ES2863225T3 - Dinucleótidos cíclicos purinos como moduladores del sting - Google Patents

Abstract

Un compuesto que tiene la siguiente estructura: **(Ver fórmula)** o **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN

Dinucleótidos cíclicos purinos como moduladores del STING

Campo de la invención

La presente invención se refiere a compuestos, composiciones, combinaciones y medicamentos que contienen dichos compuestos y procedimientos para su preparación. La invención también se refiere al uso de dichos compuestos, combinaciones, composiciones y medicamentos en el tratamiento de enfermedades en las cuales la modulación de STING (estimulador de los genes de interferón) es beneficiosa, por ejemplo inflamación, enfermedades alérgicas y autoinmunes, enfermedades infecciosas, infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH), SIDA, cáncer, síndromes precancerosos y como composición inmunogénica o adyuvantes de vacunas.

Antecedentes de la invención

Los vertebrados están constantemente amenazados por la invasión de microorganismos y han desarrollado mecanismos de defensa inmunológica para eliminar patógenos infecciosos. En los mamíferos, este sistema inmune comprende dos ramificaciones; inmunidad innata e inmunidad adaptativa. El sistema inmunitario innato es la primera línea de defensa que es iniciada por receptores de reconocimiento de patrones (PRR) que detectan ligandos de los patógenos así como patrones moleculares asociados con daños (Takeuchi O. y col., Cell, 2010: 140, 805-820). Se ha identificado un número creciente de estos receptores, incluso receptores similares a Toll (TLR), receptores de lectina tipo C, receptores similares a gen inducible de ácido retinoico I (RIG-I) y receptores similares a NOD (NLR), y también sensores de ADN de cadena doble. La activación de PRR conduce a la regulación por aumento de genes implicados en la respuesta inflamatoria que incluyen interferones tipo 1, citocinas y quimiocinas proinflamatorias que suprimen la replicación de patógenos y facilitan la inmunidad adaptativa.

La proteína adaptadora STING (estimulador de genes del interferón), también conocida como TMEM 173, MPYS, MITA y ERIS, ha sido identificada como una molécula de señalización central en la respuesta inmunitaria innata a ácidos nucleicos citosólicos (Ishikawa H and Barber G N, Nature, 2008: 455, 674-678; WO2013/1666000). La activación de STING provoca la regulación por aumento de las vías IRF3 y NFkB, lo que conduce a la inducción de interferón-p y otras citocinas. STING es fundamental para las respuestas a ADN citosólico de origen patógeno u hospedador, y de ácidos nucleicos inusuales denominados dinucleótidos cíclicos (CDN). Los CDN primero se identificaron como mensajeros secundarios bacterianos responsables de controlar numerosas respuestas en la célula procariota. Los CDN bacterianos, por ejemplo c-di-GMP, son moléculas simétricas caracterizadas por dos enlaces de fosfodiéster 3',5'.

La activación directa de STING por CDN bacterianos ha sido confirmada recientemente a través de cristalografía de rayos X (Burdette D L y Vance R E, Nature Immunology, 2013: 14, 19-26). Los CDN bacterianos y sus análogos, en consecuencia, han atraído interés como potenciales adyuvantes de vacunas (Libanova R. y col., Microbial Biotechnology 2012: 5, 168-176; WO2007/054279, WO2005/087238).

Más recientemente, se ha mencionado y demostrado que la respuesta a ADN citosólico implica la generación, a través de una enzima denominada sintasa GMP-AMP cíclica (cGAS, anteriormente conocida como C6orf150 o MB21D1), de una molécula de señalización de CDN de mamífero novedosa identificada como cGAMP, que después activa STING. A diferencia de los CDN bacterianos, cGAMP es una molécula asimétrica caracterizada por sus enlaces de fosfodiéster 2',5' y 3',5' mezclados. (Gao P y col., Cell, 2013:153, 1-14). También se ha demostrado la interacción de cGAMP con STING a través de cristalografía de rayos X (C a iX y col., Molecular Cell, 2014: 54, 289-296).

El interferón primero se describió como una sustancia que podía proteger a las células de infecciones virales (Isaacs & Lindemann, J. Virus Interference. Proc. R. Soc. Lon. Ser. B. Biol. Sci. 1957: 147, 258-267). En el hombre, los interferones tipo I son una familia de proteínas relacionadas codificadas por genes en el cromosoma 9 y que codifican al menos 13 isotermas de interferón alfa (IFNa) y una isoterma de interferón beta (IFNp). El IFNa recombinante fue el primer agente terapéutico biológico aprobado y se ha convertido en una terapia importante en infecciones virales y en cáncer. Así como la actividad antiviral directa en células, se sabe que los interferones son moduladores potentes de la respuesta inmunitaria, que actúan en células del sistema inmunitario.

La administración de un compuesto de molécula pequeña que puede estimular la respuesta inmunitaria innata, incluso la activación de interferones de tipo I y otras citocinas, se puede convertir en una estrategia importante para el tratamiento o prevención de enfermedades humanas que incluyen infecciones virales. Este tipo de estrategia inmunomoduladora tiene el potencial de identificar compuestos que pueden ser útiles no solo en enfermedades infecciosas sino también en cáncer (Zitvogel, L., y col., Nature Reviews Immunology, 2015 15(7), pág. 405-414), enfermedades alérgicas (Moisan J. y col., Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol., 2006: 290, l 987-995), otras afecciones inflamatorias tales como enfermedad del intestino irritable (Rakoff-Nahoum S., Cell., 2004, 23, 118(2): 229­ 41), y como adyuvantes de vacunas (Persing y col. Trends Microbiol. 2002: 10(10 Suppl), S32-7 y Dubensky y col., Therapeutic Advances in Vaccines, publicado en línea el 5 de septiembre de 2013).

Las enfermedades alérgicas están asociadas con una respuesta inmunitaria influenciada por Th2 a alérgenos. Las respuestas de Th2 están asociadas con niveles elevados de IgE, que, mediante sus efectos en mastocitos, promueve una hipersensibilidad a alérgenos, generando los síntomas observados, por ejemplo, en rinitis alérgica y asma. En individuos sanos, la respuesta inmunitaria a alérgenos es más equilibrada con respuesta de células T reguladoras y Th2/Th1 mezclados. Se ha demostrado que la inducción de interferones tipo 1 provoca la reducción de citocinas tipo Th2 en el ambiente local y promueve respuestas de Th1/Treg. En este contexto, la inducción de interferones tipo 1, por ejemplo, mediante la activación de STING, puede ofrecer beneficios en el tratamiento de enfermedades alérgicas tales como asma y rinitis alérgica (Huber J.P. y col. J Immunol 2010: 185, 813-817).

Por el contrario, la producción incrementada y prolongada de IFN tipo I está asociada con una variedad de infecciones crónicas, incluso micobacterias (Collins y col., CHM 2015; Wassermann y col., CHM 2015; Watson y col., CHM 2015), Franciscella (Storek y col., J I 2015; Jin y col., J I 2011), Chlamydia (Prantner y col., J I 2010; Barker y col., Mbio 2013; Zhang y col., JI 2014), Plasmodium (Sharma y col., Immunity 2011) y VIH (Herzner y col., Nat Immunol 2015; Nissen y col., Clin Exp Immunol 2014; Gao y col., Science 2013; Lahaye y col., Science 2013;) (revisado en Stifter y Feng, JI 2014). De modo similar, entre pacientes con formas complejas de enfermedades autoinmunitarias, se encuentra exceso de producción de interferones tipo I. La evidencia genética en seres humanos y el apoyo de estudios en modelos de animales respaldan la hipótesis de que la inhibición de STING provoca la reducción de interferón tipo I que impulsa enfermedades autoinmunitarias (Crow YJ, y col., Nat. Genet. 2006; 38917-920, Stetson DB, y col., Cell 2008; 134,587-598). Por lo tanto, los inhibidores de STING proporcionan un tratamiento para pacientes con producción crónica de interferones tipo I y citocinas proinflamatorias asociada con infecciones o enfermedades autoinmunitarias complejas. Las enfermedades alérgicas están asociadas con una respuesta inmunitaria influenciada por Th2 a alérgenos.

Se ha demostrado que los compuestos que se unen a STING y actúan como agonistas inducen interferones tipo 1 y otras citocinas en la incubación con PBMC humanas. Los compuestos que inducen interferones humanos pueden ser útiles en el tratamiento de diversas enfermedades, por ejemplo el tratamiento de enfermedades alérgicas y otras enfermedades inflamatorias, por ejemplo rinitis alérgica o asma, el tratamiento de enfermedades infecciosas, síndromes precancerosos y cáncer, y también pueden ser útiles como composición inmunogénica o adyuvantes de vacunas. Los compuestos que se unen a STING pueden actuar como antagonistas y pueden ser útiles en el tratamiento, por ejemplo, de enfermedades autoinmunitarias.

Se prevé que dirigir STING con agentes de activación o inhibición puede ser un enfoque prometedor para tratar enfermedades en las cuales la modulación de la vía IFN tipo 1 es beneficiosa, incluso enfermedades inflamatorias, alérgicas y autoinmunitarias, enfermedades infecciosas, cáncer, síndromes precancerosos y como composición inmunogénica o adyuvantes de vacunas.

Las solicitudes de patentes internacionales WO2014/093936, WO2014/189805, WO2013/185052, U.S.2014/0341976, WO 2015/077354, WO2015/074145, PCT/EP2015/062281 y GB 1501462,4 desvelan determinados dinucleótidos cíclicos y su uso en la inducción de una respuesta inmunitaria.

Un objeto de la invención es proporcionar dinucleótidos cíclicos adicionales, adecuadamente para el tratamiento de cáncer.

Compendio de la invención

La presente invención se refiere a un compuesto que tiene la siguiente estructura:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (en lo sucesivo en el presente documento, un compuesto de la invención).

La invención desvela compuestos de acuerdo con la fórmula (I):

en la que Y1, Y2, X1, X2, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8y R9son como se define a continuación y sus sales farmacéuticamente aceptables.

En un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más de los excipientes farmacéuticamente aceptables.

En un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia.

En un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad en la cual la modulación de STING es beneficiosa.

En un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de inflamación, enfermedades alérgicas o autoinmunitarias, enfermedades infecciosas, cáncer, síndromes precancerosos y como composición inmunogénica o adyuvantes de vacunas.

En un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un procedimiento para el tratamiento de una enfermedad en la cual la modulación de STING es beneficiosa en un sujeto que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un procedimiento para el tratamiento de inflamación, enfermedades alérgicas y autoinmunitarias, enfermedades infecciosas y cáncer en un sujeto que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el uso del tratamiento de una enfermedad en la cual la modulación de STING es beneficiosa.

En un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el uso del tratamiento de inflamación, enfermedades alérgicas y autoinmunitarias, enfermedades infecciosas, síndromes precancerosos y cáncer.

En un aspecto adicional se proporciona una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un agente terapéutico adicional.

En un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un agente terapéutico adicional, y uno o más de los excipientes farmacéuticamente aceptables.

En un aspecto adicional se proporciona una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un agente terapéutico adicional para su uso en terapia.

En un aspecto adicional se proporciona una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un agente terapéutico adicional para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección en la cual la modulación de STING es beneficiosa.

En un aspecto adicional se proporciona una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un agente terapéutico adicional para su uso en el tratamiento de inflamación, enfermedades alérgicas y autoinmunitarias, enfermedades infecciosas, síndromes precancerosos y cáncer.

En un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un procedimiento para el tratamiento de una enfermedad o afección en la cual la modulación de STINg es beneficiosa en un sujeto que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un agente terapéutico adicional.

En un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un procedimiento para el tratamiento de inflamación, enfermedades alérgicas y autoinmunitarias, enfermedades infecciosas y cáncer en un sujeto que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un agente terapéutico adicional.

En un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una composición inmunogénica o adyuvante de vacuna que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más agentes inmunoestimuladores.

En un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una composición inmunogénica que comprende un antígeno o composición de antígeno y un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una composición inmunogénica que comprende un antígeno o composición de antígeno y un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad.

En un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de una composición inmunogénica que comprende un antígeno o composición de antígeno, para el tratamiento o prevención de una enfermedad.

En un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un procedimiento para tratar o prevenir una enfermedad que comprende la administración a un sujeto humano que padece o es susceptible a una enfermedad de una composición inmunogénica que comprende un antígeno o composición de antígeno y un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una composición inmunogénica o de vacuna que comprende un antígeno o composición de antígeno y un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad.

En un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una composición inmunogénica que comprende un antígeno o composición de antígeno y un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad.

En un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de una composición inmunogénica o de vacuna que comprende un antígeno o composición de antígeno, para el tratamiento o prevención de una enfermedad.

En un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un procedimiento para tratar o prevenir una enfermedad que comprende la administración a un sujeto humano que padece o es susceptible a una enfermedad de una composición de vacuna que comprende un antígeno o composición de antígeno y un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En un aspecto adicional se proporciona un procedimiento para tratar una infección por VIH, en un ser humano que tiene o se encuentra en riesgo de tener la infección mediante la administración al ser humano de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En un aspecto adicional se proporciona un procedimiento para tratar una infección por SIDA, en un ser humano que tiene la infección mediante la administración al ser humano de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En un aspecto adicional se proporciona un procedimiento para tratar una infección por VIH en un ser humano mediante la administración al ser humano de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Breve descripción de los dibujos

Figura - 1 La figura 1 representa las estructuras de los compuestos de 1 a 13, en las que R7 es como define en la fórmula (I).

Figura - 2 La figura 2 representa las estructuras de los compuestos de 14 a 26, en las que donde R7 es como define en la fórmula (I).

Figura - 3 La figura 3 representa las estructuras de los compuestos de 27 a 39, en las que R7 es como define en la fórmula (I).

Figura - 4 La figura 4 representa las estructuras de los compuestos de 40 a 42.

Descripción detallada de la invención

La presente invención desvela compuestos novedosos de fórmula (I):

en la que:

Y1 e Y2 son independientemente CH2 u O;

X1 y X2 son independientemente S u O;

R1 es OH y R2 es NH2 o R1 es NH2 y R2 es H;

R3 es OH y R4 es NH2 o R3 es NH2 y R4 es H;

R5 se selecciona de: F, OH y OC(O)R7;

R6 se selecciona de: F, OH y Oc (o )r 7;

siempre que: cuando R5 o R6 sea F, al menos uno de Y1 e Y2 sea CH2; y

R8 y R9 se seleccionan independientemente de: H, CH2OC(O)R7 CH2OCO2R7, CH2CH2SC(O)R7 y CH2CH2SSCH2R7;

siempre que: cuando X1 y X2 sean O, al menos uno de R8 y R9 no sea H;

en la que R7 se selecciona de: arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, alquilo C1-20 y alquilo C1-20 sustituido con uno a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de: arilo, cicloalquilo, hidroxi y F;

y sales farmacéuticamente aceptables de estos.

De forma adecuada, en los compuestos de fórmula (I), al menos uno de Y1 e Y2 es O. De forma adecuada, en los compuestos de fórmula (I), tanto Y1 como Y2 son O.

De forma adecuada, en los compuestos de fórmula (I), al menos uno de X1 y X2 es S. De forma adecuada, en los compuestos de fórmula (I), X1 es S. De forma adecuada, en los compuestos de fórmula (I), tanto X1 como X2 son S. De forma adecuada, en los compuestos de fórmula (I), R1 es NH2 y R2 es H.

De forma adecuada, en los compuestos de fórmula (I), R5 es OH.

De forma adecuada, en los compuestos de fórmula (I), R6 es F.

De forma adecuada, en los compuestos de fórmula (I), cuando uno de R8 y R9 no es H, es CH2CH2SC(O)alquilo C1-6. De forma adecuada, en los compuestos de fórmula (I), cuando uno de R8 y R9 no es H, es CH2CH2SSalquil C1-4OH. De forma adecuada, en los compuestos de fórmula (I), cuando X1 es S, R8 y R9 son H.

De forma adecuada, en los compuestos de fórmula (I), cuando X2 es S, R8 y R9 son H.

De forma adecuada, en los compuestos de fórmula (I), uno de R8 y R9 es H.

De forma adecuada, en los compuestos de fórmula (I), cuando X1 y X2 son O, uno de R8 y R9 es H.

De forma adecuada, en los compuestos de fórmula (I), R7 es alquilo C12-18.

De forma adecuada, en los compuestos de fórmula (I), R7 se selecciona de: alquilo C1-20 y alquilo C1-20 sustituido con uno a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de: arilo, cicloalquilo y F.

De forma adecuada, en los compuestos de fórmula (I), R7 es alquilo C1-20.

De forma adecuada, en los compuestos de fórmula (I), R7 es ferc-butilo.

De forma adecuada, en los compuestos de fórmula (I), R7 es iso-propilo.

Los ejemplos de los compuestos de la presente invención incluyen los compuestos ilustrados en las figuras 1, 2, 3 y 4.

Los compuestos de fórmula (I) pueden estar en forma de una sal.

En los compuestos de fórmula (I) se incluyen compuestos de fórmula (II):

en la que:

Y11 e Y12 son independientemente CH2 u O;

X11 es S;

X12 es O;

R11 es OH y R12 es NH2 o R11 es NH2 y R12 es H;

R13 es OH y R14 es NH2 o R13 es NH2 y R14 es H;

R15 se selecciona de: F, OH y OC(O)R17;

R16 se selecciona de: F, OH y OC(O)R17;

siempre que: cuando R15 o R16 sea F, al menos uno de Y11 e Y12 sea CH2; y

R18 y R19 se seleccionan independientemente de: H, CH2OC(O)R17 CH2OCO2R17,

CH2CH2SC(O)R17 y CH2CH2SSCH2R17;

en la que R17 se selecciona de: arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, alquilo C1-20 y alquilo C1-20 sustituido con uno a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de: arilo, cicloalquilo, hidroxi y F;

y sales farmacéuticamente aceptables de estos.

De forma adecuada, en los compuestos de fórmula (II), al menos uno de Y11 e Y12 es O. De forma adecuada, en los compuestos de fórmula (I), tanto Y11 como Y12 son O.

De forma adecuada, en los compuestos de fórmula (II), R11 es NH2 y R12 es H.

De forma adecuada, en los compuestos de fórmula (II), R15 es OH.

De forma adecuada, en los compuestos de fórmula (II), R16 es F.

De forma adecuada, en los compuestos de fórmula (II), cuando uno de R18 y R19 no es H, es CH2CH2SC(O)alquilo C1-6.

De forma adecuada, en los compuestos de fórmula (II), cuando uno de R18 y R19 no es H, es CH2CH2SSalquil C1-4OH.

De forma adecuada, en los compuestos de fórmula (II), R18 y R19 son H.

De forma adecuada, en los compuestos de fórmula (II), uno de R18 y R19 es H.

De forma adecuada, en los compuestos de fórmula (II), R17 es alquilo C12-18.

De forma adecuada, en los compuestos de fórmula (II), R17 se selecciona de: alquilo C1-20 y alquilo C1-20 sustituido con uno a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de: arilo, cicloalquilo y F.

De forma adecuada, en los compuestos de fórmula (II), R17 es alquilo C1-20.

De forma adecuada, en los compuestos de fórmula (II), R17 es ferc-butilo.

De forma adecuada, en los compuestos de fórmula (II), R17 es iso-propilo.

De forma adecuada, los compuestos de fórmula (II) se encuentran en forma de una sal farmacéuticamente aceptable.

En los compuestos de fórmula (I) se incluyen compuestos de fórmula (III):

en la que:

Y21 e Y22 son independientemente CH2 u O;

X21 es O;

X22 es S;

R21 es OH y R22 es NH2 o R21 es NH2 y R22 es H;

R23 es OH y R24 es NH2 o R23 es NH2 y R24 es H;

R25 se selecciona de: F, OH y OC(O)R27;

R26 se selecciona de: F, OH y OC(O)R27;

siempre que: cuando R25 o R26 sea F, al menos uno de Y21 e Y22 sea CH2; y

R28 y R29 se seleccionan independientemente de: H, CH2OC(O)R27 CH2OCO2R27, CH2CH2SC(O)R27 y CH2CH2SSCH2R27;

en la que R27 se selecciona de: arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, alquilo C1-20 y alquilo C1-20 sustituido con uno a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de: arilo, cicloalquilo, hidroxi y F;

y sales farmacéuticamente aceptables de estos.

De forma adecuada, en los compuestos de fórmula (III), al menos uno de Y21 e Y22 es O. De forma adecuada, en los compuestos de fórmula (III), tanto Y21 como Y22 son O.

De forma adecuada, en los compuestos de fórmula (III), R21 es NH2 y R22 es H.

De forma adecuada, en los compuestos de fórmula (III), R25 es OH.

De forma adecuada, en los compuestos de fórmula (III), R26 es F.

De forma adecuada, en los compuestos de fórmula (III), cuando uno de R28 y R29 no es H, es CH2CH2SC(O)alquilo C1-6.

De forma adecuada, en los compuestos de fórmula (III), cuando uno de R28 y R29 no es H, es CH2CH2SSalquil C1-4OH. De forma adecuada, en los compuestos de fórmula (III), R28 y R29 son H.

De forma adecuada, en los compuestos de fórmula (III), uno de R28 y R29 es H.

De forma adecuada, en los compuestos de fórmula (III), R27 es alquilo C12-18.

De forma adecuada, en los compuestos de fórmula (III), R27 se selecciona de: alquilo C1-20 y alquilo C1-20 sustituido con uno a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de: arilo, cicloalquilo y F.

De forma adecuada, en los compuestos de fórmula (III), R27 es alquilo C^1-20.

De forma adecuada, en los compuestos de fórmula (III), R27 es ferc-butilo.

De forma adecuada, en los compuestos de fórmula (III), R27 es iso-propilo.

De forma adecuada, los compuestos de fórmula (III) se encuentran en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. En los compuestos de fórmula (I) y los compuestos de fórmula (II) se incluyen compuestos de fórmula (IV):

en la que:

X31 es S;

X32 es O;

R31 es OH y R32 es NH2 o R31 es NH2 y R32 es

R33 es OH y R34 es NH2 o R33 es NH2 y R34 es

R35 se selecciona de:

R36 se selecciona de:

siempre que: al menos uno de R35 y R36 sea F; y

R38 y R39 se seleccionan independientemente de: H, CH2OC(O)R37 CH2OCO2R37, CH2CH2SC(O)R37 y CH2CH2SSCH2R37;

en la que R37 se selecciona de: arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, alquilo C1-20 y alquilo C1-20 sustituido con uno a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de: arilo, cicloalquilo, hidroxi y F;

y sales farmacéuticamente aceptables de estos.

De forma adecuada, en los compuestos de fórmula (IV), R31 es NH2 y R32 es H.

De forma adecuada, en los compuestos de fórmula (IV), R35 es OH.

De forma adecuada, en los compuestos de fórmula (IV), R36 es F.

De forma adecuada, en los compuestos de fórmula (IV), cuando uno de R38 y R39 no es H, es CH2CH2SC(O)alquilo C1-6.

De forma adecuada, en los compuestos de fórmula (IV), cuando uno de R38 y R39 no es H, es CH2CH2SSalquil C1-4OH. De forma adecuada, en los compuestos de fórmula (IV), R38 y R39 son H.

De forma adecuada, en los compuestos de fórmula (IV), uno de R38 y R39 es H.

De forma adecuada, en los compuestos de fórmula (IV), R37 es alquilo C12-18.

De forma adecuada, en los compuestos de fórmula (IV), R37 se selecciona de: alquilo C^1-20 y alquilo C^1-20 sustituido con uno a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de: arilo, cicloalquilo y F.

De forma adecuada, en los compuestos de fórmula (IV), R37 es alquilo C1-20.

De forma adecuada, en los compuestos de fórmula (IV), R37 es ferc-butilo.

De forma adecuada, en los compuestos de fórmula (IV), R37 es iso-propilo.

De forma adecuada, los compuestos de fórmula (IV) se encuentran en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. En los compuestos de fórmula (I) y los compuestos de fórmula (III) se incluyen compuestos de fórmula (V):

en la que:

X41 es O;

X42 es S;

R41 es OH y R42 es NH2 o R41 es NH2 y R42 es

R43 es OH y R44 es NH2 o R43 es NH2 y R44 es

R45 se selecciona de:

R46 se selecciona de:

siempre que: al menos uno de R45 y R46 sea F; y

R48 y R49 se seleccionan independientemente de: H, CH2OC(O)R47, CH2OCO2R47, CH2CH2SC(O)R47 y CH2CH2SSCH2R47;

en la que R47 se selecciona de: arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, alquilo C1-20 y alquilo C1-20 sustituido con uno a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de: arilo, cicloalquilo, hidroxi y F;

y sales farmacéuticamente aceptables de estos.

De forma adecuada, en los compuestos de fórmula (V), R41 es NH2 y R42 es H.

De forma adecuada, en los compuestos de fórmula (V), R45 es OH.

De forma adecuada, en los compuestos de fórmula (V), R46 es F.

De forma adecuada, en los compuestos de fórmula (V), cuando uno de R48 y R49 no es H, es CH2CH2SC(O)alquilo C1-6.

De forma adecuada, en los compuestos de fórmula (V), cuando uno de R48 y R49 no es H, es CH2CH2SSalquil C1-4OH. De forma adecuada, en los compuestos de fórmula (V), R48 y R49 son H.

De forma adecuada, en los compuestos de fórmula (V), uno de R48 y R49 es H.

De forma adecuada, en los compuestos de fórmula (V), R47 es alquilo C¹²-¹⁸.

De forma adecuada, en los compuestos de fórmula (V), R47 se selecciona de: alquilo C1-20 y alquilo C1-20 sustituido con uno a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de: arilo, cicloalquilo y F.

De forma adecuada, en los compuestos de fórmula (V), R47 es alquilo C1-20.

De forma adecuada, en los compuestos de fórmula (V), R47 es ferc-butilo.

De forma adecuada, en los compuestos de fórmula (V), R47 es iso-propilo.

De forma adecuada, los compuestos de fórmula (V) se encuentran en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. En los compuestos de fórmula (I) se incluyen compuestos de fórmula (VI):

en la que:

X51 es O;

X52 es O;

R51 es OH y R52 es NH2 o R51 es NH2 y R52 es H;

R53 es OH y R54 es NH2 o R53 es NH2 y R54 es H;

R55 se selecciona de: F, OH y OC(O)R47;

R56 es F;

R58 y R59 se seleccionan independientemente de: H, CH2OC(O)R57 CH2OCO2R57, CH2CH2SC(O)R57 y CH2CH2SSCH2R57;

donde R57 se selecciona de: arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, alquilo C1-20 y alquilo C1-20 sustituido con uno a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de: arilo, cicloalquilo, hidroxi y F;

siempre que al menos uno de R58 y R59 no sea H.

y sales farmacéuticamente aceptables de estos.

De forma adecuada, en los compuestos de fórmula (VI), R51 es NH2 y R52 es H.

De forma adecuada, en los compuestos de fórmula (VI), R55 es OH.

De forma adecuada, en los compuestos de fórmula (VI), cuando uno de R58 y R59 no es H, es CH2CH2SC(O)alquilo C1-6.

De forma adecuada, en los compuestos de fórmula (VI), cuando uno de R58 y R59 no es H, es CH2CH2SSalquil C1-4OH. De forma adecuada, en los compuestos de fórmula (VI), uno de R58 y R59 es H.

De forma adecuada, en los compuestos de fórmula (VI), R57 es alquilo C12-18.

De forma adecuada, en los compuestos de fórmula (VI), R57 se selecciona de: alquilo C1-20 y alquilo C1-20 sustituido con uno a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de: arilo, cicloalquilo y F.

De forma adecuada, en los compuestos de fórmula (VI), R57 es alquilo C¹-²⁰.

De forma adecuada, en los compuestos de fórmula (VI), R57 es ferc-butilo.

De forma adecuada, en los compuestos de fórmula (VI), R57 es iso-propilo.

De forma adecuada, los compuestos de fórmula (VI) se encuentran en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. En los compuestos de fórmula (I) se incluyen:

(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-8,17-bis(6-amino-9H-purin-9-il)-9-fluoro-18-hidroxi-3,12-disulfanil-2.4.7.11.13.16- hexaoxa-3A5,12A5-difosfatriciclo[13.2.1. 06,10]octadecano-3,12-diona;

(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-8,17-bis(6-amino-9H-purin-9-il)-9-fluoro-18-hidroxi-3,12-disulfanil-2.4.7.11.13.16- hexaoxa-3A5,12A5-difosfatriciclo[13.2.1. 06,10]octadecano-3,12-diona, isómero 1;

(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-8,17-bis(6-amino-9H-purin-9-il)-9-fluoro-18-hidroxi-3,12-disulfanil-2.4.7.11.13.16- hexaoxa-3A5,12A5-difosfatriciclo[13.2.1. 06,10]octadecano-3,12-diona, isómero 2;

(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-8,17-bis(6-amino-9H-purin-9-il)-9-fluoro-12,18-dihidroxi-3-sulfanil-2.4.7.11.13.16- hexaoxa-3A5,12A5-difosfatriciclo[13.2.1.06,10]octadecano-3,12-diona;

(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-8,17-bis(6-amino-9H-purin-9-il)-9-fluoro-12,18-dihidroxi-3-sulfanil-2.4.7.11.13.16- hexaoxa-3A5,12A5-difosfatriciclo[13.2.1.06,10]octadecano-3,12-diona; isómero 1;

(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-8,17-bis(6-amino-9H-purin-9-il)-9-fluoro-12,18-dihidroxi-3-sulfanil-2.4.7.11.13.16- hexaoxa-3A5,12A5-difosfatriciclo[13.2.1.06,10]octadecano-3,12-diona; isómero 2;

(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-17-(2-amino-6-oxo-6,9-dihidro-1H-purin-9-il)-8-(6-amino-9H-purin-9-il)-9-fluoro-12.18- dihidroxi-3-sulfanil-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3A5,12A5-difosfatriciclo[13.2.1.06,1°]octadecano-3,12-diona; (1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-17-(2-amino-6-oxo-6,9-dihidro-1H-purin-9-il)-8-(6-amino-9H-purin-9-il)-9-fluoro-12.18- dihidroxi-3-sulfanil-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3A5,12A5-difosfatriciclo[13.2.1.06,i°]octadecano-3,12-diona; isómero 1;

(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-17-(2-amino-6-oxo-6,9-dihidro-1H-purin-9-il)-8-(6-amino-9H-purin-9-il)-9-fluoro-12.18- dihidroxi-3-sulfanil-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3A5,12A5-difosfatriciclo[13.2.1.06,i°]octadecano-3,12-diona; isómero 2;

(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-17-(2-amino-6-oxo-6,9-dihidro-1H-purin-9-il)-8-(6-amino-9H-purin-9-il)-9-fluoro-18-hidroxi-3,12-disulfani-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3A5,12A5-difosfatriciclo[13.2.1.06,i°]octadecano-3,12-diona; (1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-17-(2-amino-6-oxo-6,9-dihidro-1H-purin-9-il)-8-(6-amino-9H-purin-9-il)-9-fluoro-18-hidroxi-3,12-disulfanil-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3A5,12A5-difosfatriciclo[13.2.1.06,i°]octadecano-3,12-diona, isómero 1; y

(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-17-(2-amino-6-oxo-6,9-dihidro-1H-purin-9-il)-8-(6-amino-9H-purin-9-il)-9-fluoro-18-hidroxi-3,12-disulfanil-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3A5,12A5-difosfatriciclo[13.2.1.06,i°]octadecano-3,12-diona, isómero 2;

y sales farmacéuticamente aceptables de estos.

