CN117164529A - 一种ep2、ep4拮抗剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种EP2、EP4拮抗剂及制备方法和用途，所述EP2、EP4拮抗剂为本发明所述式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药其中，L1为C1‑C6亚烷基；L2为未取代或任选被Rb取代的C1‑C3亚烷基；环A为苯基或5‑6元杂芳基；环B不存在或为3‑8元环烷基、4‑8元杂环基、苯基、5‑6元杂芳基。
Description
本发明要求享有于2022年6月2日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202210625638.9，名称为“一种EP2、EP4拮抗剂”的在先申请的优先权。该在先申请的全文通过引用的方式结合于本申请中。
技术领域
本发明属于医药领域，具体地，本发明涉及到一种EP2、EP4拮抗剂及制备方法和用途。
背景技术
前列腺素E2(Prostaglandin E2，PGE2)是一种内源性生物活性脂质，PGE2通过激活前列腺素受体引起广泛的上下游依赖性生物应答，参与调控包括炎症、疼痛、肾功能、心血管系统、肺功能以及癌症等诸多生理和病理过程。据报道，PGE2在各种癌症的癌变组织中高度表达，并且已证实PGE2与患者的癌症和疾病状况的发生、成长和发展相关。普遍认为，PGE2与细胞增殖和细胞死亡(凋亡)的激活相关，并且在癌细胞增殖、疾病进展和癌症转移的过程中起重要作用。
PGE2的受体存在EP1、EP2、EP3和EP4共4种亚型，广泛表达于各种组织中。EP1受体激活磷脂酶C和三磷酸肌醇途径，EP2和EP4受体激活腺苷酸环化酶和cAMP-蛋白激酶A，EP3受体的激活既能抑制腺苷酸环化酶，又能激活磷脂酶C。
其中EP2和EP4表达于多种免疫细胞(如巨噬细胞、树突状细胞、NK细胞和CTL)，抑制EP2和EP4可增强免疫活性，抑制肿瘤生长。
PGE2在肿瘤微环境中持续地激活肿瘤微环境中的EP受体(由肿瘤细胞大量产生)，会促进多种免疫抑制细胞的积累并增强其活性，包括2型肿瘤相关巨噬细胞(TAMS)、Treg细胞和髓系来源的抑制细胞(MDSCs)。免疫抑制肿瘤微环境的主要特征之一是存在大量的MDSCs和TAM，它们反过来又与胃癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、肝细胞癌(HCC)、头颈癌和其他类型的癌症患者的总体生存率低密切相关。此外，据报道PGE2通过抑制抗原提呈树突状细胞(DC)在肿瘤中的积聚以及抑制肿瘤浸润性DC的激活来诱导免疫耐受)，从而帮助肿瘤细胞逃避免疫监视。PGE2在促进肿瘤发生发展中发挥十分重要的作用，在包括结肠癌、肺癌、乳腺癌、和头颈癌等各类恶性肿瘤中都发现PGE2及其相关受体EP2、EP4的表达水平升高，并往往和不良预后密切相关。因此，选择性阻断EP2和EP4信号通路可以通过改变肿瘤微环境、调控肿瘤免疫细胞抑制肿瘤发生发展。
选择性和双重EP2和/或EP4拮抗剂可以用于治疗其他疾病和病症。在类风湿性关节炎和骨关节炎的啮齿动物模型中，已证明EP4拮抗剂可有效缓解关节炎症和疼痛，也已证明EP4拮抗剂在自身免疫疾病的啮齿动物模型中有效。
PGE2是通过EP2受体介导促炎功能的主要前列腺素，因此EP2拮抗剂可显示出作为某些慢性炎性疾病(尤其是炎性神经变性疾病，如癫痫、阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、肌萎缩侧索硬化(ALS)和创伤性脑损伤(TBI))的治疗剂的效用。在阿尔茨海默病鼠模型中，EP4拮抗剂ONO-AE3-208减少了淀粉样蛋白-β并且改善了行为表现。
已有研究证实，子宫内膜异位症(内异症)患者腹腔液中的致痛物质PGE2表达明显增高，而PGE2增高可进一步刺激雌激素合成限速酶(芳香酶)的表达，使雌激素的合成增加，从而促进内异症的发生和发展。抑制EP2和EP4可抑制内异症病变中上皮和间质细胞特异性模式中孕激素(P4)信号转导机制蛋白的表达，抑制PGE2和雌激素(E2)的留存、侵袭、生物合成和信号转导，从而抑制促炎细胞因子的产生，减少腹膜内异症病变组织的生长、存活和扩散，减轻盆腔疼痛，恢复子宫内膜的容受性。
因此开发可用于治疗EP2和/或EP4受体介导的疾病的新型化合物具有重要意义。这类化合物具有可用于治疗炎性疾病、自身免疫疾病、神经变性疾病、心血管疾病和癌症的潜力。
发明内容
本发明的目的是提供一种EP2、EP4拮抗剂及制备方法和用途，所述EP2、EP4拮抗剂为本发明所述的式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药。
本发明第一方面，提供了一种式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：
其中，R1、R2分别为氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-6元环烷基、4-6元杂环基；所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-6元环烷基、4-6元杂环基任选地被1、2或3个相同或不同的选自下列的取代基取代：卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；
L1为被Ra1和/或Ra2取代的C1-C6亚烷基；
L2不存在或为任选被Rb取代的C1-C3亚烷基；
所述Ra1、Ra2各自独立地为氢或C1-C6烷基、卤素、羟基、氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基；
或所述Ra1、Ra2与它们共同连接的C原子一起形成3-6元环烷基或4-6元杂环基；
所述Rb为氢、C1-C3烷基或卤素；
环A为苯基或5-6元杂芳基；
环B不存在或为3-8元环烷基、4-8元杂环基、苯基、5-6元杂芳基；
R3、R4各自独立地选自：羟基、卤素、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-6元环烷基、4-6元杂环基、3-6元环烷氧基；所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-6元环烷基、4-6元杂环基、3-6元环烷氧基任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：羟基、卤素、氨基、氰基、3-6元环烷基；当取代基为多个时，所述取代基相同或不同；
m为0、1、2或3；
n为0、1、2或3。
在一优选实施方式中，R1、R2各自独立地为氢或卤素；所述卤素较佳地为F或Cl；较佳地，R1、R2不同时为氢或卤素。
在一优选实施方式中，R1、R2中有且只有一个为氢。
在一优选实施方式中，Ra1为氢或甲基，Ra2为氢。
在一优选实施方式中，L1为-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-；较佳地，L1为-CH2-、-CH(CH3)-。
在一优选实施方式中，L1为-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2 CH2-或-CH2 CH2 CH2-，L2不存在或选自-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-；较佳地，L1为-CH2-、-CH(CH3)-；较佳地，L2不存在或为-CH2-。
在一优选实施方式中，环B不存在，R3为-OCF3，m为1；或者环B为苯基或环丙基，m为0，n为0。
在一优选实施方式中，R3、R4各自独立地选自：卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-6元环烷基；所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-6元环烷基任选地被1、2或3个相同或不同的选自下列的取代基取代：羟基、氟、氯；较佳地，R3、R4各自独立地选自：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基。
在一优选实施方式中，R3为-OCF3或环丙基。
在一优选实施方式中，m为0、1；n为0、1或2。
在一优选实施方式中，环B不存在或为3-6元环烷基、4-6元杂环基、苯基、5-6元杂芳基；所述杂环基或杂芳基中含有杂原子为O、N或S；所述杂环基包括单环、并环、桥环或螺环。
在一优选实施方式中，当所述环A或环B为5-6元杂芳基时，所述5-6元杂芳基含有一个或多个选自N、O或S的杂原子；当所述杂原子为多个时，所述杂原子相同或不同；较佳地，所述5-6元杂芳基选自：噻吩、呋喃、吡咯、吡唑、咪唑、三氮唑、噻唑、噻二唑、噁唑、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪。
在一优选实施方式中，所述4-6元杂环基选自氧杂环丁烷、二氢噻吩、四氢噻吩、二氢呋喃、四氢呋喃、二氢吡咯、四氢吡咯、二氢吡唑、四氢吡唑、二氢咪唑、四氢咪唑、二氢三氮唑、四氢三氮唑、二氢噻唑、四氢噻唑、二氢噻二唑、四氢噻二唑、二氢噁唑、四氢噁唑、二氢吡啶、四氢吡啶、二氢嘧啶、四氢嘧啶、二氢哒嗪、四氢哒嗪、二氢吡嗪、四氢吡嗪。
在一优选实施方式中，环B选自：环丙基、苯基。
在一优选实施方式中，式I具有结构Ia、Ib、Ic、Id，
其中，Z1、Z2、Z3、Z4、Z5各自独立地选自CR3或N；
环B、R1、R2、R3、R4、Ra1、n、L2的定义如第一方面中所述。
在一优选实施方式中，为/>
在一优选实施方式中，为/>
在一优选实施方式中，Ra1为氢或甲基。
在一优选实施方式中，L2不存在或选自-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-；较佳地，L2不存在或为-CH2-。
在一优选实施方式中，式I具有如下结构Ie、If、Ig：
其中，R1、R2、R3、R4、Ra1、m、n的定义如第一方面中所述。
在一优选实施方式中，R1、R2各自独立地为氢或卤素；所述卤素较佳地为F或Cl；较佳地，R1、R2不同时为氢或卤素。
在一优选实施方式中，环B不存在或为3-6元环烷基、4-6元杂环基、苯基、5-6元杂芳基；较佳地，所述杂环基或杂芳基中含有杂原子为O、N或S；所述杂环基包括单环、并环、桥环或螺环。
