPS)기, 아세틸(Ac)기, 피발로일기, 벤조일기, 알릴옥시카르보닐(Alloc)기, 또는 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐(Troc)기 등을 들 수 있다.
포르밀기에 대한 보호기로서는, 예컨대 아세탈기 등을 나타내고, 구체적으로는, 디메틸아세탈 등을 들 수 있다.
아미노기에 대한 보호기로서는, 예컨대 벤질기, 메틸벤질기, 클로로벤질기, 디클로로벤질기, 플루오로벤질기, 트리플루오로메틸벤질기, 니트로벤질기, 메톡시페닐기, N-메틸아미노벤질기, N,N-디메틸아미노벤질기, 페나실기, 아세틸기, 트리플루오로아세틸기, 피발로일기, 벤조일기, 알릴옥시카르보닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, t-부톡시카르보닐(Boc)기, 1-메틸-1-(4-비페닐)에톡시카르보닐(Bpoc)기, 9-플루오레닐메톡시카르보닐기, 벤질옥시메틸(BOM)기, 또는 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸(SEM)기 등을 들 수 있다.
보호기는, 제조 공정의 도중, 혹은 최종 단계에서 제조와 동시적으로, 또는 순차적으로, 탈보호화함으로써 목적 화합물로 변환할 수 있다. 보호·탈보호 반응은, 공지의 방법, 예컨대 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons간(2007년판)]에 기재된 방법 등에 준하여 행하면 좋지만, 예컨대, 이하에 나타내는 (1)∼(6)에 예를 든 방법 등에 따라 실시할 수 있다.
(1) 알칼리 가수 분해에 의한 탈보호 반응은, 예컨대 극성 용매 중에서 염기와 반응시킴으로써 행하여진다. 여기서 사용하는 염기로서는, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화바륨, 수산화칼슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 나트륨 메톡시드, 또는 칼륨 t-부톡시드 등의 알칼리 금속 염기나, 트리에틸아민 등의 유기 염기를 들 수 있다. 이들의 사용량은 반응물에 대하여, 알칼리 금속 염기의 경우, 통상은 1∼20배 몰량, 바람직하게는 1∼10배 몰량이 예시되고, 또한, 유기 염기의 경우, 1배 몰∼대과잉량이 예시된다. 반응 용매는, 통상, 반응을 방해하지 않는 불활성 매체, 바람직하게는 극성 용매 중에서 반응을 행하는 것이 바람직하다. 극성 용매로서는 물, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 또는 디옥산 등을 들 수 있고, 필요에 따라 이들을 혼합하여 사용할 수 있다. 반응 온도는, 예컨대 -10℃∼용매의 환류 온도의 적당한 온도가 선택된다. 반응 시간은 알칼리 금속 염기를 사용한 경우, 통상은 0.5∼72시간이며, 바람직하게는 1∼48시간이 예시되고, 유기 염기를 사용한 경우, 통상은 5시간∼14일간이 예시되지만, 박층 크로마토그래피(TLC), 고속 액체 크로마토그래피(HPLC) 등에 의해 반응 경과를 추적하는 것이 가능하기 때문에, 통상은 목적 화합물의 수량이 최대가 되는 곳에서 적절하게 반응을 종료시키면 좋다.
(2) 산성 조건 하에서의 탈보호 반응은, 예컨대 유기 용매(디클로로메탄, 클로로포름, 디옥산, 초산에틸, 또는 아니솔 등) 중, 유기산(초산, 트리플루오로초산, 메탄술폰산, 또는 p-톨루엔술폰산 등), 루이스산(3브롬화붕소, 3불화붕소, 브롬화알루미늄, 또는 염화알루미늄 등) 또는 무기산(염산, 또는 황산 등) 혹은 이들의 혼합물(브롬화수소/초산 등) 중, -10∼100℃의 온도에서 행하여진다. 또한 첨가제로서 에탄티올, 또는 1,2-에탄디티올 등을 첨가하는 방법도 있다.
(3) 가수 분해에 의한 탈보호 반응은, 예컨대 용매[에테르계(테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 또는 디에틸에테르 등), 알코올계(메탄올, 또는 에탄올 등), 벤젠계(벤젠, 또는 톨루엔 등), 케톤계(아세톤, 또는 메틸에틸케톤 등), 니트릴계(아세토니트릴 등), 아미드계(디메틸포름아미드 등), 에스테르계(초산에틸 등), 물, 초산, 또는 이들의 2종류 이상의 혼합 용매 등] 중, 촉매(팔라듐탄소 분말, 산화백금(PtO2), 활성화니켈 등)의 존재 하, 상압 또는 가압 하의 수소 가스, 포름산암모늄, 또는 히드라진수화물 등의 수소원 존재 하, -10∼60℃에서의 온도에서 행하여진다.
(4) 실릴기의 탈보호 반응은, 예컨대 물과 혼화할 수 있는 유기 용매(테트라히드로푸란, 또는 아세토니트릴 등) 중, 테트라-n-부틸암모늄플루오라이드 등을 사용하여, -10∼60℃의 온도에서 행하여진다.
(5) 금속을 사용한 탈보호 반응은, 예컨대 산성 용매(초산, pH 4.2∼7.2의 완충액 또는 이들 용액과 테트라히드로푸란 등의 유기 용매의 혼합액) 중, 분말 아연의 존재 하에, 초음파의 조사 하 또는 비조사 하에, -10∼60℃의 온도에서 행하여진다.
(6) 금속 착체를 사용한 탈보호 반응은, 예컨대 유기 용매(디클로로메탄, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 초산에틸, 아세토니트릴, 디옥산, 또는 에탄올 등), 물 또는 이들의 혼합 용매 중, 트랩 시약(수소화트리부틸주석, 트리에틸실란, 디메돈, 모르폴린, 디에틸아민, 또는 피롤리딘 등), 유기산(초산, 포름산, 또는 2-에틸헥산산 등) 및/또는 유기산염(2-에틸헥산산나트륨, 또는 2-에틸헥산산칼륨 등)의 존재 하에, 포스핀계 시약(트리페닐포스핀 등)의 존재 하에 또는 비존재 하에, 금속 착체[테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0), 2염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 초산팔라듐(II), 또는 염화트리스(트리페닐포스핀)로듐(I) 등]를 사용하여, -10∼60℃의 온도에서 행하여진다.
(제조법 1)
일반식 (1)[일반식 (1) 중, Y, Z, 및 G는 상기와 동의이며, X는 시아노기, 치환되어 있어도 좋은 알킬기, 치환되어 있어도 좋은 알케닐기, 치환되어 있어도 좋은 알키닐기, 치환되어 있어도 좋은 알콕시기, 수산기, -N(R1)(R2), 또는 -C(O)NHR3-을 나타낸다]로 나타내는 화합물은, 하기에 나타내는 반응 경로에 따라 제조할 수 있다. 하기 반응식 중, 「STEP」이란 공정을 의미하고, 「STEP 1-1」이란 예컨대, 공정 1-1인 것을 나타내고 있다.
Figure pct00006
예컨대, 일반식 (1)로 나타내는 화합물에서, Y가 수소 원자인 화합물은, 일반식 (2)[일반식 (2) 중, X, Y, Z 및 G는 상기와 동의이며, Xa, Ya, 및 Za는, 각각 상기 X, Y, 및 Z와 동의이거나, 혹은 이들 중 1 이상의 기가 보호되어 있어도 좋다. Ga는, G와 동의이거나(단 G는 보호되어 있어도 좋다), 혹은, 시아노기 또는 카르복실기를 나타낸다]로 나타내는 화합물에서, 탈보호 반응을 행함으로써 제조할 수 있다(공정 1-1).
탈보호 반응은, 공지의 방법, 예컨대 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons간(2007년판)]에 기재된 방법 등에 준하여 행하면 좋다. Xa, Ya, Za, 및 Ga가 각각 X, Y, Z, 및 G와 동일한 기인 경우에는, 일반식 (2)로 나타내는 화합물은 일반식 (1)로 나타내는 화합물의 일부이고, 전술한 공정 1-1은 불필요하다.
일반식 (2)로 나타내는 화합물로부터 일반식 (1)로 나타내는 화합물로의 변환 반응에서, 가수 분해 반응을 실시할 때에는, 통상, 염기성 조건 하에서 가수 분해 반응하는 것이 바람직하고, 알칼리 금속 염기로 가수 분해하는 것이 보다 바람직하다. 또한, 일반식 (2)로 나타내는 화합물로부터 일반식 (1)로 나타내는 화합물로의 반응은, 극성 용매 중에서 반응을 행하는 것이 바람직하다.
염기로서는, 예컨대, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 나트륨 메톡시드, 또는 칼륨 t-부톡시드 등의 알칼리 금속 염기나, 트리에틸아민 등의 유기 염기를 들 수 있다. 이들의 사용량은 일반식 (2)로 나타내는 화합물에 대하여, 알칼리 금속 염기의 경우, 1∼20배 몰이 바람직하고, 1∼10배 몰이 더 바람직하다. 유기 염기의 경우, 1배 몰∼대과잉량이 바람직하다.
극성 용매로서는 물, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 또는 디옥산 등을 들 수 있고, 필요에 따라 이들을 혼합하여 사용할 수 있다. 반응 온도는, 예컨대 실온∼용매의 환류 온도의 적당한 온도가 선택된다. 반응 시간은 알칼리 금속 염기를 사용한 경우, 통상은 0.5∼72시간이며, 바람직하게는 1∼48시간이 예시되고, 유기 염기를 사용한 경우, 통상은 5시간∼14일간이 예시된다.
반응 후, 일반식 (1)로 나타내는 화합물이 사용한 염기와의 염을 형성하여 고체가 되는 경우, 이것을 통상법에 따라 단리, 정제함으로써 일반식 (1)로 나타내는 화합물의 염을 얻을 수 있다.
상기 일반식 (1)에서, Y가 치환되어 있어도 좋은 알킬기를 나타내는 경우에는, 예컨대, 일반식 (1)에서 Y가 수소 원자를 나타내는 화합물과 하기의 일반식 (V): Y1-OH(식 중, Y1은 치환되어 있어도 좋은 알킬기를 나타낸다)를 사용하여 에스테르화를 행함으로써 제조할 수 있다(공정 1-2).
에스테르화로서는, 예컨대 무기 할로겐화물과 무용매 또는 불활성 용매 중 반응하여, 산 할로겐화물로 한 후, 용매의 비존재 하 또는 불활성인 용매에 용해한 용액 중에서 과잉량의 수산화물과 반응하는 방법 등을 들 수 있다. 무기 할로겐화물로서는, 예컨대 염화티오닐, 염화포스포릴, 5염화인, 또는 3염화인 등을 사용할 수 있지만, 염화티오닐이 바람직하다. 사용하는 양은, 통상은 일반식 (1)로 나타내는 화합물에 대하여 1배 몰∼대과잉이 예시되고, 바람직하게는 1.5∼5배 몰이 예시된다. 불활성 용매로서는, 예컨대, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 또는 클로로벤젠 등의 벤젠류가 예시된다. 이들은 단독, 혹은 혼합 용매로서 사용할 수 있다. 반응을 촉진시키기 위해 촉매량의 N,N-디메틸포름아미드를 부가하여도 좋다. 반응 온도는 통상은 실온∼용매의 환류 온도의 적당한 온도가 선택된다. 반응 시간은 일반적으로는 0.5∼24시간이 예시되고, 바람직하게는 1∼6시간이 예시된다.
용매를 사용하지 않고 과잉량의 일반식 (V)로 나타내는 화합물을 사용하여 반응을 행하는 것도 가능하다. 반응 온도는 -10℃∼실온의 적당한 온도가 선택된다. 반응 시간은 일반적으로는 0.5∼24시간이며, 바람직하게는 0.5∼6시간이 예시된다. 상기 반응에서 보호기에 의한 보호 및 그 후의 탈보호가 필요한 경우는, 상기 문헌[Greene 및 Wuts, 및 Kocienski]에 기재된 방법을 이용함으로써 적절하게 반응을 행할 수 있다.
에스테르화를 행함에 있어서, 예컨대, 문헌[신실험 화학 강좌(니혼카가쿠카이편, 마루젠가부시키가이샤 출판), 14권, 1002페이지]에 기재된 「알코올에 의한 에스테르화」, 동서적 동권, 1002페이지에 기재된 「O-알킬화제에 의한 에스테르화」, 동서적 동권, 1008페이지에 기재된 「할로겐화알킬에 의한 에스테르화」, 동서적 22권, 45페이지에 기재된 「탈수제를 사용하는 에스테르화 반응」 등을 참조할 수 있다.
일반식 (2)로 나타내는 화합물에서, Ga가 일반식 (G2) 또는 (G5)이며, 일반식 (G2) 및 (G5)에서의 D가 -NR10C(O)-인 화합물은, 일반식 (2)[일반식 (2) 식 중, Xa, Ya, 및 Za는, 각각 상기와 동의이며, (G2) 및 (G5)는 보호되어 있어도 좋다]로 나타내는 화합물에서, Ga가 카르복실기(-COOH)인 화합물로부터, 문헌[신실험 화학 강좌(니혼카가쿠카이편, 마루젠가부시키가이샤 출판), 22권, 137페이지에 기재된 「산아미드 및 산이미드」]에 기재된 방법, 및 당문헌에 기재된 참고 문헌에 준하여 아미드화 반응을 행함으로써 제조할 수 있다.
일반식 (2)로 나타내는 화합물에서 Ga가 일반식 (G3) 또는 (G6)으로 나타내는 기이며, 일반식 (G3) 및 (G6)에서의 A1이 탄소수 1의 알킬렌을 나타내고, D가 -N(R11)-을 나타내는 화합물은, 일반식 (2)로 나타내는 화합물에서 Ga가 카르복실기인 화합물 또는 Ga가 시아노기인 화합물로부터 합성할 수 있다. 즉, 수소 첨가 환원에 의해 알데히드기로 변환한 후, 후술하는 환원 아미노화 등의 반응을 이용함으로써 합성할 수 있는 것은, 당업자이면 주지일 것이다.
일반식 (2)로 나타내는 화합물에서, Ga가 카르복실기인 화합물은, 일반식 (2)로 나타내는 화합물에서, Ga가 시아노기인 화합물로부터, 공정 1-1의 방법에 준하여 가수 분해 반응을 행함으로써 제조할 수 있다.
일반식 (2)로 나타내는 화합물에서, Ga가 일반식 (G3) 또는 (G6)이며, (G3) 및 (G6)에서의 A1이 탄소수 2 내지 6의 치환되어 있어도 좋은 알킬렌이고, D가 -N(R11)-인 화합물은, 일반식 (2)[일반식 (2) 중, Xa, Ya, 및 Za는 각각 상기와 동의이며, 일반식 (G3) 및 (G6)에서의 A2, R4, R5, R6, R7, R11, 및 Q는 각각 상기와 동의이다]로 나타내는 화합물에서 Ga가 일반식 (G1)이며, 일반식 (G1)에서의 A2가 D와의 결합 부분에 2중 결합을 하나 갖는 알케닐렌이고, 일반식 (G1)에서의 R4를 수소 원자인 화합물로부터 제조할 수 있다.
예컨대, 일반식 (2)로 나타내는 화합물에서 Ga가 비닐기인 화합물에 대하여, 문헌[신실험 화학 강좌(니혼카가쿠카이편, 마루젠가부시키가이샤 출판), 20권, 279페이지에 기재된 「아민류」, 및 동서적 동권, 292페이지에 기재된 「부가 반응에 의한 합성」, 및 스니커스(V.Snieckus), 케미컬·리뷰(Chemical Review), 1990년, 90권, 879페이지]에 기재된 방법, 혹은 당문헌에 기재된 참고 문헌에 준하여 불활성 용매 중, 아미노화하는 방법 등을 들 수 있다. 여기서 말하는 아미노화에는, 무치환의 -NH2뿐만 아니라, 1개 또는 2개의 치환기를 가져도 좋은 아미노기로 변환하는 방법도 함유된다. 불활성 용매의 예로서는, 예컨대 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르계 용매, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸설폭시드, 설포란, 메탄올 또는 에탄올 등의 알코올 용매, 물, 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. 아미노화 시약의 예로서는, 예컨대 암모니아, 메틸아민 등의 1급 아민류, 디메틸아민 등의 2급 아민류를 들 수 있다. 아미노화 시약은, 전술한 일반식 (2)로 나타내는 화합물에 대하여 1배 몰 이상∼대과잉을 사용하는 것이 바람직하다. 반응은 실온∼200℃ 정도의 가열 조건 하에서 행하는 것이 바람직하고, 반응 시간은 0.5시간∼72시간이 바람직하다.
일반식 (2)로 나타내는 화합물에서 Ga가 일반식 (G3) 또는 일반식 (G6)이며, 일반식 (G3) 및 (G6)에서의 A1이 탄소수 2 내지 6의 치환되어 있어도 좋은 알킬렌이고, D가 산소 원자인 화합물은, 일반식 (2)로 나타내는 화합물에서 Ga가 일반식 (G1)이며, 일반식 (G1)에서의 A2는 D와의 결합 부분에 2중 결합을 하나 갖는 알케닐렌이고, R4는 수소 원자인 화합물로부터 제조할 수 있다. 예컨대, 일반식 (2)로 나타내는 화합물에서 Ga가 비닐기인 화합물을, 후술하는 공정 1-3(iii)에 기재된 방법에 준하여 불활성 용매 중, 에테르화하는 방법 등을 들 수 있다.
일반식 (2)로 나타내는 화합물에서 Ga가 일반식 (G1), (G2), (G4), (G5), 또는 (G7)이며, 일반식 (G2) 및 (G5)에서의 D가 산소 원자 또는 -N(R11)-인 화합물은, 일반식 (3)[일반식 (3) 중, Xa, Ya, 및 Za는, 각각 상기와 동의이며, Gb는 p-톨루엔술포닐옥시기(TsO-), 메탄술포닐옥시기(MsO-), 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시기(TfO-)이고, (G1), (G2), (G4), (G5), 및 (G7)은 보호되어 있어도 좋다]으로 나타내는 화합물로부터 제조할 수 있다(공정 1-3). 이 공정 1-3을 실시함에 있어서, 일반식 (3) 중의 Gb는 TsO-, MsO-, 또는 TfO-를 나타내지만, Gb는 TfO 또는 MsO-가 바람직하고, TfO-가 특히 바람직하다. Gb가 Ga와 동일한 기인 경우, 일반식 (3)으로 나타내는 화합물은 일반식 (2)로 나타내는 화합물의 일부이며, 전술한 공정 1-3은 불필요하다.
이 공정 1-3은 이하에 예를 드는 (i)∼(iv) 중 어느 하나의 방법에 따라 행할 수 있다.
(i) 일반식 (2)에서 Ga가 일반식 (G1) 또는 (G4)인 화합물은[일반식 (G1) 및 (G4)는 보호되어 있어도 좋다], 예컨대 문헌[제4판 실험 화학 강좌(니혼카가쿠카이편, 마루젠가부시키가이샤 출판), 25권, 403페이지]에 기재된 방법, 문헌[츠지(J.Tsuji), 유기 합성 협회지 2001년, 59권, 6호, 609페이지, 미야우라 노리오, 스즈키 아키라, 케미컬·리뷰(Chemical Review), 1995년, 95권, 2457페이지, 및 스니커스(V.Snieckus), 케미컬·리뷰(Chemical Review), 1990년, 90권, 879페이지]에 기재된 방법, 혹은 당문헌에 기재된 참고 문헌에 준하여, 일반식 (3)으로 나타내는 화합물로부터 제조할 수 있다. 불활성 용매 중, 일반식 (3)으로 나타내는 화합물을 알킬화, 알케닐화, 알키닐화, 또는 아릴화하는 것이 바람직하다. 불활성 용매로서는, 예컨대 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르계 용매, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 물, 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. 알킬화, 알케닐화, 알키닐화, 또는 아릴화는, 예컨대, 니켈 촉매 또는 팔라듐 촉매 중 어느 하나의 존재 하에서, 알킬화 시약, 알케닐화 시약, 알키닐화 시약, 또는 아릴화 시약과 반응시킴으로써 적합하게 행할 수 있다. 별도의 방법으로서, 문헌[미야우라 등, Journal Of Organometallic Chemistry, 2000년, 611권, 392페이지]에 기재된 방법, 혹은 당문헌에 기재된 참고 문헌에 준하여, 일반식 (3)으로 나타내는 화합물을 유기붕소산 화합물에 유도한 후, 팔라듐 촉매 존재 하에, 유기 할로겐화물(아릴 할라이드, 알킬 할라이드, 알케닐 할라이드, 또는 알키닐 할라이드 등), 유기술포닐 화합물(아릴 트리플레이트, 알케닐 트리플레이트 등), 또는 디알콕시인산을 포함하는 유기인 시약(벤질디알킬포스파이트 등) 등과의 커플링 반응을 실시함으로써도 제조할 수 있다.
니켈 촉매의 예로서는, 예컨대 디클로로(1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)니켈(II), 디클로로(1,3-비스(디페닐포스피노)프로판)니켈(II), 또는 비스(아세틸아세토나토)니켈(II)을 들 수 있다.
팔라듐 촉매의 예로서는, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 테트라키스(메틸디페닐포스핀)팔라듐, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐, 디클로로비스(트리-o-톨릴포스핀)팔라듐, 디클로로비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐, 디클로로비스(트리에틸포스핀)팔라듐, 초산팔라듐, 염화팔라듐, 염화비스(아세토니트릴)팔라듐, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 또는 염화비스(디페닐포스피노페로센)팔라듐 등 시판되어 있는 촉매를 구입하여 그대로 반응계 중에 부가하여도 좋다. 혹은, 초산팔라듐이나 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 등과 임의의 배위자로부터 별도 조제, 단리한 촉매를 반응계 중에 부가하여도 좋다. 초산팔라듐이나 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 등과 임의의 배위자를 혼합함으로써 반응계 중에서 반응에 관여한다고 생각되는 촉매를 조제하여도 좋다. 팔라듐의 가수는 0이어도 +2여도 좋다. 배위자로서는, 트리푸릴포스핀, 트리(o-톨릴)포스핀, 트리(시클로헥실)포스핀, 트리(t-부틸)포스핀, 디시클로헥실페닐포스핀, 1,1'-비스(디-t-부틸포스피노)페로센, 2-디시클로헥실포스피노-2'-디메틸아미노-1,1'-비페닐, 2-(디-t-부틸포스피노)비페닐 등의 포스핀 배위자 또는 이미다졸-2-일리덴카르벤류 등의 포스핀미믹 배위자 등이 예시된다. 또한, 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐, 2-디시클로헥실-2',4',6'-트리이소프로필비페닐, 또는 1,2,3,4,5-펜타메틸-1'-(디-t-부틸포스피노)페로센) 등도 예시된다. 사용하는 팔라듐 촉매의 당량수는, 등량이어도 촉매량이어도 좋지만, 0.01∼20.0 mol％가 바람직하고, 특히 0.10∼10.0 mol％가 보다 바람직하다.
염기로서는, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 불화세슘, 불화칼륨, 인산칼륨, 초산칼륨, 트리에틸아민, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 나트륨 메톡시드, 리튬 메톡시드 등이 예시된다. 반응 온도는, 20℃ 내지 150℃가 바람직하고, 특히 바람직하게는, 20℃ 내지 120℃가 예시된다.
반응계로서는, 물-유기 용매의 2상계, 함수 유기 용매, 혹은 유기 용매의 균일계 중 어느 것이어도 좋고, 반응에 사용되는 시약의 성질을 고려하여, 필요에 따라 적절한 계를 선택할 수 있다. 유기 용매로서는, 예컨대 톨루엔, 크실렌, 헥산 등의 탄화수소계 용매, 염화메틸렌 등의 할로겐계 용매, 디메틸설폭시드 등의 설폭시드계 용매, 디메틸포름아미드 등의 아미드계 용매, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디글림 등의 에테르계 용매, 메탄올, 에탄올 등의 알코올계 용매, 아세토니트릴 등의 니트릴계 용매, 아세톤, 시클로헥사논 등의 케톤계 용매, 초산에틸에스테르 등의 에스테르계 용매, 또는 피리딘 등의 헤테로고리계 용매 등을 사용하는 것이 예시된다. 또한, 2종류 이상의 유기 용매를 혼합하여 사용하여도 좋다.