Se apreciará que el compuesto 2 es una mezcla de isómeros según se indica a continuación.

Compuesto 2.

Los isómeros del compuesto 2 son:

Se apreciará que el compuesto 28 es una mezcla de isómeros según se indica a continuación.

Compuesto 28.

Los isómeros del compuesto 28 son:

Se apreciará que los compuestos ilustrados, por ejemplo, por la estructura:

también existen en una forma protonada, tal como:

que representa el mismo compuesto.

Se apreciará que los compuestos ilustrados, por ejemplo, por la estructura:

también existen en una forma protonada, tal como:

que representa el mismo compuesto.

Se apreciará que los compuestos ilustrados, por ejemplo, por la estructura:

también existen en una forma protonada, tal como:

que representa el mismo compuesto.

Normalmente, las sales de la presente invención son sales farmacéuticamente aceptables. Las sales comprendidas dentro de la expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a sales no tóxicas de los compuestos de la presente invención.

Los expertos en la materia preparan con facilidad las sales, incluso las sales farmacéuticamente aceptables.

Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables representativas incluyen, entre otros, 4-acetamidobenzoato, acetato, adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzenosulfonato (besilato), benzoato, bisulfato, bitartrato, butirato, edetato de calcio, camforato, camforsulfonato (camsilato), caprato (decanoato), caproato (hexanoato), caprilato (octanoato), cinamato, citrato, ciclamato, digluconato, 2,5-dihidroxibenzoato, disuccinato, dodecilsulfato (estolato), edetato (etilendiaminotetraacetato), estolato (sulfato de laurilo), etano-1,2-disulfonato (edisilato), etanosulfonato (esilato), formato, fumarato, galactarato (mucato), gentisato (2,5-dihidroxibenzoato), glucoheptonato (gluceptato), gluconato, glucuronato, glutamato, glutarato, glicerofosforato, glicolato, hexilresorcinato, hipurato, hidrabamina (N,N'-di(dehidroabietil)-etilendiamina), bromhidrato, clorhidrato, yodhidrato, hidroxinaftoato, isobutirato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, malonato, mandelato, metanosulfonato (mesilato), metilsulfato, mucato, naftaleno-1,5-disulfonato (napadisilato), naftaleno-2-sulfonato (napsilato), nicotinato, nitrato, oleato, palmitato, p-aminobenzenosulfonato, p-aminosaliciclato, pamoato (embonato), pantotenato, pectinato, persulfato, fenilacetato, feniletilbarbiturato, fosfato, poligalacturonato, propionato, p-toluenosulfonato (tosilato), piroglutamato, piruvato, salicilato, sebacato, estearato, subacetato, succinato, sulfamato, sulfato, tanato, tartrato, teoclato (8-cloroteofilinato), tiocianato, trietioduro, undecanoato, undecilenato, y valerato.

Las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables representativas incluyen, entre otros, aluminio, 2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanediol (TRIS, trometamina), arginina, benetamina (N-bencilfenetilamina), benzatina (N,N-dibenciletilenodiamina), 6/s-(2-hidroxietil)amina, bismuto, calcio, cloroprocaína, colina, clemizol (1-p clorobenil-2-pirrolildina-1'-ilmetilbenzimidazol), ciclohexilamina, dibenciletilenodiamina, dietilamina, dietiltriamina, dimetilamina, dimetiletanolamina, dopamina, etanolamina, etilenodiamina, L-histidina, hierro, isoquinolina, lepidina, litio, lisina, magnesio, meglumina (N-metilglucamina), piperazina, piperidina, potasio, procaína, quinina, quinolina, sodio, estroncio, f-butilamina, y cinc.

La invención incluye dentro de su ámbito todas las formas estequiométricas y no estequiométricas posibles de los compuestos de fórmula (I).

Los compuestos de la invención pueden existir en forma sólida o líquida. En forma sólida, el compuesto de la invención puede existir en un continuo de estados sólidos que oscilan desde completamente amorfo hasta completamente cristalino. El término "amorfo" se refiere a un estado en el cual el material carece de orden de largo alcance en el nivel molecular y, dependiendo de la temperatura, puede presentar las propiedades físicas de un sólido o un líquido. Normalmente, dichos materiales no proporcionan patrones de difracción de rayos X distintivos y, aunque presentan las propiedades de un sólido, se describen más formalmente como un líquido. Tras el calentamiento, se produce un cambio de propiedades sólidas a líquidas que se caracteriza por un cambio de estado, normalmente de segundo orden ("transición vítrea"). El término "cristalino" se refiere a una fase sólida en la cual el material tiene una estructura interna ordenada regular en el nivel molecular y proporciona un patrón de difracción de rayos X distintivo con picos definidos. Dichos materiales, cuando se calientan lo suficiente, también presentan las propiedades de un líquido, pero el cambio de sólido a líquido se caracteriza por un cambio de fase, normalmente de primer orden ("punto de fusión").

Los compuestos de la invención pueden tener la capacidad de cristalizarse en más de una forma, una característica que se conoce como polimorfismo ("polimorfos"). El polimorfismo, generalmente, se puede producir como una respuesta a los cambios en la temperatura o la presión o ambos y también puede derivar de las variaciones en el procedimiento de cristalización. Los polimorfos se pueden distinguir por diversas características físicas conocidas en la técnica como los patrones de difracción de rayos X, la solubilidad y el punto de fusión.

Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en formas solvatadas y no solvatadas. Tal como se usa en el presente documento, el término "solvato" se refiere a un complejo de estequiometría variable formado por un soluto (en esta invención, un compuesto de fórmula (I) o una sal) y un disolvente. Tales disolventes, a los efectos de la invención, no deberían interferir con la actividad biológica del soluto. El experto en la materia apreciará que se pueden formar solvatos farmacéuticamente aceptables para compuestos cristalinos en los que se incorporan moléculas de disolvente en la red cristalina durante la cristalización. Las moléculas de disolvente incorporadas pueden ser moléculas de agua o no acuosas tales como moléculas de etanol, isopropanol, DMSO, ácido acético, etanolamina y acetato de etilo. La red cristalina incorporada con moléculas de agua normalmente se conoce como "hidratos". Los hidratos incluyen hidratos estequiométricos, así como también composiciones que contienen cantidades variables de agua.

También cabe destacar que los compuestos de fórmula (I) pueden formar tautómeros. "Tautómeros" se refiere a compuestos que son formas intercambiables de una estructura de compuesto particular, y que varían en el desplazamiento de átomos de hidrógeno y electrones. Por lo tanto, dos estructuras pueden estar en equilibro a través del movimiento de electrones n y un átomo (usualmente H). Por ejemplo, los enoles y las cetonas son tautómeros debido a que se interconvierten rápidamente a través del tratamiento con ácido o base. Se entiende que todos los tautómeros y mezclas de tautómeros de los compuestos de la presente invención están incluidos dentro del ámbito de los compuestos de la presente invención. Por ejemplo y para una claridad absoluta, en los compuestos de fórmula (I) cuando R1 o R3 representan OH, los compuestos forman el tautómeros ceto (=O).

Aunque anteriormente se han enumerado, en general, los aspectos para cada variable de forma separada, la presente invención incluye los compuestos en los cuales varios aspectos o cada aspecto en la fórmula (I) se selecciona de cada uno de los aspectos enumerados anteriormente. Por lo tanto, la presente invención pretende incluir todas las combinaciones de aspectos para cada variable.

Las moléculas de CDN naturales son sensibles a la degradación mediante fosfodiesterasas que se encuentran presentes en la sangre, en la superficie de una célula hospedadora o en las células hospedadoras, por ejemplo, en las células presentadoras de antígeno, que adoptan las formulaciones de vacunas que contienen dichas moléculas de CDN naturales. Ejemplos específicos son los ectonucleotiases, por ejemplo CD39, CD73 y ENPP1, que residen en la membrana plasmática de la célula, frente al plasma, muchos de los cuales son conocidos por degradar nucleótidos, por ejemplo ATP se convierte en AMP por CD39 y ENPP1. Recientemente, se ha identificado ENPP1 como un contribuyente principal a la degradación de CDN que poseen un enlace de fosfodiéster 2'-5' (Li, L., y col., 2014, Nature Chemical Biology, 10(12), pág. 1043-1048). La potencia de un CDN que posee actividad agonista de STING se disminuye a través de dicha degradación, lo que provoca una menor cantidad de expresión inducida de una molécula distintiva de inmunidad innata (por ejemplo, IFN-beta) y, por lo tanto, proporciona potencia del adyuvante más débil. La presente invención describe dos enfoques diferentes y complementarios que se pueden emplear para mejorar y mantener la potencia de los CDN novedosos descritos. Tal como se describe más detalladamente en las siguientes secciones, estos son la sustitución de azufre por oxígeno en las posiciones que no forman puentes del fosfodiéster y el uso de una estrategia de profármaco para mejorar la penetración celular y proteger el CDN de la degradación.

Un aspecto de la presente invención se refiere a diastereómeros definidos estereoquímicamente de dinucleótidos mono- y ditio-difosfato de purina cíclicos que inducen la activación de TBK1 dependiente de STING y sus procedimientos de preparación y uso.

La presente invención se refiere a procedimientos para proporcionar un agonista STING potente capaz de cebar y mantener una respuesta de células T a antígenos tumorales ya sea solo o en combinación con otros agentes inmunooncológicos y procedimientos para proporcionar composiciones adyuvantes. Estas composiciones están compuestas por uno o más dinucleótidos de purina cíclicos de fórmula (I), en la que los dinucleótidos de purina cíclicos presentes en la composición son diasterómeros mono-tiofosfato o diasterómeros di-tiofosfato simples sustancialmente puros, procedimientos para su fabricación, y procedimientos para su uso para estimular una respuesta inmunitaria en un animal. El objetivo del agente simple y la formulación de la vacuna es proporcionar una combinación de antígenos y adyuvantes capaces de generar una población suficiente de células T y/o células B de memoria para reaccionar rápidamente a un patógeno, célula tumoral, etc., que porta un antígeno de interés.

Los tiofosfatos (también denominados fosforotioatos) son una variante de los nucleótidos normales en los que uno de los oxígenos sin formación de puentes unidos a fósforo se remplaza con un azufre. Un enlace fosforotioato es inherentemente quiral. El experto en la materia reconocerá que los tiofosfatos en esta estructura pueden existir cada uno en forma R o S. Por lo tanto, las formas Rp y Sp son posibles en cada átomo de fósforo. En cada caso, se prefieren diastereómeros sustancialmente puros de estas moléculas. En las figuras de 1 a 4 en el presente documento, se ilustran ejemplos de tales moléculas de tiofosfato de CDN.

El término "profármaco", tal como se usa en el presente documento, se refiere a una modificación de los compuestos contemplados, en la que el compuesto modificado se convierte dentro del cuerpo (por ejemplo, en una célula diana u órgano diana) nuevamente en la forma no modificada a través de reacciones enzimáticas o no enzimáticas. En muchos casos, la forma de profármaco es inactiva o sustancialmente menos activa que la forma no profármaco original de los compuestos contemplados. En determinadas realizaciones, el hidroxilo en una ribosa comprende un grupo saliente de profármaco (compuestos 13, 26 y 39). En otras realizaciones, la forma profármaco implica la derivatización de uno o ambos fosfatos y/o tiofosfatos (compuestos 3-12, 16-25 y 29-38). Los profármacos pueden modificar las propiedades fisicoquímicas, biofarmacéuticas y farmacocinéticas de los fármacos. Las razones para el desarrollo de profármacos normalmente son la poca solubilidad acuosa, inestabilidad química, baja biodisponibilidad oral, carencia de penetración a través de la barrera hematoencefálica y alto metabolismo de primer paso relacionado con el fármaco original. Los restos profármacos adecuados se describen, por ejemplo, en "Prodrugs and Targeted Delivery, "J. Rautico, Ed., John Wiley & Sons, 2011. Los profármacos de fosfatos que tienen una relevancia particular para la presente invención se describen en Wiemer, A.J., y Wiemer, D.F. "Prodrugs of Phosphonates and Phosphates: Crossing the Membrane Barrier" in Topics of Current Chemistry, (2015) V360, 115-160.

Los dinucleótidos de purina cíclicos preferidos de la presente invención incluyen los CDN di-fosfato profármacos (por ejemplo, los compuestos 9, 10, 11 y 12 de la figura 1; los compuestos 22, 23, 24 y 25 de la figura 2; los compuestos 35, 36, 37 y 38 de la figura 3 y los compuestos 40, 41 y 42 de la figura 4), los monotiofosfatos no profármacos (por ejemplo, los compuestos 2, 15 y 28 de las figuras 1-3) y los ditiofosfosfatos no profármacos (por ejemplo los compuestos 1, 14 y 27 de las figuras 1-3) y las formas profármaco de mono-tiofosfato (por ejemplo los compuestos 7, 8, 20, 21, 33 y 34 de las figuras 1-3) y di-tiofosfato (por ejemplo los compuestos 3-6, 16-19 y 29-32 de las figuras de 1 a 3).

Definiciones

Como se usa en el presente documento, "un compuesto de la invención" incluye todos los solvatos, complejos, polimorfos, derivados radiomarcados, tautómeros, esteroisómeros e isómeros ópticos de los compuestos de fórmula (I) y sus sales.

Como se usa en el presente documento, compuestos específicos de la invención son designados numéricamente de acuerdo con la indicación en las figuras. Por ejemplo, compuesto 2 es el compuesto en la figura 1 con "2" debajo de él, y compuesto 27 es el compuesto en la figura 3 con "27" debajo de él. Además, las designaciones "a" y "b", etc. corresponden isómero 1 e isómero 2, etc., respectivamente. Por ejemplo, "compuesto 2a" es isómero 1 del compuesto 2, "compuesto 27b" es isómero 2 del compuesto 27.

A menos que se defina lo contrario, la designación "isómero" o "diastereómero" es una indicación del orden en el cual un compuesto especificado es eluido de una columna de separación en las condiciones especificadas. El compuesto especificado con tiempo de retención más corto en CLEM es designado "isómero 1" o "diastereómero1", el compuesto especificado con un tiempo de retención más largo en CLEM es designado "isómero 2" o "diastereómero 2", etc.

Como se usa en el presente documento, la expresión "cantidad eficaz" significa la cantidad de un fármaco o agente farmacéutico que provocará la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o ser humano que busca, por ejemplo, un investigador o un médico. Además, la expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" significa cualquier cantidad que, en comparación con un sujeto correspondiente que no ha recibido dicha cantidad, produce un mejor tratamiento, cura, prevención o mejora de una enfermedad, trastorno o efecto secundario, o una disminución en la tasa de avance de una enfermedad o trastorno. La expresión también incluye, dentro de su ámbito, cantidades eficaces para potenciar la función fisiológica normal.

El término "profilaxis" incluye prevención y se refiere a una medida o procedimiento que es para prevenir en lugar de curar o tratar una enfermedad. Prevención se refiere a una reducción en el riesgo de contraer o desarrollar una enfermedad que provoca que al menos un síntoma clínico de la enfermedad no se desarrolle en un paciente que puede estar expuesto a un agente que provoca la enfermedad o un sujeto predispuesto a la enfermedad antes del inicio de la enfermedad.

Como se usa en el presente documento, la expresión "farmacéuticamente aceptable" hace referencia a aquellos compuestos, materiales, composiciones y formas de dosificación que, según el criterio médico, son adecuados para su uso en contacto con tejidos humanos y animales sin provocar una toxicidad excesiva, irritación u otro problema o complicación, con una relación beneficio/riesgo correspondiente razonable.

Como se usa en el presente documento, "excipientes farmacéuticamente aceptables" incluye todos los diluyentes, aglutinantes de portadores, deslizantes y otros componentes de formulaciones farmacéuticas con los cuales se administra el compuesto de la invención.

"Alquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburos que tiene el número especificado de "átomos miembros". Por ejemplo, alquilo C1-C6 se refiere a un grupo alquilo que tiene entre 1 y 6 átomos miembros. Por ejemplo, alquilo C12-C18 se refiere a un grupo alquilo que tiene entre 12 y 18 átomos miembros. Por ejemplo, alquilo C1-C20 se refiere a un grupo alquilo que tiene entre 1 y 20 átomos miembros. Los grupos alquilo pueden ser saturados, insaturados, lineales o ramificados. Los grupos alquilo ramificados representativos tienen una, dos o tres ramificaciones. Un alquilo ejemplar incluye metilo, etilo, etileno, propilo (n-propilo e isopropilo), buteno, butilo (n-butilo, isobutilo y t-butilo), pentilo y hexilo.

"Cicloalquilo", a menos que se defina lo contrario, se refiere a un sistema de anillos de hidrocarburos no aromáticos saturados o insaturados que tienen entre tres y siete átomos de carbono. Los grupos cicloalquilo son sistemas de anillos monocíclicos o bicíclicos. Por ejemplo, cicloalquilo C3-C7 se refiere a un grupo cicloalquilo que tiene entre 3 y 7 átomos miembros. Algunos ejemplos de cicloalquilo según se usan en el presente documento incluyen: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptilo y heptano espiro.

"Arilo" se refiere a un anillo de hidrocarburos aromáticos. Los grupos arilo son sistemas de anillos monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos que tienen un total de cinco a catorce átomos miembros de anillo, en el que al menos un sistema de anillos es aromático y en el que cada anillo en el sistema contiene entre 3 y 7 átomos miembros, por ejemplo fenilo, naftaleno, tetrahidronaftaleno y bifenilo. De forma adecuada, arilo es fenilo.

"Heteroanlo" se refiere a un anillo aromático monocíclico de 4 a 8 miembros que contiene entre 1 y 7 átomos de carbono y que contiene entre 1 y 4 heteroátomos, siempre que cuando el número de átomos de carbono sea 3, el anillo aromático contenga al menos dos heteroátomos. Los grupos heteroarilo que contienen más de un heteroátomo pueden contener heteroátomos diferentes. El heteroarilo ejemplar incluye: pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, furanilo, furazanilo, tienilo, triazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, tetrazinilo.

"Heterocicloalquilo" se refiere a un anillo no aromático saturado o insaturado que contiene entre 4 y 12 átomos de carbono, de los cuales de 1 a 11 son átomos de carbono y de 1 a 6 son heteroátomos. Los grupos heterocicloalquilo que contienen más de un heteroátomo pueden contener heteroátomos diferentes. Los grupos heterocicloalquilo son sistemas de anillos monocíclicos o un anillo monocíclico fusionado con un anillo arilo o a un anillo heteroarilo que tiene entre 3 y 6 átomos miembros. El heterocicloalquilo ejemplar incluye: pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, piranilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotienilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, oxetanilo, tiazolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, 1,3-dioxolanilo, 1,3-dioxanilo, 1,4-dioxanilo, 1,3-oxatiolanilo, 1,3-oxatianilo, 1,3-ditianilo, 1,3oxazolidin-2-ona, hexahidro-1H-azepin, 4,5,6,7,tetrahidro-1H-benzimidazol, piperidinilo, 1,2,3,6-tetrahidro-piridinilo y azetidinilo.

"Heteroátomo", a menos que se defina lo contrario, se refiere a un átomo de nitrógeno, azufre u oxígeno.

Composiciones

Aunque es posible que, para usar en terapia, el compuesto de la invención se puede administrar como el químico bruto, es posible presentar el compuesto de la invención como el principio activo como una composición farmacéutica. Tales composiciones se pueden preparar de manera conocida en la técnica farmacéutica y comprenden al menos un compuesto activo. Por consiguiente, la invención además proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El o los excipientes deben ser aceptables en el sentido de que sean compatibles con los otros ingredientes de la composición y no perjudiciales para su receptor. De acuerdo con otro aspecto de la invención, también se proporciona un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica que incluye el agente, o sales farmacéuticamente aceptables de este, con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. La composición farmacéutica puede ser para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de cualquiera de las condiciones descritas en el presente documento.

En general, el compuesto de la invención se administra en una cantidad farmacéuticamente eficaz. La cantidad del compuesto que se administre efectivamente será determinada normalmente por un médico, a la luz de las circunstancias pertinentes, incluyendo la afección que se debe tratar, la vía de administración elegida, el compuesto efectivamente administrado, la edad, el peso y la respuesta del paciente individual, la gravedad de los síntomas del paciente y similares.

Las composiciones farmacéuticas se pueden presentar en formas de dosis unitarias que contienen una cantidad predeterminada de principio activo por dosis unitaria. La expresión "formas de dosificación unitaria" refiere a unidades físicamente separadas adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos u otros mamíferos, donde cada unidad contiene un cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente, vehículo o portador farmacéuticamente adecuado. Las formas de dosificación unitarias típicas incluyen ampollas o jeringas premedidas y precargadas de las composiciones líquidas o píldoras, comprimidos, cápsulas o similares en el caso de composiciones sólidas.

Las composiciones de dosificación unitaria que se prefieren son aquellas que contienen una dosis o una subdosis diaria, o una fracción adecuada de estas, de un principio activo. Dichas dosis unitarias, por lo tanto, se pueden administrar una vez o más de una vez al día. Dichas composiciones farmacéuticas se pueden preparar a través de cualquiera de los procedimientos conocidos en la técnica farmacéutica.

Las composiciones farmacéuticas se pueden adaptar para la administración a través de cualquier vía adecuada, por ejemplo por la vía oral (incluso bucal o sublingual), rectal, inhalada, intranasal, tópica (incluso bucal, sublingual o transdérmica), vaginal o inyectable (incluso subcutánea, intramuscular, parenteral, intravenosa o intradérmica). Dichas composiciones se pueden preparar a través de cualquier procedimiento conocido en la técnica de farmacia, por ejemplo mediante la asociación del principio activo con los portadores o excipientes.

Además de las vías de administración descritas anteriormente para el tratamiento de cáncer, las composiciones farmacéuticas se pueden adaptar para la administración mediante inyección intratumoral o peritumoral. Se espera que la inyección intratumoral o peritumoral de un compuesto de la presente invención directamente o adyacente a un solo tumor sólida provoque una respuesta inmunitaria que pueda atacar y destruir células cancerosas en todo el cuerpo, reduciendo sustancialmente y en algunos casos eliminando permanentemente el tumor del sujeto enfermo. La activación del sistema inmunitario de esta manera para destruir tumores en un sitio remoto se conoce comúnmente como efecto abscopal y se ha demostrado en animales con múltiples realizaciones terapéuticas, (van der Jeught, y col., Oncotarget, 2015, 6(3), 1359-1381). Una ventaja adicional de administración local o intratumoral o peritumoral es la capacidad de lograr una eficacia equivalente en dosis mucho más bajas, minimizando o eliminando así eventos adversos que se pueden observar en dosis sistémicas mucho más altas (Marabelle, A., y col., Clinical Cancer Research, 2014, 20(7), pág. 1747-1756).

Las composiciones farmacéuticas adaptadas para administración oral se pueden presentar como unidades separadas como cápsulas o comprimidos; polvos o gránulos; soluciones o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos; espumas o cremas batidas comestibles; o emulsiones líquidas de aceite en agua o emulsiones líquidas de agua en aceite.

Por ejemplo, para la administración oral en forma de un comprimido o una cápsula, se puede combinar el componente del fármaco activo con un excipiente inerte, oral, no tóxico y farmacéuticamente aceptable tal como etanol, glicerol, agua y similares. Los polvos se preparan mediante la reducción del compuesto hasta un tamaño fino adecuado y la mezcla con un excipiente farmacéutico preparado de forma similar como un carbohidrato comestible, como, por ejemplo, almidón o manitol. También pueden estar presentes agentes saborizantes, conservantes, dispersantes y colorantes.

Las cápsulas se realizan mediante la preparación de una mezcla de polvo como se describió anteriormente y un revestimiento de gelatina formado de relleno. Se pueden añadir excipientes que incluyen deslizantes y lubricantes como sílice coloidal, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio o polietilenglicol sólido a la mezcla de polvo antes de la operación de relleno. También se puede añadir un agente desintegrante o solubilizante como agar-agar, carbonato de calcio o carbonato de sodio para mejorar la disponibilidad del medicamento cuando se ingiere la cápsula.

Además, cuando se desea o necesita, también se pueden incorporar excipientes que incluyen aglutinantes, deslizantes, lubricantes, agentes endulzantes, sabores, agentes desintegrantes y agentes colorantes adecuados a la mezcla. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas como acacia, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Los lubricantes usados en estas formas de dosificación incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los desintegradores incluyen, entre otros, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantana y similares. Los comprimidos se formulan, por ejemplo, mediante la preparación de una mezcla de polvo, granulación o precompresión, adición de un lubricante y desintegrante y compresión para formar comprimidos. Se prepara una mezcla de polvo mediante la mezcla del compuesto, se tritura de forma adecuada, con un diluyente o base como se describió anteriormente y, opcionalmente, con un aglutinante como carboximetilcelulosa, un aliginato, gelatina o polivinilpirrolidona, un retardante de solución como parafina, un acelerador de resorción como una sal cuaternaria y/o un agente de absorción como bentonita, caolín o fosfato de dicalcio. La mezcla de polvo se puede granular mediante la humectación con un aglutinante como un jarabe, pasta de almidón, mucílago de acacia o soluciones de materiales celulósicos o poliméricos y forzado a través de una pantalla. Como una alternativa a la granulación, la mezcla de polvo se puede pasar por la máquina de comprimidos y el resultado serán trozos de forma imperfecta que se quiebran y forman gránulos. Los gránulos se pueden lubricar para evitar la unión a los troqueles que forman el comprimido mediante la adición de ácido esteárico, una sal estearato, talco o aceite mineral. La mezcla lubricada se comprime en comprimidos. Los compuestos de la presente invención también se pueden combinar con un portador inerte que fluye libremente y comprimir en comprimidos directamente sin pasar por las etapas de granulación o precompresión. Se puede proporcionar un recubrimiento protector transparente u opaco que consiste en un recubrimiento de sello de shellac, un recubrimiento de azúcar o un material polimérico y un recubrimiento de esmalte de cera. Se pueden añadir tintes a estos recubrimientos para distinguir las diferentes dosificaciones unitarias.

Se pueden preparar fluidos orales tales como soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires en forma de dosificación unitaria de modo que una determinada cantidad contenga una cantidad predeterminada del compuesto. Se pueden preparar los jarabes mediante la disolución del compuesto en una solución acuosa saborizada adecuadamente, mientras se preparan los elíxires mediante el uso de un vehículo alcohólico no tóxico. Se pueden formular suspensiones mediante la dispersión del compuesto en un vehículo no tóxico. También se pueden añadir solubilizantes y emulsionantes como alcoholes isostearílicos etoxilados y éteres de sorbitol de polioxietileno, conservantes, aditivos de sabor como aceite de menta o edulcorantes naturales o sacarina u otros edulcorantes artificiales y similares.

Cuando sea adecuado, se pueden microencapsular las composiciones unitarias de dosificación para administración oral. La composición también se puede preparar para prolongar o sostener la liberación como por ejemplo mediante el recubrimiento o la inclusión del material particulado con polímeros, ceras o similares.

Los compuestos de la invención también se pueden administrar en forma de sistemas de administración de liposomas, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares. Los liposomas pueden formarse a partir de una variedad de fosfolípidos como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas. Los compuestos de la invención también se pueden administrar en forma de un vehículo de administración de nanoparticuladas del cual hay múltiples composiciones y procedimientos de preparación. Tanto las nanopartículas poliméricas como los liposomas adecuadamente compuestos y dimensionados son formulaciones particularmente ventajosas para el tratamiento de cáncer y en particular para la administración de los compuestos de la presente invención ya que se dirigen preferentemente a los ganglios tumorales y linfáticos. Estas formulaciones de direccionamiento tienen varias ventajas potenciales, que son: protección de los compuestos de la presente invención de la degradación, aumento de la cantidad de agente activo en la acción del sitio y disminución de potenciales efectos secundarios no deseados como resultado de la exposición sistémica excesiva (Cai, Shuang y col., 2011 Advanced Drug Devlivery Reviews, 2011, V63, pág. 901-908). La posible utilidad de dichos enfoques en la formulación de un agonista STING de CDN ha sido demostrada para formulaciones que actúan directamente en tumores (Nakumura, T. y col., Journal of Controlled Release, 2015, v 216, pág. 149-157) y como uso como un adyuvante (Hanson, M. y col., Journal of Clinical Investigation, 2015, V125(6), pág. 2532-2546). Además, hay múltiples modos de administración (intratumoral, subcutánea, intravenosa, intraperitoneal e intramuscular) de formulaciones de nanopartículas y liposomales que pueden ser de especial utilidad para los compuestos de la presente invención. Específicamente, de modo similar a las moléculas de c Dn naturales, las de las presente invención pueden ser sensibles a la degradación por fosfodiesterasas presentes en o sobe células hospedadoras, por ejemplo en células que presentan antígenos. La potencia de un compuesto de la presente invención se puede disminuir a través de dicha degradación, lo que provoca una menor cantidad de expresión inducida de una molécula distintiva de inmunidad innata (por ejemplo, IFN-beta). Por lo tanto, esta degradación puede proporcionar una potencia más débil según lo medido por la liberación de IFN-beta de PBMC o de potencia de vacuna reducida, según lo definido por la magnitud de una respuesta inmunitaria específica del antígeno medida.

Las composiciones farmacéuticas adaptadas para la administración transdérmica se pueden presentar como parches discretos diseñados para permanecer en contacto con la epidermis del receptor durante un período prolongado.

Las composiciones farmacéuticas adaptadas para la administración tópica se pueden formular como ungüentos, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, pulverizadores, aerosoles o aceites.

Para los tratamientos del ojo u otros tejidos externos, por ejemplo, la boca y la piel, las composiciones se aplican, preferentemente, como un ungüento tópico o crema. El principio activo, cuando se formula en un ungüento, puede emplearse con una base de ungüento parafínica o miscible en agua. De manera alternativa, el principio activo puede formularse en una crema con una base cremosa de aceite en agua o una base de agua en aceite.

Las composiciones farmacéuticas adaptadas para la administración tópica al ojo incluyen gotas para los ojos en el que el principio activo se disuelve o se suspende en un portador adecuado, especialmente un disolvente acuoso.

Las composiciones farmacéuticas adaptadas para la administración tópica en la boca incluyen grageas, pastillas y enjuagues bucales.

Las composiciones farmacéuticas adaptadas para administración rectal se pueden presentar como supositorios o como enemas.

Las formas dosificación para la administración nasal o inhalada se pueden formular convenientemente como aerosoles, soluciones, suspensiones, gotas, geles o polvos secos.

Las composiciones para administración intranasal incluyen composiciones acuosas administradas a la nariz mediante gotas o mediante bomba presurizada. Las composiciones adecuadas contienen agua como el diluyente o portador para este fin. Las composiciones para la administración al pulmón o nariz pueden contener uno o más excipientes, por ejemplo uno o más agentes de suspensión, uno o más conservantes, uno o más tensioactivos, uno o más agentes de ajuste de tonicidad, uno o más codisolventes, y pueden incluir componentes para controlar el pH de la composición, por ejemplo un sistema amortiguador. Además, las composiciones pueden contener otros excipientes tales como antioxidantes, por ejemplo metabisulfito de sodio y agentes para el enmascaramiento del sabor. Las composiciones también se pueden administrar en la nariz u otras regiones del tracto respiratorio mediante nebulización.