在一优选实施方式中，在所述环A或环B中，所述5-6元杂芳基含有一个或多个选自N、O或S的杂原子；当所述杂原子为多个时，所述杂原子相同或不同；较佳地，所述5-6元杂芳基选自：噻吩、呋喃、吡咯、吡唑、咪唑、三氮唑、噻唑、噻二唑、噁唑、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪。
在一优选实施方式中，所述4-6元杂环基选自氧杂环丁烷、二氢噻吩、四氢噻吩、二氢呋喃、四氢呋喃、二氢吡咯、四氢吡咯、二氢吡唑、四氢吡唑、二氢咪唑、四氢咪唑、二氢三氮唑、四氢三氮唑、二氢噻唑、四氢噻唑、二氢噻二唑、四氢噻二唑、二氢噁唑、四氢噁唑、二氢吡啶、四氢吡啶、二氢嘧啶、四氢嘧啶、二氢哒嗪、四氢哒嗪、二氢吡嗪、四氢吡嗪。
在一优选实施方式中，环B选自：环丙基、苯基。
在一优选实施方式中，在上述任一结构中，Ra1为氢或甲基。
在一优选实施方式中，所述的式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，选自：
在一优选实施方式中，所述的式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，选自：
本发明第二方面，提供了一种中间体B-1：
其中，R6为-OH、-Cl、-O-C1-C6烷基、-O-苄基；
环A、环B、L1、R1、R2、R3、R4、m、n的定义如第一方面中所述。
在一优选实施方式中，所述中间体B-1具有结构B-1a或B-1b：
其中，Z1、Z2、Z3、Z4、Z5各自独立地选自CR3或N；
环B、R1、R2、R3、R4、Ra1、n的定义如第一方面中所述；R6的定义如第二方面中所述。
本发明第三方面，提供了一种制备如第一方面所述的式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药的方法，包括：1)将如第二方面所述的中间体B-1与中间体D反应，得到所述式I所示化合物；
较佳地，所述中间体D具有B-2或B-3所示的结构：
其中，R5为C1-C6烷基、苄基。
在一优选实施方式中，所述方法还包括：
2)当所述中间体B-1中R6不为-OH或-Cl时，将基团-COR6转化为-COOH或-COCl后，再与中间体D反应；和/或
3)在所述中间体B-1与中间体D反应后，将基团-COOR5水解为-COOH。
在一优选实施方式中，所述中间体B-2具有结构B-2a或B-2b：
本发明第四方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括：如第一方面所述的式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药；和药学上可接受的载体和/或第二种药物。
本发明第五方面，提供了一种如第一方面所述的式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药的用途，或如第四方面所述的药物组合物的用途，所述用途包括：
1)对EP2和/或EP4产生拮抗作用；
2)与EP2和/或EP4受体结合；
3)预防、治疗EP2和/或EP4受体介导的疾病疾病；
4)制备EP2和/或EP4拮抗剂；
5)制备预防、治疗与EP2和/或EP4受体介导的疾病的药物、药物组合物或制剂。
较佳地，其中所述EP2和/或EP4受体介导的疾病包括炎性疾病(例如关节炎和子宫内膜异位症)、自身免疫疾病(例如多发性硬化症)、神经变性疾病(例如癫痫、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化和创伤性脑损伤)、心血管疾病(例如动脉粥样硬化)和癌症(例如结肠癌、肺癌、乳腺癌和头颈癌)。
本发明第六方面，提供了一种用于预防和/或治疗EP2和/或EP4受体介导的疾病的方法，所述方法包括向有此需要的个体给予有效量的所述式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药。
在一优选实施方式中，其中所述EP2和/或EP4受体介导的疾病包括炎性疾病(例如关节炎和子宫内膜异位症)、自身免疫疾病(例如多发性硬化症)、神经变性疾病(例如癫痫、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化和创伤性脑损伤)、心血管疾病(例如动脉粥样硬化)和癌症(例如结肠癌、肺癌、乳腺癌和头颈癌)。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
式I所示化合物的制备
所述式I所示化合物的合成路线如下所示：
在一优选实施方式中，所述方法还包括：
2)当所述中间体B-1中R6不为-OH或-Cl时，将基团-COR6转化为-COOH或-COCl后，再与中间体B-2反应；和/或
3)在所述中间体B-1与中间体B-2反应后，将基团-COOR5水解为-COOH。
在一优选实施方式中，所述方法还包括反应路线：
在一优选实施方式中，所述方法还包括反应路线：
其中，R5为羧基的保护基，所述羧基的保护基包括但不限于：取代或未取代的烷基、取代或未取代的苄基；羧基的保护基的实例包括但不限于：甲基、乙基、异丙基、叔丁基、二苯甲基、苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、4-吡啶苄基、三氯乙基、甲基硫代乙基、对甲苯磺酰乙基、对硝基苯基硫代乙基、苯基、苄基。
X1、X2、X3各自独立地为F、Cl、Br、I。
R1、R2、R3、R4、L1、L2、m、n的定义如本发明第一方面中所述。
在一优选实施方式中，所述中间体B-2具有结构B-2a或B-2b：
有益效果
本发明人经过广泛而深入地研究，意外地开发了一种EP2、EP4拮抗剂，所述拮抗剂可以用于治疗EP2、EP4受体介导的疾病，所述拮抗剂为本发明中所述式I所示化合物。可以用于治疗炎性疾病(例如关节炎和子宫内膜异位症)、自身免疫疾病(例如多发性硬化症)、神经变性疾病(例如癫痫、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化和创伤性脑损伤)、心血管疾病(例如动脉粥样硬化)和癌症(例如结肠癌、肺癌、乳腺癌和头颈癌)。
实验证明，本发明所述化合物对EP2具有很好的拮抗作用，对EP4钙流显示较好抑制作用，与EP2受体和/或EP4受体具有很好的亲和力。本发明所述化合物的静脉给药清除率低，口服给药暴露量高，表现出优良的药代动力学性质，在人血浆中有较高的游离分数，具有很好的热力学溶解度，成药性好。
术语定义与说明
除非另有说明，本申请说明书和权利要求书中记载的基团和术语定义，包括其作为实例的定义、示例性的定义、优选的定义、表格中记载的定义、实施例中具体化合物的定义等，可以彼此之间任意组合和结合。这样的组合和结合后的基团定义及化合物结构，应当属于本申请说明书记载的范围内。
除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的涵义与权利要求主题所属领域技术人员通常理解的涵义相同。除非另有说明，本文全文引用的所有专利、专利申请、公开材料通过引用方式整体并入本文。如果本文对术语有多个定义，以本章的定义为准。
应理解，上述简述和下文的详述为示例性且仅用于解释，而不对本发明主题作任何限制。在本申请中，除非另有具体说明，否则使用单数时也包括复数。必须注意，除非文中另有清楚的说明，否则在本说明书和权利要求书中所用的单数形式包括所指事物的复数形式。还应注意，除非另有说明，否则所用“或”、“或者”表示“和/或”。此外，所用术语“包括”以及其它形式，例如“包含”、“含”和“含有”并非限制性。
除非另有说明，否则采用本领域技术范围内的常规方法，如质谱、NMR、IR和UV/VIS光谱法和药理学方法。除非提出具体定义，否则本文在分析化学、有机合成化学以及药物和药物化学的有关描述中采用的术语是本领域已知的。可在化学合成、化学分析、药物制备、制剂和递送，以及对患者的治疗中使用标准技术。例如，可利用厂商对试剂盒的使用说明，或者按照本领域公知的方式或本发明的说明来实施反应和进行纯化。通常可根据本说明书中引用和讨论的多个概要性和较具体的文献中的描述，按照本领域熟知的常规方法实施上述技术和方法。在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。
当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，CH2O等同于OCH2。如本文所用，或/>表示基团的连接位点。如本文所用，“R1”、“R1”和“R1”的含义相同，可相互替换。对于R2等其它其他符号，类似定义的含义相同。/>
本文所用的章节标题仅用于组织文章的目的，而不应被解释为对所述主题的限制。本申请中引用的所有文献或文献部分包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍、操作手册和论文，均通过引用方式整体并入本文。
除前述以外，当用于本申请的说明书及权利要求书中时，除非另外特别指明，否则以下术语具有如下所示的含义。
在本申请中，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“卤素”是指氟、氯、溴、碘。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“烷基”意指仅由碳原子和氢原子组成、不含不饱和键、具有例如1至6个碳原子且通过单键与分子的其余部分连接的直链或支链的烃链基团。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基和己基。烷基可以是未取代的或被一个或多个合适的取代基取代。烷基也可以是富含碳和/或氢的同位素(即氘或氚)的天然丰度烷基的同位素异构体。如本文所用，术语“烯基”表示无支链或支链的单价烃链，其含有一个或多个碳-碳双键。如本文所用，术语“炔基”是指无支链或支链的一价烃链，其含有一个或多个碳-碳三键。“C2-C5炔基”则含有2-5个碳原子。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“C1-C6烷基”应理解为表示具有1、2、3、4或5个碳原子的直链或支链饱和一价烃基。所述烷基是例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基等或它们的异构体。特别地，所述基团具有1、2或3个碳原子(“C1-C3烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。
