KR20050057670A - 바이러스 감염 치료용 1-아실-피롤리딘 유도체 - Google Patents

바이러스 감염 치료용 1-아실-피롤리딘 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 Ⅰ, 및 그의 염, 용매화물 및 에스테르의 항바이러스제, 그의 제조 방법, 그를 포함하는 제약 조성물, 및 HCV 치료에서 그를 사용하는 방법을 제공한다.
<화학식 Ⅰ>
식 중,
A는 히드록시를 나타내고; D는 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고; E는 수소, C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴을 나타내고; G는 수소 또는 임의로 치환된 C1-6알킬을 나타내고; J는 C1-6알킬, 헤테로시클릴알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬을 나타내되; 단, A가 에스테르화하여 -OR (상기 R은 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 아르알킬, 아릴옥시알킬 및 아릴로부터 선택됨)을 형성할 때, R은 tert-부틸 이외의 것이다.

Description

바이러스 감염 치료용 1-아실-피롤리딘 유도체 {1-Acyl-Pyrrolidine Derivatives for the Treatment of Viral Infections}
본 발명은 항바이러스제로서 유용한 신규 아실 피롤리딘 유도체에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 신규 HCV 억제제에 관한 것이다.
문헌 [Ikeda et al, (1997) Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry 22: 3339-3344 and Sato et al, (1995) Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1, 14: 1801-1809 and Sato et al, (1994) Heterocycles 37(1): 245-248]에는 브릿지된 아자비시클릭 화합물의 위치선택성 합성에서 시약으로 유용한 4',5'-비치환된 아실 피롤리딘 화합물이 개시되어 있으나, 상기 아실 피롤리딘 화합물에 대한 의학 용도는 개시되어 있지 않다.
문헌 [Ikeda et al, (1996) Heterocycles 42(1): 155-158 and Confalone et al, (1988) Journal of Organic Chemistry 53(3): 482-487 and De Martino et al, (1976) Farmaco, Ed. Sci. 31(11): 785-790]에는 트리시클릭 질소-함유 헤테로사이클의 합성에서 시약으로 유용한 4',5'-비치환된 아실 피롤리딘 화합물이 개시되어 있으나, 상기 아실 피롤리딘 화합물에 대한 의학 용도는 개시되어 있지 않다. 문헌 [Alig et al, (1992) Journal of Medicinal Chemistry 35(23): 4393-4407]에는 비-펩티드 피브리노겐 수용체 길항제의 합성에서 시약으로 유용한 4',5'-비치환된 아실 피롤리딘 화합물이 개시되어 있으나, 상기 아실 피롤리딘 화합물에 대한 의학 용도는 개시되어 있지 않다.
문헌 [Padwa et al, (1992) Journal of the American Chemical Society 114(2): 593-601]에는 아조메틴 일리드(들)의 합성에서 시약으로 유용한 4',5'-비치환된 아실 피롤리딘 화합물이 개시되어 있으나, 상기 아실 피롤리딘 화합물에 대한 의학 용도는 개시되어 있지 않다. 문헌 [Culbertson et al, (1990) Journal of Medicinal Chemistry 33(8): 2270-2275 and Crooks et al, (1979) Journal of the Chemical Society, Perkins Transactions 1, 11: 2719-2726]에는 각각 7-스피로아민 퀴놀론 및 스피로[인단-2,2'-피롤리딘] 화합물의 합성에서 시약으로 유용한 4',5'-비치환된 아실 피롤리딘 화합물이 개시되어 있으나, 상기 아실 피롤리딘 화합물에 대한 의학 용도는 개시되어 있지 않다.
WO 2002/44168, WO 96/33170 및 EP 505868 A2에는 각각 인돌카르복사미드, N-아로일아미노산 아미드 및 N-아실-α-아미노산 유도체의 합성에서의 중간체로 유용한 4',5'-비치환된 아실 피롤리딘 화합물이 개시되어 있으나, 상기 아실 피롤리딘 화합물에 대한 의학 용도는 개시되어 있지 않다.
문헌 [De Caprariis et al, (1989) Journal of Heterocyclic Chemistry 26(4): 1023-1027]에는 피롤로[1,4]벤조디아제핀 화합물의 합성에서 중간체로 유용한 3-피롤리딘디카르복실산 유도체가 개시되어 있으나, 상기 피롤리딘디카르복실산 유도체에 대한 의학 용도는 개시되어 있지 않다.
WO 99/37304에는 인자 Xa 억제 활성을 갖는 옥소아자헤테로시클릴 유도체, 특히 피페라지논 화합물이 개시되어 있다. 이들 유도체는 특정 아실 피롤리딘 유도체를 포함할 수 있다. 개시된 화합물의 HCV 중합효소 억제 활성에 대한 언급은 없었다.
HCV 감염은 전세계에 걸쳐 인간 간질환의 주요 원인이다. 미국에서는, 4,500,000명의 미국인이 HCV에 만성 감염되는 것으로 추산된다. 급성 감염의 30％만이 증상성이지만, 감염자의 85％ 초과가 만성적인 지속성 감염으로 발전한다. HCV 감염에 대한 치료 비용은 1997년 미국에서 $5,460,000,000로 추산되고 있다. 전세계 2 백만명의 사람들이 만성 감염된 것으로 추산된다. HCV 감염은 전체 만성 간질환의 40-60％ 및 전체 간이식의 30％를 초래한다. 만성 HCV 감염은 미국내 모든 경화증, 말기 간질환 및 간암의 30％를 초래한다. CDC는 HCV로 인한 사망자 수가 2010년까지 최소한 연간 38,000명으로 증가할 것으로 추산한다.
바이러스 표면 항원이 매우 다양하고, 다수의 바이러스 유전자형이 존재하며, 증명된 면역 특이성 때문에, 가까운 미래에 성공적인 백신을 개발하기가 어렵다. 알파-인터페론 (단독으로 또는 리바비린과 함께 사용)은 만성 HCV 감염 치료에 대한 승인을 얻어 폭넓게 사용되고 있다. 그러나, 리바비린에 의해 유도된 빈혈 뿐만 아니라 독감 유사 증후군, 백혈구감소증, 저혈소판증, 인터페론에 의한 우울증이라는 부작용이 일반적으로 상기 치료와 관련된다 (Lindsay, K. L. (1997) Hepatology 26 (suppl 1): 71S-77S). 상기 요법은 다른 5 종의 주요 HCV 유전자형에 의한 감염과 비교해서 HCV 유전자형 1 (이는 개발된 시장에서 모든 HCV 감염의 약 75％를 구성함)에 의한 감염에 대해 보다 덜 효과적이다. 불행히도, 환자의 약 50-80％만이 상기 치료에 호전 반응을 나타내었고 (혈청 HCV RNA 수준의 감소 및 간 효소의 정상화로 측정), 치료 받은 환자의 50-70％가 치료 중지 6 개월 이내에 재발하였다. 최근, 페길레이티드 인터페론의 도입으로 초기 및 지속 반응률이 실질적으로 개선되었고, Peg-IFN과 리바비린의 병용 치료가 요법의 최적 기준이 된다. 그러나, 병용 요법과 관련한 부작용 및 유전자형 1을 갖는 환자에서 감소된 반응은 상기 질환의 관리에서 개선할 기회를 제공한다.
1989년에 분자 클로닝에 의해 첫번째로 동정된 C형 간염 바이러스 (HCV) (Choo, Q-L et al (1989) Science 244: 359-362)는 수혈후 비-A형, 비-B형 간염 (NANBH)의 가장 일반적인 병원체로서 현재 널리 용인되어 있다 (Kuo, G et al (1989) Science 244: 362-364). 그의 게놈 구조 및 서열 유사성 때문에, 상기 바이러스는 플라비비리대 (Flaviviridae)과의 신규한 속으로 지정되었다. 플라비비리대의 다른 구성원, 예컨대 플라비바이러스 (Flavivirus) (예를 들어 황열 바이러스 및 뎅기 (Dengue) 바이러스 유형 1-4) 및 페스티바이러스 (예를 들어 소 바이러스성 설사병 바이러스, 보더병 바이러스 및 고전적 돼지 콜레라 바이러스) (Choo, Q-L et al (1989) Science 244: 359-3; Miller, R.H. and R.H. Purcell (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87: 2057-2061)와 마찬가지로, HCV는 양극성 단일 가닥 RNA 분자를 함유하는 외피 바이러스이다. HCV 게놈은, 내부 리보솜 진입 부위 (IRES)로서 작용하는, 길고 보존성이 높고 비캡핑된 약 340 개 염기의 5' 비번역 영역 (NTR)을 갖는 약 9.6 킬로베이스 (kb)이다 (Wang CY et al 'An RNA pseudoknot is an essential structural element of the internal ribosome entry site located within the hepatitis C virus 5' noncoding region' RNA-A Publication of the RNA Society. 1(5): 526-537, 1995 Jul.). 상기 구성 요소 다음으로 구조 및 비구조 바이러스 단백질 모두를 포함하는 약 3,000 개의 아미노산의 폴리펩티드를 코딩하는 단일 장쇄 오픈 리딩 프레임 (ORF)을 코딩하는 영역이 있다.
상기 RNA는 세포의 세포질로 들어간 후 구조 및 비구조 바이러스 단백질을 포함하는 약 3,000 개의 아미노산의 폴리펩티드로 직접 번역된다. 상기의 큰 폴리펩티드는 이어서 숙주 및 바이러스-인코딩된 단백질 분해 효소의 조합에 의해 각각 구조 및 비구조 단백질로 프로세싱된다 (Rice, C.M. (1996) in B.N. Fields, D.M. Knipe and P.M. Howley (eds) Virology 2nd Edition, p931-960; Raven Press, N.Y.). 장쇄 ORF의 말단에 있는 종결 코돈에 따라, 다양한 유전자형 중에서 잘 보존되지 않은 약 40 개의 염기 영역, 다양한 길이의 폴리(U)/폴리피리미딘 트랙, 및 "3' X-꼬리"로도 불리는 잘 보존된 98 개의 염기 요소라는 3 개의 영역으로 개략적으로 이루어진 3' NTR이 있다 (Kolykhalov, A. et al (1996) J. Virology 70: 3363-3371; Tanaka, T. et al (1995) Biochem Biophys. Res. Commun. 215: 744-749; Tanaka, T. et al (1996) J. Virology 70: 3307-3312; Yamada, N. et al (1996) Virology 223: 255-261). 상기 3' NTR은 침팬지의 HCV 성장에 필수적인 안정한 2 차 구조를 형성하는 것으로 예측되고, 바이러스 RNA 복제의 개시 및 조절에 기능을 하는 것으로 여겨진다.
HCV의 NS5B 단백질 (591 아미노산, 65 kDa)은 RNA-의존성 RNA 중합효소 (RdRp) 활성을 코딩하고, 다른 RNA 바이러스 중합효소에 존재하는 일반적인 모티프를 함유한다 (Behrens, S.E. et al (1996) EMBO J. 15: 12-22). 상기 NS5B 단백질은 일반적으로 단백질 내부에서 (1b 단리물에 대해 95-98％ 아미노산 (aa) 동일) 및 일반적으로 단백질 사이에서 (유전자형 1a 및 1b 단리물 상이에서 약 85％ aa 동일) 상당히 잘 보존되어 있다. 감염성 자 비리온의 발생에 대한 HCV NS5B RdRp 활성의 본질은 공식적으로 침팬지에서 증명되었다 (A. A. Kolykhalov et al. (2000) Journal of Virology, 74 (4), p. 2046-2051). 따라서, NS5B RdRp 활성 억제 (RNA 복제 억제)는 HCV 감염을 치료할 것으로 예상된다.
상기 기재를 기초로, HCV 억제능에 대해 합성 또는 생물학적 화합물을 동정하는 것이 매우 필요하다.
발명의 개요
본 발명은 하기에 나타낸 아실 피롤리딘 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 바이러스 감염, 특히 HCV 감염을 치료하는 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 의학 요법에 사용하기 위한 하기 화학식 Ⅰ의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 에스테르를 제공한다.
식 중,
A는 히드록시를 나타내고;
D는 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;
E는 수소, C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴을 나타내고;
G는 수소, 또는 할로, OR1, SR1, C(O)NR2R3, CO2H, C(O)R4, CO2R4, NR2R3, NHC(O)R4, NHCO2R4, NHC(O)NR5R6, SO2NR5R6, SO2R4, 니트로, 시아노, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로부터 선택되는 1 종 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-6알킬을 나타내고;
R1은 수소, C1-6알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬을 나타내고;
R2 및 R3은 수소, C1-6알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R2 및 R3은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 5 또는 6 원의 포화 시클릭기를 형성하고;
R4는 C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5 및 R6은 수소, C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R5 및 R6은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 5 또는 6 원의 포화 시클릭기를 형성하며;
J는 C1-6알킬, 헤테로시클릴알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬을 나타내되;
단, A가 에스테르화하여 -OR (상기 R은 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 아르알킬, 아릴옥시알킬 및 아릴로부터 선택됨)을 형성할 때, R은 tert-부틸 이외의 것이다.
본 발명의 추가의 측면으로서 인간 또는 가축의 의학 요법, 특히 바이러스 감염, 특히 HCV 감염의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 그의 생리학상 허용가능한 염, 용매화물 또는 에스테르를 제공한다.
본원에서 언급되는 요법 및(또는) 치료는 상기 질병의 방지, 지연, 예방, 요법 및 치료를 포함하지만, 여기에만 제한되지는 않는다는 것을 알 것이다. 본원에서 언급되는 HCV 감염의 치료 또는 예방은 HCV-관련 질환, 예컨대 간 섬유증, 경화증 및 간세포암종의 치료 또는 예방을 포함한다.
본 발명의 또다른 측면에 따라, 바이러스 감염, 특히 HCV 감염의 치료 및(또는) 예방을 위한 의약 제조에서 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 그의 생리학상 허용가능한 염, 용매화물 또는 에스테르의 용도를 제공한다.
추가의 또는 다른 측면에서는 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 그의 생리학상 허용가능한 염, 용매화물 또는 에스테르의 유효량을 바이러스 감염, 특히 HCV 감염된 인간 또는 동물 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 한 측면에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 하기 화학식 Ⅰ'의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 에스테르로 나타낸다.
식 중,
A는 히드록시를 나타내고;
D는 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;
E는 수소, C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴을 나타내고;
G는 수소, 또는 할로, OR1, SR1, C(O)NR2R3, C(O)R4, CO2R4, NR2R3, NHC(O)R4, NHCO2R4, NHC(O)NR5R6, SO2NR5R6, SO2R4, 니트로, 시아노 및 헤테로시클릴로부터 선택되는 1 종 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-6알킬을 나타내고;
R1은 수소, C1-6알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬을 나타내고;
R2 및 R3은 수소, C1-6알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R2 및 R3은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 5 또는 6 원의 포화 시클릭기를 형성하고;
R4는 C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5 및 R6은 수소, C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R5 및 R6은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 5 또는 6 원의 포화 시클릭기를 형성하며;
J는 C1-6알킬, 헤테로시클릴알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬을 나타내되;
단, A가 에스테르화하여 -OR (상기 R은 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 아르알킬, 아릴옥시알킬 및 아릴로부터 선택됨)을 형성할 때, R은 tert-부틸 이외의 것이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 Ⅰa로 나타내는 화학식 Ⅰ의 신규 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 에스테르를 제공한다.
식 중,
A는 히드록시를 나타내고;
D는 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;
E는 수소, C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴을 나타내고;
G는 수소, 또는 할로, OR1, SR1, C(O)NR2R3, CO2H, C(O)R4, CO2R4, NR2R3, NHC(O)R4, NHCO2R4, NHC(O)NR5R6, SO2NR5R6, SO2R4, 니트로, 시아노, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로부터 선택되는 1 종 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-6알킬을 나타내고;
R1은 수소, C1-6알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬을 나타내고;
R2 및 R3은 수소, C1-6알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R2 및 R3은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 5 또는 6 원의 포화 시클릭기를 형성하고;
R4는 C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5 및 R6은 수소, C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R5 및 R6은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 5 또는 6 원의 포화 시클릭기를 형성하며;
J는 C1-6알킬, 헤테로시클릴알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬을 나타내되;
단, i) E 및 G는 둘 다 수소가 아니며;
ii) 상기 화합물은 4-에테닐-1-(2-니트로벤조일)-2,2-피롤리딘디카르복실산, 디에틸 에스테르; 1-(2-아미노벤조일)-4-(1-히드록시에틸)-2,2-피롤리딘디카르복실산, 디에틸 에스테르; 4-(1-히드록시에틸)-1-(2-니트로벤조일)-2,2-피롤리딘디카르복실산, 디에틸 에스테르 이외의 것이고;
A가 에스테르화하여 -OR (상기 R은 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 아르알킬, 아릴옥시알킬 및 아릴로부터 선택됨)을 형성할 때, R은 tert-부틸 이외의 것이다.
본 발명의 한 측면에서, 화학식 Ⅰa의 화합물을 하기 화학식 Ⅰa'의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 에스테르로 나타낸다.
식 중,
A는 히드록시를 나타내고;
D는 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;
E는 수소, C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴을 나타내고;
G는 수소, 또는 할로, OR1, SR1, C(O)NR2R3, C(O)R4, CO2R4, NR2R3, NHC(O)R4, NHCO2R4, NHC(O)NR5R6, SO2NR5R6, SO2R4, 니트로, 시아노 및 헤테로시클릴로부터 선택되는 1 종 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-6알킬이고;
R1은 수소, C1-6알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬을 나타내고;
R2 및 R3은 수소, C1-6알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R2 및 R3은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 5 또는 6 원의 포화 시클릭기를 형성하고;
R4는 C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5 및 R6은 수소, C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R5 및 R6은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 5 또는 6 원의 포화 시클릭기를 형성하며;
J는 C1-6알킬, 헤테로시클릴알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬을 나타내되;
단, i) E 및 G는 둘 다 수소가 아니며;
ii) 상기 화합물은 4-에테닐-1-(2-니트로벤조일)-2,2-피롤리딘디카르복실산, 디에틸 에스테르; 1-(2-아미노벤조일)-4-(1-히드록시에틸)-2,2-피롤리딘디카르복실산, 디에틸 에스테르; 4-(1-히드록시에틸)-1-(2-니트로벤조일)-2,2-피롤리딘디카르복실산, 디에틸 에스테르 이외의 것이고;
A가 에스테르화하여 -OR (상기 R은 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 아르알킬, 아릴옥시알킬 및 아릴로부터 선택됨)을 형성할 때, R은 tert-부틸 이외의 것이다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있고, 라세미체, 부분입체 이성질체 및 광학 활성 형태로 존재할 수 있다는 것을 알 것이다. 이들 라세미체 화합물, 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체 모두가 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 생각된다.
바람직한 측면에서, 화학식 Ⅰ 및(또는) 화학식 Ⅰa의 라세미체 화합물의 상대 입체화학은 하기 화학식 Ⅰp 또는 Ⅰq로 나타낸다.
식 중, A, D, E, G 및 J는 화학식 Ⅰ 또는 Ⅰa에 대해 상기에서 정의한 바와 같다.
보다 바람직한 측면에서, 화학식 Ⅰ 및(또는) 화학식 Ⅰa의 키랄 화합물의 절대 입체화학은 하기 화학식 Ⅰpp 또는 Ⅰqq로 나타낸다.
식 중, A, D, E, G 및 J는 화학식 Ⅰ 또는 Ⅰa에 대해 상기에서 정의한 바와 같다.
적절한 경우 화학식 Ⅰ, Ⅰ', Ⅰa, Ⅰa', Ⅰp, Ⅰpp Ⅰq 및 Ⅰqq 각각에 대해 하기의 치환기는 바람직하다.
바람직하게는, D는 임의로 치환된 페닐, 보다 바람직하게는 임의로 더 치환된 tert-부틸페닐을 나타내고; 할로, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시, 특히 브로모, 클로로, 메틸 또는 메톡시에 의해 임의로 더 치환된, 바람직하게는 메타-치환된 파라-tert-부틸페닐이 특히 바람직하고; 가장 바람직하게는 D는 메타-메톡시-파라-tert-부틸페닐 (3-메톡시-4-tert-부틸페닐)이다.
바람직하게는, E는 C1-6알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 보다 바람직하게는 E는 임의로 치환된 헤테로아릴, 바람직하게는 티아졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 이속사졸릴 및 티에닐을 나타내고; 피리딘-2-일, 5-메틸피리딘-2-일, 피라진-2-일, 1,3-티아졸-2-일, 5-메틸-1,3-티아졸-2-일, 5-메톡시메틸-1,3-티아졸-2-일, 2-클로로-1,3-티아졸-5-일, 2-메톡시-1,3-티아졸-5-일, 1,3-티아졸-4-일, 5-메틸이속사졸-3-일 또는 티에닐-2-일이 특히 바람직하고; 1,3-티아졸-2-일이 가장 바람직하다.
다른 바람직한 측면에서, E는 C1-6알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 보다 바람직하게는 E는 헤테로아릴, 바람직하게는 티아졸릴, 피리디닐 및 피라지닐을 나타내고; 피리딘-2-일, 피라진-2-일, 1,3-티아졸-2-일, 5-메틸-1,3-티아졸-2-일, 2-클로로-1,3-티아졸-5-일, 2-메톡시-1,3-티아졸-5-일 또는 1,3-티아졸-4-일이 특히 바람직하고; 1,3-티아졸-2-일이 가장 바람직하다.
바람직하게는, G는 할로, OR1, SR1, SO2R4 및 시아노로 임의로 치환된 C1-6알킬을 나타내고; 보다 바람직하게는, G는 OR1로 임의로 치환된 C1-6알킬을 나타내고; 특히 바람직하게는, G는 OR1로 임의로 치환된 메틸을 나타낸다.
바람직하게는, R1은 수소 또는 C1-3알킬을 나타내고; 보다 바람직하게는, R1은 수소, 메틸, 에틸, 프로필 또는 프로프-2-에닐, 특히 메틸 또는 에틸을 나타낸다.
바람직하게는, R4는 C1-3알킬을 나타내고; 보다 바람직하게는, R4는 메틸, 에틸 또는 프로필, 특히 메틸 또는 에틸을 나타낸다.
바람직하게는, J는 C1-6알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬을 나타내고; 보다 바람직하게는 이소부틸, 프로프-2-에닐, 벤질 또는 피리딜메틸, 특히 이소부틸을 나타낸다.