알킬화 시약, 알케닐화 시약, 알키닐화 시약, 또는 아릴화 시약으로서는, 예컨대 요드화메틸마그네슘이나 브롬화메틸마그네슘 등을 포함하는 그리냐르 시약, 브롬화에톡시카르보닐에틸아연이나 브롬화에톡시카르보닐메틸아연 등을 포함하는 유기아연 시약, 알릴트리부틸주석이나 비닐트리부틸주석 등을 포함하는 유기주석 시약, 비닐디이소부틸알루미늄 등을 포함하는 유기알루미늄 시약, 알킬붕소산, 알케닐붕소산, 아릴붕소산 등을 포함하는 유기붕소 시약, 메틸리튬이나 비닐리튬 등을 포함하는 유기리튬 시약, 알킬구리나 알케닐구리 등을 포함하는 유기구리 시약, 또는 비닐트리메틸실란이나 트리메틸실릴아세틸렌 등을 포함하는 유기규소 시약 등을 들 수 있다. 일반식 (3)으로 나타내는 화합물에 대하여, 알킬화 시약, 알케닐화 시약, 알키닐화 시약, 또는 아릴화 시약은, 1∼20배 몰 사용하는 것이 바람직하고, 촉매는 0.0001∼1배 몰 사용하는 것이 바람직하다.
반응은, 0∼150℃, 바람직하게는 실온∼120℃에서 행할 수 있고, 반응 시간은 0.1시간∼48시간이 바람직하다. 예컨대, 상기 알킬화 시약으로서, 테트라메틸주석을 사용함으로써 일반식 (2)에서 Ga가 메틸기인 화합물을 제조할 수 있다. 알릴트리부틸주석을 사용함으로써, Ga가 알릴기인 화합물을 제조할 수 있다. 브롬화에톡시카르보닐에틸아연을 사용함으로써, Ga가 에톡시카르보닐에틸기인 화합물을 제조할 수 있다. 브롬화에톡시카르보닐메틸아연을 사용함으로써, Ga가 에톡시카르보닐메틸기인 화합물을 제조할 수 있다. 비닐트리부틸주석을 사용함으로써, Ga가 비닐기인 화합물을 제조할 수 있다. 또한, 아릴붕소산을 사용함으로써, Ga가 대응의 아릴기인 화합물을 제조할 수 있다.
또한, 팔라듐 촉매, 염기, 및 요드화구리(I) 등의 존재 하에, 아크릴산에스테르, 아크릴로니트릴, 프로파르길알코올 유도체, 또는 말단아세틸렌 유도체 등을 포함하는 알케닐 화합물 혹은 알키닐 화합물을 반응시킴으로써도 목적물을 제조할 수 있다. 이들의 반응에 관해서는, 문헌[Heck.R.F. 등 J.Org.Chem., 2947(1978), Sonogashira, K. 등 Tetrahedron, 2303(1984)] 등을 참조할 수 있다. 팔라듐 촉매의 예로서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 초산팔라듐(II)/트리페닐포스핀계, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)/트리(tert-부틸)포스핀계, 또는 디클로로비스(벤조니트릴)팔라듐(0)/트리(tert-부틸)포스핀계 등을 들 수 있다. 염기의 예로서, 트리에틸아민, 디에틸아민, 디이소프로필아민, 초산나트륨, 수산화나트륨, 수산화리튬, 불화칼륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 불화세슘, 또는 나트륨 tert-부톡시드 등을 들 수 있다. 상기 합성 중, 보호기에 의한 보호 및 그 후의 탈보호가 필요한 경우는, 상기 문헌[Greene 및 Wuts, 및 Kocienski]에 의한 방법을 이용함으로써 적절하게 반응을 행할 수 있다.
(ii) 일반식 (2)에서 Ga가 일반식 (G2), (G5), 또는 (G7)이며, 일반식 (G2) 및 (G5)에서의 D가 -N(R11)-인 화합물은[일반식 (G2), (G5), 및 (G7)은 보호되어 있어도 좋다], 일반식 (3)으로 나타내는 화합물과 아미노화제의 커플링을 불활성 용매 중에서 팔라듐 촉매, 인 화합물, 및 염기의 존재 하에서 행함으로써 제조할 수 있다(예컨대, Buchwald, S.L., J.Org.Chem., 1158(2000), Buchwald, S.L., Organic Letters, 1101(2000)에 준한다). 불활성 용매의 예로서는, 예컨대 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르계 용매, 톨루엔, 또는 N,N-디메틸포름아미드를 들 수 있다. 팔라듐 촉매로서는, 예컨대 전술한 팔라듐 촉매 등을 들 수 있지만, 바람직한 촉매로서 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 또는 초산팔라듐(II) 등이 예시된다. 인 화합물로서는, 예컨대 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐, 2-(디시클로헥실포스피노)비페닐, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸, 잔포스(xantphos), 또는 트리(tert-부틸)포스핀을 들 수 있다. 염기로서는, 예컨대 나트륨 tert-부톡시드, 탄산세슘, 또는 인산칼륨 등을 들 수 있다. 아미노화제로서는, 예컨대 리튬헥사메틸디살라자이드(lithiumhexamethyldisilazide), 메틸아민 등의 1급 아민류 또는 디메틸아민 등의 2급 아민류 등을 들 수 있다. 리튬헥사메틸디살라자이드를 사용함으로써 아미노기가 Ga에 도입된 일반식 (2)로 나타내는 화합물을 제조할 수 있다. 또한, 메틸아민을 사용함으로써 메틸아미노기를 도입할 수 있고, 디메틸아민을 사용함으로써 디메틸아미노기를 도입할 수 있다. Ga에 대응하는 아미노기를 갖는 치환기도 이 방법에 준하여 도입할 수 있다.
(iii) 일반식 (2)에서 Ga가 일반식 (G2) 또는 (G5)이며, 일반식 (G2) 및 (G5)에서 D가 산소 원자인 화합물은[일반식 (G2) 및 (G5)는 보호되어 있어도 좋다], 일반식 (3)으로 나타내는 화합물로부터 제조할 수 있다. 일반식 (3)으로 나타내는 화합물을 불활성 용매 중, 에테르화하는 것을 바람직한 방법으로서 들 수 있다. 불활성 용매의 예로서는, 예컨대 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르계 용매, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸설폭시드, 혹은 설포란 등의 용매, 물, 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. 에테르화 시약으로서는, 예컨대 리튬, 나트륨, 또는 칼륨 등의 금속 알코올레이트(예컨대, 메틸레이트, 에틸레이트 등의 C1 -6 알콕시드, 2-히드록시에틸레이트, 2-메톡시에틸레이트나 2-메탄술포닐에틸레이트 등을 포함한다)를 들 수 있다. 반응은 구리 촉매 존재 하에서 행하는 것이 바람직하고, 반응 온도는 실온∼180℃ 정도이다. 에테르화제는 1∼20배 몰 사용하는 것이 바람직하다. 예컨대, 금속 알코올레이트로서 메틸레이트를 사용하면 메톡시기가 Ga에 도입된 일반식 (2)로 나타내는 화합물을 얻을 수 있다. 에틸레이트를 사용함으로써 에톡시기를 도입할 수 있고, 2-히드록시에틸레이트를 사용함으로써 2-히드록시에톡시기를 도입할 수 있으며, 2-메톡시에틸레이트를 사용함으로써 2-메톡시에톡시기를 도입할 수 있고, 2-메탄술포닐에틸레이트를 사용함으로써 2-메탄술포닐에톡시기를 도입할 수 있다. 반응 시간은 0.1시간∼72시간이 바람직하다.
별도의 방법으로서, 일반식 (2)에서 Ga가 일반식 (G2) 또는 (G5)이며, 일반식 (G2) 및 (G5)에서 D가 산소 원자인 화합물은[일반식 (G2) 및 (G5)는 보호되어 있어도 좋다], 일반식 (3)으로 나타내는 화합물을 불활성 용매 중, 팔라듐 촉매, 인 화합물, 및 염기의 존재 하에서 에테르화제와 반응시킴으로써 제조할 수 있다(예컨대, Buchwald, S.L., J.Org.Chem., 1158(2000), Buchwald, S.L., Organic Letters, 1101(2000)에 준한다). 불활성 용매의 예로서는, 예컨대 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르계 용매, 또는 톨루엔을 들 수 있다. 팔라듐 촉매로서는, 예컨대 초산팔라듐(II), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 또는 초산팔라듐(II) 등을 들 수 있다. 인 화합물로서는, 예컨대 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐, 2-(디-tert-부틸포스피노)-1,1'-비나프틸, 또는 2-(디-tert-부틸포스피노)-2'-디메틸아미노-1,1'-비나프틸을 들 수 있다. 또한, 염기로서는, 예컨대 나트륨 tert-부톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 탄산세슘, 또는 인산칼륨 등을 들 수 있다. 에테르화제로서는, 예컨대 메탄올, 에탄올, 에틸렌글리콜, 또는 메탄술포닐에탄올 등을 포함하는 알코올을 들 수 있다. 사용하는 알코올의 종류에 따라 Ga가 대응하는 알콕시기로 변환된 일반식 (2)로 나타내는 화합물을 얻을 수 있다. 또한, 상기 알콕시기의 알킬 부분이 보호기인 경우에는 탈보호 반응을 행함으로써, Ga가 수산기인 화합물로 변환할 수 있다. 보호기에 의한 보호 및 그 후의 탈보호가 필요한 경우는, 상기 문헌[Greene 및 Wuts, 및 Kocienski]에 기재된 방법을 이용함으로써 적절하게 반응을 행할 수 있다.
(iv) 일반식 (2)에서 Ga가 시아노기인 화합물은, 일반식 (3)으로 나타내는 화합물로부터 제조할 수 있다. 일반식 (3)으로 나타내는 화합물을 불활성 용매 중, 적당한 시아노화제를 사용하여 시아노화하는 방법을 바람직한 예로서 들 수 있다(예컨대, Newman, M.S. 등 J.Org.Chem., 2525(1961)에 준한다). 불활성 용매로서는, 예컨대 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸설폭시드, 설포란, 메탄올, 에탄올, 혹은 프로판올 등의 용매, 물, 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. 시아노화제로서는, 예컨대 시안화구리(I), 시안화나트륨, 시안화칼륨, 시안화아연, 시안화은, 또는 페로시안화칼륨 등을 들 수 있다. 시아노화제는 1∼20배 몰 사용하는 것이 바람직하고, 반응은 실온∼180℃ 정도에서 행하는 것이 바람직하다.
별도의 방법으로서, 일반식 (3)으로 나타내는 화합물의 상기 시아노화제와의 커플링은, 불활성 용매 중, 촉매 및 인 화합물 존재 하에서 실시할 수 있다.(예컨대, Weissman, S.A. 외, J.Org.Chem., 2005, 70, 1508에 준한다). 촉매로서, 디클로로(1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)팔라듐(II), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 디클로로(비스(트리페닐포스핀))팔라듐(II), 디클로로(비스(벤조니트릴))팔라듐(II), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 초산팔라듐(II), 디클로로(1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)니켈(II), 디클로로(1,3-비스(디페닐포스피노)프로판)니켈(II), 디브로모(비스(트리페닐포스핀))니켈(II), 또는 비스(아세틸아세토나토)니켈(II) 등을 들 수 있고, 인 화합물로서, 예컨대, 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐, 2-(디시클로헥실포스피노)비페닐, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, 잔포스, 또는 트리(tert-부틸)포스핀을 들 수 있다. 상기 합성 중, 보호기에 의한 보호 및 그 후의 탈보호가 필요한 경우는, 상기 문헌[Greene 및 Wuts, 및 Kocienski]에 기재된 방법을 이용함으로써 적절하게 반응을 행할 수 있다.
일반식 (3)으로 나타내는 화합물은, 일반식 (4)[식 중, Xa, Ya, 및 Za는, 각각 상기와 동의이다]로 나타내는 화합물로부터 제조할 수 있다(공정 1-4). 즉, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 또는 탄산수소나트륨 등의 적당한 염기의 존재 하에, p-톨루엔술폰산클로라이드, 메탄술폰산클로라이드, 트리플루오로메탄술포닐클로라이드, 메탄술폰산 무수물, 또는 트리플루오로메탄술폰산 무수물 등을 반응시키는 공지의 방법을 적합한 예로서 들 수 있다.
일반식 (2)로 나타내는 화합물에서, Ga가 일반식 (G2) 또는 (G5)이며, 일반식 (G2) 및 (G5)에서의 D가 산소 원자인 화합물[일반식 (G2) 및 (G5)는 보호되어 있어도 좋다]은, 일반식 (4)로 나타내는 화합물을 알킬화함으로써 제조할 수 있다(공정 1-5).
알킬화로서는, 예컨대 Ga의 할로겐화물(염화물, 브롬화물, 요드화물 등)을 사용하는 방법을 들 수 있다. 반응은 통상, 염기 존재 하에서 행할 수 있다. 염기로서는, 예컨대 무기 염기가 바람직하고, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 나트륨 메톡시드, 혹은 칼륨 t-부톡시드 등의 알칼리금속 화합물, 또는 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 1,8-디아자비시클로〔5,4,0〕-운데센, 트리메틸아민, 혹은 트리에틸아민 등의 유기 제3급 아민을 1∼10배 몰 사용하는 것이 예시되고, 바람직하게는 1∼5배 몰이다. 또한, 탄산칼륨을 사용하는 것이 특히 바람직하다. Ga의 할로겐화물은 일반식 (4)로 나타내는 화합물에 대하여, 1배 몰 이상 사용하는 것이 바람직하고, 특히 바람직하게는 2∼10배 몰이다. 반응 용매로서는, 예컨대 물, 메탄올 혹은 에탄올 등의 알코올 용매, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 아세톤, 2-부타논, 디메틸설폭시드, 또는 아세토니트릴 등의 불활성 용매를 단독으로 사용하거나, 혹은 이들의 혼합 용매를 들 수 있지만, 바람직하게는 물, N,N-디메틸포름아미드, 또는 아세톤을 사용할 수 있다. 반응 온도는 -10℃ 이상이 예시되고, 바람직하게는 0∼80℃를 들 수 있다. 반응 시간은 통상 0.5시간 이상, 바람직하게는 2∼20시간을 들 수 있다. 반응의 진행이 느린 경우에는, 필요에 따라 원료에 대하여 0.1∼1.5배 몰의 요드화칼륨, 구리 분말 등의 촉매를 부가하여도 좋다.
상기 공정 1-5에서의 알킬화의 별도의 방법으로서, 미츠노부 반응에 의한 알킬화를 들 수 있다. 즉, 일반식 (2)로 나타내는 화합물에서, Ga가 일반식 (G2) 또는 (G5)이며, 일반식 (G2) 및 (G5)에서의 D가 산소 원자인 화합물은, 일반식 (4)로 나타내는 화합물로부터, 예컨대 문헌[미츠노부(O.Mitsunobu), 신세시스(SYNTHESIS), 1981년, 1페이지]에 기재된 미츠노부 반응에 따라서도 제조할 수 있다. 예컨대, 상기 화합물은, 일반식 (4)로 나타내는 화합물과 치환기 Ga가 되는 시판의, 혹은 공지의 방법 또는 공지의 방법에 준하여 조제 가능한 Ga의 수산화물을 유기 용매 중, 트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀 등의 포스핀류 및 아조디카르복실산디에틸, 아조디카르복실산디이소프로필, N,N,N',N'-테트라메틸아조디카복사미드, 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘, 또는 N,N,N',N'-테트라이소프로필카복사미드 등의 아조 화합물의 존재 하에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 용매로서는, 예컨대 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 혹은 디메톡시에탄 등의 에테르류, 염화메틸렌 등의 할로겐계 용매, 또는 벤젠, 톨루엔, 혹은 크실렌 등의 벤젠류가 예시되고, 필요에 따라 이들을 혼합하여 사용할 수 있다. 포스핀류의 사용량으로서는, 일반식 (4)로 나타내는 화합물에 대하여, 통상은 1∼10배 몰, 바람직하게는 1.5∼5배 몰이 예시된다. 아조 화합물의 사용량으로서는, 일반식 (4)로 나타내는 화합물에 대하여, 통상은 1∼10배 몰, 바람직하게는 1.5∼5배 몰이 예시된다. 알코올의 사용량으로서는, 일반식 (4)로 나타내는 화합물에 대하여 통상은 1∼10배 몰, 바람직하게는 1.5∼5배 몰이 예시된다. 반응 온도로서는, 통상은 -20℃∼60℃의 적당한 온도가 선택되지만, 바람직하게는 0℃∼실온이 예시된다. 반응 시간은 일반적으로는 1시간 내지 3일간이며, 바람직하게는 3∼24시간이다.
일반식 (2)로 나타내는 화합물에서, Ga가 일반식 (G2) 또는 (G5)이며, 일반식 (G2) 및 (G5)에서의 D가 산소 원자인 화합물은, 일반식 (4)로 나타내는 화합물로부터, 문헌[제4판 실험 화학 강좌(니혼카가쿠카이편, 마루젠가부시키가이샤 출판), 20권, 200페이지]에 기재되어 있는 바와 같이, 산촉매 존재 하에, 시판되거나, 혹은 공지의 방법 또는 공지의 방법에 준하여 조제 가능한 알켄을 부가함으로써 제조할 수 있다. 여기서 사용하는 알켄으로서는, 예컨대 이소부틸렌, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로헵텐, 치환되어 있거나 혹은 무치환의 스티렌, 또는 α-메틸스티렌 등의 방향 고리를 갖는 알켄 등을 들 수 있다. 알켄의 사용량으로서는 일반식 (4)로 나타내는 화합물에 대하여 통상은 1 몰∼대과잉, 바람직하게는 1.5∼10배 몰이 예시된다. 사용하는 산촉매로서는 염산 혹은 황산 등의 무기산, 3불화붕소(용매 콤플렉스도 포함한다), 테트라플오로붕산, 또는 트리플루오로술폰산 등이 예시된다. 산촉매의 사용량은 일반식 (4)로 나타내는 화합물에 대하여 통상은 0.05∼5배 몰, 바람직하게는 0.1∼2배 몰이다. 용매는 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 혹은 디메톡시에탄 등의 에테르류, 염화메틸렌 등의 할로겐계 용매, 또는 벤젠, 톨루엔, 혹은 크실렌 등의 벤젠류가 예시되고, 필요에 따라 이들을 혼합하여 사용할 수 있다. 또한 반응에 제공하는 알켄을 용매로서 사용하는 경우도 있다. 반응 온도는 통상은 -20℃∼60℃의 적당한 온도가 선택되지만 바람직하게는 0∼50℃가 예시된다. 반응 시간은 일반적으로는 1시간 내지 3일간이며, 바람직하게는 3∼24시간이다.
일반식 (2)로 나타내는 화합물에서, Ga가 일반식 (G5)이며, 일반식 (G5)에서의 D가 산소 원자이고, A2가 단결합인 화합물은, 일반식 (4)로 나타내는 화합물로부터, 제4판 실험 화학 강좌(니혼카가쿠카이편, 마루젠가부시키가이샤 출판), 20권, 191페이지에 기재된 예에 따라, 일반식 (4)로 나타내는 화합물과 할로겐화아릴을 염기성 조건 하에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 할로겐화아릴은 치환되어 있어도 무치환이어도 좋고, 시판의, 혹은 공지의 방법 또는 공지의 방법에 준하여 조제 가능한 아릴의 염화물, 브롬화물 혹은 요드화물을 들 수 있지만, 브롬화물 또는 요드화물이 바람직하다. 할로겐화아릴 대신에 아릴트리플레이트를 사용하여도 좋다. 할로겐화아릴의 사용량으로서는, 일반식 (4)로 나타내는 화합물에 대하여 통상은 1 몰∼대과잉, 바람직하게는 2∼10배 몰이 예시된다. 염기로서는, 예컨대, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수소화나트륨, 나트륨 메톡시드, 혹은 칼륨 t-부톡시드 등의 알칼리금속 화합물, 또는 피리딘, 4-(디메틸아미노)피리딘, 1,8-디아자비시클로〔5,4,0〕-운데센, 트리메틸아민, 혹은 트리에틸아민 등의 유기 제3급 아민이 예시된다. 염기의 사용량으로서는, 일반식 (4)로 나타내는 화합물에 대하여 통상은 1∼10배 몰, 바람직하게는 1∼5배 몰이 예시된다. 반응에 촉매로서 구리 분말, 할로겐화 제1 구리 혹은 구리알콕시드를 부가할 수도 있다. 상간 이동 촉매나 크라운 에테르를 부가하여도 좋다. 이들 첨가물의 양은, 일반식 (4)로 나타내는 화합물에 대하여 통상은 0.05∼3배 몰, 바람직하게는 0.1∼1배 몰 정도이다. 반응 용매로서는 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 혹은 니트로벤젠 등의 탄화수소계 용매, 디메틸설폭시드 등의 설폭시드계 용매, 디메틸포름아미드 등의 아미드계 용매, 디옥산 혹은 디글림 등의 에테르계 용매, 또는 피리딘 등의 헤테로고리계 용매 등을 사용할 수 있다. 2종류 이상의 유기 용매를 혼합하여 사용하여도 좋다. 반응 온도로서는 통상은 실온∼300℃의 적당한 온도가 선택되지만, 바람직하게는 실온∼200℃가 예시된다. 반응 시간은 일반적으로는 1시간 내지 7일간이며, 바람직하게는 16시간∼3일이다.
일반식 (4)로 나타내는 화합물은, 일반식 (5)[식 중, Xa, Ya, 및 Za는, 각각 상기와 동의이며, Gc는 수산기의 보호기를 나타낸다]로 나타내는 화합물로부터 제조할 수 있다(공정 1-6). 즉, 일반식 (5)에서의 Gc를, 전술한 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons간(2007년판)]에 기재된 방법 등에 준하여 제거하면 좋다.
일반식 (5)에서의 Gc가 일반식 (2)에서의 Ga와 동일한 경우, 공정 1-6, 및 전술한 공정 1-3∼공정 1-5는 불필요하다.
일반식 (5)에서의 Gc로서는 알킬기 등이 예시되고, 구체적으로는, 메틸기 등을 들 수 있다. 전술한 공정 1-6의 예로서는 탈메틸화 등을 들 수 있고, 탈메틸화로서는, 예컨대 피리딘염산 착체 중, 약 180℃에서의 반응을 행하는 방법, 또는 3브롬화붕소를 사용하는 방법 등을 들 수 있다. 메톡시기를 통상법의 탈메틸화 반응에 의해 수산기로 변환함에 있어서, 에스테르기도 동시에 카르복실기로 변환된 경우에는, 공정 1-2에 준하여 카르복실기의 에스테르화 반응을 행함으로써 제조할 수 있다.
일반식 (5)로 나타내는 화합물에서, Xa가 시아노기, 치환되어 있어도 좋은 알킬기, 치환되어 있어도 좋은 알케닐기, 치환되어 있어도 좋은 알키닐기, 또는 -N(R1)(R2)인 화합물[식 중, R1 및 R2는 각각 상기와 동의이다]은, 일반식 (6)[일반식 (6) 중, Gc, Ya, 및 Za는, 각각 상기와 동의이며, Xb는 p-톨루엔술포닐옥시기(TsO-), 메탄술포닐옥시기(MsO-), 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시기(TfO-)이다]으로 나타내는 화합물로부터, 공정 1-3과 동일한 방법으로 제조할 수 있다(공정 1-7). 이 공정 1-7을 실시함에 있어서, 식 (6) 중의 Xb는 TsO-, MsO-, 또는 TfO-를 나타내지만, Xb는 TfO 또는 MsO-인 것이 바람직하고, TfO-가 특히 바람직하다. Xb가 Xa와 동일한 기인 경우, 일반식 (6)으로 나타내는 화합물은 일반식 (7)로 나타내는 화합물의 일부이며, 전술한 공정 1-7은 불필요하다.
상기 일반식 (6)으로 나타내는 화합물은, 상기 일반식 (7)[일반식 (7) 중, Gc, Ya, 및 Za는, 각각 상기와 동의이다]로 나타내는 화합물을 공정 1-4와 동일한 방법으로 제조할 수 있다(공정 1-8).
상기 일반식 (5)로 나타내는 화합물에서 Xa가 치환되어 있어도 좋은 알콕시기인 화합물은, 상기 일반식 (7)로 나타내는 화합물을 공정 1-5와 동일한 방법으로 제조할 수 있다(공정 1-9).