术语“亚烷基”表示从饱和的直链或支链烃基中去掉两个氢原子所得到的饱和的二价烃基基团。“C1-C6亚烷基”指含有1、2、3、4、5个碳原子的亚烷基，其实例包括亚甲基(-CH2-)，亚乙基(包括-CH2CH2-或-CH(CH3)-)，亚异丙基(包括-CH(CH3)CH2-或-C(CH3)2-)等。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“C1-C6烷氧基”应理解为表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链饱和一价烃基和氧原子组成，或者表示为C1-C6烷基-O-C1-C6烷基的定义如本说明书中所述，氧原子可以连接在C1-C6烷基的直链或直链的任何一个碳原子上。包括但不限于：甲氧基(CH3-O-)、乙氧基(C2H5-O-)、丙氧基(C3H7-O-)、丁氧基(C4H9-O-)。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“环烷基”或“碳环基”是指一种环状烷基。术语“m-n元环烷基”或者“Cm-Cn环烷基”应理解为表示具有m至n个原子的饱和、不饱和或部分饱和的碳环。例如，“3-15元环烷基”或者“C3-C15环烷基”是指含有3至15，3至9，3至6或3至5个碳原子的环状烷基，它可能包含1至4个环。“3-6元环烷基”则含有3-6个碳原子。包括单环、二环、三环、螺环或桥环。未取代的环烷基的实例包括但不限于环丙基，环丁基，环戊基，环己基。环烷基可以被一个或多个取代基取代。在一些实施方案中，环烷基可以是与芳基或杂芳环基稠合的环烷基。
在单独或作为其他取代基一部分时，“卤代烷基”指包括具有特定数目的碳原子、被一或多个卤素取代的支链和直链的饱和脂族烃基。例如，C1-C6卤代烷基是指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的链或支链饱和一价烃基，其中1个或多个氢原子被卤素取代。卤代烷基的实例包括，但不限于三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基和七氯丙基。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“杂环”、“杂环烷基”或“杂环基”是指其中一个或多个(在一些实施方案中为1至3个)碳原子被杂原子取代的环烷基，所述杂原子例如但不限于N、O、S和P。术语“m-n元杂环基”应理解为表示具有m至n个原子的饱和、不饱和或部分饱和的环。例如，术语“4-6元杂环基”应理解为表示具有4至6个原子的饱和、不饱和或部分饱和的环。当诸如4-6元的前缀用于表示杂环基时，碳的数目也意味着包括杂原子。杂环的非限制性实例包括但不限于二氢哒嗪、二氢吡嗪，包括其被取代的形式，如杂环基包括但不限于6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基、4-甲基-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基等。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“杂芳基”可与术语“杂芳环”或“杂芳族基”互换使用，是指单环或多环芳环系统，在某些实施方案中，环系统中1至3个原子是杂原子，即除碳以外的元素，包括但不限于N，O、S或P。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“5-6元杂芳基”应理解为具有5～6个环原子且包含杂原子的芳族环基团。包括但不限于噻吩、呋喃、吡咯、吡唑、咪唑、三氮唑、噻唑、噻二唑、噁唑、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪。
本文提供的化合物，包括可用于制备本文提供的化合物的中间体，其含有反应性官能团(例如但不限于羧基，羟基和氨基部分)，还包括其保护的衍生物。“受保护的衍生物”是其中一个或多个反应性位点被一个或多个保护基团(也称为保护基团)封闭的那些化合物。合适的羧基部分保护基包括苄基，叔丁基等，以及同位素等。合适的氨基和酰氨基保护基包括乙酰基，三氟乙酰基，叔丁氧基羰基，苄氧基羰基等。合适的羟基保护基包括苄基等。其他合适的保护基团是本领域普通技术人员所熟知的。
在本申请中，术语“不存在”，当指的是连接两个结构位置的基团时，意为单键；例如L2为不存在或环B不存在，意为单键。
在本申请中，“任选的”或“任选地”表示随后描述的事件或状况可能发生也可能不发生，且该描述同时包括该事件或状况发生和不发生的情况。例如，“任选地被取代的芳基”表示芳基被取代或未被取代，且该描述同时包括被取代的芳基与未被取代的芳基。进一步的，“任选的”或“任选地”取代情形涵盖了化合物结构/基团无取代，以及化合物结构/基团被选自一个或多个所定义的取代基取代的情形。例如，“任选地被取代的芳基”表示未被取代的芳基与被选自一个或多个所定义的取代基取代的芳基。“多个”意为两个以上，即包含两个、三个以上。
在本申请中，术语“盐”或“药学上可接受的盐”，包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
“药学上可接受的酸加成盐”是指能够保留游离碱的生物有效性而无其它副作用的，与无机酸或有机酸所形成的盐。“药学上可接受的碱加成盐”是指能够保持游离酸的生物有效性而无其它副作用的、与无机碱或有机碱所形成的盐。除了药学可接受的盐外，本发明还考虑其他盐。它们可以在化合物纯化中或在制备其它药学上课接受的盐中充当中间体或可用于本发明化合物的鉴别、表征或纯化。
术语“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体、非对应异构体和构象异构体。
依据原料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物的形式存在，例如作为纯旋光异构体，或作为异构体混合物，如作为外消旋和非对映异构体混合物，这取决于不对称碳原子的数量。当描述具有光学活性的化合物时，使用前缀D和L或R和S来表示就分子中的手性中心(或多个手性中心)而言分子的绝对构型。前缀D和L或(+)和(–)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，其中(–)或L表示化合物是左旋的。前缀为(+)或D的化合物是右旋的。
当将本发明式中与手性碳的键描写直成线时，应当理解为，手性碳的(R)和(S)两种构型和由此产生的其对映体纯的化合物和混合物两者包括在该通式范围内。本文中消旋体或者对映体纯的化合物的图示法来自Maehr，J.Chem.Ed.1985，62:114-120。用楔形键和虚线键表示一个立体中心的绝对构型。
术语“互变异构体”是指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体。本发明化合物可表现出互变异构现象。互变异构的化合物可以存在两种或多种可相互转化的种类。质子移变互变异构体来自两个原子之间共价键合的氢原子的迁移。互变异构体一般以平衡形式存在，尝试分离单一互变异构体时通常产生一种混合物，其理化性质与化合物的混合物是一致的。平衡的位置取决于分子内的化学特性。例如，在很多脂族醛和酮如乙醛中，酮型占优势；而在酚中，烯醇型占优势。本发明包含化合物的所有互变异构形式。
在本申请中，“药物组合物”是指本发明化合物与本领域通常接受的用于将生物活性化合物输送至哺乳动物(例如人)的介质的制剂。该介质包括药学上可接受的载体。药物组合物的目的是促进生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
在本申请中，“药学上可接受的载体”包括但不限于任何被相关的政府管理部门许可为可接受供人类或家畜使用的佐剂、载体、赋形剂、助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
术语“溶剂化物”指本发明化合物或其盐包括以分子间非共价力结合的化学计量或非化学计量的溶剂，当溶剂为水时，则为水合物。
术语“前药”是指可以在生理条件下或者通过溶剂解转化为具有生物活性的本发明化合物。本发明的前药通过修饰在该化合物中的功能基团来制备，该修饰可以按常规的操作或者在体内被除去，而得到母体化合物。前药包括本发明化合物中的一个羟基或者氨基连接到任何基团上所形成的化合物，当本发明化合物的前药被施予哺乳动物个体时，前药被割裂而分别形成游离的羟基、游离的氨基。
术语“辅料”是指可药用惰性成分。术语“赋形剂”的种类实例非限制性地包括粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、稳定剂、填充剂和稀释剂等。赋形剂能增强药物制剂的操作特性，即通过增加流动性和/或粘着性使制剂更适于直接压缩。
术语“患者”是指包括哺乳动物在内的任何动物，优选小鼠、大鼠、其它啮齿类动物、兔、狗、猫、猪、牛、羊、马或灵长类动物，最优选人。
术语“治疗有效量”是指研究人员、兽医、医师或其它临床医师正在组织、系统、动物、个体或人中寻找的引起生物学或医学反应的活性化合物或药物的量，它包括以下一项或多项：(1)预防疾病：例如在易感染疾病、紊乱或病症但尚未经历或出现疾病病理或症状的个体中预防疾病、紊乱或病症。(2)抑制疾病：例如在正经历或出现疾病、紊乱或病症的病理或症状的个体中抑制疾病、紊乱或病症(即阻止病理和/或症状的进一步发展)。(3)缓解疾病：例如在正经历或出现疾病、紊乱或病症的病理或症状的个体中缓解疾病、紊乱或病症(即逆转病理和/或症状)。
本文所用的术语“治疗”和其它类似的同义词包括以下含义：
(i)预防疾病或病症在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病或病症，但尚未被诊断为已患有该疾病或病症时；
(ii)抑制疾病或病症，即遏制其发展；
(iii)缓解疾病或病症，即，使该疾病或病症的状态消退；或者
(iv)减轻该疾病或病症所造成的症状。