본 발명의 한 측면에서, D가 히드록시, 알콕시, -CO2H, -CO2R4 및 플루오로로부터 독립적으로 선택되는 2 개 이상의 치환체로 치환된 페닐이고; G가 수소 또는 C1-6알킬이며; J가 C1-6알킬일 때; E는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이다.
본 발명은 본원에 기재된 적합하고, 편리하며, 바람직한 기들의 모든 조합을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
달리 명시하지 않는 한, 본원에서 사용되는 "알킬"은 임의로 치환된 탄화수소기를 나타낸다. 상기 알킬 탄화수소기는 직쇄, 분지형 또는 시클릭, 포화 또는 불포화일 수 있다. 알킬 탄화수소기가 시클릭일 때, 상기 기에는 최소 3 개의 탄소 원자가 있을 것으로 이해될 것이다. 알킬 탄화수소기가 불포화일 때, 상기 기에는 최소 2 개의 탄소 원자가 있을 것이고, 각 기는 예를 들어 알케닐 또는 알키닐기일 수 있는 것으로 이해될 것이다. 상기 기는 포화된 것이 바람직하다. 바람직한 알킬 잔기는 C1-6알킬, 보다 바람직하게는 C1-4알킬이다. 달리 언급하지 않는 한, 임의의 치환체는 C1-6알킬, 할로, OR1, SR1, C(O)NR2R3, C(O)R4, CO2H, CO2R4, NR2R3, NHC(O)R4, NHCO2R4, NHC(O)NR5R6, SO2NR5R6, SO2R4, 니트로, 시아노, 옥소 및 헤테로시클릴을 포함한다.
본원에서 사용되는 "알콕시" (기로서 또는 기의 일부로서 사용될 때)는 알킬 에테르기 (여기서 "알킬"이라는 용어는 상기에서 정의됨)를 나타낸다. 본원에서 사용되는 알콕시의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시 등을 들 수 있지만, 여기에만 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 "아릴"은 콘쥬게이트된 pi-전자계를 갖고, 최대 2 개의 콘쥬게이트된 또는 융합된 고리계를 함유하는 하나 이상의 고리를 갖는 임의로 치환된 방향족기를 나타낸다. "아릴"은 카르보시클릭 아릴 및 비아릴기를 포함하고, 이들 모두는 임의로 치환될 수 있으며, 예를 들어 페닐, 나프틸 또는 비페닐이 있다. 바람직한 "아릴" 잔기는 비치환, 단일치환, 이치환 또는 삼치환된 페닐이다. 바람직한 "아릴" 치환체는 C1-6알킬, 할로, OR1, C(O)NR2R3, C(O)R4, CO2H, CO2R4, NR2R3, NHC(O)R4, NHCO2R4, NHC(O)NR5R6, SO2NR5R6, SO2R4, 니트로, 시아노, 옥소, 헤테로시클릴, CF3 및 NO2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에서 사용되는 "헤테로아릴"은 콘쥬게이트된 pi-전자계를 갖고, 최대 2 개의 콘쥬게이트된 또는 융합된 고리계를 함유하는 하나 이상의 고리을 갖는, N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 5 또는 6 원 방향족기를 나타낸다. 바람직한 "헤테로아릴" 잔기는 비치환, 단일치환, 이치환 또는 삼치환된 피리딜 및 티아졸릴이다. 바람직한 "헤테로아릴" 치환체는 C1-6알킬, 할로, OR1, C(O)NR2R3, C(O)R4, CO2H, CO2R4, NR2R3, NHC(O)R4, NHCO2R4, NHC(O)NR5R6, SO2NR5R6, SO2R4, 니트로, 시아노, 옥소, 헤테로시클릴, CF3 및 NO2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에서 사용되는 "헤테로시클릭" 및 "헤테로시클릴"은 수소, C1-6알킬, C(O)R4, SO2R4, 아릴 또는 헤테로아릴로 임의로 치환된 N, O, 및 1 또는 2 개의 산소 원자로 임의로 치환된 S로부터 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는, 임의로 치환된 5 또는 6 원의 포화 시클릭 탄화수소기를 나타낸다.
본원에서 유용한 바람직한 화학식 Ⅰ의 화합물은
rel-(2S,4R,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-에톡시메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산;
rel-(2S,4R,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-메톡시메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산;
rel-(2S,4R,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-플루오로메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산;
rel-(2S,4R,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산;
2-알릴-1-(3-브로모-4-tert-부틸벤조일)-피롤리딘-2-카르복실산;
2-벤질-1-(3-브로모-4-tert-부틸벤조일)-피롤리딘-2-카르복실산;
rel-(2S,4R,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-히드록시메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산;
rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-히드록시메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산;
rel-(2S,4R,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-알릴옥시메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산;
rel-(2S,4R,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-프로필옥시메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산;
rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-메톡시메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산;
rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-에톡시메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산;
rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-이소프로페닐-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산;
rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-이소프로필-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산;
(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-메톡시메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산;
(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-에톡시메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산;
(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-브로모-4-tert-부틸벤조일)-4-에톡시메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)-피롤리딘-2-카르복실산;
(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-클로로-4-tert-부틸벤조일)-4-에톡시메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)-피롤리딘-2-카르복실산;
(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메틸-4-tert-부틸벤조일)-4-에톡시메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산;
rel-(2R,4R,5R)-2-벤질-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-메톡시메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)-피롤리딘-2-카르복실산;
rel-(2R,4R,5R)-2-벤질-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-에톡시메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)-피롤리딘-2-카르복실산;
rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-메톡시메틸-5-(피라진-2-일)피롤리딘-2-카르복실산;
rel-(2S,4R,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-메톡시메틸-5-(피라진-2-일)피롤리딘-2-카르복실산;
rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-메톡시메틸-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산;
rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-메톡시메틸-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산;
rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-메톡시메틸-5-(2-클로로-1,3-티아졸-5-일)피롤리딘-2-카르복실산;
rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-메톡시메틸-5-(2-메톡시-1,3-티아졸-5-일)피롤리딘-2-카르복실산;
rel-(2S,4R,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-((메틸티오)메틸)-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산;
rel-(2S,4R,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-((메탄술포닐)메틸)-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산;
rel-(2S,4R,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-(1,1-디플루오로에틸)-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산;
rel-(2S,4R,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산;
rel-(2R,4S,5R)-2-벤질-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-메톡시메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)-피롤리딘-2-카르복실산;
rel-(2R,4S,5R)-2-벤질-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-에톡시메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)-피롤리딘-2-카르복실산;
rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-메톡시메틸-5-(피리딘-2-일)피롤리딘-2-카르복실산;
(2S,4R,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산;
(2S,4R,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-(1-히드록시에틸)-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산;
rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-에톡시메틸-5-(1,3-티아졸-4-일)피롤리딘-2-카르복실산;
rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-알릴옥시메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산;
rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-프로필옥시메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산;
rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-시아노메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산;
(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산;
rel-(2S,4R,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-에틸-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산;
rel-(2S,4R,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-메톡시메틸-5-(피리드-2-일)-피롤리딘-2-카르복실산;
rel-(2S,4R,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-(1-메톡시에틸)-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산;
(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-메톡시-메틸-5-(피리딘-2-일)피롤리딘-2-카르복실산;
rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-에톡시메틸-5-(5-메틸이속사졸-3-일)피롤리딘-2-카르복실산;
rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-메톡시메틸-5-(5-메톡시메틸-1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산;
rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-메톡시메틸-5-(5-메틸피리딘-2-일)피롤리딘-2-카르복실산;
rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-메톡시메틸-5-(티엔-2-일)피롤리딘-2-카르복실산; 및
이들의 염, 용매화물 및 에스테르, 및 적합한 경우 각각의 거울상 이성질체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 Ⅰa의 바람직한 화합물은
rel-(2S,4R,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-에톡시메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산;
rel-(2S,4R,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-메톡시메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산;
rel-(2S,4R,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-플루오로메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산;
rel-(2S,4R,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산;
rel-(2S,4R,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-히드록시메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산;
rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-히드록시메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산;
rel-(2S,4R,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-알릴옥시메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산;
rel-(2S,4R,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-프로필옥시메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산;
rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-메톡시메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산;
rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-에톡시메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산;
rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-이소프로페닐-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산;
rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-이소프로필-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산;
(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-메톡시메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산;
(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-에톡시메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산;
(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-브로모-4-tert-부틸벤조일)-4-에톡시메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)-피롤리딘-2-카르복실산;
(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-클로로-4-tert-부틸벤조일)-4-에톡시메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)-피롤리딘-2-카르복실산;
(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메틸-4-tert-부틸벤조일)-4-에톡시메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산;
rel-(2R,4R,5R)-2-벤질-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-메톡시메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)-피롤리딘-2-카르복실산;
rel-(2R,4R,5R)-2-벤질-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-에톡시메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)-피롤리딘-2-카르복실산;
rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-메톡시메틸-5-(피라진-2-일)피롤리딘-2-카르복실산;
rel-(2S,4R,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-메톡시메틸-5-(피라진-2-일)피롤리딘-2-카르복실산;
rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-메톡시메틸-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산;
rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-메톡시메틸-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산;
rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-메톡시메틸-5-(2-클로로-1,3-티아졸-5-일)피롤리딘-2-카르복실산;
rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-메톡시메틸-5-(2-메톡시-1,3-티아졸-5-일)피롤리딘-2-카르복실산;
rel-(2S,4R,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-((메틸티오) 메틸)-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산;
rel-(2S,4R,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-((메탄술포닐)메틸)-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산;
rel-(2S,4R,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-(1,1-디플루오로에틸)-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산;
rel-(2S,4R,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산;
rel-(2R,4S,5R)-2-벤질-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-메톡시메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)-피롤리딘-2-카르복실산;
rel-(2R,4S,5R)-2-벤질-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-에톡시메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)-피롤리딘-2-카르복실산;
rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-메톡시메틸-5-(피리딘-2-일)피롤리딘-2-카르복실산;
(2S,4R,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산;
(2S,4R,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-(1-히드록시에틸)-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산;
rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-에톡시메틸-5-(1,3-티아졸-4-일)피롤리딘-2-카르복실산;
rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-알릴옥시메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산;
rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-프로필옥시메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산;
rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-시아노메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산;
(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산;
rel-(2S,4R,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-에틸-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산;
rel-(2S,4R,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-메톡시메틸-5-(피리드-2-일)-피롤리딘-2-카르복실산;
rel-(2S,4R,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-(1-메톡시에틸)-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산;
(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-메톡시메틸-5-(피리딘-2-일)피롤리딘-2-카르복실산;
rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-에톡시메틸-5-(5-메틸이속사졸-3-일)피롤리딘-2-카르복실산;
rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-메톡시메틸-5-(5-메톡시메틸-1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산;
rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-메톡시메틸-5-(5-메틸피리딘-2-일)피롤리딘-2-카르복실산;
rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-메톡시메틸-5-(티엔-2-일)피롤리딘-2-카르복실산; 및
이들의 염, 용매화물 및 에스테르, 및 적합한 경우 각각의 거울상 이성질체로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
바람직한 측면에서, 본 발명은 하기에서 정의된 실시예 1 내지 45로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 Ⅰ 및(또는) Ⅰa의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 에스테르, 및 적합한 경우 각각의 거울상 이성질체를 제공한다. 추가의 바람직한 측면에서, 본 발명은 하기에서 정의된 실시예 1 내지 16으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 Ⅰ의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 에스테르, 적합한 경우 각각의 거울상 이성질체를 제공한다. 추가의 바람직한 측면에서, 본 발명은 하기에서 정의된 실시예 1 내지 14로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 Ⅰ의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 에스테르, 및 적합한 경우 각각의 거울상 이성질체를 제공한다.
또한 본 발명에는 제약학상 허용가능한 염 복합물이 포함된다. 본 발명은 또한 화학식 Ⅰ의 화합물의 생리학상 허용가능한 염을 포함한다. 화학식 Ⅰ의 화합물의 적합한 생리학상 허용가능한 염으로는 산염, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 테트라알킬암모늄 등, 또는 적합한 산, 예를 들어 유기 카르복실산, 예컨대 아세트산, 락트산, 타르타르산, 말산, 이세티온산, 락토비온산 및 숙신산, 유기 술폰산, 예컨대 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산 및 p-톨루엔술폰산, 및 무기산, 예컨대 염산, 황산, 인산 및 술팜산 등과의 모노- 또는 디-염기성 염을 들 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 Ⅰ의 화합물의 용매화물, 예를 들어 수화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 Ⅰ 및 Ⅰa의 화합물의 제약학상 허용가능한 에스테르, 예를 들어 카르복실산 에스테르 -COOR (상기 R은 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 예를 들어 n-프로필, n-부틸, 알콕시알킬 (예컨대 메톡시메틸), 아르알킬 (예컨대 벤질), 아릴옥시알킬 (예컨대 페녹시메틸), 아릴 (예컨대 할로겐, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시 또는 아미노로 임의로 치환된 페닐)로부터 선택됨)에 관한 것이다. 달리 명시하지 않는 한, 에스테르에 존재하는 임의의 알킬 잔기는 바람직하게는 1 내지 18 개의 탄소 원자, 특히 1 내지 4 개의 탄소 원자를 함유한다. 에스테르에 존재하는 임의의 아릴 잔기는 바람직하게는 페닐기를 포함한다.
바람직하게는, 본 발명은 화학식 Ⅰ 및 Ⅰa의 화합물, 및 그의 염 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 임의의 화합물은 여러가지 토오토머 형태로 존재할 수 있다는 것을 또한 알 것이다. 모든 토오토머는 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 생각된다.
A가 히드록시인 화학식 Ⅰ 및 Ⅰa의 화합물은 하기 화학식 Ⅱ의 화합물로부터 제조할 수 있다.
식 중, A는 보호된 히드록시기, 예를 들어 알콕시, 벤질옥시 또는 실릴옥시, 예를 들어 트리-(C1-4알킬)-실릴옥시기이고, D, E, G 및 J는 화학식 Ⅰ또는 Ⅰa에 대해 상기에서 정의한 바와 같고, 탈보호된다. 적합한 보호기는 문헌 [T W Greene and P G M Wuts 'Protective Groups in Organic Synthesis', 3rd Ed (1999), J Wiley and Sons]에서 찾을 수 있지만, 여기에만 제한되지는 않는다.
예를 들어 A는 tert-부톡시이고, D, E, G 및 J는 화학식 Ⅰ에 대해 상기에서 정의한 바와 같을 때, 적합한 산, 예를 들어 트리플루오로아세트산으로 처리한다. 적합하게는, 상기 반응은 용매, 예컨대 디클로로메탄에서 수행된다. 바람직하게는, 온도는 0 내지 50 ℃, 보다 바람직하게는 20 내지 30 ℃의 범위이다.
예를 들어 A는 벤질옥시이고, D, E, G 및 J는 화학식 Ⅰ에 대해 상기에서 정의한 바와 같을 때, 적합한 촉매, 예를 들어 탄소 상의 팔라듐의 존재하에 수소화분해된다. 적합하게는, 상기 반응은 용매, 예를 들어 에탄올에서 수행된다. 바람직하게는, 온도는 0 내지 50 ℃의 범위이다.
예를 들어 A는 알릴옥시이고, D, E, G 및 J는 화학식 Ⅰ에 대해 상기에서 정의한 바와 같을 때, 적합한 촉매, 예를 들어 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 적합한 양성자 공급원, 예를 들어 페닐실란으로 처리한다. 상기 반응은 적합한 용매, 예를 들어 디클로로메탄에서 수행된다.
예를 들어 A는 트리(메틸)실릴옥시이고, D, E, G 및 J는 화학식 Ⅰ에 대해 상기에서 정의한 바와 같을 때, 적합한 플루오라이드 공급원, 예를 들어 플루오르화테트라부틸암모늄으로 처리한다. 상기 반응은 적합한 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란에서 수행된다.
A가 히드록시 또는 그의 보호된 형태인 화학식 Ⅰ 및 Ⅰa의 화합물은 또한 하기 화학식 Ⅲ의 화합물을 적합한 아실화제, 예를 들어 D-C(O)-hal (식 중, hal은 할로 원자, 바람직하게는 클로로 또는 브로모이고, D는 화학식 Ⅰ에 대해 상기에서 정의한 바와 같음)과 반응시켜 제조할 수 있다.
식 중, A, E, G 및 J는 화학식 Ⅰ에 대해 상기에서 정의한 바와 같다.
바람직하게는 상기 반응은 적합한 염기, 예를 들어 트리에틸아민의 존재하에 적합한 용매, 예를 들어 디클로로메탄에서 수행하고, 임의의 보호기를 제거한다. 적합한 보호기는 문헌 [T W Greene and P G M Wuts 'Protective Groups in Organic Synthesis', 3rd Ed (1999), J Wiley and Sons]에서 찾을 수 있지만, 여기에만 제한되지는 않는다.
G가 임의로 치환된 알킬을 나타내는 화학식 Ⅰ 또는 Ⅱ의 화합물은 하기 화학식 Ⅱa의 화합물을 적절히 처리하여 제조할 수 있다.
식 중, A는 히드록시 또는 알콕시, 벤질옥시 또는 트리-(C1-4알킬)-실릴옥시기이고, D, E 및 J는 화학식 Ⅰ에 대해 상기에서 정의한 바와 같고, L은 CO2Y 또는 COY (식 중, Y는 수소 또는 알킬을 나타냄)를 나타낸다.
예를 들어, G가 히드록시알킬을 나타내는 화학식 Ⅱ의 화합물은 적합한 용매 또는 그의 혼합물, 예를 들어 테트라히드로푸란 또는 메탄올의 존재하에 적합한 환원제, 예를 들어 수소화붕소리튬, 수소화붕소나트륨, 트리아세톡시수소화붕소나트륨, 보란/디메틸 술피드 착물 또는 수소화알루미늄리튬, 또는 이들의 적합한 조합물을 사용하여 L이 CO2Y 또는 COY (식 중, Y는 수소 또는 알킬을 나타냄)를 나타내는 화학식 Ⅱa의 화합물을 환원시켜 제조할 수 있다.
예를 들어, G가 히드록시알킬을 나타내는 화학식 Ⅱ의 화합물은 또한 적합한 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란에서 L이 CO2Y 또는 COY (식 중, Y는 수소 또는 알킬을 나타냄)를 나타내는 화학식 Ⅱa의 화합물을 적합한 유기금속 시약, 예를 들어 브롬화메틸마그네슘 또는 메틸리튬과 반응시켜 제조할 수 있다.
예를 들어, G가 디플루오로알킬을 나타내는 화학식 Ⅱ의 화합물은 적합한 용매, 예를 들어 디클로로메탄에서 L이 COY (식 중, Y는 알킬을 나타냄)를 나타내는 화학식 Ⅱa의 화합물을 적합한 플루오르화제, 예를 들어 디에틸아미노 삼플루오르화황과 반응시켜 제조할 수 있다.
예를 들어, G가 알케닐을 나타내는 화학식 Ⅱ의 화합물은 적합한 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란에서 염기, 예를 들어 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 존재하에 L이 COY (식 중, Y는 수소 또는 알킬을 나타냄)를 나타내는 화학식 Ⅱa 화합물을 포스포늄 염, 예를 들어 포스포늄 할라이드 염, 예컨대 브롬화메틸트리페닐포스포늄, 염화메틸트리페닐포스포늄, 브롬화메톡시메틸트리페닐포스포늄 또는 염화메톡시메틸트리페닐포스포늄으로 처리하여 제조할 수 있다.
추가의 측면에서, 화학식 Ⅱ의 화합물은 또다른 화학식 Ⅱ의 화합물을 적절히 처리하여 제조할 수 있다. 예를 들어, G가 히드록시알킬을 나타내는 화학식 Ⅱ의 화합물은 G가 임의로 치환된 알킬, 예를 들어 알킬, 할로알킬 또는 알콕시알킬을 나타내는 화학식 Ⅱ의 화합물로 전환할 수 있다.
예를 들어, G가 알콕시알킬을 나타내는 화학식 Ⅱ의 화합물은 적합한 염기, 예를 들어 수소화나트륨 및 적합한 알킬화제, 예컨대 요오드화알킬을 사용하여 G가 히드록시알킬을 나타내는 화학식 Ⅱ의 화합물을 알킬화, 예를 들어 요오드화메틸을 사용하여 메틸화 또는 요오드화에틸을 사용하여 에틸화하여 제조할 수 있다. 바람직하게는 상기 반응은 적합한 용매, 예를 들어 디메틸포름아미드에서 수행된다.
예를 들어, G가 할로알킬을 나타내는 화학식 Ⅱ의 화합물은 적합한 할로겐화제를 사용하여 G가 히드록시알킬을 나타내는 화학식 Ⅱ의 화합물을 할로겐화하여 제조할 수 있고, 예를 들어 히드록시메틸은 적합한 용매, 예를 들어 디클로로메탄에서 적합한 플루오르화제, 예를 들어 디에틸아미노 삼플루오르화황을 사용하여 플루오로메틸로 전환할 수 있다.
예를 들어, G가 시아노메틸을 나타내는 화학식 Ⅱ의 화합물은 G가 히드록시메틸을 나타내는 화학식 Ⅱ의 화합물을 예를 들어 트리플루오로메탄술폰산 무수물과 반응시키고, 이어서 생성물을 친핵체, 예를 들어 시아나이드염, 예컨대 테트라부틸암모늄 시아나이드로 처리하여 제조할 수 있다. G가 C1-4알킬티오메틸을 나타내는 화학식 Ⅱ의 화합물은 친핵체로서 C1-4알킬티올레이트를 사용하여 제조할 수 있다.
예를 들어, G가 C1-4알킬술포닐메틸을 나타내는 화학식 Ⅱ의 화합물은 적합한 용매, 예를 들어 디클로로메탄에서 예를 들어 3-클로로퍼벤조산을 사용하여 G가 C1-4알킬티오메틸을 나타내는 화학식 Ⅱ의 화합물을 산화하여 제조할 수 있다.
예를 들어, G가 알킬을 나타내는 화학식 Ⅱ의 화합물은 G가 히드록시알킬을 나타내는 화학식 Ⅱ의 화합물을 탈산소화하여 제조할 수 있다. 탈산소화는 하기의 2 단계로 적합하게 수행된다: 단계 (i) G가 히드록시알킬을 나타내는 화학식 Ⅱ의 화합물을 적합한 클로로포르메이트, 예를 들어 4-플루오로페닐 티오노클로로포르메이트로 처리하여 티오노카르보네이트로 전환한다. 바람직하게는 상기 반응은 적합한 염기 촉매, 예를 들어 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘의 존재하에 적합한 용매, 예를 들어 디클로로메탄에서 수행된다. 단계 (ii) 단계 (i)의 티오노카르보네이트를 적합한 용매, 예를 들어 디옥산에서 적합한 라디칼 개시제, 예를 들어 AIBN, 및 적합한 양성자 공급원, 예컨대 트리스(트리메틸실릴)실란으로 처리한다. 바람직하게는 온도는 80 내지 120 ℃의 범위이다.