Las composiciones intranasales pueden permitir que los compuestos de fórmula (I) o (a) sales farmacéuticamente aceptables de estos sean administrados a todas las áreas de las cavidades nasales (el tejido diana) y además, pueden permitir que los compuestos de fórmula (I) o (a) sales farmacéuticamente aceptables de estos permanezcan en contacto con el tejido diana durante períodos más largos. Un régimen de dosificación adecuado para composiciones intranasales puede ser para que el paciente inhale lentamente a través de la nariz después de la limpieza de la cavidad nasal. Durante la inhalación, la composición se administra a un orificio nasal mientras el otro se comprime manualmente. Este procedimiento se repite para el otro orificio nasal. Normalmente, se administra una o dos pulverizaciones por orificio nasal a través del procedimiento anterior una, dos o tres veces por día, idealmente una vez al día. Las composiciones intranasales adecuadas para la administración una vez al día son de particular interés.

Los agentes de suspensión, si se incluyen, normalmente están presentes en una cantidad de entre 0,1 y 5 % (p/p), por ejemplo entre 1,5 % y 2,4 % (p/p), en función del peso total de la composición. Algunos ejemplos de agentes de suspensión farmacéuticamente aceptables incluyen, entre otros, Avicel® (celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica), carboximetilcelulosa sódica, veegum, tragacanto, bentonita, metilcelulosa, goma xantana, carbopol y polietilenglicoles.

Las composiciones para administración al pulmón o nariz pueden contener uno o más excipientes, pueden estar protegidas de la contaminación microbiana o fúngica y crecer mediante la inclusión de uno o más conservantes. Algunos ejemplos de agentes o conservantes antimicrobianos farmacéuticamente aceptables incluyen, entre otros, compuestos de amonio cuaternario (por ejemplo cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, cetrimida, cloruro de cetilpiridinio, cloruro de lauralkonio y cloruro de miristil picolinio), agentes de mercurio (por ejemplo nitrato fenilmercúrico, acetato fenilmercúrico y timerosal), agentes alcohólicos (por ejemplo clorobutanol, alcohol de feniletilo y alcohol de bencilo), ésteres antibacterianos (por ejemplo ésteres de ácido para-hidroxibenzoico), agentes quelantes tales como acetato de disodio (EDTA) y otros agentes antibacterianos tales como clorhexidina, clorocresol, ácido sórbico y sus sales (por ejemplo sorbato de potasio) y polimixina. Algunos ejemplos de agentes o conservantes antifúngicos farmacéuticamente aceptables incluyen, entre otros, benzoato de sodio, ácido sórbico, propionato de sodio, metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno y butilparabeno. Los conservantes, si se incluyen, pueden estar presentes en una cantidad de entre 0,001 y 1% (p/p), por ejemplo entre 0,015% y 0,5% (p/p) en función del peso total de la composición.

Las composiciones (por ejemplo, en las que al menos un compuesto se encuentra en suspensión) pueden incluir uno 0 más tensioactivos que funcionan para facilitar la disolución de las partículas de medicamento en la fase acuosa de la composición. Por ejemplo, la cantidad de tensioactivo usada es una cantidad que no provoca espumado durante la mezcla. Algunos ejemplos de tensioactivos farmacéuticamente aceptables incluyen alcoholes grasos, ésteres y éteres, por ejemplo monooleato de polioxietileno sorbitán (20) (polisorbato 80), éteres macrogol y poloxámeros. El tensioactivo puede estar presente en una cantidad de entre aproximadamente 0,01 y 10 % (p/p), por ejemplo entre 0,01 y 0,75 % (p/p), por ejemplo aproximadamente 0,5 % (p/p), en función del peso total de la composición.

Se puede incluir uno o más agentes de ajuste de tonicidad para lograr tonicidad con fluidos corporales, por ejemplo, fluidos de la cavidad nasal, produciendo niveles reducidos de irritación. Algunos ejemplos de agentes de ajuste de la tonicidad farmacéuticamente aceptables incluyen, entre otros, cloruro de sodio, dextrosa, xilitol, cloruro de calcio, glucosa, glicerina y sorbitol. Un agente de ajuste de tonicidad, si está presente, se puede incluir en una cantidad de entre 0,1 y 10 % (p/p), por ejemplo entre 4,5 y 5,5% (p/p), por ejemplo aproximadamente 5,0% (p/p), en función del peso total de la composición.

Las composiciones de la invención se pueden amortiguar mediante la adición de agentes amortiguadores adecuados tales como citrato de sodio, ácido cítrico, trometamol, fosfatos tales como fosfato de disodio (por ejemplo dodecahidrato, heptahidrato, dihidrato y formas anhidras), o fosfato de sodio y mezclas de estos.

Un agente amortiguador, si está presente, se puede incluir en una cantidad de entre 0,1 y 5 % (p/p), por ejemplo entre 1 y 3 % (p/p) en función del peso total de la composición.

Algunos ejemplos de agentes para el enmascaramiento del sabor incluyen sucralosa, sucrosa, sacarina o una sal de esta, fructosa, dextrosa, glicerol, jarabe de maíz, aspartamo, acesulfamo-K, xilitol, sorbitol, eritritol, glicirrizinato de amonio, taumatina, neotamo, manitol, mentol, aceite de eucalipto, alcanfor, un agente saborizante natural, un agente saborizante artificial y combinaciones de estos.

Se puede incluir uno o más codisolventes para ayudar a la solubilidad de los compuestos de medicamento y/u otros excipientes. Algunos ejemplos de codisolventes farmacéuticamente aceptables incluyen, entre otros, propilenglicol, dipropilenglicol, etilenglicol, glicerol, etanol, polietilenglicoles (por ejemplo PEG300 o PEG400) y metanol. En una realización, el codisolvente es propilenglicol.

Los codisolventes, si están presentes, se puede incluir en una cantidad de entre 0,05 y 30 % (p/p), por ejemplo entre 1 y 25 % (p/p), por ejemplo entre 1 y 10 % (p/p) en función del peso total de la composición.

Las composiciones para la administración inhalada incluyen composiciones acuosas, orgánicas o mezclas de composiciones acuosas/orgánicas, composiciones de polvo seco o cristalinas administradas al tracto respiratorio mediante bomba presurizada o inhalador, por ejemplo, inhaladores de polvo seco de depósito, inhaladores de polvo seco de dosis unitaria, inhaladores de polvo seco de múltiples dosis medidas previamente, inhaladores nasales o inhaladores de aerosol presurizados, nebulizadores o insufladores. Las composiciones adecuadas contienen agua como el diluyente o portador para este fin y pueden ser proporcionadas con excipientes convencionales tales como agentes amortiguadores, agentes modificadores de tonicidad y similares. Las composiciones administradas también se pueden administrar en la nariz y otras regiones del tracto respiratorio mediante nebulización. Dichas composiciones pueden ser soluciones acuosas o suspensiones o aerosoles suministrados desde paquetes presurizados, por ejemplo un inhalador de dosis medida, con el uso de un propulsor licuado adecuado.

Las composiciones para la administración tópica en la nariz (por ejemplo, para el tratamiento de rinitis) o en el pulmón, incluyen composiciones de aerosol presurizadas y composiciones acuosas administradas en las cavidades nasales mediante bomba presurizada. Las composiciones no presurizadas y adecuadas para la administración tópica en la cavidad nasal son de particular interés. Las composiciones adecuadas contienen agua como el diluyente o portador para este fin. Las composiciones acuosas para la administración en el pulmón o nariz pueden ser proporcionadas con excipientes convencionales tales como agentes amortiguadores, agentes modificadores de tonicidad y similares. Las composiciones acuosas también se pueden administrar en la nariz mediante nebulización.

Normalmente, se puede usar un dispensador de fluidos para administrar una composición de fluido en las cavidades nasales. La composición de fluido puede ser acuosa o no acuosa, pero normalmente acuosa. Dicho dispensador de fluidos puede tener una boquilla dispensadora u orificio dispensador a través del cual se dispensa una dosis medida de la composición de fluido tras la aplicación de una fuerza aplicada por el usuario en un mecanismo de bomba del dispensador de fluidos. Dichos dispensadores de fluidos generalmente se proporcionan con un depósito de múltiples dosis medidas de la composición de fluido, donde las dosis se pueden dispensar tras accionamientos secuenciales de bomba. La boquilla dispensadora u orificio dispensador puede estar configurado para la inserción en los orificios nasales del usuario para la dispensación de spray de la composición de fluido en la cavidad nasal. Un dispensador de fluidos del tipo mencionado anteriormente se describe y se ilustra en la publicación de solicitud de patente internacional número WO 2005/044354 (Glaxo Group Limited). El dispensador tiene una cubierta que aloja un dispositivo de descarga de fluido que tiene una bomba de compresión montada en un recipiente para contener una composición de fluido. La cubierta tiene al menos una palanca lateral accionable con los dedos que se mueve hacia adentro con respecto a la cubierta para mover el recipiente hacia arriba en la cubierta por medio de una leva para provocar que la bomba comprima y bombee una dosis medida de la composición fuera de un vástago de la bomba a través de una boquilla nasal de la cubierta. En una realización, el dispensador de fluidos es del tipo general ilustrado en las figuras 30-40 de WO 2005/044354.

Las composiciones acuosas que contienen un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo también se pueden administrar a través de una bomba según se desvela en la publicación de solicitud de patente internacional número WO2007/138084 (Glaxo Group Limited), por ejemplo como se desvela con referencia a sus figuras 22-46, o según se desvela en la solicitud de patente de Reino Unido número GB0723418.0 (Glaxo Group Limited), por ejemplo como se desvela con referencia a sus figuras 7-32. La bomba se puede accionar a través de un accionador según se desvela en las figuras 1-6 de GB0723418.0.

Las composiciones de polvo seco para la administración tópica en el pulmón mediante inhalación, por ejemplo, se pueden presentar en cápsulas y cartuchos, por ejemplo, de gelatina, o ampollas, por ejemplo, de papel de aluminio laminado, para su uso en un inhalador o insuflador. Las composiciones de mezcla de polvo, en general, contienen una mezcla de polvo para la inhalación del compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una base de polvo adecuada (sustancia portadora/diluyente/excipiente) tal como mono-, di- o polisacáridos (por ejemplo lactosa o almidón). Las composiciones de polvo seco también pueden incluir, además del fármaco y portador, un excipiente adicional (por ejemplo un agente ternario tal como un éster de azúcar, por ejemplo octaacetato de celobiosa, estearato de calcio o estearato de magnesio.

En una realización, una composición adecuada para la administración inhalada puede ser incorporada en múltiples recipientes de dosis selladas proporcionados en paquetes de medicamentos montados dentro de un dispositivo de inhalación adecuado. Los recipientes se pueden romper, pelar o de otro modo abrir uno a la vez y las dosis de la composición de polvo seco se pueden administrar por inhalación en una boquilla del dispositivo de inhalación, como se conoce en la técnica. El paquete de medicamento puede adoptar una cantidad de formas diferentes, por ejemplo una forma de disco o una tira alargada. Algunos dispositivos de inhalación representativos son los dispositivos DISKHALER™ y DISKUSTM, comercializados por GlaxoSmithKline.

También se puede proporcionar una composición inhalable de polvo seco como un depósito a granel en un dispositivo de inhalación, donde el dispositivo después es proporcionado con un mecanismo de medida para medir una dosis de la composición desde el depósito a un canal de inhalación donde la dosis medida puede ser inhalada por un paciente que inhala en una boquilla del dispositivo. Algunos dispositivos comercializados ejemplares de este tipo son TURBUHALER™ (AstraZeneca), TWISTHALER™ (Schering) y CLICKHALER™ (Innovata).

Un procedimiento de administración adicional para una composición inhalable de polvo seco es para dosis medidas de la composición que se proporciona en cápsulas (una dosis por cápsula) que después se cargan en un dispositivo de inhalación, normalmente por el paciente por demanda. El dispositivo tiene medios para romper, atravesar o de otro modo abrir la cápsula de modo que la dosis se pueda arrastrar hacia el pulmón del paciente cuando inhala en la boquilla del dispositivo. Como ejemplos comercializados de dichos dispositivos se pueden mencionar ROTAHALER™ (GlaxoSmithKline) y HANDIHALER™ (Boehringer Ingelheim.)

Las composiciones de aerosol presurizadas adecuadas para la inhalación pueden ser una suspensión o una solución y pueden contener un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente adecuado de este y un propulsor adecuado tal como un fluorocarbono o clorofluorocarbono que contiene hidrógeno o mezclas de estos, particularmente hidrofluoroalcanos, especialmente 1,1,1,2-tetrafluoroetano, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano o una mezcla de estos. La composición de aerosol puede contener, opcionalmente, excipientes de composición adicionales conocidos en la técnica tales como surfactantes, por ejemplo ácido oleico, lecitina o un ácido oligoláctico o derivado de estos, por ejemplo como se describe en WO 94/21229 y WO 98/34596 (Minnesota Mining and Manufacturing Company) y codisolventes, por ejemplo etanol. Las composiciones presurizadas en general se retienen en un contenedor (por ejemplo un contenedor de aluminio) cerrado con una válvula (por ejemplo una válvula de medición) y ajustado en un accionador proporcionado con una boquilla.

Las composiciones farmacéuticas adaptadas para la administración vaginal se pueden presentar como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones para pulverización.

Las composiciones farmacéuticas adaptadas para la administración inyectable incluyen soluciones inyectables estériles acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, soluciones amortiguadoras, bacteriostáticos y solutos que tornan la composición isotónica con la sangre del receptor previsto; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Las composiciones se pueden presentar en recipientes de dosis unitaria o de dosis múltiple, por ejemplo ampollas selladas y recipientes, y se pueden almacenar en condiciones de liofilización que únicamente requieren la adición del portador líquido estéril, por ejemplo, agua para inyecciones, inmediatamente antes de su uso. Las soluciones y suspensiones inyectables extemporáneas se pueden preparar a partir de polvos estériles, gránulos y comprimidos.

Se debe entender que además de los ingredientes mencionados anteriormente en particular, las composiciones pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica que tienen en cuenta el tipo de formulación en cuestión, por ejemplo los adecuados para la administración oral pueden incluir agentes saborizantes.

Se pueden administrar moléculas de interferencia de ARN o antisentido al mamífero que lo necesita. Alternativamente, se pueden administrar las construcciones que las incluyen. Dichas moléculas y construcciones se pueden usar para interferir con la expresión de la proteína de interés, por ejemplo demetilasa de histona y como tal, modificar la demetilación de histona. Normalmente, la administración es por medios conocidos en la técnica.

Las moléculas de interferencia de ARN o antisentido se pueden administrar in vitro a células o in vivo, por ejemplo en tumores de un mamífero. Se pueden usar nodos de administración, sin limitaciones, que incluyen: intravenosos, intramusculares, intraperitoncales, intraarteriales, administración local durante cirugía, endoscópicos, subcutáneos y por vía oral. Se pueden seleccionar vectores para detectar propiedades deseables para cualquier aplicación particular. Los vectores pueden ser virales o plásmidos. En este sentido, los vectores edenovirales son útiles. Se pueden usar promotores específicos de tejido, específicos de tipo celular o de otro modo regulables para controlar la transcripción de las moléculas de polinucleótidos inhibidoras. También se pueden usar portadores no virales tales como liposomas o nanoesferas.

Los compuestos de fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de estos también se pueden formular para producir una composición para su uso como un adyuvante para modular la actividad de la vacuna. Dichas composiciones pueden contener anticuerpos o fragmentos de anticuerpo o un componente antigénico que incluye, entre otros, proteína, ADN, bacterias vivas o muertas y/o virus o partículas similares a virus, junto con uno o más componentes con actividad adyuvante que incluye, entre otros, sales de aluminio, emulsiones de aceite y agua, proteínas de choque térmico, preparaciones A lípidas y derivados, glicolípidos, otros agonistas TLR tal como ADN de CpG o agentes similares, citocinas tales como GM-CSF o IL-12 o agentes similares.

Una cantidad terapéuticamente eficaz del agente depende de una cantidad de factores que incluyen, por ejemplo, la edad y el peso del sujeto, la afección precisa que requiere tratamiento y su gravedad, la naturaleza de la formulación y la vía de administración, y, en última instancia, es a criterio del médico o veterinario tratante. En particular, el sujeto tratado es un mamífero, particularmente un ser humano.

El agente se puede administrar en una dosis diaria. Esta cantidad se puede proporcionar en una única dosis por día o más, usualmente en una cantidad (por ejemplo dos, tres, cuatro, cinco o seis) de subdosis por día de tal manera que la dosis diaria total sea la misma.

De forma adecuada, la cantidad del compuesto de la invención administrada de acuerdo con la presente invención es una cantidad seleccionada de entre 0,01 mg y 1 g por día (calculada según el compuesto libre o sin sal).

Los compuestos de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de estos se pueden emplear solos o en combinación con otros agentes terapéuticos. Los compuestos de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de estos y los otros agentes farmacéuticamente activos se pueden administrar juntos o por separado y, cuando se administran por separado, la administración se puede producir simultánea o secuencialmente, en cualquier orden, por cualquier vía conveniente en composiciones farmacéuticas separadas o combinadas.

Las cantidades de los compuestos de fórmula (I) o las sales farmacéuticamente aceptables de estos y los otros agentes farmacéuticamente activos y los tiempos de administración relativos se seleccionan para lograr el efecto terapéutico combinado deseado. Los compuestos de la presente invención y los agentes terapéuticos adicionales se pueden emplear en combinación mediante la administración simultánea en una composición farmacéutica unitaria que incluye ambos compuestos. Alternativamente, la combinación se puede administrar por separado en composiciones farmacéuticas separadas, cada una de las cuales incluye uno de los compuestos de forma secuencial en el que, por ejemplo, el compuesto de la invención se administra primero y el otro se administra en segundo lugar y viceversa. Dicha administración secuencial puede ser próxima en el tiempo (por ejemplo, simultánea) o lejana en el tiempo. Además, no importa si los compuestos se administran en la misma forma de dosificación, por ejemplo, se puede administrar un compuesto por vía tópica y se puede administrar el otro compuesto por vía oral.

Las combinaciones se pueden presentar como un kit de combinación. Con la expresión "kit de combinación" o "kit de partes", según se usan en el presente documento, se hace referencia a la composición o composiciones farmacéuticas que se usan para administrar la combinación de acuerdo con la invención. Cuando ambos compuestos se administrar simultáneamente, el kit de combinación puede contener ambos compuestos en una única composición farmacéutica, por ejemplo un comprimido, o en composiciones farmacéuticas separadas. Cuando los compuestos no se administran simultáneamente, el kit de combinación contiene cada compuesto en composiciones farmacéuticas separadas ya sea en un único paquete o en composiciones farmacéuticas separadas en paquetes separados.

El "kit de combinación" también se puede proporcionar por instrucción, como instrucciones de dosificación y administración. Dichas instrucciones de dosificación y administración pueden ser del tipo que se proporciona a un médico, por ejemplo, en una etiqueta de producto fármaco, o pueden ser del tipo que proporciona un médico, como instrucciones a un paciente.

Cuando la combinación se administra por separado de una manera secuencial en la que una se administra primero y la otra se administra en segundo lugar o viceversa, dicha administración secuencial puede ser cercana en el tiempo o remota en el tiempo. Por ejemplo, se incluye la administración de otro agente varios minutos a varias docenas de minutos después de la administración del primer agente, y la administración del otro agente varias horas a varios días después de la administración del primer agente, en el que el lapso de tiempo no es limitado, por ejemplo, un agente se puede administrar una vez por día y el otro agente se puede administrar 2 o 3 veces por día, o un agente se puede administrar una vez por semana y el otro agente se puede administrar una vez por día y similares.

Resultará evidente para el experto en la materia que, cuando sea adecuado, los otros ingredientes terapéuticos se pueden usar en forma de sales, por ejemplo como sales de metal alcalino o de amina o como sales de adición de ácido o profármacos, o como ésteres, por ejemplo ésteres de alquilo inferior, o como solvatos, por ejemplo hidratos, para optimizar la actividad y/o estabilidad y/o las características físicas, por ejemplo la solubilidad del ingrediente terapéutico. También será evidente que, cuando es adecuado, los ingredientes terapéuticos se pueden usar en forma ópticamente pura.

Cuando se combinan en la misma composición, se comprenderá que los dos compuestos deben ser estables y compatibles uno con el otro y los otros componentes de la composición y se pueden formular para administración. Cuando se formulan por separado, se pueden proporcionar en cualquier composición conveniente, convenientemente, de la forma que se conoce para dichos compuestos en la técnica.

Cuando el compuesto de fórmula (I) se usa en combinación con un segundo agente terapéutico activo contra la misma enfermedad, afección o trastorno, la dosis de cada compuesto puede diferir de aquella que se usa cuando el compuesto se usa solo. Las dosis apropiadas serán fácilmente comprendidas por los expertos en la materia.

En una realización, el mamífero en los procedimientos y usos de la presente invención es un ser humano.

La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende entre 0,5 y 1.000 mg de un compuesto de fórmula (I) o sal farmacéuticamente aceptable del mismo y entre 0,5 y 1.000 mg de un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de enfermedades en las cuales la modulación de STING es beneficiosa. Esto incluye inflamación, enfermedades alérgicas y autoinmunitarias, enfermedades infecciosas, cáncer y síndromes precancerosos.

Los compuestos de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de estos también pueden ser útiles como moduladores de la respuesta inmunitaria, como unitarios o en combinación como un adyuvante en el tratamiento de enfermedades en las cuales la modulación de STING es beneficiosa.

En un aspecto, la enfermedad o afección es inflamación, alergia o trastornos autoinmunitarios. Las enfermedades autoinmunitarias asociadas incluyen, entre otros, lupus eritematoso sistémico, psoriasis, diabetes mellitus dependiente de insulina (IDDM), dermatomiositis, virus de inmunodeficiencia humana (VIH), SIDA, y síndrome de Sjogren (SS). La inflamación representa un grupo de respuestas vasculares, celulares y neurológicas al trauma. La inflamación se puede caracterizar como el movimiento de células inflamatorias tales como monocitos, neutrófilos y granulocitos en los tejidos. Esto se asocia, usualmente, con una función de la barrera endotelial reducida y edema en los tejidos. La inflamación se puede clasificar como aguda o crónica. "Inflamación aguda" es la respuesta inicial del cuerpo a estímulos dañinos y se logra mediante un aumento del movimiento de plasma y leucocitos desde la sangre hacia el interior de los tejidos lesionados. Una cascada de eventos bioquímicos se propaga y madura la respuesta inflamatoria, lo cual implica al sistema vascular local, el sistema inmunitario y diversas células dentro del tejido lesionado. La inflamación prolongada, conocida como inflamación crónica, lleva a un cambio progresivo en el tipo de células presentes en el sitio de la inflamación y está caracterizada por destrucción y curación simultánea del tejido por el procedimiento inflamatorio.

Cuando se produce como parte de una respuesta inmunitaria a infección o como una respuesta aguda a trauma, la inflamación puede ser beneficiosa y normalmente es autolimitante. Sin embargo, la inflamación puede ser perjudicial en diversas condiciones. Esto incluye la producción de inflamación excesiva en respuesta a agentes infecciosos, lo que puede producir daño a los órganos significativo y muerte (por ejemplo, en el contexto de la sepsis). Además, la inflamación crónica, generalmente, es perjudicial y es la base de numerosas enfermedades crónicas, provoca daños graves e irreversibles a los tejidos. En dichos contextos, la respuesta inmunitaria se suele dirigir contra tejidos propios (autoinmunidad), aunque las respuestas crónicas a las entidades extrañas también pueden provocar daño pasivo a los tejidos propios.

El objetivo de la terapia antiinflamatoria es, por lo tanto, reducir esta inflamación, inhibir la autoinmunidad cuando existe y permitir el avance del procedimiento fisiológico o la curación y la reparación del tejido.

Los agentes se pueden usar para tratar la inflamación de cualquier tejido y órgano del cuerpo, incluido inflamación musculoesquelética, inflamación vascular, inflamación neuronal, inflamación del sistema digestivo, inflamación ocular, inflamación del sistema reproductor y otras inflamaciones, según se ejemplifican a continuación.

La inflamación musculoesquelética se refiere a cualquier afección inflamatoria del sistema musculoesquelético, particularmente aquellas afecciones que afectan las articulaciones del esqueleto, incluido las articulaciones de las manos, muñecas, codos, hombros, mandíbula, columna vertebral, cuello, cadera, rodillas, tobillos y pies, y afecciones que afectan los tejidos que conectan los músculos con los huesos, tales como los tendones. Ejemplos de inflamación musculoesquelética que se puede tratar con los compuestos de la invención incluyen artritis (incluido, por ejemplo, osteoartritis, artritis reumatoide, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, artritis infecciosa aguda y crónica, artritis asociada con gota y pseudogota y artritis idiopática juvenil), tendinitis, sinovitis, tenosinovitis, bursitis, fibrositis (fibromialgia), epicondilitis, miositis y osteítis (incluido, por ejemplo, enfermedad de Paget, osteítis púbica y osteítis fibrosa quística).

Inflamación ocular se refiere a inflamación de cualquier estructura del ojo, incluidos los párpados. Ejemplos de inflamación ocular que se puede tratar con los compuestos de la invención incluyen blefaritis, blefarochalasis, conjuntivitis, dacryoadenitis, queratitis, queratoconjuntivitis sicca (ojo seco), escleritis, triquiasis y uveítis.

Ejemplos de inflamación del sistema nervioso que se puede tratar con los compuestos de la invención incluyen encefalitis, síndrome de Guillain-Barre, meningitis, neuromiotonía, narcolepsia, esclerosis múltiple, mielitis y esquizofrenia.

Ejemplos de inflamación de la vasculatura o el sistema linfático que se puede tratar con los compuestos de la invención incluyen artrosclerosis, artritis, flebitis, vasculitis y linfangitis.

Ejemplos de afecciones inflamatorias del sistema digestivo que se pueden tratar con los compuestos de la invención incluyen colangitis, colecistitis, enteritis, enterocolitis, gastritis, gastroenteritis, enfermedad inflamatoria intestinal (como enfermedad de Crohn y col.itis ulcerosa), ileitis y proctitis.

Ejemplos de afecciones inflamatorias del sistema reproductor que se pueden tratar con los compuestos de la invención incluyen cervicitis, corioamnionitis, endometritis, epididimitis, omfalitis, ooforitis, orquitis, salpingitis, absceso tuboovárico, uretritis, vaginitis, vulvitis y vulvodinia.

Los agentes se pueden usar para tratar afecciones autoinmuntarias que tengan un componente inflamatorio. Estas afecciones incluyen alopecia universal aguda diseminada, enfermedad de Behcet, enfermedad de Chagas, síndrome de fatiga crónica, disautonomia, encefalomielitis, espondilitis anquilosante, anemia aplásica, hidradenitis supurativa, hepatitis autoinmune, ooforitis autoinmune, enfermedad celíaca, enfermedad de Crohn, diabetes mellitus tipo 1, arteritis de células gigantes, síndrome de goodpasture, enfermedad de Grave, síndrome de Guillain-Barré, enfermedad de Hashimoto, púrpura de Henoch-Schonlein, enfermedad de Kawasaki, lupus eritematoso, colitis microscópica, poliarteritis microscópica, enfermedad del tejido conectivo mixto, esclerosis múltiple, miastenia gravis, síndrome de opsocionus myoclonus, neuritis óptica, tiroiditis de ord, pénfigo, poliarteritis nodosa, polimialgia, artritis reumatoide, síndrome de Reiter, síndrome de Sjogren, arteritis temporal, granulomatosis de Wegener, anemia hemolítica autoinmunitaria caliente, cistitis intersticial, enfermedad de lyme, morfea, psoriasis, sarcoidosis, esclerodermia, colitis ulcerosa y vitiligo.

Los agentes se pueden usar para tratar enfermedades de hipersensibilidad mediada por células T que tienen un componente inflamatorio. Estas afecciones incluyen hipersensibilidad por contacto, dermatitis por contacto (incluido la que se origina por hiedra venenosa), urticaria, alergias de la piel, alergias respiratorias (fiebre del heno, rinitis alérgica) y enteropatía sensible al gluten (enfermedad celíaca).

Otras afecciones inflamatorias que se pueden tratar con los agentes incluyen, por ejemplo, apendicitis, dermatitis, dermatomiositis, endocarditis, fibrositis, gingivitis, glositis, hepatitis, hidradenitis supurativa, iritis, laringitis, mastitis, miocarditis, nefritis, otitis, pancreatitis, parotiditis, percarditis, peritonoitis, faringitis, pleuritis, neumonitis, prostatistis, pielonefritis y estomatitis, rechazo de trasplante (que comprende órganos tales como riñón, hígado, corazón, pulmón, páncreas (por ejemplo, células de los islotes), médula ósea, córnea, intestino delgado, aloinjertos de piel, homoinjertos de piel y xenoinjertos de válvula cardiaca, enfermedad del suero y enfermedad de injerto contra huésped), pancreatitis aguda, pancreatitis crónica, síndrome de distrés respiratorio agudo, síndrome de Sexer, hiperplasia suprarrenal congénita, tiroiditis no supurativa, hipercalcemia asociada con cáncer, pénfigo, dermatitis herpetiforme torácica, eritema multiforme severo, dermatitis exfoliativa, dermatitis seborreica, rinitis alérgica estacional o perenne, asma bronquial, dermatitis de contacto, dermatitis asintótica, reacciones de hipersensibilidad al fármaco, conjuntivitis alérgica, queratitis, herpes zoster oftálmico, iritis y oiridociclitis, coriorretinitis, neuritis óptica, sarcoidosis sintomática, quimioterapia tuberculosis pulmonar fulminante o diseminada, púrpura trombocitopénica idiopática en adultos, trombocitopenia secundaria en adultos, anemia hemolítica adquirida (autroimina), leucemia y linfomas en adultos, leucemia aguda de la infancia, enteritis regional, vasculitis autoinmune, esclerosis múltiple, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, rechazo de trasplante de órganos sólidos, sepsis. Los tratamientos preferidos incluyen el tratamiento del rechazo de trasplante, artritis reumatoide, artritis psoriásica, esclerosis múltiple, diabetes tipo 1, asma, enfermedad inflamatoria intestinal, lupus eritematoso sistémico, psoriasis, enfermedad pulmonar crónica y afecciones infecciosas secundarias a la inflamación (por ejemplo, sepsis).

En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una inflamación, alergia y enfermedad autoinmunitaria.

En otro aspecto, se proporciona un procedimiento para tratar una inflamación, alergia y enfermedad autoinmunitaria que comprende administrarle a un ser humano que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En aún otro aspecto, se provee el uso de un compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una inflamación, alergia y enfermedad autoinmunitaria.

En un aspecto, la enfermedad que se va a tratar es asma.

Los compuestos de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de estos se pueden usar en combinación con uno o más agentes diferentes que pueden ser útiles para la prevención o el tratamiento de una enfermedad alérgica, enfermedad inflamatoria, enfermedad autoinmunitaria, por ejemplo; inmunoterapia de antígenos, antihistaminas, esteroides, AINE, broncodilatadores (por ejemplo, agonistas beta 2, agonistas adrenérgicos, agentes anticolinérgicos, teofilina), metotrexato, moduladores de leucotrieno y agentes similares; terapia con anticuerpos monoclonales como anti-IgE, anti-TNF, anti-IL-5, anti-IL-6, anti-IL-12, anti-IL-1 y agentes similares; terapias de receptores, por ejemplo, entanercept y agentes similares; inmunoterapias no específicas de antígenos (por ejemplo, interferón u otras citocinas/quimiocinas, moduladores del receptor de citocinas/quimiocinas, agonistas o antagonistas de citocinas, agonistas de TLR y agentes similares).

En un aspecto adicional se proporciona una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un agente terapéutico adicional útil para el tratamiento de la enfermedad alérgica, inflamación o enfermedad autoinmunitaria.