各步骤的反应，反应温度可因溶剂、起始原料、试剂等适宜选择，反应时间也可因反应温度、溶剂、起始原料、试剂等适宜选择。各步骤反应结束后，目标化合物可按常用方法自反应体系中进行分离、提纯等步骤，如过滤、萃取、重结晶、洗涤、硅胶柱层析等方法。在不影响下一步反应的情况下，目标化合物也可不经过分离、纯化直接进入下一步反应。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本公开的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本公开，而不应被解释为对本公开保护范围的限制。凡基于本公开上述内容所实现的技术均涵盖在本公开旨在保护的范围内。
除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
本申请具有如下定义：
符号或单位：
IC50：半数抑制浓度，指达到最大抑制效果一半时的浓度
M：mol/L，例如正丁基锂(14.56mL，29.1mmol，2.5M的正己烷溶液)表示摩尔浓度为2.5mol/L的正丁基锂的正己烷溶液
N：当量浓度，例如2N盐酸表示2mol/L盐酸溶液
HATU：O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯
DIPEA：N,N-二异丙基乙胺
PE：石油醚
EA：乙酸乙酯
THF：四氢呋喃
试验或检测方法：
酸性制备方法A：Welch，Ultimate C18柱，10μm，21.2mm×250mm。
流动相A为1‰的三氟醋酸纯水溶液，流动相B为乙腈溶液。梯度条件：0～3分钟，流动相A保持90％，3～18分钟梯度洗脱，由90％变为5％，18～22分钟保持5％。
实施例1化合物I-1的制备
合成路线如下所示：
第一步：1-溴-4-氯-2-氟-3-硝基苯
室温下将化合物4-溴-3-氟-2-硝基苯胺(2.35g,10mmol)加入到乙腈(50ml)中，加入氯化亚铜(2.0g,20mmol)，0℃搅拌，缓慢滴加亚硝酸异戊酯(2.34g,20mmol)室温搅拌16h。过滤，浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝10:1)得到化合物1-溴-4-氯-2-氟-3-硝基苯(1.5g,产率59.1％)。
第二步：6-溴-3-氯-2-硝基-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)苯胺
室温下将化合物1-溴-4-氯-2-氟-3-硝基苯(700.0mg,2.75mmol)加入到二甲基亚砜(15ml)中，依次加入1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙胺(700.0mg,3.42mmol)，DIPEA(1.8g,13.95mmol)，110℃搅拌16h。加入水(100ml)稀释，用乙酸乙酯(100ml×2)萃取，分液，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝1:1)得化合物6-溴-3-氯-2-硝基-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)苯胺(600mg,产率49.7％)。
第三步：6-溴-3-氯-N1-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)苯-1,2-二氨
室温下将化合物6-溴-3-氯-2-硝基-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)苯胺(400.0mg,0.91mmol)加入到乙醇(10ml)中，搅拌加入雷尼镍(50mg)，用氮气置换三次，用氢气置换三次，通入H2，搅拌16h。过滤，浓缩，得到粗品6-溴-3-氯-N1-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)苯-1,2-二氨(360mg,产率96.6％)。
第四步：7-溴-4-氯-1-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑
室温下将化合物6-溴-3-氯-N1-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)苯-1,2-二氨(360.0mg,0.88mmol)加入到乙酸(10ml)中，冷却至0℃，滴加亚硝酸钠(300.0mg,4.34mmol)的2ml水溶液，室温下搅拌16h。用饱和碳酸氢钠溶液将反应液pH调节到7-9之间浓缩，用乙酸乙酯(80ml×3)萃取，分液，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶板分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝3:1)得化合物7-溴-4-氯-1-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(220mg,产率59.5％)。
第五步：4-氯-1-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-7-甲酸甲酯
室温下在高压釜中将化合物7-溴-4-氯-1-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(220mg,0.52mmol)加入到甲醇(30ml)中，加入三乙胺(10.0ml,72.1mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(100mg,0.14mmol)，用氮气置换三次，用一氧化碳置换三次，通入3兆帕压力的一氧化碳气体，100℃搅拌20h。过滤，浓缩，残留物用薄层硅胶板分离纯化(二氯甲烷:甲醇(V/V)＝20:1)得化合物4-氯-1-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-7-羧酸甲酯(55mg,产率26.3％)。
第六步：4-氯-1-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-7-甲酸
室温下将4-氯-1-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-7-甲酸甲酯(55mg,0.14mmol)加入到甲醇(2ml)，THF(2ml)和水(2ml)中，加入氢氧化锂(10mg,0.24mmol)，室温搅拌16h。用1N盐酸调节pH至4，用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，分液，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用薄层硅胶板分离纯化(二氯甲烷:乙酸乙酯(V/V)＝10:1)得化合物4-氯-1-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-7-甲酸(50mg,产率93.3％)。
LC-MS,M/Z(ESI):386.4[M+H]+。
第七步：6-(4-氯-1-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-7-甲酰胺)螺环[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯
室温下将化合物4-氯-1-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-7-甲酸(50mg,0.13mmol)加入到DMF(5ml)中，加入6-氨基螺环[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(44mg,0.26mmol)，DIPEA(84mg,0.65mmol)，HATU(100mg,0.26mmol)，搅拌16h。加入水(20ml)稀释，用乙酸乙酯(30ml×3)萃取，分液，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用薄层硅胶板分离纯化(DCM:甲醇(V/V)＝20:1)得化合物6-(4-氯-1-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-7-甲酰胺)螺环[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(45mg,产率64.7％)。
LC-MS,M/Z(ESI):537.4[M+H]+。
第八步：6-(4-氯-1-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-7-甲酰胺)螺环[3.3]庚烷-2-甲酸
室温下将化合物6-(4-氯-1-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-7-甲酰胺)螺环[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(45mg,0.08mmol)加入到甲醇(2ml)，THF(2ml)和水(2ml)中，加入氢氧化锂(10.0mg,0.22mmol)，室温搅拌16h。用1N盐酸调节pH至4，用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，分液，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物经酸性制备方法A制备得化合物6-(4-氯-1-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-7-甲酰胺)螺环[3.3]庚烷-2-甲酸(I-1，20mg,产率45.7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.96(s,1H),8.85(d,1H),7.61–7.53(m,2H),7.28(t,2H),7.14(dd,2H),6.62(q,1H),4.35–4.19(m,1H),2.99–2.88(m,1H),2.43–2.40(m,1H),2.34–
2.20(m,3H),2.16–1.91(m,6H),1.84–1.72(m,1H).