예를 들어, G가 불포화 알킬기, 예컨대 1-메틸에테닐 또는 2-메톡시에테닐을 나타내는 화학식 Ⅱ의 화합물은 적합한 촉매, 예를 들어 탄소 상의 팔라듐의 존재하 및 적합한 용매, 예를 들어 에탄올에서 수소화하여 G가 포화 알킬기, 예를 들어 이소프로필 또는 2-메톡시에틸을 나타내는 화학식 Ⅱ의 화합물로 전환할 수 있다.
예를 들어, G가 알케닐옥시알킬 또는 치환된 알케닐옥시알킬을 나타내는 화학식 Ⅱ의 화합물은 적합한 촉매, 예를 들어 탄소 상의 팔라듐의 존재하 및 적합한 용매, 예를 들어 에탄올에서 수소화하여 G가 알킬옥시알킬 또는 치환된 알킬옥시알킬을 나타내는 화학식 Ⅱ의 화합물로 전환할 수 있다. 예를 들어, 알릴옥시알킬 또는 치환된 알릴옥시알킬은 프로필옥시알킬 또는 치환된 프로필옥시알킬로 전환될 수 있다.
예를 들어, E가 2-클로로-1,3-티아졸-5-일을 나타내는 화학식 Ⅱ의 화합물은 적합한 염기, 예를 들어 수산화나트륨과 함께 가열하여 E가 2-알콕시-1,3-티아졸-5-일을 나타내는 화학식 Ⅱ의 화합물로 전환할 수 있고, 적합한 알콕시드 공급원, 예를 들어 2-메톡시-1,3-티아졸-5-일은 수산화나트륨 및 메탄올을 사용하여 제조할 수 있다.
L이 CO2Y (식 중, Y는 수소를 나타냄)를 나타내는 화학식 Ⅱa의 화합물은 L이 CO2Y (식 중, Y는 알킬을 나타냄)를 나타내는 화학식 Ⅱa의 화합물로부터 제조할 수 있다. 예를 들어, L이 CO2Me를 나타내는 화학식 Ⅱa의 화합물은 적합한 용매, 예컨대 메탄올에서 적합한 염기, 예컨대 나트륨 메톡시드를 사용하여 가수분해, 예를 들어 염기 촉매 가수분해하여 L이 CO2H를 나타내는 화학식 Ⅱa의 화합물로 전환할 수 있다.
L이 CO2Y 또는 COY (식 중, Y는 수소 또는 알킬을 나타냄)를 나타내는 화학식 Ⅱa의 화합물은 적합한 아실화제, 예를 들어 D-C(O)-hal (식 중, hal은 할로 원자, 바람직하게는 클로로 또는 브로모이고, D는 화학식 Ⅰ에 대해 상기에서 정의한 바와 같음)와 함께 하기 화학식 Ⅲa의 화합물로부터 제조할 수 있다. 바람직하게는 상기 반응은 적합한 염기, 예를 들어 트리에틸아민의 존재하에 적합한 용매, 예를 들어 디클로로메탄에서 수행된다.
식 중, L은 CO2Y 또는 COY (식 중, Y는 수소 또는 알킬을 나타냄)를 나타내고, A, E 및 J는 화학식 Ⅰ에 대해 상기에서 정의한 바와 같다.
추가의 측면에서, L이 COY (식 중, Y는 수소를 나타냄)를 나타내는 화학식 Ⅱa의 화합물은 L이 CO2Y (식 중, Y는 수소 또는 알킬을 나타냄)를 나타내는 화학식 Ⅱa의 화합물로부터 2-단계 방법으로 제조할 수 있다. 제1단계에서, L이 CO2Y (식 중, Y는 수소 또는 알킬을 나타냄)를 나타내는 화학식 Ⅱa의 화합물을 적합한 환원제, 예를 들어 수소화알루미늄리튬 또는 수소화붕소나트륨으로 처리한다. 제2단계에서, 얻어진 히드록시기를 당업계에 공지된 통상적인 산화 시약, 예를 들어 옥살릴 클로라이드, 디메틸술폭시드 및 트리에틸아민의 적합한 혼합물로부터 선택될 수 있는 적합한 산화제로 산화한다.
A가 히드록시인 화학식 Ⅱa의 화합물은 표준 히드록시 보호 기술로 A가 알콕시, 벤질옥시 또는 실릴옥시기인 화학식 Ⅱa의 화합물로 전환할 수 있다. 이와 유사하게, A가 알콕시, 벤질옥시 또는 실릴옥시기인 화학식 Ⅱa의 화합물은 표준 탈보호 기술로 A가 히드록시인 화학식 Ⅱa의 화합물로 전환할 수 있다. 적합한 보호기는 문헌 [T W Greene and P G M Wuts 'Protective Groups in Organic Synthesis', 3rd Ed (1999), J Wiley and Sons]에서 찾을 수 있지만, 여기에만 제한되지는 않는다.
화학식 Ⅲa의 화합물은 하기 화학식 Ⅳ의 화합물을 하기 화학식 Ⅴ의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다. 바람직하게는, 상기 반응은 임의로 루이스산 촉매, 예컨대 브롬화리튬 또는 은 아세테이트, 및 염기, 예컨대 트리에틸아민, 1,8-디아자비클로[5,4,0]운데스-7-엔 (DBU) 또는 테트라메틸 구아니딘의 존재하에 적합한 용매, 예를 들어 THF 또는 아세토니트릴에서 수행된다. 다르게는, 상기 반응은 산, 예컨대 아세트산의 존재하에 적합한 용매, 예를 들어 THF 또는 아세토니트릴에서 수행되거나, 또는 화학식 Ⅳ 및 Ⅴ의 화합물을 촉매 없이 적합한 용매, 예를 들어 톨루엔, 크실렌 또는 아세토니트릴에서 가열하여 수행할 수 있다.
식 중, E 및 J는 화학식 Ⅰ에 대해 상기에서 정의한 바와 같고, A는 화학식 Ⅱ에 대해 상기에서 정의한 바와 같다.
식 중, L은 CO2Y 또는 COY (식 중, Y는 수소 또는 알킬을 나타냄)를 나타낸다.
G가 임의로 치환된 알킬을 나타내는 화학식 Ⅲ의 화합물은 먼저 피롤리딘 고리의 N-원자를 적합한 N-보호기, 예를 들어 벤질옥시카르보닐 (CBZ) 또는 t-부톡시카르보닐로 보호한 후, 화학식 Ⅲa의 화합물을 적절히 처리하여 제조할 수 있다. 예를 들어, G가 히드록시알킬을 나타내는 화학식 Ⅲ의 화합물은 적합한 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란에서 적합한 환원제, 예를 들어 수소화붕소리튬 또는 수소화붕소나트륨을 사용하여 L이 CO2Y (식 중, Y는 알킬을 나타냄)인 화학식 Ⅲa의 화합물을 환원하여 제조할 수 있다. 표준 방법으로 N-원자를 탈보호하여 화학식 Ⅲ의 화합물을 얻는다. 예를 들어, N-보호기가 CBZ기를 나타낼 때, 탈보호는 촉매 수소화분해로 이루어질 수 있다. 예를 들어, N-보호기가 t-부톡시카르보닐일 때, 탈보호는 적합한 산, 예를 들어 트리플루오로아세트산으로 처리하여 이루어질 수 있다.
화학식 Ⅱ의 화합물에 대해 상기에서 기재한 바와 유사하게, G가 히드록시알킬을 나타내고, N-원자가 보호된 화학식 Ⅲ의 화합물은 G가 임의로 치환된 알킬, 예를 들어 알킬, 할로알킬 또는 알콕시알킬을 나타내고, N-원자가 보호된 화학식 Ⅲ의 화합물로 전환할 수 있다. 표준 방법에 의한 N-원자의 탈보호로 화학식 Ⅲ의 신규 화합물을 얻는다.
화학식 Ⅳ의 화합물은 하기 화학식 Ⅵ의 화합물을 적합한 용매, 예를 들어 디클로로메탄에서 적합한 염기, 예를 들어 트리에틸아민의 존재하에 화학식 E-CHO의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
식 중, J는 화학식 Ⅰ에 대해 상기에서 정의한 바와 같고, A는 화학식 Ⅱ에 대해 상기에서 정의한 바와 같다.
화학식 Ⅳ 및 E-CHO의 화합물은 당업계에 공지되어 있거나, 또는 표준 문헌 방법으로 제조될 수 있다.
A가 에스테르인 화학식 Ⅰ의 화합물은 에스테르화에 대한 표준 문헌 방법으로 A가 히드록시인 화학식 Ⅰ의 화합물을 에스테르화하여 제조할 수 있다
부분입체 이성질체로서 존재하는 화학식 Ⅰ, Ⅰa, Ⅱ, Ⅱa, Ⅲ 및(또는) Ⅲa의 화합물은 당업계에 잘 공지된 기술, 예를 들어 칼럼 크로마토그래피로 임의로 분리될 수 있다는 것을 알 것이다.
또한, 본 발명은 L이 CO2Y 또는 COY (식 중, Y는 수소 또는 알킬을 나타냄)를 나타내고, A, E 및 J는 화학식 Ⅰ에 대해 상기에서 정의한 바와 같은 화학식 Ⅱa 또는 Ⅲa의 화합물의 C(4)-에피머의 상호전환 방법을 제공한다는 것을 알 것이다. 예를 들어 화학식 Ⅱa 및 (또는) Ⅲa의 화합물의 rel-(2S,4S,5R)-부분입체 이성질체는 rel-(2S,4R,5R)-부분입체 이성질체로 전환할 수 있고, 이와 유사하게 화학식 Ⅱa 및 (또는) Ⅲa의 화합물의 rel-(2R,4S,5R)-부분입체 이성질체는 적합한 경우 rel-(2R,4R,5R)-부분입체 이성질체로 전환할 수 있다. 이들 rel-(4S,5R)-부분입체 이성질체의 해당 rel-(4R,5R)-부분입체 이성질체로의 에피머화는 적합한 용매의 존재하에 화학식 Ⅱa 및(또는) Ⅲa의 화합물을 적합한 염기로 처리하여 수행할 수 있다. 예를 들어 L이 CO2Me를 나타내는 화학식 Ⅱa의 화합물의 rel-(4S,5R)-부분입체 이성질체의 rel-(4R,5R)-부분입체 이성질체로의 전환은 적합한 용매, 예컨대 메탄올의 존재하에 rel-(4S,5R)-부분입체 이성질체를 적합한 염기, 예컨대 나트륨 메톡시드로 처리하여 수행할 수 있다
화학식 Ⅰ, Ⅰa, Ⅱ, Ⅱa, Ⅲ 및(또는) Ⅲa의 라세미체 화합물은 각각 그의 거울상 이성질체로 임의로 분할될 수 있다는 것을 알 것이다. 이러한 분할은 통상적으로 당업계에 공지된 표준 방법으로 이루어질 수 있다. 예를 들어, 화학식 Ⅰ, Ⅰa, Ⅱ, Ⅱa, Ⅲ 및(또는) Ⅲa의 라세미체 화합물은 키랄 정제용 HPLC로 분할할 수 있다. 다르게는, 적합한 산성 또는 염기성기, 예컨대 카르복실산기 또는 아민기를 함유하는 화학식 Ⅰ, Ⅰa, Ⅱ, Ⅱa, Ⅲ 및(또는) Ⅲa의 라세미체 화합물은 적합한 경우 각각 키랄 염기 또는 산 시약과 함께 표준 부분입체 이성질체 염 형성으로 분할할 수 있다. 이러한 기술은 당업계에 잘 공지되어 있다. 예를 들어, L이 CO2Me 또는 C(O)Me인 화학식 Ⅲa의 라세미체 화합물은 적합한 용매, 예를 들어 이소프로판올에서 키랄산, 예컨대 (R)-(-)-1,1'-비나프틸-2,2'-디일-수소 포스페이트로 처리하여 분할할 수 있다.
화학식 Ⅰ, Ⅰa, Ⅱ, Ⅱa, Ⅲ 및 Ⅲa의 각각의 거울상 이성질체 화합물은 적합한 경우 키랄 보조기 또는 키랄 촉매 시약을 사용하고, 임의의 이러한 키랄 보조기의 첨가 또는 제거를 비롯한, 본원에서 전술한 임의의 적합한 관능기 상호전환 단계를 추가로 수행하면서 비대칭 합성의 일반적인 방법으로 제조할 수 있다는 것을 또한 알 것이다. 이러한 비대칭 합성의 일반적인 방법은 당업계에 잘 공지되어 있고, 문헌 ["Asymmetric Synthesis," Academic Press, 1984 and/or "Chiral Auxiliaries and Ligands in Asymmetric Synthesis", Wiley, 1995]에 기재된 방법을 들 수 있지만, 여기에만 제한되지는 않는다. 예를 들어, 적합한 일반적인 키랄 보조기로는 키랄 알콜, 예컨대 멘톨 또는 1-페닐에탄올; 키랄옥사졸리디논, 예컨대 4-벤질옥사졸리딘-2-온 또는 4-이소프로필옥사졸리딘-2-온; 또는 키랄 아민, 예컨대 1-페닐에틸아민 또는 2-아미노-2-페닐에탄올을 들 수 있다. 적합한 일반적인 키랄 촉매 시약으로는, 임의로 금속염, 예를 들어 MmXx (식 중, M은 은, 코발트, 아연, 티탄, 마그네슘 또는 망간이고, X는 할라이드 (예를 들어 클로라이드 또는 브로마이드), 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, p-톨루엔술포네이트, 트리플루오로메틸술포네이트, 헥사플루오로포스페이트 또는 니트레이트이고, m 및 x는 1 또는 2임), 및 임의로 염기, 예를 들어 트리에틸아민의 존재하에 키랄 염기성 아민 및 키랄 리간드, 예컨대 N-메틸에페드린, 1-페닐-2-(1-피롤리디닐)-1-프로판올, 3-(디메틸아미노)-1,7,7-트리메틸비시클로[2.2.1]-헵탄-2-올, 3,4-비스(디페닐포스파닐)-1-(페닐메틸)피롤리딘, 친초닌, 친초니딘, 스파르테인, 히드로퀴닌 또는 퀴닌, 또는 키랄 착화제, 예컨대 키랄 비스(옥사졸린) (BOX) 리간드 및 유도체를 들 수 있다. 이들 모든 키랄 보조기 또는 키랄 촉매 시약은 당업계에 잘 공지되어 있다. 키랄 보조기 또는 키랄 촉매 시약을 사용하여 비대칭 합성으로 키랄피롤리딘을 제조하는 실례는 문헌 [Angew. Chem. Int Ed., (2002), 41: 4236; Tetrahedron: Asymm., (2001), 12: 1977; Tetrahedron: Asymm., (2002), 13: 2099; J. Am. Chem. Soc., (2002), 124: 13400 and Chem. Rev., (1998), 98: 863]에 기재된 것을 들 수 있지만, 여기에만 제한되지는 않는다.
특정한 측면에서, 하기 화학식 Ⅲb의 키랄 피롤리딘 화합물은 전술한 화학식 Ⅳ의 화합물을 하기의 화학식 Ⅴa의 화합물과 반응시키고, 이어서 키랄 보조기를 제거하는 표준 방법으로 CO2Y1에서 CO2Y의 전환을 임의로 수행하여 제조할 수 있다.
식 중, L1은 CO2Y 또는 CO2Y1 (식 중, Y는 수소 또는 알킬을 나타내고, Y1은 키랄 보조기를 나타냄)을 나타내고, A, E 및 J는 화학식 Ⅰ에 대해 상기에서 정의한 바와 같고, *는 거울상 이성질체가 풍부한 키랄 중심을 나타낸다.
식 중, L1은 키랄 에스테르기 CO2Y1 (식 중, Y1은 키랄 보조기를 나타냄)을 나타낸다.
이러한 키랄 에스테르 CO2Y1은 표준 에스테르화 기술에 의해 키랄 알콜 Y1OH, 예를 들어 멘톨로부터 유래될 수 있다. 바람직하게는, 화학식 Ⅳ의 화합물과 화학식 Ⅴa의 화합물의 반응은 임의로 루이스산 촉매, 예컨대 브롬화리튬 또는 은 아세테이트, 및 염기, 예컨대 트리에틸아민, 1,8-디아지비시클로[5,4,0]운데스-7-엔 (DBU) 또는 테트라메틸 구아니딘의 존재하에 적합한 용매, 예를 들어 THF 또는 아세토니트릴에서 수행된다. 다르게는, 상기 반응은 산, 예컨대 아세트산의 존재하에 적합한 용매, 예를 들어 THF 또는 아세토니트릴에서 수행되거나, 또는 촉매 없이 적합한 용매, 예를 들어 톨루엔, 크실렌 또는 아세토니트릴에서 화학식 Ⅳ 및 Ⅴa의 화합물을 가열하여 수행될 수 있다. 화학식 Ⅲb 및 Ⅴa의 화합물과 유사한 화합물의 제조는 문헌 [Tetrahedron: Asymm., (1995), 6: 2475]에 기재되어 있다.
임의로, 이러한 비대칭 반응으로부터 발생한 화학식 Ⅲb의 주요 키랄 부분입체 이성질체는 당업계에 잘 공지된 통상적인 정제 기술, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정화로 거울상 이성질체를 더 가질 수 있다. 바람직한 결정화 방법은 주요 키랄 부분입체 이성질체의 염, 예를 들어 염산염의 분별 결정화이다. 화학식 Ⅲb의 화합물의 염산염은 적합한 용매, 예를 들어 디에틸 에테르에서 화학식 Ⅲb의 화합물을 무수 염화수소로 처리하여 제조할 수 있다. 바람직하게는 상기 반응은 -10 내지 10 ℃의 온도 범위에서 수행된다.
L1이 CO2Y1을 나타내는 군으로부터 키랄 보조기를 임의로 제거하여 L1이 CO2Y를 나타내는 군을 수득하는 것은 표준 방법, 예를 들어 적합한 용매, 예컨대 메탄올에서 가수분해 시약, 예컨대 수산화나트륨 또는 알콕시드, 예컨대 적합한 경우 나트륨 메톡시드로 처리하는 것으로 용이하게 수행할 수 있다.
임의로, 화학식 Ⅲb의 키랄 화합물은 L1기를 G기로 관능기 상호전환하는 데 적합한 시약으로 처리하여 G가 히드록시알킬을 나타내고, A, E 및 J가 화학식 Ⅰ에 대해 상기에서 정의한 바와 같은 화학식 Ⅲ의 키랄 화합물로 전환할 수 있다. 예를 들어 L1이 CO2Y1 (여기서 Y1은 상기에서 정의한 바와 같음)을 나타내는 화학식 Ⅲb의 화합물은 적합한 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란 중에서 적합한 환원제, 예를 들어 수소화알루미늄리튬으로 처리할 수 있다.
임의로, 화학식 Ⅲb의 키랄 화합물은 먼저 화학식 Ⅲa의 화합물을 화학식 Ⅱa의 화합물로 변환하는 데 대해 상기에서 기재한 바와 같이 피롤리딘 질소 원자를 아실화하고, 이어서 L1기를 G기로 관능기 상호전환을 수행하는 데 적합한 시약으로 처리하여 G가 히드록시알킬을 나타내는 화학식 Ⅱ의 키랄 화합물로 전환할 수 있다. 예를 들어 L1이 CO2Y1 (여기서 Y1은 상기에서 정의된 바와 같음)을 나타내는 화학식 Ⅲb의 화합물은 적합한 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란 중에서 적합한 환원제, 예를 들어 수소화알루미늄리튬으로 처리할 수 있다.
화학식 Ⅰ 및(또는) Ⅰa의 키랄 화합물은 상기에서 기재한 바와 같은 적합한 추가의 전환 단계로 화학식 Ⅱ 또는 Ⅲ의 키랄 화합물로부터 제조될 수 있다는 것을 알 것이다.
임의의 불포화된 알킬 치환체는 환원, 예를 들어 적합한 촉매, 예컨대 탄소 상의 팔라듐으로 수소화하여 포화된 알킬 치환체로 전환될 수 있고, 단, 제공된 임의의 다른 민감한 치환체는 먼저 보호 및 이어서 탈보호된다는 것을 알 것이다.
임의의 화학 관능성의 적합한 처리 및 보호와 함께, 화학식 Ⅰ의 화합물의 합성은 상기에서 기재되고, 실험 부분에서 기재할 방법과 유사한 방법으로 수행된다. 적합한 보호기는 문헌 [T W Greene and P G M Wuts 'Protective Groups in Organic Synthesis', 3rd Ed (1999), J Wiley and Sons]에서 찾을 수 있지만, 여기에만 제한되지는 않는다.
중간체 1
2-[N-(1,3-티아졸-2-일메틸렌)아미노]-4-메틸펜탄산, tert-부틸 에스테르
디클로로메탄 (60 mL) 중의 2-아미노-4-메틸-펜탄산tert-부틸 에스테르, 염산염 (5.00 g, 22.34 mmol), 1,3-티아졸-2-카르복스알데히드 (2.53 g, 22.34 mmol) 및 트리에틸아민 (3.10 mL, 22.3 mmol)의 교반 혼합물을 질소하 19 시간 동안 환류 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물로 2 회 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 증발시켜 표제 화합물을 오일로서 수득하였다.
중간체 2
rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2,4-디카르복실산, 2-tert-부틸 에스테르, 4-메틸 에스테르
질소하 무수 THF (3 mL) 중의 중간체 1 (0.53 g, 1.88 mmol)의 냉각된 (0 ℃) 교반 용액에 메틸 아크릴레이트 (254 uL, 2.83 mmol), 및 이어서 브롬화리튬 (0.33 g, 3.80 mmol) 및 트리에틸아민 (390 uL, 2.82 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 냉각조에서 5 분 동안 및 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 수성 염화암모늄 (15 mL)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출하였다. 추출물을 합하고, 물 및 염수로 세척한 후, 건조하였다 (MgSO4). 용매를 진공에서 증발시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다.