En un aspecto adicional se proporciona una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un agente terapéutico adicional útil para el tratamiento de la enfermedad alérgica, inflamación o enfermedad autoinmunitaria para uso en terapia.

En un aspecto adicional se proporciona una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un agente terapéutico adicional útil para el tratamiento de la enfermedad alérgica, inflamación o enfermedad autoinmunitaria para usar en el tratamiento de la enfermedad alérgica, inflamación o enfermedad autoinmunitaria.

En un aspecto adicional se proporciona el uso de una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un agente terapéutico adicional útil para el tratamiento de la enfermedad alérgica, inflamación o enfermedad autoinmunitaria en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad alérgica, inflamación o enfermedad autoinmunitaria.

En otro aspecto se proporciona un procedimiento para tratar una enfermedad alérgica, inflamación o enfermedad autoinmunitaria que comprende administrarle a un ser humano que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos otro agente terapéutico útil para el tratamiento de la enfermedad alérgica, inflamación o enfermedad autoinmunitaria.

En un aspecto adicional se proporciona una composición farmacéutica que comprende una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un agente terapéutico adicional útil para el tratamiento de la enfermedad alérgica, inflamación o enfermedad autoinmunitaria y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

En un aspecto, la enfermedad que se va a tratar con dicha combinación es asma.

En un aspecto, la enfermedad o afección que se va a tratar es el cáncer.

Ejemplos de enfermedades de cáncer en las cuales los compuestos de fórmula (I), o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de estos, pueden tener efectos antitumorales potencialmente beneficiosos incluyen, entre otras, cánceres de pulmón, hueso, páncreas, piel, cabeza, cuello, útero, ovarios, estómago, colon, mama, esófago, intestino delgado, intestino, sistema endocrino, glándula tiroides, glándula paratiroidea, glándula suprarrenal, uretra, próstata, pene, testículos, uréter, vejiga , riñón o hígado; cáncer rectal; cáncer de la región anal; carcinomas de las trompas de Falopio, endometrio, cuello uterino, vagina, vulva, pelvis renal, células renales; sarcoma de tejido blando; mixoma; rabdomioma; fibroma; lipoma; teratoma; colangiocarcinoma; hepatoblastoma; angiosarcoma; hemagioma; hepatoma; fibrosarcoma; condrosarcoma; mieloma; leucemia crónica o aguda; linfomas linfocíticos; linfoma primario del SNC; neoplasias del SNC; tumores del eje espinal; carcinomas de células escamosas; sarcoma sinovial; mesoteliomas pleurales malignos; glioma del tronco encefálico; adenoma pituitario; adenoma bronquial; hanlartoma condromatoso; inesotelioma; enfermedad de Hodgkin o una combinación de uno o más de los cánceres anteriores.

De forma adecuada, la presente invención se refiere a un procedimiento para tratar o disminuir la gravedad de cánceres seleccionados del grupo que consiste en cáncer de cerebro (gliomas), glioblastomas, astrocitomas, glioblastoma multiforme, síndrome de Bannayan-Zonana, enfermedad de Cowden, enfermedad de Lhermitte-Duclos, tumor de Wilm, sarcoma de Ewing, rabdomiosarcoma, ependimoma, meduloblastoma, cabeza y cuello, riñón, hígado, melanoma, ovario, pancreático, adenocarcinoma, adenocarcinoma ductal, carcinoma adenosínamo, carcinoma de células acinares, glucagonoma, insulinoma, de próstata, sarcoma, osteosarcoma, tumor de células gigantes del hueso, de tiroides, leucemia linfoblástica de células T, leucemia mielógena crónica, leucemia linfocítica crónica, leucemia de células pilosas, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielógena aguda, leucemia neutrofílica crónica, leucemia de células T linfoblástica aguda, plasmacitoma, leucemia de células grandes inmunoblástica, leucemia de células del manto, leucemia megacarioblástica de mieloma múltiple, mieloma múltiple, leucemia megacariocítica aguda, leucemia promielocítica, eritroleucemia, linfoma maligno, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma linfoblástico de células T, linfoma de Burkitt, linfoma folicular, neuroblastoma, cáncer de vejiga, cáncer urotelial, cáncer de vulva, cáncer de cuello uterino, cáncer endometrial, cáncer de riñón, mesotelioma, cáncer de esófago, cáncer de glándulas salivales, cáncer hepatocelular, cáncer gástrico, cáncer de nasofaringe, cáncer bucal, cáncer de la boca, GIST (tumor estromal gastrointestinal) y cáncer de testículos.

De forma adecuada, la presente invención se refiere a un procedimiento para tratar o disminuir la gravedad de síndromes precancerosos en un mamífero, incluido un ser humano, en el que el síndrome precanceroso se selecciona de: neoplasia intraepitelial cervical, gammapatía monoclonal de significado incierto (MGUS), síndrome mielodisplásico, anemia aplásica, lesiones de cuello uterino, nevos de piel (premelanoma), neoplasia intraepitelial prostática (intraductal) (PIN), carcinoma ductal in situ (DCIS), pólipos de colon y hepatitis o cirrosis grave.

Los compuestos de la presente invención también se pueden usar como adyuvantes para mejorar la respuesta inmunitaria elevada a cualquier antígeno determinado y/o reducir la reactogenicidad/toxicidad en un paciente, particularmente un ser humano, que lo necesite. Como tal, un compuesto de la presente invención se puede usar en combinación con composiciones de vacunas para modificar, especialmente para aumentar, la respuesta inmunitaria, por ejemplo, aumentando el nivel o la duración de la protección y/o permitiendo una reducción en la dosis antigénica.

Los compuestos de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de estos se pueden usar en combinación con uno o más vacunas o antígenos inmunogénicos útiles para la prevención o el tratamiento de infecciones virales. Estas vacunas o antígenos inmunogénicos incluyen, entre otros, proteínas o partículas derivadas de patógenos como virus atenuados, partículas de virus y proteínas virales normalmente usadas como sustancias inmunogénicas. Ejemplos de virus y antígenos virales incluyen, entre otros, poliovirus, cioronaviridae y coronavirus, rinovirus (todos los subtipos), adenovirus (todos los subtipos), hepatitis A, hepatitis B, hepatitis C, hepatitis D, virus del papiloma humano (incluidos todos los subtipos), virus de la rabia, virus linfotrópico de células T humanas (todos los subtipos), virus de la rubéola, virus de las paperas, virus de Coxsackie A (todos los subtipos), virus de Coxsackie B (todos los subtipos), enterovirus humanos, virus del herpes incluido citomegalovirus, virus de Epstein-Barr, virus del herpes humano (todos los subtipos), virus herpes simplex, virus de la varicela zoster, virus de inmunodeficiencia humana (VIH) (todos los subtipos), SIDA, virus de Epstein-Barr, reovirus (todos los subtipos), filovirus incluido virus de Marburg y virus del ébola (todas las cepas), arenavirus incluido el virus de la coriomeningitis linfocítica, virus de Lassa, virus de Junin y virus de Machupo, arbovirus incluido virus del oeste del Nilo, virus del dengue (todos los serotipos), virus del zika, virus de la fiebre de la garrapata de Colorado, virus de Sindbis, togaviraidae, flaviviridae, bunyaviridae, reoviridae, rhabdoviridae, orthomyxoviridae, poxvirus incluido ortopoxvirus (virus de la viruela, virus monkypox, virus vaccinia, virus cowpox), yatapoxvirus (virus de tanapox, virus del tumor mono de Yaba), parapoxvirus, molluscipoxvirus, fiebre amarilla, hantavirus incluido Hantaan, Seoul, Dobrava, Sin Nombre, Puumala y Saaremaa tipo Dobrava, virus de la parainfluenza humana y virus de la influenza (todos los tipos), virus de la influenza H1N1 y de la gripe porcina, virus sincitial respiratorio (todos los subgrupos), rotavirus incluido rotavirus humano A-E, rotavirus bovino, rotavirus de mono rhesus, poliomavirus incluido virus del simio 40, virus JC, virus BK, coltivirus, virus eyach, calcivirus y parvoviridae incluido dependovirus, parvovirus y eritrovirus.

Los compuestos de la presente invención también pueden ser útiles en el tratamiento de una o más enfermedades que afectan a los mamíferos que se caracterizan por la proliferación celular en el área de los trastornos asociados con la neovascularización y/o la permeabilidad vascular incluidos trastornos proliferativos de los vasos sanguíneos incluido artritis (artritis reumatoide) y restenosis; trastornos fibróticos incluido cirrosis hepática y ateroesclerosis; trastornos proliferativos de las células mesangiales que incluyen glomerulonefritis, nefropatía diabética, nefrosclerosis maligna, síndromes de microangiopatía trombótica, retinopatías proliferativas, rechazo de trasplantes de órganos y glomerulopatías; y trastornos metabólicos que incluyen psoriasis, diabetes mellitus, cicatrización crónica de heridas, inflamación y enfermedades neurodegenerativas.

En un aspecto adicional de la invención se proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en: HIV, HBV, HCV, influenza, verrugas de la piel, esclerosis múltiple, inflamación alérgica, y como un adyuvante.

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En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento del cáncer y/o síndromes precancerosos.

En otro aspecto, se proporciona un procedimiento para tratar un cáncer que comprende administrarle a un ser humano que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En aún otro aspecto, se provee el uso de un compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer y/o síndromes precancerosos.

En una realización, se puede usar el compuesto de la invención con otros procedimientos terapéuticos de tratamiento del cáncer. En particular, en la terapia antineoplásica, la terapia de combinación con otros agentes quimioterapéuticos, hormonales, de anticuerpos, así como tratamientos quirúrgicos y/o de radiación diferentes a los mencionados anteriormente también se prevé.

En una realización, la terapia contra el cáncer adicional es quirúrgica y/o radioterapia.

En una realización, la terapia contra el cáncer adicional es al menos un agente antineoplásico adicional.

En un aspecto adicional se proporciona una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un agente antineoplásico.

En un aspecto adicional se proporciona una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un agente antineoplásico para su uso en terapia.

En un aspecto adicional se proporciona una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un agente antineoplásico para su uso en el tratamiento del cáncer y/o síndromes precancerosos.

En aún otro aspecto, se provee el uso de una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un agente antineoplásico, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer y/o síndromes precancerosos.

En otro aspecto se proporciona un procedimiento para tratar el cáncer que comprende administrarle a un ser humano que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un agente antineoplásico.

En un aspecto adicional se proporciona una composición farmacéutica que comprende una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un agente terapéutico adicional, particularmente al menos un agente antineoplásico y uno o más portadores, diluyentes y excipientes farmacéuticamente aceptables.

Cualquier agente antineoplásico que tenga actividad contra un tumor susceptible de ser tratado se puede usar en la combinación. Los agentes antineoplásicos típicos útiles incluyen, entre otros, agentes antimicrotúbulos como diterpenoides y vinca alcaloides; complejos coordinadores de platino; agentes alquilantes como mostazas de nitrógeno, oxazafosforinas, alquilsulfonatos, nitrosoureas y triazenos; agentes antibióticos como antraciclinas, actinomicinas y bleomicinas; inhibidores de la topoisomerasa II como epipodofilotoxinas; antimetabolitos como análogos de pirimidina y purina y compuestos antifolato; inhibidores de la topoisomerasa I como camptotecinas; hormonas y análogos hormonales; inhibidores de la vía de transducción de señales; inhibidores de la angiogénesis de tirosina no receptora; agentes inmunoterapéuticos; agentes proapoptóticos; inhibidores de la señalización del ciclo celular; agentes inmunooncológicos y agentes inmunoestimuladores.

Agentes antimicrotúbulo o antimitóticos:

los agentes antimicrotúbulos o antimitóticos son agentes específicos de fase activos contra los microtúbulos de las células tumorales durante M o la fase de la mitosis del ciclo celular. Algunos ejemplos de agentes antimicrotúbulos incluyen, entre otros, diterpenoides y vinca alcaloides.

Los diterpenoides, que se derivan de fuentes naturales, son agentes contra el cáncer específicos de fase que funcionan en las fases G2/M del ciclo celular. Se cree que los diterpenoides estabilizan la subunidad de p-tubulina de los microtúbulos, mediante la unión con esta proteína. El desensamblaje de la proteína parece ser inhibido con la detención de la mitosis y la muerte celular a continuación. Algunos ejemplos de diterpenoides incluyen, entre otros, paclitaxel y su análogo docetaxel.

Paclitaxel, 5p,20-epoxi-1,2a,4,7p,10p,13a-hexa-hidroxitax-11-en-9-ona 4,10-diacetato 2-benzoato 13-éster con (2R,3S)-N-benzoil-3-fenilisoserina; es un producto de diterpeno natural aislado del tejo del Pacífico Taxus brevifolia y está disponible comercialmente como una solución inyectable TAXOL®. Es un miembro de la familia taxano de terpenos. Paclitaxel ha sido aprobado para uso clínico en el tratamiento del cáncer de ovario refractario en Estados Unidos (Markman y col., Yale Journal of Biology and Medicine, 64:583, 1991; McGuire y col., Ann. lntem, Med., 111:273,1989) y para el tratamiento del cáncer de mama (Holmes y col., J. Nat. Cancer Inst., 83:1797,1991). Es un candidato potencial para el tratamiento de los neoplasmas en la piel (Einzig et. al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 20:46) y los carcinomas de cabeza y cuello (Forastire et. al., Sem. Oncol., 20:56, 1990). El compuesto también muestra potencial para el tratamiento de la enfermedad renal poliquística (Woo et. al., Nature, 368:750. 1994), el cáncer de pulmón y la malaria. El tratamiento de los pacientes con paclitaxel produce la supresión de la médula ósea (múltiples linajes celulares, Ignoff, R.J. et. al, Cancer Chemotherapy Pocket Guide, 1998) relacionada con la duración de la dosificación por encima de una concentración umbral (50 nM) (Kearns, C.M. et. al., Seminars in Oncology, 3(6) p.16-23, 1995).

Docetaxel, (2R,3S)-N-carboxi-3-fenilisoserina,N-ferc-butil éster, 13-éster con 5p-20-epoxi-1,2a,4,7p,10p,13ahexahidroxitax-11-en-9-ona 4-acetato 2-benzoato, trihidrato; está disponible comercialmente como una solución inyectable como TAXOTERE®. Docetaxel está indicado para el tratamiento del cáncer de mama. El Docetaxel es un derivado semisintético del paclitaxel q.v., que se prepara usando un precursor natural, 10-deacetil-bacatina III, extraído de la espina del tejo europeo.

Los vinca alcaloides son agentes antineoplásicos específicos de fase derivados de la planta vincapervinca. Los vinca alcaloides actúan en la fase M (mitosis) del ciclo celular mediante la unión específica a la tubulina. En consecuencia, la molécula de tubulina unida no puede polimerizar en los microtúbulos. Se cree que la mitosis es detenida en la metafase con la posterior muerte celular. Algunos ejemplos de vinca alcaloides incluyen, entre otros, vinblastina, vincristina y vinorelbina.

La vinblastina, la vincaleucoblastina sulfato, está disponible comercialmente como VELBAN® como una solución inyectable. Aunque es posible que se indique como una terapia de segunda línea de diversos tumores sólidos, se indica principalmente en el tratamiento del cáncer testicular y de diversos linfomas incluida la enfermedad de Hodgkin; y los linternas linfocíticos e histiocíticos. La mielosupresión es el efecto secundario limitante de la dosis de la vinblastina.

La vincristina, vincaleucoblastina, 22-oxo-, sulfato, está disponible comercialmente como ONCOVIN® como una solución inyectable. La vincristina se indica para el tratamiento de las leucemias agudas y también ha resultado útil en los regímenes de tratamiento de los linternas malignos de Hodgkin y no Hodgkin. La alopecia y los efectos neurológicos son los efectos secundarios más comunes de la vincristina y, en menor medida, se producen efectos de mielosupresión y mucositis gastrointestinal.

La vinorelbina, 3',4'-didehidro-4'-deoxi-C'-norvincaleucoblastina [R-(R*,R*)-2,3-dihidroxibutanodioato (1:2)(sal)], disponible a nivel comercial como una solución inyectable de tartrato de vinorelbina (NAVELBINE®), es un vinca alcaloide semisintético. La vinorelbina se indica como un agente único o en combinación con otros agentes quimioterapéuticos, como cisplatina, en el tratamiento de diversos tumores sólidos, particularmente cánceres de pulmón no microcítico, de mama avanzado y de próstata refractario hormonal. La mielosupresión es el efecto secundario limitante de la dosis más común de la vinorelbina.

Complejos de coordinación de platino:

Los complejos de coordinación de platino son agentes contra el cáncer no específicos de fase, que son interactivos con el a Dn . Los complejos de platino ingresan en las células tumorales, sufren acuación y forman reticulaciones intra­ e intercadena con el ADN que produce efectos biológicos adversos al tumor. Algunos ejemplos de complejos de coordinación de platino incluyen, entre otros, oxaliplatino, cisplatino y carboplatino.

El cisplatino, cis-diaminadicloroplatino, está disponible comercialmente como PLATINOL® como una solución inyectable. El cisplatino está indicado principalmente para el tratamiento del cáncer testicular y de ovario metastásico y para el cáncer de vejiga avanzado.

El carboplatino, platino, diamina [1,1-ciclobutano-dicarboxilato(2-)-O,O'], está disponible comercialmente como PARAPLATIN® como una solución inyectable. El carboplatino está indicado principalmente en el tratamiento de primera y segunda línea del carcinoma de ovario avanzado.

Agentes alquilantes:

Los agentes alquilantes son agentes contra el cáncer no específicos de fase y electrófilos fuertes. Normalmente, los agentes alquilantes forman enlaces covalentes, mediante alquilación, con al ADN mediante restos nucleofílicos de la molécula de ADN como grupos fosfato, amino, sulfhidrilo, hidroxilo, carboxilo e imidazol. Dicha alquilación interrumpe la función del ácido nucleico y produce la muerte celular. Algunos ejemplos de agentes alquilantes incluyen, entre otros, mostazas de nitrógeno como ciclofosfamida, melfalán y clorambucilo; alquil sulfonatos como busulfán; nitrosoureas como carmustina; y triazenos como dacarbazina.

La ciclofosfamida, 2-[bis(2-cloroetil)amino]tetrahidro-2H-1,3,2-oxazafosforina 2-óxido monohidrato, está disponible comercialmente como una solución inyectable o en comprimidos como CYTOXAN®. La ciclofosfamida se indica como un agente único o en combinación con otros agentes quimioterapéuticos, en el tratamiento de los linfomas malignos, mieloma múltiple y leucemias.

El melfalán, 4-[bis(2-cloroetil)amino]-L-fenilalanina, está disponible comercialmente como una solución inyectable o en comprimidos como ALKERAN®. El melfalán se indica para el tratamiento paliativo del mieloma múltiple y el carcinoma epitelial de ovario que no se puede extraer. La supresión de la médula ósea es el efecto secundario limitante de la dosis más común del melfalán.

El clorambucilo, ácido 4-[bis(2-cloroetil)amino]bencenobutanoico, está disponible comercialmente como LEUKERAN® comprimidos. El clorambucilo se indica para el tratamiento paliativo de la leucemia linfática crónica y los linfomas malignos como el linfosarcoma, linfoma folicular gigante y la enfermedad de Hodgkin.

El busulfán, 1,4-butanodiol dimetanosulfonato, está disponible comercialmente como MYLERAN® comprimidos. El busulfán se indica para el tratamiento paliativo de la leucemia mielógena crónica.

La carmustina, 1,3-[bis(2-cloroetil)-1-nitrosourea, está disponible comercialmente como viales únicos de material liofilizado como BiCNU®. La carmustina se indica para el tratamiento paliativo como un agente único o en combinación con otros agentes para los tumores cerebrales, mieloma múltiple, enfermedad de Hodgkin y linfomas no Hodgkin.

La dacarbazina, 5-(3,3-dimetil-1-triazeno)-imidazol-4-carboxamida, está disponible comercialmente como viales únicos de material como DTIC-Dome®. La dacarbazina se indica para el tratamiento del melanoma metastásico maligno y en combinación con otros agentes para el tratamiento de segunda línea de la enfermedad de Hodgkin.

Antineoplásicos antibióticos:

Los antineoplásicos antibióticos son agentes no específicos de fase, que se unen o se intercalan con el ADN.

Normalmente, dicha acción produce complejos de ADN estables o ruptura de la cadena, que interrumpe la función normal de los ácidos nucleicos que producen la muerte celular. Algunos ejemplos de agentes antineoplásicos antibióticos incluyen, entre otros, actinomicinas como dactinomicina, antrociclinas como daunorrubicina y doxorrubicina; y bleomicinas.

La dactinomicina, también denominada actinomicina D, se comercializa en forma inyectable como COSMEGEN®. La dactinomicina se indica para el tratamiento del tumor de Wilm y el rabdomiosarcoma.

La daunorrubicina, (8S-cis-)-8-acetil-10-[(3-amino-2,3,6-trideoxi-a-L-lixo-hexopiranosil)oxi]-7,8,9,10-tetrahidro-6,8,11-trihidroxM-metoxi-5,12 naftacenodiona clorhidrato, se comercializa en forma de inyectable liposomal como DAUNOXOME® o como un inyectable como CERUBIDINE®. La daunorrubicina se indica para la inducción de la remisión en el tratamiento de la leucemia no linfocítica aguda y el sarcoma de Kaposi asociado con el VIH avanzado.

La doxorrubicina, (8S, 10S)-10-[(3-amino-2,3,6-trideoxi-a-L-lixo-hexopiranosil)oxi]-8-glicoloil, 7,8,9,10-tetrahidro-6,8,11-trihidroxi-1-metoxi-5,12 naftacenodiona clorhidrato, se comercializa en forma inyectable como RUBEX® o ADRIAMYCIN RDF®. La doxorrubicina se indica principalmente para el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda y la leucemia mieloblástica aguda, pero también es un componente útil en el tratamiento de algunos tumores sólidos y linfomas.

La bleomicina, una mezcla de antibióticos glicopeptídicos citotóxicos aislados de una cepa de Streptomyces verticillus, está disponible comercialmente como BLENOXANE®. La bleomicina se indica como un tratamiento paliativo, como un agente único o en combinación con otros agentes, del carcinoma de células escamosas, linfomas y carcinomas de testículos.

Inhibidores de la topoisomerasa II:

Los inhibidores de la topoisomerasa II incluyen, entre otros, epipodofilotoxinas.

Las epipodofilotoxinas son agentes antineoplásicos específicos de fase derivados de la planta mandrágora. Las epipodofilotoxinas afectan, normalmente, las células en las fases S y G2 del ciclo celular mediante la formación de un complejo ternario con la topoisomerasa II y ADN que provoca rupturas de la cadena de ADN. Las rupturas de la cadena se acumulan y se produce la muerte celular. Algunos ejemplos de epipodofilotoxinas incluyen, entre otros, etopósido y tenipósido.

El etopósido, 4'-demetil-epipodofilotoxina 9[4,6-0-(R )-etilideno-p-D-glucopiranosida], está disponible comercialmente como una solución inyectable o cápsulas como VePESID® y se conoce comúnmente como VP-16. El etopósido se indica como un agente único o en combinación con otros agentes de quimioterapia, en el tratamiento de cánceres testicular y de pulmón no microcítico.

El tenipósido, 4'-demetil-epipodofilotoxina 9[4,6-0-(R )-tenilideno-p-D-glucopiranosida], está disponible comercialmente como una solución inyectable como VUMON® y se conoce comúnmente como VM-26. El tenipósido se indica como un agente único o en combinación con otros agentes de quimioterapia, en el tratamiento de la leucemia aguda en niños.

Agentes neoplásicos antimetabolitos:

Los agentes neoplásicos antimetabolitos son agentes antineoplásicos específicos de fase que actúan en la fase S (síntesis de ADN) del ciclo celular mediante la inhibición de la síntesis de ADN o mediante la inhibición de la síntesis de base de purina o pirimidina y que limita así la síntesis de ADN. En consecuencia, la fase S no avanza y se produce la muerte celular. Algunos ejemplos de agentes antineoplásicos antimetabolitos incluyen, entre otros, fluorouracilo, metotrexato, citarabina, mecaptopurina, tioguanina y gemcitabina.

El 5-fluorouracilo, 5-fluoro-2,4- (1H,3H) pirimidinadiona, está disponible comercialmente como fluorouracilo. La administración de 5-fluorouracilo produce la inhibición de la síntesis de timidilato y también se incorpora en el ARN y el ADN. El resultado, normalmente, es la muerte celular. El 5-fluorouracilo se indica como un agente único o en combinación con otros agentes de quimioterapia, en el tratamiento de carcinomas de mama, de colon, de recto, de estómago y de páncreas. Otros análogos de fluoropirimidina incluyen el 5-fluoro desoxiuridina (floxuridina) y el 5-fluorodesoxiuridina monofosfato.

La citarabina, 4-amino-1-p-D-arabinofuranosil-2 (IH)-pirimidinona, está disponible comercialmente como CYTOSAR-U® y se conoce como Ara-C. Se cree que la citarabina presenta especificidad de fase celular en la fase S mediante la inhibición del alargamiento de la cadena de ADN a través de la incorporación terminal de citarabina en la cadena de ADN creciente. La citarabina se indica como un agente único o en combinación con otros agentes de quimioterapia, en el tratamiento de la leucemia aguda. Otros análogos de citidina incluyen 5-azacitidina y 2',2'-difluorodesoxicitidina (gemcitabina).

La mercaptopurina, 1,7-dihidro-6H-purina-6-tiona monohidrato, está disponible comercialmente como PURINETHOL®. La mercaptopurina presenta especificidad de fase celular en la fase S mediante la inhibición de la síntesis de ADN a través de un mecanismo aún no especificado. La mercaptopurina se indica como un agente único o en combinación con otros agentes de quimioterapia, en el tratamiento de la leucemia aguda. Un análogo de la mercaptopurina útil es la azatioprina.

La tioguanina, 2-amino-1,7-dihidro-6H-purina-6-tiona, está disponible comercialmente como TABLOID®. La tioguanina presenta especificidad de fase celular en la fase S mediante la inhibición de la síntesis de ADN a través de un mecanismo aún no especificado. La tioguanina se indica como un agente único o en combinación con otros agentes de quimioterapia, en el tratamiento de la leucemia aguda. Otros análogos de purina incluyen la pentostatina, eritrohidroxinoniladenina, fosfato de fludarabina y cladribina.

La gemcitabina, 2'-desoxi-2', 2'-difluorocitidina monoclorhidrato (p-isómero), está disponible comercialmente como GEMZAR®. La gemcitabina presenta especificidad de fase celular en la fase S y mediante el bloqueo del avance de las células a través de los límites G1/S. La gemcitabina se indica en combinación con la cisplatina en el tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado y sola en el tratamiento del cáncer de páncreas localmente avanzado.

El metotrexato, ácido N-[4[[(2,4-diamino-6-pteridinil) metil]metilamino] benzoil]-L-glutámico, está disponible comercialmente como metotrexato de sodio. El metotrexato presenta efectos de la fase celular específicamente en la fase S mediante la inhibición de la síntesis de ADN, reparación y/o replicación mediante la inhibición de la reductasa ácida dihidrofólica que se requiere para la síntesis de los nucleótidos de purina y el timidilato. El metotrexato se indica como un agente único o en combinación con otros agentes de quimioterapia, en el tratamiento de coriocarcinoma, leucemia de las meninges, linfoma no Hodgkin y carcinomas de mama, de cabeza, de cuello, de ovario y de vejiga.

Inhibidores de la topoisomerasa I:

Las camptotecinas, incluido, la camptotecina y los derivados de la camptotecina están disponibles o se encuentran en desarrollo como inhibidores de la topoisomerasa I. Se cree que la actividad citotóxica de las camptotecinas está relacionada con la actividad inhibidora de la topoisomerasa I. Algunos ejemplos de camptotecinas incluyen, entre otros, irinotecán, topotecán y las diversas formas ópticas de 7-(4-metilpiperazino-metileno)-10,11-etilenodioxi-20-camptotecina descritos a continuación.

El irinotecán HCl, (4S)-4,11-dietil-4-hidroxi-9-[(4-piperidinopiperidino) carboniloxi]-1H-pirano[3',4',6,7]indolizino[1,2-b]quinolina-3,14(4H,12H)-diona clorhidrato, está disponible comercialmente como la solución inyectable CAMPTOSAR®. El irinotecán es un derivado de la camptotecina que se une, junto con su metabolito activo SN-38, al complejo de topoisomerasa I - ADN. Se cree que la citotoxicidad se produce como resultado de las rupturas de la cadena doble irreparables provocadas por la interacción de la topoisomerasa I : ADN : irintecón o el complejo ternario SN-38 con las enzimas de replicación. El irinotecán se indica para el tratamiento del cáncer metastásico de colon o recto.

El topotecán HCl, (S)-10-[(dimetilamino)metil]-4-etil-4,9-dihidroxi-1H-pirano[3',4',6,7]indolizino[1,2-b]quinolina-3,14-(4H,12H)-diona monoclorhidrato, está disponible comercialmente como la solución inyectable HYCAMTIN®. El topotecán es un derivado de la camptotecina que se une a la topoisomerasa I - complejo de ADN y evita la nueva ligadura de las rupturas de cadena única provocadas por la topoisomerasa I en respuesta a la cepa torsional de la molécula de ADN. El topotecán se indica para el tratamiento de segunda línea del carcinoma metastásico de ovario y el cáncer de pulmón de células pequeñas.

Hormonas y análogos hormonales:

Las hormonas y los análogos hormonales son compuestos útiles para el tratamiento de cánceres en los que existe una relación entre las hormonas y el crecimiento y/o el no crecimiento del cáncer. Algunos ejemplos de hormonas y análogos hormonales útiles para el tratamiento del cáncer incluyen, entre otros, adrenocorticosteroides como prednisona y prednisolona que son útiles en el tratamiento del linfoma maligno y la leucemia aguda en niños; la aminoglutetimida y otros inhibidores de la aromatasa como anastrozol, letrazol, vorazol y exemestano útiles en el tratamiento del carcinoma adrenocortical y el carcinoma de mama dependiente de hormonas que contiene receptores de estrógeno; progestrinas como acetato de megestrol útil en el tratamiento del cáncer de mama dependiente de hormonas y el carcinoma endometrial; estrógenos, estrógenos y antiestrógenos como fulvestrant, flutamida, nilutamida, bicalutamida, acetato de ciproterona y 5a-reductasas como finasterida y dutasterida, útil en el tratamiento del carcinoma de próstata e hipertrofia prostática benigna; antiestrógenos como tamoxifén, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno, yodoxifeno, así como moduladores del receptor de estrógeno selectivos (SERMS) como los que se describen en las patentes estadounidenses n.° 5.681.835, 5.877.219 y 6.207.716, útiles en el tratamiento del carcinoma de mama dependiente de hormonas y otros cánceres susceptibles; y la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) y sus análogos que estimulan la liberación de la hormona leutinizante (LH) y/o la hormona estimuladora de folículos (FSH) para el tratamiento del carcinoma de próstata, por ejemplo, agonistas de LHRH y antagonistas como acetato de goserelina y leuprolide.

Inhibidores de la vía de transducción de señales:

Los inhibidores de la vía de transducción de señales son aquellos inhibidores que bloquean o que inhiben un procedimiento químico que evoca un cambio intracelular. Según se emplea en el presente documento, este cambio es la proliferación o la diferenciación celular. Los inhibidores de la transducción de señales útiles en la presente invención incluyen inhibidores de los receptores tirosina cinasa, tirosina cinasas no receptoras, bloqueadores del dominio SH2/SH3, serina/treonina cinasas, fosfotidil inositol-3 cinasas, señalización de mio-inositol y oncogenes Ras.