LC-MS,M/Z(ESI):523.4[M+H]+。
实施例2化合物I-2的制备
合成路线如下所示：
第一步：6-溴-3-氯-N-(1-(4-环丙基苯基)乙基)-2-硝基苯胺
室温下将化合物1-溴-4-氯-2-氟-3-硝基苯(600.0mg,2.35mmol)加入到二甲基亚砜(15ml)中，依次加入1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙胺(505.0mg,2.82mmol)，DIPEA(1.45g,11.2mmol)，110℃搅拌16h。加入水(100ml)稀释，用乙酸乙酯(100ml×2)萃取，分液，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝1:1)得化合物6-溴-3-溴-N-(1-(4-环丙基苯基)乙基)-2-硝基苯胺(600mg,产率64.5％)。
第二步：6-溴-3-氯-N1-(1-(4-环丙基苯基)乙基)苯-1,2-二氨
室温下将化合物6-溴-3-氯-N-(1-(4-环丙基苯基)乙基)-2-硝基苯胺(400.0mg,1.01mmol)加入到乙醇(10ml)中，搅拌加入雷尼镍(50mg)，置换氮气三次，置换氢气三次，通入H2，搅拌16h。过滤，浓缩，得到粗品6-溴-3-氯-N1-(1-(4-环丙基苯基)乙基)苯-1,2-二氨(320mg,产率86.7％)。
第三步：7-溴-4-氯-1-(1-(4-环丙基苯基)乙基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑
室温下将化合物6-溴-3-氯-N1-(1-(4-环丙基苯基)乙基)苯-1,2-二氨(300.0mg,0.82mmol)加入到乙酸(10ml)中，冷却至0℃，滴加亚硝酸钠(300.0mg,4.34mmol)的2ml水溶液，室温下搅拌16h。用饱和碳酸氢钠溶液将反应液pH调节到7-9之间浓缩，用乙酸乙酯(80ml×3)萃取，分液，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶板分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝3:1)得化合物7-溴-4-氯-1-(1-(4-环丙基苯基)乙基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(155mg,产率50.2％)。
第四步：4-氯-1-(1-(4-环丙基苯基)乙基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-7-甲酸甲酯
室温下在高压釜中将化合物7-溴-4-氯-1-(1-(4-环丙基苯基)乙基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(155mg,0.41mmol)加入到甲醇(30ml)中，加入三乙胺(10.0ml,72.1mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(100mg,0.14mmol)，置换氮气三次，置换一氧化碳三次，通入3兆帕压力的一氧化碳气体，100℃搅拌20h。过滤，浓缩，残留物用薄层硅胶板分离纯化(二氯甲烷:甲醇(V/V)＝20:1)得化合物4-氯-1-(1-(4-环丙基苯基)乙基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-7-甲酸甲酯(58mg,产率39.7％)。
第五步：4-氯-1-(1-(4-环丙基苯基)乙基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-7-甲酸
室温下将4-氯-1-(1-(4-环丙基苯基)乙基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-7-甲酸甲酯(58mg,0.16mmol)加入到甲醇(2ml)，THF(2ml)和水(2ml)中，加入氢氧化锂(10mg,0.24mmol)，室温搅拌16h。用1N盐酸调节pH至4，用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，分液，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用薄层硅胶板分离纯化(二氯甲烷:乙酸乙酯(V/V)＝10:1)得化合物4-氯-1-(1-(4-环丙基苯基)乙基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-7-甲酸(51mg,产率91.6％).
LC-MS,M/Z(ESI):342.4[M+H]+。
第六步：6-(4-氯-1-(1-(4-环丙基苯基)乙基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-7-甲酰胺)螺环[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯
室温下将化合物4-氯-1-(1-(4-环丙基苯基)乙基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-7-甲酸(51mg,0.15mmol)加入到DMF(5ml)中，加入6-氨基螺环[3.3]庚烷-2-羧酸甲酯盐酸盐(51mg,0.3mmol)，DIPEA(97mg,0.75mmol)，HATU(114mg,0.3mmol)，搅拌16h。加入水(20ml)稀释，用乙酸乙酯(30ml×3)萃取，分液，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用薄层硅胶板分离纯化(DCM:甲醇(V/V)＝20:1)得化合物6-(4-氯-1-(1-(4-环丙基苯基)乙基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-7-甲酰胺)螺环[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯((41mg,产率55.8％)。
LC-MS,M/Z(ESI):493.4[M+H]+。
第八步：6-(4-氯-1-(1-(4-环丙基苯基)乙基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-7-甲酰胺)螺环[3.3]庚烷-2-甲酸
室温下将化合物6-(4-氯-1-(1-(4-环丙基苯基)乙基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-7-甲酰胺)螺环[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(41mg,0.08mmol)加入到甲醇(2ml)，THF(2ml)和水(2ml)中，加入氢氧化锂(10.0mg,0.22mmol)，室温搅拌16h。用1N盐酸调节pH至4，用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，分液，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物经酸性制备方法A制备得化合物6-(4-氯-1-(1-(4-环丙基苯基)乙基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-7-甲酰胺)螺环[3.3]庚烷-2-甲酸(I-2，20mg,产率50.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.96(s,1H),8.85(d,1H),7.56–7.51(m,2H),7.97–7.89(m,4H),6.52(m,1H),4.32–4.29(m,1H),2.99–2.88(m,1H),2.43–2.40(m,1H),2.34–2.20(m,3H),2.16–1.91(m,5H),1.84–1.72(m,3H),0.90–0.88(m,2H),0.58–0.56(m,2H).
LC-MS,M/Z(ESI):479.4[M+H]+。
实施例3化合物I-3的制备
合成路线如下所示：
第一步：5-氯-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-7-甲酸甲酯的合成
把7-溴-5-氯-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(2.70g，11.6mmol)溶解在甲醇(30.0mL)中，加入三乙胺(3.53g，34.8mmol)、1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(850mg，1.16mmol)，置换氮气三次，置换一氧化碳三次，通入3兆帕压力的一氧化碳气体，60℃反应8小时。过滤，滤液浓缩得到化合物5-氯-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-7-甲酸甲酯(1.50g，产率61％)。
第二步：1-((1,1'-联苯基)-4-亚甲基)-5-氯-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-7-甲酸甲酯的合成
将5-氯-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-7-甲酸甲酯(1.60g，7.56mmol)溶解在丙酮(20.0mL)中，加碳酸钾(3.14g，22.7mmol)和4-(溴甲基)-1,1'-二联苯(1.96g，7.94mmol),60℃反应2小时。浓缩得到粗品。用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝50:1-3:1)得到化合物1-([1,1'-联苯基]-4-亚甲基)-5-氯-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-7-甲酸甲酯(700mg，产率23％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(d,1H),8.02(d,1H),7.55-7.50(m,2H),7.50-7.47(m,2H),7.45-7.39(m,2H),7.36-7.31(m,1H),7.15(d,2H),6.37(s,2H),3.91(s,3H).