중간체 3
rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-5-(1,3-티아졸-2-일)-피롤리딘-2,4-디카르복실산, 2-tert-부틸 에스테르, 4-메틸 에스테르
무수 디클로로메탄 (50 mL) 중의 3-메톡시-4-tert-부틸벤조일 클로라이드1 (3.36 g, 37 mmol) 교반 용액에 중간체 2 (4 g, 24 mmol) 및 트리에틸아민 (2.27 mL, 37 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 6 시간 동안 질소하 교반하고, 이어서 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기상을 건조하고 (MgSO4), 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄으로부터의 결정화로 정제하고, 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다.
참조 (1): 3-메톡시-4-tert-부틸벤조산으로부터 합성됨 (J. Org. Chem., 26, 1961, 1732-1737).
중간체 4 및 중간체 4a
중간체 4
rel-(2S,4R,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-히드록시메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산, tert-부틸 에스테르
중간체 4a
rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-히드록시메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산, tert-부틸 에스테르
질소하 실온의 무수 THF (23 mL) 중의 중간체 3 (2.3 g, 4.12 mmol)의 교반 용액에 THF (2.93 mL, 5.85 mmol) 중의 수소화붕소리튬 2M 용액을 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 1M K2CO3 용액 (100 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (100 mL, 이어서 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조하고 (MgSO4), 진공에서 증발시켰다. 얻어진 점성 물질 (gum)을 용리액으로서 시클로헥산-에틸 아세테이트 (7:3 v/v)를 사용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 중간체4a인 rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-히드록시메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산, tert 부틸 에스테르, 및 이어서 중간체 4인 rel-(2S,4R,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-히드록시메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산, tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
중간체 4
중간체 4a
중간체 5
rel-(2S,4R,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-에톡시메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산, tert-부틸 에스테르
무수 DMF (5 mL) 중의 중간체 4 (0.14 g)의 용액에 수소화나트륨 (광유 중의 60％ 분산액, 16 mg)을 첨가하였다. 기체 발생이 감소할 때, 요오도에탄 (0.084 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 질소 분위기하 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 수소화나트륨 분산액 (17 mg) 및 요오도에탄 (0.084 mL)의 추가량을 첨가하고, 혼합물을 24 시간 더 교반하였다. 메탄올 (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (15 mL)에 용해하고, 물 (15 mL)로 세척하고, 이어서 건조하였다 (MgSO4). 용매를 제거하여 조생성물을 수득하고, 이를 5:1 (v/v) 시클로헥산/에틸 아세테이트로 용리하면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다.
중간체 6
rel-(2S,4R,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-메톡시메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산, tert-부틸 에스테르
표제 화합물을 중간체 5와 유사한 방법으로 중간체 4로부터 제조하였다.
중간체 7
rel-(2S,4R,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-플루오로메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산, tert-부틸 에스테르
0 ℃의 무수 디클로로메탄 (3 mL) 중의 중간체 4 (0.147 g) 용액에 디에틸아미노 삼플루오르화황 (0.073 mL)을 첨가하였다. 냉각조를 제거하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 미리 냉각된 탄산수소나트륨 포화 용액 (10 mL)에 붓고, 이어서 디클로로메탄 (2 x 20 mL)으로 추출하였다. 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 건조하였다 (MgSO4). 용매를 제거하고, 잔류물을 3:1 (v/v) 시클로헥산/에틸 아세테이트로 용리하면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 점성 물질로서 수득하였다.
중간체 8
rel-(2S,4R,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-(4-플루오로페녹시티오카르보닐옥시메틸)-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산, 2-tert-부틸 에스테르
무수 디클로로메탄 (5 mL) 중의 중간체 4 (0.31 g) 용액에 4-플루오로페닐 티오노클로로포르메이트 (0.125 mL) 및 이어서 4-디메틸아미노피리딘 (214 mg)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 2 일 동안 저장하고, 디클로로메탄 50 mL로 희석하고, 0.5M 염산, 물 및 포화 염수 25 mL로 연속해서 세척하고, 이어서 건조하였다(MgSO4). 용매를 제거하고, 잔류물을 3:1 v/v 시클로헥산/에틸 아세테이트로 용리하면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 포말로서 수득하였다.
중간체 9
rel-(2S,4R,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산, tert-부틸 에스테르
디옥산 (4 mL) 중의 중간체 8 (0.30 g) 용액에 2,2'-아조비스-이소부티로니트릴 (AIBN) (31 mg) 및 이어서 트리스(트리메틸실릴)실란 (0.183 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 30 분 동안 환류 가열하고, 밤새 실온으로 냉각하였다. 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 6:1 (v/v) 시클로헥산/에틸 아세테이트로 용리하면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다.
중간체 10
rel-(2S,4R,5R)-2-이소부틸-4-아세틸-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산, tert-부틸 에스테르
질소하 무수 THF (25 mL) 중의 중간체 1 (3.00 g, 10.6 mmol)의 냉각한 (0 ℃) 교반 용액에 메틸 비닐 케톤 (1.0 mL, 11.7 mmol), 및 이어서 브롬화리튬 (1.75 g, 20.1 mmol) 및 트리에틸아민 (2.2 mL, 15.9 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 냉각조에서 10 분 동안, 및 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (80 mL) 및 염화암모늄 포화 용액 (40 mL)으로 희석하였다. 2 개의 상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트 (80 mL)로 재추출하였다. 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 이어서 건조하였다 (MgSO4). 용매를 진공에서 증발시켜 조생성물을 수득하였다. 이를 용리액으로서 시클로헥산-에틸 아세테이트 구배 (95:5 v/v 내지 9:1 v/v)를 사용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다.
중간체 11
rel-(2S,4R,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-아세틸-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산, tert-부틸 에스테르
0 ℃의 무수 디클로로메탄 (5 mL) 중의 3-메톡시-4-tert-부틸벤조일 클로라이드 (0.32 g, 1.41 mmol)의 교반 용액에 중간체 10 (0.45 g, 1.28 mmol) 및 트리에틸아민 (196 uL, 1.41 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 16 시간 동안 교반하고, 이어서 디클로로메탄 (40 mL)으로 희석하고, 물 (40 mL)로 세척하였다. 유기상을 건조하고 (MgSO4), 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 시클로헥산-에틸 아세테이트 구배 (95:5 v/v 내지 85:15 v/v)를 사용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다.
중간체 12
rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-이소프로페닐-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산, tert-부틸 에스테르
질소하 0 ℃의 무수 THF (3 mL) 중의 브롬화메틸트리페닐포스포늄 (0.295 g, 0.83 mmol)의 현탁액에 THF (0.83 mL, 0.83 mmol) 중의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 1.0M 용액을 서서히 첨가하였다. 상기 용액을 0 ℃에서 15 분 동안 교반한 후, 무수 THF (4 mL) 중의 중간체 11 (0.32 g, 0.59 mmol) 용액을 첨가하였다. 상기 반응물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 염화 암모늄 포화 용액 (40 mL) 및 에틸 아세테이트 (40 mL)로 희석하였다. 이어서 유기상을 물 (40 mL) 및 염수 (40 mL)로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 시클로헥산-에틸 아세테이트 (95:5 v/v)를 사용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 포말로서 수득하였다.
중간체 13
rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-이소프로필-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산, tert-부틸 에스테르
에탄올 (15 mL) 중의 중간체 12 (0.164 g, 0.3 mmol)를 탄소 상의 10％ 팔라듐 (38 mg)에서 6 시간 동안 수소화하였다. 상기 촉매를 여과 제거하고, 여액을 진공에서 증발시켜 표제 화합물을 포말로서 수득하였다.
중간체 14
rel-(2S,4R,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-알릴옥시메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산, 2-tert-부틸 에스테르
무수 DMF (5 mL) 중의 중간체 4 (0.200 g) 용액에 수소화나트륨 (광유 중의 60％ 분산액, 24 mg)을 첨가하였다. 기체 발생이 감소할 때, 요오드화알릴 (0.139 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 질소 분위기하 실온에서 23 시간 동안 교반하였다. 메탄올 (10 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (15 mL)에 용해하고, 물 (15 mL) 및 이어서 염수 (15 mL)로 세척한 후, 건조하였다 (MgSO4). 용매를 제거하여 조생성물을 수득하고, 이를 5:1 (v/v) 시클로헥산/에틸 아세테이트로 용리하면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 점성 물질로서 수득하였다
중간체 15
rel-(2S,4R,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-프로필옥시메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산, 2-tert-부틸 에스테르
에탄올 (5 mL) 중의 중간체 14 (0.03 g) 용액을 탄소 상의 10％ 팔라듐 (0.10 g)에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 수소 분위기에서 4.5 시간 동안 교반하였다. 탄소 상의 10％ 팔라듐 (0.01 g) 추가량을 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기하 추가의 18 시간 동안 교반하였다. 상기 촉매를 여과로 제거하고, 에탄올로 세척하였다. 여액 및 세척물을 합하고, 건조 증발시켜 표제 화합물 점성 물질로서 수득하였다
중간체 16
rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-메톡시메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산, tert-부틸 에스테르
무수 DMF (5 mL) 중의 중간체 4a (100 mg, 0.2 mmol) 교반 용액에 질소하 -15 ℃에서 수소화나트륨 (광유 중의 60％, 8 mg, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 상기 슬러리를 -15 ℃에서 30 분 동안 교반하고, 이어서 요오드화메틸 (0.25 mL, 0.4 mmol, 2 당량)을 첨가하고, 반응물을 -15 ℃ 내지 실온에서 18 시간에 걸쳐 교반하였다. 메탄올 (10 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기층을 NaSO4로 건조하고, 증발시켜 황색 오일을 수득하였다. 상기 오일을 용리액으로서 시클로헥산-에틸 아세테이트 (2:3 v/v)를 사용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다.
중간체 17
rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-에톡시메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산, tert-부틸 에스테르
표제 화합물을 중간체 4a로부터 중간체 16과 유사한 방법으로 제조하였다
중간체 18
(2S,4S,5R)-2-이소부틸-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2,4-디카르복실산, 2-tert-부틸 에스테르, 4-메틸 에스테르
[rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2,4-디카르복실산, 2-tert-부틸 에스테르, 4-메틸 에스테르로부터 유래된 거울상 이성질체 A]
단계 A: 2-프로판올 (20.5 mL) 중의 rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2,4-디카르복실산, 2-tert-부틸 에스테르, 4-메틸 에스테르 (중간체 2; 4.13 g, 11.21 mmol) 교반 용액에 90 ℃의 2-프로판올 (217 mL) 중의 (R)-1,1'-비나프틸-2,2'-디일-수소 포스페이트 (3.91 g, 11.22 mmol) 용액을 첨가하였다. 실온에서 19 시간 후 결정을 여과로 수집하고, 2-프로판올 (10 mL)로 세척하고, 진공에서 미분하여 고체를 수득하였다.
단계 B: 상기 물질을 에틸 아세테이트와 포화 수성 중탄산나트륨 사이에 분배시키고, 이어서 층들을 여과하였다. 유기 상을 분리하고, 건조하고 (Na2SO4), 증발시켜 표제 화합물의 거울상 이성질체 A를 오일로서 수득하였다.
키랄셀 (Chiralcel) OD-H 지지체 상에서 및 헵탄 중의 5％ 에탄올로 용리하는, rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2,4-디카르복실산, 2-tert-부틸 에스테르, 4-메틸 에스테르 (중간체 2)의 분석 키랄 HPLC는 체류 시간 5.7 분 및 6.9 분의 2 개의 피크를 나타내었다. 표제 화합물인 거울상 이성질체 A는 두번째로 용리한 거울상 이성질체에 해당하는 것으로 나타났다.
상기 화합물의 절대 입체화학은 중간체 19를 참조하여 결정되었다.
중간체 19
(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-5-(1,3-티아졸-2-일)-피롤리딘-2,4-디카르복실산, 2-tert-부틸 에스테르, 4-메틸 에스테르
[rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-5-(1,3-티아졸-2-일)-피롤리딘-2,4-디카르복실산, 2-tert-부틸 에스테르, 4-메틸 에스테르의 거울상 이성질체 A]
무수 디클로로메탄 (75 mL) 중의 rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2,4-디카르복실산, 2-tert-부틸 에스테르, 4-메틸 에스테르 (중간체 18; 1.91 g, 5.18 mmol)의 거울상 이성질체 A의 교반 용액에 트리에틸아민 (0.91 mL, 6.62 mmol) 및 3-메톡시-4-tert-부틸벤조일 클로라이드 (1.39 g, 6.14 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 19 시간 동안 두고, 이어서 디클로로메탄으로 희석한 후, 중탄산나트륨 포화 수용액 (x 2) 및 물로 연속해서 세척하였다. 유기상을 건조하고 (Na2SO4), 증발시켜 점성 물질을 얻고, 이를 1:3 에틸 아세테이트/시클로헥산으로부터 결정화하여 표제 화합물의 거울상 이성질체 A를 결정 고체로서 수득하였다.
상기 화합물의 절대 입체화학은 중간체 20을 참조하여 결정되었다.
중간체 20
(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-히드록시메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산, tert-부틸 에스테르
[rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-히드록시메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산, tert-부틸 에스테르의 거울상 이성질체 A]
건조 THF (50 mL) 중의 중간체 19 (1.00 g) 용액을 질소하 -78 ℃에서 교반하였다. THF (1.8 mL) 중의 1.0M 수소화알루미늄리튬 용액을 적가하였다. 얻어진 혼합물을 교반하고, 2 시간에 걸쳐 -40 ℃로 가온하였다. 상기 혼합물을 1M 탄산칼륨 용액 (25 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 추출물을 물 및 이어서 염수로 세척하고, 건조하였다 (MgSO4). 용매를 제거하여 조생성물을 수득하였다. 이를 THF (30 mL)에 용해하고, 질소하 -78 ℃로 냉각하고, THF(1.0 mL) 중의 수소화알루미늄리튬 1M 용액을 교반하면서 적가 처리하였다. 상기 혼합물을 3 시간에 걸쳐 -20 ℃로 가온하였다. 상기 혼합물을 1M 탄산칼륨 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 추출물을 물 및 이어서 염수로 세척하고, 건조하였다 (MgSO4). 용매를 제거하여 표제 화합물의 거울상 이성질체 A를 수득하였다.
상기 화합물의 절대 입체화학은 중간체 22 및 92를 참조하여 결정되었다. 상기 화합물은 중간체 92에 기재한 화합물과 분광학적으로 동일하였다.
중간체 21
(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-메톡시메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산, tert-부틸 에스테르
[rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-메톡시메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산, tert-부틸 에스테르의 거울상 이성질체 A]
건조 디메틸포름아미드 (15 mL) 중의 중간체 20 (400 mg)의 용액을 질소하 -15 ℃에서 교반하였다. 수소화나트륨 (광유 중의 60％ 분산액, 32 mg)을 첨가하고, 상기 혼합물을 -15 ℃에서 20 분 동안 교반하였다. 요오도메탄 (0.25 mL)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 질소하 -15 ℃ 내지 10 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 메탄올 (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 증발시켜 황색 점성 물질을 얻고, 이를 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물 (6:1 내지 3:1)로 용리하면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 거울상 이성질체 A를 결정 고체로서 수득하였다.
상기 화합물의 절대 입체화학은 중간체 20을 참조하여 결정되었다.
중간체 22
(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-에톡시메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산, tert-부틸 에스테르
[rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-에톡시메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산, tert-부틸 에스테르의 거울상 이성질체 A]
건조 디메틸포름아미드 (15 mL) 중의 중간체 20 (400 mg)의 용액을 질소하 -15 ℃에서 교반하였다. 수소화나트륨 (광유 중의 60％ 분산액, 32 mg)을 첨가하고, 상기 혼합물을 -15 ℃에서 20 분 동안 교반하였다. 요오도에탄 (0.25 mL)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 질소하 -15 ℃ 내지 10 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 메탄올 (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 증발시켜 황색 점성 물질을 얻고, 이를 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물 (6:1 내지 3:1)로 용리하면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 거울상 이성질체 A를 결정 고체로서 수득하였다.
상기 화합물의 절대 입체화학은 실시예 16을 참조하여 결정되었다.
중간체 23
(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-브로모-4-tert-부틸벤조일)-5-(1,3-티아졸-2-일)-피롤리딘-2,4-디카르복실산, 2-tert-부틸 에스테르, 4-메틸 에스테르
표제 화합물을 3-메톡시-4-tert-부틸벤조일 클로라이드 대신 3-브로모-4-tert-부틸벤조일 클로라이드를 사용하여 중간체 19와 유사한 방법으로 제조하였다.
중간체 24
(2S,4S,5R)-1-(3-클로로-4-tert-부틸벤조일)-2-이소부틸-5-(1,3-티아졸-2-일)-피롤리딘-2,4-디카르복실산, 2-tert-부틸 에스테르, 4-메틸 에스테르
3-클로로-4-tert-부틸벤조일 클로라이드 (0.58 g, 2.51 mmol)를 무수 디클로로메탄 (18 mL) 중의 피롤리딘 염 (중간체 18의 단계 A; 1.43 g, 1.9 mmol) 및 트리에틸아민 (0.55 mL, 3.96 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 19 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 클로로헥산-에틸 아세테이트 (8:1 v/v)를 사용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다.
중간체 25
(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메틸-4-tert-부틸벤조일)-5-(1,3-티아졸-2-일)-피롤리딘-2,4-디카르복실산, 2-tert-부틸 에스테르, 4-메틸 에스테르
3-메틸-4-tert-부틸벤조일 클로라이드 (0.56 g, 2.65 mmol)를 무수 디클로로메탄 (15 mL) 중의 피롤리딘 염 (중간체 18의 단계 A; 1.14 g, 1.59 mmol) 및 트리에틸아민 (0.44 mL, 3.17 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 시클로헥산-에틸 아세테이트 (8:1 v/v)를 사용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다.
중간체 26
(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-브로모-4-tert-부틸벤조일)-4-히드록시메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)-피롤리딘-2-카르복실산, 2-tert-부틸 에스테르
표제 화합물을 출발 물질로서 중간체 23을 사용하여 중간체 20과 유사한 방법으로 제조하였다.
중간체 27
(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-클로로-4-tert-부틸벤조일)-4-히드록시메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)-피롤리딘-2-카르복실산, 2-tert-부틸 에스테르
표제 화합물을 출발 물질로서 중간체 24를 사용하여 중간체 20과 유사한 방법으로 제조하였다.
중간체 28
(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메틸-4-tert-부틸벤조일)-4-히드록시메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)-피롤리딘-2-카르복실산, 2-tert-부틸 에스테르
표제 화합물을 출발 물질로서 중간체 25를 사용하여 중간체 20과 유사한 방법으로 제조하였다.
중간체 29
(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-브로모-4-tert-부틸벤조일)-4-에톡시메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)-피롤리딘-2-카르복실산, 2-tert-부틸 에스테르
표제 화합물을 출발 물질로서 중간체 26을 사용하여 중간체 22와 유사한 방법으로 제조하였다.
중간체 30
(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-클로로-4-tert-부틸벤조일)-4-에톡시메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)-피롤리딘-2-카르복실산, 2-tert-부틸 에스테르
표제 화합물을 출발 물질로서 중간체 27을 사용하여 중간체 22와 유사한 방법으로 제조하였다.
중간체 31
2-[N-(1,3-티아졸-2-일메틸렌)아미노]-3-페닐프로판산, tert-부틸 에스테르
표제 화합물을 2-아미노-4-메틸-펜탄산, tert 부틸 에스테르를 2-아미노-3-페닐프로판산, tert 부틸 에스테르로 대체하여 중간체 1과 유사한 방법으로 제조하였다.
중간체 32
rel-(2R,4S,5R)-2-벤질-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2,4-디카르복실산, 2-tert-부틸 에스테르, 4-메틸 에스테르
표제 화합물을 출발 물질로서 중간체 31을 사용하여 중간체 2와 유사한 방법으로 제조하였다.
중간체 33
rel-(2R,4S,5R)-2-벤질-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-5-(1,3-티아졸-2-일)-피롤리딘-2,4-디카르복실산, 2-tert-부틸 에스테르, 4-메틸 에스테르
표제 화합물을 출발 물질로서 중간체 32를 사용하여 중간체 3과 유사한 방법으로 제조하였다.
중간체 34
rel-(2R,4S,5R)-2-벤질-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-히드록시메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)-피롤리딘-2-카르복실산, 2-tert-부틸 에스테르
건조 테트라히드로푸란 (30 mL) 중의 중간체 33의 용액을 질소하에 교반하고, 0 ℃로 냉각하였다. THF (1.8 mL) 중의 2M 수소화붕소리튬 용액을 첨가하고, 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 및 실온에서 2 일 동안 교반하였다. 1M 탄산칼륨 용액 (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 건조하고 (Na2SO4), 용매를 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/시클로헥산 혼합물로 용리하면서 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 35
rel-(2R,4R,5R)-2-벤질-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-5-(1,3-티아졸-2-일)-피롤리딘-2,4-디카르복실산, 2-tert-부틸 에스테르
메탄올 (30 mL) 중의 중간체 33 (1.2 g)의 용액을 25％ w/v 메탄올성 나트륨 메톡시드 (0.439 mL)로 처리하고, 완전한 용액이 얻어질 때까지 가온하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 나트륨 메톡시드 용액의 추가 당량을 첨가하고, 혼합물을 추가의 4 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 진한 염산으로 중화하고, 건조 증발하였다. 잔류물을 물에 용해하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 메탄올 (10 mL)에 용해하고, 2M 수산화나트륨 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 2M 염산으로 수성상의 pH를 6으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 농축하고, 잔류물을 먼저 시클로헥산-에틸 아세테이트 (9:1 v/v) 및 이어서 점차 에틸 아세테이트-메탄올 (95:5 v/v)로 변화시켜 용리하면서 실리카 겔 상에서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 36
rel-(2R,4R,5R)-2-벤질-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-히드록시메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)-피롤리딘-2-카르복실산, 2-tert-부틸 에스테르
THF (50 mL) 중의 중간체 35 (602 mg)의 용액을 질소하 -10 ℃에서 교반하였다. THF (2 mL) 중의 2M 보란/디메틸 술피드 착물을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 메탄올을 첨가하고, 용매를 제거하고, 잔류물을 1M 탄산칼륨 용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기층을 건조하였다 (Na2SO4). 용매를 제거하고, 잔류물을 클로로헥산:에틸 아세테이트 (7:3 v/v)로 용리하면서 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 37
rel-(2R,4R,5R)-2-벤질-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-메톡시메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)-피롤리딘-2-카르복실산, 2-tert-부틸 에스테르
표제 화합물을 출발 물질로서 중간체 36을 사용하여 중간체 16과 유사한 방법으로 제조하였다.