일반식 (7)로 나타내는 화합물이 일반식 (2)로 나타내는 화합물과 동일한 경우에는, 전술한 공정 1-2∼공정 1-9는 불필요하다.
상기 일반식 (7)로 나타내는 화합물은, 상기 일반식 (8)[일반식 (8) 중, Gc 및 Za는, 각각 상기와 동의이다]로 나타내는 화합물을 공정 1-2와 동일한 방법으로, 에스테르화함으로써 제조할 수 있다(공정 1-10). 단, 일반식 (8)로 나타내는 화합물이 일반식 (7)로 나타내는 화합물과 동일한 경우, 본 공정 1-10은 불필요하다.
상기 일반식 (8)로 나타내는 화합물은, 상기 일반식 (9)[일반식 (9) 중, Gc 및 Za는, 각각 상기와 동의이다]로 나타내는 화합물을 공정 1-1과 동일한 방법으로 가수 분해함으로써 제조할 수 있다(공정 1-11). 후술하는 공정 1-12로 나타내는 커플링 반응에서, 반응계 중에서 가수 분해 반응이 동시에 진행되는 경우에는, 본 공정은 불필요하다. 그 경우, 상기 일반식 (8)로 나타내는 화합물은, 일반식 (10)으로부터 합성할 수 있다.
상기 일반식 (9)로 나타내는 화합물은, 일반식 (10)[일반식 (10) 중, Gc 및 Za는, 각각 상기와 동의이며, J1은 요오드, 브롬, 또는 염소이다]으로 나타내는 화합물과 일반식 (11)[일반식 (11) 중, Gc 및 Za는, 각각 상기와 동의이다]로 나타내는 화합물을, 공정 1-3(i)와 동일한 방법으로 커플링함으로써 제조할 수 있다(공정 1-12). 일반식 (10) 중의 J1은 요오드, 브롬, 또는 염소를 나타내지만, 요오드 또는 브롬인 것이 바람직하고, 브롬인 것이 특히 바람직하다. 요오드가 바람직한 별도의 양태도 있고, 염소가 바람직한 예도 들 수 있다. 일반식 (11)로 나타내는 화합물은 문헌(국제 공개 제WO 03/1078686 팜플렛)에서 아릴붕소산으로서 공지이다.
상기 일반식 (10)으로 나타내는 화합물은, 일반식 (12)[일반식 (12) 중, J1은 상기와 동의이다]로 나타내는 화합물로부터 제조할 수 있다(공정 1-13). 즉, 공지의 방법, 예컨대 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons간(2007년판)]에 기재된 방법 등에 준하여 수산기에 대하여 보호기의 도입을 행하면 좋다.
수산기의 보호기로서는, 예컨대 메틸기 등을 들 수 있다. 메틸화로서는, 예컨대 전술한 알킬화 반응에 의한 방법, 요드화메틸에 의한 방법 등을 들 수 있다.
상기 일반식 (12)로 나타내는 화합물은, 일반식 (13)으로 나타내는 화합물을 통상의 화학 문헌, 예컨대 문헌[신실험 화학 강좌(니혼카가쿠카이편, 마루젠가부시키가이샤 출판), 14권, 354페이지]에 기재된 방법으로 할로겐화함으로써 제조할 수 있다(공정 1-14). 예컨대 브롬(Br2)에 의한 방법, N-브로모숙신이미드 등을 사용함으로써 J1이 브롬인 화합물을 제조할 수 있다.
상기 식 (13)으로 나타내는 화합물은 시판되거나 또는 문헌[예컨대, caramelo(G.Carmela) 등, 저널·오브·메디시널케미스트리(Journal Of Medicinal Chemistry), 2000년, 43권, 4747페이지]에 기재된 화합물이며, 입수 가능하다.
(제조법 2)
일반식 (1)[일반식 (1) 중, X, Y, Z, 및 G는 상기와 동의이다]로 나타내는 화합물 중, G가 일반식 (G2), (G5), 또는 (G7)이며, 일반식 (G2) 및 (G5)에서의 D가 -N(R11)-인 화합물은, 하기에 나타내는 반응 경로에 의해 제조할 수 있다.
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상기 일반식 (1)로 나타내는 화합물에서, Y가 수소 원자인 화합물은, 상기 일반식 (2B)[일반식 (2B) 중, Xc, Yb, Zb, 및 Gd는, 각각 상기 X, Y, Z, 및 G와 동의이거나, 혹은 이들 중 1 이상의 기가 보호되어 있어도 좋다]로 나타내는 화합물을 공정 1-1과 동일한 방법으로 탈보호함으로써 제조할 수 있다(공정 2-1).
상기 일반식 (1)로 나타내는 화합물에서, Y가 치환되어 있어도 좋은 알킬기인 화합물은, 상기 일반식 (1)로 나타내는 화합물에서 Y가 수소 원자인 화합물로부터, 공정 1-2와 동일한 방법으로 에스테르화함으로써 제조할 수 있다(공정 2-2).
일반식 (2B)에서 Gd가 일반식 (G2) 또는 (G5)이며, 일반식 (G2) 및 (G5)에서의 D는 -N(R11)-이고, R11은 치환되어 있어도 좋은 알킬기인 화합물은, 일반식 (2B)에서의 Gd가 일반식 (G2) 또는 일반식 (G5)이며, 일반식 (G2) 및 (G5)에서의 D가 -N(R11)-이고, R11이 수소 원자인 화합물로부터 제조할 수 있다(공정 2-3-1). 상기 화합물은, 일반식 (2B)에서의 R11이 수소 원자인 화합물에 대하여 알킬화, 혹은 환원적 아미노화를 행함으로써 제조할 수 있다. Gd가 -NH2인 경우에는 본 공정은 불필요하다.
일반식 (2B)에서 Gd가 일반식 (G2) 또는 (G5)이며, 일반식 (G2) 및 (G5)에서의 D는 -N(R11)-이고, R11은 수소 원자인 화합물은, 일반식 (4B)[일반식 (4B) 중, Xc, Yb, 및 Zb는 각각 상기와 동의이다]로 나타내는 화합물로부터 제조할 수 있다(공정 2-3-2). 상기 화합물은, 일반식 (4B)로 나타내는 화합물에 대하여, 알킬화, 혹은 환원적 아미노화를 행함으로써 제조할 수 있다. Gd가 -NH2인 경우에는 본 공정은 불필요하다.
일반식 (2B)에서의 Gd가 일반식 (G7)인 경우에 상당하는 화합물은, 일반식 (4B)로 나타내는 화합물로부터 제조할 수 있다(공정 2-3-3). 즉, 일반식 (4B)로 나타내는 화합물에 대하여, 문헌[U.Sameer 등, Journal Of Organic Chemistry, 2003년, 68권, 452페이지, J.P.Donald 등, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1999년, 9권, 919페이지, J.Magnus 등, Tetrahedron Asy㎜etry, 2004년, 15권, 3531페이지, 및 신실험 화학 강좌(니혼카가쿠카이편, 마루젠가부시키가이샤 출판), 22권, 137페이지에 기재된 「산아미드 및 산이미드」]에 기재된 방법에 준하여, 알킬화, 환원적 아미노화, 또는 이들의 조합에 의해 실시할 수 있다.
알킬화로서는, 예컨대 알킬 할로겐화물(염하물, 브롬화물, 또는 요드화물 등)을 사용하는 방법을 들 수 있다. 반응은 통상, 염기 존재 하에서 행할 수 있다. 염기로서는, 예컨대 무기 염기가 바람직하고, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨, 수산화칼륨, 또는 수산화나트륨이 예시되지만, 특히 바람직하게는 탄산칼륨이다. 예컨대, 할로겐화물은 일반식 (2B)에서의 Gd가 일반식 (G2) 또는 (G5)이며, 일반식 (G2) 및 (G5)에서의 D가 -N(R11)-이고, R11은 수소 원자인 화합물에 대하여, 1배 몰 이상 사용하는 것이 바람직하며, 특히 바람직하게는 2∼10배 몰이다. 일반식 (4B)에 대하여 사용되는 할로겐화물의 바람직한 사용량에 대해서도 동일하다. 반응 용매로서는, 예컨대 물, 메탄올 혹은 에탄올 등의 알코올 용매, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 아세톤, 2-부타논, 디메틸설폭시드, 또는 아세토니트릴 등의 불활성 용매를 단독으로 사용하거나, 혹은 이들의 혼합 용매를 들 수 있지만, 바람직하게는 물, N,N-디메틸포름아미드, 또는 아세톤을 들 수 있다. 반응 온도는 -10℃ 이상이 예시되고, 바람직하게는 0∼80℃를 들 수 있다. 반응 시간은 통상 0.5시간 이상, 바람직하게는 2∼20시간을 들 수 있다.
환원적 아미노화로서는, 예컨대, 문헌[신실험 화학 강좌(니혼카가쿠카이편, 마루젠가부시키가이샤 출판), 20권, 300페이지에 기재된 「환원적 아미노화 반응」]에 기재된 방법, 또는 상기 문헌에 기재된 참고 문헌에 준하는 방법을 들 수 있다. 즉, 도입하는 치환기에 대응하는 알데히드 또는 케톤과, 일반식 (4B)로 나타내는 화합물, 또는 일반식 (2B)에서 Gd가 일반식 (G2) 또는 (G5)이며, 일반식 (G2) 및 (G5)에서의 D가 N(R11)이고, R11은 수소 원자인 화합물을, 환원적 아미노화 반응에 의해 커플링시킴으로써 제조할 수 있다. 용매 중, 환원제를 작용시켜 커플링시키는 방법이 바람직하다. 환원제로서는, 예컨대 수소화붕소나트륨, 수소화붕소아연, 수소화트리초산붕소나트륨, 보란-디메틸술피드 착체, 보란-피리딘 착체, 보란-트리에틸아민 착체, 보란-테트라히드로푸란 착체, 또는 트리에틸붕소리튬 등의 수소화금속 환원제를 들 수 있고, 바람직하게는 수소화붕소나트륨 또는 수소화트리초산붕소나트륨을 들 수 있다. 식 (2B) 또는 식 (4B)로 나타내는 화합물에 대하여, 환원제는 0.1배 몰 이상, 바람직하게는 1∼20배 몰 사용하는 것이 예시된다. 용매로서는, 예컨대 메탄올, 에탄올, 혹은 이소프로판올 등의 알코올류, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 혹은 1,4-디옥산 등의 에테르류, 디클로로메탄, 클로로포름, 혹은 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류, 또는 N,N-디메틸포름아미드 등을 들 수 있고, 바람직하게는 메탄올, 테트라히드로푸란, 또는 1,2-디클로로에탄을 들 수 있다. 반응 온도로서는 0℃ 이상, 바람직하게는 10℃에서 용매의 환류 온도를 들 수 있다. 반응 시간으로서는 0.1시간 이상, 바람직하게는 0.5∼30시간을 들 수 있다.
상기 일반식 (2B)로 나타내는 화합물에서 Gd가 일반식 (G2) 또는 (G5)이며, D는 -C(O)NR10- 또는 -S(O)2NR10-인 화합물[일반식 (G2) 및 (G5)는 보호되어 있어도 좋다]은, 문헌[신실험 화학 강좌(니혼카가쿠카이편, 마루젠가부시키가이샤 출판), 22권, 137페이지에 기재된 「산아미드 및 산이미드」]에 기재된 방법, 또는 상기 문헌에 기재된 참고 문헌에 준한 방법에 따라, 일반식 (4B)로 나타내는 화합물과, 대응하는 카르복실산염화물 또는 술폰산염화물을, 불활성 용매 중에서 염기 존재 하에서 커플링함으로써 제조할 수 있다(공정 2-3-4). 불활성 용매로서는, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 혹은 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐계 탄화수소, 또는 아세토니트릴을 들 수 있다. 염기로서는, 예컨대 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 혹은 피리딘 등의 유기 염기, 또는 탄산칼륨 혹은 탄산수소나트륨 등의 무기 염기를 들 수 있다. 염기, 및 카르복실산염화물 또는 술폰산염화물은 일반식 (4B)로 나타내는 화합물에 대하여, 통상 1∼6배 몰, 바람직하게는 1.1∼3.3배 몰 사용하는 것이 바람직하고, 반응 온도는 -10∼40℃, 바람직하게는 0∼30℃ 정도이다. 반응 시간은 0.1∼48시간이 바람직하다.
상기 일반식 (2B)로 나타내는 화합물에서, Gd가 일반식 (G1) 또는 (G4)인 화합물은, 일반식 (3B)[일반식 (3B) 중, Xc, Yb, 및 Zb는 각각 상기와 동의이고, 일반식 (G1) 및 (G4)에서의 R4, R5, R6, R7, A2, 및 Q는 상기와 동의이며, L-는 디아조늄염의 카운터 음이온을 나타내고, 일반식 (G1) 및 (G4)는 보호되어 있어도 좋다]로 나타내는 화합물로부터, 문헌[S.Darses 등, European Journal of Chemistry, 1999년, 1875페이지]에 기재된 방법, 또는 상기 문헌에 기재된 참고 문헌에 준하여 제조할 수 있다(공정 2-4). 커플링 반응에 사용하는 금속 촉매, 배위자, 용매, 및 반응 조건 등에 대해서는, 전술한 (공정 1-3)에 나타낸 예를 참조할 수 있다. 디아조늄염의 카운터 음이온으로서는 SO4 2 -, HSO4 -, F-, Cl-, Br-, I-, NO3 -, ClO4 -, BF4 -, PF6 -, 또는 PtCl6 2 - 등을 들 수 있지만, BF4 -, ClO4 -, PF6 -, 또는 SO4 2 -가 바람직하다. 또한 특히, BF4 -가 바람직하다. PF6 -가 바람직한 별도의 양태도 있다.
상기 일반식 (3B)로 나타내는 화합물은, 상기 일반식 (4B)로 나타내는 화합물로부터 제조할 수 있다(공정 2-5). 본 반응은, 문헌[S.Darses 등, European Journal of Chemistry, 1999년, 1875페이지, 신실험 화학 강좌(니혼카가쿠카이편, 마루젠가부시키가이샤 출판), 20권, 112페이지에 기재된 「방향족아민으로부터의 합성」, 및 동서적 동권, 425페이지에 기재된 「디아조 화합물」] 등에 기재된 방법, 혹은 당문헌에 기재된 참고 문헌에 나타내는 방법에 준하여 실시할 수 있다. 예컨대, 불활성 용매 중, 팔라듐 등의 촉매 및 포스핀 등의 배위자의 존재 하에, 디아조늄염과 방향족아민을 반응시키는 방법 등을 들 수 있다.
상기 일반식 (4B)로 나타내는 화합물은, 일반식 (5B)[일반식 (5B) 중, Xc, Yb, 및 Zb는 각각 상기와 동의이며, J2는 요오드, 브롬, 또는 염소이다]로 나타내는 화합물과 상기 일반식 (11)으로 나타내는 화합물을, 공정 1-12와 동일한 방법으로 커플링함으로써 제조할 수 있다(공정 2-6). J2는 요오드, 브롬, 또는 염소를 나타내지만, 요오드 또는 브롬인 것이 바람직하다. 또한, 브롬인 것이 특히 바람직하다. 요오드가 바람직한 별도의 양태도 있고, 염소가 바람직한 예도 들 수 있다.
상기 일반식 (5B)로 나타내는 화합물은, 상기 일반식 (6B)[일반식 (6B) 중, Xc, Yb, 및 J2는, 각각 상기와 동의이다]로 나타내는 화합물을 사용하여 공정 1-14와 동일한 방법에 따라 제조할 수 있다(공정 2-7).
상기 일반식 (6B)로 나타내는 화합물은, 일반식 (7B)[일반식 (7B) 중, Xc, 및 Yb는 상기와 동의이다]로 나타내는 화합물의 2중 결합을 통상의 화학 문헌에 기재된 환원 반응에 의해 환원함으로써 제조할 수 있다(공정 2-8). 예컨대, 메탄올 등 알코올계 용매나 초산에틸 등 에스테르계 용매의 단독 또는 혼합 용매 중, 팔라듐탄소 분말 등의 촉매 존재 하에, 수소 가스, 포름산암모늄, 또는 히드라진수화물 등의 수소원을 사용하여 수소 첨가하고, 일반식 (7B)로 나타내는 화합물의 2중 결합을 단결합으로 변화하는 방법 등이 있다.
상기 일반식 (7B)로 나타내는 화합물은, 상기 일반식 (8B)[일반식 (8B) 중, Xc, 및 Yb는 상기와 동의이다]로 나타내는 화합물을 사용하여 공정 1-3과 동일한 방법에 따라 커플링함으로써 제조할 수 있다(공정 2-9).
일반식 (8B)로 나타내는 화합물은 시판 또는 공지의 화합물이며, 입수 가능하다. 예컨대, 4-브로모-3-메틸아닐린은 토쿄카가쿠코교가부시키가이샤로부터 입수 가능하다. 3-클로로-4-요오드아닐린은 와코쥰야쿠가부시키가이샤로부터 입수 가능하다. 4-브로모-3-(트리플루오로메틸)아닐린은 알드리치사로부터 입수 가능하다. 4-브로모-3-플루오로아닐린은 알드리치사로부터 입수 가능하다. 또한, 5-아미노-2-브로모페놀은 문헌[P.Vincent 등, Tetrahedron Letters, 1994년, 35권, 7055페이지]에서 공지이다.
본 발명의 일반식 (1)로 나타내는 화합물 중 치환기 G에 비대칭 탄소를 포함하는 화합물의 제조 방법으로서는, 예컨대 전술한 제조 방법에서 알킬화를 행하는 시약으로서 치환기 G의 비대칭 탄소에 대응하는 부분이 미리 광학 활성인 시판의(혹은 공지의 방법 또는 공지의 방법에 준하여 조제 가능한) 알킬화제를 사용하는 방법을 들 수 있다. 본 발명 화합물 또는 그 전구체를 통상법에 따라 광학적으로 활성인 이성체로서 분리하는 방법도 있다. 예컨대 광학 활성 컬럼을 사용한 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용하는 방법, 광학 활성인 시약과 축합하여 생성하는 디아스테레오머를 분리 정제한 후, 재차 분해하는 방법 등이 있다. 전구체를 분리하여 광학 활성체로 한 경우, 그 후에 앞서 나타낸 제조 방법을 실시함으로써, 광학적으로 순수한 일반식 (1)로 나타내는 화합물을 제조할 수 있다.
본 발명의 일반식 (1)로 나타내는 화합물 중, 화합물 중에 카르복실기, 페놀성 수산기 등의 산성 작용기를 포함하는 경우에는, 공지의 수단에 따라 약학상 허용되는 염(예컨대 나트륨, 암모니아 등과의 무기 염 또는 트리에틸아민 등과의 유기 염)으로 하는 것도 가능하다. 예컨대, 무기 염을 얻는 경우, 일반식 (1)로 나타내는 본 발명의 화합물을 원하는 무기 염에 대응하는 적어도 1당량의 수산화물, 탄산염, 또는 중탄산염 등을 함유하는 물 중에 용해하는 것이 바람직하다. 상기 반응에는, 메탄올, 에탄올, 아세톤, 또는 디옥산 등의 수혼화성의 불활성 유기 용매를 혼화하여도 좋다. 예컨대, 수산화나트륨, 탄산나트륨, 또는 중탄산나트륨을 사용함으로써 나트륨염의 용액를 얻을 수 있는 것은, 당사자이면 주지일 것이다.
본 발명의 일반식 (1)로 나타내는 화합물 중, 화합물 중에 아미노기 등 염기성 작용기를 포함하는 경우, 공지의 수단에 따라 약학상 허용되는 염(예컨대 염산, 황산 등의 무기산과의 염 또는 초산, 시트르산 등의 유기산과의 염)으로 하는 것도 가능하다. 예컨대, 무기 염을 얻는 경우, 본 발명의 일반식 (1)로 나타내는 화합물을 원하는 적어도 1당량의 무기산을 함유하는 수용액에 용해하는 것이 바람직하다. 상기 반응에는, 메탄올, 에탄올, 아세톤, 디옥산 등의 수혼화성의 불활성 유기 용매를 혼화하여도 좋다. 예컨대, 염산을 사용함으로써 염산염의 용액을 얻을 수 있는 것은, 당사자이면 주지일 것이다.
고형염을 원하는 경우, 상기 용액을 증발시키거나, 또는 더욱 부탄올, 에틸메틸케톤 등과 같은 어느 정도 극성이 있는 수혼화성 유기 용매를 부가하여, 그 고형염을 얻으면 좋다.
본 발명에 기재된 여러가지 화합물은, 공지의 방법, 예컨대, 재결정화, 각종 크로마토그래피(컬럼, 플래시 컬럼, 박층, 고속 액체)에 의해 정제를 행할 수 있다.
<약리 작용>
일반식 (1)로 나타내는 본 발명의 화합물 및 약리학적으로 허용되는 그의 염은, 우수한 4형 PLA2 저해 활성을 갖는다. 한편으로, 프로스타글란딘 및 류코트리엔의 양자의 생산에 대하여 억제 작용을 갖는다. 여기서 말하는 우수한 4형 PLA2 저해 활성을 갖는다고 하는 것는, 예컨대 화합물의 농도가 세포 장애가 보여지지 않는 농도이며, DOPS(1,2-Dioleoyl-sn-glycero-3-phospho-L-serine)의 리포좀막 상에 분산시킨 GLU(γ-linolenoyl ester of 7-hydroxycoumarin)을 분해하는 4형 PLA2 활성을 10％ 이상, 바람직하게는 30％ 이상, 특히 바람직하게는 50％ 이상 저해하는 작용이 예시된다. 또한, 여기서 말하는 프로스타글란딘 및/또는 류코트리엔의 생산에 대한 억제 작용으로서는, 예컨대 화합물의 농도가 세포 장애가 인지되지 않는 농도로, 배양 인간 골육종 세포주인 MG-63 세포를 IL-1β로 자극하였을 때의 PGE2 생산을, 및/또는 배양 래트 비만 세포종주인 RBL-2H3 세포를 IgE로 자극하였을 때의 PGD2 및 LTB4 생산을, 10％ 이상, 바람직하게는 30％ 이상, 특히 바람직하게는 50％ 이상 억제하는 작용이 예시된다. 그 분자 작용적 매커니즘으로서는 프로스타글란딘을 생산하는 COX-1 및/또는 COX-2 및 류코트리엔을 생산하는 5-LO의 양자를 저해하는 것이 생각된다. 혹은 프로스타글란딘 및 류코트리엔의 생산에 관한 2A형, 4형 혹은 5형의 PLA2의 효소 활성을 본 발명 화합물이 저해하여 아라키돈산의 생산을 억제하는 것으로 생각된다.
예컨대 COX-1에 대한 효소 저해 작용에 관해서는, 효소 활성 측정 방법으로서 공지 문헌{[Yokoyama 및 Tanabe, 바이오케미컬·앤드·바이오피지컬·리서치·커뮤니케이션즈(Biochem.Biophys.Res.Co㎜un), 1989년, 165권, 888페이지], [Funk 등, 파셉·저널(FASEB.J), 1992년, 5권, 2304페이지], [Kraemer 등, 아카이브·오브·바이오케미스트리·앤드·바이오피직스(Arch.Biochem.Biophys), 1992년, 293권, 391페이지]} 등에 기재되어 있고, 이들 방법을 이용하여 본 발명 화합물의 COX-1 저해 활성을 분명하게 할 수 있을 것이다. COX-2에 대한 효소 저해 작용에 관해서는, 효소 활성 측정 방법으로서 공지 문헌{[Xie 등, 프로시딩·오브·내셔널·아카데미·오브·사이언스·USA(Proc.Natl.Acad.Sci.USA), 1991년, 88권, 2692페이지], [Kujubu 등, 저널·오브·바이오로지컬·케미스트리(J.Biol.Chem), 1991년, 266권, 12866페이지], [O`Banion 등, 저널·오브·바이오로지컬·케미스트리(J.Biol.Chem), 1991년, 266권, 23261페이지], [Hla 등, 프로시딩·오브·내셔널·아카데미·오브·사이언스·USA(Proc.Natl.Acad.Sci.USA), 1992년, 89권, 7384페이지], [Jones 등, 저널·오브·바이오로지컬·케미스트리(J.Biol.Chem), 1993년, 268권, 9049페이지]} 등에 기재되어 있고, 이들 방법을 이용하여 본 발명 화합물의 COX-2 저해 활성을 분명하게 할 수 있을 것이다.