LC-MS,M/Z(ESI):378.3[M+H]+
第三步：1-((1,1'-联苯基)-4-亚甲基)-5-氯-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-7-甲酸的合成
将化合物1-((1,1'-联苯基)-4-亚甲基)-5-氯-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-7-甲酸甲酯(300mg,0.79mmol)溶解在四氢呋喃(10mL)，甲醇(2.5mL)和水(2.5mL)的混合溶液中，加入氢氧化锂(190mg，7.94mmol)，然后在25℃下反应14h。用1mol/L稀盐酸调至pH至5，然后乙酸乙酯萃取，分离有机相，旋干得到粗品1-((1,1'-联苯基)-4-亚甲基)-5-氯-1氢-苯并[d][1,2,3]三唑-7-甲酸(260mg，产率：90％)。粗品不纯化直接用于下一步反应。
第四步：2-(6-(1-((1,1'-联苯基)-4-亚甲基)-5-氯-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-7-甲酰胺)螺环[3.3]庚烷-2-基)乙酸乙酯的合成
室温下将化合物1-((1,1'-联苯基)-4-亚甲基)-5-氯-1氢-苯并[d][1,2,3]三唑-7-甲酸(150mg,0.41mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入2-(6-氨基螺环[3.3]庚-2-基)乙酸乙酯盐酸盐(98mg,0.50mmol)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸盐(188mg,0.50mmol)，N,N-二异丙基乙基胺(213mg,1.65mmol)，室温搅拌1h。加入水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，分液，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得化合物粗品2-(6-(1-((1,1'-联苯基)-4-亚甲基)-5-氯-1H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-7-甲酰胺)螺环[3.3]庚烷-2-基)乙酸乙酯(150mg,产率67％)。
第五步：2-(6-(1-((1,1'-联苯基)-4-亚甲基)-5-氯-1H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-7-甲酰胺)螺环[3.3]庚烷-2-基)乙酸(I-3)的合成
在室温下，向2-(6-(1-((1,1'-联苯基)-4-亚甲基)-5-氯-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-7-甲酰胺)螺环[3.3]庚烷-2-基)乙酸乙酯(150mg,0.28mmol)的四氢呋喃(5mL)、水(1mL)和甲醇(1mL)的混合溶液中加入氢氧化锂(66mg,2.76mmol)，然后升温到50℃，反应1h。反应完后，加入1M盐酸调节pH至3～4。过滤得到2-(6-(1-((1,1'-联苯基)-4-亚甲基)-5-氯-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-7-甲酰胺)螺环[3.3]庚烷-2-基)乙酸(I-3)(100mg)。
LC-MS,M/Z(ESI):515.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.95(s,1H),8.90(d,1H),8.40(d,1H),7.65(d,1H),7.59-7.42(m,4H),7.37-7.35(m,2H),7.33(m,1H),7.10-7.08(m,2H),6.13(s,2H),4.31(m,1H),2.43-2.21(m,6H),1.99-1.83(m,3H),1.77(m,1H),1.61(m,1H)。
实施例4化合物I-4的制备
合成路线如下所示：
第一步：5-氯-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-7-甲酸甲酯
室温下在高压釜中将化合物7-溴-5-氯-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(3.0g,12.9mmol)加入到甲醇(30ml)中，加入三乙胺(10.0ml,72.1mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(1000mg,1.4mmol)，置换氮气三次，置换一氧化碳三次，通入3兆帕压力的一氧化碳气体，100℃搅拌20h。过滤，浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化(二氯甲烷:甲醇(V/V)＝50:1)得化合物5-氯-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-7-甲酸甲酯(2.0g,产率73.3％)。
第二步：5-氯-1-(4-环丙基苄基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-7-甲酸甲酯
室温下将化合物5-氯-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-7-甲酸甲酯(250mg,1.2mmol)加入到DMF(8ml)中，加入1-(溴甲基)-4-环丙苯(300mg,1.4mmol)，碳酸铯(1.2g,3.6mmol)，室温搅拌16h。加入水(20ml)稀释，用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，分液，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶板分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝3:1)得化合物5-氯-1-(4-环丙基苄基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-7-甲酸甲酯(110mg,产率26.9％)。
第三步：5-氯-1-(4-环丙基苄基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-7-甲酸
室温下将5-氯-1-(4-环丙基苄基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-7-甲酸甲酯(110mg,0.32mmol)加入到THF(4ml)，甲醇(4ml)和水(2ml)中，加入氢氧化锂(27mg,0.64mmol)，室温搅拌16h。用1N盐酸调节pH至4，用乙酸乙酯(10ml×3)萃取，分液，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得化合物5-氯-1-(4-环丙基苄基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-7-甲酸(84mg,产率94.1％).
LC-MS,M/Z(ESI):328.4[M+H]+。
第四步：2-(6-(5-氯-1-(4-环丙基苄基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-7-甲酰胺)螺环[3.3]庚烷-2-基)乙酸乙酯
室温下将化合物5-氯-1-(4-环丙基苄基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-7-甲酸(84mg,0.26mmol)加入到DMF(5ml)中，加入2-(6-氨基螺环[3.3]庚烷-2-基)乙酸乙酯盐酸盐(90mg,0.39mmol)，DIPEA(166mg,1.3mmol)，HATU(198mg,0.52mmol)，搅拌16h。加入水(50ml)稀释，用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，分液，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用薄层硅胶板分离纯化(DCM:甲醇(V/V)＝20:1)得化合物2-(6-(5-氯-1-(4-环丙基苄基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-7-甲酰胺)螺环[3.3]庚烷-2-基)乙酸乙酯(90mg,产率69.3％)。
LC-MS,M/Z(ESI):507.4[M+H]+。
第五步：2-(6-(5-氯-1-(4-环丙基苄基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-7-甲酰胺)螺环[3.3]庚烷-2-基)乙酸
室温下将化合物2-(6-(5-氯-1-(4-环丙基苄基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-7-甲酰胺)螺环[3.3]庚烷-2-基)乙酸乙酯(90mg,0.18mmol)加入到THF(2ml)，甲醇(2ml)和水(1ml)中，加入氢氧化锂(15mg,0.36mmol)，室温搅拌16h。用1N盐酸调节pH至4，用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，分液，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物经酸性制备方法A制备得化合物2-(6-(5-氯-1-(4-环丙基苄基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-7-甲酰胺)螺环[3.3]庚烷-2-基)乙酸(50mg,产率58.8％)。
1H NMR(400mHz,DMSO-d6)δ11.3(s,1H),8.91-8.89(d,1H),8.38-8.37(d,1H),7.62-.61(d,1H),6.97-6.94(d,2H),6.89-6.87(d,2H),6.01(s,2H),4.26-4.24(m,1H),2.51-2.50(m,2H),2.49-2.41(m,2H),2.30-2.28(m,1H),2.27-2.22(m,2H),2.03-1.91(m,3H),1.88-1.85(m,1H),1.84-1.66(m,1H),0.91-0.89(m,2H),0.59-0.57(m,2H).
LC-MS,M/Z(ESI):479.4[M+H]+。
实施例5化合物I-5的制备
合成路线如下所示：
第一步：5-氯-1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-7-甲酸甲酯
室温下将化合物5-氯-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-7-甲酸甲酯(250mg,1.2mmol)加入到DMF(8ml)中，加入1-(溴甲基)-4-(三氟甲氧基)苯(357mg,1.4mmol)，碳酸铯(1.2g,3.6mmol)，室温搅拌16h。加入水(20ml)稀释，用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，分液，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶板分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝3:1)得化合物5-氯-1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-7-甲酸甲酯(100mg,产率21.9％)。
第二步：5-氯-1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-7-甲酸
室温下将5-氯-1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-7-甲酸甲酯(100mg,0.26mmol)加入到THF(4ml)，甲醇(4ml)和水(2ml)中，加入氢氧化锂(22mg,0.52mmol)，室温搅拌16h。用1N盐酸调节pH至4，用乙酸乙酯(10ml×3)萃取，分液，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得化合物5-氯-1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-7-甲酸(70mg,产率72.6％).