중간체 38
rel-(2R,4R,5R)-2-벤질-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-에톡시메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)-피롤리딘-2-카르복실산, 2-tert-부틸 에스테르
표제 화합물을 출발 물질로서 중간체 36을 사용하여 중간체 17과 유사한 방법으로 제조하였다.
중간체 39
2-[N-(피라진-2-일메틸렌)아미노]-4-메틸펜탄산, tert-부틸 에스테르
표제 화합물을 1,3-티아졸-2-카르복스알데히드 대신 피라진-2-카르복스알데히드를 사용하여 중간체 1과 유사한 방법으로 제조하였다.
중간체 40
rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-5-(피라진-2-일)피롤리딘-2,4-디카르복실산, 2-tert-부틸 에스테르, 4-메틸 에스테르
표제 화합물을 출발 물질로서 중간체 39를 사용하여 중간체 2와 유사한 방법으로 제조하였다.
중간체 41
rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-5-(피라진-2-일)피롤리딘-2,4-디카르복실산, 2-tert-부틸 에스테르, 4-메틸 에스테르
표제 화합물을 출발 물질로서 중간체 40을 사용하여 중간체 3과 유사한 방법으로 제조하였다.
중간체 42
rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-히드록시메틸-5-(피라진-2-일)-피롤리딘-2-카르복실산, 2-tert-부틸 에스테르
표제 화합물을 출발 물질로서 중간체 41을 사용하여 중간체 20과 유사한 방법으로 제조하였다.
중간체 43
rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시4-tert-부틸벤조일)-4-히드록시메틸-5-(피라진-2-일)-피롤리딘-2-카르복실산, 2-tert-부틸 에스테르의 거울상 이성질체 A
건조 DMF (15 mL) 중의 중간체 42 (367 mg)의 용액을 질소하 교반하고, -15 ℃의 온도로 냉각하였다. 상기 용액에 수소화나트륨 (광유 중의 60％ 분산액, 28 mg)을 첨가하고, 얻어진 용액을 -15 ℃의 온도에서 20 분 동안 교반하였다. 이어서 요오도메탄 (88 uL)을 첨가하고, 반응물을 -15 ℃ 내지 -10 ℃ 사이의 온도에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 매탄올 (10 mL)을 -10 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염화암모늄 수용액으로 세척하고, 유기상을 분리하고, 건조하였다 (MgSO4). 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트-시클로헥산 (1:4 v/v)으로 용리하면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 라세미체를 수득하였다. 이를 정제용 키랄 HPLC (정지상: 키랄팩 (Chiralpak) AD, 이동상: 헵탄-이소프로판올 95:5 v/v)를 사용하여 거울상 이성질체로 분리하였다. 표제의 화합물을 첫번째로 용리한 거울상 이성질체로서 수득하였다.
중간체 44
rel-(2S,4R,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-5-(피라진-2-일)피롤리딘-2,4-디카르복실산, 2-tert-부틸 에스테르, 4-메틸 에스테르
건조 MeOH (10 mL) 중의 중간체 41 (500 mg)의 용액에 나트륨 메톡시드 (195 uL, 25％ w/v) 용액을 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 밤새 교반한 후, 스트리핑하여 건조하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트-시클로헥산 (1:1 v/v)으로 용리하면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
중간체 45
rel-(2S,4R,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-히드록시메틸-5-(피라진-2-일)-피롤리딘-2-카르복실산, 2-tert-부틸 에스테르
표제 화합물을 출발 물질로서 중간체 44를 사용하여 중간체 4와 유사한 방법으로 제조하였다.
중간체 46
rel-(2S,4R,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-메톡시메틸-5-(피라진-2-일)-피롤리딘-2-카르복실산, 2-tert-부틸 에스테르
표제 화합물을 출발 물질로서 중간체 45를 사용하여 중간체 16과 유사한 방법으로 제조하였다.
중간체 47
2-[N-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일메틸렌)아미노]-4-메틸펜탄산, tert-부틸 에스테르
표제 화합물을 1,3-티아졸-2-카르복스알데히드 대신 5-메틸-1,3-티아졸-2-카르복스알데히드를 사용하여 중간체 1과 유사한 방법으로 제조하였다.
중간체 48
rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2,4-디카르복실산, 2-tert-부틸 에스테르, 4-메틸 에스테르
표제 화합물을 출발 물질로서 중간체 47을 사용하여 중간체 2와 유사한 방법으로 제조하였다.
중간체 49
rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2,4-디카르복실산, 2-tert-부틸 에스테르, 4-메틸 에스테르
표제 화합물을 출발 물질로서 중간체 48을 사용하여 중간체 3과 유사한 방법으로 제조하였다.
중간체 50
rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-히드록시메틸-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산, 2-tert-부틸 에스테르
표제 화합물을 출발 물질로서 중간체 49를 사용하여 중간체 20과 유사한 방법으로 제조하였다.
중간체 51
rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-메톡시메틸-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산, 2-tert-부틸 에스테르
표제 화합물을 출발 물질로서 중간체 50을 사용하여 중간체 21과 유사한 방법으로 제조하였다.
중간체 52
2-[N-(2-클로로-1,3-티아졸-5-일메틸렌)아미노]-4-메틸펜탄산, tert-부틸 에스테르
표제 화합물을 1,3-티아졸-2-카르복스알데히드 대신 2-클로로-1,3-티아졸-5-카르복스알데히드를 사용하여 중간체 1과 유사한 방법으로 제조하였다.
중간체 53
rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-5-(2-클로로-1,3-티아졸-5-일)피롤리딘-2,4-디카르복실산, 2-tert-부틸 에스테르, 4-메틸 에스테르
표제 화합물을 출발 물질로서 중간체 52를 사용하여 중간체 2와 유사한 방법으로 제조하였다.
중간체 54
rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-5-(2-클로로-1,3-티아졸-5-일)피롤리딘-2,4-디카르복실산, 2-tert-부틸 에스테르, 4-메틸 에스테르
표제 화합물을 출발 물질로서 중간체 53을 사용하여 중간체 3과 유사한 방법으로 제조하였다.
중간체 55
rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-히드록시메틸-5-(2-클로로-1,3-티아졸-5-일)피롤리딘-2-카르복실산, 2-tert-부틸 에스테르
표제 화합물을 출발 물질로서 중간체 54를 사용하여 중간체 20과 유사한 방법으로 제조하였다.
중간체 56
rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-메톡시메틸-5-(2-클로로-1,3-티아졸-5-일)피롤리딘-2-카르복실산, 2-tert-부틸 에스테르
표제 화합물을 출발 물질로서 중간체 55를 사용하여 중간체 16과 유사한 방법으로 제조하였다.
중간체 57
rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-메톡시메틸-5-(2-메톡시-1,3-티아졸-5-일)피롤리딘-2-카르복실산, 2-tert-부틸 에스테르
메탄올 (0.8 mL) 중의 중간체 56 (70 mg)의 용액에 메탄올 (0.207 mL) 중의 1M 수산화나트륨을 첨가하였다. 상기 혼합물을 50 ℃에서 밤새 및 환류 온도에서 8 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 용리액으로서 (A) 포름산 (0.1％)을 함유하는 물 및 (B) 포름산 (0.05％)을 함유하는 아세토니트릴-물 (95:5 v/v)을 갖는 2 개의 용매 구배 용리를 사용하는 C18 칼럼 상에서 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 58
rel-(2S,4R,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-((메틸티오)메틸)-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산, tert-부틸 에스테르
디클로로메탄 (0.5 mL) 중의 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (53 mg) 및 피리딘 (15 mg)의 용액을 질소하 -10 ℃에서 교반하고, 디클로로메탄 (1 mL) 중의 중간체 4 (100 mg)의 용액으로 1.5 시간 동안 처리하였다. 물 (3 mL)을 첨가하고, 유기층을 수집하고, 소수성 프릿을 통과시켜 건조하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 질소하 디메틸 포름아미드 (1.5 mL) 중의 나트륨 메탄티올레이트 (60 mg) 용액으로 실온에서 3 일 동안 처리하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄과 염수 사이에 분배시켰다. 상기 디클로로메탄 용액을 시클로헥산-에틸 아세테이트 (구배 용리 15:1 v/v 내지 12:1 v/v)를 사용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 59
rel-(2S,4R,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-((메탄술포닐)-메틸)-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산, tert-부틸 에스테르
0 ℃의 디클로로메탄 (1 mL) 중의 중간체 58 (28.8 mg)의 용액에 디클로로메탄 (1 mL) 중의 3-클로로퍼밴조산 (21 mg) 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 질소하 0 ℃에서 2.75 시간 동안 교반하고, 이어서 황화나트륨 용액, 중탄산나트륨 용액 및 물로 연속해서 세척하고, 이어서 소수성 프릿을 통과시켜 건조하였다. 얻어진 용액을 시클로헥산-에틸 아세테이트 (구배 용리 2:1 v/v 내지 1:1 v/v)을 사용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 60
rel-(2S,4R,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-(1,1-디플루오로에틸)-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산, tert-부틸 에스테르
디에틸아미노 삼플루오르화황 (450 uL)을 질소하 0 ℃의 디클로로메탄 (2.5 mL) 중의 중간체 11 (282.3 mg)의 교반 용액에 적가하였다. 온도를 실온으로 높이고, 밤새 교반을 계속하였다. 상기 혼합물을 0 ℃로 냉각한 후, 빙냉 탄산수소나트륨 포화 용액 (12 mL)에 부었다. 상기 혼합물을 디클로로메탄 (40 mL)으로 추출하고, 추출물을 건조하였다 (MgSO4). 용매를 제거하여 잔류물을 얻고, 이를 시클로헥산-에틸 아세테이트 (9:1 v/v)로 용리하면서 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 61
rel-(2S,4R,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산, tert-부틸 에스테르
방법 A: 테트라히드로푸란 (1 mL) 중의 중간체 11 (46 mg) 용액에 톨루엔/THF (0.1 mL) 중의 1.4M 메틸마그네슘 브로마이드 용액을 첨가하였다 상기 혼합물을 질소하 0 ℃에서 70 분 동안 교반한 후, 실온으로 가온하였다. 염화암모늄 포화 용액 (2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 상기 추출물을 건조하고 (MgSO4), 용매를 제거하여 조생성물을 얻고, 이를 (A) 포름산 (0.1％)을 함유하는 물 및 (B) 포름산 (0.05％)을 함유하는 아세토니트릴-물 (95:5 v/v)을 갖는 2 개의 용매 구배 용리를 사용하는 C18 칼럼 상에서 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
방법 B: 건조 테트라히드로푸란 (1 mL) 중의 중간체 11 (51.7 mg) 용액을 질소하 -78 ℃에서 교반하였다. 에테르 (76 uL) 중의 1.5M 메틸리튬과 브롬화리튬의 착물을 첨가하고, 혼합물을 -78 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 에테르 (32 uL) 중의 1.5M 메틸 리튬-브롬화리튬 착물의 추가량을 첨가하고, 추가의 40 분 동안 교반을 계속하였다. 염화암모늄 포화 용액 (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 상기 추출물을 건조하였다 (MgSO4). 용매를 제거하여 잔류물을 얻고, 이를 시클로헥산-에틸 아세테이트 (4:1 v/v)로 용리하면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
생성물과 일관된 분광학적 데이타는 방법 A로 수득하였다.
중간체 62
rel-(2S,4R,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-메톡시메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산, tert-부틸 에스테르의 거울상 이성질체 A
중간체 6을 용리액으로서 헵탄-이소프로판올 (98: 2 v/v)을 사용하는 키랄팩 AD 정제용 키랄 hplc 칼럼 상에서 분할하여 표제 화합물을 두번째로 용리한 거울상 이성질체로 수득하였다.
중간체 63
rel-(2R,4S,5R)-2-벤질-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-메톡시메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)-피롤리딘-2-카르복실산, 2-tert-부틸 에스테르
표제 화합물을 출발 물질로서 중간체 34를 사용하여 중간체 16과 유사한 방법으로 제조하였다.
중간체 64
rel-(2R,4S,5R)-2-벤질-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-에톡시메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)-피롤리딘-2-카르복실산, 2-tert-부틸 에스테르
표제 화합물을 출발 물질로서 중간체 34를 사용하여 중간체 17과 유사한 방법으로 제조하였다.
중간체 65
2-[N-(피리딘-2-일메틸렌)아미노]-4-메틸펜탄산, tert-부틸 에스테르
표제 화합물을 1,3-티아졸-2-카르복스알데히드 대신 피리딘-2-카르복스알데히드를 사용하여 중간체 1과 유사한 방법으로 제조하였다.
중간체 66
rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-5-(피리딘-2-일)피롤리딘-2,4-디카르복실산, 2-tert-부틸 에스테르, 4-메틸 에스테르
표제 화합물을 출발 물질로서 중간체 65를 사용하여 중간체 2와 유사한 방법으로 제조하였다.
중간체 67
rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-5-(피리딘-2-일)피롤리딘-2,4-디카르복실산, 2-tert-부틸 에스테르, 4-메틸 에스테르
표제 화합물을 출발 물질로서 중간체 66을 사용하여 중간체 3과 유사한 방법으로 제조하였다.
중간체 68
rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-히드록시메틸-5-(피리딘-2-일)피롤리딘-2-카르복실산, 2-tert-부틸 에스테르
표제 화합물을 출발 물질로서 중간체 67을 사용하여 중간체 20과 유사한 방법으로 제조하였다.
중간체 69
rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-메톡시메틸-5-(피리딘-2-일)피롤리딘-2-카르복실산, 2-tert-부틸 에스테르
표제 화합물을 출발 물질로서 중간체 68을 사용하여 중간체 16과 유사한 방법으로 제조하였다.
중간체 70
(2S,4R,5R)-2-이소부틸-4-아세틸-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산, tert부틸 에스테르,(R)-(-)-1,1'-비나프틸-2,2'-디일-수소 포스페이트 염
이소프로필 알콜 (30 mL) 중의 중간체 10 (6.51 g)의 용액에 이소프로필 알콜 (337 mL) 중의 뜨거운 (90 ℃) (R)-(-)-1,1'-비나프틸-2,2'-디일-수소 포스페이트 (6.30 g) 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 두고, 이어서 용매 약 80 mL를 증발시켜 농축하였다. 실온에서 밤새 둔 후, 표제 화합물을 여과로 수집하였다. 절대 입체화학을 X-선 결정학으로 확인하였고, (2S,4R,5R) 키랄성을 갖는 피롤리딘 염기가 나타났다.
중간체 71
(2S,4R,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-아세틸-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산, tert-부틸 에스테르
중간체 70 (4.2 g)을 디클로로메탄 (150 mL) 중의 3-메톡시-4-tert-부틸벤조일 클로라이드 (1.494 g) 용액에 첨가하고, 균일해질 때까지 교반하였다. 트리에틸아민 (2.087 mL)을 첨가하고, 혼합물을 질소하 실온에서 밤새 교반하였다. 디클로로메탄 (1 mL) 중의 3-메톡시-4-tert-부틸벤조일 클로라이드 (272 mg) 추가분을 첨가하고,추가의 24 시간 동안 교반을 계속하였다. 중탄산나트륨 포화 용액 (150 mL)을 첨가하고, 유기층을 수집하고, 건조하였다 (MgSO4). 용매를 제거하고, 잔류물을 시클로헥산-에틸 아세테이트 (3:1 v/v)로 용리하면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다.
중간체 72
(2S,4R,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산, tert-부틸 에스테르
표제 화합물을 중간체 11을 중간체 71로 대체하여 중간체 61 (방법 B)에서 기재한 바와 유사한 방법으로 제조하였다.
중간체 73
(2S,4R,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-아세틸-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산
표제 화합물을 출발 물질로서 중간체 71을 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다.
중간체 74
2-[N-(1,3-티아졸-4-일메틸렌)아미노]-4-메틸펜탄산, tert-부틸 에스테르
표제 화합물을 1,3-티아졸-2-카르복스알데히드 대신 1,3-티아졸-4-카르복스알데히드를 사용하여 중간체 1과 유사한 방법으로 제조하였다.
중간체 75
rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-5-(1,3-티아졸-4-일)피롤리딘-2,4-디카르복실산, 2-tert-부틸 에스테르, 4-메틸 에스테르
표제 화합물을 출발 물질로서 중간체 74를 사용하여 중간체 2와 유사한 방법으로 제조하였다.
중간체 76
rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-5-(1,3-티아졸-4-일)피롤리딘-2,4-디카르복실산, 2-tert-부틸 에스테르, 4-메틸 에스테르
표제 화합물을 출발 물질로서 중간체 75를 사용하여 중간체 3과 유사한 방법으로 제조하였다.
중간체 77
rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-히드록시메틸-5-(1,3-티아졸-4-일)피롤리딘-2-카르복실산, 2-tert-부틸 에스테르
표제 화합물을 출발 물질로서 중간체 76을 사용하여 중간체 20과 유사한 방법으로 제조하였다.
중간체 78
rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-에톡시메틸-5-(1,3-티아졸-4-일)피롤리딘-2-카르복실산, 2-tert-부틸 에스테르
표제 화합물을 출발 물질로서 중간체 77을 사용하여 중간체 22와 유사한 방법으로 제조하였다.
중간체 79
rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-에톡시메틸-5-(1,3-티아졸-4-일)피롤리딘-2-카르복실산, 2-tert-부틸 에스테르의 거울상 이성질체 A
중간체 78의 거울상 이성질체를 헵탄-에탄올 (95:5 v/v)로 용리하면서 웰크 (Whelk)-01 칼럼 상의 정제용 hplc로 분리하여 표제 화합물을 첫번째로 용리한 이성질체로서 수득하였다.
중간체 80
rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-알릴옥시메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산, tert-부틸 에스테르
표제 화합물을 중간체 4를 중간체 4a로 대체하여 중간체 14와 유사한 방법으로 제조하였다.
중간체 81
rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-시아노메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산, tert-부틸 에스테르
질소하 -15 ℃에서 교반된 건조 디클로로메탄 (2 mL) 중의 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (51 uL) 용액에 디클로로메탄 (2 mL) 중의 중간체 4 (159 ml) 및 피리딘 (23 uL) 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 0 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 물 (5 mL)을 격렬히 교반하면서 첨가하고, 이어서 혼합물을 소수성 프릿으로 통과시켰다. 상기와 같이 얻어진 디클로로메탄 용액을 디클로로메탄 (2 mL) 중의 테트라부틸암모늄 시아나이드 (80 mg) 용액에 첨가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 용리액으로서 시클로헥산-에틸 아세테이트 (구배 용리 4:1 v/v 내지 3:1 v/v)와 함께 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 82
(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산, tert-부틸 에스테르
테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 중간체 19 (280 mg) 용액을 교반하고, 질소하 -78 ℃에서 냉각하였다. 톨루엔/THF (2 mL) 중의 1.4M 브롬화메틸마그네슘 용액을 첨가하였다. 냉각조를 제거하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 염화암모늄 포화 용액 (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 이어서 건조하였다 (MgSO4). 용매를 제거하고, 잔류물을 용리액으로서 시클로헥산-에틸 아세테이트 (4:1 v/v)를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 83
rel-(2S,4R,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-(1-히드록시에틸)-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산, tert-부틸 에스테르
THF (3 mL) 및 에탄올 (1 mL) 중 중간체 11 (224 mg)의 용액에 수소화붕소나트륨 (31 mg)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기상을 수집하고 건조하였다 (MgSO4). 용매를 제거하여 부분입체 이성질체의 3:1 혼합물로서 표제 화합물을 수득하였다.
(C30H44N2O5S + H)+에 대한 MS 계산치: 545.
MS 실측치 (전기분무): (M + H)+ = 545.
중간체 84
rel-(2S,4R,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-(1-(4-플루오로페녹시티오카르보닐옥시)에틸)-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산, tert-부틸 에스테르
출발 물질로서 중간체 83을 사용하여, 중간체 8과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
(C37H47FN2O6S2 + H)+에 대한 MS 계산치: 699.
MS 실측치 (전기분무): (M + H)+ = 699.
중간체 85
rel-(2S,4R,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-에틸-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산, tert-부틸 에스테르
1,4-디옥산 (3 mL) 중 중간체 84 (152 mg)의 용액에 AIBN (14 mg) 및 트리스(트리메틸실릴)실란 (0.089 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 115 ℃에서 3.75 시간 동안 가열한 후, 실온에서 밤새 방치하였다. 혼합물을 115 ℃에서 2 시간 동안 더 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 시클로헥산-에틸 아세테이트 (9:1 v/v)로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 점성 물질로서 표제 화합물을 수득하였다.
(C30H44N2O4S + H)+에 대한 MS 계산치: 529.
MS 실측치 (전기분무): (M + H)+ = 529.
중간체 86
rel-(2S,4R,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-5-(피리딘-2-일)피롤리딘-2,4-디카르복실산, 2-tert-부틸 에스테르, 4-메틸 에스테르
메탄올 (15 mL) 중 중간체 67 (1.29 g)의 용액에 25％ w/v 메탄올 나트륨 메톡시드 (0.51 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 시클로헥산-에틸 아세테이트 (4:1 v/v)로 용리하는 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
(C32H44N2O6 + H)+에 대한 MS 계산치: 553.
MS 실측치 (전기분무): (M + H)+ = 553.
중간체 87
rel-(2S,4R,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-히드록시메틸-5-(피리딘-2-일)피롤리딘-2-카르복실산, 2-tert-부틸 에스테르
테트라히드로푸란 (10 mL) 중 중간체 86 (758 mg)의 용액에 테트라히드로푸란 중 2M 수소화붕소리튬 용액 (0.98 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 탄산칼슘 용액 사이에 분배시켰다. 유기층을 수집하고, 추가로 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 용액을 건조하였다 (Na2SO4). 용매를 제거하고, 잔류물을 시클로헥산-에틸 아세테이트 (구배 용리는 100:0 v/v 내지 3:2 v/v임)로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
(C31H44N2O5 + H)+에 대한 MS 계산치: 525.
MS 실측치 (전기분무): (M + H)+ = 525.
중간체 88
rel-(2S,4R,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-메톡시메틸-5-(피리딘-2-일)피롤리딘-2-카르복실산, 2-tert-부틸 에스테르
출발 물질로서 중간체 87을 사용하여, 중간체 16과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
(C32H46N2O5 + H)+에 대한 MS 계산치: 539.