Diversas proteínas tirosina cinasas catalizan la fosforilación de los residuos tirosilo específicos en diversas proteínas que participan en la regulación del crecimiento celular. Dichas proteínas tirosina cinasas se pueden clasificar ampliamente como cinasas receptoras o no receptoras.

Las tirosina cinasas receptoras son proteínas transmembrana que tienen un dominio de unión a ligandos extracelular, un dominio transmembrana y un dominio de tirosina cinasa. Las tirosina cinasas receptoras participan en la regulación del crecimiento celular y, en general, se denominan receptores del factor de crecimiento. Se ha demostrado que la activación inadecuada o incontrolada de muchas de estas cinasas, es decir, la actividad del receptor del factor de crecimiento de cinasa aberrante, por ejemplo, mediante la sobrexpresión o mutación, produce un crecimiento celular descontrolado. En consecuencia, la actividad aberrante de dichas cinasas se ha vinculado con el crecimiento del tejido maligno. En consecuencia, los inhibidores de dichas cinasas pueden proporcionar procedimientos de tratamiento del cáncer. Los receptores del factor de crecimiento incluyen, por ejemplo, el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFr), receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFr), erbB2, erbB4, ret, receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFr), tirosina cinasa con dominios de homología del factor de crecimiento epidérmico y similar a inmunoglobulina (TIE-2), receptor del factor de crecimiento de insulina-I (IGFI), factor estimulador de la colonia de macrófagos (cfms), BTK, ckit, cmet, receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), receptores de Trk (TrkA, TrkB y TrkC), receptores de efrina (eph) y el protooncogen de RET. Varios inhibidores de los receptores de crecimiento se encuentran en desarrollo e incluyen antagonistas de ligandos, anticuerpos, inhibidores de tirosina cinasa y oligonucleótidos antisentido. Los receptores del factor de crecimiento y los agentes que inhiben la función del receptor del factor de crecimiento se describen, por ejemplo, en Kath, John C., Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(6):803-818; Shawver y col. DDT Vol 2, N.° 2, febrero de 1997; y Lofts, F. J. y col., "Growth factor receptors as targets", New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy, ed. Workman, Paul y Kerr, David, CRC press 1994, Londres.

Las tirosina cinasas, que no son cinasas receptoras del factor de crecimiento se denominan tirosina cinasas no receptoras. Las tirosina cinasas no receptoras útiles en la presente invención, que son dianas o posibles dianas de los fármacos contra el cáncer, incluyen cSrc, Lck, Fyn, Yes, Jak, cAbl, FAK (cinasa de adhesión focal), tirosina cinasa de Brutons y Bcr-Abl. Dichas cinasas no receptoras y agentes que inhiben la función de las tirosina cinasas no receptoras se describen en Sinh, S. y Corey, S.J., (1999) Journal of Hematotherapy and Stem Cell Research 8 (5): 465 - 80; y Bolen, J.B., Brugge, J.S., (1997) Annual review of Immunology. 15: 371-404.

Los bloqueadores del dominio SH2/SH3 son agentes que interrumpen la unión del dominio SH2 o SH3 en diversas enzimas o proteínas adaptadoras incluido, la subunidad PI3-K p85, la familia de cinasas Src, moléculas adaptadoras (Shc, Crk, Nck, Grb2) y Ras-GAP. Los dominios SH2/SH3 como dianas para los fármacos contra el cáncer se plantean en Smithgall, T.E. (1995), Journal of Pharmacological and Toxicological Methods. 34(3) 125-32.

Inhibidores de serina/treonina cinasas incluido los bloqueadores de la cascada de la cinasa MAP que incluyen los bloqueadores de las cinasas Raf (rafk), cinasa regulada extracelular o mitógeno (MEK) y cinasas reguladas extracelulares (ERK); y bloqueadores del miembro de la familia de proteína cinasa C incluido bloqueadores de PKC (alfa, beta, gamma, épsilon, mu, lambda, iota, zeta). La familia de la cinasa IkB (IKKa, IKKb), las cinasas de la familia PKB, los miembros de la familia de cinasa akt y las cinasas receptoras de TGF beta. Dichas serina/treonina cinasas y sus inhibidores se describen en Yamamoto, T., Taya, S., Kaibuchi, K., (1999), Journal of Biochemistry. 126 (5) 799­ 803; Brodt, P, Samani, A. y Navab, R. (2000), Biochemical Pharmacology, 60. 1101-1107; Massague, J., Weis-Garcia, F. (1996) Cancer Surveys. 27:41-64; Philip, P.A. y Harris, A.L. (1995), Cancer Treatment and Research. 78: 3-27, Lackey, K. y col. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, (10), 2000, 223-226; patente estadounidense n.° 6.268.391; y Martinez-Iacaci, L., y col., Int. J. Cancer (2000), 88(1), 44-52.

Los inhibidores de los miembros de la familia de cinasas fosfotidil inositol-3 incluido los bloqueadores de la PI3-cinasa, ATM, DNA-PK y Ku también son útiles en la presente invención. Dichas cinasas se plantean en Abraham, R.T. (1996), Current Opinion in Immunology. 8 (3) 412-8; Canman, C.E., Lim, D.S. (1998), Oncogene 17 (25) 3301-3308; Jackson, S.P. (1997), International Journal of Biochemistry and Cell Biology. 29 (7):935-8; y Zhong, H. y col., Cancer res, (2000) 60(6), 1541-1545.

También son útiles en la presente invención los inhibidores de señalización de Myo-inositol como los bloqueadores de la fosfolipasa C y los análogos de mioinositol. Dichos inhibidores de señales se describen en Powis, G. y Kozikowski A., (1994) New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy ed., Paul Workman y David Kerr, CRC press 1994, Londres.

Otro grupo de inhibidores de la vía de transducción de señales son los inhibidores del oncogen Ras. Dichos inhibidores incluyen los inhibidores de farnesiltransferasa, geranil-geranil transferasa y CAAX proteasas así como oligonucleótidos antisentido, ribozimas e inmunoterapia. Se ha demostrado que dichos inhibidores bloquean la activación de ras en las células que contienen el mutante de tipo salvaje ras, mediante lo cual actúan como agentes antiproliferación. La inhibición del oncogen Ras se plantea en Scharovsky, O.G., Rozados, V.R., Gervasoni, S.I. Matar, P. (2000), Journal of Biomedical Science. 7(4) 292-8; Ashby, M.N. (1998), Current Opinión in Lipidology. 9 (2) 99 - 102; y BioChim. Biophys. Acta, (19899) 1423(3):19-30.

Como se mencionó anteriormente, los antagonistas del anticuerpo a la unión al ligando de la cinasa receptora también pueden servir como inhibidores de la transducción de señales. Este grupo de inhibidores de la vía de transducción de señales incluye el uso de anticuerpos humanizados al dominio de unión al ligando extracelular de las tirosina cinasas receptoras. Por ejemplo, el anticuerpo específico Imclone C225 EGFR (véase Green, M.C. y col., Monoclonal Antibody Therapy for Solid Tumors, Cancer Treat. Rev., (2000), 26(4), 269-286); el anticuerpo Herceptin ® erbB2 (véase Tyrosine Kinase Signalling in Breast cancer:erbB Family Receptor Tyrosine Kinases, Breast cancer Res., 2000, 2(3), l76-183); y el anticuerpo específico 2CB VEGFR2 (véase Brekken, R.A. y col., Selective Inhibition of VEGFR2 Activity by a monoclonal Anti-VEGF antibody blocks tumor growth in mice, Cancer Res. (2000) 60, 5117-5124).

Agentes antiangiogénicos:

(i) Los agentes antiangiogénicos incluido los inhibidores de la angiogénesis de MEK no receptora también pueden ser útiles. Los agentes antiangiogénicos como aquellos que inhiben los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular, (por ejemplo, el anticuerpo del factor de crecimiento celular endotelial antivascular bevacizumab [Avastin™] y los compuestos que actúan a través de otros mecanismos (por ejemplo, linomida, inhibidores de la función de la integrina avp3, endostatina y angiostatina);

Agentes inmunoterapéuticos:

Los agentes usados en regímenes inmunoterapéuticos también pueden ser útiles en combinación con los compuestos de fórmula (I). Los enfoques inmunoterapéuticos, incluido, por ejemplo, los enfoques ex-vivo e in-vivo al aumento de la inmunogenicidad de las células tumorales del paciente, como la transfección con citocinas como la interleucina 2, interleucina 4 o el factor estimulador de colonia de granulocitos-macrófagos, enfoques para disminuir la anergia de las células T, enfoques que usan células inmunes transfectadas como células dendríticas transfectadas con citocinas, enfoques que usan las líneas celulares tumorales transfectadas con citocinas y enfoques que usan anticuerpos antiidiotípicos.

Agentes proapoptóticos:

Los agentes usados en los regímenes proapoptóticos (por ejemplo, oligonucleótidos antisentido bcl-2) también se pueden usar en la combinación de la presente invención.

Inhibidores de la señalización del ciclo celular

Los inhibidores de la señalización del ciclo celular inhiben las moléculas que participan en el control del ciclo celular. Una familia de proteína cinasas denominada cinasas dependientes de ciclina (CDK) y su interacción con una familia de proteínas denominadas ciclinas controla el avance a través del ciclo celular eucariota. La activación e inactivación coordinadas de diferentes complejos de ciclina/CDK es necesaria para el avance normal a través del ciclo celular. Varios inhibidores de la señalización del ciclo celular se encuentran en desarrollo. Por ejemplo, se describen ejemplos de cinasas dependientes de ciclina, incluido CDK2, CDK4 y CDK6 e inhibidores de estas, por ejemplo, en Rosania y col., Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(2):215-230.

En una realización, la combinación de la presente invención comprende un compuesto de fórmula I o una sal o solvato de este y al menos un agente antineoplásico seleccionado de agentes antimicrotúbulos, complejos de coordinación de platino, agentes alquilantes, agentes antibióticos, inhibidores de la topoisomerasa II, antimetabolitos, inhibidores de la topoisomerasa I, hormonas y análogos hormonales, inhibidores de la vía de transducción de señales, inhibidores de la angiogénesis de MEK de tirosina no receptora, agentes inmunoterapéuticos, agentes proapoptóticos e inhibidores de señalización del ciclo celular.

En una realización, la combinación de la presente invención comprende un compuesto de fórmula I o una sal o solvato de este y al menos un agente antineoplásico que es un agente antimicrotubular seleccionado de diterpenoides y vinca alcaloides.

En otra realización, al menos un agente antineoplásico es un diterpenoide.

En otra realización, al menos un agente antineoplásico es un vinca alcaloide.

En una realización, la combinación de la presente invención comprende un compuesto de fórmula I o una sal o solvato de este y al menos un agente antineoplásico que es un complejo de coordinación de platino.

En otra realización, al menos un agente antineoplásico es paclitaxel, carboplatina o vinorelbina.

En otra realización, al menos un agente antineoplásico es carboplatina.

En otra realización, al menos un agente antineoplásico es vinorelbina.

En otra realización, al menos un agente antineoplásico es paclitaxel.

En una realización, la combinación de la presente invención comprende un compuesto de fórmula I y sales o solvatos de este y al menos un agente antineoplásico que es un inhibidor de la vía de transducción de señales.

En otra realización, el inhibidor de la vía de transducción de señales es un inhibidor de una cinasa receptora del factor de crecimiento VEGFR2, TIE2, PDGFR, BTK, erbB2, EGFr, IGFR-1, TrkA, TrkB, TrkC o c-fms.

En otra realización, el inhibidor de la vía de transducción de señales es un inhibidor de una serina/treonina cinasa rafk, akt o PKC-zeta.

En otra realización, el inhibidor de la vía de transducción de señales es un inhibidor de una tirosina cinasa no receptora seleccionado de la familia src de cinasas.

En otra realización, el inhibidor de la vía de transducción de señales es un inhibidor de c-src.

En otra realización, el inhibidor de la vía de transducción de señales es un inhibidor del oncogen Ras seleccionado de los inhibidores de farnesilo transferasa y geranilgeranil transferasa.

En otra realización, el inhibidor de la vía de transducción de señales es un inhibidor de una serina/treonina cinasa seleccionada del grupo que consiste en PI3K.

En otra realización, el inhibidor de la vía de transducción de señales es un inhibidor de EGFr/erbB2 doble, por ejemplo, N-{3-cloro-4-[(3-fluorobencil) oxi]fenil}-6-[5-({[2-(metanosulfonil) etil]amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina (estructura a continuación):

En una realización, la combinación de la presente invención comprende un compuesto de fórmula I o una sal o solvato de este y al menos un agente antineoplásico que es un inhibidor de la señalización del ciclo celular.

En otra realización, el inhibidor de la señalización del ciclo celular es un inhibidor de CDK2, CDK4 o CDK6.

Agentes inmunoestimuladores:

Como se usa en el presente documento, "agente inmunoestimulador" se refiere a cualquier agente que pueda estimular el sistema inmunitario. Como se usa en el presente documento, agentes inmunoestimuladores incluyen, entre otros, adyuvantes de vacunas, como agonistas del receptor tipo Toll, bloqueadores de punto de control de células T, como mAb para PD-1 y CTL4 y agonista del punto de control de células T, como contra mAb para OX-40 e ICOS.

Ejemplos adicionales de un principio o principios activos adicionales (agente antineoplásico) para usar en combinación o coadministrado con el compuesto inventado en el presente documento de fórmula (I) son agentes anti-PD-LI.

Los anticuerpos anti-PD-LI y los procedimientos para realizarlos son conocidos en la técnica.

Tales anticuerpos para PD-L1 pueden ser policlonales o monoclonales y/o recombinantes y/o humanizados.

Se desvelan anticuerpos PD-L1 ejemplares en:

Patente estadounidense n.° 8.217.149; 12/633.339

Patente estadounidense n.° 8.383.796; 13/091.936

Patente estadounidense n.° 8.552.154; 13/120.406

Publicación de patente estadounidense n.° 20110280877; 13/068337;

Publicación de patente estadounidense n.° 20130309250; 13/892671;

WO2013019906;

WO2013079174;

Solicitud estadounidense n.° 13/511.538 (presentada el 7 de agosto de 2012), que es la fase nacional estadounidense de la solicitud internacional n.° PCT/US10/58007 (presentada en 2010);

y

la Solicitud estadounidense n.° 13/478.511 (presentada el 23 de mayo de 2012).

Se desvelan otros anticuerpos ejemplares para PD-L1 (también denominados CD274 o B7-H1) y procedimientos para usarlos en la patente estadounidense n.° 7.943.743; US20130034559, WO2014055897, patente estadounidense n.° 8.168.179; y patente estadounidense n.° 7.595.048. Los anticuerpos PD-L1 se están desarrollando como agentes inmunomoduladores para el tratamiento del cáncer.

En una realización, el anticuerpo para PD-L1 es un anticuerpo desvelado en la patente estadounidense n.° 8.217.149. En otra realización, el anticuerpo anti-PD-L1 comprende las CDR de un anticuerpo desvelado en la patente estadounidense n.° 8.217.149.

En otra realización, el anticuerpo para PD-L1 es un anticuerpo desvelado en la solicitud estadounidense n.° 13/511.538. En otra realización, el anticuerpo anti-PD-L1 comprende las CDR de un anticuerpo desvelado en la solicitud estadounidense n.° 13/511.538.

En otra realización, el anticuerpo para PD-L1 es un anticuerpo desvelado en la solicitud n.° 13/478.511. En otra realización, el anticuerpo anti-PD-L1 comprende las CDR de un anticuerpo desvelado en la solicitud estadounidense n.° 13/478.511.

En una realización, el anticuerpo anti-PD-L1 es BMS-936559 (MDX-1105). En otra realización, el anticuerpo anti-PD-L1 es MPDL3280A (RG7446). En otra realización, el anticuerpo anti-PD-L1 es MEDI4736.

Ejemplos adicionales de un principio o principios activos adicionales (agente antineoplásico) para usar en combinación o coadministrado con el compuesto inventado en el presente documento de fórmula (I) son antagonista de PD-1.

"Antagonista de PD-1" significa cualquier compuesto químico o molécula biológica que bloquee la unión de PD-L1 expresado sobre una célula de cáncer con PD-1 expresado sobre una célula inmunitaria (célula T, célula B o célula NKT) y, preferentemente, que también bloquee la unión de PD-L2 expresado sobre una célula de cáncer con PD-1 expresado por una célula inmunitaria. Nombres alternativos o sinónimos para PD-1 y sus ligandos incluyen: PDCD1, PD1, CD279 y SLEB2 para PD-1; PDCD1L1, PDL1, B7H1, B7-4, CD274 y B7-H para PD-L1; y PDCD1L2, PDL2, B7-DC, Btdc y CD273 para PD-L2. En cualquier realización de los aspectos o realizaciones de la presente invención en la que se va a tratar un individuo humano, el antagonista de PD-1 bloquea la unión de PD-L1 humano con PD-1 humano y, preferentemente, bloquea la unión de PD-L1 humano y PD-L2 con PD-1 humano. Las secuencias de aminoácidos de PD-1 humano se pueden encontrar en el locus de NCBI n.°: NP_005009. Las secuencias de aminoácidos de PD-L1 y PD-L2 humano se pueden encontrar en el locus de NCBI n.°: NP_054862 y NP_079515, respectivamente.

Los antagonistas de PD-1 útiles en cualquiera de los aspectos de la presente invención incluyen un anticuerpo monoclonal (mAb) o un fragmento de unión al antígeno de este, que se une específicamente a PD-1 o PD-L1, y, preferentemente, se une específicamente a PD-1 humano PD-L1 humano. El mAb puede ser un anticuerpo humano, un anticuerpo humanizado o un anticuerpo quimérico y puede incluir una región constante humana. En algunas realizaciones, la región constante humana se selecciona del grupo que consiste en las regiones constantes IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4 y, en realizaciones preferidas, la región constante humana es una región constante de IgG1 o IgG4. En algunas realizaciones, el fragmento de unión al antígeno se selecciona del grupo que consiste en los fragmentos Fab, Fab'-SH, F(ab')2, scFv y Fv.

Ejemplos de mAb que se unen a PD-1 humano y útiles en los diversos aspectos y realizaciones de la presente invención se describen en US7488802, US7521051, US8008449, US8354509, US8168757, WO2004/004771, WO2004/072286, WO2004/056875 y US2011/0271358.

Los mAb de PD-1 antihumano específicos útiles como antagonistas de PD-1 en cualquiera de los aspectos y realizaciones de la presente invención incluyen: MK-3475, un mAb de IgG4 humanizado con la estructura descrita en WHO Drug Information, Vol. 27, n.° 2, páginas 161-162 (2013) y que comprende las secuencias de aminoácidos de cadena pesada y ligera que se muestran en la figura 6; nivolumab, un mAb de IgG4 humano con la estructura descrita en WHO Drug Information, Vol. 27, n.° 1, páginas 68-69 (2013) y que comprende las secuencias de aminoácidos de cadena pesada y ligera que se muestran en la figura 7; los anticuerpos humanizados h409A11, h409A16 y h409A17, que se describen en WO2008/156712 y AMP-514, que está desarrollando Medimmune.

Otros antagonistas de PD-1 útiles en cualquiera de los aspectos y realizaciones de la presente invención incluyen una inmunoadhesina que se une específicamente a PD-1 y, preferentemente, se une específicamente a PD-1 humano, por ejemplo, una proteína de fusión que contiene la parte extracelular o de unión a PD-1 de PD-L1 o PD-L2 fusionada a una región constante como una región Fc de una molécula de inmunoglobulina. Ejemplos de moléculas de inmunoadhesión que se unen específicamente a PD-1 se describen en WO2010/027827 y WO2011/066342. Proteínas de fusión específicas útiles como el antagonista de PD-1 en el procedimiento de tratamiento, medicamentos y usos de la presente invención incluyen AMP-224 (también denominado B7-DCIg), que es una proteína de fusión PD-L2-FC y se une a PD-1 humano.

Otros ejemplos de mAb que se unen a PD-L1 humano y útiles para el procedimiento de tratamiento, los medicamentos y usos de la presente invención se describen en WO2013/019906, W02010/077634 A1 y US8383796. Los mAb de PD-L1 antihumano específicos útiles como antagonistas de PD-1 en el procedimiento de tratamiento, los medicamentos y usos de la presente invención incluyen MPDL3280A, BMS-936559, MEDI4736, MSB0010718C:

KEYTRUDA/pembrolizumab es un anticuerpo anti-PD-1 comercializado para el tratamiento del cáncer de pulmón por Merck. La secuencia de aminoácidos de pembrolizumab y los procedimientos para usarlo se desvelan en la patente estadounidense n.° 8.168.757.

Opdivo/nivolumab es un anticuerpo monoclonal completamente humano comercializado por Bristol Myers Squibb dirigido contra el receptor de superficie celular humana inmunorregulador negativo PD-1 (muerte programada-1 o muerte celular programada-1/PCD-1) con actividad de inmunopotenciación. Nivolumab se une y bloquea la activación de PD-1, una proteína transmembrana de la superfamilia Ig, por sus ligandos PD-L1 y PD-L2, lo que produce la activación de células T y respuestas inmunitarias mediadas por células contra células tumorales o patógenos. El PD-1 activado regula negativamente la activación de células T y la función efectora mediante la supresión de la vía de activación P13k/Akt. Otros nombres para el nivolumab incluyen: BMS-936558, MDX-1106 y ONO-4538. La secuencia de aminoácidos para nivolumab y los procedimientos para usar y producir se desvelan en la patente estadounidense n.° US 8.008.449.

Ejemplos adicionales de un principio o principios activos adicionales (agente antineoplásico) para usar en combinación o coadministrado con el compuesto inventado en el presente documento de fórmula (I) son inmunomoduladores.

Como se usa en el presente documento, "inmunomoduladores" se refiere a cualquier sustancia, incluidos anticuerpos monoclonales, que afecta el sistema inmunitario. Las proteínas de unión ICOS de la presente invención se pueden considerar inmunomoduladores. Los inmunomoduladores se pueden usar como agentes antineoplásicos para el tratamiento del cáncer. Por ejemplo, los inmunomoduladores incluyen, entre otros, anticuerpos anti-CTLA-4 como ipilimumab (YERVOY) y anticuerpos anti-PD-1 (Opdivo/nivolumab y Keytruda/pembrolizumab). Otros inmunomoduladores incluyen, entre otros, anticuerpos OX-40, anticuerpos PD-L1, anticuerpos LAG3, anticuerpos TIM-3, anticuerpos 41BB y anticuerpos GITR.

Yervoy (ipilimumab) es un anticuerpo CTLA-4 completamente humano comercializado por Bristol Myers Squibb. La estructura de proteína del ipilimumab y los procedimientos usados se describen en la patente estadounidense n.° 6.984.720 y 7.605.238.

CD134, también denominado OX40, es un miembro de la superfamilia TNFR de receptores que no se expresa de forma constitutiva sobre células T sin tratamiento previo en reposo, a diferencia de CD28. OX40 es una molécula coestimuladora secundaria expresada después de 24 a 72 horas después de la activación; su ligando, OX40L, tampoco se expresa en células que presentan antígenos en reposo, pero sí después de su activación. La expresión de OX40 depende de la activación completa de la célula T; sin CD28, la expresión de OX40 se retrasa y es cuatro niveles más baja. Los anticuerpos OX-40, las proteínas de fusión OX-40 y los procedimientos para usarlos se desvelan en las patentes estadounidenses n.°: EUA 7.504.101; EUA 7.758.852; EUA 7.858.765; EUA 7.550.140; EUA 7.960.515; WO2012027328; WO2013028231.

La expresión "receptor tipo Toll" (o "TLR") tal como se usa en el presente documento hace referencia a un miembro de la familia de receptores tipo Toll de proteínas o un fragmento de este que detecta un producto microbiano y/o inicia una respuesta inmunitaria adaptativa. En una realización, un TLR activa una célula dendrítica (DC). Los receptores tipo Toll (TLR) son una familia de receptores de reconocimiento de patrones que se identificaron inicialmente como sensores del sistema inmunitario innato que reconocen los patógenos microbianos. Los TLR reconocen diferentes estructuras en microbios, a las que a menudo se hace referencia como "PAMP" (patrones moleculares asociados a patógenos). La unión de ligandos a TLR invoca una cascada de vías de señalización intracelular que induce la producción de factores involucrados en la inflamación y la inmunidad. En humanos, se identificaron diez TLR. Los TLR que se expresan en la superficie de las células incluyen TLR-I, -2, -4, -5, y -6, mientras que TLR-3, -7/8, y -9 se expresan con el compartimiento ER. Los subconjuntos de DC humanas se pueden identificar en función de distintos patrones de expresión de TLR. A modo de ejemplo, el subconjunto mieloide o "convencional" de DC (mDC) expresa TLR 1-8 cuando se estimula, y se produce una cascada de marcadores de activación (por ejemplo, CD80, CD86, MHC clase I y II, CCR7), citocinas proinflamatorias y quimiocinas. El resultado de esta estimulación y de la expresión resultante es el cebado de linfocitos T CD4+ y CD8+ específicos del antígeno. Estas DC adquieren una capacidad mejorada para absorber antígenos y presentarlos a las células T en una forma adecuada. Por el contrario, el subconjunto de DC (pDC) plasmacitoides únicamente expresa a TLR7 y TLR9 después de la activación, lo que resulta en una activación de las células NK así como también de las células T. Dado que las células tumorales que mueren pueden perjudicar la función de las DC, se indica que la activación de DC con agonistas de TLR puede ser beneficioso para el cebado de la inmunidad antitumoral en un enfoque de inmunoterapia para el tratamiento del cáncer. También se ha sugerido que el tratamiento exitoso del cáncer de mama con radiación y quimioterapia requiere la activación de TLR4.

Los agonistas de TLR conocidos en la técnica y útiles en la presente invención incluyen, de modo no taxativo, los siguientes: Pam3Cys, un agonista de TLRI/2; CFA, un agonista de TLR2; MALP2, un agonista de TLR2; Pam2Cys, un agonista de TLR2; FSL-I, un agonista de TLR-2; Hib-OMPC, un agonista de TLR-2; ácido polirribosínico:polirribocítidico (Poli I:C), un agonista de TLR3; ácido poliadenosina-poliuridílico (poli AU), un agonista de TLR3; Ácido poliinosínico-policitidílico estabilizado con poli-L-lisina y carboximetilcelulosa (Hiltonol), un agonista de TLR3; flagelina bacteriana, un agonista de TLR5; imiquimod, un agonista de TLR7; resiquimod, un agonista de TLR7/8; loxoribina, un agonista de TLR7/8; y dinucleótido CpG sin metilar (CpG-ODN), un agonista de TLR9.

Agonistas adicionales de TLR conocidos en la técnica y útiles en la presente invención además incluyen, de modo no taxativo los fosfatos de aminoalquil glucosaminida (AGP) que se unen al receptor de TLR4 se sabe que son útiles como adyuvantes de vacunas y agentes inmunoestimuladores para estimular la producción de citocinas, activar macrófagos, promover una respuesta inmunitaria innata y aumentar la producción de anticuerpos en los animales inmunizados. Un ejemplo de un agonista de TLR4 de origen natural es el LPS bacteriano. Un ejemplo de un agonista de TLR4 semisintético es el monofosforil lípido A (MPL). AGP y sus efectos inmunomoduladores mediante TLR4 se desvelan en publicaciones de patente como WO 2006/016997, WO 2001/090129 y/o la patente estadounidense n.° 6.113.918 y se han informado en la bibliografía. Derivados adicionales de AGP se desvelan en la patente estadounidense n.° 7.129.219, la patente estadounidense n.° 6.525.028 y la patente estadounidense n.° 6.911.434. Determinados AGP actúan como agonistas de TLR4, mientras que otros son reconocidos como antagonistas de TLR4.

Además de los agentes inmunoestimuladores descritos anteriormente, las composiciones de la presente invención pueden comprender adicionalmente una o más sustancias adicionales que, dada su naturaleza adyuvante, pueden actuar para estimular el sistema inmunitario para que responda a los antígenos del cáncer presentes en las células tumorales inactivas. Tales adyuvantes incluyen, de modo no taxativo, lípidos, liposomas, bacterias inactivas que inducen la inmunidad innata (por ejemplo, Listeria monocytogenes inactiva o atenuada), composiciones que median la activación de la inmunidad innata mediante, receptores tipo (NOD) (NLR), receptores basados en el gen inducible por ácido retinoico (RIG)-I (RLR) y/o receptores de lectina tipo C (CLR). Los ejemplos de PAMP incluyen lipoproteínas, lipopolipéptidos, peptidoglicanos, zimosan, lipopolisacáridos, porinas neisseriales, flagelina, profilina, galactoceramida, dipéptido de muramilo. Los peptidoglicanos, lipoproteínas y ácidos lipoteicoicos son componentes de la pared celular de Gram positivos. Los lipopolisacáridos se expresan en la mayoría de las bacterias, un ejemplo es MPL. La flagelina hace referencia al componente estructural de los flagelos bacterianos que secretan las bacterias comensales y patogénicas. rt.-Galactosilceramida (rt.-GalCer) es un activador de los linfocitos T citolíticos (NKT). El dipéptido de muramilo es un motivo de peptidoglicano bioactivo común para todas las bacterias.

Dadas sus cualidades como adyuvante, los agonistas de TLR se usan preferentemente en combinaciones con otras vacunas, adyuvantes y/o moduladores inmunitarios y pueden combinarse en varias combinaciones. Por lo tanto, en determinadas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento de fórmula (I) que se unen a STING e inducen la activación de TBKI que depende de STING y una célula tumoral inactiva que expresa y secreta una o más citocinas que estimulan la inducción de DC, su agrupación y/o maduración, tal como se describe en el presente documento, pueden administrarse junto con uno o más agonistas de TLR a los efectos terapéuticos.

Ejemplos adicionales de un principio o principios activos adicionales (agente antineoplásico) para usar en combinación o coadministrado con el compuesto inventado en el presente documento de fórmula (I) son anticuerpos para ICOS.

Las CDR para anticuerpos murinos a ICOS humanos que tienen actividad agonista se muestran en PCT/EP2012/055735 (WO 2012/131004). Los anticuerpos para ICOS también se desvelan en WO 2008/137915, WO 2010/056804, EP 1374902, EP1374901 y EP1125585.

Indoleamina 2,3-dioxigenasa 1 (IDO1) es una enzima inmunosupresora clave que modula la respuesta inmunitaria antitumoral promoviendo la generación de células T reguladoras y bloqueando la activación de las células T efectoras, mediante lo cual se facilita el crecimiento tumoral al permitir que las células de cáncer eviten la vigilancia inmunológica. (Lemos H,, y col., Cancer Res. 15 de abril de 2016;76(8):2076-81), (Munn DH, et at., Trends Immunol. mar 2016;37(3):193-207). Otros principios activos (agentes antineoplásicos) para usar en combinación o coadministrados con los compuestos inventados en el presente documento de fórmula (I) son inhibidores de IDO. Epacadostat, ((Z)-N-(3-bromo-4-fluorofenil)-N'-hidroxi-4-[2-(sulfamoilamino)etilamino]-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamidina) es un inhibidor oral altamente potente y selectivo de la enzima IDO1 que invierte la supresión inmunitaria asociada con tumores y restaura las respuestas inmunitarias antitumorales eficaces. Epacadostat se desvela en la patente estadounidense n.° 8.034.953.