LC-MS,M/Z(ESI):372.4[M+H]+。
第三步：2-(6-(5-氯-1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-7-甲酰胺)螺环[3.3]庚烷-2-基)乙酸乙酯
室温下将化合物5-氯-1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-7-甲酸(70mg,0.19mmol)加入到DMF(5ml)中，加入2-(6-氨基螺环[3.3]庚烷-2-基)乙酸乙酯盐酸盐(66mg,0.28mmol)，DIPEA(123mg,0.95mmol)，HATU(144mg,0.38mmol)，搅拌16h。加入水(50ml)稀释，用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，分液，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用薄层硅胶板分离纯化(二氯甲烷:甲醇(V/V)＝20:1)得化合物2-(6-(5-氯-1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-7-甲酰胺)螺环[3.3]庚烷-2-基)乙酸乙酯(68mg,产率66.0％)。
LC-MS,M/Z(ESI):551.4[M+H]+。
第四步：2-(6-(5-氯-1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-7-甲酰胺)螺环[3.3]庚烷-2-基)乙酸
室温下将化合物2-(6-(5-氯-1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-7-甲酰胺)螺环[3.3]庚烷-2-基)乙酸乙酯(68mg,0.13mmol)加入到THF(2ml)，甲醇(2ml)和水(1ml)中，加入氢氧化锂(11mg,0.26mmol)，室温搅拌16h。用1N盐酸调节pH至4，用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，分液，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物经酸性制备方法A制备得化合物2-(6-(5-氯-1-(4-环丙基苄基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-7-甲酰胺)螺环[3.3]庚烷-2-基)乙酸(50mg,产率77.5％)。
1H NMR(400mHz,DMSO-d6)δ8.88-8.86(d,1H),8.42-8.41(d,1H),7.65-7.64(d,1H),7.29-7.27(d,2H),7.10-7.08(d,2H),6.12(s,2H),4.21-4.1(m,1H),2.52-2.51(m,2H),2.50-2.41(m,2H),2.33-1.95(m,2H),1.87-1.82(m,3H),1.81-1.74(m,1H),1.65-1.63(m,1H).
LC-MS,M/Z(ESI):523.4[M+H]+。
实施例5化合物I-1a的制备
(Sa,R)-6-(4-氯-1-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-7-甲酰胺)螺环[3.3]庚烷-2-甲酸。化合物I-1a的制备参考化合物I-1的制备方法得到。
实施例6化合物I-2a的制备
(Sa,R)-6-(4-氯-1-(1-(4-环丙基苯基)乙基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-7-甲酰胺)螺环[3.3]庚烷-2-甲酸。化合物I-2a的制备参考化合物I-2的制备方法得到。
测试例1：EP2拮抗作用测定实验
化合物对EP2拮抗作用在高表达人源EP2受体的CHO稳转细胞株上进行。细胞经胰蛋白酶消化后，重悬于缓冲液中(1×HBSS,0.1％ BSA,20mM HEPES和500μM IBMX)，每孔接种8000个细胞于384孔板，接种体积为15μL。使用DMSO试剂将待测化合物、EP2完全拮抗剂TG4-155和PGE2分别配制成10mM母液，用实验缓冲液制备8X浓度的待测化合物工作液、EP2完全拮抗剂TG4-155工作液和PGE2工作液，随后分别加入2.5μL 8X化合物工作液、8X的EP2完全拮抗剂TG4-155和DMSO(终浓度0.2％)至上述384孔板中，于37℃孵育10min。每孔加入2.5μL的8X浓度的激动剂PGE2工作液至上述384孔板中(PGE2终浓度为0.3nM)，于37℃孵育30min。反应完成后，使用试剂盒(Perkin Elmer,Cat#TRF0263)中的cAMP检测缓冲液1：50稀释Eu-cAMP，每孔加入10μL的Eu-cAMP，使用cAMP检测缓冲液1：150稀释ULight-anti-cAMP，每孔加入10μL的ULight-anti-cAMP，室温孵育1h。在Envision 2105读板器上读取665nm和615nm波长的数据。计算测试化合物的拮抗作用(IC50值)。
表1测试化合物对EP2的拮抗作用
| 测试化合物 | IC50(nM) |
| I-3 | 88 |
结果表明：本发明化合物对EP2具有很好的拮抗作用。
测试例2：对EP4受体钙流抑制效果测定
化合物对EP4钙流抑制效果在过表达人EP4受体的293细胞上进行。将生长良好的细胞重悬于细胞培养基中，调整细胞密度为1×106细胞每毫升。将细胞悬浮液以20μL/孔接种于2块多聚赖氨酸包被的384孔板(20,000个细胞/孔)，置于37℃，5％ CO2培养箱中过夜。准备2X Fluo-4 DirectTM(Invitrogen,Cat#F10471)上样缓冲液：向1mL FLIPR缓冲液中加入77mg丙磺舒，浓度为250mM。每管Fluo-4 DirectTM crystals(F10471)加入10mL FLIPR缓冲液，和0.2mL的250mM的丙磺舒，涡旋并避光静止5min。
从培养箱中取出一块细胞板并去除培养基，加入20μL分析缓冲液和2X Fluo-4DirectTM免洗上样缓冲液至384孔细胞培养板，最终体积为40μL。在37℃，5％ CO2培养箱中孵育50分钟，室温孵育10分钟，放入FLIPR。将10μL缓冲液转移至细胞板，读取荧光信号。将激动剂PGE2在DMSO溶剂中配制成10mM的储备液，使用缓冲液梯度稀释10个浓度点的6X工作液。将10μL激动剂PGE2转移至细胞板，读取荧光信号，计算EC80值。
准备6X EC80浓度的激动剂PGE2，并将待测化合物在DMSO溶剂中配制成10mM的储备液，使用缓冲液梯度稀释10个浓度点6X化合物工作液。
另取一块细胞板去除培养基，加入20μL分析缓冲液和2X Fluo-4 DirectTM免洗上样缓冲液。在37℃，5％ CO2培养箱中孵育50分钟，室温孵育10分钟，放入FLIPR。将10μL化合物工作液、DMSO、EP4完全拮抗剂转移至细胞板，读取荧光信号。将10μL 6X EC80浓度的激动剂PGE2转移至细胞板，读取荧光信号，计算化合物对EP4钙流抑制的IC50值。
表2测试化合物对EP4钙流抑制作用
| 测试化合物 | IC50(nM) |
| I-3 | 3.04 |
| I-4 | 38.34 |
| I-5 | 45.95 |
实验结果表明，本发明化合物对EP4钙流显示较好抑制作用。
测试例3：放射性配体EP2受体结合测定
使用重组人EP2受体膜蛋白(Perkin Elmer#ES-562-M400UA，从过表达人EP2受体的293细胞制备)进行放射性配体EP2结合测定。使用DMSO溶剂将待测化合物配制成10μM的储备液，用结合测定缓冲液(50mM Tris-HCl,pH 7.4,10mM MgCl2,0.5mM EDTA)将待测化合物和放射性配体[3H]-PGE2(Perkin Elmer#NET428025UC)分别配制成10×工作液。将10μL化合物工作液、1％的DMSO、PGE2工作液(终浓度10μM)分别加到测定板中，加入80μL的EP2受体膜蛋白(10μg/孔)和10μL的放射性配体[3H]-PGE2(Perkin Elmer#NET428025UC)(终浓度7.5nM)，25℃孵育1.5小时。使用Cell Harvester通过0.3％PEI包被的GF/C板过滤反应混合物，使用冰的洗涤缓冲液(50mM Tris-HCl,pH 7.4)清洗滤板3次，在37℃下将滤板干燥2小时，干燥后，加入50μL的scintillation cocktail，密封滤板顶部。使用Topcount读取过滤器上捕获的3H计数。
使用GraphPad Prism 5分析数据，按以下公式计算抑制率：
抑制率(％)＝100-(测试组-PGE2组)/(DMSO组-PGE2组)*100
根据化合物不同浓度的抑制率，计算化合物通过放射性配体EP2结合测定的IC50和Ki值。
实验数据表明：本发明化合物与EP2受体具有很好的亲和力。
测试例4：放射性配体EP4受体结合测定
使用重组人EP4受体膜蛋白(从过表达人EP4受体的293细胞制备)进行放射性配体EP4结合测定。使用DMSO试剂将待测化合物和PGE2配制成10μM储备液，以200μM为起始浓度，4倍梯度稀释至8个浓度点工作液。然后使用缓冲液(50mM HBSS,0.1％ BSA,500mM NaCl)将EP4受体膜蛋白和放射性配体[3H]-PGE2(PerkinElmer,Cat:NET428250UC,Lot:2469552)配制成工作液浓度。将1μL化合物工作液、DMSO、PGE2工作液分别加到测定板中，加入100μL的EP4受体膜蛋白(20μg/孔)和100μL放射性配体[3H]-PGE2(PerkinElmer,Cat:NET428250UC,Lot:2469552)(终浓度1.5nM)，密封室温下孵育1小时。在室温下，用0.5％BSA，50μL/每孔浸泡Unifilter-96GF/C滤板(Perkin Elmer)至少30min。结合完成后，使用Perkin ElmerFiltermate Harvester通过GF/C板过滤反应混合物，然后清洗滤板，在50℃下将滤板干燥1小时。干燥后，使用Perkin Elmer Unifilter-96密封胶带密封滤板孔的底部，加入50μL的MicroScintTM-20cocktail(Perkin Elmer)，密封滤板顶部。使用Perkin ElmerMicroBeta2Reader读取过滤器上捕获的3H计数。