5-LO에 대한 효소 저해 작용에 관해서는, 효소 활성 측정 방법으로서 공지 문헌{[Dixon 등, 프로시딩·오브·내셔널·아카데미·오브·사이언스·USA(Proc.Natl.Acad.Sci.USA), 1988년, 85권, 416페이지], [Rouzer 등, 저널·오브·바이오로지컬·케미스트리(J.Biol.Chem.), 1989년, 263권, 10135페이지], [Chen 등, 저널·오브·바이오로지컬·케미스트리(J.Biol.Chem.), 1995년, 270권, 17993페이지]} 등에 기재되어 있고, 이들 방법을 이용하여 본 발명 화합물의 5-LO 저해 활성을 분명하게 할 수 있을 것이다. 2A형의 PLA2에 대한 효소 저해 작용에 관해서는, 효소 활성 측정 방법으로서 공지 문헌{[Seilhamer 등, 저널·오브·바이오로지컬·케미스트리(J.Biol.Chem.), 1989년, 264권, 5335페이지], [Kramer 등, 저널·오브·바이오로지컬·케미스트리(J.Biol.Chem.), 1989년, 264권, 5768페이지], [Johansen 등, 바이오케미컬·앤드·바이오피지컬·리서치·커뮤니케이션즈(Biochem.Biophys.Res.Co㎜un.), 1992년, 187권, 544페이지]} 등에 기재되어 있고, 이들 방법을 이용하여 본 발명 화합물의 2A형 PLA2에 대한 효소 저해 작용을 분명하게 할 수 있을 것이다. 4형의 PLA2에 대한 효소 저해 작용에 관해서는, 효소 활성 측정 방법으로서 공지 문헌{[Clark 등, 프로시딩·오브·내셔널·아카데미·오브·사이언스·USA(Proc.Natl.Acad.Sci.USA), 1990년, 87권, 7708페이지], [Gronich등, 바이오케미컬·저널(Biochem.J.), 1990년, 271권, 37페이지], [Clark 등, 셀(Cell), 1991년, 65권, 1043페이지], [Kramer 등, 저널·오브·바이오로지컬·케미스트리(J.Biol.Chem), 1991년, 266권, 5268페이지], [Bayburt 등, 바이오케미스트리(Biochemistry), 1997년, 36권, 3216페이지]} 등에 기재되어 있고, 이들 방법을 이용하여 본 발명 화합물의 4형 PLA2 저해 활성을 분명하게 할 수 있다. 또한 5형의 PLA2에 대한 효소 저해 작용에 관해서는, 효소 활성 측정 방법으로서 공지 문헌{[Chen 등, 저널·오브·바이오로지컬·케미스트리(J.Biol.Chem.), 1994년, 269권, 2365페이지], [Chen 등, 바이오케미카·바이오피지카·엑타(Biochim.Biophys.Acta), 1994년, 1215권, 115페이지]} 등에 기재되어 있고, 이들 방법을 이용하여 본 발명 화합물의 5형 PLA2에 대한 효소 저해 작용을 분명하게 할 수 있을 것이다.
일반식 (1)로 나타내는 본 발명의 화합물 및 약리학적으로 허용되는 그의 염은, 마우스의 염증성 부종, 알레르기성 부종, 초산 라이징 반응 및 래트 애쥬번트 관절염을 0.1∼500 ㎎/㎏의 경구 투여로 억제하는 것, 또는 마우스에게 500 ㎎/㎏/일을 3일간 경구 투여하는 것 등에 의해 안전성을 확인할 수 있다. 래트 애쥬번트 관절염에서의 부종은, 종창이라고 불리는 경우가 있다. 즉, 포유 동물, 바람직하게는 사람, 개나 고양이 등의 애완동물 또는 반려동물 혹은 가축에게 있어서의 의약으로서 안전한 화합물이며, 의약품의 활성 성분으로서 유용한 물질인 것을 나타낼 수 있다. 포유 동물, 바람직하게는 사람, 개나 고양이 등의 애완동물 또는 반려동물 혹은 가축에게 있어서의 의약으로서는 프로스타글란딘 및/또는 류코트리엔의 생산을 기인으로 하는 각종 급성 또는 만성의 염증 반응이 인지되는 상태, 각종 질환 혹은 병태, 즉 염증성 질환, 알레르기성 질환, 자기 면역 질환, 동통에 대한 예방 및/또는 치료약 중 어느 하나를 바람직한 예로서 들 수 있다.
더욱 구체적인 증상 또는 질환으로서, 예컨대 관절염, 만성 관절 류머티즘, 악성 관절 류머티즘, 청년성 관절 류머티즘, 펠티 증후군, 성인 스틸병, 변형성 관절염, 활막염, 통풍, 인공 관절 임플란트의 느슨해짐, 발열, 일반적인 감기, 통각 과민, 화상, 열상, 켈로이드 형성, 월경통, 월경 곤란, 월경 경련, 알레르기 반응, 알레르기성 접촉과민증, 알레르기성 비염, 화분증, 알레르기성 결막염, 과민성 폐장염, 알레르기성 기관지폐 진균증, 기종, 급성 호흡촉박 증후군, 천식, 기관지염, 만성 폐색성 폐질환, 만성 기관지염, 폐기종, 미만성 범세기관지염, 기도 폐색증, 이식편대숙주 증후군, 심마진, 자외선 피부염, 아토피성 피부염, 암, 골수성 백혈병, 육종, 뇌종양, 악액질, 조직 궤양, 소화성 궤양, 위염, 급성 및 만성 췌장염, 국한성 장염, 궤양성 대장염, 게실염, 재발성 위장 병변, 위장 출혈, 염증성 장질환, 크론병, 장관형 베체트증, 감염성 장염, 허혈성 장염, 방사선 장염, 약제성 장염, 과민성 장증후군, 급성 간염, 극증성 간염, 만성 간염, 간경변, 지방간, 알코올성 간장애, 약제성 간장애(약물 중독 간염), 울혈성 간염, 자기 면역성 간염, 원발성 담즙성 간경변, 간성 포르피린증 등의 간질환(간장애, 간부전), 응고, 빈혈, 강직성 척추염, 재협착, 치주병, 표피 수포증, 아테롬성 경화증, 대동맥류, 결절성 동맥 주위염, 울혈성 심부전, 부정맥, 심근경색, 뇌경색, 발작, 대뇌 허혈, 두부 외상, 척수 손상, 척수성 근위축증, 신경통, 신경 변성 질환, 알츠하이머병, 루이보디병, 샤이-드레이거 증후군, 라이 증후군, 진행성 핵상성 마비, 진행성 다소성 백질 뇌증, 정상압 수두증, 아급성 경화성 전뇌염, 전두엽형 치매, 급성 회백 수염(폴리오), 폴리오 신경증, 바이러스성 뇌염, 크로이츠펠트-야곱병, 쿠루병, 우해면상뇌증(광우병), 스크래피, 간질, 대뇌 아밀로이드 혈관 장애, 자기 면역 질환, 헌팅톤병, 파킨슨병, 편두통, 울병, 조병, 조울병, 유전성 소뇌성 운동 실조, 말초 신경 장애, 녹내장, 동통, 치육염, 수술 후의 통증, 근위축성 측색 경화증, 골조송증, 다발성 경화증, 눈의 맥관형성, 각막 손상, 황반 변성, 결막염, 이상 창상 치유, 근육 혹은 관절의 염좌 또는 긴장, 건염, 피부 질환, 심상성 건선, 농포성 건선, 건선성 홍피증, 관절증성 건선, 중증 근무력증, 다발성 근염, 근염, 활액낭염, 당뇨병, 종양 침윤, 종양 성장, 종양 전이, 각막 상흔, 강막염, 면역 부전 질환, 강피증, 호산구성 근막염, 패혈증, 엔도톡신 쇼크, 조산, 저프로트롬빈혈증, 혈우병, 갑상선염, 사르코이도시스, 베체트 증후군, 과민증, 신장 질환, 리케차 감염증, 원충증, 생식 질환 또는 패혈증 쇼크 등을 들 수 있다. 또한 그 외의 구체적인 증상 또는 질환으로서 치통, 발치 후의 통증, 배요통, 견관절 주위염, 경견완 증후군, 건초염, 급성 상기도염, 대상포진, 섬유증, 폐섬유증, 진폐증, 만성 간질성 폐렴, 육아종성 간질성 폐렴, 섬유화성 간질성 폐렴, 신장 섬유증, 신우신염, 각종 속발성 위축 신장, 사구체 신장염, 만성 신장염, 사구체 경화, 간섬유증, 심근경색 후의 심섬유증, 특발성 심근증, 췌장 경화증, 췌장 섬유증, 췌석증, 다카야스 동맥염, 만성 갑상선염, 피부 근염, 다발성 근염, 골수 섬유증, Banti병, 후복막 섬유증, 각종 방사선 상해 등도 들 수 있다.
또한, 일반식 (1)로 나타내는 본 발명의 화합물을 유효 성분으로 하는 의약은 포유 동물, 바람직하게는 사람, 개나 고양이 등의 애완동물 또는 반려동물 혹은 가축에게 있어서의 상기 증상 또는 질환에 대하여 다른 1종류 이상의 예방 또는 치료약과 병용 또는 조합하여 사용할 수 있다. 병용 또는 조합할 수 있는 약제로서는, 이하와 같은 것을 예시할 수 있다. 만성 관절 류머티즘의 치료약으로서 사용되는 질환 수식형 항류머티즘약이나 대사길항약, 구체적으로는 금제제, 부시라민, 로벤자리트(lobenzarit), 하이드록시클로로퀸, D-페니실라민, 사라조술파피리딘(salazosulfapyridine), 메토트렉세이트, 아자티오프린, 미조리빈, 레플루노마이드, 타크롤리무스, 시클로스포린 등이나 이들을 포함하는 제제; 생물학적 제제인 인터류킨(IL)-1, IL-6 또는 종양 괴사 인자(TNF)-α 등의 사이토카인에 대한 항사이토카인 항체 제제, 혹은 이들 사이토카인에 대한 가용성 수용체 제제, 구체적으로는 인플릭시맵이나 에타널셉트(etanercept) 등이나 이들을 포함하는 제제; 스테로이드 제제, 구체적으로는 덱사메타손, 베타메타손, 프레드니솔론, 플루티카손이나 베클로메타손 등이나 이들을 포함하는 제제; 만성 기관지 천식의 치료약으로서 사용되는 기관지 확장약, 구체적으로는 아드레날린 β2 자극약인 살메테롤이나 살부타몰, 항콜린약인 이프라트로퓸 등이나 이들을 포함하는 제제; 알레르기성 질환의 치료약, 예컨대 크산틴 유연약인 테오필린 등, 항알레르기약인 펙소퀴나진(fexoquinazine), 에피나스타틴(epinastatine), 세티리진, 케토티펜, 크로모글릭산나트륨, 페미로라스트(pemirolast) 등이나 이들을 포함하는 제제; 항종양약, 예컨대 이리노테칸, 5-플루오로우라실 등이나 이들을 포함하는 제제. 또한 방사선 요법과 병용 또는 조합하여 일반식 (1)로 나타내는 본 발명의 화합물을 유효 성분으로 하는 의약을 사용하는 것도 예시된다.
일반식 (1)로 나타내는 본 발명의 화합물 또는 약학상 허용되는 염을 상기 의약으로서 사용하는 방법은 특별히 한정되지 않고, 유효량의 일반식 (1)로 나타내는 본 발명의 화합물 또는 약학상 허용되는 염을 그대로 사용하거나, 혹은 약학상 허용되는 담체와 혼합하여 의약 조성물을 조제하여 사용하면 좋다. 담체로서는, 예컨대 카르복시메틸셀룰로오스 등의 현탁화제 외에, 경우에 따라서는 정제수, 생리 식염수 등이어도 좋고, 그 외의 공지의 담체도 사용할 수 있다. 일례를 나타내면 일반식 (1)로 나타내는 본 발명의 화합물 또는 약학상 허용되는 염을 0.5％ 카르복시메틸셀룰로오스를 포함하는 정제수에 현탁 또는 용해하여 사용하는 방법을 들 수 있다.
상기 의약 조성물의 제제화를 위한 제형으로서는, 정제, 산제, 과립제, 시럽제, 현탁제, 캡슐제, 주사제 등을 들 수 있지만, 그 제조를 위해서는, 이들 제제에 따른 각종 담체가 사용된다. 예컨대, 경구제의 담체로서는, 부형제, 결합제, 활택제, 유동성 촉진제, 착색제를 들 수 있다.
본 발명 화합물을 주사제 등의 비경구제로 하는 경우에는, 희석제로서 일반적으로 주사용 증류수, 생리 식염수, 포도당 수용액, 주사용 식물유, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 등을 사용할 수 있다. 더욱 필요에 따라, 살균제, 방부제, 안정제, 등장화제, 무통화제 등을 부가하여도 좋다.
본 발명 화합물을 포유류, 예컨대 사람에게 투여할 때에는, 정제, 산제, 과립제, 현탁제, 캡슐제의 형태로 경구 투여할 수 있고, 또한, 점적을 포함하는 주사제, 또한 좌제, 겔제, 로션제, 연고제, 크림 또는 스프레이의 형태로 비경구 투여할 수 있다. 그 투여량은, 적용 질병, 투여 형태, 환자의 연령, 체중, 증상의 정도 등에 따라 다르지만, 일반적으로는 성인 1일당 1∼1000 ㎎을 1∼3회로 나누어 투여하는 것이 예시된다. 투여 기간은 수일∼2개월의 연일 투여가 일반적이지만, 환자의 증상에 따라 1일 투여량, 투여 기간을 함께 증감할 수 있다.
그런데, 조직의 섬유화를 특징으로 하는 질환인 섬유증은, 종종 생명에 관계하는 위독한 질환으로서 알려져 있다. 조직의 섬유화는, 섬유아 세포를 대표로 하는 간질 세포의 증식과 콜라겐 등의 세포외 기질의 생산에 의해 일어난다. 섬유화는 장기에서의 조직 장애에 대한 수복 기구라고 생각된다. 지나친 섬유화는 장기의 섬유화 질환을 일으키고, 더욱 섬유화가 진행됨으로써 경화성 질환을 일으킨다. 이러한 경화성 질환은 난치성, 진행성 또한 불가역적인 것이 많다. 각종 장기의 섬유화는 여러가지이지만, 섬유화의 병의 원인 가설은 공통하고 있는 부분이 많다. 즉, 어떤 종류의 염증성 병변이 선행하고, 그 수복 과정에서 주로 면역 담당 세포나 혈소판으로부터, 또한 수복에 관여하는 섬유아 세포 등의 간질 세포 자신에 의해, 여러가지 사이토카인, 증식 인자가 생산, 활성화되어, 이들이 세포외 기질의 침착을 일으키는 것으로 생각되고 있다[다케하라, 몰레큘러 메디신(Molecular Medicine), 2001년, 38권, 854페이지].
섬유증 중에서 폐섬유증은 대표적인 질환의 하나이다. 폐섬유증은 폐포벽에서의 만성적인 염증과 교원 섬유의 증가에 의해 폐포 구조의 파괴를 초래하고, 종국적으로는 호흡 부전 그리고 죽음에 이르는 질환이다. 예컨대, 폐섬유증은 감염성의 폐렴 등에 이어 발증한다. 감염성의 폐렴으로서는 중증 급성 호흡기 증후군(SARS)이나 인플루엔자 폐렴 등을 들 수 있다. 특히 SARS에서는 폐의 간질에서 고도의 염증이 일어나고, 그 결과 폐섬유증이 되는 비율이 높은 것으로 보고되어 있다[Antonino 등, 라디올로지(Radiology), 2003년]. 또한, 폐섬유증은 각종의 약제에 의해서도 야기된다.
최근, 여러가지 질환의 진단, 치료, 예방 등을 위해 사용되는 약제의 증가에 따라, 이들 약제에 의해 야기되는 약제 유기성 폐섬유증이 증가되어 오고 있다. 약제 유기성 폐섬유증은 종국적으로는 죽음에 이르는 위독한 질환이며, 또한 여러가지 질환 치료 상의 큰 문제가 되기 때문에, 특히, 약제 유기성 폐섬유증의 예방 혹은 치료는 중요한 관심사이다.
약제 유기성 폐섬유증에 대해서는, 현재, 스테로이드 요법이 이용되고 있다. 그러나, 스테로이드 요법에 의한 주효율은 낮고, 효과도 부분적 또한 일과성이며, 병변이 잔존하는 경우가 많다[이가쿠노아유미, 2001년, 197권, 313페이지]. 또한, 스테로이드제의 부작용이나 감량·중지에 의한 급성 증가 악화도 종종 보이며, 임상에서 결코 만족할 수 있는 레벨이 아니다.
최근 정보로는, 피르페니돈(pirfenidone)이 폐섬유증에 대하여 투여 효과가 있는 것이 미국[Raghu 등, 아메리칸 저널 오브 레스피란토리 앤드 크리티컬 케어메디신(American journal of respiratory and critical caremedicine), 1999년, 159권, 1061페이지] 및 일본[Nagai 등, 인터널 메디신(Internal Medicine), 2002년, 41권, 1118페이지]에서의 임상 시험에서 보고되어 있지만, 결국, 이들 질환에 대하여, 유효성이 높은, 새로운 예방 및/또는 치료약의 개발이 요구되고 있다.
본 발명에 따라 제공되는 의약은, 4형 PLA2 저해제를 유효 성분으로 하는 섬유증, 바람직하게는 폐섬유증, 더 바람직하게는 약제 유기성의 폐섬유증의 예방 및/또는 치료제로서 사용할 수 있다.
전술한 대로, 섬유증, 특히 폐섬유증은 위독한 질환이며 중요한 예방 및/또는 치료 대상이다. 폐섬유증에 관해서는, 초기의 폐포 장애를 생기게 하는 원인으로서, 유독 가스나 각종 약제 등, 100종류 이상의 인자가 밝혀져 있다. 여러가지 질환의 진단, 치료, 예방 등을 위해 사용되는 약제의 증가에 따라, 이들 약제에 의해 야기되는 약제 유기성 폐섬유증이 증가되어 오고 있는 것은, 전술한 대로이다.
약제 유기성 폐섬유증은, 기침, 호흡 곤란, 발열 등의 증상 발현과 약제 투여의 인과 관계가 의심되고, 또한, 흉부 X선 사진 상 미만성으로 간질성 음영이 동시 혹은 조금 늦게 출현되어 온다고 이야기되고 있다.
약제 유기성 폐섬유증을 야기한다고 이야기되는 약제로서는, 항암제, 항류머티즘제, 면역 억제제, 항생 물질, 화학 요법제, 강압제, 이뇨제, 소염·진통증제, 생물 제제 또는 한방 약제 등이 알려져 있다[이노오카 등, 치료학, 1995년, 29권, 1295페이지]. 대표적인 약제를 표 1에 나타낸다.
분류 약물예
1)항암 면역 억제제 페플로마이신, 블레오마이신, 시클로포스파미드, 니트로소우레아, 부술판, 메토트렉세이트, 아자티오프린, 마이토마이신-C, 테가푸르, 카르모푸르(carmofur), 테가푸르·우라실 배합제, 시스플라틴, 독소루비신, 6-메르캅토푸린, 다우노마이신, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신, 프로카르바진, 네오카르티노스타틴, 멜파란, 티오테파, 니무스틴, 시타라빈, 지노스타틴스티말라머(zinostatinstimalamer), 클로람부실, 카르무스틴, 로무스틴, 세무스틴(semustine), 테니포시드, 에토포시드, 택솔, 택소테르(taxotere), 이리노테칸, 게피티닙, 타목시펜 등
2) 강압 이뇨제 α-메틸도파, 트리클로르메티아지드, 하이드로클로로티아지드, 에날라프릴, 헥사메토늄, 메카밀라민, 펜톨리늄(pentolinium), 프락톨롤, 핀돌롤, 프로프라놀롤, 아세프토롤, 히드랄라진 등
3) 항생 물질 화학 요법제 세펨계 항생 물질(세팔로리딘, 세팔로틴, 세팔렉신, 세프라딘, 세파졸린, 세파클러, 세프메녹심, 세프메타졸, 세포페라존, 세포티암, 세프록사딘, 세프티족심, 라타목세프(latamoxef) 등), 테트라사이클린(미노사이클린, 옥시사이클린), 항결핵약(이소니아지드, 파라아미노살리실산, 리팜피신, 스트렙토마이신), 페니실린계 항생제(암피실린, 피페라실린, 바스트실린, 펜트실린, 아목시실린), 아미노글리코사이드계 항생 물질(스트렙토마이신), 마크롤라이드계 항생 물질(미데카마이신), 포스포마이신, 아미노 배당체(토브라마이신, 미크로마이신), 신퀴놀론약(에녹사신, 오플록사신, 노르플록사신), 항진균약(암포테리신) 등
4) 그 외 흡입제(크로모글릭산 등), 금제제(금티오올리고산 등), 향정신·신경약(아미트립틸린, 디페닐히단토인, 카르바마제핀, 페노바르비탈, 밸프로에이트염, 이미프라민, 메페네신, 메프로바메이트), 소염·진통약(나프록센, 아세트아미노펜, 아세틸살리실산, 페나세틴, 디클로페낙, 록소프로펜, 펜부펜, 나프메톤, 알미노프로펜 등), 항부정맥제(아미오다론, 프로카인아미드, 아프린딘), 당뇨병 치료약(클로로프로파미도), 항갑상선제(티오우라실), 단백 분해 효소(세라펩티다아제), 항파킨슨약(레보도파, 브로모크립틴), 류머티즘 치료제(부시라민, 오라노핀, 악타리트(actarit)), 소시호탕, 시령탕, 육군자탕, 인터페론, 와파린, 살라조술파피리딘(salazosulfapyridine), 디클로페나미드, 포미노벤, D-페니실라민, 프로필티오우라실, 코르티코스테로이드, 플라복세이트, 알로퓨리놀, 에톡시스크레롤(aethoxysklerol), 등
예컨대, 만성 관절 류머티즘의 치료에서는, 질환 수식형 항류머티즘약으로서, 메토트렉세이트, 금티오말산나트륨 등의 폐섬유증을 높은 빈도로 야기하는 약물이 사용되고 있다. 또한, 빈도는 비교적 높지는 않지만 폐섬유증을 야기할 우려가 있는 악타리트, 부시라민, 오라노핀, 살라조술파피리딘, D-페니실라민 등의 질환 수식형 항류머티즘약도 사용되고 있다. 이들 질환 수식형 항류머티즘약은 관절 류머티즘 치료 체계상 유용한 약물이지만, 부작용으로서 일어나는 폐섬유증이 이들 약제의 사용을 제한하는 요인으로 되어 있다. 특히 최근, 메토트렉세이트가 항류머티즘약으로서 사용되게 되어, 메토트렉세이트의 부작용에 의한, 병리 조직학적으로는 간질성 폐렴이라고도 불리는 폐섬유증의 발증이 관절 류머티즘 치료 체계상의 문제로 되어 오고 있다.
또한, 암의 치료에서는, 시클로포스파미드, 택솔, 에토포시드, 시스플라틴, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 이리노테칸, 게피티닙 또는 블레오마이신이 항암제로서 유용하다. 그러나, 이들 항암제는 모두 부작용으로서, 병리 조직학적으로는 간질성 폐렴이라고도 불리는 폐섬유증을 높은 빈도로 야기하기 때문에, 치료 체계상의 문제가 되어 있다. 블레오마이신, 게피티닙, 이리노테칸, 시스플라틴은 폐암의 치료에 사용되지만, 폐암 환자가 폐섬유증을 병발한 경우, 환자에게 있어서 치명적이 될 가능성이 매우 높아진다. 이들 약제 중에서도 블레오마이신은 고빈도로 폐섬유증을 야기하는 것으로 문제되어 있다.
즉, 본건 발명에서는, 전술한 각 약제에 의해 야기되는 약제 유기성 폐섬유증이 본건의 예방 및/또는 치료제의 대상으로서 바람직하다.
상기 일반식 (1)로 나타내는 화합물 또는 그 약리학상 허용되는 염을 4형 PLA2 저해제로서 사용하는 경우에는, 명세서에 기재된 일반식 (1)로 나타내는 화합물 또는 그 약리학상 허용되는 염에 관련되는 각종 조합도 임의로 선택할 수 있다.