MS 실측치 (전기분무): (M + H)+ = 539.
중간체 89
(2S,4S,5R)-2-(이소부틸)-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2,4-디카르복실산, 2-(tert-부틸)에스테르, 4-[(1R,2S,5R)-5-메틸-2-(이소프로필)시클로헥실]에스테르
무수 THF (165 mL) 중 (중간체 1; 13.73 g, 48.6 mmol)의 용액에 L-메틸 아크릴레이트 (11.24 g, 53.5 mmol)를 첨가하였다. 브롬화리튬 (8.43 g, 97.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 교반한 후 트리에틸아민 (10.11 mL, 72.9 mmol)을 적가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 질소 하에 18 시간 동안 교반한 후, 염화암모늄의 포화 수용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 증발시켜 피롤리딘 C(4)-중심에서 부분 입체 이성질체의 혼합물인 암적색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. 중간체 90 (하기)을 참조하여 주요 부분입체 이성질체의 절대 입체화학을 확인하였다.
(C27H44N2O4S + H)+에 대한 MS 계산치: 493.
MS 실측치 (전기분무): (M + H)+ = 493.
중간체 90
(2S,4S,5R)-2-(이소부틸)-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2,4-디카르복실산, 2-(tert-부틸)에스테르, 4-[(1R,2S,5R)-5-메틸-2-(이소프로필)시클로헥실]에스테르 히드로클로라이드
0 ℃에서 디에틸 에테르 중 중간체 89 (24.84 g, 50.4 mmol)의 용액에 무수 염산 (디에틸 에테르 중 1M) (75.9 mL, 75.9 mmol)을 첨가하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 얻어진 고체를 2-프로판올로부터 재결정하였다. 얻어진 고체를 디에틸 에테르로 세척하고 건조하여 결정질 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
도시한 바와 같이, 이 화합물의 절대 입체화학은 X-선 결정학으로 측정되었고, (2S,4S,5R)로 나타냈다.
중간체 91
(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2,4-디카르복실산, 2-(tert-부틸)에스테르, 4-[(1R,2S,5R)-5-메틸-2-(이소프로필)시클로헥실]에스테르
무수 디클로로메탄 (190 mL) 중 중간체 90 (11.75 g, 22.20 mmol) 및 4-tert-부틸-3-메톡시벤조일 클로라이드 (7.57 g, 33.4 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (6.16 mL, 44.4 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 질소 하에 18 시간 동안 교반하고, 중탄산나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, 건조하고 (소수성 프릿), 진공 하에 농축시켰다. 조생성 혼합물을 용리액으로서 톨루엔에 이어 시클로헥산-에틸 아세테이트 (1:1 v/v)를 사용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 점성 물질로서 표제 화합물을 수득하였다.
(C39H58N2O6S + H)+에 대한 MS 계산치: 683.
MS 실측치 (전기분무): (M + H)+ = 683.
중간체 92
(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-(히드록시메틸)-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산, tert-부틸 에스테르
실온에서 질소 하에 무수 디에틸 에테르 (3 mL) 중 중간체 91 (0.15 g, 0.22 mmol)의 용액에 수소화알루미늄리튬 (테트라히드로푸란 중 1M) (0.22 mL, 0.22 mmol)을 1 분에 걸쳐 적가하였다. 1.0M 수성 탄산칼슘을 적가한 지 10 분 후에 반응 혼합물을 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 추출물을 합하고, 물로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 증발시켜 점성 물질을 수득하였다. 조생성물을 용리액으로서 시클로헥산-에틸 아세테이트 (2:1 v/v)를 사용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
(C29H42N2O5S + H)+에 대한 MS 계산치: 531.
MS 실측치 (전기분무): (M + H)+ = 531.
이 화합물은 분광학적으로 중간체 20에 기재된 화합물과 동일하였다.
중간체 93
rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-메톡시메틸-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산, 2-tert-부틸 에스테르의 거울상 이성질체 A
키랄팩 AD 칼럼 상의 키랄 hplc를 사용하고 헵탄-이소프로필 알코올 (95:5 v/v)로 용리하여 중간체 51을 거울상 이성질체들로 분리하였다. 첫번째로 용리되는 거울상 이성질체를 표제 화합물로 하였다.
(C31H46N2O5S + H)+에 대한 MS 계산치: 559.
MS 실측치 (전기분무): (M + H)+ = 559.
중간체 94 및 95
rel-(2S,4R,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-(1-메톡시에틸)-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산, tert-부틸 에스테르의 부분입체 이성질체 1 및 부분입체 이성질체 2
무수 DMF (15 mL) 중 중간체 83 (0.84 g, 1.54 mmol) (부분입체 이성질체 알코올의 7:3 혼합물)의 교반 용액에 수소화나트륨 (광유 중 60％ 분산액; 0.15 g, 3.64 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 요오드메탄 (0.75 mL, 12.05 mmol)을 교반하면서 첨가하였다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 1N 염산 사이에 분배시켰다. 수성상을 분리해 내고, 다시 에틸 아세테이트로 1회 추출하였다. 유기상을 결합하고, 건조하고 (Na2SO4), 증발시켜 점성 물질을 남겼다. 이 물질을 실리카 겔 상에서 미리 흡수시킨 후, 용리액으로 시클로헥산-에틸 아세테이트 (7:1 v/v)를 사용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피를 실시하였다. 초기 분획물을 합한 후, 증발시켜 중간체 94를 수득하였다.
(C31H46N2O5S + H)+에 대한 MS 계산치: 559.
MS 실측치 (전기분무): (M + H)+ = 559.
후기 분획물을 합하고 증발시켜 중간체 95를 수득하였다.
(C31H46N2O5S + H)+에 대한 MS 계산치: 559.
MS 실측치 (전기분무): (M + H)+ = 559.
중간체 96
(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-메톡시메틸-5-(피리딘-2-일)피롤리딘-2-카르복실산, 2-tert-부틸 에스테르의 거울상 이성질체 A
-15 ℃에서 질소 하에 무수 DMF (30 mL) 중 중간체 68 (845 mg, 1.6 mmol)의 교반 용액에 수소화나트륨 (광유 중 60％, 64 mg, 1.6 mmol)을 첨가하였다. 슬러리를 -15 ℃에서 30 분 동안 교반한 후, 요오드화메틸 (0.1 mL, 227 mg, 1 eq)을 첨가하고, 반응물을 교반하고, -15 ℃에서 실온까지 18 시간에 걸쳐 가온하였다. 메탄올 (30 mL)을 첨가하고, 반응물을 15 분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고 증발시켜 오일을 얻었고, 이를 시클로헥산-에틸 아세테이트 구배 용리를 사용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 고체를 수득하였다. 이를 헵탄-이소프로판올 (95:5 v/v)로 용리하는, 웰크 01 칼럼 상의 정제용 키랄 HPLC를 사용하여 그의 거울상 이성질체들로 분리하였다. 첫번째로 용리되는 거울상 이성질체를 표제 화합물로 하였다.
(C32H46N2O5 + H)+에 대한 MS 계산치: 539.
MS 실측치 (전기분무): (M + H)+ = 539.
중간체 97
2-[N-(5-메틸이속사졸-3-일메틸렌)아미노]-4-메틸펜탄산, tert-부틸 에스테르
1,3-티아졸-2-카르복스알데히드 대신 5-메틸-이속사졸-3-카르복스알데히드를 사용하여, 중간체 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
중간체 98
rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-5-(5-메틸이속사졸-3-일)피롤리딘-2,4-디카르복실산, 2-tert-부틸 에스테르, 4-메틸 에스테르
출발 물질로서 중간체 97을 사용하여, 중간체 2와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
(C19H30N2O5 + H)+에 대한 MS 계산치: 367.
MS 실측치 (전기분무): (M + H)+ = 367.
중간체 99
rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-5-(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)-피롤리딘-2,4-디카르복실산, 2-tert-부틸 에스테르, 4-메틸 에스테르
출발 물질로서 중간체 98을 사용하여, 중간체 3과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
(C31H44N2O7 + H)+에 대한 MS 계산치: 557.
MS 실측치 (전기분무): (M + H)+ = 557.
중간체 100
rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-히드록시메틸-5-(5-메틸이속사졸-3-일)피롤리딘-2-카르복실산, tert-부틸 에스테르
출발 물질로서 중간체 99를 사용하여, 중간체 20과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
(C30H44N2O6 + H)+에 대한 MS 계산치: 529.
MS 실측치 (전기분무): (M + H)+ = 529.
중간체 101
rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-에톡시메틸-5-(5-메틸이속사졸-3-일)피롤리딘-2-카르복실산, tert-부틸 에스테르
출발 물질로서 중간체 100을 사용하여, 중간체 16과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
(C32H48N2O6 + H)+에 대한 MS 계산치: 557.
MS 실측치 (전기분무): (M + H)+ = 557.
중간체 102
rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-에톡시메틸-5-(5-메틸이속사졸-3-일)피롤리딘-2-카르복실산, tert-부틸 에스테르의 거울상 이성질체 A
헵탄-에탄올 (90:10 v/v)로 용리하는 웰코-1 (Whelko-1) 칼럼 상의 정제용 키랄 HPLC를 사용하여 중간체 101을 그의 거울상 이성질체들로 분리하였다. 처음 용리되는 거울상 이성질체를 표제 화합물로 하였다.
(C32H48N2O6 + H)+에 대한 MS 계산치: 557.
MS 실측치 (전기분무): (M + H)+ = 557.
중간체 103
2-브로모-1,3-티아졸-5-카르복스알데히드
아세토니트릴 (200 mL) 중 2-아미노-1,3-티아졸-5-카르복스알데히드 (13.78 g, 0.108 mol, 1 eq) (슬러리)를 아세토니트릴 (550 mL) 중 CuBr2 (36.03 g, 0.129 mol) 및 t-부틸 니트라이트 (19 mL, 0.161 mL)의 교반 분산액에 나누어서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 증발시켜 고체를 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트 (400 mL) 및 2M HCl (400 mL)로 처리하였다. 물 (200 mL), 염수 (100 mL) 및 에틸 아세테이트 (200 mL)를 첨가하였다. 상들을 분리하였다. 수성상을 에틸 아세테이트 (250 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 건조하고 (MgSO4) 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 104
(2-브로모-1,3-티아졸-5-일)메탄올
중간체 103 (16.34 g, 0.086 mol)을 메탄올 (300 mL)에 용해시키고, 10 ℃로 냉각시켰다. 수소화붕소나트륨 (1.63 g, 0.043 mol)을 15 분에 걸쳐 나누어 첨가하였다. 냉각조를 제거하고, 반응물을 실온으로 가온시키고 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 물 (100 mL)에 이어 1N HCl (200 mL)을 첨가하였다. 에틸 아세테이트 (450 mL)를 첨가하고, 상을 분리시켰다. 유기층을 염수 (450 mL)로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 농축하여 갈색 액체를 수득하였다. 조생성물을 용리액으로 시클로헥산-에틸 아세테이트 (80:20 v/v)를 사용하는 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 105
2-브로모-5-(메톡시메틸)-1,3-티아졸
중간체 104 (10.58 g, 54.80 mmol)를 DMF (250 mL)에 용해시키고, 용액을 질소 하에 -15 ℃로 냉각시켰다. 수소화나트륨 (오일 중 60％ 분산액; 3.29 g, 82.20 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 -15 ℃ 내지 -10 ℃에서 25 분 동안 교반하였다. 요오드화메틸 (6.82 mL, 0.109 mol)을 첨가하고, 용액을 -15 ℃ 내지 -10 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응물에 메탄올 (50 mL)을 첨가하여 켄칭시켰다. 메탄올을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 물 (600 mL)로 희석하고, 에테르로 2회 추출하였다. 유기층을 물로 2회 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 농축하여 액체를 수득하였다. 조생성물을 용리액으로 시클로헥산-에틸 아세테이트 (90:10 v/v)를 사용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 106
5-(메톡시메틸)-1,3-티아졸-2-카르복스알데히드
오븐 건조된 3구 플라스크를 질소로 퍼지하고, n-BuLi (헥산 중 1.6M 용액; 21.80 mL, 34.54 mmol)에 이어 건조한 디에틸 에테르 (42 mL)를 충전하였다. 용액을 얼음/아세톤 조에서 -78 ℃로 냉각시키고, 디에틸 에테르 (28 mL) 중 중간체 105 (7.01 g, 33.86 mmol)의 용액을 내부 온도를 -68 ℃ 미만으로 유지시키면서 20 분에 걸쳐 적가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 -78 ℃에서 20 분 동안 교반하였다. 무수 DMF (3.9 mL, 50.79 mmol)를 통째로 첨가하였다. 반응물을 4 시간에 걸쳐 15 ℃로 천천히 가온하였다. 4N 염산 (50 mL)을 첨가하여 반응물을 조심스럽게 켄칭시키고, 이 때 온도가 20 ℃를 초과하여 상승하지 않도록 하였다. 얼음/물을 첨가한 다음 디에틸 에테르 (140 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 4N 염산 (4 x 70 mL)으로 추출하고, 얻어진 수성 추출물을 합하였다. 그 후, 이들 추출물을 탄산수소나트륨을 사용하여 pH 7로 중화시키고, 얻어진 수성상을 디에틸 에테르 (2 x 140 mL)로 추출하였다. 디에틸 에테르 추출물을 합하고, 건조하고 (MgSO4), 진공 하에 조심스럽게 증발시켜 액체를 수득하였다. 조생성물을 용리액으로서 시클로헥산-에틸 아세테이트 (80:20 v/v)를 사용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 107
2-[N-(5-메톡시메틸-1,3-티아졸-2-일메틸렌)아미노]-4-메틸펜탄산, tert-부틸 에스테르
1,3-티아졸-2-카르복스알데히드 대신 중간체 106을 사용하여, 중간체 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
중간체 108
rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-5-(5-메톡시메틸-1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2,4-디카르복실산, 2-tert-부틸 에스테르, 4-메틸 에스테르
출발 물질로서 중간체 107을 사용하여, 중간체 2와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
(C20H32N2O5S + H)+에 대한 MS 계산치: 413.
MS 실측치 (전기분무): (M + H)+= 413.
중간체 109
rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-5-(5-메톡시메틸-1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2,4-디카르복실산, 2-tert-부틸 에스테르, 4-메틸 에스테르
출발 물질로서 중간체 108을 사용하여, 중간체 3과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
(C32H46N2O7S + H)+에 대한 MS 계산치: 603.
MS 실측치 (전기분무): (M + H)+ = 603.
중간체 110
rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-히드록시메틸-5-(5-메톡시메틸-1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산, tert-부틸 에스테르
출발 물질로서 중간체 109를 사용하여, 중간체 20과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
(C31H46N2O6S + H)+에 대한 MS 계산치: 575.
MS 실측치 (전기분무): (M + H)+ = 575.
중간체 111
rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-메톡시메틸-5-(5-메톡시메틸-1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산, tert-부틸 에스테르
출발 물질로서 중간체 110을 사용하여, 중간체 16과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
(C32H48N2O6S + H)+에 대한 MS 계산치: 589.
MS 실측치 (전기분무): (M + H)+= 589.
중간체 112
2-[N-(5-메틸피리딘-2-일메틸렌)아미노]-4-메틸펜탄산, tert-부틸 에스테르
1,3-티아졸-2-카르복스알데히드 대신 5-메틸피리딘-2-카르복스알데히드를 사용하여, 중간체 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
중간체 113
rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-5-(5-메틸피리딘-2-일)피롤리딘-2,4-디카르복실산, 2-tert-부틸 에스테르, 4-메틸 에스테르
출발 물질로서 중간체 112를 사용하여, 중간체 2와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
(C21H32N2O4 + H)+에 대한 MS 계산치: 377.
MS 실측치 (전기분무): (M + H)+ = 377.
중간체 114
rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-5-(5-메틸피리딘-2-일)피롤리딘-2,4-디카르복실산, 2-tert-부틸 에스테르, 4-메틸 에스테르
출발 물질로서 중간체 113을 사용하여, 중간체 3과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
(C33H46N2O6 + H)+에 대한 MS 계산치: 567.
MS 실측치 (전기분무): (M + H)+ = 567.
중간체 115
rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-히드록시메틸-5-(5-메틸피리딘-2-일)피롤리딘-2-카르복실산, tert-부틸 에스테르
출발 물질로서 중간체 114를 사용하여, 중간체 20과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
(C32H46N2O5 + H)+에 대한 MS 계산치: 539.
MS 실측치 (전기분무): (M + H)+ = 539.
중간체 116
rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-메톡시메틸-5-(5-메틸피리딘-2-일)피롤리딘-2-카르복실산, tert-부틸 에스테르
출발 물질로서 중간체 115를 사용하여, 중간체 16과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
(C33H48N2O5 + H)+에 대한 MS 계산치: 553.
MS 실측치 (전기분무): (M + H)+ = 553.
중간체 117
2-[N-(티엔-2-일메틸렌)아미노]-4-메틸펜탄산, tert-부틸 에스테르
1,3-티아졸-2-카르복스알데히드 대신에 티오펜-2-카르복스알데히드를 사용하여, 중간체 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
중간체 118
rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-5-(티엔-2-일)피롤리딘-2,4-디카르복실산, 2-tert-부틸 에스테르, 4-메틸 에스테르
출발 물질로서 중간체 117을 사용하여, 중간체 2와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
(C19H29NO4S + H)+에 대한 MS 계산치: 368.
MS 실측치 (전기분무) (M + H)+: 368.
중간체 119
rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-5-(티엔-2-일)피롤리딘-2,4-디카르복실산, 2-tert-부틸 에스테르, 4-메틸 에스테르
출발 물질로서 중간체 118을 사용하여, 중간체 3과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
(C31H43NO6S + H)+에 대한 MS 계산치: 558.
MS 실측치 (전기분무) (M + H)+: 558.
중간체 120
rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-히드록시메틸-5-(티엔-2-일)피롤리딘-2-카르복실산, tert-부틸 에스테르
출발 물질로서 중간체 119를 사용하여, 중간체 20과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
(C30H43NO5S + H)+에 대한 MS 계산치: 530.
MS 실측치 (전기분무) (M + H)+: 530.
중간체 121
rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-메톡시메틸-5-(티엔-2-일)피롤리딘-2-카르복실산, tert-부틸 에스테르
출발 물질로서 중간체 120을 사용하여, 중간체 16과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
(C31H45NO5S + H)+에 대한 MS 계산치: 544.
MS 실측치 (전기분무) (M + H)+: 544.
실시예 1
rel-(2S,4R,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-에톡시메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산
무수 디클로로메탄 (1 mL) 중 중간체 5 (0.053 g)의 용액에 트리플루오로아세트산 (1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃의 온도에서 밤새 저장하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 에테르로 분쇄하여 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
(C27H38N2O5S + H)+에 대한 MS 계산치: 503.
MS 실측치 (전기분무): (M + H)+ = 503.
실시예 2
rel-(2S,4R,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-메톡시메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산
실시예 1과 유사한 방법으로, 중간체 6으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
(C26H36N2O5S + H)+에 대한 MS 계산치: 489.
MS 실측치 (전기분무): (M + H)+ = 489.
용매에 의해 1 양성자는 불투명함.
실시예 3
rel-(2S,4R,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-플루오로메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산
실시예 1과 유사한 방법으로, 중간체 7로부터 표제 화합물을 제조하였다.
(C25H33FN2O4S + H)+에 대한 MS 계산치: 477.
MS 실측치 (전기분무): (M + H)+ = 477.
실시예 4
rel-(2S,4R,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산
실시예 1과 유사한 방법으로, 중간체 9로부터 표제 화합물을 제조하였다.
(C25H34N2O4S + H)+에 대한 MS 계산치: 459.
MS 실측치 (전기분무): (M + H)+ = 459.
실시예 5
2-알릴-1-(3-브로모-4-tert-부틸벤조일)-피롤리딘-2-카르복실산
2-알릴-피롤리딘-2-카르복실산 히드로클로라이드 (문헌 [J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1988, 22, 1447]) (64 mg)을 디클로로메탄 (5 mL)에 용해시키고, 3-브로모-4-tert-부틸벤조일 클로라이드1 (101 mg) 및 트리에틸아민 (139 μL)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 염산 (2N, 5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 교반하였다. PTFE 필터를 사용하여 유기물을 분리하고 농축하여 황색 점성 물질을 수득하였다. 이를 용리액으로서 (A) 포름산 (0.1％)을 함유하는 물 및 (B) 포름산 (0.05％)을 함유하는 아세토니트릴-물 (95:5 v/v)의 2 개의 용매 구배 용리를 사용하는 C18 칼럼 상의 역상 HPLC로 정제하고, 분획물을 전기분무 질량 분석법으로 분석하여 고체 (68 mg)로서 표제 화합물을 수득하였다.
(C19H24BrNO3 + H)+에 대한 MS 계산치: 394/396.
MS 실측치 (전기분무): (M + H)+ = 394/396.
참조 (1): 3-브로모-4-tert-부틸벤조산으로부터 합성됨 (Aust. J. Chem., 1990, 43, 807).
실시예 6
2-벤질-1-(3-브로모-4-tert-부틸벤조일)-피롤리딘-2-카르복실산
실시예 5와 유사한 방법으로, 2-벤질-피롤리딘-2-카르복실산으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
(C23H26BrNO3 + H)+에 대한 MS 계산치: 444/446.
MS 실측치 (전기분무): (M + H)+ = 444/446.
실시예 7
rel-(2S,4R,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-히드록시메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산
중간체 4 (52 mg, 0.098 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 첨가하였다. 용액을 실온에 밤새 방치했다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 CH2CL2 (x 2) 및 톨루엔으로 공증발시킨 후, 디에틸 에테르로 분쇄하였다. 얻어진 백색 고체를 메탄올 중 NaOH (MeOH 1 mL 중 NaOH 6.4 mg)의 용액 1 mL로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후, 용매를 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 용리액으로서 (A) 포름산 (0.1％)을 함유하는 물 및 (B) 포름산 (0.05％)을 함유하는 아세토니트릴-물 (95:5 v/v)의 2 개의 용매 구배 용리를 사용하는 C18 칼럼 상의 역상 HPLC로 정제하여 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
(C25H34N2O5S + H)+에 대한 MS 계산치: 475.
MS 실측치 (전기분무): (M + H)+ = 475.
실시예 8
rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-히드록시메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산
실시예 7과 유사한 방법으로, 중간체 4a로부터 표제 화합물을 제조하였다.
(C25H34N2O5S + H)+에 대한 MS 계산치: 475.