使用GraphPad Prism 5分析数据，按以下公式计算抑制率：
抑制率(％)＝100-(测试组-PGE2组)/(DMSO组-PGE2组)*100
根据化合物不同浓度的抑制率，计算化合物通过放射性配体EP4结合测定的IC50和Ki值。
实验结果表明：本发明化合物与EP4受体具有很好的亲和力。
测试例5：热力学溶解度实验
配制pH 1.6的禁食状态模拟胃液FaSSGF(1L溶液含80μM的牛黄胆酸钠,20μM的卵磷脂,0.1g的胃蛋白酶,34.2mM的氯化钠)、pH 6.5的禁食状态模拟肠液FaSSIF(1L溶液含3mM的牛黄胆酸钠,0.2mM的卵磷脂,38.4mM的氢氧化钠,68.62mM的氯化钠,19.12mM的马来酸)和pH 7.4的磷酸缓冲盐溶液PBS(1L溶液含100mM的磷酸盐缓冲液,11g碳酸氢二钠,3.5g的二水合磷酸二氢钠)作为测定缓冲液。
准确称取化合物，使用不同pH的测定缓冲液将化合物配置成4mg/mL的工作液，1000rpm振荡1小时，室温平衡过夜。样品置于离心机12000rmp离心10min，除去未溶解颗粒。将上清转移至新的离心管，通过LC-MS/MS检测上清中化合物浓度。
实验结果表明化合物具有很好的热力学溶解度。
测试例6：药代动力学试验
小鼠药代动力学试验，使用雄性ICR小鼠，20-25g，禁食过夜。取3只小鼠，口服灌胃给药5mg/kg。在给药前和在给药后15、30分钟以及1、2、4、8、24小时采血，取另外3只小鼠，静脉注射给药1mg/kg，在给药前和在给药后15、30分钟以及1、2、4、8、24小时采血。血液样品6800g，2-8℃离心6分钟，收集血浆，于-80℃保存。取各时间点血浆，加入3-5倍量含内标的乙腈溶液混合，涡旋混合1分钟，13000转/分钟4℃离心10分钟，取上清液加入3倍量水混合，取适量混合液进行LC-MS/MS分析。主要药代动力学参数用WinNonlin 7.0软件非房室模型分析。
大鼠药代动力学试验，使用雄性SD大鼠，180-240g，禁食过夜。取3只大鼠，口服灌胃给药5mg/kg。取另外3只大鼠，静脉注射给药1mg/kg。其余操作同小鼠药代动力学试验。
犬药代动力学试验，使用雄性Beagle犬，8-10kg，禁食过夜。取3只Beagle犬，口服灌胃给药3mg/kg。取另外3只Beagle犬，静脉注射给药1mg/kg。其余操作同小鼠药代动力学试验。
猴药代动力学实验，使用雄性食蟹猴，5-7kg，禁食过夜。取3只食蟹猴，口服灌胃给药5mg/kg。取另外3只食蟹猴，静脉注射给药3mg/kg。其余操作同小鼠药代动力学试验。
表5小鼠口服灌胃给药药代动力学实验结果
实验结果表明，本发明化合物的静脉给药清除率低，口服给药暴露量高，表现出优良的药代动力学性质，成药性好。
以上对本公开技术方案的实施方式进行了示例性的说明。应当理解，本公开的保护范围不拘囿于上述实施方式。凡在本公开的精神和原则之内，本领域技术人员所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请权利要求书的保护范围之内。
Claims (14)
1.一种式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：
其中，R1、R2分别为氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-6元环烷基、4-6元杂环基；所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-6元环烷基、4-6元杂环基任选地被1、2或3个相同或不同的选自下列的取代基取代：卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；
L1为被Ra1和/或Ra2取代的C1-C6亚烷基；
L2不存在或为任选被Rb取代的C1-C3亚烷基；
所述Ra1、Ra2各自独立地为氢或C1-C6烷基、卤素、羟基、氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基；
或所述Ra1、Ra2与它们共同连接的C原子一起形成3-6元环烷基或4-6元杂环基；
所述Rb为氢、C1-C3烷基或卤素；
环A为苯基或5-6元杂芳基；
环B不存在或为3-8元环烷基、4-8元杂环基、苯基、5-6元杂芳基；
R3、R4各自独立地选自：羟基、卤素、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-6元环烷基、4-6元杂环基、3-6元环烷氧基；所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-6元环烷基、4-6元杂环基、3-6元环烷氧基任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：羟基、卤素、氨基、氰基、3-6元环烷基；
m为0、1、2或3；
n为0、1、2或3。
2.如权利要求1所述式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，L1为-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2 CH2-或-CH2 CH2 CH2-，L2不存在或选自-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-；
较佳地，L1为-CH2-、-CH(CH3)-；
较佳地，L2不存在或为-CH2-。
3.如权利要求1所述式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，环B不存在，R3为-OCF3，m为1；
或者环B为苯基或环丙基，m为0，n为0。
4.如权利要求1所述式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，式I具有结构Ia、Ib、Ic、Id，
其中，Z1、Z2、Z3、Z4、Z5各自独立地选自CR3或N；
环B、R1、R2、R3、R4、Ra1、n、L2的定义如权利要求1中所述；
较佳地，为/>
较佳地，为/>
较佳地，Ra1为氢或甲基。
5.如权利要求1所述式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，式I具有结构Ie、If、Ig：
其中，R1、R2、R3、R4、Ra1、m、n的定义如权利要求1中所述。
6.如权利要求1、4或5所述式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，R1、R2各自独立地为氢或卤素；所述卤素较佳地为F或Cl；较佳地，R1、R2不同时为氢或卤素。
7.如权利要求1、4或5所述式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，环B不存在或为3-6元环烷基、4-6元杂环基、苯基、5-6元杂芳基；较佳地，环B为苯基或环丙基。
8.如权利要求1所述式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，选自：
9.如权利要求1所述式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，选自：
10.一种中间体B-1：
其中，R6为-OH、-Cl、-O-C1-C6烷基、-O-苄基；
环A、环B、L1、R1、R2、R3、R4、m、n的定义如权利要求1中所述；
较佳地，所述中间体B-1具有结构B-1a或B-1b：
其中，Z1、Z2、Z3、Z4、Z5各自独立地选自CR3或N；环B、R1、R2、R3、R4、Ra1、R6、n的定义如权利要求1-9任一项所述。
11.一种制备如权利要求1-9任一所述式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药的方法，包括：1)将如权利要求1所述的中间体B-1与中间体D反应，得到所述式I所示化合物；
其中，R5为C1-C6烷基、苄基；
较佳地，所述中间体D具有B-2或B-3所示的结构：
较佳地，所述方法还包括：
2)当所述中间体B-1中R6不为-OH或-Cl时，将基团-COR6转化为-COOH或-COCl后，再与中间体D反应；和/或
3)在所述中间体B-1与中间体D反应后，将基团-COOR5水解为-COOH；
较佳地，所述中间体B-2具有结构B-2a或B-2b：
12.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括：如权利要求1-9任一所述的式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药；和药学上可接受的载体和/或第二种药物。
13.一种如权利要求1-9任一所述的式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药的用途，或如权利要求12所述的药物组合物的用途，所述用途包括：
1)对EP2和/或EP4产生拮抗作用；
2)与EP2和/或EP4受体结合；
3)预防、治疗EP2和/或EP4受体介导的疾病疾病；
4)制备EP2和/或EP4拮抗剂；
5)制备预防、治疗与EP2和/或EP4受体介导的疾病的药物、药物组合物或制剂。
14.如权利要求13所述的用途，其中所述EP2和/或EP4受体介导的疾病包括炎性疾病、自身免疫疾病、神经变性疾病、心血管疾病和癌症。
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