일반식 (1)로 나타내는 본 발명의 화합물 또는 그 약리학상 허용되는 염을 포함하는 의약을 4형 PLA2 저해제로서 섬유증의 예방 및/또는 치료제로서 사용할 때에는, 예로서는 유효량의 일반식 (1)로 나타내는 본 발명의 화합물 또는 약학상 허용되는 염을 그대로, 혹은 약학상 허용되는 담체와 혼합하여 고체, 액체 혹은 겔 형태 등의 의약 조성물이 되도록 조제하여 사용할 수 있다. 이 약학상 허용되는 담체로서는 공지 정보나 본원 명세서에 기재된 담체에 대한 정보가 참고가 된다. 본 발명의 의약을 공지의 4형 PLA2 저해제와 조합하여 사용하는 경우에는, 유효량 또는 그 이하의 양의 공지 4형 PLA2 저해제 또는 약학상 허용되는 염을 그대로, 혹은 약학상 허용되는 담체와 혼합하여 마찬가지로 의약 조성물이 되도록 조제하여 사용하면 좋다. 본 발명의 의약으로서, 일반식 (1)로 나타내는 본 발명의 화합물 또는 그 약리학상 허용되는 염과 함께 공지의 4형 PLA2 저해제를 유효 성분으로서 포함하는 의약 조성물을 조제하여 사용하여도 좋다.
또한, 본 발명에서의 예방 및/또는 치료제에는, 경우에 따라 병상의 진행을 방지하기 위한 진행 방지제가 포함되는 것을 당업자는 이해할 수 있다.
상기 의약 조성물의 제제화를 위한 제형으로서는, 정제, 산제, 과립제, 시럽제, 현탁제, 캡슐제, 흡입제, 주사제 등을 들 수 있고, 그 제조를 위해서는, 이들 제제에 따른 각종 담체가 사용된다. 예컨대, 경구제의 담체로서는, 부형제, 결합제, 활택제, 유동성 촉진제, 착색제를 들 수 있다. 흡입제(예컨대, 의약 조성물의 분말 또는, 의약 조성물을 용제에 녹이거나 또는 현탁한 약액을, 그대로 흡입하거나 또는 아토마이저나 네뷸라이저라고 불리는 분무기를 사용하여 분무상으로 하여 흡입하는 방법 등을 들 수 있다)로 하는 경우에는, 예컨대, 분말로서 흡입시키는 경우에는, 상기 고체의 의약 조성물을 조정하는 경우를 참고로 할 수 있고, 얻어진 분말을 더욱더 미분화하는 것이 바람직하다. 또한 액체로서 흡입시키는 경우에는, 상기를 참고로 조정한 고체의 의약 조성물을 사용시에 증류수나 적당한 용제에 용해하여 약액을 얻는 방법, 또는 상기를 참고로 액체의 의약 조성물을 조정하여 약액을 얻는 방법 등이 바람직하다. 주사제 등으로 하는 경우에는, 희석제로서 일반적으로 주사용 증류수, 생리 식염수, 포도당 수용액, 주사용 식물유, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 등을 사용할 수 있다. 더욱 필요에 따라, 살균제, 방부제, 안정제, 등장화제, 무통화제 등을 부가하여도 좋다.
상기 예방 및/또는 치료제를 투여할 때에는, 적절한 제형의 제제를 적절한 경로로 투여하면 좋다. 예컨대, 정제, 산제, 과립제, 시럽제, 현탁제, 캡슐제의 형태로 경구 투여할 수 있다. 또한, 흡입제의 형태로 경기도적(經氣道的)으로 투여할 수 있다. 또한, 점적을 포함하는 주사제의 형태로 피하, 피내, 혈관내, 근육내 또는 복강내에 투여할 수 있다. 또한, 설하제(舌下劑), 좌제의 형태로 경점막적으로 투여할 수 있고, 겔제, 로션제, 연고제, 크림 또는 스프레이의 형태로 경피적으로 투여할 수 있다.
투여량은, 투여 형태, 환자의 연령, 체중, 증상의 정도 등에 따라 다르지만, 일반적으로는 성인 1일당 1∼1000 ㎎을 1∼3회로 나누어 투여하는 것이 예시된다. 투여 기간은 수일∼2개월의 연일 투여가 일반적이지만, 환자의 증상에 따라 1일 투여량, 투여 기간 함께 증감할 수 있다.
상기 예방 및/또는 치료제를 사용하는데 있어서는, 통상 대로, 폐섬유증의 환자에게 투여 하는 것 외에, 폐섬유증을 부작용으로서 유도 야기할 가능성이 있는 약제의 투여 후, 특히 바람직하게는 투여 직후에, 본 발명의 예방 및/또는 치료제를 투여하는 것도 바람직하다. 또한, 그 투여 시기로서는, 본 발명의 예방 및/또는 치료제는, 폐섬유증을 부작용으로서 유도 야기할 가능성이 있는 약제와 동시에 투여할 수도 있고, 또한 사전에 투여하는 것도 가능하다.
본 발명의 각 화합물 또는 그의 염, 혹은 프로드러그로서 유용한 이들 유도체는, 안전성(각종 독성이나 안전성 약리)이나 약물 동태 성능 등이 우수하며, 의약의 유효 성분으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
안전성에 관련되는 시험으로서는, 예컨대 이하에 열기하는 것을 포함하지만, 이 예시에 한정되는 것이 아니다. 세포 독성 시험(HL60 세포나 간세포를 사용한 시험 등), 유전 독성 시험(Ames 시험, 마우스인포머 TK 시험, 염색체 이상 시험, 소핵 시험 등), 피부 감작성 시험(뷰러법, GPMT법, APT법, LLNA 시험 등), 피부 광감작성 시험(Adjuvant and Strip법 등), 안자극성 시험(단회 점안, 단기 연속 점안, 반복 점안 등), 심혈관계에 대한 안전성 약리 시험(텔레메트리법, APD법, hERG 저해 평가법 등), 중추 신경계에 대한 안전성 약리 시험(FOB법, Irwin의 변법 등), 호흡계에 대한 안전성 약리 시험(호흡 기능 측정 장치에 의한 측정법, 혈액 가스 분석 장치에 의한 측정법 등), 일반 독성 시험, 생식 발생 독성 시험 등이 포함된다.
또한, 약물 동태 성능에 관한 시험으로서는, 예컨대 이하에 열기하는 것을 포함하지만, 이 예시에 한정되는 것이 아니다. 시토크롬 P450 효소의 저해 혹은 유도 시험, 세포 투과성 시험(CaCO-2 세포나 MDCK 세포 등을 사용한 시험), 약물 트랜스포터 ATPase assay, 경구 흡수성 시험, 혈중 농도 추이 측정 시험, 대사 시험(안정성 시험, 대사 분자종 시험, 반응성 시험 등), 용해성 시험(탁도법에 따른 용해도 시험 등) 등이 포함된다.
상기 일반식 (1)로 나타내는 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 혹은 프로드러그로서 유용한 이들 유도체가 의약의 유효 성분으로서 유용한 것은, 예컨대 세포 독성 시험을 행함으로써 확인할 수 있다. 세포 독성 시험으로서는, 각종 배양 세포 예컨대 인간 전백혈병 세포인 HL-60 세포, 간장 세포의 초대 단리 배양 세포나 인간 말초혈로부터 조제한 호중구 분획 등을 사용하는 방법을 들 수 있다. 이하에 서술하는 방법에 따라 본 시험을 실시할 수 있지만, 이 기재에만 한정되는 것이 아니다. 세포를 105개 내지 107개/㎖의 세포 현탁액으로서 조제하고, 0.01 mL 내지 1 mL의 현탁액을 마이크로 튜브 혹은 마이크로 플레이트 등에 분주한다. 그곳에 화합물을 용해시킨 용액을 세포 현탁액의 1/100배량 내지 1배량 첨가하고, 화합물의 최종 농도가 예컨대 0.001 μM 내지 1000 μM가 되는 세포 배양액 중에서, 37℃, 5％ CO2 하에서 30분 내지 수일간 배양한다. 배양 종료 후, 세포의 생존율을 MTT법 혹은 WST-1법(Ishiyama, M., et al., In Vitro Toxicology, 8, p.187, 1995) 등을 사용하여 평가한다. 세포에 대한 화합물의 세포 독성을 측정함으로써, 의약의 유효 성분으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
상기 일반식 (1)로 나타내는 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 혹은 프로드러그로서 유용한 이들 유도체가 의약의 유효 성분으로서 유용한 것은, 예컨대 유전 독성 시험을 행함으로써 확인할 수 있다. 유전 독성 시험으로서는, Ames 시험, 마우스인포머 TK 시험, 염색체 이상 시험이나 소핵 시험 등을 들 수 있다. Ames 시험이란, 지정된 균종의 살모넬라균이나 대장균 등을 사용하여, 화합물을 혼입시킨 배양 접시 상 등에서 균을 배양함으로써, 돌연 복귀 변이를 판정하는 방법(1999년 의약심(醫藥審) 제1604호 「유전 독성 시험 가이드라인」으로부터 II-1. 유전 독성 시험 등을 참조한 것)이다. 또한, 마우스인포머 TK 시험이란, 마우스 림파종 L5178Y 세포의 티미딘키나아제 유전자를 표적으로 한 유전자 돌연 변이능 검출 시험(1999년 의약심 제1604호 「유전 독성 시험 가이드라인」으로부터 II-3. 마우스인포머 TK 시험; Clive, D. et al., Mutat. Res., 31, pp.17-29, 1975; Cole, J., et al., Mutat.Res., 111, pp.371-386, 1983 등을 참조한 것)이다. 또한, 염색체 이상 시험이란, 포유류 배양 세포와 화합물을 공존 배양한 후, 세포를 고정화하고, 염색체의 염색, 관찰을 행함으로써, 염색체의 이상을 일으키는 활성을 판정하는 방법(1999년 의약심 제1604호 「유전 독성 시험 가이드라인」으로부터 II-2. 포유류 배양 세포를 사용하는 염색체 이상 시험 등을 참조한 것)이다. 또한, 소핵 시험이란 염색체 이상에 기인하는 소핵 형성능을 평가하는 것이며, 설치류를 사용하는 방법(in vivo 시험)(1999년 의약심 제1604호 「유전 독성 시험 가이드라인」으로부터 II-4. 설치류를 사용한 소핵 시험; Hayashi, M. et al., Mutat. Res., 312, pp.293-304, 1994; Hayashi, M. et al., Environ. Mol. Mutagen., 35, pp.234-252, 2000)이나 배양 세포를 사용하는 방법(in vitro 시험)(Fenech, M. et al., Mutat.Res., 147, pp.29-36, 1985; Miller, B., et al., Mutat. Res., 392, pp.45-59, 1997) 등이 있다. 이들 중 어느 1개 또는 2개 이상의 방법을 이용하여, 화합물의 유전 독성을 밝혀 냄으로써, 의약의 유효 성분으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
상기 일반식 (1)로 나타내는 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 혹은 프로드러그로서 유용한 이들 유도체가 의약의 유효 성분으로서 유용한 것은, 예컨대 피부 감작성 시험을 행함으로써 확인할 수 있다. 피부 감작성 시험에는, 모르모트를 사용한 피부 감작성 시험으로서, 뷰러법(Buehler, E. V. Arch.Dermatol., 91, pp.171-177, 1965), GPMT법(맥시마이제이션(Maximization)법(Magnusson, B. et al., J. Invest. Dermatol., 52, pp.268-276, 1969)) 혹은 APT법(애쥬번트 & 배치법(Sato, Y. et al., Contact Dermatitis, 7, pp.225-237, 1981)) 등이 있다. 또한, 마우스를 사용한 피부 감작성 시험으로서 LLNA(Local Lymph node assay)법(OECD Guideline for the testing of chemicals 429, skin sensitization 2002; Takeyoshi, M. et al., Toxicol. Lett., 119(3), pp.203-8, 2001; Takeyoshi, M. et al., J. Appl. Toxicol., 25(2), pp.129-34, 2005) 등이 있다. 이들 중 어느 1개 또는 2개 이상의 방법을 이용하여, 화합물의 피부 감작성을 밝혀 냄으로써, 의약의 유효 성분으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
상기 일반식 (1)로 나타내는 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 혹은 프로드러그로서 유용한 이들 유도체가 의약의 유효 성분으로서 유용한 것은, 예컨대 피부 광감작성 시험을 행함으로써 확인할 수 있다. 피부 광감작성 시험으로서는, 모르모트를 사용한 피부 광감작성 시험(「의약품 비임상 시험 가이드라인 해설 2002」 야쿠지닛뽀사 2002년간 1-9: 피부 광감작성 시험 등을 참조한 것) 등을 들 수 있고, 그 방법으로서는 Adjuvant and Strip법(Ichikawa, H. et al., J. Invest. Dermatol., 76, pp.498-501, 1981), Harber법(Harber, L.C., Arch. Dermatol., 96, pp.646-653, 1967), horio법(Horio, T., J. Invest. Dermatol., 67, pp.591-593, 1976), Jordan법(Jordan, W.P., Contact Dermatitis, 8, pp.109-116, 1982), Kochever법(Kochever, I.E. et al., J. Invest. Dermatol., 73, pp.144-146, 1979), Maurer법(Maurer, T. et al., Br. J. Dermatol., 63, pp.593-605, 1980), Morikawa법(Morikawa, F. et al., "Sunlight and man", Tokyo Univ. Press, Tokyo, pp.529-557, 1974), Vinson법(Vinson, L.J., J. Soc. Cosm. Chem., 17, pp.123-130, 1966) 등을 들 수 있다. 이들 중 어느 1개 또는 2개 이상의 방법을 이용하여, 화합물의 피부 광감작성을 밝혀 냄으로써, 의약의 유효 성분으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
상기 일반식 (1)로 나타내는 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 혹은 프로드러그로서 유용한 이들 유도체가 의약의 유효 성분으로서 유용한 것은, 예컨대 안자극성 시험을 행함으로써 확인할 수 있다. 안자극성 시험으로서는, 토끼눈, 원숭이눈 등을 사용한 단회 점안 시험법(1번만 점안), 단기 연속 점안 시험법(단시간에 복수회 일정 간격으로 점안)이나 반복 점안 시험법(수일 내지 수십일간에 걸쳐 단속적으로 반복 점안) 등을 들 수 있고, 점안 후의 일정 시간의 안자극 증상을 개량 드레이즈 스코어(Fukui, N. et al., Gendai no Rinsho, 4 (7), pp.277-289, 1970) 등에 따라 평가하는 방법이 있다. 이들 중 어느 1개 또는 2개 이상의 방법을 이용하여, 화합물의 안자극성을 밝혀 냄으로써, 의약의 유효 성분으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
상기 일반식 (1)로 나타내는 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 혹은 프로드러그로서 유용한 이들 유도체가 의약의 유효 성분으로서 유용한 것은, 예컨대 심혈관계에 대한 안전성 약리 시험을 행함으로써 확인할 수 있다. 심혈관계에 대한 안전성 약리 시험으로서는, 텔레메트리법(무마취 하에서의 화합물 투여에 의한 심전도, 심박수, 혈압, 혈류량 등에의 영향을 측정하는 방법(스가노 시게루, 츠보네 히로카즈, 나카타 요시히로편 기초와 임상을 위한 동물의 심전도·심초음파·혈압·병리학 검사 평성 15년간 마루젠(주))), APD법(심근 세포 활동 전위 지속 시간을 측정하는 방법(Muraki, K. et al., AM. J. Physiol., 269, H524-532, 1995; Ducic, I. et al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 30(1), pp.42-54, 1997)), hERG 저해 평가법(패치클램프법(Chachin, M. et al., Nippon Yakurigaku Zasshi, 119, pp.345-351, 2002), Binding assay법(Gilbert, J.D. et al., J. Pharm. Tox. Methods, 50, pp.187-199, 2004), Rb+ efflex assay법(Cheng, C.S. et al., Drug Develop. Indust. Pharm., 28, pp.177-191, 2002), Membrane potential assay법(Dorn, A. et al., J. Biomol. Screen., 10, pp.339-347, 2005) 등) 등을 들 수 있다. 이들 중 어느 1개 또는 2개 이상의 방법을 이용하여, 화합물의 심혈관계에 대한 작용을 밝혀 냄으로써, 의약의 유효 성분으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
상기 일반식 (1)로 나타내는 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 혹은 프로드러그로서 유용한 이들 유도체가 의약의 유효 성분으로서 유용한 것은, 예컨대 중추 신경계에 대한 안전성 약리 시험을 행함으로써 확인할 수 있다. 중추 신경계에 대한 안전성 약리 시험으로서는, FOB법(기능 관찰 종합 평가법(Mattson, J. L. et al., J. American College of Technology, 15(3), pp.239-254, 1996)), Irwin의 변법(일반 증상 및 행동 관찰을 평가하는 방법(Irwin, S. Comprehensive Observational Assessment(Berl.) 13, pp.222-257, 1968) 등을 들 수 있다. 이들 중 어느 1개 또는 2개 이상의 방법을 이용하여, 화합물의 중추 신경계에 대한 작용을 밝혀 냄으로써, 의약의 유효 성분으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
상기 일반식 (1)로 나타내는 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 혹은 프로드러그로서 유용한 이들 유도체가 의약의 유효 성분으로서 유용한 것은, 예컨대 호흡계에 대한 안전성 약리 시험을 행함으로써 확인할 수 있다. 호흡계에 대한 안전성 약리 시험으로서는, 호흡 기능 측정 장치에 의한 측정법(호흡수, 1회 환기량, 분시 환기량 등을 측정)(Drorbaugh, J.E. et al., Pediatrics, 16, pp.81-87, 1955; Epstein, M.A. et al., Respir.Physiol., 32, pp.105-120, 1978)이나 혈액 가스 분석 장치에 의한 측정법(혈액 가스, 헤모글로빈 산소 포화도 등을 측정)(Matsuo, S. Medicina, 40, pp.188-, 2003) 등을 들 수 있다. 이들 중 어느 1개 또는 2개 이상의 방법을 이용하여, 화합물의 호흡계에 대한 작용을 밝혀 냄으로써, 의약의 유효 성분으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
상기 일반식 (1)로 나타내는 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 혹은 프로드러그로서 유용한 이들 유도체가 의약의 유효 성분으로서 유용한 것은, 예컨대 일반 독성 시험을 행함으로써 확인할 수 있다. 일반 독성 시험이란, 래트나 마우스 등의 설치류 혹은 원숭이, 개 등 비설치류를 사용하여, 적당한 용매에 용해하거나 혹은 현탁한 화합물을 단회 혹은 반복(복수 일간)으로 경구 투여 혹은 정맥내 투여 등을 함으로써, 투여 동물의 일반 상태의 관찰, 임상 화학적 변화나 병리학적인 조직 변화 등을 평가하는 방법이다. 이들 방법을 이용하여, 화합물의 일반 독성을 밝혀 냄으로써, 의약의 유효 성분으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
상기 일반식 (1)로 나타내는 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 혹은 프로드러그로서 유용한 이들 유도체가 의약의 유효 성분으로서 유용한 것은, 예컨대 생식 발생 독성 시험을 행함으로써 확인할 수 있다. 생식 발생 독성 시험이란, 래트나 마우스 등의 설치류 혹은 원숭이, 개 등 비설치류를 사용하여 화합물의 생식 발생 과정에서의 악영향의 유발을 검토하는 시험(「의약품 비임상 시험 가이드라인 해설 2002」 야쿠지닛뽀사 2002년간 1-6: 생식 발생 독성 시험 등을 참조한 것)이다. 생식 발생 독성 시험으로서는, 수태능 및 착상까지의 초기배 발생에 관한 시험, 출생 전 및 출세 후의 발생 및 모체의 기능에 관한 시험, 배·태아 발생에 관한 시험(2000년 의약심 제1834호 별첨 「의약품 독성 시험법 가이드라인」으로부터 [3] 생식 발생 독성 시험) 등을 참조한 것) 등을 들 수 있다. 이들 시험 방법을 이용하여, 화합물의 생식 발생 독성을 밝혀 냄으로써, 의약의 유효 성분으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
상기 일반식 (1)로 나타내는 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 혹은 프로드러그로서 유용한 이들 유도체가 의약의 유효 성분으로서 유용한 것은, 예컨대 시토크롬 P450 효소의 저해 혹은 유도 시험(Gomez-Lechon, M.J. et al., Curr. Drug Metab. 5(5), pp.443-462, 2004)을 행함으로써 확인할 수 있다. 시토크롬 P450 효소의 저해 혹은 유도 시험으로서는, 예컨대, 세포로부터 정제 혹은 유전자 조직 전환체를 사용하여 조제한 각 분자종의 시토크롬 P450 효소 또는 인간 P450 발현계 마이크로솜을 사용하여, 시험관내에서 그 효소 활성을 화합물이 저해되는지를 측정하는 방법(Miller, V.P. et al., Ann.N.Y.Acad.Sci., 919, pp.26-32, 2000), 인간 간 마이크로솜이나 세포 파쇄액을 사용하여 각 분자종의 시토크롬 P450 효소의 발현이나 효소 활성의 변화를 측정하는 방법(Hengstler, J.G. et al., Drug Metab. Rev., 32, pp.81-118, 2000), 혹은 화합물을 폭로한 인간 간 세포로부터 RNA를 추출하고, mRNA 발현량을 대조군과 비교하여 화합물의 효소 유도능을 조사하는 방법(Kato, M. et al., Drug Metab. Pharmacokinet., 20(4), pp.236-243, 2005) 등을 들 수 있다. 이들 중 어느 1개 또는 2개 이상의 방법을 이용하여, 화합물의 시토크롬 P450의 효소 저해나 효소 유도에 대한 작용을 밝혀 냄으로써, 의약의 유효 성분으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
상기 일반식 (1)로 나타내는 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 혹은 프로드러그로서 유용한 이들 유도체가 의약의 유효 성분으로서 유용한 것은, 예컨대 세포 투과성 시험을 행함으로써 확인할 수 있다. 세포 투과성 시험으로서는, 예컨대 CaCO-2 세포를 사용하여 시험관내 세포 배양계에서 화합물의 세포막 투과능을 측정하는 방법(Delie, F. et al., Crit.Rev.Ther.Drug Carrier Syst., 14, pp. 221-286, 1997; Yamashita, S. et al., Eur. J. Pham. Sci., 10, pp.195-204, 2000; Ingels, F.M. et al., J. Pham. Sci., 92, pp.1545-1558, 2003), 혹은 MDCK 세포를 사용하여 시험관내 세포 배양계에서 화합물의 세포막 투과능을 측정하는 방법(Irvine, J.D. et al., J. Pham. Sci., 88, pp.28-33, 1999) 등을 들 수 있다. 이들 중 어느 1개 또는 2개 이상의 방법을 이용하여, 화합물의 세포 투과성을 밝혀 냄으로써, 의약의 유효 성분으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
상기 일반식 (1)로 나타내는 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 혹은 프로드러그로서 유용한 이들 유도체가 의약의 유효 성분으로서 유용한 것은, 예컨대 ATP-Binding Cassette(ABC) 트랜스포터로서 약물 트랜스포터 ATPase assay를 행함으로써 확인할 수 있다. 약물 트랜스포터 ATPase assay로서는, P-gp(P-glycoprotein) 바큘로바이러스 발현계를 이용하여 화합물이 P-gp의 기질인지의 여부를 조사하는 방법(Germann, U. A., Methods Enzymol., 292, pp.427-41, 1998) 등을 들 수 있다. 또한, 예컨대 SLC(Solute Carrier Transporter) 트랜스포터로서 아프리카 발톱 개구리(Xenopus laevis)로부터 채취한 난모 세포(Oocytes)를 사용한 수송 시험을 행함으로써 확인할 수 있다. 수송 시험으로서는, OATP2 발현 난모 세포를 사용하여 화합물이 OATP2의 기질인지의 여부를 조사하는 방법(Tamai I. et. al., Pharm Res. 2001 Sep; 18(9): 1262-1269) 등을 들 수 있다. 이들 방법을 이용하여, 화합물의 ABC 트랜스포터 또는 SLC 트랜스포터에 대한 작용을 밝혀 냄으로써, 의약의 유효 성분으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
상기 일반식 (1)로 나타내는 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 혹은 프로드러그로서 유용한 이들 유도체가 의약의 유효 성분으로서 유용한 것은, 예컨대 경구 흡수성 시험을 행함으로써 확인할 수 있다. 경구 흡수성 시험으로서는, 설치류, 원숭이, 혹은 개 등을 사용하며, 일정량의 화합물을 적당한 용매에 용해 혹은 현탁하고, 경구 투여 후의 혈중 농도를 시간 경과적으로 측정하며, 화합물의 경구 투여에 의한 혈중 이행성을 LC-MS/MS법(하라다 켄이치 등편 「생명 과학을 위한 최신 매스 스펙트로메트리」 코단샤 사이언티픽 2002년간 등)을 사용하여 평가하는 방법 등을 들 수 있다. 이들 방법을 이용하여, 화합물의 경구 흡수성을 밝혀 냄으로써, 의약의 유효 성분으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
상기 일반식 (1)로 나타내는 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 혹은 프로드러그로서 유용한 이들 유도체가 의약의 유효 성분으로서 유용한 것은, 예컨대 혈중 농도 추이 측정 시험을 행함으로써 확인할 수 있다. 혈중 농도 추이 측정 시험으로서는, 설치류, 원숭이, 혹은 개 등에 화합물을 경구적 혹은 비경구적(예컨대, 정맥내, 근육내, 복강내, 피하, 경피, 점안 또는 경비 등)으로 투여한 후의 화합물의 혈중에서의 농도의 추이를 LC-MS/MS법(하라다 켄이치 등편, 「생명 과학을 위한 최신 매스 스펙트로메트리」 코단샤 사이언티픽 2002년간 등)을 사용하여 측정하는 방법 등을 들 수 있다. 이들 방법을 이용하여, 화합물의 혈중 농도 추이를 밝혀 냄으로써, 의약의 유효 성분으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
상기 일반식 (1)로 나타내는 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 혹은 프로드러그로서 유용한 이들 유도체가 의약의 유효 성분으로서 유용한 것은, 예컨대 대사 시험을 행함으로써 확인할 수 있다. 대사 시험으로서는, 혈중 안정성 시험법(인간 혹은 다른 동물종의 간 마이크로솜 중에서의 화합물의 대사 속도로부터 in vivo에서의 대사 클리어런스를 예측하는 방법(Shou, W. Z. et al., J. Mass Spectrom., 40(10), pp.1347-1356, 2005; Li, C. et al., Drug Metab. Dispos., 34(6), 901-905, 2006) 등을 참조한 것), 대사 분자종 시험법, 반응성 대사물 시험법 등을 들 수 있다. 이들 중 어느 1개 또는 2개 이상의 방법을 이용하여, 화합물의 대사 프로파일을 밝혀 냄으로써, 의약의 유효 성분으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
상기 일반식 (1)로 나타내는 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 혹은 프로드러그로서 유용한 이들 유도체가 의약의 유효 성분으로서 유용한 것은, 예컨대 용해성 시험을 행함으로써 확인할 수 있다. 물에 대한 용해성의 평가는, 산성 조건, 중성 조건, 또는 염기성 조건 하에서 확인하는 방법이 예시되고, 더욱 담즙산의 유무에 따른 용해성의 변화를 확인하는 것도 포함된다. 용해성 시험으로서는, 탁도법에 따른 용해도 시험법(Lipinski, C.A. et al., Adv.Drug Deliv. Rev., 23, pp.3-26, 1997; Bevan, C.D. et al., Anal.Chem., 72, pp.1781-1787, 2000) 등을 들 수 있다. 이들 방법을 이용하여, 화합물의 용해성을 밝혀 냄으로써, 의약의 유효 성분으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
상기 일반식 (1)로 나타내는 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 혹은 프로드러그로서 유용한 이들 유도체가 의약의 유효 성분으로서 유용한 것은, 예컨대 상부 소화관 장애, 신장 기능 장애 등을 조사함으로써 확인할 수 있다. 상부 소화관에 대한 약리 시험으로서는, 절식 래트 위점막 상해 모델을 사용하여, 위점막에 대한 작용을 조사할 수 있다. 신장 기능에 대한 약리 시험으로서는, 신장 혈류량·사구체 여과량 측정법[생리학 제18판(분코도), 1986년, 제17장] 등을 들 수 있다. 이들 중 어느 1개 또는 2개 이상의 방법을 이용하여, 화합물의 상부 소화관, 신장 기능에 대한 작용을 밝혀 냄으로써, 의약의 유효 성분으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
실시예
이하, 본 발명을 실시예에 의해 더 구체적으로 설명하지만, 본 발명의 범위는 이하의 실시예에 한정되는 일은 없다.