Ejemplos adicionales de un principio o principios activos adicionales (agente antineoplásico) para usar en combinación o coadministrado con el compuesto inventado en el presente documento de fórmula (I) son inhibidores de CD73 y antagonistas de adenosina A2a y A2b.

En un aspecto, la enfermedad que se va a tratar es una enfermedad infecciosa, por ejemplo provocada por una bacteria o virus.

En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad infecciosa.

En un aspecto adicional, se desvela un procedimiento para tratar una enfermedad infecciosa que comprende administrarle a un ser humano que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En un aspecto adicional, se desvela el uso de un compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad infecciosa.

En una realización, se puede usar el compuesto de la invención con otros procedimientos terapéuticos de tratamiento de la enfermedad infecciosa. En particular, se prevén agentes antivirales y antibacterianos.

Los compuestos de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de estos se pueden usar en combinación con uno o más agentes útiles para la prevención o el tratamiento de infecciones bacterianas y virales. Ejemplos de estos agentes incluyen, entre otros; inhibidores de polimerasa como los desvelados en WO 2004/037818-A1, así como los desvelados en WO 2004/037818 y WO 2006/045613; JTK-003, JTK-019, NM-283, HCV-796, R-803, R1728, R1626, así como los desvelados en WO 2006/018725, WO 2004/074270, WO 2003/095441, US2005/0176701, WO 2006/020082, WO 2005/080388, WO 2004/064925, WO 2004/065367, WO 2003/007945, WO 02/04425, WO 2005/014543, WO 2003/000254, EP 1065213, WO 01/47883, WO 2002/057287, WO 2002/057245 y agentes similares; inhibidores de replicación como aciclovir, famciclovir, ganciclovir, cidofovir, lamivudine y agentes similares; inhibidores de proteasa como los inhibidores de proteasa de VIH saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir, brecanavir, atazanavir, tipranavir, palinavir, lasinavir y los inhibidores de proteasa de HCV BILN2061, VX-950, SCH503034; y agentes similares; inhibidores de transcriptasa inversa de nucleósidos y nucleótidos como zidovudina, didanosina, lamivudina, zalcitabina, abacavir, stavidina, adefovir, adefovir dipivoxil, fozivudina, todoxil, emtricitabina, alovudina, amdoxovir, elvucitabina y agentes similares; inhibidores de transcriptasa inversa no nucleósidos (incluido un agente que tiene actividad antioxidación como immunocal, oltipraz etc.) como nevirapina, delavirdina, efavirenz, lovirida, immunocal, oltipraz, capravirina, TMC-278, TMC-125, etravirina y agentes similares; inhibidores de entrada como enfuvirtida (T-20), T-1249, PRO-542, PRO-140, TNX-355, BMS-806, 5-Helix y agentes similares; inhibidores de integrasa como L-870,180 y agentes similares; inhibidores de gemación como PA-344 y PA-457 y agentes similares; inhibidores del receptor de quimiocina como vicriviroc (Sch-C), Sch-D, TAK779, maraviroc (UK-427,857), TAK449, así como los desvelados en WO 02/74769, WO 2004/054974, WO 2004/055012, WO 2004/055010, WO 2004/055016, WO 2004/055011 y WO 2004/054581 y agentes similares; inhibidores de neuraminidasa como CS-8958, zanamivir, oseltamivir, peramivir y agentes similares; bloqueadores del canal de iones como amantadina o rimantadina y agentes similares; y ARN interferente y oligonucleótidos antisentido y ISIS-14803 y agentes similares; agentes antivirales de mecanismo de acción indeterminado, por ejemplo los que se desvelados en WO 2005/105761, WO 2003/085375, WO 2006/122011, ribavirin y agentes similares. Los compuestos de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de estos también se pueden usar en combinación con uno o más agentes diferentes que pueden ser útiles para la prevención o el tratamiento de infecciones virales, por ejemplo, terapias inmunitarias (por ejemplo, interferón u otras citocinas/quimiocinas, moduladores del receptor de citocinas/quimiocinas, agonistas o antagonistas de citocinas y agentes similares); y vacunas terapéuticas, agentes antifibróticos, agentes antiinflamatorios como corticoesteroides o AINE (agentes antiinflamatorios no esteroideos) y agentes similares.

En un aspecto adicional se proporciona una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un agente terapéutico adicional útil para el tratamiento de la enfermedad infecciosa.

En un aspecto adicional se proporciona una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un agente terapéutico adicional útil para el tratamiento de la enfermedad infecciosa para usar en terapia.

En un aspecto adicional se proporciona una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un agente terapéutico adicional útil para el tratamiento de la enfermedad infecciosa para usar en el tratamiento de la enfermedad infecciosa.

En un aspecto adicional se desvela el uso de una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un agente terapéutico adicional útil para el tratamiento de la enfermedad infecciosa, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad infecciosa.

En otro aspecto se desvela un procedimiento para tratar una enfermedad infecciosa que comprende administrarle a un ser humano que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos otro agente terapéutico útil para el tratamiento de la enfermedad infecciosa.

En un aspecto adicional se proporciona una composición farmacéutica que comprende una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un agente terapéutico adicional útil para el tratamiento de la enfermedad infecciosa y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

En un aspecto adicional, se proporciona una composición que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más agentes inmunoestimuladores.

Por lo tanto, también se proporciona una composición inmunogénica o adyuvante de vacuna que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Además, se proporciona una composición inmunogénica que comprende un antígeno o composición de antígeno y un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Además, se proporciona una composición de vacuna que comprende un antígeno o composición de antígeno y un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Además, se desvela un procedimiento para tratar o prevenir una enfermedad que comprende la administración a un sujeto humano que padece o es susceptible a una enfermedad de una composición inmunogénica que comprende un antígeno o composición de antígeno y un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Además, se desvela un procedimiento para tratar o prevenir una enfermedad que comprende la administración a un sujeto humano que padece o es susceptible a una enfermedad de una composición de vacuna que comprende un antígeno o composición de antígeno y un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Además, se desvela el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de una composición inmunogénica que comprende un antígeno o composición de antígeno, para el tratamiento o prevención de una enfermedad.

Además, se desvela el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de una composición de vacuna que comprende un antígeno o composición de antígeno, para el tratamiento o prevención de una enfermedad.

Se observará que los compuestos representados la solicitud pueden dibujarse mediante convenciones diferentes. Por ejemplo, los siguientes dos compuestos se consideran equivalentes en su estructura química y estereoquímica.

Preparación de compuestos y ejemplos

Los compuestos de fórmula (I), en la que Y1, Y2, X1, X2, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8 y R9 son como se definió anteriormente, se pueden preparar mediante los procedimientos conocidos en la técnica de la síntesis orgánica como se presenta en los esquemas y ejemplos que siguen. En todos los procedimientos, se entiende bien que los grupos protectores para grupos sensibles o reactivos se pueden emplear cuando es necesario de acuerdo con los principios generales de la química. Los grupos protectores se manipulan de acuerdo con procedimientos estándar de síntesis orgánica (P. G. M. Wuts y T. W. Green (2007) Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4° edición, John Wiley & Sons). Estos grupos se retiran en una etapa conveniente de la síntesis de compuestos usando procedimientos que son fácilmente aparentes para los expertos en la materia. La selección de procedimientos, así como también las condiciones de reacción y orden de su ejecución, serán consistentes con la preparación de compuestos de Fórmula (I).

Los compuestos de fórmula (I) y las sales de estos se pueden preparar mediante la metodología descrita anteriormente, lo que constituye otros aspectos de la presente invención.

En consecuencia, se proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I), en la que R5 es OC(O)R7 y R6 es F, e Y1 e Y2 son O, X1 y X2 son S-, como se ilustra como la fórmula (IIa), en la que R1, R2, R3 y R4 son como se definió anteriormente para un compuesto de fórmula (I). El procedimiento comprende la acilación de un compuesto de fórmula (IIIa):

en la que R1, R2, R3, R4 y R7 son como se definió anteriormente para un compuesto de fórmula (IIa) y después, de ser necesario, la preparación de una sal del compuesto formado.

Ejemplo 1: Un compuesto de fórmula (IIIa) y anhídrido mirístico en un disolvente adecuado, por ejemplo dimetilformamida (DMF), en presencia de una base, tal como piridina, se agitó a temperatura ambiente o se calentó a una temperatura adecuada, por ejemplo 60 °C, durante un período adecuado, por ejemplo 2 - 48 horas. Se aisló el producto de fórmula (IIa) mediante la retirada de los volátiles y purificación en caso de ser necesario.

También se proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I), en la cual R5 es OH y R6 es F, e Y1 e Y2 son O, X1 y X2 son S, y R8 y R9 son CH2°C(O)tBu, como se ilustra como la fórmula (IVa), en la que R1, R2, R3 y R4 son como se definió anteriormente para un compuesto de fórmula (I). El procedimiento comprende la adición de un grupo carboniloximetilo a un compuesto de fórmula (IIIa):

Ejemplo 2: Un compuesto de fórmula (IIIa) y pivalato de clorometilo (POM-Cl) en un disolvente adecuado, por ejemplo dimetilformamida (DMF), en presencia de una base, tal como Et3N, se agitó a temperatura ambiente durante un período adecuado, por ejemplo 48 horas. Se aisló el producto de fórmula (IVa) mediante la retirada de los volátiles y purificación en caso de ser necesario.

Se puede preparar un compuesto de fórmula (IIIa) mediante la desprotección de un compuesto de fórmula (Va):

en la que R1, R2, R3 y R4 son como se definió anteriormente para un compuesto de fórmula (IIIa) y P1 es un grupo protector adecuado, como terc-butildimetilsililoxi (TBDMS) y después, en caso de ser necesario, la preparación de una sal del compuesto formado.

Ejemplo 3: Un compuesto de fórmula (Va) en un disolvente adecuado, por ejemplo, piridina, se calentó a una temperatura adecuada, por ejemplo, 50 °C, después se trató con una mezcla de trihidrofluoruro de trietilamina y trietilamina durante un período adecuado, por ejemplo, 2-3 horas. El producto de fórmula (IIIa) se aisló por precipitación mediante la adición de un disolvente, por ejemplo, acetona, o mediante la retirada de los volátiles y purificación en caso de ser necesario.

Se puede preparar un compuesto de fórmula (Va) mediante la desprotección de un compuesto de fórmula (VIa):

en la que P1 es un grupo protector como se definió para el compuesto de fórmula (Va) y R12, R13, R14 y R15 se definen como

R12 es OH y R13 es NHCOiPr, o R12 es NHBz y R13 es H;

R14 es OH y R15 es NHCOiPr o R14 es NHBz y R15 es H;

Ejemplo 4: Se disolvió un compuesto de fórmula (VIa) en una mezcla adecuada, por ejemplo, metilamina en metanol o amoníaco acuoso en metanol y se calentó a una temperatura adecuada, por ejemplo, 50 - 55 °C durante un período adecuado, por ejemplo, 2 - 72 horas. Se aisló el producto de fórmula (Va) mediante la retirada del disolvente y purificación en caso de ser necesario.

Se puede preparar un compuesto de fórmula (VIa) mediante la reacción de un compuesto de fórmula (VIIa):

en la que P1, R12, R13, R14y R15 son como se definió anteriormente para un compuesto de fórmula (Vía).

Ejemplo 5: Se disolvió un compuesto de fórmula (Víía) en un disolvente adecuado, por ejemplo, piridina, y se trató con un reactivo de acoplamiento adecuado, por ejemplo, 2-óxido de 2-cloro-5,5-dimetil-1,3,2-dioxafosforinano y se agitó a una temperatura adecuada, por ejemplo, 20 °C, durante un período adecuado, por ejemplo, 0,5 - 2 horas. La interrupción de la reacción mediante la adición de un disolvente adecuado, por ejemplo, agua, después de la adición de un agente de sulfuración, por ejemplo, 3H-benzo[c][1,2]ditiol-3-ona y agitación a una temperatura adecuada, por ejemplo, 20 °C, durante un período adecuado, por ejemplo, 5 - 10 minutos. La interrupción de la reacción mediante la adición de un disolvente adecuado, por ejemplo, solución acuosa de NaHCO3. La extracción del producto de fórmula (Vía) mediante un disolvente orgánico adecuado, tal como EtOAc. Se aisló el producto de fórmula (Vía) mediante la retirada del disolvente y purificación en caso de ser necesario.

Se puede preparar un compuesto de fórmula (Víía) mediante la reacción de un compuesto de fórmula (VlIIa) con un compuesto de fórmula (íXa):

(Villa) (IXa)

en las que P1, R12, R13, R14 y R15 son como se definió anteriormente para un compuesto de fórmula (Víía) y DMTr es un grupo protector 4,4-dimetoxitritilo.

Ejemplo 6: Un compuesto de fórmula (íXa) en un disolvente adecuado, por ejemplo, acetonitrilo en presencia de tamices moleculares, se trató con una solución de un compuesto de fórmula (Vííía) disuelto en un disolvente adecuado, por ejemplo, acetonitrilo, y se agitó a una temperatura adecuada, por ejemplo, 20 °C, durante un período adecuado, por ejemplo, 0,5 - 2 horas. Se añadió una solución de un agente de sulfuración adecuado, por ejemplo, N,N-dimetil-N'-(3-tioxo-3H-1,2,4-ditiazol-5-il)formimidamida (DDTT), y se agitó la mezcla a una temperatura adecuada, por ejemplo, 20 °C, durante un período adecuado, por ejemplo, 0,5 -1 hora. Después de la evaporación del disolvente, se disolvió el residuo en un disolvente adecuado, por ejemplo, una mezcla de diclorometano y agua, y se trató con un reactivo adecuado, por ejemplo, ácido dicloroacético, y se agitó a una temperatura adecuada, por ejemplo, 20 °C, durante un período adecuado, por ejemplo 15 minutos. Se obtuvo una solución que contenía el producto de fórmula (Víía) mediante la adición de un disolvente adecuado, por ejemplo, piridina y concentración por evaporación.

Se puede preparar un compuesto de fórmula (Vííía) mediante la reacción de un compuesto de fórmula (Xa).

en la que R12 y R13 son como se definió anteriormente para un compuesto de fórmula (VlIIa) y DMTr es un grupo protector 4,4-dimetoxitritilo.

Ejemplo 7: Se disolvió un compuesto de fórmula (Xa) en una mezcla adecuada, por ejemplo, acetonitrilo que contenía agua, se trató con trifluoroacetato de piridinio y se agitó a una temperatura adecuada, por ejemplo, 20 °C durante un período adecuado, por ejemplo, 1-5 minutos. Después, se le añadió ferc-butilamina y se agitó la mezcla a una temperatura adecuada, por ejemplo, 20 °C, durante un período adecuado, por ejemplo, 10 minutos. Se aisló el producto mediante evaporación del disolvente, después se disolvió en un disolvente adecuado, por ejemplo, diclorometano que contenía agua, y se trató con ácido dicloroacético y se agitó a una temperatura adecuada, por ejemplo, 20 °C, durante un período adecuado, por ejemplo, 15 minutos. Se obtuvo una solución concentrada del producto de fórmula (VlIIa) en acetonitrilo mediante la adición de piridina seguido de destilación azeotrópica de la mezcla con acetonitrilo anhidro.

Las fosforamiditas de fórmula (IXa) y (Xa) son conocidas en la bibliografía o están disponibles a nivel comercial de proveedores como Sigma, Chemgenes y CarboSynth, o se pueden preparar mediante los procedimientos conocidos.

Ejemplo 8 - Compuesto 1b

(1R.6R.8R.9R.10R.15R.17R.18R)-8.17-bis(6-amino-9H-purin-9-il)-9-fluoro-18-hidroxi-3,12-disulfanil-2.4.7.11.13.16-hexaoxa-3Á5,12Á5-difosfatricicloH3.2.1. Q6.101octadecano-3.12-diona. sal bisamonio

Intermedio______1______hidrogenofosfonato______de______(2R,3R,4R,5R)-5-(6-benzamido-9H-purin-9-il)-2-((bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)metil)-4-fluorotetrahidrofuran-3-ilo

A una solución de (2-cianoetil) diisopropilfosforamidita de (2R,3R,4R,5R)-5-(6-benzamido-9H-purin-9-il)-2-((bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)metil)-4-fluorotetrahidrofuran-3-ilo (2190 mg, 2,5 mmol) en acetonitrilo (15 ml) y agua (0,090 ml, 5,00 mmol) a temperatura ambiente se le añadió 2,2,2-trifluoroacetato de piridina (579 mg, 3,00 mmol). Se agitó la mezcla durante 1 minuto y después de ese tiempo la CLEM indicó conversión completa al primer intermedio, m/z (M+H) = 793,3. Después, se añadió 2-metilpropan-2-amina (13,14 ml, 125 mmol) y se agitó la mezcla durante 10 minutos, después de ese tiempo la CLEM indicó el consumo del primer intermedio formado.

La mezcla se concentró al vacío para proporcionar una espuma de color blanco. Se disolvió la espuma en acetonitrilo (20 ml) y se concentró. Se repitió este procedimiento una vez más. Se disolvió el material en bruto en diclorometano (10 ml) y se purificó mediante cromatografía en dos lotes (gel de sílice, elución de gradiente de 0-30 % de metanol en diclorometano). Se combinaron las fracciones deseadas y se evaporaron para dar dos sólidos de color blanco separados que se disolvieron en diclorometano, se combinaron y se evaporaron para dar el compuesto del título (780 mg, 1,055 mmol, 42,2 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. CLEM m/z 740,4 (M+H).

Intermedio_____ 2 _____ hidrogenofosfonato_____ de_____ (2R,3R,4R,5R)-5-(6-benzamido-9H-purin-9-il)-4-fluoro-2-(hidrox¡met¡l)tetrah¡drofuran-3-¡lo

El intermedio 2 se preparó, en general, de acuerdo con el procedimiento que sigue. Se pueden usar modificaciones ligeras, por ejemplo, las que se ilustran para el intermedio 2 en otros ejemplos.

A una solución de hidrogenofosfonato de (2R,3R,4R,5R)-5-(6-benzamido-9H-purin-9-il)-2-((bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)metil)-4-fluorotetrahidrofuran-3-ilo (775 mg, 1,048 mmol) en diclorometano (20 ml) y agua (0,189 ml, 10,48 mmol) a temperatura ambiente se le añadió ácido 2,2-dicloroacético (0,655 ml, 8,38 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos.

Se interrumpió la reacción mediante la adición de piridina (1,356 ml, 16,76 mmol) y se concentró al vacío para dar un aceite incoloro. Se almacenó el material en nitrógeno a 4 °C. Después de almacenarse a 4 °C, se solidificó el material para dar el compuesto del título impuro en forma de un sólido ceroso de color blanco, que se usó sin purificación adicional. CLEM m/z 438,3 (M+H).

Intermedio 3: hidrogenofosfonato de (2R,3R,4R,5R)-5-(6-benzamido-9H-purin-9-il)-2-((((((2R,3R,4R,5R)-2-(6-benzamido-9H-purin-9-il)-4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-3-il)oxi)(2-c¡anoetox¡)fosforot¡o¡l)oxi)met¡l)-4-fluorotetrah¡drofuran-3-¡lo

El intermedio 3 se preparó, en general, de acuerdo con el procedimiento que sigue. Se pueden usar modificaciones ligeras, por ejemplo, las que se ilustran para el intermedio 3 en otros ejemplos.

El sólido impuro hidrogenofosfonato de (2R,3R,4R,5R)-5-(6-benzamido-9H-purin-9-il)-4-fluoro-2-(hidroximetil)tetrahidrofuran-3-ilo (458 mg, 1,047 mmol) obtenido anteriormente se destiló azeotrópicamente con acetonitrilo anhidro (3 x 20 ml). Después de la última concentración, se mantuvieron ~10 ml de acetonitrilo en el matraz. A temperatura ambiente, (2-cianoetil) diisopropilfosforamidita de (2R,3R,4R,5R)-2-(6-benzamido-9H-purin-9-il)-5-((bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)metil)-4-((ferc-butildimetilsilil)oxi)tetrahidrofuran-3-ilo (1345 mg, 1,361 mmol) se secó mediante destilación azeotrópica con acetonitrilo anhidro (3 x 20 ml). Después de la última concentración, se mantuvieron ~5 ml de acetonitrilo en el matraz y se añadieron tamices moleculares de 3 A (~ 40 perlas). La solución se dejó en reposo sobre los tamices moleculares a temperatura ambiente durante 1 hora.

A la suspensión seca de hidrogenofosfonato de (2R,3R,4R,5R)-5-(6-benzamido-9H-purin-9-il)-4-fluoro-2-(hidroximetil)tetrahidrofuran-3-ilo (458 mg, 1,047 mmol) en acetonitrilo (10 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno se le añadió la solución preseca de (2-cianoetil) diisopropilfosforamidita de (2R,3R,4R,5R)-2-(6-benzamido-9H-purin-9-il)-5-((bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)metil)-4-((ferc-butildimetilsilil)oxi)tetrahidrofuran-3-ilo (1345 mg, 1,361 mmol) en acetonitrilo (5 ml) mediante jeringa. La solución pasó de color naranja a color amarillo claro. Se agitó la mezcla en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 1 hora, después de ese tiempo la CLEM indicó una cantidad mínima restante de material de partida. Después, (E)-N,N-dimetil-N'-(3-tioxo-3H-1,2,4-ditiazol-5-il)formimidamida (237 mg, 1,152 mmol) se añadió a la mezcla de reacción y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se evaporó el disolvente al vacío y se absorbió el residuo en diclorometano (40 ml) y agua (0,189 ml, 10,47 mmol), seguido por la adición de ácido 2,2-dicloroacético (1,037 ml, 12,57 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 10 minutos, después de ese tiempo la CLEM indicó la formación del producto deseado. Se interrumpió la reacción con piridina (10 ml, 124 mmol), se concentró la mezcla al vacío para dar el compuesto del título impuro en forma de un aceite de color naranja. CLEM: m/z 1054 (M+H). Se almacenó el producto en nitrógeno a 4 °C y se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Intermedio 4: N-(9-[(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-17-(6-benzamido-9H-punn-9-il)-18-[(terc-butildimetilsilil)ox¡1-3-(2-cianoetoxi)-9-fluoro-12-oxo-12-sulfanil-3-sulfanilideno-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3Á5,12Á5-difosfatnciclo[13.2.1.06,101octadecan-8-il1-9H-purin-6-il}benzamida

Una solución de hidrogenofosfonato de (2R,3R,4R,5R)-5-(6-benzamido-9H-purin-9-il)-2-((((((2R,3R,4R,5R)-2-(6-benzamido-9H-punn-9-il)-4-((ferc-butildimetilsilil)oxi)-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-3-il)oxi)(2-cianoetoxi)fosforotioil)oxi)metil)-4-fluorotetrahidrofuran-3-ilo bruto (1104 mg, 1,047 mmol) en piridina (~20 ml) y se evaporó, después se volvió a disolver en piridina (20 ml) y se concentró hasta aproximadamente 10 ml. A esta solución en nitrógeno se le añadió 2-óxido de 2-cloro-5,5-dimetil-1,3,2-dioxafosfinano (677 mg, 3,67 mmol) en una parte. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente en nitrógeno durante 30 minutos, después de ese tiempo la CLEM indicó el consumo del material de partida, después se interrumpió la reacción mediante la adición de agua (0,660 ml, 36,7 mmol). Después, se le añadió 3H-benzo[c][1,2]ditiol-3-ona (264 mg, 1,571 mmol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 5 minutos antes de vertirse en una solución de agua (160 ml) que contenía bicarbonato de sodio (4400 mg, 52,4 mmol). Se agitó esta mezcla durante 5 minutos, después se le añadió EtOAc (150 ml) y se agitó la mezcla durante otros 10 minutos. La solución se transfirió a un embudo separador y la capa acuosa se separó de la orgánica. Se extrajo adicionalmente la capa acuosa con EtOAc (150 ml), se secaron las capas orgánicas combinadas (Na2SO4), se filtraron y se evaporaron al vacío hasta obtener un aceite de color naranja. Se almacenó el material en nitrógeno a 4 °C durante la noche.

Después de calentar a temperatura ambiente, se diluyó el material en bruto con tolueno (20 ml) y se evaporó para retirar el exceso de piridina. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía (gel de sílice, ISCO Teledyne Gold, 80 g). La elución con gradiente se ejecutó de 0-10 % de metanol en diclorometano durante 15 minutos, seguido de una retención ¡socrática de 5 minutos con 10 % de metanol en diclorometano. Después, el gradiente aumentó de 10-20 % de metanol en diclorometano durante 15 minutos, seguido de una retención ¡socrática de 10 minutos con 20 % de metanol en diclorometano. Se combinaron las fracciones deseadas y se evaporaron al vacío para proporcionar el compuesto del título (570 mg, 0,342 mmol, 32,6 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo.

Se observaron cuatro isómeros por CLEM [m/z 1068,5 (M+H)] en una proporción aproximada de 8:4:2:1 con tiempos de retención de 1,13, 1,23, 1,18 y 1,08 minutos, respectivamente. Se almacenó el producto en nitrógeno a 4 °C y se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Intermedio 5: (1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-8,17-bis(6-amino-9H-purin-9-il)-18-[(terc-butildimetilsilil)oxi1-9-fluoro-3.12-d¡sulfan¡l-2.4.7.11.13.16-hexaoxa-3Á5.12Á5-d¡fosfatr¡c¡clo[13.2.1.06,101octadecano-3.12-d¡ona. sal bisamonio

Una solución de N-{9-[(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-17-(6-benzamido-9H-purin-9-il)-18-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-3-(2-cianoetoxi)-9-fluoro-12-oxo-12-sulfanil-3-sulfanilideno-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3A5,12A5-difosfatricido[13.2.1.06,10]octadecan-8-il]-9H-purin-6-il}benzamida obtenida anteriormente (570 mg, 0,534 mmol) en metilamina (33 % en peso en etanol) (25 ml, 201 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 50 minutos, después de ese tiempo la CLEM indicó el consumo de los materiales de partida. Se concentró la mezcla de reacción al vacío hasta obtener un residuo de color naranja. Se almacenó el material en nitrógeno a 4 °C durante la noche.

Se dejó que el material se calentara a temperatura ambiente y se disolvió en metanol/DMSO (4 ml en total). Se purificó una parte usando HPLC de fase inversa (10-90% de acetonitrilo:agua (con modificador NH4OH al 0,1 %), columna C1850x30 mm Gemini, 47 ml/min, gradiente de 8 minutos, recolección UV = 214 nm).

Se purificó otra parte usando HPLC de fase inversa (10-50 % de acetonitrilo:agua (con modificador NH4OH al 0,1 %), columna C1850x30 mm Gemini, 47 ml/min, gradiente de 8 minutos, recolección UV = 214 nm).

Se combinaron las fracciones de las dos purificaciones y se concentraron para dar tres productos isoméricos:

• El isómero 1 del compuesto del título como una sal bisamonio, con la estereoquímica exacta en dos centros de fósforo sin determinar (6 mg, pureza por CLEM = 70%; 4,99 pmol, 0,936 % de rendimiento) como una goma blancuzca, CLEM m/z 807,2 (M+H), tRET = 0,68 min.

• El isómero 2 del compuesto del título como una sal bisamonio, con la estereoquímica exacta en dos centros de fósforo sin determinar (64 mg, pureza por CLEM = 22 %, 0,017 mmol, 3,14 % de rendimiento) como una goma incolora, CLEM m/z 807,2 (M+H), tRET = 0,80 min.

• El isómero 3 del compuesto del título como una sal bisamonio, con la estereoquímica exacta en dos centros de fósforo sin determinar (26 mg, pureza por CLEM = 50%, 0,015 mmol, 2,90 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco, CLEM m/z 807,2 (M+H), tRET = 0,92 min.

El isómero que se eluyó por último, el isómero 3 del compuesto del título, fue el producto principal según lo determinado por el área bajo el pico de cromatografía (UV a 214 nm) y se usó en la siguiente etapa de desprotección.

Ejemplo 8: (1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-8,17-bis(6-amino-9H-purin-9-il)-9-fluoro-18-hidroxi-3,12-disulfanil-2.4.7.11.13,16-hexaoxa-3A5.12A5-d¡fosfatr¡c¡clo[13.2.1. Q6.101octadecano-3.12-diona. sal bisamonio

El isómero 3 de (1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-8,17-bis(6-amino-9H-purin-9-il)-18-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-9-fluoro-3,12-d¡sulfan¡l-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3A5,12A5-d¡fosfatr¡c¡clo[13.2.1.06,1Q]octadecano-3,12-d¡ona (25 mg, 0,031 mmol) obtenido de la etapa anterior, se suspendió en piridina (0,5 ml) y trietilamina (0,5 ml). Se agitó la mezcla y se calentó a 50 °C, después se le añadió trihidrofluoruro de trietilamina (0,5 ml, 3,07 mmol) y se agitó la mezcla a 50 °C durante otras 2 horas, después de ese tiempo la CLEM indicó consumo completo del material de partida y conversión al producto deseado.

La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, después se le añadió acetona (~10ml) y se evaporó el disolvente y se almacenó el material en nitrógeno a 4 °C durante la noche.

Se purificó el residuo en bruto usando HPLC de fase inversa (0-20 % de acetonitrilo en agua (0,1 % NH4OH), columna 50x30 mm Gemini, 47 ml/min, gradiente de 8 minutos, detección UV a 214 nm). Las fracciones deseadas se combinaron y evaporaron para dar el compuesto del título como una sal bisamonio (2,3 mg) como un diastereómero único, con la estereoquímica exacta en dos centros de fósforo sin determinar. El producto era un sólido de color blanco. CLEM m/z 693,1 (M+H).

RMN 1H (600 MHz, DMSO-da con una gota de D2O): 8 ppm 8,69 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,14-8,17 (m, 1H), 8,12 (s a, 1H), 6,24 (dd a, J=14,5, 3,2 Hz, 1H), 6,08 (d a, J=8,3 Hz, 1H), 5,71-5,86 (m, 1H), 5,22 (t a, J=8,7 Hz, 2H), 4,49-4,54 (m, 1H), 4,32 (s a, 1H), 4,16 (s a, 1H), 4,08-4,15 (m, 2H), 4,03-4,06 (m, 1H), 4,00-4,03 (m, 1H), 3,73 (s a, 1H).

RMN 13C (150 MHz, DMSO-d6 con una gota de D2O): 8 ppm 156,1, 155,9, 153,2, 152,9, 150,4, 149,1, 119,1, 118,4, 90,6, 85,3, 83,6, 83,0, 80,6, 77,7, 71,6, 71,1, 67,2, 63,3.

RMN 31P (162 MHz, DMSO-d6 con una gota de D2O) 8 ppm 53,84 y 49,04.

Cabe señalar que el ejemplo 8 produjo el compuesto 1b - isómero 2. Debido a la pequeña escala de la reacción, no se aisló compuesto 1a - isómero 1. El isómero 1 y el isómero 2 del compuesto 1 se prepararon en los ejemplos 8a y 8b a continuación.