MS 실측치 (전기분무): (M + H)+ = 475.
실시예 9
rel-(2S,4R,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-알릴옥시메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산
실시예 1과 유사한 방법으로, 중간체 14로부터 표제 화합물을 제조하였다.
(C28H38N2O5S + H)+에 대한 MS 계산치: 515.
MS 실측치 (전기분무): (M + H)+ = 515.
실시예 10
rel-(2S,4R,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-프로필옥시메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산
실시예 1과 유사한 방법으로, 중간체 15로부터 표제 화합물을 제조하였다.
(C28H40N2O5S + H)+에 대한 MS 계산치: 517.
MS 실측치 (전기분무): (M + H)+ = 517.
실시예 11
rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-메톡시메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산
디클로로메탄 (5 mL) 중 중간체 16 (51 mg, 0.1 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 첨가하고, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하여 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
(C26H36N2O5S + H)+에 대한 MS 계산치: 489.
MS 실측치 (전기분무): (M + H)+ = 489.
NMR 분광 분석은 이 화합물이 실시예 15 - 라세미체 대 단일 거울상 이성질체와 동일함을 나타냈다.
실시예 12
rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-에톡시메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산
실시예 11과 유사한 방법으로, 중간체 17로부터 표제 화합물을 제조하였다.
(C27H38N2O5S + H)+에 대한 MS 계산치: 503.
MS 실측치 (전기분무): (M + H)+ = 503.
NMR 분광 분석은 이 화합물이 실시예 16 - 라세미체 대 단일 거울상 이성질체와 동일함을 나타냈다.
실시예 13
rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-이소프로페닐-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산
중간체 12 (74 mg, 0.14 mmol)를 트리플루오로아세트산 (2 mL)에 용해시켰다. 반응물을 밤새 실온에 방치했다. 그 후, 용매를 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하였다. 얻어진 고체를 여과로 수집하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
(C27H36N2O4S + H)+에 대한 MS 계산치: 485.
MS 실측치 (전기분무): (M + H)+= 485.
실시예 14
rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-이소프로필-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산
실시예 1과 유사한 방법으로, 중간체 13으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
(C27H38N2O4S + H)+에 대한 MS 계산치: 487.
MS 실측치 (전기분무): (M + H)+ = 487.
실시예 15
(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-메톡시메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산
[rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-메톡시메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산의 거울상 이성질체 A]
디클로로메탄 (5 mL) 중 중간체 21 (191 mg)의 용액에 트리플루오로아세트산 (5 mL)을 첨가하고, 얻어진 용액을 20 ℃에서 18 시간 동안 방치시켰다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고, 잔류물을 에테르로 분쇄하여 고체로서 표제 화합물의 거울상 이성질체 A를 수득하였다.
(C26H36N2O5S + H)+에 대한 MS 계산치: 489.
MS 실측치 (전기분무): (M + H)+ = 489.
카르복실산 양성자를 용매와 교환했다. NMR로 분석하였더니, 이 화합물은 실시예 11 (상기)과 동일하였다.
도시한 바와 같이, 이 화합물의 절대 입체화학은 중간체 21을 참조하여 측정되었고, (2S,4S,5R)로 나타냈다.
실시예 16
(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-에톡시메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산
[rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-에톡시메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산의 거울상 이성질체 A]
디클로로메탄 (5 mL) 중 중간체 22 (219 mg)의 용액에 트리플루오로아세트산 (5 mL)을 첨가하고, 얻어진 용액을 20 ℃에서 18 시간 동안 저장하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고, 잔류물을 에테르로 분쇄하여 고체로서 표제 화합물의 거울상 이성질체 A를 수득하였다.
(C27H38N2O5S + H)+에 대한 MS 계산치: 503.
MS 실측치 (전기분무): (M + H)+ = 503.
카르복실산 양성자를 용매로 치환하였다. NMR로 분석하였더니, 이 화합물은 실시예 12 (상기)와 동일하였다.
도시한 바와 같이, 이 화합물의 절대 입체화학을 X-선 결정학으로 측정하고, (2S,4S,5R)로 나타냈다.
실시예 17
(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-브로모-4-tert-부틸벤조일)-4-에톡시메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)-피롤리딘-2-카르복실산
출발 물질로서 중간체 29를 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
(C26H35BrN2O4S + H)+에 대한 MS 계산치: 551 및 553.
MS 실측치 (전기분무): (M + H)+ = 551 및 553
실시예 18
(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-클로로-4-tert-부틸벤조일)-4-에톡시메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)-피롤리딘-2-카르복실산
출발 물질로서 중간체 30을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
(C26H35ClN2O4S + H)+에 대한 MS 계산치: 507 및 509.
MS 실측치 (전기분무): (M + H)+ = 507 및 509.
실시예 19
(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메틸-4-tert-부틸벤조일)-4-에톡시메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산
0 ℃에서 수소화나트륨 (광유 중 60％ 분산액; 0.061 g, 1.52 mmol)을 무수 DMF (10 mL) 중 중간체 28 (0.48 g, 0.93 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반한 후, 요오드에탄 (0.37 mL, 4.65 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 트리플루오로아세트산 (8 mL)에 용해시키고, 실온에서 19 시간 동안 교반하였다. 트리플루오로아세트산을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 증발시켰다. 조생성물을 용리액으로 시클로헥산-에틸 아세테이트 (2:1 v/v 내지 3:2 v/v의 구배 용리)를 사용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제한 후, 디에틸 에테르로부터 결정화하여 고체인 표제 화합물을 수득하였다.
(C27H38N2O4S + H)+에 대한 MS 계산치: 487.
MS 실측치 (전기분무): (M + H)+ = 487.
실시예 20
rel-(2R,4R,5R)-2-벤질-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-메톡시메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)-피롤리딘-2-카르복실산
출발 물질로서 중간체 37을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
(C29H34N2O5S + H)+에 대한 MS 계산치: 523.
MS 실측치 (전기분무): (M + H)+ = 523.
실시예 21
rel-(2R,4R,5R)-2-벤질-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-에톡시메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)-피롤리딘-2-카르복실산
출발 물질로서 중간체 38을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
(C30H36N2O5S + H)+에 대한 MS 계산치: 537.
MS 실측치 (전기분무): (M + H)+ = 537.
실시예 22
rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-메톡시메틸-5-(피라진-2-일)피롤리딘-2-카르복실산의 거울상 이성질체 A
출발 물질로서 중간체 43을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
(C27H37N3O5 + H)+에 대한 MS 계산치: 484.
MS 실측치 (전기분무): (M + H)+ = 484.
실시예 23
rel-(2S,4R,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-메톡시메틸-5-(피라진-2-일)피롤리딘-2-카르복실산
출발 물질로서 중간체 46을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
(C27H37N3O5 + H)+에 대한 MS 계산치: 484.
MS 실측치 (전기분무): (M + H)+ = 484.
실시예 24
rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-메톡시메틸-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산
출발 물질로서 중간체 51을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
(C27H38N2O5S + H)+에 대한 MS 계산치: 503.
MS 실측치 (전기분무): (M + H)+ = 503.
실시예 25
rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-메톡시메틸-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산의 거울상 이성질체 A
출발 물질로서 중간체 93을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
(C27H38N2O5S + H)+에 대한 MS 계산치: 503.
MS 실측치 (전기분무): (M + H)+ = 503.
실시예 26
rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-메톡시메틸-5-(2- 클로로-1,3-티아졸-5-일)피롤리딘-2-카르복실산
출발 물질로서 중간체 56을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
(C26H35ClN2O5S + H)+에 대한 MS 계산치: 523/525.
MS 실측치 (전기분무): (M + H)+ = 523/525.
실시예 27
rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-메톡시메틸-5-(2- 메톡시-1,3-티아졸-5-일)피롤리딘-2-카르복실산
출발 물질로서 중간체 57을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
(C27H38N2O6S + H)+에 대한 MS 계산치: 519.
MS 실측치 (전기분무): (M + H)+ = 519.
실시예 28
rel-(2S,4R,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-((메틸티오)메틸)-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산
출발 물질로서 중간체 58을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
(C26H36N2O4S2 + H)+에 대한 MS 계산치: 505.
MS 실측치 (전기분무): (M + H)+ = 505.
실시예 29
rel-(2S,4R,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-((메탄술포닐)메틸)-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산
출발 물질로서 중간체 59를 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
(C36H36N2O6S2 + H)+에 대한 MS 계산치: 537.
MS 실측치 (전기분무): (M + H)+ = 537.
실시예 30
rel-(2S,4R,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-(1,1-디플루오로에틸)-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산
출발 물질로서 중간체 60을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
(C26H34N2F2O4S + H)+에 대한 MS 계산치: 509.
MS 실측치 (전기분무): (M + H)+ =509.
실시예 31
rel-(2S,4R,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산
출발 물질로서 중간체 61을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
(C27H38N2O5S + H)+에 대한 MS 계산치: 503.
MS 실측치 (전기분무): (M + H)+ = 503.
실시예 32
rel-(2S,4R,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-메톡시메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산의 거울상 이성질체 A
출발 물질로서 중간체 62를 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
(C26H36N2O5S + H)+에 대한 MS 계산치: 489.
MS 실측치 (전기분무): (M + H)+ = 489.
실시예 33
rel-(2R,4S,5R)-2-벤질-1-(3-메틸-4-tert-부틸벤조일)-4-메톡시메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)-피롤리딘-2-카르복실산
출발 물질로서 중간체 63을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
(C29H34N2O5S + H)+에 대한 MS 계산치: 523.
MS 실측치 (전기분무): (M + H)+ = 523.
실시예 34
rel-(2R,4S,5R)-2-벤질-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-에톡시메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)-피롤리딘-2-카르복실산
출발 물질로서 중간체 64를 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
(C30H36N2O5S + H)+에 대한 MS 계산치: 537.
MS 실측치 (전기분무): (M + H)+ = 537.
실시예 35
rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-메톡시메틸-5-(피리딘-2-일)피롤리딘-2-카르복실산
출발 물질로서 중간체 69를 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
(C28H38N2O5 + H)+에 대한 MS 계산치: 483.
MS 실측치 (전기분무): (M + H)+ = 483.
실시예 36
(2S,4R,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산
출발 물질로서 중간체 72를 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
(C27H38N2O5S + H)+에 대한 MS 계산치: 503.
MS 실측치 (전기분무): (M + H)+ = 503.
실시예 37a 및 실시예 37b
(2S,4R,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-(1-히드록시에틸)-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산의 부분입체 이성질체 1 및 부분입체 이성질체 2
수소화붕소나트륨 (0.025 g, 0.68 mmol)를 질소 하에 무수 THF (5 mL) 중 중간체 73 (0.065 g, 0.133 mmol)의 저온 (0 ℃) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반한 후, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 산화하고 (2M HCl), 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 용액을 건조하고 (Na2SO4), 증발시켜 점성 고체를 수득하였다. 이를 용리액으로서 (A) 포름산 (0.1％)을 함유하는 물 및 (B) 포름산 (0.05％)을 함유하는 아세토니트릴-물 (95:5 v/v)의 2 개의 용매 구배 용리를 사용하는 C18 칼럼 상의 역상 HPLC로 정제하여 알코올의 부분입체 이성질체의 혼합물을 수득하였다. 또한, 용리액으로서 0.1％ 트리플루오로아세트산을 함유하는 헵탄-에탄올 (90:10 v/v)을 갖는 키랄팩 AD 칼럼 상에서 HPLC 정제를 수행하여 먼저 용리되는 부분입체 이성질체인 부분입체 이성질체 1 (실시예 37a)을 수득하였고, 이어서 나중에 용리되는 부분입체 이성질체인 부분입체 이성질체 2 (실시예 37b)를 수득하였다.
실시예 37a
(C26H36N2O5S + H)+에 대한 MS 계산치: 489.
MS 실측치 (전기분무): (M + H)+ = 489.
실시예 37b
(C26H36N2O5S + H)+에 대한 MS 계산치: 489.
MS 실측치 (전기분무): (M + H)+ = 489.
실시예 38
rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-에톡시메틸-5-(1,3-티아졸-4-일)피롤리딘-2-카르복실산
출발 물질로서 중간체 78을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
(C27H38N2O5S + H)+에 대한 MS 계산치: 503.
MS 실측치 (전기분무): (M + H)+ = 503.
실시예 39
rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-에톡시메틸-5-(1,3-티아졸-4-일)-피롤리딘-2-카르복실산의 거울상 이성질체 A
출발 물질로서 중간체 79를 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
(C27H38N2O5S + H)+에 대한 MS 계산치: 503.
MS 실측치 (전기분무): (M + H)+ = 503.
실시예 40
rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-알릴옥시메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산
출발 물질로서 중간체 80을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 41
rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-프로필옥시메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산
에탄올 (4 mL) 중 실시예 40 (10 mg)의 용액을 탄소 상의 10％ 팔라듐 (50 mg)에 첨가하고, 수소 1 기압 하에 20 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과 제거하고, 에탄올 (10 mL)로 세척하였다. 여과물 및 세척물을 합하고, 용매를 제거하여 표제 화합물을 수득하였다.
(C28H40N2O5S + H)+에 대한 MS 계산치: 517.
MS 실측치 (전기분무): (M + H)+ = 517.
실시예 42
rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-시아노메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산
출발 물질로서 중간체 81을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
(C26H33N3O4S + H)+에 대한 MS 계산치: 484.
MS 실측치 (전기분무): (M + H)+ = 484.
실시예 43
(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산
출발 물질로서 중간체 82를 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
(C27H38N2O5S + H)+에 대한 MS 계산치: 503.
MS 실측치 (전기분무): (M + H)+ = 503.
실시예 44
rel-(2S,4R,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-에틸-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산
출발 물질로서 중간체 85를 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
(C26H36N2O4S + H)+에 대한 MS 계산치: 473.
MS 실측치 (전기분무): (M + H)+ = 473.
실시예 45
rel-(2S,4R,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-메톡시메틸-5-(피리드-2-일)-피롤리딘-2-카르복실산
출발 물질로서 중간체 88을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
(C28H38N2O5 + H)+에 대한 MS 계산치: 483.
MS 실측치 (전기분무): (M + H)+ = 483.
실시예 46
rel-(2S,4R,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-(1-메톡시에틸)-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산의 부분입체 이성질체 1
출발 물질로서 중간체 94를 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
(C27H38N2O5S + H)+에 대한 MS 계산치: 503.
MS 실측치 (전기분무): (M + H)+ = 503.
실시예 47
rel(2S,4R,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-(1-메톡시에틸)-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산의 부분입체 이성질체 2
출발 물질로서 중간체 95를 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
(C27H38N2O5S + H)+에 대한 MS 계산치: 503.
MS 실측치 (전기분무): (M + H)+ = 503.
실시예 48
(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-메톡시메틸-5-(피리딘-2-일)피롤리딘-2-카르복실산의 거울상 이성질체 A
출발 물질로서 중간체 96을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
(C28H38N2O5 + H)+에 대한 MS 계산치: 483.
MS 실측치 (전기분무): (M + H)+ = 483.
실시예 49
rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-에톡시메틸-5-(5-메틸이속사졸-3-일)피롤리딘-2-카르복실산의 거울상 이성질체 A
출발 물질로서 중간체 102를 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
(C28H40N2O6 + H)+에 대한 MS 계산치: 501.
MS 실측치 (전기분무): (M + H)+ = 501.
실시예 50
rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-메톡시메틸-5-(5-메톡시메틸-1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산
출발 물질로서 중간체 111을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
(C28H40N2O6S + H)+에 대한 MS 계산치: 533.
MS 실측치 (전기분무): (M + H)+ = 533.
실시예 51
rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-메톡시메틸-5-(5- 메틸피리딘-2-일)피롤리딘-2-카르복실산
출발 물질로서 중간체 116을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
(C29H40N2O5 + H)+에 대한 MS 계산치: 497.
MS 실측치 (전기분무): (M + H)+ = 497.
실시예 52
rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-메톡시메틸-5-(티엔-2-일)피롤리딘-2-카르복실산
출발 물질로서 중간체 121을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
(C27H37NO5S + H)+에 대한 MS 계산치: 488.
MS 실측치 (전기분무) (M + H)+: 488.
본 발명에 따른 화합물은 임의의 편리한 방식으로 투여하기 위해 제형될 수 있으며, 이에 따라 본 발명은 그의 관점 내에서, 화학식 1 또는 그의 생리학상 허용가능한 염 또는 용매화물과 생리학상 허용가능한 희석제 또는 담체 1종 이상과의 혼합물을 포함하는, 치료 용도의 제약 조성물을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 정맥내, 복강내, 피하, 근육내, 경구, 국소, 경피 또는 점막 관통 투여를 비롯한, 상이한 경로로 투여될 수 있다. 전신 투여의 경우, 경구 투여가 바람직하다. 경구 투여의 경우, 예를 들면 화합물은 통상의 경구 투여 형태, 예컨대 캡슐, 정제 및 액상 제제, 예컨대 시럽, 엘릭시르 및 농축 점적제로 제형될 수 있다.
별법으로서, 예컨대 근육내, 정맥내, 복강내 및 피하 주사 (비경구 투여)를 사용할 수 있다. 주사의 경우, 본 발명의 화합물은 액상 용액, 바람직하게는 생리학상 적합한 완충제 또는 용액, 예컨대 식염액, 행크 (Hank)액 또는 링거 (Ringer)액 중으로 제형된다. 또한, 화합물은 고체 형태로 제형되어, 사용하기 직전에 재용해 또는 현탁시킬 수 있다. 동결건조 형태로 제조할 수도 있다.
전신 투여는 점막 관통 또는 경피적인 수단에 의해 행해질 수도 있다. 점막 관통 또는 경피 투여의 경우, 투과시킬 장벽에 대한 적절한 침투물을 제제에 사용한다. 이러한 침투물은 일반적으로 당업계에 알려져 있으며, 예를 들면 점막 관통의 경우, 담즙산염 및 후시딘산 유도체를 포함한다. 또한, 세정제를 사용하여 투과를 촉진할 수도 있다. 점막 관통 투여는, 예를 들어 코 분무, 항문 좌약 또는 질 좌약을 통해 행해질 수 있다.
국소 투여의 경우, 본 발명의 화합물은 당업계에 일반적으로 알려져 있는 연고 (ointment), 고약 (salve), 겔 또는 크림으로 제형될 수 있다.
투여되는 각종 화합물의 양은 화합물 (IC50)의 효력, (EC50) 효능 및 (화합물의) 생물학적 반감기, 환자의 연령, 크기 및 체중, 및 환자가 걸린 질병 또는 장애 등의 인자를 고려한 표준 절차에 의해 결정될 수 있다. 고려되는 이들 인자 및 다른 인자의 중요성은 당업자에게 공지되어 있다.
또한, 투여량은 투여 경로 및 경구 생체 이용률의 정도에 좌우된다. 예를 들어, 경구 생체 이용률이 낮은 화합물인 경우, 투여량이 비교적 많아야 한다. 경구 투여는 본 발명의 화합물의 바람직한 투여 방법이다.
바람직하게는, 본 조성물은 단위 투여 형태이다. 경구 적용의 경우, 예컨대 정제 또는 캡슐로 투여될 수 있고, 코에 적용하기 위해서는 계량된 에어로졸 투여량을 투여할 수 있으며, 경피에 적용하기 위해서는 국소 제제 또는 패치로 투여될 수 있고, 점막 관통 전달을 위해서는 볼 패치로 투여될 수 있다. 각각의 경우에, 환자가 일회량을 투여할 수 있도록 투여가 이루어진다.
각각의 경구 투여용 단위 투여량은 유리 염기로 계산하여, 화학식 1의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염 1 Kg 당 적합하게는 0.01 내지 500 mg, 바람직하게는 0.1 내지 50 mg을 차지한다. 비경구, 코, 경구 흡입, 점막 관통 또는 경피 경로를 위한 일일 투여량은 화학식 1의 화합물 1 Kg 당 적합하게는 0.01 mg 내지 100 mg을 차지한다. 국소 제제는 화학식 1의 화합물 1 Kg 당 적합하게는 0.01 내지 5.0％를 차지한다. 당업자에게는 쉽게 명백해지는 바와 같이, 목적하는 활성을 발현하기에 충분하도록 활성 성분을 하루에 1 내지 6회, 바람직하게는 1회 투여할 수 있다.
화학식 1 및 경구 형태로 주어지는 경우 활성인 그의 제약학상 허용가능한 염의 조성물은 시럽, 정제, 캡슐 및 로젠지로 제형될 수 있다. 시럽 제제는 일반적으로 향미료 또는 착색제와 함께 액상 담체, 예컨대 에탄올, 땅콩유, 올리브유, 글리세린 또는 물 중에 화합물 또는 염의 분산액 또는 용액으로 이루어진다. 조성물이 정제 형태인 경우, 고상 제제의 제조시 통상적으로 사용되는 임의의 제약학상 담체를 사용할 수 있다. 이러한 담체의 예로는 스테아르산 마그네슘, 백토, 활석, 젤라틴, 아카시아, 스테아르산, 전분, 락토오스 및 수크로오스를 들 수 있다. 조성물이 캡슐 형태인 경우, 예를 들어 상기 담체를 경질 젤라틴 캡슐 껍질에 사용하는 임의의 통상적인 캡슐화가 적합하다. 조성물이 연질 젤라틴 껍질의 캡슐인 경우, 분산액 또는 현탁액을 제조하는 데 통상적으로 사용되는 임의의 제약학상 담체, 예를 들어 수성 검, 셀룰로오스, 규산염 또는 오일을 고려할 수 있고, 연질 젤라틴 캡슐 껍질에 혼입된다.
대표적인 비경구 조성물은 임의로 비경구적으로 허용가능한 오일, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 레시틴, 아라키스유 또는 참기름을 함유하는, 무균의 수성 또는 비-수성 담체 중의 화합물 또는 염의 용액 또는 현탁액으로 이루어진다.
대표적인 흡입용 조성물은 용액, 건조 분체로서 투여될 수 있는 현탁액 또는 유제의 형태 또는 통상적인 분사제, 예컨대 디클로로디플루오로메탄 또는 트리클로로플루오로메탄을 사용하는 에어로졸의 형태이다.
그의 제약학상 허용가능한 염을 대표적인 좌약 제제는 화학식 1의 화합물 또는 이 방식으로 투여되는 경우 활성인 결합제 및(또는) 윤활제, 예컨대 중합체 글리콜, 젤라틴, 코코아 버터 또는 다른 저융점 식물성 왁스 또는 지방 또는 그들의 합성 유사체와 함께 포함한다.