실시예 중, 박층 크로마토그래피(TLC)는 예비코팅된 실리카 겔 60 F254(머크사 제조, 제품번호 5715-1M)를 사용하였다. 클로로포름:메탄올(1:0∼1:1), 아세토니트릴:초산:물(200:1:1∼100:4:4), 또는, 초산에틸:헥산(1:0∼0:1)에 의해 전개 후, UV(254 ㎚ 또는 365 ㎚) 조사, 요오드 용액, 과망간산칼륨 수용액, 인몰리브덴산(에탄올 용액), 닌히드린, 또는 디니트로페닐히드라진염산 용액 등에 의한 정색에 의해 확인하였다. 유기 용매의 건조에는 무수황산마그네슘 혹은 무수황산나트륨을 사용하였다. 컬럼 크로마토그래피 중, 「Quad」라고 기재한 것에 대해서는 Quad1 분취 시스템(Biotage사 제조)을 사용하며, 컬럼은 동사 제조 KP-Sil-12M, 40S 또는 40M 중 어느 하나의 카트리지 컬럼을 시료의 양에 따라 1개 또는 여러개 사용하였다. 또한, 「야마젠」이라고 기재한 것에 대해서는 멀티프렙 YFLC(야마젠사 제조)을 사용하며, 컬럼은 동사 제조 울트라팩 Si-40A, 40B 또는 40D 중 어느 하나의 컬럼을 사용하였다. 또한, 「MORITEX」라고 기재한 것에 대해서는 MORITEX사 제조 2ch 패럴렐 정제 장치 「Purif-α2(50F)」를 사용하며, 컬럼은 동사 제조 PurifPack-Si 시리즈를 사용하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피는 실리카 겔 60N(구형, 중성, 40∼100 ㎛, 간토카가쿠사 제조)을 사용하였다. 분취 박층 크로마토그래피(이하, 「PTLC」라고 약기함)는 PLC 플레이트 실리카 겔 60 F254, 20×20 ㎝, 층두께 2 ㎜, 농축 존(4 ㎝)부(머크사 제조, 제품번호 13793-1M)를 시료의 양에 따라 1장 또는 여러장 사용하여 행하였다. HPLC 정제에 대해서는, LC-10A(시마즈세이사쿠쇼 제조)를 사용하며, 컬럼은 Develosil C-30-UG-5(노무라카가쿠사 제조)를 사용하고, 용출액은 0.1％ 초산을 함유한 물-아세토니트릴 용매를 사용하였다. 「키랄체의 분취」에서의 액체 장치는 시마즈 LC6A 시스템(시마즈세이사쿠쇼 제조)을 사용하였다. 분리 컬럼은 Chiralcel OJ-RH(20 ㎜I.D×250 ㎜)(다이셀사 제조)를 사용하였다. 용출은 유속 10 ㎖/분, 용매로서 A액=물, B액=아세토니트릴을 사용하고, B액 70％의 조건에서 행하였다. HPLC를 사용하여 정제한 경우에는, 특별히 양해를 구하지 않는 한, 동결 건조법에 따라 용매를 제거하고 목적 화합물을 얻었다. 핵자기 공명 스펙트럼(NMR)의 측정에는, Gemini-300(FT-NMR, Varian사) 또는 AL-300(FT-NMR, JEOL사 제조)을 사용하여 측정하였다. 용매는 특별히 기재하지 않는 한, 중클로로포름을 사용하며, 화학 시프트는 테트라메틸실란(TMS)을 내부 표준으로서 사용하고, δ(ppm)로, 또한 결합 상수(정수)는 J(Hz)로 나타내었다.
「LCMS」에 대해서는 액체 크로마토그래프 질량 분석 스펙트럼(LC-MS)으로 매스 스펙트럼을 측정하였다. 분석에 있어서는 이하에 나타내는 (A) 또는 (B)의 장치를 구별하여 쓰고 있다.
(A) 질량 분석 장치로서 Platform-LC형 질량 분석 장치[마이크로매스(Micromass)사 제조]를 사용하여 일렉트로스프레이(ESI)법에 따라 측정하였다. 액체 크로마트 장치는 길슨(GILSON)사 제조의 장치를 사용하였다. 분리 컬럼은 Develosil C30-UG-5(50×4.6 ㎜)(노무라카가쿠사 제조)를 사용하였다. 용출은 일반적으로는, 유속 2 ㎖/분, 용매로서 A액=물[0.1％(v/v) 초산 함유], B액=아세토니트릴[0.1％(v/v) 초산 함유]을 사용하며, 0분에서 4분까지 B액을 5∼98％(v/v) 직선 구배한 후 6분까지 B액을 98％로 용출하는 조건에서 측정하였다.
(B) 질량 분석 장치로서 싱글 4중 극형 질량 분석 장치; UPLC/SQD 시스템[Waters사 제조]을 사용하며, 일렉트로스프레이(ESI)법에 따라 측정하였다. 액체 크로마트 장치는 Waters사 제조 Acquity Ultra Performance LC 시스템을 사용하였다. 분리 컬럼은 ACQUITY UPLC BEH C18 2. 1×50 ㎜ 1.7 ㎛[Waters사 제조]를 사용하였다. 용출은 일반적으로는, 유속 0.6 mL/분, A액=물[0.1％(v/v) 초산 함유], B액=아세토니트릴[0.1％(v/v) 초산 함유]로서, 0분에서 2.0분까지 B액을 5∼90％(v/v) 직선 구배, 2.0분에서 2.5분까지 B액을 90∼98％(v/v) 직선 구배로 용출한 조건에서 측정하였다.
이하의 실시예 중, 「실시예 화합물 x-y-z」라고 하는 표현은, 「실시예 x-y-z」에서의 최종 생성물을 나타낸다. 예컨대, 「실시예 화합물 1-1-2」란, 「실시예 1-1-2」에서의 최종 생성물: 3-(2-히드록시-4-메톡시-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)프로판산을 나타내고 있다. 또한, 문장 중에서 사용한 약호 등에 대해서는 후술하는 대로이다.
참고예 1-1: 7-히드록시크로만-2-온의 합성(중간체 1)
히드록시쿠마린(2.0 g; TCI)의 무수 THF(50 ㎖) 용액에, 10％ 수산화팔라듐/활성탄(1.0 g; WAKO)을 부가하고, 수소 가스 분위기 하에, 실온에서 2시간 교반하였다. 질소 가스로 치환한 후, 불용물을 셀라이트로 여과하였다. 감압 하에 용매를 증류 제거함으로써, 표기 화합물을 얻었다(2.0 g).
(LCMS: 163.0(MH-); 유지 시간; 3.03분; LCMS 조건: A)
실시예 1-1-2: 3-(2-히드록시-4-메톡시-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)프로판산의 합성
[공정 A]: 6-브로모-7-히드록시크로만-2-온의 합성(중간체 2)
중간체 1(20 g)의 아세토니트릴(50 ㎖) 용액에, 빙냉 하 N-브로모숙신이미드(20 g; WAKO)를 부가하고, 10분 교반 후 실온에서 1시간 교반하였다. 감압 하에 농축한 후, 아세토니트릴을 사용하여 재결정을 행함으로써 표기 화합물(15 g)을 얻었다.
(중간체 2; LCMS: 240.9(MH-); 유지 시간; 3.25분; LCMS 조건: B)
[공정 B]: 6-브로모-7-메톡시크로만-2-온의 합성(중간체 3)
중간체 2(5.0 g)의 THF(20 ㎖) 용액에 디에틸아조디카르복실레이트(4.1 g; Ald), 트리페닐포스핀(8.0 g; WAKO), 메탄올(990 ul; KANTO)을 부가하고, 4시간 교반하였다. 반응 혼합액에 물(100 ㎖) 및 디클로로메탄(20 ㎖×2)을 부가하여 추출하고, 유기층을 포화 중조수, 포화 염화암모늄 수용액, 포화 식염수로 순차 세정 후, 유기층을 건조하고, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(야마젠; n-헥산:초산에틸=3:1)로 정제하여 표기 화합물(3.0 g)을 얻었다.
(중간체 3; LCMS: 254.9(MH-); 유지 시간; 3.64분; LCMS 조건: A)
[공정 C]: 3-(2-히드록시-4-메톡시-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)프로판산의 합성
중간체 3(4.2 g)의 디메톡시에탄(50 ㎖) 용액에 1-메틸-1H-인다졸-5-일붕소산(rgt1; 4.3 g), 탄산칼륨(4.5 g), 물(50 ㎖), 및 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0)[이하, Pd(PPh3)4라고 한다](2.7 g; nacarai)을 부가하여 90℃에서 14시간 교반하였다. 이 반응 혼합액에 대하여, 2규정 수산화나트륨 수용액(5 ㎖)을 부가하고, 더욱 80℃에서 0.5시간 교반하였다. 반응 혼합액에 1N 염산수(10 ㎖)를 부가하고, 디에틸에테르(30 ㎖×2)에 의해 추출한 후, 수층을 5N 염산수로 중화하여, 초산에틸로 추출하였다. 포화 중조수로 세정하고, 유기층을 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하여, 표기 화합물(3.3 g)을 얻었다.
실시예 1-1-1: 메틸 3-(2-히드록시-4-메톡시-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)프로파노에이트의 합성:
실시예 화합물 1-1-2(3.3 g)의 메탄올(50 ㎖) 용액에, TsOH(200 ㎎; WAKO)를 부가하고, 질소 분위기 하 60℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합액에 물(30 ㎖), 초산에틸(30 ㎖×2)을 부가하여 추출한 후, 포화 중조수로 세정하고, 유기층을 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(야마젠; n-헥산:초산에틸=3:1)로 정제하고, 회전식 증발기를 사용하여 감압 하에 용매를 증류 제거하여, 표기 화합물(3.3 g)을 얻었다.
실시예 2-1-1: 메틸 3-(4-메톡시-2-메틸-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)프로파노에이트의 합성:
[공정 D]: 메틸 3-(4-메톡시-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(트리플루오로메틸술포닐옥시)페닐)-프로파노에이트의 합성(중간체 4)
실시예 화합물 1-1-1(3.3 g)의 디클로로메탄(20 ㎖) 용액에, 피리딘(4.0 mL; WAKO)을 부가한 후, 빙냉 하에, Tf2O(2.0 mL; TCI)를 부가하고, 질소 분위기 하에 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합액에 메탄올(2 ㎖)을 부가하고, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(야마젠; n-헥산:초산에틸=3:1)로 정제하고, 회전식 증발기를 사용하여 감압 하에 용매를 증류 제거함으로써, 표기 화합물(수량: 2.0 g)을 얻었다.
(중간체4; LCMS: 473.2(MH+); 유지 시간; 5.09분; LCMS 조건: A)
[공정 E]: 메틸 3-(4-메톡시-2-메틸-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)프로파노에이트의 합성
중간체 4(23 ㎎)의 DMF(1.0 ㎖) 용액에 메틸붕소산(18 ㎎; Ald), 탄산나트륨(30 ㎎), 및 PdCl2dppf·CH2Cl2(8.0 ㎎; Ald)를 부가하여 120℃에서 8시간 교반하였다. 반응 혼합액에 물(30 ㎖), 초산에틸(30 ㎖×2)을 부가하여 추출한 후, 포화 중조수, 포화 염화암모늄 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 유기층을 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(야마젠; n-헥산:초산에틸=3:1)로 정제하고, 회전식 증발기를 사용하여 감압 하에 용매를 증류 제거함으로써, 표기 화합물(수량: 15 ㎎)을 얻었다.
실시예 2-1-2: 3-(4-메톡시-2-메틸-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)프로판산의 합성
실시예 화합물 2-1-1(30 ㎎)의 메탄올(500 ul) 용액에 2규정 수산화나트륨 수용액(500 ul)을 부가하여 60℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합액을 감압 하에 농축하고, 이어서 빙냉 하 1규정 염산수로 중화한 후, 염화메틸렌(2 ㎖×3)으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하여 표기 화합물(25 ㎎)을 얻었다.
실시예 2-2-1: 메틸 3-(4-히드록시-2-메틸-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)프로파노에이트의 합성
실시예 화합물 2-1-1(700 ㎎)의 디클로로메탄 용액(5.0 mL)에 대하여, -78℃ 하에, 3브롬화붕소의 디클로로메탄 용액(1.0 M; 4.0 ㎖; Ald)을 부가하여 30분 교반한 후, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합액에 메탄올(1.0 mL), 이어서 물(30 ㎖), 초산에틸(30 ㎖×2)을 부가하여 추출한 후, 포화 중조수, 포화 염화암모늄 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 유기층을 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(야마젠; n-헥산:초산에틸=3:1)로 정제하고, 회전식 증발기를 사용하여 감압 하에 용매를 증류 제거함으로써, 표기 화합물(수량: 690 ㎎)을 얻었다.
실시예 2-2-2: 3-(4-히드록시-2-메틸-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)프로판산의 합성
실시예 화합물 2-2-1(30 ㎎)의 메탄올(500 ul) 용액에 2규정 수산화나트륨 수용액(500 ul)을 부가하여 2시간 교반하였다. 빙냉 하 1규정 염산수로 중화한 후, 반응 혼합액을 감압 하에 농축하고, 여과에 의해 표기 화합물(30 ㎎)을 얻었다.
실시예 2-3-2: 메틸 3-(4-(4-플루오로벤질옥시)-2-메틸-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)프로파노에이트의 합성
실시예 화합물 2-2-1(15 ㎎)의 DMF(1 ㎖) 용액에 탄산칼륨(16 ㎎; WAKO) 및 4-플루오로벤질브로마이드(18.8 ㎎; TCI)을 부가하여 실온에서 12시간 교반하였다. 농축 후, THF(500 ul) 및 2규정 수산화나트륨 수용액(500 ul)을 부가하여 60℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합액을 감압 하에 농축하고, 이어서 빙냉 하 1규정 염산수로 중화한 후, 염화메틸렌(2 ㎖×3)으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하여 표기 화합물(수량: 10 ㎎)을 얻었다.
실시예 2-4-2: 메틸 3-(4-(3-플루오로벤질옥시)-2-메틸-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)프로파노에이트의 합성
실시예 화합물 2-2-1(15 ㎎) 및 3-플루오로벤질브로마이드(18.8 ㎎; TCI)로부터, 실시예 2-3-2에 기재된 방법에 준하여, 표기 화합물(수량: 10 ㎎)을 얻었다.
실시예 1-5-2: 3-(4-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일옥시)-2-히드록시-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)프로판산의 합성
중간체 2(1.0 g) 및 2-히드록시인단(이하, sm5라고 약기함; 830 ㎎; LANC)으로부터, 실시예 1-1-2의 공정 B에 기재된 방법에 준하여, 6-브로모-7-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일옥시)크로만-2-온(1.25 g; 중간체 5)을 얻을 수 있다. 중간체 5(500 ㎎)에 대하여 실시예 1-1-2의 공정 C에 기재된 방법에 준하여, 표기 화합물(수량: 690 ㎎)을 얻었다.
(중간체 5; LCMS: N.D.(MH+); 유지 시간; 5.31분; LCMS 조건: A)
실시예 1-5-1: 메틸 3-(4-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일옥시)-2-히드록시-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)프로파노에이트의 합성
실시예 화합물 1-5-2(300 ㎎)로부터, 실시예 1-1-1에 기재된 방법에 준하여, 표기 화합물(수량: 300 ㎎)을 얻었다.
실시예 2-5-1: 메틸 3-(4-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일옥시)-2-메틸-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)프로파노에이트의 합성
실시예 화합물 1-5-1(100 ㎎)로부터, 실시예 2-1-1의 공정 D에 기재된 방법에 준하여, 메틸 3-(4-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일옥시)-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(트리플루오로메틸술포닐옥시)페닐)프로파노에이트(중간체 6)를 얻을 수 있다(수량: 110 ㎎). 중간체 6(100 ㎎)에 대하여 실시예 2-1-1의 공정 E에 기재된 방법에 준하여, 표기 화합물(수량: 80 ㎎)을 얻었다.
중간체 6: (LCMS: 575(MH+); 유지 시간; 6.11분; LCMS 조건: A)
실시예 3-5-1: 메틸 3-(4-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일옥시)-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-비닐페닐)프로파노에이트의 합성
중간체 6(100 ㎎) 및 2,4,6-트리비닐시클로트리보록산-피리딘 착체(99 ㎎; Acros사 제조)로부터, 실시예 2-1-1의 공정 E에 기재된 방법에 준하여, 표기 화합물(수량: 80 ㎎)을 얻었다.
실시예 4-5-1: 메틸 3-(4-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일옥시)-2-메톡시-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)프로파노에이트의 합성
실시예 화합물 1-5-1(40 ㎎) 및 요드화메틸(42 ㎎; TCI)로부터, 실시예 2-3-2의 전반에 기재된 방법에 준하여, 표기 화합물(42 ㎎)을 얻었다.
실시예 5-5-1: 메틸 3-(4-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일옥시)-2-에틸-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)프로파노에이트의 합성
실시예 화합물 3-5-1(29 ㎎)의 디메톡시에탄(1.0 mL) 용액에 대하여, p-톨루엔술폰히드라지드(71 ㎎; KANTO) 및 초산나트륨(47 ㎎; WAKO)의 수용액(0.5 mL)을 부가하고, 80℃에서 15시간 교반하였다. 반응 혼합액에 물(3 ㎖), 초산에틸(3 ㎖×2)을 부가하여 추출한 후, 포화 중조수, 포화 염화암모늄 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 유기층을 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(야마젠; n-헥산:초산에틸=3:1)로 정제하고, 회전식 증발기를 사용하여 감압 하에 용매를 증류 제거함으로써, 표기 화합물(수량: 25 ㎎)을 얻었다.
실시예 6-5-1: 메틸 3-(4-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일옥시)-2-시아노-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)프로파노에이트의 합성
중간체 6(30 ㎎)의 N,N-디메틸아세트아미드 용액(1 mL)에 대하여, K4[Fe(CN)6]·3H2O(6.6 ㎎; Ald), 탄산나트륨(5.5 ㎎), 및 초산팔라듐(1.1 ㎎; WAKO)을 부가하고, 120℃에서 5시간 교반하였다. 반응 혼합액에 물(3 ㎖), 초산에틸(3 ㎖×2)을 부가하여 추출한 후, 포화 중조수, 포화 염화암모늄 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 유기층을 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(야마젠; n-헥산:초산에틸=3:1)로 정제하고, 회전식 증발기를 사용하여 감압 하에 용매를 증류 제거함으로써, 표기 화합물(수량: 10 ㎎)을 얻었다.
제조법 2에 따른 합성
실시예 2-N1-1: 메틸 3-(4-아미노-2-메틸-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)프로파노에이트의 합성
[공정 a]: (E)-메틸 3-(4-아미노-2-메틸페닐)아크릴레이트의 합성
(중간체 7)
4-브로모-3-메틸아닐린(5 g; TCI)의 트리에틸아민(50 ㎖) 용액에 아크릴산메틸(3.6 mL; TCI), 트리스(2-메틸페닐)포스핀(2.5 g; TCI), 및 초산팔라듐(606 ㎎; WAKO)을 부가하여 90℃에서 18시간 교반하였다. 반응 혼합액에 물(30 ㎖), 초산에틸(30 ㎖×2)을 부가하여 추출한 후, 포화 중조수, 포화 염화암모늄 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 유기층을 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(야마젠; n-헥산:초산에틸=3:1)로 정제하고, 회전식 증발기를 사용하여 감압 하에 용매를 증류 제거함으로써, 표기 화합물(수량: 4.0 g)을 얻었다.
(중간체 7; LCMS: 192.4(MH+); 유지 시간; 1.25분; LCMS 조건: B)
[공정 b]: 메틸 3-(4-아미노-2-메틸페닐)프로파노에이트의 합성(중간체 8)
중간체 1의 합성법에 기재된 방법에 준하여, 중간체 7(2.0 g) 및 10％ 수산화팔라듐/활성탄(1.5 g)을 사용하여 반응을 행하였다. 반응 혼합액에 대하여 셀라이트 여과를 행하고, 여과액에 대해서 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(야마젠; n-헥산:초산에틸=3:1)로 정제하고, 회전식 증발기를 사용하여 감압 하에 용매를 증류 제거함으로써, 표기 화합물(1.5 g)을 얻었다(단 반응은 THF(20 ㎖) 용매 중 20시간 행하였다).