Ejemplos 8a y 8b - Compuestos 1a y 1b

(1R.6R.8R.9R.10R.15R.17R.18R)-8.17-b¡s(6-am¡no-9H-pur¡n-9-¡l)-9-fluoro-18-h¡drox¡-3,12-d¡sulfan¡l-2.4.7.11.13.16-hexaoxa-3Á5,12Á5-difosfatricicloH3.2.1. Q6.101octadecano-3.12-diona. sal bisamonio

Intermedio______1______hidrogenofosfonato______de______(2R,3R,4R,5R)-5-(6-benzamido-9H-purin-9-il)-2-((bis(4-metox¡fen¡l)(fen¡l)metoxi)met¡l)-4-fluorotetrah¡drofuran-3-¡lo

A una solución de (2-cianoetil) diisopropilfosforamidita de (2R,3R,4R,5R)-5-(6-benzamido-9H-purin-9-il)-2-((bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)metil)-4-fluorotetrahidrofuran-3-ilo (10 g, 11,42 mmol) en acetonitrilo (65 ml) y agua (0,411 ml, 22,83 mmol) a temperatura ambiente se le añadió 2,2,2-trifluoroacetato de piridina (2,65 g, 13,70 mmol). Se agitó la mezcla durante 1 minuto y después de ese tiempo la CLEM indicó conversión completa al primer intermedio m/z 793,7 (M+H). Después, se añadió 2-metilpropan-2-amina (60,0 ml, 571 mmol) y se agitó la mezcla durante 15 minutos, después de ese tiempo la CLEM indicó el consumo del primer intermedio formado.

La mezcla se concentró al vacío para proporcionar una espuma de color blanco. Se disolvió la espuma en acetonitrilo y se concentró (50 ml). Se repitió este procedimiento una vez más. Se disolvió el material en bruto en diclorometano y se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, ISCO RediSep, 120 g de sílice) eluido con un gradiente de 0-30 % de metanol en diclorometano. Se combinaron las fracciones deseadas y se evaporaron al vacío para proporcionar el compuesto del título (4,8 g, 6,49 mmol, 56,8 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. CLEM m/z 740,3 (M+H).

Intermedio_____ 2 _____ hidrogenofosfonato_____ de_____ (2R,3R,4R,5R)-5-(6-benzamido-9H-purin-9-il)-4-fluoro-2-(hidrox¡met¡l)tetrah¡drofuran-3-¡lo

El intermedio 2 se preparó, en general, de acuerdo con el procedimiento que sigue. Se pueden usar modificaciones ligeras, por ejemplo, las que se ilustran para el intermedio 2 en otros ejemplos.

A una solución de hidrogenofosfonato de (2R,3R,4R,5R)-5-(6-benzamido-9H-purin-9-il)-2-((bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)metil)-4-fluorotetrahidrofuran-3-ilo (4,8 g, 6,49 mmol) en diclorometano (100 ml) y agua (1,169 ml, 64,9 mmol) a temperatura ambiente se le añadió ácido 2,2-dicloroacético (4,06 ml, 51,9 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se interrumpió la reacción con piridina (8,40 ml, 104 mmol) y se concentró al vacío para dar el compuesto del título impuro en forma de un aceite incoloro. El material se usó tal como estaba inmediatamente en la etapa siguiente. No se determinó una masa final. CLEM m/z 438,3 (M+H).

Intermedio 3: hidrogenofosfonato de (2R,3R,4R,5R)-5-(6-benzamido-9H-purin-9-il)-2-((((((2R,3R,4R,5R)-2-(6-benzamido-9H-purin-9-il)-4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-3-il)oxi)(2-c¡anoetox¡)fosforot¡o¡l)oxi)met¡l)-4-fluorotetrah¡drofuran-3-¡lo

El intermedio 3 se preparó, en general, de acuerdo con el procedimiento que sigue. Se pueden usar modificaciones ligeras, por ejemplo, las que se ilustran para el intermedio 2 en otros ejemplos.

El sólido impuro hidrogenofosfonato de (2R,3R,4R,5R)-5-(6-benzamido-9H-purin-9-il)-4-fluoro-2-(hidroximetil)tetrahidrofuran-3-ilo (2,84 g, 6,49 mmol) obtenido anteriormente se destiló azeotrópicamente con acetonitrilo anhidro (3 x 60 ml). Después de la última concentración, se mantuvieron ~20 ml de acetonitrilo en el matraz. A temperatura ambiente, (2-cianoetil) diisopropilfosforamidita de (2R,3R,4R,5R)-2-(6-benzamido-9H-purin-9-il)-5-((bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)metil)-4-((ferc-butildimetilsilil)oxi)tetrahidrofuran-3-ilo (8,00 g, 8,10 mmol) se secó mediante destilación azeotrópica con acetonitrilo anhidro (3 x 60 ml). Después de la última concentración, se mantuvieron ~30 ml de acetonitrilo en el matraz y se añadieron tamices moleculares de 3 A (~40 perlas). La solución se dejó en reposo sobre los tamices moleculares a temperatura ambiente durante 1 hora.

A la suspensión seca de hidrogenofosfonato de (2R,3R,4R,5R)-5-(6-benzamido-9H-purin-9-il)-4-fluoro-2-(hidroximetil)tetrahidrofuran-3-ilo (2,84 g, 6,49 mmol) en acetonitrilo (40 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno se le añadió la solución preseca de (2-cianoetil) diisopropilfosforamidita de (2R,3R,4R,5R)-2-(6-benzamido-9H-purin-9-il)-5-((bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)metil)-4-((ferc-butildimetilsilil)oxi)tetrahidrofuran-3-ilo (8,00 g, 8,10 mmol) en acetonitrilo (30 ml) mediante jeringa. Se agitó la mezcla en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 1 hora, después de ese tiempo la CLEM indicó una cantidad mínima restante de material de partida. Después, se añadió (£)-N,N-dimetil-N'-(3-tioxo-3H-1,2,4-ditiazol-5-il)formimidamida (1,467 g, 7,14 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 45 minutos. Se evaporó el disolvente al vacío y se absorbió el residuo en diclorometano (100 ml) y agua (1,170 ml, 64,9 mmol), seguido de la adición de ácido 2,2-dicloroacético (6,43 ml, 78 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 10 minutos, después de ese tiempo la CLEM indicó la formación del producto deseado. Se interrumpió la reacción con piridina (12,61 ml, 156 mmol), se concentró la mezcla al vacío para dar el compuesto del título impuro en forma de un aceite de color naranja. La CLEM indicó la formación de dos isómeros con dos picos superpuestos entre 0,98-1,04 min. El material se pasó inmediatamente a la siguiente etapa tal como estaba. No se determinó una masa de muestra final. CLEM m/z 1054,6 (M+H).

Intermedio 4: N-(9-r(1R.6R.8R.9R.10R.15R.17R.18R)-17-(6-benzam¡do-9H-pur¡n-9-il)-18-r(ferc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡1-3-(2-c¡anoetox¡)-9-fluoro-12-oxo-12-sulfanil-3-sulfan¡l¡deno-2.4.7.11.13.16-hexaoxa-3Á5.12Á5-d¡fosfatr¡c¡clor13.2.1.06.101octadecan-8-il1-9H-pur¡n-6-¡l)benzam¡da

Una solución de hidrogenofosfonato de p R ^ R ^ R ^ R ^ -^ -b e n z a m id o ^ H -p u r in ^ - i l^ - ^ ^ ^ R ^ R ^ R ^ R )^ -^ -benzamido-9H-purin-9-il)-4-((ferc-butildimetilsilil)oxi)-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-3-il)oxi)(2-cianoetoxi)fosforotioil)oxi)metil)-4-fluorotetrahidrofuran-3-ilo bruto (6.84 g. 6.49 mmol) se destiló azeotrópicamente a partir de piridina (3 x 50 ml). dejando piridina (40 ml) después de la última concentración. A esta solución en nitrógeno se le añadió 2-óxido de 2-cloro-5,5-d¡met¡l-1,3,2-d¡oxafosf¡nano (4.19 g. 22.71 mmol) en una parte. Se agitó la reacción a temperatura ambiente en nitrógeno durante 30 minutos. después de ese tiempo la CLEM indicó el consumo del material de partida. después se interrumpió la reacción con la adición de agua (4.09 ml. 227 mmol). Después. 3H-benzo[c][1.2]d¡tiol-3-ona (1.638 g. 9.73 mmol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 5 minutos antes de vertirse en una solución de agua (400 ml) que contenía bicarbonato de sodio (27.3 g. 324 mmol). Se agitó la mezcla durante 10 minutos. después se le añadió EtOAc (200 ml) y se agitó la mezcla durante otros 10 minutos. La solución se transfirió a un embudo separador y la capa acuosa se separó de la orgánica. Se extrajo adicionalmente la capa acuosa con EtOAc (2 x 200 ml). se secaron las capas orgánicas combinadas (Na2SO4). se filtraron y se evaporaron al vacío hasta obtener un aceite de color naranja. Se almacenó el material en nitrógeno a 4 °C hasta su uso en la siguiente etapa.

Después de calentar a temperatura ambiente. se diluyó el material en bruto con tolueno (50 ml) y se evaporó para retirar el exceso de piridina. Se repitió este procedimiento dos veces más. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía (gel de sílice. ISCO Teledyne Gold. 220 g de sílice). La elución con gradiente se ejecutó de 0-10 % de metanol en diclorometano durante 15 minutos. seguido de una retención ¡socrática de 5 minutos con 10 % de metanol en diclorometano. Después. el gradiente aumentó de 10-20% de metanol en diclorometano durante 15 minutos. seguido de una retención isocrática de 5 minutos con 20 % de metanol en diclorometano. Las fracciones deseadas se combinaron y evaporaron al vacío para proporcionar un aceite de color naranja. Se almacenó el material en nitrógeno a 4 °C durante la noche.

Después de calentar a temperatura ambiente. se purificó el material nuevamente mediante cromatografía (gel de sílice. ISCO Teledyne Gold. 120 g de sílice). La elución con gradiente se ejecutó de 0-10 % de metanol en diclorometano durante 15 minutos. seguido de una retención ¡socrática de 5 minutos con 10% de metanol en diclorometano. Después. el gradiente aumentó de 10-20% de metanol en diclorometano durante 10 minutos. seguido de una retención ¡socrática de 5 minutos con 20 % de metanol en diclorometano. Se combinaron las fracciones deseadas y se evaporaron al vacío hasta obtener el compuesto del título impuro (2.81 g) en forma de un sólido de color amarillo. La CLEM indicó la presencia de dos diastereómeros importantes con tiempos de retención de 1.09. 1.18 minutos. respectivamente. También se observaron dos isómeros menores. Se almacenó el producto en nitrógeno a 4 °C hasta su uso en la siguiente etapa sin purificación adicional. CLEM m/z 1068 (M+H).

Intermedio 5: (1R.6R.8R.9R.10R.15R.17R.18R)-8.17-b¡s(6-am¡no-9H-pur¡n-9-¡l)-18-[(ferc-but¡ldimet¡ls¡l¡l)ox¡1-9-fluoro-3.12-d¡sulfan¡l-2.4.7.11.13.16-hexaoxa-3Á5.12Á5-d¡fosfatric¡clo[13.2.1.06.101octadecano-3.12-d¡ona. sal bisamonio

A una solución del N-{9-[(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-17-(6-benzamido-9H-purin-9-il)-18-[(tercbutildimetilsilil)oxi1-3-(2-cianoetoxi)-9-fluoro-12-oxo-12-sulfanil-3-sulfanilideno-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3A5,12A5-difosfatricido[13.2.1.06,10]octadecan-8-il]-9H-purin-6-il}benzamido (1,0 g, 0,936 mmol) en etanol (5 ml) se le añadió metilamina (33 % en peso en etanol) (20 ml, 161 mmol) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos, después de ese tiempo la CLEM indicó el consumo de los materiales de partida. Se concentró la mezcla de reacción al vacío hasta obtener un residuo de color castaño. Se absorbió el material en DMSO y se purificó usando cromatografía (gel de sílice de fase inversa, RediSep Gold C18, 30 g). La elución con gradiente se ejecutó con 100 % de agua (con modificador NH4OH al 0,1 %) para 4 CV seguido de 0-15 % de acetonitrilo en agua (con modificador NH4OH al 0,1 %) para 3 CV seguido de 15-25 % de acetonitrilo en agua (con modificador NH4OH al 0,1 %) para 6 CV seguido de 25-90 % de acetonitrilo en agua (con modificador NH4OH al 0,1 %) para 3 CV seguido de una retención isocrática con 90 % de acetonitrilo en agua (con modificador NH4OH al 0,1 %) para 4 CV.

Se combinaron las fracciones de la purificación y se aislaron dos productos isoméricos importantes:

• el isómero 2 del compuesto del título como una sal bisamonio, con la estereoquímica exacta en dos centros de fósforo sin determinar (28 mg, pureza por CLEM = 54 %; 0,018 mmol, 1,921 % de rendimiento) como un residuo incoloro, CLEM m/z 807,1 (M+H), tRET = 0,80 min.

• el isómero 3 del compuesto del título como una sal bisamonio, con la estereoquímica exacta en dos centros de fósforo sin determinar (46 mg, pureza por CLEM = 70%; 0,038 mmol, 4,09 % de rendimiento) como un residuo de color amarillo, CLEM m/z 807,2 (M+H), tRET = 0,91 min.

Ejemplos 8a y 8b: (1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-8,17-bis(6-amino-9H-purin-9-il)-9-fluoro-18-hidroxi-3,12-d¡sulfan¡l-2.4.7.11,13.16-hexaoxa-3A5.12A5-d¡fosfatr¡c¡clo[13.2.1. Q6.101octadecano-3.12-diona. sal bisamonio

El isómero 2 del intermedio 5, (1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-8,17-bis(6-amino-9H-purin-9-il)-18-[(tercbut¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡]-9-fluoro-3,12-d¡sulfan¡l-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3A5,12A5-d¡fosfatr¡c¡clo[13.2.1.06,1Q]octadecano-3,12-diona (25 mg, 0,031 mmol), obtenido de la etapa anterior, se suspendió en piridina (0,5 ml) y trietilamina (0,5 ml). Se agitó la mezcla y se calentó a 50 °C, después se le añadió trihidrofluoruro de trietilamina (0,5 ml, 3,07 mmol) y se agitó la mezcla a 50 °C durante 2 horas, después de ese tiempo la CLEM indicó consumo completo del material de partida y conversión al producto deseado. Se evaporó la mezcla de reacción al vacío y se almacenó el matraz en nitrógeno a 4 °C durante la noche.

Después de calentar a temperatura ambiente, se absorbió el residuo en agua (~5 ml) y se formó un precipitado. Se separaron los sólidos de la mezcla y se ajustó el filtrado a pH = 10 usando hidróxido de amonio. Se purificó la solución usando HPLC de fase inversa (0-5 % de acetonitrilo:agua (con modificador NH4OH al 0,1 %), columna C1850x30 mm Gemini, 40 ml/min, gradiente de 7 minutos, detección UV = 214 nm). Se absorbieron los sólidos recogidos en agua (~2 ml) y metanol (~0,5 ml), y se añadió hidróxido de amonio hasta pH = 10. Se purificó la solución usando HPLC de fase inversa (0-5% de acetonitrilo:agua (con modificador NH4OH al 0,1%), columna C18 50x30 mm Gemini, 40 ml/min, gradiente de 7 minutos, detección UV = 214 nm).

Se combinaron las fracciones deseadas de ambas purificaciones y se evacuaron al vacío para dar un residuo incoloro. Se absorbió el residuo en agua (2 ml) y se liofilizó durante la noche para dar el compuesto del título (ejemplo 8a, 7 mg) como una sal bisamonio como un diastereómero simple, con la estereoquímica exacta en los dos centros de fósforo sin determinar. El producto era un sólido de color blanco. CLEM m/z 693,3 (M+H). tRET = 0,29 min.

RMN 1H (400 MHz, DMSO-da con una gota de D2O) 8 ppm 8,59-8,62 (m, 1H), 8,39-8,41 (m, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 6,19-6,27 (m, 1H), 6,05-6,10 (m, 1H), 5,70-5,87 (m, 1H), 5,24-5,36 (m, 1H), 5,14-5,23 (m, 1H), 4,31-4,36 (m, 1H), 4,23-4,29 (m, 1H), 4,15-4,23 (m, 1H), 4,11-4,15 (m, 1H), 3,98-4,08 (m, 1H), 3,82-3,91 (m, 1H), 3,66-3,72 (m, 1H).

RMN 31P (162 MHz, DMSO-d6 con una gota de D2O) 8 ppm 53,66, 55,91.

RMN 19F (376 MHz, DMSO-d6 con una gota de D2O) 8 ppm -206,48.

El isómero 3 del intermedio 5, (1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-8,17-bis(6-amino-9H-purin-9-il)-18-[(tercbutildimetilsilil)oxi]-9-fluoro-3,12-disulfanil-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3A5,12A5-difosfatriciclo[13.2.1.06,10]octadecano-3,12-diona (175 mg, 0,217 mmol), obtenido de un lote diferente (pureza por CLEM = 50 %), se suspendió en piridina (1 ml) y trietilamina (1 ml). Se agitó la mezcla y se calentó a 50 °C, después se le añadió trihidrofluoruro de trietilamina (1 ml, 6,14 mmol) y se agitó la mezcla a 50 °C durante 3 horas, después de ese tiempo la CLEM indicó consumo completo del material de partida y conversión al producto deseado. Se dejó que la mezcla se enfriara a temperatura ambiente, después se le añadió acetona (~10 ml) y se formó un precipitado fino. Se recogió el precipitado mediante filtración al vacío para dar un residuo gris, que se desechó. Se evaporó el filtrado al vacío y se almacenó el matraz en nitrógeno a 4 °C durante la noche.

Después de calentar a temperatura ambiente, se absorbió el residuo en metanol (~6 ml) y se purificó usando HPLC de fase inversa (0-15% de acetonitrilo:agua (con modificador NH4OH al 0,1 %), columna C18 50x30 mm Gemini, 47 ml/min, gradiente de 8 minutos, detección UV = 214 nm). Se combinaron las fracciones deseadas y se evacuaron al vacío para dar un sólido de color blanco, aún contaminado con algunas impurezas.

Se purificó adicionalmente el sólido usando columna HILIC preparativa (Luna HILIC, 5u 21x250 mm, 20 ml/min, detección UV = 254 nm) con un gradiente isocrático de 20 % de formiato de amonio acuoso y 80 % de acetonitrilo. Se combinaron las fracciones deseadas y se evaporaron al vacío 90 %, después se absorbieron en agua y acetonitrilo y se añadieron 5 gotas de hidróxido de amonio hasta pH =10. Se congeló el material y se liofilizó durante la noche. Se repitió este procedimiento dos veces más para dar el compuesto del título (ejemplo 8b, 12 mg) como una sal bisamonio como un diastereómero simple, con la estereoquímica exacta en los dos centros de fósforo sin determinar. El producto era un sólido de color blanco. CLEM m/z 693,3 (M+H), tRET = 0,37 min.

RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6 con una gota de D2O) 8 ppm 8,50-9,29 (m, 1H), 8,43 (s a, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,73-8,11 (m, 1H), 6,26 (d a, J=14,4 Hz, 1H), 6,15 (d a, J=7,2 Hz, 1H), 5,72 (s, 1H), 5,29-5,41 (m, 1H), 5,17-5,29 (m, 1H), 4,27­ 4,46 (m, 2H), 4,21 (s a, 1H), 4,01-4,15 (m, 1H), 3,86-3,91 (m, 1H), 3,81-3,86 (m, 1H), 3,77 (d a, J=10,6 Hz, 1H).

RMN 31P (162 MHz, DMSO-d6 con una gota de D2O) 8 ppm 54,27, 49,69.

RMN 19F (376 MHz, DMSO-d6 con una gota de D2O) 8 ppm -204,90 (a)

Ejemplos 9a y 9b - Compuestos 2a y 2b

(1R.6R.8R.9R.10R.15R.17R.18R)-8.17-b¡s(6-am¡no-9H-pur¡n-9-¡l)-9-fluoro-12.18-d¡h¡drox¡-3-sulfan¡l-2,4.7.11.13.16-hexaoxa-3A5.12A5-d¡fosfatr¡c¡clo[13.2.1.06,101octadecano-3.12-d¡ona. sal bisamonio

Intermedio 2 hidrogenofosfonato de (2R,3R.4R.5R)-5-(6-benzam¡do-9H-pur¡n-9-¡l)-4-fluoro-2(h¡droximet¡l)tetrah¡drofuran-3-¡lo

El ¡ntermed¡o 2 se preparó, en general, de acuerdo con el proced¡m¡ento que s¡gue. Se pueden usar mod¡f¡cac¡ones l¡geras, por ejemplo, las que se ¡lustran para el ¡ntermed¡o 2 en otros ejemplos.

A una soluc¡ón a temperatura amb¡ente de (2-c¡anoet¡l) d¡¡soprop¡lfosforam¡d¡ta de (2R,3R,4R,5R)-5-(6-benzamido-9H-pur¡n-9-¡l)-2-((b¡s(4-metox¡fen¡l)(fen¡l)metox¡)met¡l)-4-fluorotetrah¡drofuran-3-¡lo (4,01 g, 4,6 mmol) en aceton¡tr¡lo (35 ml) y agua (0,165 ml, 9,1 mmol) se le añad¡ó 2,2,2-tr¡fluoroacetato de p¡r¡d¡na (1,06 g, 5,5 mmol). La reacc¡ón se ag¡tó durante 10 m¡nutos y después se le añad¡ó ferc-butilamina pura (24,2 ml, 228 mmol). La reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡nutos y se concentró a pres¡ón reduc¡da. Se destiló azeotróp¡camente la espuma de color blanco resultante a partir de aceton¡tr¡lo (2x), después se absorb¡ó el res¡duo seco en una mezcla de d¡clorometano (100 ml) y agua (0,82 ml, 45,7 mmol) y se trató con ác¡do 2,2-d¡cloroacét¡co puro (3,01 ml, 36,5 mmol). Después de 30 m¡nutos, se ¡nterrump¡ó la reacc¡ón con p¡r¡d¡na (5,91 ml, 73,1 mmol), después se concentró a pres¡ón reduc¡da hasta obtener una suspens¡ón oleosa. Se destiló azeotróp¡camente el mater¡al a partir de aceton¡tr¡lo (3x), después se absorb¡ó en aceton¡tr¡lo anh¡dro (60 ml) y se concentró hasta un volumen de aprox¡madamente 20 ml para dar el compuesto del título ¡mpuro como una suspens¡ón anaranjada clara. CLEM m/z 437,9 (M+H). Esta mezcla se usó en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.

Intermed¡o 3: h¡drogenofosfonato de (2R,3R,4R,5R)-5-(6-benzam¡do-9H-purin-9-¡l)-2-((((((2R,3R,4R,5R)-2-(6-benzam¡do-9H-pur¡n-9-¡l)-4-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-3-¡l)ox¡)(2-c¡anoetox¡)fosforot¡o¡l)ox¡)met¡l)-4-fluorotetrah¡drofuran-3-¡lo

El ¡ntermed¡o 3 se preparó, en general, de acuerdo con el proced¡m¡ento que s¡gue. Se pueden usar mod¡f¡cac¡ones l¡geras, por ejemplo, las que se ¡lustran para el ¡ntermed¡o 3 en otros ejemplos.

(2-C¡anoet¡l)d¡¡soprop¡lfosforam¡d¡ta de (2R,3R,4R,5R)-2-(6-benzamido-9H-pur¡n-9-¡l)-5-((b¡s(4-metox¡fen¡l)(fen¡l)metox¡)met¡l)-4-((ferc-but¡ld¡metils¡l¡l)ox¡)tetrah¡drofuran-3-¡lo (5,9 g, 5,9 mmol) se destiló azeotróp¡camente a partir de acetonitrilo (2x), después se absorbió en 40 ml de acetonitrilo anhidro, se concentró a aproximadamente la mitad, después se almacenó en nitrógeno sobre tamices moleculares de 3 A. Después de 1 hora, se añadió esta solución a la mezcla en bruto preparada anteriormente (intermedio 2) de hidrogenofosfonato de (2R,3R,4R,5R)-5-(6-benzam¡do-9H-pur¡n-9-¡l)-4-fluoro-2-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-3-¡lo (2,0 g, 4,6 mmol) en nitrógeno. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 1 hora y después se trató con 3-(d¡met¡lam¡nomet¡l¡deno)am¡no)-3H-1,2,4-d¡t¡azol-3-t¡ona (1,03 g, 5,0 mmol), se agitó durante 30 minutos y se concentró a presión reducida. Se absorbió el residuo en una mezcla de diclorometano (60 ml) y agua (0,823 ml, 45,7 mmol), después se trató con ácido 2,2-d¡cloroacét¡co (4,5 ml, 54,8 mmol). Se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos antes de ¡nactivar con piridina (25 ml, 309 mmol) y concentración a presión reducida. Se destiló azeotrópicamente el concentrado oleoso a partir de piridina, después se absorbió en piridina anhidra (60 ml) y se concentró a presión reducida hasta aproximadamente 20 ml para dar el compuesto del título ¡mpuro en forma de un aceite de color naranja oscuro. CLEM m/z 1054,2 (M+H). Esta mezcla se usó en la siguiente etapa sin purificación ad¡c¡onal.

Intermedio 6: N-(9-r(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-17-(6-benzam¡do-9H-pur¡n-9-il)-18-r(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡1-3-(2-c¡anoetox¡)-9-fluoro-12-h¡drox¡-12-oxo-3-sulfan¡l¡deno-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3Á5,12Á5-d¡fosfatr¡c¡clor13.2.1.06,101octadecan-8-¡l1-9H-pur¡n-6-¡l)benzam¡da

A una solución en bruto de hidrogenofosfonato de (2R,3R,4R,5R)-5-(6-benzamido-9H-purin-9-il)-2-((((((2R,3R,4R,5R)-2-(6-benzamido-9H-purin-9-il)-4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-3-il)oxi)(2-cianoetoxi)fosforotioil)oxi)metil)-4-fluorotetrahidrofuran-3-ilo (intermedio 3, 4,8 g, 4,6 mmol) en piridina (20 ml) en nitrógeno se le añadió 2-óxido de 2-cloro-5,5-dimetil-1,3,2-dioxafosfinano (3,0 g, 16,0 mmol). Se agitó la reacción a temperatura ambiente en nitrógeno durante 30 minutos, después se inactivó con la adición de agua (2,9 ml, 160 mmol) seguido de yodo (1,5 g, 5,9 mmol). Después de 10 minutos, se vertió la mezcla en una solución de bisulfito de sodio (0,95 g, 9,1 mmol) en agua (300 ml). Después de 5 minutos, se trató la mezcla de reacción en partes con bicarbonato de sodio sólido (19,2 g, 229 mmol). Se extrajo la suspensión de color castaño resultante con EtOAc (3 x 200 ml), se lavaron los extractos con bicarbonato de sodio acuoso saturado, se secaron en Na2SO4 y se concentraron hasta obtener un aceite. Se usó uno de los dos procedimientos de purificación que siguen para purificar el producto para lotes diferentes.

Procedimiento A: se destiló azeotrópicamente el aceite a partir de tolueno para retirar el exceso de piridina, después se purificó mediante cromatografía en sílice (Biotage-100g) eluyendo con gradientes sucesivos de 0-10 % MeOH en DCM(10 min), 10 % MeOH en DCM (10 minutos), 10-20 % MeOH en DCM (10 min) y por último 20-40 % MeOH en DMC (10 min). Se combinaron las fracciones de interés identificadas por CLEM y se concentraron para dar el compuesto del título impuro (1,03 g, 0,979 mmol) en forma de un sólido anaranjado claro. Se observaron dos isómeros por CLEM [m/z 1052,3 (M+H)] en una proporción aproximada de 1:1 con tiempos de retención de 1,00, 1,09 minutos, respectivamente. Se almacenó el producto en nitrógeno a 4 °C y se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Procedimiento B: se destiló azeotrópicamente el aceite a partir de tolueno para retirar el exceso de piridina, después se purificó mediante cromatografía en sílice (Teledyne ISCO Gold -120g) eluyendo con gradientes sucesivos de 100 % DCM (5 min), 0-10 % MeOH en DCM (5 min), 10 % MeOH en DCM (10 minutos) y 10-40 % MeOH en DMC (20 min). Se combinaron las fracciones de interés y se concentraron para dar una mezcla aproximada 1:1 de diastereómeros en forma de un sólido de color amarillo oscuro. Se separó la mezcla de diastereómeros mediante HPLC de fase inversa (Gemini columna C-18: 30 x 50 mm; 45-60 % CH3CN c/ 0,1 % TFA/agua c/ 0,1 % TFA), 12 min de ejecución con recolección a 214 nm. Se combinaron las fracciones de interés, se trataron con bicarbonato de sodio acuoso saturado, después se concentraron para retirar el acetonitrilo. Los concentrados acuosos se extrajeron con EtOAc. Se concentraron los extractos secos (sobre Na2SO4) para dar los diastereómeros individuales.

• El diastereómero 1 del compuesto del título (42 mg) en forma de un sólido de color blanco, con la estereoquímica exacta en el centro de fósforo quiral sin determinar. CLEM m/z 1052,7 (M+H), tRET = 1,00 min.

• El diastereómero 2 del compuesto del título (43 mg) en forma de un sólido de color blanco, con la estereoquímica exacta en el centro de fósforo quiral sin determinar. CLEM m/z 1052,7 (M+H). tRET = 1,09 min.

Ejemplos 9a y 9b: (1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-8,17-bis(6-amino-9H-purin-9-il)-9-fluoro-12,18-dihidroxi-3-sulfan¡l-2.4.7.11.13.16-hexaoxa-3Á5.12Á5-d¡fosfatr¡c¡clo[13.2.1.06,101octadecano-3.12-d¡ona. sal bisamonio

Una solución del intermedio 6 (purificado por el procedimiento A), N-{9-[(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-17-(6-benzamido-9H-purin-9-il)-18-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-3-(2-cianoetoxi)-9-fluoro-12-hidroxi-12-oxo-3-sulfanilideno-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3A5,l2A5-difosfatricido[l3.2.1.06,10]octadecan-8-il]-9H-purin-6-il}benzamida (1,03 g, 0,979 mmol) en 33 % en peso de metilamina en EtOH (40 ml, 321 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, después de esto la CLEM indicó conversión completa del material de partida y la presencia del intermedio protegido con O-TBS deseado. Solo se observó un pico ligeramente amplio para el intermedio, lo que indica que había al menos un diastereómero presente. Se concentró la reacción hasta obtener un residuo de color naranja oscuro que se purificó mediante HPLC de fase inversa (Gemini C-18: columna 30x50 mm; 10-60 % acetonitrilo c/ 0,1 % TFA/agua c/ 0,1 % TFA), gradiente de 12 minutos con detección a 254 nm. Se combinaron las fracciones de interés y se concentraron a presión reducida. En este momento, la CLEM indicó la pérdida del grupo protector sililo. Se concentró adicionalmente la fase acuosa hasta aproximadamente 3-5 ml, después se le añadió metanol (25 ml). Se filtró la suspensión resultante y se enjuagaron los sólidos con MeOH y después éter dietílico, después se secaron por succión para dar 75 mg del producto deseado impuro-sal diTFA en forma de un sólido de color blanco. CLEM m/z 677,2 (M+H).