대표적인 진피 및 경피 제제는 통상적인 수성 또는 비-수성 비히클, 예를 들어 크림, 연고, 로션 또는 페이스트를 포함할 수 있거나, 또는 이들은 약물이 첨가된 석고, 패치 또는 막의 형태이다.
본 발명의 화합물을 본 발명에 따라 투여하는 경우, 허용 불가능한 독성 효과는 예상되지 않는다.
분석
NS5B 야생형 HCV 중합효소 활성을 저해하기 위한 본 발명의 화합물의 효능을, 예컨대 하기의 시험관 내 분석 중 하나를 사용하여 입증할 수 있다.
HCV RNA-의존성 RNA 중합효소 활성 (A) 억제제의 시험관 내 검지
[3H]-UMP를 RNA 내에 혼입시킨 다음에 RNA 중합체를 DEAE 유리 섬유 필터 중으로 흡수시켰다. 단독중합체 기질로서 폴리rA에 혼성된 16량체 올리고U (10:1 w/w)로 이루어진 합성 템플릿 (template)을 사용하였다.
반응 조건은 22 μM [3H]-UTP (0.75 Ci/mMol), 1 mM-디티오트레이톨, 3.2 mM- MgCl2, 20 mM-트리스-HCl, pH 7.0, 10 μg/mL 폴리A-올리고U 및 90 mM-NaCl이었다. 50 mM-NaCl은 효소와 함께 첨가됨을 주의한다.
HCV RNA 중합효소 (바쿨로바이러스 (baculovirus)로 표현되고 동질성으로 정제된 재조합 전장 (full-length) NS5B (문헌 [Lohmann et al., J. Virol. 71 (11), 1997, 8416 'Biochemical properties of hepatitis C virus NS5B RNA-dependent RNA polymerase and identification of amino acid sequence motifs essential for enzymatic activity']))를 50 mM-Hepes, pH 7.0, 0.5M-NaCl, 20％-글리세롤, 0.05％-트리톤 X-100, 5 mM-디티오트레이톨, 0.1 mM-EDTA 중 약 50 μg 단백질/mL (특정 활성에 좌우됨)로 희석하였다.
1M-트리스-HCl (pH 7.0, 1 mL), 1M-MgCl2 (0.16 mL), 1M-디티오트레이톨 (0.05 mL), 5M-NaCl (0.4 mL) 및 물 (8.4 mL) (총량 10 mL)을 사용하여 5배 농축된 완충제 혼합물을 제조하였다.
5배 농축된 완충제 혼합물 (12 μL), [3H]-UTP (1 μCi/μL; 21.7 μM, 1 μL), 22 μM-UTP (100 μM, 13.2 μL), 10 μg/mL 폴리A-올리고U (100 μg/mL, 6 μL) 및 물 (12.8 μL) (총량 45 μL)을 사용하여 기질 혼합물을 제조하였다.
기질 혼합물 (45 μL), 화합물 (10 μL) 및 희석된 효소 (개시 반응물에 최후에 첨가함) (5 μL) (총량 60 μL)를 사용하여 분석을 개시하였다.
U자형 바닥의 투명한 96-웰 플레이트 내에서 반응을 수행하였다. 반응물에 효소를 첨가한 후, 플레이트 진탕기 상에서 혼합하고, 22 ℃에서 2 시간 동안 배양하였다. 그 후, 100 mM-EDTA 25 μL를 첨가하여 반응을 중단시켰다.
DEAE 필터매트 (filtermat) (파마시아사 (Pharmacia) 제조의 Part No. 1205-405)를 물 및 알코올로 예비 세척하고 건조시켰다. 중단시킨 분석용 혼합물 2 x 20 μL를 DEAE 필터매트 1 스퀘어 상에 점적하였다. DEAE 필터매트를 SSC 완충제 (0.3M-NaCl, 30 mM-시트르산 나트륨) 내에서 2 x 15 분 동안 세척한 다음, 물로 2 x 2 분, 알코올로 1 x 1 분 동안 세척하였다. 필터매트를 건조시키고, 옵티사인트 하이세이프 (OptiScint HiSafe) 섬광 유체 10 mL와 함께 백 안에 밀봉시켰다. 왈락 (Wallac) 1205 베타플레이트 (Betaplate) 계수기로 섬광 계수하여 필터매트 상에 존재하는 방사능을 검지하였다. 효소가 없는 배경 수준을 뺀 후, 화합물의 존재 하에 혼입된 방사능의 양을 화합물이 존재하지 않는 경우와 비교하여 억제 수준의 척도로 삼았다. 화합물의 10 가지 농도를 2배 또는 3배 희석하여 시험하였다. 계수로부터, 검사된 최고 농도에서의 억제율 또는 화합물의 IC50을 그라피트 (Grafit)3 또는 그라피트4 소프트웨어 패키지를 사용하여 계산하였다.
HCV RNA-의존성 RNA 중합효소 활성 (B) 억제제의 시험관 내 검지
[33P]-GMP를 RNA 내에 혼입한 다음에 스트렙타비딘 함유 SPA 비드에 의해 바이오틴 라벨링된 RNA 중합체를 흡수시켰다. 단독중합체 기질로서 폴리rC에 혼성된 바이오틴화 13량체-올리고G로 이루어지는 합성 템플릿을 사용하였다.
반응 조건은 0.5 μM [33P]-GTP (0.2 Ci/mMol), 1 mM 디티오트레이톨, 20 mM MgCl2, 5 mM MnCl2, 20 mM 트리스-HCl, pH 7.5, 1.6 μg/mL 폴리C/0.256 μM 바이오틴화 올리고G13, 10％ 글리세롤, 0.01％ NP-40, 0.2 u/μL RNasin 및 50 mM NaCl이었다.
HCV RNA 중합효소 (바쿨로바이러스로 표현되고 동질성으로 정제된 재조합 전장 NS5B (문헌 [Lohmann et al., J. Virol. 71 (11), 1997, 8416 'Biochemical properties of hepatitis C virus NS5B RNA-dependent RNA polymerase and identification of amino acid sequence motifs essential for enzymatic activity']))를 첨가하여 최종 농도를 10 nM로 하였다.
1M MnCl2 (0.25 mL), 글리세롤 (4 mL), 10％ NP-40 (0.025 mL) 및 물 (7.225 mL) (총량 10 mL)을 사용하여 5배 농축된 분석용 완충체 혼합물을 제조하였다.
2배 농축된 효소 완충제는 1M-트리스-HCl, pH 7.5 (0.4 mL), 5M NaCl (0.2 mL), 1M-MgCl2 (0.4 mL), 글리세롤 (1 mL), 10％ NP-40 (10 μL), 1M DTT (20 μL) 및 물 (7.97 mL) (총량 10 mL)을 함유하였다.
5배 농축된 분석용 완충제 혼합물 (4 μL), [33P]-GTP (10 μCi/μL, 0.02 μL), 25 μM GTP (0.4 μL), 0.4 u/μL RNasin (0.04 μL), 20 μg/mL 폴리rC/바이오틴화-올리고rG (1.6 μL) 및 물 (3.94 μL) (총량 10 μL)을 사용하여 기질 혼합물을 제조하였다.
2배 농축된 효소 완충제 2.811 mL에 전장 NS5B 중합효소 (1.5 μL) 1 mg/ml를 첨가하여 효소 혼합물을 제조하였다.
화합물 (1 μL), 기질 혼합물 (10 μL) 및 효소 혼합물 (개시 반응물에 최후에 첨가함) (10 μL) (총량 21 μL)를 사용하여 분석을 개시하였다.
U자형 바닥의 백색 96-웰 플레이트 내에서 반응을 수행하였다. 반응물에 효소를 첨가한 후, 플레이트 진탕기 상에서 혼합하고, 22 ℃에서 1 시간 동안 배양하였다. 그 후, 0.1M EDTA 중 1.875 mg/ml 스트렙타비딘 SPA 비드 40 μL를 첨가하여 반응을 중단시켰다. 비드를 반응 혼합물로 22 ℃에서 1 시간 동안 배양한 후, PBS 중 0.1M EDTA 120 μL를 첨가하였다. 플레이트를 밀봉하고, 혼합하고, 원심분리하고, 혼입된 방사능을 트릴룩스 (Trilux (왈락사)) 또는 탑카운트 (Topcount (팩커드사 (Packard))) 섬광 계수기로 계수하여 측정하였다.
효소가 없는 배경 수준을 뺀 후, 화합물의 존재 하에 혼입된 방사능의 양을 화합물이 존재하지 않는 경우와 비교하여 억제 수준의 척도로 삼았다. 화합물의 10 가지 농도를 3배 또는 5배 희석하여 시험하였다. 계수로부터, 검사된 최고 농도에서의 억제율 또는 화합물의 IC50을 그라피트3 또는 그라피트4 소프트웨어 패키지를 사용하여 계산하였다.
예시된 화합물은 모두 상기 분석 중 어느 하나에서 50 μM 미만의 IC50을 가졌다. 따라서, 본 발명의 화합물은 HCV의 치료 및 예방에 잠재적인 치료 이점을 갖는다. 바람직한 화합물은 5 μM 미만의 IC50을 가졌다.
또한, 본 발명에 따른 제약 조성물을 다른 치료제, 예를 들면 면역 치료제 (예컨대, 인터페론 알파-2a (로페론-A (Roferon-A); 호프만-La 로쉐사 (Hoffmann-La Roche)), 인터페론 알파-2b (인트론-A (Intron-A); 쉐링-플라우사 (Schering-Plough)), 인터페론 알파콘-1 (인페르젠 (Infergen); 인터뮨사 (Intermune)), 페그인터페론 알파-2b (페그-인트론 (Peg-Intron); 쉐링-플라우사) 또는 페그인터페론 알파-2a (페가시스 (Pegasys); 호프만-La 로쉐사) 등의 인터페론), 치료용 백신, 항섬유증 약제, 코르티코스테로이드 또는 NSAID 등의 항염증제, 베타-2 아드레날린성 작용제 및 크산틴 (예컨대, 테오필린) 등의 기관지확장제, 점액용해제, 항무스카린제, 항류코트리엔제, 세포 부착 억제제 (예컨대, ICAM 길항제), 항산화제 (예컨대, N-아세틸시스테인), 시토카인 작용제, 시토카인 길항제, 폐 계면활성제 및(또는) 항균제 및 항바이러스제 (예컨대, 리바비린 및 아만티딘)과 병용할 수도 있다. 또한, 본 발명에 따른 조성물은 유전자 대체 요법과 병용할 수도 있다.
따라서, 본 발명은 추가의 측면에서, 화학식 1의 화합물 또는 그의 생리학상 허용가능한 염 또는 용매화물과 다른 치료학상 활성제, 특히 인테페론 및(또는) 리바비린을 함께 포함하는 조합물을 제공한다.
상술된 조합물은 편리하게 용도에 따라 제약 제제의 형태로 표시할 수 있으며, 따라서 그의 제약학상 허용가능한 담체와 함께 상기 정의된 바와 같은 조합물을 포함하는 제약 제제는 본 발명의 다른 측면을 나타낸다.
이러한 조합물의 개별 성분들은 별도의 또는 합쳐진 제약 제제들 중으로 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 당업자는 공지된 치료제의 적절한 투여량을 쉽게 이해할 것이다.
본 명세서에 언급된 특허 및 특허 출원을 포함하는 (그러나 이들로 한정되지는 않음) 모든 공보는 각각 구체적이고 개별적으로 전체의 기재 내용이 참고로서 본원에 포함된다.

Claims (23)

  1. 하기 화학식 Ⅰa의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물 또는 에스테르.
    <화학식 Ⅰa>
    식 중,
    A는 히드록시를 나타내고;
    D는 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;
    E는 수소, C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴을 나타내고;
    G는 수소, 또는 할로, OR1, SR1, C(O)NR2R3, CO2H, C(O)R4, CO2R4, NR2R3, NHC(O)R4, NHCO2R4, NHC(O)NR5R6, SO2NR5R6, SO2R4, 니트로, 시아노, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로부터 선택되는 1 종 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-6알킬을 나타내고;
    R1은 수소, C1-6알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬을 나타내고;
    R2 및 R3은 수소, C1-6알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R2 및 R3은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 5 또는 6 원의 포화 시클릭기를 형성하고;
    R4는 C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5 및 R6은 수소, C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R5 및 R6은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 5 또는 6 원의 포화 시클릭기를 형성하며;
    J는 C1-6알킬, 헤테로시클릴알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬을 나타내되;
    단, i) E 및 G는 둘 다 수소가 아니며;
    ii) 상기 화합물은 4-에테닐-1-(2-니트로벤조일)-2,2-피롤리딘디카르복실산, 디에틸 에스테르; 1-(2-아미노벤조일)-4-(1-히드록시에틸)-2,2-피롤리딘디카르복실산, 디에틸 에스테르; 4-(1-히드록시에틸)1-(2-니트로벤조일)-2,2-피롤리딘디카르복실산, 디에틸 에스테르 이외의 것이고;
    A가 에스테르화하여 -OR (상기 R은 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 아르알킬, 아릴옥시알킬 및 아릴로부터 선택됨)을 형성할 때, R은 tert-부틸 이외의 것이다.
  2. 제1항에 있어서,
    rel-(2S,4R,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-에톡시메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산;
    rel-(2S,4R,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-메톡시메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산;
    rel-(2S,4R,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-플루오로메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산;
    rel-(2S,4R,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산;
    rel-(2S,4R,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-히드록시메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산;
    rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-히드록시메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산;
    rel-(2S,4R,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-알릴옥시메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산;
    rel-(2S,4R,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-프로필옥시메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산;
    rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-메톡시메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산;
    rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-에톡시메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산;
    rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-이소프로페닐-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산;
    rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-이소프로필-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산;
    (2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-메톡시메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산;
    (2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-에톡시메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산;
    (2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-브로모-4-tert-부틸벤조일)-4-에톡시메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)-피롤리딘-2-카르복실산;
    (2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-클로로-4-tert-부틸벤조일)-4-에톡시메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)-피롤리딘-2-카르복실산;
    (2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메틸-4-tert-부틸벤조일)-4-에톡시메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산;
    rel-(2R,4R,5R)-2-벤질-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-메톡시메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)-피롤리딘-2-카르복실산;
    rel-(2R,4R,5R)-2-벤질-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-에톡시메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)-피롤리딘-2-카르복실산;
    rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-메톡시메틸-5-(피라진-2-일)피롤리딘-2-카르복실산;
    rel-(2S,4R,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-메톡시메틸-5-(피라진-2-일)피롤리딘-2-카르복실산;
    rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-메톡시메틸-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산;
    rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-메톡시메틸-5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산;
    rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-메톡시메틸-5-(2-클로로-1,3-티아졸-5-일)피롤리딘-2-카르복실산;
    rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-메톡시메틸-5-(2-메톡시-1,3-티아졸-5-일)피롤리딘-2-카르복실산;
    rel-(2S,4R,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-((메틸티오) 메틸)-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산;
    rel-(2S,4R,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-((메탄술포닐)메틸)-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산;
    rel-(2S,4R,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-(1,1-디플루오로에틸)-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산;
    rel-(2S,4R,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산;
    rel-(2R,4S,5R)-2-벤질-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-메톡시메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)-피롤리딘-2-카르복실산;
    rel-(2R,4S,5R)-2-벤질-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-에톡시메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)-피롤리딘-2-카르복실산;
    rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-메톡시메틸-5-(피리딘-2-일)피롤리딘-2-카르복실산;
    (2S,4R,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산;
    (2S,4R,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-(1-히드록시에틸)-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산;
    rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-에톡시메틸-5-(1,3-티아졸-4-일)피롤리딘-2-카르복실산;
    rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-알릴옥시메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산;
    rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-프로필옥시메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산;
    rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-시아노메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산;
    (2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산;
    rel-(2S,4R,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-에틸-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산;
    rel-(2S,4R,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-메톡시메틸-5-(피리드-2-일)-피롤리딘-2-카르복실산;
    rel-(2S,4R,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-(1-메톡시에틸)-5-(1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산;
    (2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-메톡시메틸-5-(피리딘-2-일)피롤리딘-2-카르복실산;
    rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-에톡시메틸-5-(5-메틸이속사졸-3-일)피롤리딘-2-카르복실산;
    rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-메톡시메틸-5-(5-메톡시메틸-1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실산;
    rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-메톡시메틸-5-(5-메틸피리딘-2-일)피롤리딘-2-카르복실산;
    rel-(2S,4S,5R)-2-이소부틸-1-(3-메톡시-4-tert-부틸벤조일)-4-메톡시메틸-5-(티엔-2-일)피롤리딘-2-카르복실산; 및
    이들의 염, 용매화물 및 에스테르, 및 적합한 경우 각각의 거울상 이성질체로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, D는 임의로 치환된 페닐을 나타내는 화학식 Ⅰa의 화합물.
  4. 제3항에 있어서, D는 할로, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시로 임의로 더 치환된 파라-tert-부틸페닐을 나타내는 화학식 Ⅰa의 화합물.
  5. 제1항에 있어서, E는 임의로 치환된 헤테로아릴을 나타내는 화학식 Ⅰa의 화합물.
  6. 제5항에 있어서, E는 임의로 치환된 티아졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 이속사졸릴 및 티에닐을 나타내는 화학식 Ⅰa의 화합물.
  7. 제1항에 있어서, G는 할로, OR1, SR1, SO2R4 및 시아노로 임의로 치환된 C1-6알킬을 나타내는 화학식 Ⅰa의 화합물.
  8. 제7항에 있어서, G는 OR1로 임의로 치환된 C1-6알킬을 나타내는 화학식 Ⅰa의 화합물.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, R1은 수소 또는 C1-3알킬을 나타내는 화학식 Ⅰa의 화합물.
  10. 제7항에 있어서, R4는 C1-3알킬을 나타내는 화학식 Ⅰa의 화합물.
  11. 제1항에 있어서, J는 C1-6알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬을 나타내는 화학식 Ⅰa의 화합물.
  12. 제1항의 화학식 Ⅰa의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용가능한 염 또는 용매화물.
  13. 유효량의 하기 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물 또는 에스테르를 바이러스 감염 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료 또는 예방 방법.
    <화학식 Ⅰ>
    식 중,
    A는 히드록시를 나타내고;
    D는 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;
    E는 수소, C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴을 나타내고;
    G는 수소, 또는 할로, OR1, SR1, C(O)NR2R3, CO2H, C(O)R4, CO2R4, NR2R3, NHC(O)R4, NHCO2R4, NHC(O)NR5R6, SO2NR5R6, SO2R4, 니트로, 시아노, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로부터 선택되는 1 종 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-6알킬을 나타내고;
    R1은 수소, C1-6알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬을 나타내고;
    R2 및 R3은 수소, C1-6알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R2 및 R3은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 5 또는 6 원의 포화 시클릭기를 형성하고;
    R4는 C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5 및 R6은 수소, C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R5 및 R6은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 5 또는 6 원의 포화 시클릭기를 형성하며;
    J는 C1-6알킬, 헤테로시클릴알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬을 나타내되;
    단, A가 에스테르화하여 -OR (상기 R은 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 아르알킬, 아릴옥시알킬 및 아릴로부터 선택됨)을 형성할 때, R은 tert-부틸 이외의 것이다.
  14. 제13항에 있어서, HCV 억제를 포함하는 방법.
  15. 제13항에 있어서, 화합물을 경구 투여형으로 투여하는 방법.
  16. 의학 요법에 사용하기 위한 하기 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물 또는 에스테르.
    <화학식 Ⅰ>
    식 중,
    A는 히드록시를 나타내고;
    D는 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;
    E는 수소, C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴을 나타내고;
    G는 수소, 또는 할로, OR1, SR1, C(O)NR2R3, CO2H, C(O)R4, CO2R4, NR2R3, NHC(O)R4, NHCO2R4, NHC(O)NR5R6, SO2NR5R6, SO2R4, 니트로, 시아노, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로부터 선택되는 1 종 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-6알킬을 나타내고;
    R1은 수소, C1-6알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬을 나타내고;
    R2 및 R3은 수소, C1-6알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R2 및 R3은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 5 또는 6 원의 포화 시클릭기를 형성하고;
    R4는 C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5 및 R6은 수소, C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R5 및 R6은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 5 또는 6 원의 포화 시클릭기를 형성하며;
    J는 C1-6알킬, 헤테로시클릴알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬을 나타내되;
    단, A가 에스테르화하여 -OR (상기 R은 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 아르알킬, 아릴옥시알킬 및 아릴로부터 선택됨)을 형성할 때, R은 tert-부틸 이외의 것이다.
  17. 제16항에 있어서, 의학 요법이 바아러스 감염의 치료인 화합물.
  18. 제17항에 있어서, 바아러스 감염이 HCV인 화합물.
  19. 바이러스 감염 치료용 의약 제조에서의 하기 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물 또는 에스테르의 용도.
    <화학식 Ⅰ>
    식 중,
    A는 히드록시를 나타내고;
    D는 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;
    E는 수소, C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴을 나타내고;
    G는 수소, 또는 할로, OR1, SR1, C(O)NR2R3, CO2H, C(O)R4, CO2R4, NR2R3, NHC(O)R4, NHCO2R4, NHC(O)NR5R6, SO2NR5R6, SO2R4, 니트로, 시아노, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로부터 선택되는 1 종 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-6알킬을 나타내고;
    R1은 수소, C1-6알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬을 나타내고;
    R2 및 R3은 수소, C1-6알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R2 및 R3은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 5 또는 6 원의 포화 시클릭기를 형성하고;
    R4는 C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5 및 R6은 수소, C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R5 및 R6은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 5 또는 6 원의 포화 시클릭기를 형성하며;
    J는 C1-6알킬, 헤테로시클릴알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬을 나타내되;
    단, A가 에스테르화하여 -OR (상기 R은 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 아르알킬, 아릴옥시알킬 및 아릴로부터 선택됨)을 형성할 때, R은 tert-부틸 이외의 것이다.
  20. 제19항에 있어서, 바이러스 감염이 HCV인 용도.
  21. 제1항의 화학식 Ⅰa의 화합물을 제약학상 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 제제.
  22. 하기 화학식 Ⅱ의 화합물을 산으로 처리하는 것을 포함하는, 제13항의 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 Ⅱ>
    식 중, A는 알콕시이고, D, E, G 및 J는 제3항에서 정의한 바와 같다.
  23. 제22항에 있어서, A는 tert-부톡시인 방법.
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