(중간체 8; LCMS: 194.3(MH+); 유지 시간; 2.13분; LCMS 조건: A)
[공정 c]: 메틸 3-(4-아미노-5-브로모-2-메틸페닐)프로파노에이트의 합성(중간체 9)
중간체 8(1.4 g)의 아세토니트릴(20 ㎖) 용액에, 빙냉 하 N-브로모숙신이미드(1.4 g; WAKO)를 부가하고, 10분 교반 후 실온에서 3시간 교반하였다. 감압 하에 농축한 후, 초산에틸(10 ㎖)을 부가하고, 포화 염화암모늄 수용액, 5％ 아황산나트륨 수용액, 포화 중조수 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 유기층을 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(야마젠; n-헥산:초산에틸=3:1)로 정제하여 표기 화합물(1.0 g)을 얻었다.
(중간체9; LCMS: 272.2(MH+); 유지 시간; 1.51분; LCMS 조건: B)
[공정 d]: 메틸 3-(4-아미노-2-메틸-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)프로파노에이트의 합성
중간체 9(460 ㎎)의 1,4-디옥산 용액(5 mL; KANTO)에, 1-메틸-1H-인다졸-5-일붕소산(rgt1; 350 ㎎), 탄산세슘(410 ㎎; KANTO), 및 PdCl2dppf·CH2Cl2(115 ㎎; Ald)를 부가하여 90℃에서 18시간 교반하였다. 반응 혼합액을 실온으로 냉각한 후, 물(30 ㎖), 초산에틸(30 ㎖×2)을 부가하여 추출 조작을 행하였다. 포화 중조수, 포화 염화암모늄 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 유기층을 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(야마젠; n-헥산:초산에틸=3:1)로 정제하고, 회전식 증발기를 사용하여 감압 하에 용매를 증류 제거함으로써, 표기 화합물(400 ㎎)을 얻었다.
실시예 7-N1-1: 메틸 3-(4-아미노-2-클로로-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)프로파노에이트의 합성
3-클로로-4-요오드아닐린(6.8 g; TCI)으로부터, 실시예 2-N1-1의 공정 a에 기재된 방법에 준하여, (E)-메틸 3-(4-아미노-2-클로로페닐)아크릴레이트(중간체 10)를 얻었다(수량: 5.2 g). 이 중간체 10(2.5 g)와 10％ Pd 카본 분말(N.E.Chemcat사 제조)로부터, 실시예 2-N1-1의 공정 b에 기재된 방법에 준하여, 메틸 3-(4-아미노-2-클로로페닐)프로파노에이트(중간체 11)를 얻었다(수량: 2.5 g). 이 중간체 11(1.0 g)로부터, 실시예 2-N1-1의 공정 c에 기재된 방법에 준하여, 메틸 3-(4-아미노-5-브로모-2-클로로페닐)프로파노에이트(중간체 12)를 얻었다(수량: 800 ㎎). 이 중간체 12(1.0 g)로부터, 실시예 2-N1-1의 공정 d에 기재된 방법에 준하여, 표기 화합물(수량: 900 ㎎)을 얻었다.
(중간체 10; LCMS: 212.0(MH+); 유지 시간; 1.38분; LCMS 조건: B)
(중간체 11; LCMS: 214.1(MH+); 유지 시간; 3.54분; LCMS 조건: A)
(중간체 12; LCMS: 291.9(MH+); 유지 시간; 1.62분; LCMS 조건: B)
실시예 8-N1-1: 메틸 3-(4-아미노-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)프로파노에이트의 합성
4-브로모-3-트리플루오로메틸아닐린(6.5 g; WAKO)으로부터, 실시예 2-N1-1의 공정 a에 기재된 방법에 준하여, (E)-메틸 3-(4-아미노-2-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴레이트(중간체 13)를 얻을 수 있었다(수량: 4.0 g). 이 중간체 13(100 ㎎)과 10％ Pd 카본 분말(N.E.Chemcat사 제조)로부터, 실시예 2-N1-1의 공정 b에 기재된 방법에 준하여, 메틸 3-(4-아미노-2-(트리플루오로메틸)페닐)프로파노에이트(중간체 14)를 얻었다(수량: 100 ㎎).
이 중간체 14(3.5 g)로부터, 실시예 2-N1-1의 공정 c에 기재된 방법에 준하여, 메틸 3-(4-아미노-5-브로모-2-(트리플루오로메틸)페닐)프로파노에이트(중간체 15)를 얻었다(수량: 2.1 g). 이 중간체 15(100 ㎎)로부터, 실시예 2-N1-1의 공정 d에 기재된 방법에 준하여, 표기 화합물(수량: 80 ㎎)을 얻었다.
(중간체 13; LCMS: 246.0(MH+); 유지 시간; 1.58분; LCMS 조건: B)
(중간체 14; LCMS: 248.2(MH+); 유지 시간; 3.74분; LCMS 조건: A)
(중간체 15; LCMS: 367.1(MH+); 유지 시간; 4.44분; LCMS 조건: A)
실시예 2-N2-1: 메틸 3-(2-메틸-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐술폰아미드)페닐)프로파노에이트의 합성[공정 e1]
실시예 화합물 2-N1-1(20 ㎎) 및 4-(트리플루오로메틸)벤젠술포닐클로라이드(24 ㎎; TCI)의 염화메틸렌(0.5 ㎖) 용액에, 피리딘(0.5 ㎖; WAKO)을 0℃에서 부가하고, 동온도에서 30분 교반한 후, 실온에서 더욱 5시간 교반하였다. 반응액을 포화 식염수(10 ㎖)로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 감압 하에서 용매를 증류한 후, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(야마젠; n-헥산:초산에틸=1:1)로 정제함으로써, 표기 화합물(15 ㎎)을 얻었다.
실시예 2-N2-1: 메틸 3-(2-메틸-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐술폰아미드)페닐)프로파노에이트의 합성[공정 e2]
실시예 화합물 2-N1-1(20 ㎎)의 염화메틸렌(0.45 mL) 용액에, 4-(트리플루오로메틸)벤젠술포닐클로라이드(44 ㎎; TCI)의 염화메틸렌(0.4 mL) 용액, 및 피리딘(0.15 ㎖; KANTO)을 실온에서 부가하여, 18시간 진동 교반하였다. 반응액에 대하여 PS-트리스아민레진(트리스-(2-아미노에틸)아민폴리스티렌; 100 ㎎; Argonaut사 제조)을 부가하여 실온 하에, 1시간 진동 교반하였다. 반응액을 여과한 후, 테트라플루오로프탈산 무수물(26 ㎎; Ald)의 THF 용액을 부가하여, 2시간 진동 교반하였다. 반응액에 대하여 PS-트리스아민레진(300 ㎎; Argonaut사 제조)을 부가하여 실온 하에, 2시간 진동 교반하였다. 반응액을 여과하고, 용매를 증류함으로써, 표기 화합물(15 ㎎)을 얻었다.
실시예 2-N101-1: 메틸 3-(2-메틸-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-4-(4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드)페닐)프로파노에이트의 합성[공정 e3]
실시예 화합물 2-N1-1(20 ㎎)의 염화메틸렌(0.20 mL) 용액에, 4-(트리플루오로메틸)벤젠카르보닐클로라이드(25 ㎎; TCI)의 염화메틸렌(0.2 mL) 용액, 및 트리에틸아민(0.40 ㎖; WAKO)을 실온에서 부가하여, 17시간 진동 교반하였다. 반응액에 대하여 PS-트리스아민레진(75 ㎎; Argonaut사 제조)을 부가하여 실온 하에, 2시간 진동 교반하였다. 반응액에 대하여 더욱 PS-트리스아민레진(75 ㎎; Argonaut사 제조), MP-카르보네이트(150 ㎎), 및 염화메틸렌을 부가하여 실온 하에, 3시간 진동 교반하였다. 반응액을 여과한 후, 더욱 PS-트리스아민레진(75 ㎎; Argonaut사 제조)과 MP-카르보네이트(150 ㎎; Argonaut사 제조)를 부가하여 실온 하에, 17시간 진동 교반하였다. 반응액을 여과하고, 용매를 증류함으로써, 표기 화합물(21 ㎎)을 얻었다.
실시예 2-N301-1: 메틸 3-(4-(이소프로필아미노)-2-메틸-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)프로파노에이트의 합성[공정 f1]
실시예 화합물 2-N1-1(32 ㎎)의 메탄올(1 ㎖) 용액에, 초산(6 ㎎; WAKO), 아세톤(8.7 ㎎; KANTO)을 부가하여, 실온에서 30분 교반한 후, 시아노트리히드로붕산나트륨의 THF 용액(1 M; 0.2 mL; Ald)을 부가하고, 실온에서 더욱 4시간 교반하였다. 반응 혼합물에, 포화 중조수(15 ㎖)와 초산에틸을 부가하고, 유기층을 추출하여, 포화 식염수(30 ㎖)로 세정 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(야마젠; n-헥산:초산에틸=1:1)로 정제함으로써, 표기 화합물(49 ㎎)을 얻었다.
실시예 2-N302-1: 메틸 3-(4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-메틸-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)프로파노에이트의 합성[공정 f2]
실시예 화합물 2-N301-1의 합성법에 기재된 순서에 준하여 실시예 화합물 2-N301-1(30 ㎎), 포름알데히드(30％ 수용액, 0.1 ㎖; WAKO)를 반응시켜 처리함으로써 표기 화합물(수량: 22 ㎎)을 얻었다.
실시예 2-C1-1: (E)-메틸 3-(2-메틸-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-4-(4-(트리플루오로메틸)스티릴)페닐)프로파노에이트의 합성
실시예 화합물 2-N1-1(324 ㎎)을 HBF4의 50％ 수용액(0.5 mL;)에 용해하고, 이 용액에 대하여 빙냉 하에, 아질산나트륨(83 ㎎)의 수용액(0.5 mL)을 적하하였다. 30분 교반한 후, 침전물을 여과함으로써, 4-(2-메톡시카르보닐-에틸)-5-메틸-2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-벤젠디아조늄 테트라플루오로보레이트(중간체 16)를 얻었다(수량: 200 ㎎). 이 중간체 16(200 ㎎)의 1,4-디옥산 용액(1 mL)에 대하여, 물(1 mL), (E)-4-(트리플루오로메틸)스티릴붕소산(200 ㎎; Ald), 및 Pd(OAc)2(20 ㎎; Ald)을 순차 부가하여, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물에, 포화 중조수(15 ㎖)와 초산에틸을 부가하여, 유기층을 추출하고, 포화 식염수(30 ㎖)로 세정한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(야마젠; n-헥산:초산에틸=3:1)로 정제함으로써, 표기 화합물(30 ㎎)을 얻었다.
실시예 7-N304-1: 메틸 3-(2-클로로-4-(이소부틸아미노)-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)프로파노에이트의 합성
실시예 화합물 7-N1-1(34 ㎎)의 메탄올(2.0 mL) 용액에, 초산(6 μL; WAKO), 이소부틸알데히드(9 μL; TCI)를 부가하여, 실온에서 약 30분 교반한 후, 시아노트리히드로붕산나트륨의 THF 용액(1 M; 0.2 mL; Ald)을 부가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에, 포화 중조수(1 ㎖)와 초산에틸을 부가한 후, 유기층을 추출하고, 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼을 사용하여 정제함으로써, 표기 화합물(46 ㎎)을 얻었다.
실시예 7-N304-2: 3-(2-클로로-4-(이소부틸아미노)-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)프로판산의 합성
실시예 화합물 7-N304-1(10 ㎎)의 메탄올(1 ㎖) 용액에 2규정 수산화나트륨 수용액(1 ㎖)을 부가하여 3시간 교반하였다. 반응 혼합액을 감압 하에 농축하고, 이어서 빙냉 하 1규정 염산수로 중화한 후, 초산에틸로 추출하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거하여, 표기 화합물(8 ㎎)을 얻었다.
실시예 7-N305-1: 메틸 3-(2-클로로-4-(이소부틸(메틸)아미노)-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)프로파노에이트의 합성
실시예 화합물 7-N304-1의 합성법에 기재된 순서에 준하여, 실시예 화합물 7-N304-1(40 ㎎), 포름알데히드(35％ 수용액, 0.5 ㎖; KANTO)를 반응시켜 처리함으로써 표기 화합물(수량: 30 ㎎)을 얻었다.
실시예 7-N305-2: 3-(2-클로로-4-(이소부틸(메틸)아미노)-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)프로판산의 합성
실시예 화합물 7-N305-1(10 ㎎)의 메탄올(1 ㎖) 용액에 2규정 수산화나트륨 수용액(1 ㎖)을 부가하여 3시간 교반하였다. 반응 혼합액을 감압 하에 농축하고, 이어서 빙냉 하 1규정 염산수로 중화한 후, 초산에틸로 추출하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거하여, 표기 화합물(8 ㎎)을 얻었다.
실시예 2-N316-1: 메틸 3-(4-(시클로펜틸아미노)-2-메틸-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)프로파노에이트의 합성
실시예 화합물 2-N1-1(32 ㎎)의 메탄올(1 ㎖) 용액에, 초산(7 μL; WAKO), 시클로펜타논(8.0 ㎎; Aldrich)을 부가하여, 실온에서 60분 교반한 후, 시아노트리히드로붕산나트륨의 THF 용액(1 M; 0.2 mL; Ald)을 부가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에, 포화 중조수(0.25 ㎖)를 부가한 후, 여과, 세정(디클로로메탄)을 행하고, 유기층을 추출한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 정제함으로써, 표기 화합물(17 ㎎)을 얻었다.
실시예 2-N338-1: 메틸 3-(4-(시클로펜틸(메틸)아미노)-2-메틸-5-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)프로파노에이트의 합성
실시예 화합물 2-N316-1의 합성법에 기재된 순서에 준하여, 실시예 화합물 2-N316-1(30 ㎎), 포름알데히드(35％ 수용액, 0.05 ㎖; KANTO)를 반응시켜 처리함으로써 표기 화합물(수량: 15 ㎎)을 얻었다.
전체 실시예에서의 기기 데이터는, 후기하는 표에 기재하였다. 표 중 기호의 의미에 대해서는 이하에 나타내는 대로이다.
「Exp.」: 실시예 번호;
「G」: 일반식 (1) 중의 G에 대응하는 치환기를 나타낸다. 단, 표 중에서 나타내는 약호에 대해서는, 후기에 나타내는 각 약호의 기와 대응한다;
「SM1」 및 「SM2」: 출발 물질의 실시예 번호 혹은 중간체 번호를 나타낸다(실시예 번호의 경우에는「Exp.-실시예 번호」로 나타내고, 중간체 번호의 경우에는「IM-중간체 번호」로 나타내며, 예컨대 「IM-2」는 중간체 2를 나타낸다). 「SM2」에서 사용되고 있는 약호는, 후기하는 표에 나타내는 각 약호의 기를 나타낸다. 예컨대, [표 2-4] 중의 실시예 1-5-2에서의「SM1」 및 「SM2」에 기록된 출발 물질은, 각각, 실시예 1-5-2에서의 「중간체 5(=IM-5)」 및 「sm5」에 상당한다. 출발 원료가 하나인 경우에는, 해당하는 출발 물질만을 기재하고 있다;
「X」: 일반식 (1) 중의 X;
「Y」: 일반식 (1) 중의 Y;
「Z」: 일반식 (1) 중의 Z;
「LCMS」: 액체 크로마토그래프 질량 분석 스펙트럼의 데이터를 나타낸다(m/z). 구체적으로는, 후술하는 「방법」, 「RTime」, 「질량」로 이루어진다;
「방법」: LCMS 조건. 조건을 「A」라고 기재한 것은, 전술한 「LCMS」 장치에서 (A)를 사용한 것을 나타낸다. 마찬가지로 조건을 「B」라고 기재한 것은, 전술한 「LCMS」 장치에서의 (B)를 사용한 것을 나타낸다. 또한 조건의 란에 「C」라고 나타낸 것에 대해서는, JEOL-JMS-SX102(니혼덴시사 제조)를 사용하여, 고속 원자 충돌 질량 스펙트럼(FAB-MS)에 의해 측정한 질량 스펙트럼의 데이터를 기재하였다;
「RTime」: LCMS에서의 유지 시간(분).;
「질량」: 매스 스펙트럼의 데이터(MH+ 또는 MH-)를 나타낸다(단 「N.D.」라고 기재한 것에 대해서는 분자 이온 피크를 검출할 수 없었던 것을 의미한다). 「질량」의 항목에서의 m/z의 값은, 특별히 양해를 구하지 않는 한, 프로톤 부가 분자 이온(MH+)에서의 값을 나타내고 있다;
「Ref.」: 대응하는 실시예 화합물의 제조 방법. Ref.란에서의 기호는 참조가 되는 제조 방법을 나타낸다. 예컨대, 「Exp. 1-1-1」은 실시예 1-1-1에 나타낸 제조법을 나타내고, 그 실시예에 준하여 합성할 수 있는 것을 나타낸다. 또한, 「Exp. A」는 실시예 1-1-1에 기재된 공정 A에 나타낸 제조법을 나타낸다. 사선으로 나타내고 있는 항목은, 해당하는 실시예가 본문 중에 기재되어 있는 것을 나타내고 있다;
「Str.」: 「G」에 대응하는 각 구조. Str. 중, 화살표가 사용되고 있는 경우에는, 전술한 일반식 (1)과의 결합 부분을 나타낸다;
「Spl.」: 사용한 시약의 제조원: 사용한 시약의 제조원에 대해서는 이하의 약호로 나타내는 경우가 있다. 토쿄카세이사 제조; 「TCI」, 알드리치사 제조; 「Ald」, 시그마알드리치사 제조; 「sAld」, 간토카가쿠사 제조; 「KANTO」, 와코쥰야쿠사 제조; 「WAKO」, 랭커스터사 제조; 「LANC」, Maybridge사 제조; 「MAYB」, 아크로스사 제조; 「Acros」, 나카라이테스크사 제조; 「nakarai」, Alfa Aesar사 제조; 「AAesar」, Avocado사 제조; 「Avocado」, FluoroChem사 제조; 「Fchem」, Argonaut사 제조; 「Argonaut」, ABCR사 제조; 「ABCR」, Matrix사 제조; 「Matrix」, Array BioPharma사 제조; 「Array」, Oakwood사 제조; 「Oak」.
그 외에, MP Biomedicals사 제조; 「MP Biomedicals」, APOLLO사 제조; 「APOLLO」, APIN사 제조; 「APIN」.
또한 문장 중 및 표 중의 약호는 하기의 의미를 나타낸다. n: 노르말, i: 이소, s: 세컨더리, t: 터셔리(tertiary), c: 시클로, Me: 메틸, Et: 에틸, Pr: 프로필, Bu: 부틸, Pen: 펜틸, Hex: 헥실, Hep: 헵틸, Ph: 페닐, Bn: 벤질, Py: 피리딜, Indan: 인다닐, Ac: 아세틸, CHO: 포르밀, COOH: 카르복실, NO2: 니트로, DMA: 디메틸아미노, NH2: 아미노, CF3: 트리플루오로메틸, F: 플루오로, Cl: 클로로, Br: 브로모, CF3: 트리플루오로메틸, OMe: 메톡시, OH: 히드록시, TFA: 트리플루오로아세틸, SO2: 술포닐, CO: 카르보닐, Nap: 나프틸, Ind: 1H-인돌릴, 1HIdz: 1H-인다조릴, 2HIdz: 2H-인다조릴, Bzt: 벤조티아졸, 2ABzt: 2-아미노벤조티아졸, BF: 벤조푸라닐, BT: 벤조〔b〕티에닐, Qu: 퀴놀릴, IQ: 이소퀴놀릴, THF: 테트라히드로푸란, TsOH: p-톨루엔술폰산, Tf2O: 무수트리플루오로메탄술폰산, rgt1: 1-메틸-1H-인다졸-5-일붕소산.
각 치환기의 앞에 부여한 숫자는 치환 위치를 나타낸다. 방향고리의 약호의 앞에 하이픈으로 부여한 숫자는 그 방향고리의 치환 위치를 나타낸다. 화합물명 또는 구조식 중에 기록된 (S)란, 대상이 되는 비대칭 탄소가 S 배치인 것을 나타내고, (R)이란 R 배치인 것을 나타낸다. 또한, 비대칭 탄소를 갖는 화합물이며, (R) 또는 (S)의 표시가 없는 경우에는, (R)체와 (S)체가 임의의 비율로 혼재하는 라세미 혼합물인 것을 나타낸다.
이하의 표에 나타낸 실시예 화합물의 합성 공정에서 가수 분해 반응을 실시하는 경우에는, 상기 반응에서 사용하는 유기 용매로서 메탄올, THF, 또는 그 혼합 용매를 적절하게 구별지어 사용하였다. 또한, sm312의 합성에 대해서는, 문헌[Pereira, R. 등, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2006년, 16권, 49페이지]에 기재된 방법, 또는 당문헌에 기재된 참고 문헌에 준하여, 공지 화합물: 2-브로모티아졸-5-카르복스알데히드[예컨대, WO 2004/37818 A1(2004/05/06) 등에서 공지임]로부터 합성할 수 있는 것은, 당업자이면 주지일 것이다.
Figure pct00008
[표 2-1]
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[표 2-2]
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[표 2-3]
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[표 3-1]
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[표 3-3]
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[표 4-1]
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[표 5-9]
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약리 실시예
1. IL-1β 자극 MG-63 세포로부터의 PGE2 생산 억제 작용
(1) 측정 방법
염증성의 자극 물질인 인터류킨(IL)-1β에 의한 PGE2 생산에 대한 억제 작용을 이하의 방법으로 조사하였다. 인간 골육종 세포주인 MG-63 세포(다이니폰세이야쿠로부터 구입)를 10％ 소태아 혈청(BioWest사 제조)을 포함하는 MEM 배지(GIBCO사 제조)에 현탁하여 96웰 배양 플레이트에 1×104 세포/웰이 되도록 파종한 후 하룻밤 배양하고, 0.5％ 소태아 혈청을 포함하는 MEM 배지로 교환하고, 피검 화합물을 웰에 부가하며, 또한 염증성의 자극제로서 인간 인터류킨-1β(ENDOGEN사 제조)를 0.5 ng/㎖가 되도록 부가하였다. 또한 18시간 배양한 후, 배양 상청을 회수하여, 배양 상청 중의 PGE2 농도를 EIA kit(CAYMAN사 제조)를 사용하여 측정하였다. 자극제를 부가하지 않은 웰을 음성 대조로 하고, 자극제만을 부가한 웰을 양성 대조로 하여, 피검 화합물을 부가한 웰의 PGE2 생산량으로부터 PGE2 생산 억제율을 이하의 식에 따라 계산하여 구할 수 있다.
[수학식 1]
Figure pct00064
A: 양성 대조의 PGE2 생산량
B: 음성 대조의 PGE2 생산량
C: 피검 화합물 첨가 웰의 PGE2 생산량
또한 화합물의 세포 장애 작용에 대해서, 상청 회수 후의 세포를 사용하여 셀 카운팅 키트 8(도진카가쿠켄큐쇼 제조)에 의해 조사하였다. 즉 상청 회수 후의 세포에 셀 카운팅 키트 8을 첨가한 후, 670 ㎚의 흡광도를 측정하였다. 상기 양성 대조의 웰의 흡광값을 100％로 하여 피검 화합물 첨가의 웰의 흡광값이 80％ 미만이 될 때를 피검 화합물에 대해서 세포 장애 작용 양성으로 판정하였다.