Se purificó adicionalmente el producto mediante cromatografía preparativa (Luna HILIC 3u: 4,6 x 150 mm; isocrático 20 % 30mM HCO2NH4 acuoso, 80 % CH3CN). Se combinaron las fracciones de interés y se concentraron hasta obtener un residuo que se liofilizó con agua (5 ml) y 3 gotas de hidróxido de amonio. Para retirar el formiato de amonio residual, se repitió el procedimiento de liofilización 4 veces más para dar el compuesto del título (ejemplo 9b, 50 mg) como una sal bisamonio como un diastereómero simple, con la estereoquímica exacta en el centro de fósforo quiral sin determinar. El producto del título era un sólido de color blanco. CLEM m/z 677,6 (M+H). tRET = 0,11 min

RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6 con una gota de D2O): 8 ppm 8,48 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 6,23 (dd, J=15,1, 3,0 Hz, 1H), 6,09 (d, J=8,3 Hz, 1H), 5,69 (d at, J=52,1, 3,4 Hz, 1H), 5,16 (ddd, J=8,1,6,6, 4,2 Hz, 1H), 5,02-5,10 (m, 1H), 4,35 (d, J=4,2 Hz, 1H), 4,24 (s a, 1H), 4,11-4,18 (m, 1H), 4,09 (s a, 1H), 3,97 (d a, J=10,6 Hz, 1H), 3,89-3,95 (m, 1H), 3,72 (d a, J=12,5 Hz, 1H).

RMN 13C (150 MHz DMSO-d6, con una gota de D2O): 8 ppm 156,0, 155,8, 153,0, 152,8, 150,3, 148,9, 119,1, 118,4, 92,4, 85,4, 84,0, 83,3, 81,0, 77,9, 72,3, 71,4, 65,9, 62,6.

RMN 31P (162 MHz, DMSO-d6, con una gota de D2O) 8 ppm 55,67 y -2,51.

RMN 19F (376 MHz, DMSO-d6, con una gota de D2O) 8 ppm -205,16.

Cabe destacar que el ejemplo 9a también se puede preparar usando el procedimiento descrito a continuación para el ejemplo 9b.

Una solución del diastereómero 2 del intermedio 6 (purificada por el procedimiento B), N-{9-[(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-17-(6-benzamido-9H-purin-9-il)-18-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-3-(2-cianoetoxi)-9-fluoro-12-hidroxi-12-oxo-3-sulfanilideno-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3A5,12A5-difosfatriciclo[13.2.1.06,10]octadecan-8-il]-9H-purin-6-il}benzamida (43 mg, 0,041 mmol), en 33 % en peso de metilamina en EtOH (8,0 ml, 64,3 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se concentró. El residuo de color naranja oscuro resultante se absorbió en piridina anhidra (0,50 ml) y trietilamina (0,50 ml), se calentó a 50 °C, después se trató con trihidrofluoruro de trietilamina (0,50 ml, 3,07 mmol). Después de 1 hora, la reacción se completó. Se enfrió la mezcla y se concentró hasta obtener un aceite oscuro que se absorbió en agua (7,5 ml) e hidróxido de amonio (10 gotas). Se filtró la suspensión resultante (pH~3) y se disolvieron los sólidos en una mezcla de agua (2 ml) e hidróxido de amonio (1 ml) después se purificó mediante HPLC de fase inversa (Gemini C-18: columna 30x50 mm; 0-10 % acetonitrilo/agua c/ 0,1 % NH4OH; 214 nm). Se combinaron las fracciones de interés y se concentraron a presión reducida hasta obtener un residuo húmedo que se absorbió en agua (5 ml) y 5 gotas hidróxido de amonio, después se liofilizó para dar el compuesto del título (ejemplo 9b, 7,0 mg) como una sal bisamonio como un diastereómero único, con la estereoquímica exacta en el centro de fósforo quiral sin determinar. El producto era un sólido de color blanco. CLEM m/z 677,2 (M+H), tRET = 0,32 min.

RMN 1H (600MHz, DMSO-da con una gota de D2O): 8 ppm 8,65-9,35 (m, 1H), 8,44 (s a, 1H), 7,77-8,29 (m, 2H), 6,25 (d a, J=14,4 Hz, 1H), 6,11-6,19 (m, 1H), 5,53-5,73 (m, 1H), 5,18-5,44 (m, 1H), 4,96-5,08 (m, 1H), 4,40-4,54 (m, 1H), 4,33 (s a, 2H), 4,23-4,30 (m, 1H), 4,16 (s a, 1H), 3,98-4,06 (m, 1H), 3,81 (s a, 1H).

RMN 31P (162 MHz, DMSO-d6 con una gota de D2O) 8 ppm 49,48 y -2,94.

RMN 19F (376 MHz, DMSO-d6 con una gota de D2O) 8 ppm -206,44 (a).

Ejemplos 10a y 10b - Compuestos 28a y 28b

(1R.6R.8R.9R.10R.15R.17R.18R)-17-(2-am¡no-6-oxo-6.9-d¡h¡dro-1H-purin-9-¡l)-8-(6-am¡no-9H-pur¡n-9-¡l)-9-fluoro-12.18-d¡h¡drox¡-3-sulfan¡l-2.4.7.11.13.16-hexaoxa-3Á5.12Á5-d¡fosfatr¡c¡cloH3.2.1.06.1°1octadecano-3.12-d¡ona

Intermed¡o 7: h¡drogenofosfonato de (2R,3R,4R,5R)-5-(6-benzam¡do-9H-pur¡n-9-¡l)-2-((((((2R,3R,4R,5R)-4-((tercbut¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)-5-(h¡drox¡met¡l)-2-(2-¡sobut¡ram¡do-6-oxo-1H-pur¡n-9(6H)-¡l)tetrah¡drofuran-3-¡l)ox¡)(2-c¡anoetox¡)fosforot¡o¡l)ox¡)met¡l)-4-fluorotetrah¡drofuran-3-¡lo

(2-C¡anoet¡l)d¡¡soprop¡lfosforam¡d¡ta de (2R,3R.4R,5R)-5-((b¡s(4-metox¡fen¡l)(fen¡l)metox¡)met¡l)-4-((fercbut¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)-2-(2-¡sobut¡ram¡do-6-oxo-1H-pur¡n-9(6H)-¡l)tetrah¡drofuran-3-¡lo (4,0 g, 4,12 mmol) se destiló azeotróp¡camente con aceton¡tr¡lo (20 ml) tres veces. Después de la últ¡ma concentrac¡ón, se mantuv¡eron ~15 ml de aceton¡tr¡lo en el matraz de reacc¡ón y se añad¡eron tam¡ces moleculares de 3 A (~20 perlas) a la soluc¡ón transparente. La soluc¡ón se dejó en reposo sobre los tam¡ces moleculares en n¡trógeno durante ~1 hora.

A un matraz de fondo redondo separado de la mezcla en bruto preparada anter¡ormente (¡ntermed¡o 2) de h¡drogenofosfonato de (2R,5R)-5-(6-benzam¡do-9H-pur¡n-9-¡l)-4-fluoro-2-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-3-¡lo (1,5 g, 3,43 mmol) en aceton¡tr¡lo (10 ml) se le añad¡ó med¡ante jer¡nga la soluc¡ón presecada anter¡ormente de (2-c¡anoet¡l) d¡¡soprop¡lfosforam¡d¡ta de (2R,3R.4R,5R)-5-((b¡s(4-metox¡fen¡l)(fen¡l)metox¡)met¡l)-4-((ferc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)-2-(2-¡sobut¡ram¡do-6-oxo-1H-pur¡n-9(6H)-¡l)tetrah¡drofuran-3-¡lo en aceton¡tr¡lo (~ 15 ml). Después de 30 m¡nutos de ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente, se le añad¡ó (£)-N,N-d¡met¡l-N'-(3-t¡oxo-3H-1,2,4-d¡t¡azol-5-¡l)form¡m¡dam¡da (DDTT) (780 mg, 3,80 mmol). La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡nutos, segu¡do de evaporac¡ón del aceton¡tr¡lo al vacío. Se añad¡eron d¡clorometano (DCM) (50 ml) y agua (650 j l) al res¡duo, segu¡do de la ad¡c¡ón de ác¡do 2,2-d¡cloroacét¡co (3,5 ml, 42,4 mmol). Se agitó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡nutos antes de ¡nact¡varse con p¡r¡d¡na (20 ml). Se concentró la mezcla al vacío para dar el compuesto del título ¡mpuro en forma de un ace¡te de color naranja. CLEM m/z 1036,2 (M+H). El producto en bruto se usó en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.

Intermed¡o 8: N-(9-r(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-18-r(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡1-3-(2-c¡anoetox¡)-9-fluoro-12-h¡drox¡-17-r2-(2-met¡lpropanam¡do)-6-oxo-6.9-d¡h¡dro-1H-pur¡n-9-¡l1-12-oxo-3-sulfan¡l¡deno-2,4.7.11.13.16-hexaoxa-3Á5.12Á5-d¡fosfatr¡c¡clon3.2.1.06.i01octadecan-8-¡l1-9H-pur¡n-6-¡l)benzam¡da

A una solución en bruto de hidrogenofosfonato de (2R,3R,4R,5R)-5-(6-benzamido-9H-purin-9-il)-2-((((((2R,3R,4R,5R)-4-((ferc-butildimetilsilil)oxi)-5-(hidroximetil)-2-(2-isobutiramido-6-oxo-1H-purin-9(6H)-il)tetrahidrofuran-3-il)oxi)(2-cianoetoxi)fosforotioil)oxi)metil)-4-fluorotetrahidrofuran-3-ilo (intermedio 7, 3,55 g, 3,43 mmol) en piridina (60 ml) se le añadió 2-óxido de 2-cloro-5,5-dimetil-1,3,2-dioxafosfinano (DMOCP) (2,2 g, 11,92 mmol) y se agitó la mezcla en nitrógeno a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se interrumpió la reacción con agua (2,2 ml, 10 equiv. a DMOCP), seguido de la adición de yodo (1,2 g, 4,73 mmol). Se agitó la mezcla durante 10 minutos, después se vertió en una solución de agua (400 ml) y bisulfito de sodio (NaHSOa) (1,0 g, 9,61 mmol). Después de 5 minutos de agitación, se añadió lentamente bicarbonato de sodio (NaHCOa) (14,4 g, 171 mmol) en partes en forma de un sólido (precaución: evolución del gas). Se extrajo el producto con 1:1 éter dietílico:EtOAc (300 ml x 2) y se secaron los extractos combinados sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. Se retiró el exceso de piridina mediante concentración con tolueno (100 ml x 2). Se purificó el material en bruto mediante cromatografía sobre sílice (columna de 100 gramos) usando un gradiente de 0-20 % MeOH/DCM, después manteniendo a 20 % MeOH/DCM hasta que todo el producto deseado se haya eluido de la columna. Se combinaron las fracciones deseadas y se concentraron para dar dos productos isoméricos:

• Isómero 1 del compuesto del título, más polar, como una mezcla impura (1,39 g, pureza por CLEM ~33 % junto con ~28 % de isómero 2). CLEM m/z 1034,1 (M+H), tRET = 0,98 min.

• Isómero 2 del compuesto del título, menos polar, como una mezcla impura (230 mg, pureza por CLEM ~ 33 %). CLEM m/z 1034,2 (M+H), tRET = 1,09 min.

Intermedios 9a y 9b: (1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-17-(2-amino-6-oxo-6,9-dihidro-1H-purin-9-il)-8-(6-amino-9H-pur¡n-9-¡l)-18-ríterc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡l-9-fluoro-12-h¡drox¡-3-sulfanil-2.4.7.11.13.16-hexaoxa-3Á5.12Á5-d¡fosfatr¡c¡cloH3.2.1.06.101octadecano-3.12-d¡ona

Isómero 1 de intermedio 8, N-{9-[(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-18-[(ferc-butildimetilsilil)oxi]-3-(2-cianoetoxi)-9-fluoro-12-hidroxi-17-[2-(2-metilpropanamido)-6-oxo-6,9-dihidro-1H-purin-9-il]-12-oxo-3-sulfanilideno-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3Á5,12Á5-d¡fosfatr¡c¡clo[13.2.1.06,i0]octadecan-8-¡l]-9H-purin-6-¡l}benzam¡da (1,39 g, 1,34 mmol), se agitó en metanamina (33 % en peso en EtOH) (10,0 ml, 80 mmol) en nitrógeno a temperatura ambiente durante 3 horas. Se concentró la mezcla de reacción y se purificó el residuo mediante HPLC de fase inversa, usando un gradiente de 10­ 50 % ACN/H2O (0,1 % TFA)), para dar el isómero 1 del compuesto del título (intermedio 9a. impuro, 280 mg) en forma de un sólido de color castaño. CLEM m/z 807,1 (M+H), tRET = 0,80 min.

Siguiendo el mismo procedimiento que para la preparación del intermedio 9a,Isómero 2 de intermedio 8, N-{9 [(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-18-[(ferc-butildimetilsilil)oxi]-3-(2-cianoetoxi)-9-fluoro-12-hidroxi-17-[2-(2-metilpropanamido)-6-oxo-6,9-dihidro-1H-purin-9-il1-12-oxo-3-sulfanilideno-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3A5,12A5-difosfatricido[13.2.1.06,10]octadecan-8-il]-9H-purin-6-il}benzamida (230 mg, 0,22 mmol), se agitó en metanamina (33 % en peso en EtOH) (2,0 ml, 16 mmol) en nitrógeno a temperatura ambiente durante 3 horas. Se concentró la mezcla de reacción y se purificó el residuo mediante HPLC de fase inversa, usando un gradiente de 10-50 % ACN/H2O (0,1 % TFA)), para dar el isómero 2 del compuesto del título (intermedio 9b, impuro, 60 mg) en forma de un sólido de color castaño. CLEM m/z 807,1 (M+H), tRET = 0,85 min.

Ejemplos 10a y 10b: (1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-17-(2-amino-6-oxo-6,9-dihidro-1H-purin-9-il)-8-(6-amino-9H-pur¡n-9-¡l)-9-fluoro-12.18-d¡h¡drox¡-3-sulfan¡l-2.4.7.11.13.16-hexaoxa-3A5.12A5-d¡fosfatr¡c¡clo[13.2.1.06.i°1octadecano-3,12-diona

A una suspensión del isómero 1 de (1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-17-(2-amino-6-oxo-6,9-dihidro-1H-purin-9-il)-8-(6-amino-9H-purin-9-il)-18-[(ferc-butildimetilsilil)ox¡1-9-fluoro-12-hidroxi-3-sulfanil-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3A5,12A5-difosfatr¡c¡clo[13.2.1.06,i°]octadecano-3,12-diona (intermedio 9a, 280 mg, 0,35 mmol) en piridina (2 ml) y trietilamina (2 ml) a 50 °C se le añadió trihidrofluoruro de trietilamina (1,5 ml, 9,21 mmol). La mezcla se agitó a 50 °C durante 4 horas. CLEM indicó que había algo de material de partida sin consumir y se dejó que la reacción se agitara a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de eso, se diluyó la mezcla de reacción con acetona (~25 ml) y se formó una precipitación. Después de 15 minutos de agitación, se filtró la reacción. Se enjuagó el sólido con acetona (~10 ml) y se secó. Se concentró el filtrado al vacío y se le añadió tolueno para retirar cualquier resto de piridina. El filtrado bruto y el sólido filtrado se purificaron de forma individual mediante HPLC de fase inversa, usando un gradiente de 0-20 % a Cn :H20 (0,1 % NH4OH) y se combinaron. Los espectros RMN 19F mostraron TFA residual presente en las muestras. Una segunda purificación de HPLC de fase inversa, usando un gradiente de 0-10 % de ACN/H2O (0,1 % NH4OH), proporcionó el compuesto del título (ejemplo 10a.4 mg) como una sal bisamonio como un diastereómero único, con la estereoquímica exacta en el centro de fósforo sin determinar. El producto era un sólido de color blanco. CLEM m/z 693,0 (M+H). tRET = 0,11 min.

RMN 1H (600MHz, DMSO-d6 con una gota de D2O): 8 ppm 8,30 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 6,26 (dd, J=15,9, 2,3 Hz, 1H), 5,86 (d, J=8,3 Hz, 1H), 5,59-5,76 (m, 1H), 5,30 (s a, 1H), 5,06 (d a, J=15,5 Hz, 1H), 4,35 (d, J=3,8 Hz, 1H), 4,25 (s a, 1H), 4,02-4,07 (m, 1H), 4,01-4,13 (m, 2H), 3,88-3,99 (m, 2H).

RMN 19F (376 MHz, DMSO-d6 con una gota de D2O) 8 ppm -203,83.

RMN 31P (162 MHz, DMSO-d6 con una gota de D2O) 8 ppm 55,73, -2,66.

Siguiendo el mismo procedimiento que la para preparación del ejemplo 10a, la reacción del isómero 2 de (1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-17-(2-amino-6-oxo-6,9-dihidro-1H-purin-9-il)-8-(6-amino-9H-purin-9-il)-18-[(fercbutildimetilsilil)oxi1-9-fluoro-12-hidroxi-3-sulfanil-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3A5,12A5-difosfatriciclo[13.2.1.06,i°1octadecano-3,12-diona (intermedio 9b, 60 mg, 0,35 mmol) proporcionó el compuesto del título (ejemplo 10b.7 mg) como una sal bisamonio como un diastereómero único, con la estereoquímica exacta en el centro de fósforo sin determinar. El producto era un sólido de color blanco. CLEM m/z 693,0 (M+H), tRET = 0,37 min.

RMN 1H (400MHz, DMSO-d6 con una gota de D2O): 8 ppm 8,50 (s a, 1 H), H) 8,22 (s a, 1 H), 7,94 (s a, 1H), 6,35 (d, J=14 Hz, 1H), 5,87 (d, J=7,86 Hz, 1 H), 5,54-5,67 (m, 1 H), 4,98 (d a, J=15,5 Hz, 1 H), 4,39 (s a, 1 H), 4,33 (d, J=6,84 Hz, 1 H), 4,24 (s a, 1 H), 4,13 (s a, 1 H), 4,00 - 4,10 (m, 2 H), 3,89 - 3,98 (m, 2 H).

RMN 19F (376 MHz, DMSO-d6 con una gota de D2O) 8 ppm -205,00.

RMN 31P (162 MHz, DMSO-d6 con una gota de D2O) 8 ppm 49.15, -2.90.

Ejemplos 11a y 11b - Compuestos 27a y 27b

(1R.6R.8R.9R.10R.15R.17R.18R)-17-(2-am¡no-6-oxo-6.9-d¡h¡dro-1H-pur¡n-9-¡l)-8-(6-am¡no-9H-pur¡n-9-¡l)-9-fluoro-18-h¡drox¡-3.12-d¡sulfan¡l-2.4.7.11.13.16-hexaoxa-3Á5.12Á5-d¡fosfatr¡c¡cloH3.2.1.06.1°1octadecano-3.12-d¡ona.________ sal b¡samon¡o

Intermed¡o 10: N-(9-[(1R.6R.8R.9R.10R.15R.17R.18R)-18-[(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡1-3-(2-c¡anoetox¡)-9-fluoro-17-[2-(2-met¡lpropanam¡do)-6-oxo-6.9-d¡h¡dro-1H-pur¡n-9-¡l1-12-oxo-12-sulfan¡l-3-sulfan¡l¡deno-2.4.7.11.13.16-hexaoxa-3Á5.12Á5-d¡fosfatr¡c¡clon3.2.1.06.i01octadecan-8-¡l1-9H-pur¡n-6-¡lo)

A una soluc¡ón en bruto de h¡drogenofosfonato de (2R.5R)-5-(6-benzam¡do-9H-pur¡n-9-¡l)-2-((((((2R.5R)-4-((fercbut¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)-5-(h¡drox¡met¡l)-2-(2-¡sobut¡ram¡do-6-oxo-1H-pur¡n-9(6H)-¡l)tetrah¡drofuran-3-¡l)ox¡)(2-c¡anoetox¡)fosforot¡o¡l)ox¡)met¡l)-4-fluorotetrah¡drofuran-3-¡lo (¡ntermed¡o 7. 2.58 g. 2.49 mmol) en p¡r¡d¡na (50 ml) se le añad¡ó 2-óx¡do de 2-cloro-5.5-d¡met¡l-1.3.2-d¡oxafosf¡nano (DMOCP) (1.70 g. 9.21 mmol) y se ag¡tó la mezcla en n¡trógeno a temperatura amb¡ente durante 30 m¡nutos. Se ¡nterrump¡ó la reacc¡ón con agua (1.6 ml. 89 mmol). segu¡da de la ad¡c¡ón de 3H-benzo[c1[1.21d¡t¡ol-3-ona (660 mg. 3.92 mmol). Se agitó la mezcla durante 10 m¡nutos. después se vert¡ó en un vaso de prec¡p¡tac¡ón que contenía agua (350 ml) y b¡carbonato de sod¡o (NaHCOa) (10 g. 119 mmol). Se ag¡tó la suspens¡ón amar¡lla durante 10 m¡nutos. después se transf¡r¡ó a un embudo separador. Se extrajo el producto con 1:1 éter d¡etíl¡co:EtOAc (300 ml x 2). Los extractos orgán¡cos se secaron sobre sulfato de sod¡o. se f¡ltraron y concentraron al vacío. Se pur¡f¡có el mater¡al en bruto med¡ante cromatografía en síl¡ce (columna de 100 gramos) eluyendo con 0-10% MeOH/DCM. después se mantuvo con 10% MeOH/DCM. Se comb¡naron las fracc¡ones deseadas y se concentraron para dar el compuesto del título ¡mpuro (1.1 g) en forma de un sólido de color castaño. Dos ¡sómeros ¡importantes parecen conformar ~77 % de la mezcla según la CLEM. CLEM m/z 1050.1 (M+H). tRET = 1.09 y 1.20 m¡n. respect¡vamente.

Intermed¡o 11: (1R.6R.8R.9R.10R.15R.17R.18R)-17-(2-am¡no-6-oxo-6.9-d¡h¡dro-1H-pur¡n-9-¡l)-8-(6-am¡no-9H-pur¡n-9-¡l)-18-[(ferc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡1-9-fluoro-3.12-d¡sulfan¡l-2.4.7.11.13.16-hexaoxa-3Á5.12Á5-d¡fosfatr¡c¡clo[13.2.1.06.i°1octadecano-3.12-d¡ona

Se agitó N-{9-[(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-18-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-3-(2-cianoetoxi)-9-fluoro-17-[2-(2-metilpropanamido)-6-oxo-6,9-dihidro-1H-purin-9-il1-12-oxo-12-sulfanil-3-sulfanilideno-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3A5,12A5-difosfatricido[13.2.1.06,10]octadecan-8-il]-9H-purin-6-il}benzamida (intermedio 10, 0,77 g, 0,73 mmol) impuro en metanamina (33 % en peso en EtOH) (10,0 ml, 80 mmol) en nitrógeno a temperatura ambiente durante 2 horas. La CLEM bruta indicó 4 isómeros ((M+H)+ = 823) con tRET = 0,74, 0,83, 0,90 y 0,94 min, en una proporción aproximada de 20:3:13:19 (pero la proporción se puede ver afectada significativamente por las posibles superposiciones con los picos de impureza). Los volátiles se retiraron al vacío. Se purificó el material en bruto mediante HPLC de fase inversa, usando un gradiente de 10-60 % ACN:H2O (0,1 % TFA). Se separaron dos isómeros importantes.

• El isómero 1 del compuesto del título (120 mg, 64% de pureza según CLEM junto con 8% de producto desprotegido con TBS) en forma de un sólido de color castaño, con la estereoquímica exacta en dos centros de fósforo sin determinar. CLEM m/z 823,1 (M+H). tRET = 0,74 min.

• El isómero 2 del compuesto del título (130 mg, 50% de pureza según CLEM junto con 18% de producto desprotegido con TBS) en forma de un sólido de color castaño, con la estereoquímica exacta en dos centros de fósforo sin determinar. CLEM m/z 823,1 (M+H). tRET = 0,96-1,00 min como un pico amplio con colas de picos.

Ejemplos 11a y 11b: (1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-17-(2-amino-6-oxo-6,9-dihidro-1H-purin-9-il)-8-(6-amino-9H-pur¡n-9-¡l)-9-fluoro-18-h¡drox¡-3.12-d¡sulfan¡l-2.4.7.11.13.16-hexaoxa-3A5.12A5-d¡fosfatr¡c¡clo[13.2.1.06.i°1octadecano-3,12-diona, sal bisamonio

27a - Isómero 1 y 27b - Isómero 2

A una suspensión del isómero 1 del intermedio 11, (1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-17-(2-amino-6-oxo-6,9-dihidro-1H-purin-9-il)-8-(6-amino-9H-purin-9-il)-18-[(ferc-butildimetilsilil)ox¡1-9-fluoro-3,12-disuífanil-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3A5,12A5-difosfatric¡clo[13.2.1.06,i°]octadecano-3,12-d¡ona (120 mg, 0,146 mmol), en piridina (2 ml) y trietilamina (2 ml) a 50 °C se le añadió trihidrofluoruro de trietilamina (700 pl, 4,30 mmol) y se agitó la mezcla y se calentó a 50 °C durante 4 horas. La CLEM indico que parte del material de partida todavía no se había consumido. Se dejó agitar la mezcla de reacción durante 16 horas a temperatura ambiente. Después se la añadió acetona (~ 25 ml) y se precipitó un sólido. Se dejó agitar a temperatura ambiente durante ~30 minutos, se filtró y se enjuagó con acetona. El sólido filtrado no contenía nada del producto deseado según CLEM y se desechó. El filtrado, que contenía el producto deseado, se concentró al vacío y se le añadió tolueno para retirar adicionalmente cualquier resto de piridina. Se purificó el residuo mediante HPLC de fase inversa usando un gradiente de 0-10 % ACN:H2O (0,1 % NH4OH), para dar el producto que no fue muy puro y parecía estar contaminado con trifluoroacetato. Se absorbió el sólido en ~2 ml de agua y se le añadieron varias gotas de 30 % de NH4OH acuoso. Se purificó adicionalmente mediante HPLC de fase inversa, usando un gradiente de 0-10% ACN:H2O (0,1 % NH4OH), proporcionó el compuesto del título (ejemplo 11a, 13 mg) como una sal bisamonio como un diastereómero único, con la estereoquímica exacta en dos centros de fósforo sin determinar. El producto era un sólido de color blanco. CLEM m/z 708,9 (M+H). tRET = 0,17 min.

RMN 1H (600MHz, DMSO-da con una gota de D2O): 8 ppm 8,31 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,11 (s a, 1H), 6,25 (dd, J=15,1, 2,6 Hz, 1H), 5,84 (d, J=8,3 Hz, 1H), 5,68 (d, J=51,7 Hz, 1H), 5,27-5,37 (m, 1H), 5,16-5,25 (m, 1H), 4,32 (d, J=4,2 Hz, 1H), 4,26 (s a, 1H), 4,01-4,17 (m, 3H), 3,90-3,96 (m, 1H), 3,81 (d a, J=11,7 Hz, 1H).

RMN 19F (376 MHz, DMSO-d6 con una gota de D2O) 8 ppm -205,30 (a).

RMN 31P (162 MHz, DMSO-d6 con una gota de D2O) 8 ppm 55,77, 54,01.

Siguiendo el mismo procedimiento que la para preparación del ejemplo 11a, con la diferencia de que la primera purificación usó un gradiente de 0-20% de ACN:H2O (0,1 % NH4OH), la reacción del isómero 2 del intermedio 11, (1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-17-(2-amino-6-oxo-6,9-dihidro-1H-purin-9-il)-8-(6-amino-9H-purin-9-il)-18-[(fercbutildimetilsilil)oxi]-9-fluoro-3,12-disulfanil-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3A5,12A5-difosfatriciclo[13.2.1.06,1°]octadecano-3,12-diona (130 mg, 0,158 mmol), proporcionó el compuesto del título (ejemplo 11b, 16 mg) como una sal bisamonio como un diastereómero único, con la estereoquímica exacta en dos centros de fósforo sin determinar. El producto era un sólido de color blanco. CLEM m/z 708,9 (M+H). tRET = 0,42 min.

RMN 1H (600MHz, DMSO-d6con una gota de D2O): 8 ppm 8,22 (s a, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,05 (s a, 1H), 6,27 (dd, J=15,3, 2,1 Hz, 1H), 5,82 (d a, J=8,3 Hz, 1H), 5,60 (d, J=49,9 Hz, 1H), 5,27-5,46 (m, 1H), 5,12-5,27 (m, 1H), 4,42-4,59 (m, 1H), 4,30 (s a, 1H), 4,14 (d a, J=2,3 Hz, 1H), 4,11 (d a, J=5,7 Hz, 2H), 4,06 (d a, J=9,1 Hz, 1H), 3,82 (d a, J=11,0 Hz, 1H).

RMN 19F (376 MHz, DMSO-d6 con una gota de D2O) 8 ppm -205,05.

RMN 31P (162 MHz, DMSO-d6 con una gota de D2O) 8 ppm 53.85, 47.48.

Abreviaturas

La siguiente lista proporciona definiciones de determinadas abreviaturas según se usan en el presente documento. Se apreciará que la lista no es exhaustiva, pero el significado de las abreviaturas que no se definen a continuación resultará evidente para los expertos en la materia.

DCM Diclorometano

DMF W,W-Dimetilformamida

DMSO Dimetilsulfóxido

DMTr Dimetoxitritilo

THF Tetrahidrofurano

EtOAc Acetato de etilo

MeOH Metanol

EtOH Etanol

MeCN Acetonitrilo

HCl Ácido clorhídrico

HPLC Cromatografía líquida de alto rendimiento

MDAP HPLC autopreparativa dirigida por masa

SPE Extracción de fase sólida

MeOH Metanol

TBDMS ferc-Butildimetilsililo

TBME ferc-Butil metil éter

TFA Ácido trifluoroacético

DIPEA W,W-Diisopropiletilamina

Nomenclatura

Los compuestos se denominaron a partir de la estructura usando ya sea la herramienta de nomenclatura en Chem Draw (CambridgeSoft) o Marvin Sketch (ChemAxon).

Ejemplo 12 - Composición inyectable

Una forma inyectable para administrar la presente invención se produce agitando 1,7 % en peso del compuesto n.° 2 en una solución salina al 0,9 %.

Ensayo

Los compuestos se evaluaron en un ensayo de unión STING similar al descrito por Li y col. (Nature Chemical Biology, 10, 1043-1048, (2014)).

Actividad biológica

Los compuestos de la invención se evaluaron en un ensayo de unión STING similar al descrito por Li y col. (Nature Chemical Biology, 10, 1043-1048, (2014)). Los compuestos de la invención se evaluaron en un ensayo de unión de transferencia de energía de resonancia fluorescente (FRET). Li y col. usaron un ensayo de unión de ensayo de proximidad por centelleo (SPA). La actividad de STING para los compuestos de la invención se enumera en la tabla 1 a continuación.

Tabla 1

Claims (10)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto que tiene la siguiente estructura:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la reivindicación 1 que es:

3. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de las reivindicaciones 1 - 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más de los excipientes farmacéuticamente aceptables.

4. Una composición que comprende un compuesto de las reivindicaciones 1 - 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un antígeno o composición de antígeno.

5. Una composición de vacuna que comprende un antígeno o una composición de antígeno y un compuesto de las reivindicaciones 1-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. Una composición inmunogénica que comprende un antígeno o una composición de antígeno y un compuesto de las reivindicaciones 1-2 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. Una composición que comprende un compuesto de las reivindicaciones 1 - 2 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más agentes inmunoestimuladores.

8. Un compuesto de las reivindicaciones 1 - 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en terapia.

9. Un compuesto de las reivindicaciones 1 - 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso según la reivindicación 8 en el tratamiento de una enfermedad seleccionada entre: inflamación, enfermedades alérgicas, enfermedades autoinmunes, virus de inmunodeficiencia humana (VIH), enfermedades infecciosas, cáncer y síndromes precancerosos.

10. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso según la reivindicación 9 en el tratamiento de una enfermedad seleccionada de: VHB, VHC, influenza, verrugas de piel, esclerosis múltiple e inflamación alérgica.