(2) 측정 결과
피검 화합물(실시예 화합물 번호: 1-1-2, 1-3-2, 1-12-2, 1-13-2, 1-14-2, 1-15-2, 1-16-2, 1-18-2, 1-22-2, 1-23-2, 1-24-2, 1-26-2, 1-27-2, 1-28-2, 1-29-2, 1-30-2, 1-31-2, 1-32-2, 2-1-2, 2-2-2, 2-3-2, 2-4-2, 2-6-2, 2-7-2, 2-8-2, 2-10-2, 2-11-2, 2-17-2, 2-19-2, 2-20-2, 2-21-2, 2-25-2, 2-26-2, 2-27-2, 2-28-2, 1-5-2, 2-5-2, 3-5-2, 4-5-2, 5-5-2, 6-5-2, 2-N1-2, 2-N2-2, 2-N3-2, 2-N5-2, 2-N9-2, 2-N10-2, 2-N11-2, 2-N12-2, 2-N13-2, 2-N14-2, 2-N15-2, 2-N16-2, 2-N17-2, 2-N18-2, 2-N20-2, 7-N119-2, 7-N124-2, 2-N301-2, 2-N302-2, 2-N303-2, 2-N304-2, 2-N305-2, 2-N306-2, 2-N307-2, 2-N308-2, 2-N309-2, 2-N310-2, 2-N311-2, 2-N312-2, 2-N313-2, 2-N314-2, 2-N315-2, 7-N304-2, 7-N305-2)은, IL-1β에 의한 PGE2의 생산을 0.4 μM에서 50％ 이상 억제하였다. 또한 이 농도에서는 어떤 피검 화합물도 세포 장애 작용은 나타내지 않았다.
또한, 피검 화합물(실시예 화합물 번호: 2-N316-2, 2-N317-2, 2-N318-2, 2-N319-2, 2-N320-2, 2-N321-2, 2-N322-2, 2-N323-2, 2-N324-2, 2-N325-2, 2-N326-2, 2-N327-2, 2-N328-2, 2-N329-2, 2-N330-2, 2-N331-2, 2-N332-2, 2-N333-2, 2-N334-2, 2-N335-2, 2-N336-2, 2-N337-2, 2-N338-2, 2-N339-2, 2-N340-2, 2-N341-2, 2-N342-2, 2-N343-2, 2-N344-2, 2-N345-2, 2-N346-2, 2-N348-2, 2-N349-2, 2-N350-2, 2-N351-2, 2-N352-2, 2-N353-2, 2-N354-2, 2-N355-2, 2-N356-2, 2-N357-2, 2-N358-2, 2-N359-2, 2-N360-2, 2-N361-2, 2-N362-2, 2-N363-2, 2-N364-2, 2-N366-2, 2-N368-2, 2-N369-2, 2-N371-2, 2-N373-2, 2-N375-2, 2-N376-2, 2-N377-2, 2-N379-2, 2-N380-2, 2-N382-2, 2-N386-2, 2-N387-2, 2-N388-2, 2-N392-2, 2-N393-2, 2-N403-2, 2-N404-2, 2-N405-2, 2-N137-2, 2-N138-2, 2-N141-2, 2-N142-2, 2-N143-2, 2-N144-2, 2-N145-2, 2-N146-2, 2-N147-2, 2-N148-2, 7-N382-2)은, IL-1β에 의한 PGE2의 생산을 0.4 μM에서 50％ 이상 억제하였다. 또한 이 농도에서는 어떤 피검 화합물도 세포 장애 작용은 나타내지 않았다.
따라서, 본 발명의 화합물 또는 그의 염은, 염증성의 프로스타글란딘 생산에 대한 억제약으로서 유용하다.
2. 4형 PLA2 활성에 대한 저해 작용
(1) 측정 방법
4형 PLA2 활성에 대한 저해 작용을 이하의 방법으로 조사하였다. 1,2-Dioleoyl-sn-glycero-3-phospho-L-serine(DOPS)에 초음파를 가하여 조제한 리포좀막 상에, γ-linolenoyl ester of 7-hydroxycoumarin(GLU)을 분산시키고, 이것에 4형 PLA2를 첨가하여, 4형 PLA2의 효소 활성에 의해 추출되는 hydroxycoumarin의 형광을 시간 경과적으로 측정한다. 측정에는, 형광 측정용 96웰 플레이트, 형광 플레이트 리더(사용 파장; Ex 355 ㎚, Em 460 ㎚)를 사용하였다. 측정 후, 횡축에 시간, 종축에 형광 강도를 취하여, 최대 반응 속도를 산출하였다. 4형 PLA2를 부가하지 않은 웰을 음성 대조로 하고, 4형 PLA2만을 부가한 웰을 양성 대조로 하여, 피검 화합물을 부가한 웰의 반응 속도로부터 4형 PLA2 활성 저해율을 이하의 식에 따라 계산하여 구할 수 있다.
[수학식 2]
Figure pct00065
A: 양성 대조의 최대 반응 속도
B: 음성 대조의 최대 반응 속도
C: 피검 화합물 첨가 웰의 최대 반응 속도
(2) 측정 결과
피검 화합물(실시예 화합물 번호: 1-13-2, 1-15-2, 1-18-2, 1-22-2, 1-23-2, 1-24-2, 1-25-2, 1-27-2, 1-28-2, 1-29-2, 1-30-2, 1-31-2, 1-32-2, 2-1-2, 2-2-2, 2-3-2, 2-4-2, 2-6-2, 2-7-2, 2-8-2, 2-10-2, 2-11-2, 2-17-2, 2-19-2, 2-20-2, 2-21-2, 2-25-2, 2-26-2, 2-27-2, 2-28-2, 1-5-2, 2-5-2, 3-5-2, 4-5-2, 5-5-2, 2-N3-2, 2-N12-2, 2-N18-2, 2-N20-2, 2-N101-2, 2-N102-2, 2-N112-2, 2-N115-2, 2-N119-2, 2-N124-2, 2-N125-2, 2-N128-2, 2-N133-2, 2-N136-2, 7-N119-2, 7-N124-2, 8-N119-2, 8-N124-2, 8-N125-2, 8-N128-2, 2-N301-2, 2-N302-2, 2-N303-2, 2-N304-2, 2-N305-2, 2-N306-2, 2-N307-2, 2-N308-2, 2-N309-2, 2-N310-2, 2-N311-2, 2-N312-2, 2-N313-2, 2-N314-2, 2-N315-2, 7-N304-2, 7-N305-2, 2-C1-2)은, 0.4 μM에서 4형 PLA2 활성을 50％ 이상 억제하였다.
또한, 피검 화합물(실시예 화합물 번호: 2-N316-2, 2-N317-2, 2-N318-2, 2-N319-2, 2-N320-2, 2-N321-2, 2-N322-2, 2-N323-2, 2-N324-2, 2-N325-2, 2-N326-2, 2-N327-2, 2-N328-2, 2-N329-2, 2-N330-2, 2-N331-2, 2-N332-2, 2-N333-2, 2-N334-2, 2-N335-2, 2-N336-2, 2-N337-2, 2-N338-2, 2-N340-2, 2-N341-2, 2-N342-2, 2-N343-2, 2-N344-2, 2-N345-2, 2-N346-2, 2-N348-2, 2-N349-2, 2-N350-2, 2-N351-2, 2-N352-2, 2-N353-2, 2-N354-2, 2-N355-2, 2-N356-2, 2-N357-2, 2-N358-2, 2-N359-2, 2-N362-2, 2-N363-2, 2-N364-2, 2-N366-2, 2-N368-2, 2-N369-2, 2-N371-2, 2-N373-2, 2-N376-2, 2-N377-2, 2-N380-2, 2-N382-2, 2-N386-2, 2-N387-2, 2-N388-2, 2-N392-2, 2-N393-2, 2-N403-2, 2-N404-2, 2-N405-2, 2-N137-2, 2-N138-2, 2-N142-2, 2-N143-2, 2-N147-2, 7-N382-2)은, 0.4 μM에서 4형 PLA2 활성을 50％ 이상 억제하였다.
따라서, 본 발명의 화합물 또는 그의 염은, 4형 PLA2 활성에 대한 억제약으로서 유용하다.
3. IgE 자극 RBL-2H3 세포로부터의 PGD2 및 LTB4의 생산 억제 작용
(1) 측정 방법
알레르기성의 자극제인 IgE 항체에 의한 PGD2 및 LTB4의 생산에 대한 억제를 이하의 방법으로 조사할 수 있다. 래트 비만 세포종주인 RBL-2H3 세포(ATCC로부터 구입)를 10％ 소태아 혈청(BioFluid사 제조)을 포함하는 DMEM 배지(GIBCO사 제조)에 현탁하여 48웰 배양 플레이트에 2×104 세포/웰이 되도록 파종한 후 하룻밤 배양하고, 디니트로페닐화 BSA(이하, DNP-BSA)에 대한 IgE 항혈청을 부가하여 30분간 배양한 후, 0.5％ 소태아 혈청을 포함하는 DMEM 배지로 교환하고, 피검 화합물을 웰에 부가하며, 더욱 자극제로서 DNP-BSA를 100 ng/㎖가 되도록 부가한다. 자극제를 부가한 10분 후에 배양 상청을 회수하고, 배양 상청 중의 PGD2 농도 및 LTB4 농도를 각각 EIA kit(CAYMAN사 제조)를 사용하여 측정하였다. 자극제를 부가하지 않은 웰을 음성 대조로 하고, 자극제만을 부가한 웰을 양성 대조로 하여, 피검 화합물을 부가한 웰의 메디에이터 생산량으로부터 메디에이터 생산 억제율을 이하의 식에 따라 계산하여 구할 수 있다.
[수학식 3]
Figure pct00066
A: 양성 대조의 PGD2 또는 LTB4의 생산량
B: 음성 대조의 PGD2 또는 LTB4의 생산량
C: 피검 화합물 첨가 웰의 PGD2 또는 LTB4의 생산량
화합물의 세포 장애 작용에 대해서는 상기와 마찬가지로 상청 회수 후의 세포를 사용하여 셀 카운팅 키트 8에 의해 조사할 수 있다.
또한 비교 대조 화합물로서 대조품 (1); WO 99/19291에 기재된 3-(2-시클로헥실메틸옥시-1,1'-비페닐-5-일)프로피온산, 대조품 (2) 및 (3); 미국 특허 제5391817호 명세서 및 일본 특허 공개 평성 제7-22399호 공보에 기재된 〔2-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프탈레닐)메틸옥시-1,1'-비페닐-5-일〕카르복실산[대조품 (2)] 및 3-〔3'-카르복시-2-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프탈레닐)메틸옥시-1,1'-비페닐-6-일〕프로피온산[대조품 (3)]을 사용하여 동일하게 활성을 측정할 수 있다.
4. 자이모산 자극 래트 에어 파우치 내의 PGE2 및 LTB4의 생산 억제 작용
자이모산 자극 래트 에어 파우치 내의 PGE2 및 LTB4 생산 억제 작용을 이하의 방법으로 조사할 수 있다. Lewis 암컷 래트의 배부 피하에 20 mL의 공기를 주입하여 에어 파우치를 형성시키고, 그 3일 후에 10 mL의 공기를 추가 주입한다. 최초의 공기 주입으로부터 6일 후에 3 ㎎의 자이모산(Sigma사 제조)을 에어 파우치 내에 주입하고, 래트 에어 파우치 내의 PGE2 및 LTB4 생산을 야기한다. 자이모산 주입 1시간 전에 피검 화합물을 1.0％ 메틸셀룰로오스를 포함하는 정제수에 현탁 또는 용해하고, 시험 동물에게 0.1∼500 ㎎/5 ㎖/kg이 되도록 경구 투여한다. 대조군에는 피검 화합물 무첨가의 1.0％ 메틸셀룰로오스를 포함하는 정제수를 마찬가지로 투여한다. 자이모산 주입 3시간 후에, 10 mL의 생리 식염액으로 에어 파우치 내를 세정하고, 세정액을 회수한다. 회수액 중의 PGE2 및 LTB4 농도를 EIA kit(CAYMAN사 제조)를 사용하여 측정할 수 있다. PGE2 및 LTB4의 생산 억제율은 이하의 식을 사용하여 계산하여 구할 수 있다.
[수학식 4]
Figure pct00067
A: 양성 대조군의 PGE2 또는 LTB4 생산량
B: 피검 화합물 투여군의 PGE2 또는 LTB4 생산량
5. 래트 애쥬번트 관절염에 대한 예방 및 치료 효과
(1) 측정 방법
자기 면역성 질환의 하나이며 또한 만성 염증 질환인 만성 관절 류머티즘의 병태 모델인 래트 애쥬번트 관절염에서의 족부종에 대한 억제 효과를 이하의 방법으로 조사할 수 있다. Lewis 암컷 래트를 1군 당 6마리로 하여 시험에 사용한다. 시험 동물 오른쪽 뒷다리 발바닥 피하에 애쥬번트로서 결핵균 사균 M.tuberclulosis H37 RA(DIFCO사 제조)를 10 ㎎/㎖ 포함하는 유동 파라핀을 50 ㎕ 투여하여 면역한다. 피검 화합물을 1.0％ 메틸셀룰로오스를 포함하는 정제수에 현탁 또는 용해하여, 시험 동물에게 0.1∼500 ㎎/5 ㎖/kg이 되도록 경구 투여한다. 치료 효과를 조사할 때에는, 면역 후 13일째부터 1일 1회, 14일간 투여를 행한다. 예방 효과를 조사할 때에는, 면역 후 1일째부터 1일 1회, 33일간 투여를 행한다. 대조군에는 피검 화합물 무첨가의 1.0％ 메틸셀룰로오스를 포함하는 정제수를 마찬가지로 투여한다. 애쥬번트를 투여하고 나서 2 또는 3일 주기로 애쥬번트를 투여하지 않은 왼쪽 뒷다리의 발바닥의 용적을 래트 뒷다리 족부종 용적 측정 장치(UGO BASILE사 제조)를 사용하여 측정한다. 부종 억제율은 이하의 식을 사용하여 계산하여 구할 수 있다. 본 발명의 대표 화합물은, 양호한 부종 억제 효과를 나타내었다.
[수학식 5]
Figure pct00068
A: 애쥬번트 투여 직전의 양성 대조군의 왼쪽 뒷다리 발바닥 용적
B: 각 측정일에서의 양성 대조군의 왼쪽 뒷다리 발바닥 용적
C: 애쥬번트 투여 직전의 피건 화합물 투여군의 왼쪽 뒷다리 발바닥 용적
D: 각 측정일에서의 피검 화합물 투여군의 왼쪽 뒷다리 발바닥 용적
또한, 화합물의 유용성은, 대조군에 대한 부종 억제율이 50％가 되는 경우의 투여량(㎎/㎏), 즉 ID50(㎎/㎏)에 의해 평가할 수 있다. 횡축에 피검 화합물 용량의 대수(X), 종축에 부종 억제율의 평균값(Y)을 플롯하여 그래프를 작성한다. 50％의 부종 억제율의 평균값을 사이에 두는 양측 2점을 사용하여 X에 대한 Y를 직선 회귀한다. 직선 회귀식의 Y에 50％를 대입하였을 때의 X의 값을 ID50로서 구할 수 있다.
본 발명의 대표 화합물은, 양호한 ID50값을 나타내었다.
6. 래트 폐섬유증에 대한 효과
(1) 측정 방법
폐섬유증의 병태 모델인 블레오마이신 유발 래트 폐섬유증 모델에서의 폐섬유화 예방 효과/치료 효과에 대해서 이하의 방법으로 조사할 수 있다. Lewis 암컷 래트를 1군 당 7마리로 하여 시험에 사용한다.
시험 동물을 케타민 및 크실라진으로 마취하고, 기관 내에 생리 식염수(오츠카세이야쿠코죠 제조)에 용해한 25 ㎍ 또는 50 ㎍/100 ㎕의 블레오마이신(니혼카야쿠) 용액을 주사기를 사용하여 기관 내에 분무 투여한다. 음성 대조군에는 100 ㎕의 생리 식염수를 기관 내에 분무 투여한다. 피검 화합물을 1.0％ 메틸셀룰로오스를 포함하는 정제수에 현탁 또는 용해하고, 시험 동물에게 10 ㎎, 30 ㎎, 100 ㎎ 또는 300 ㎎/5 ㎖/kg이 되도록 경구 투여한다. 폐섬유화 예방 효과를 조사할 때는 블레오마이신 투여 전부터 피검 화합물의 투여를 개시하여 1일 1회에서 2회, 21일간 연일 투여를 행한다. 폐섬유화 치료 효과를 조사할 때는 블레오마이신 투여 후로부터 피검 화합물의 투여를 개시하여 1일 1회에서 2회, 21일간 연일 투여를 행한다. 양성 대조군에는 피검 화합물 무첨가의 1.0％ 메틸셀룰로오스를 포함하는 정제수를 마찬가지로 투여한다. 블레오마이신을 투여하고 나서 21일째에 래트를 희생사시켜, 폐를 중성 완충 포르말린으로 고정하고, 병리 조직 표본을 제작한다. 병리 조직 표본의 염색은 아잔법 혹은 메이슨 트리크롬(Masson trichrome)법으로 행한다. 폐의 조직 표본의 관찰을 행하고, 염증 세포의 침윤, 육아 조직 형성과 교원 섬유 증생을 지표로 하여 섬유화의 정도를 다음과 같이 스코어화한다. 즉, -: 이상 없음, ±: 극히 경도의 변화, +: 경도의 변화, ++: 중등도의 변화, +++: 고도의 변화로 한다.
산업상 이용가능성
본 발명의 화합물은 우수한 4형 PLA2 저해 활성을 가지고 있으며, 그 결과로서, 프로스타글란딘 생산 억제 작용 및/또는 류코트리엔 생산 억제 작용을 나타낸다. 따라서, 본 발명의 화합물은 이들 지질 메디에이터에 기인하는 각종 염증성 질환, 자기 면역성 질환, 알레르기성 질환, 동통 등의 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 유효 성분으로서 유용하다.

Claims (24)

  1. 하기 일반식 (1)로 나타내는 화합물 또는 그의 염:
    Figure pct00069

    일반식 (1) 중,
    X는 할로겐 원자, 시아노기, 치환되어 있어도 좋은 알킬기, 치환되어 있어도 좋은 알케닐기, 치환되어 있어도 좋은 알키닐기, 치환되어 있어도 좋은 알콕시기, 수산기, -N(R1)(R2), 또는 -C(O)NHR3을 나타내고;
    R1, R2는 함께, 또는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기를 나타내며;
    R3은 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고;
    Y는 수소 원자 또는 치환되어 있어도 좋은 알킬기를 나타내며;
    Z는 수소 원자 또는 치환되어 있어도 좋은 알킬기를 나타내고;
    G는 하기 일반식 (G1)∼(G7)을 나타내며;
    Figure pct00070

    일반식 (G1), (G2), (G3), (G4), (G5), (G6), 및 (G7) 중,
    R4는 수소 원자 또는 치환되어 있어도 좋은 알킬기를 나타내며;
    D는 산소 원자, -NR10C(O)-, -C(O)NR10-, -S(O)2NR10-, 또는 -N(R11)-을 나타내고;
    R10은 수소 원자 또는 치환되어 있어도 좋은 알킬기를 나타내며;
    R11은 수소 원자 또는 치환되어 있어도 좋은 알킬기를 나타내고;
    A1은 치환되어 있어도 좋은 알킬렌기를 나타내며;
    A2는 단결합, 치환되어 있어도 좋은 알킬렌, 치환되어 있어도 좋은 알케닐렌, 또는 치환되어 있어도 좋은 알키닐렌을 나타내고;
    Q는 치환되어 있어도 좋은 아릴기를 나타내며;
    R5, R6, 및 R7은 함께, 혹은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되어 있어도 좋은 알킬기, 치환되어 있어도 좋은 알콕시기, -N(R12)(R13)기, 치환되어 있어도 좋은 아릴기, 치환되어 있어도 좋은 아릴옥시기, 또는 치환되어 있어도 좋은 아랄킬기를 나타내고;
    R12 및 R13은 함께, 또는 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬기를 나타내거나, 혹은 R12와 R13이 연결되어 있는 질소 원자와 함께 포화 고리형 치환기를 형성하고 있는 것을 나타내며;
    m은 0, 1, 또는 2의 정수를 나타내고;
    n은 1, 2, 3, 또는 4의 정수를 나타내며;
    R8은 U로 나타내는 질소 함유 포화 고리를 구성하는 고리 구성 탄소 원자에서의 치환기이고, 수소 원자 또는 치환되어 있어도 좋은 알킬기를 나타내며;
    R9는 수소 원자, 치환되어 있어도 좋은 알킬기, 또는 수산기를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, X가 할로겐 원자, 치환되어 있어도 좋은 알킬기, 치환되어 있어도 좋은 알케닐기, 치환되어 있어도 좋은 알콕시기, 수산기, 또는 -N(R1)(R2)(R1 및 R2는 상기와 동의이다)인 화합물 또는 그의 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, Y가 수소 원자인 화합물 또는 그의 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 치환되어 있어도 좋은 알킬기인 화합물 또는 그의 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, G가 일반식 (G2), (G3), (G5), 또는 (G6)(일반식 (G2), (G3), (G5), 및 (G6)은 상기와 동의이고, 단 일반식 (G2), (G3), (G5), 및 (G6) 중, D는 -NR10C(O)-, -C(O)NR10-, 또는 -S(O)2NR10-을 나타낸다)인 화합물 또는 그의 염.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, G가 일반식 (G2) 또는 (G5)(일반식 (G2) 및 (G5)는 상기와 동의이고, 단 일반식 (G2) 및 (G5) 중, D는 -NR10C(O)-, -C(O)NR10-, 또는 -S(O)2NR10-을 나타낸다)인 화합물 또는 그의 염.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, G가 일반식 (G1) 또는 (G4)(일반식 (G1) 및 (G4)는 상기와 동의이다)인 화합물 또는 그의 염.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, G가 일반식 (G7)(일반식 (G7)은 상기와 동의이다)인 화합물 또는 그의 염.
  9. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, G가 일반식 (G2), (G3), (G5), 또는 (G6)(일반식 (G2), (G3), (G5), 및 (G6)은 상기와 동의이고, 단 일반식 (G2), (G3), (G5), 및 (G6) 중, D는 -N(R11)-을 나타낸다)인 화합물 또는 그의 염.
  10. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, G가 일반식 (G2) 또는 (G5)(일반식 (G2) 및 (G5)는 상기와 동의이고, 단 일반식 (G2) 및 (G5) 중, D는 -N(R11)-을 나타낸다)인 화합물 또는 그의 염.
  11. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, G가 일반식 (G2), (G3), (G5), 또는 (G6)(일반식 (G2), (G3), (G5), 및 (G6)은 상기와 동의이고, 단 일반식 (G2), (G3), (G5), 및 (G6) 중, D는 산소 원자를 나타낸다)인 화합물 또는 그의 염.
  12. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, G가 일반식 (G2) 또는 (G5)(일반식 (G2) 및 (G5)는 상기와 동의이고, 단 일반식 (G2) 및 (G5) 중, D는 산소 원자를 나타낸다)인 화합물 또는 그의 염.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염의 프로드러그.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염, 혹은 이들의 프로드러그를 유효 성분으로서 포함하는 의약.
  15. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염, 혹은 이들의 프로드러그를 유효 성분으로서 포함하는 프로스타글란딘 및/또는 류코트리엔의 생산 억제제.
  16. 제14항에 있어서, 프로스타글란딘 및/또는 류코트리엔의 생산 억제가 유효한 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 의약.
  17. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염, 혹은 이것들의 프로드러그를 유효 성분으로서 포함하는 4형 포스포리파아제 A2 효소 활성의 저해제.
  18. 제14항에 있어서, 4형 포스포리파아제 A2 효소 활성의 발현에 의해 야기되는 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 의약.
  19. 제14항에 있어서, 포유 동물의 염증성 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 의약.
  20. 제14항에 있어서, 포유 동물의 자기 면역 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 의약.
  21. 제14항에 있어서, 포유 동물의 알레르기성 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 의약.
  22. 제14항에 있어서, 포유 동물의 해열 및/또는 진통을 위한 의약.
  23. 포유 동물에게 있어서의 급성 또는 만성의 염증 반응이 인지되는 생체 상태의 예방 및/또는 치료를 위한 의약 조성물로서, 상기 예방 및/또는 치료에 유효한 양의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염, 혹은 이들의 프로드러그, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 의약 조성물.
  24. 포유 동물에게 있어서의 급성 또는 만성의 염증 반응이 인지되는 생체 상태의 예방 및/또는 치료 방법으로서, 상기 예방 및/또는 치료에 유효한 양의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 혹은 이들의 프로드러그를 그 포유 동물에게 투여하는 공정을 포함하는 방법.
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