ES2692226T3 - Dinucleótidos cíclicos como moduladores de STING - Google Patents

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Aurelie Cecile Champigny
Diane Mary Coe
Deborah Needham
Daniel Terence Tape
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I)**Fórmula** en donde Y1 e Y2 son independientemente CH2 u O; y al menos uno si Y1 e Y2 es CH2 R1 es OH y R2 es NH2 o R1 es NH2 y R2 es H; R3 es OH y R4 es NH2 o R3 es NH2 y R4 es H; R5 >= OH, F; R6 >= OH, F; incluidos sus tautómeros, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

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DESCRIPCION
Dinucleotidos ciclicos como moduladores de STING Nuevos compuestos Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a compuestos, composiciones, combinaciones y medicamentos que contienen dichos compuestos y a los procedimientos para su preparacion. La invencion tambien se refiere a dichos compuestos, combinaciones, composiciones y medicamentos, para uso en el tratamiento de enfermedades y afecciones en las que la modulacion de STlNG (Stimulator of Interferon Genes) es beneficiosa, por ejemplo en enfermedades inflamatorias, alergicas y autoinmunitarias, enfermedades infecciosas, cancer y como adyuvantes de vacunas.
Antecedentes de la invencion
Los vertebrados estan constantemente amenazados por la invasion de microorganismos y han desarrollado mecanismos de defensa inmunologica para eliminar patogenos infecciosos. En los mamiferos, este sistema inmunitario comprende dos ramas; inmunidad innata e inmunidad adaptativa. El sistema inmunitario innato es la primera linea de defensa iniciada por los Receptores de Reconocimiento de Patrones (RRP) que detectan ligandos de los patogenos, asi como tambien los patrones moleculares asociados al dano (Takeuchi O. et al., Cell, 2010: 140, 805-820). Se ha identificado un numero creciente de estos receptores, incluidos los receptores tipo Toll (TLR), los receptores de lectina tipo C, los receptores tipo I (RIG-I) genicos inducibles por el acido retinoico y los receptores tipo NOD (NLR) y tambien los detectores de ADN bicatenario. La activacion de los RRP conduce al aumento de los genes que intervienen en la respuesta inflamatoria, incluidos los interferones tipo 1, las citocinas proinflamatorias y las quimiocinas que suprimen la replicacion de patogenos y facilitan la inmunidad adaptativa.
La proteina adaptadora STING (Stimulator of Interferon Genes), tambien conocida como TMEM 173, MPYS, MITA y ERIS, ha sido identificada como una molecula de senalizacion principal en la respuesta inmunitaria innata a los acidos nucleicos citosolicos (Ishikawa H. y Barber G. N., Nature, 2008: 455, 674-678; documento
WO2013/1666000). La activacion de STING da como resultado un aumento de las vias de IRF3 y NFkB que conducen a la induction de Interferon-p y otras citocinas. STING es critica para las respuestas al ADN citosolico de origen patogeno o del anfitrion, y de acidos nucleicos raros llamados dinucleotidos ciclicos (DNC)
Los DNC se identificaron por primera vez como mensajeros secundarios bacterianos responsables del control de numerosas respuestas en la celula procariotica. Los dNc bacterianos, como c-di-GMP, son moleculas simetricas caracterizadas por dos enlaces 3',5' fofodiester.
imagen1
La activacion directa de STING por DNC bacterianos se ha confirmado recientemente por cristalografia de rayos X (Burdette D. L. y Vance R. E., Nature Immunology, 2013: 14, 19-26). Los DNC bacterianos y sus analogos han atraido por consiguiente el interes como posibles adyuvantes de vacunas (Libanova R. et al., Microbial Biotechnology 2012: 5, 168-176; documentos W02007/054279yW02005/087238.
Mas recientemente, la respuesta al ADN citosolico se ha dilucidado y se ha demostrado que conlleva la generation, por una enzima llamada GMP-AMP sintasa ciclica (cGAS, anteriormente conocida como C6orf150 o MB21D1), de una nueva molecula de senalizacion de DNC de mamifero identificada como cGAMP, que luego activa STING. A diferencia de las DNC bacterianas, cGAMP es una molecula asimetrica caracterizada por sus enlaces mixtos de fosfodiester de 2’, 51 y 3',5'. (Gao P. et al., Cell, 2013: 153, 1-14). La interaction de cGaMp (II) con STING tambien se ha demostrado por cristalografia de rayos X(Cai X. et al., Molecular Cell, 2014: 54, 289-296J. Las DNC que
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tienen un enlace mixta 2',5' y 3',5' fosfodiester se describen en Tezuka et al. Chemistry Letters 41, 1723-1725, 9 2012 ), Luo et al. Molecular Biosystems 9, 1535 (2013), Shanahan et al. Journal ot the American Chemical Society 133, 15578-15592 (2011) y Libanova et al., Microbial Biotechnology, 5 168-176 (2011).
El interferon se describio por primera vez como una sustancia que podna proteger a las celulas de la infeccion vmica (Isaacs y Lindemann, J. Virus Interference. Proc. R. Soc. Lon. Ser. B. Biol. Sci. 1957: 147, 258-267). En el hombre, los interferones de tipo I son una familia de protemas relacionadas codificadas por genes en el cromosoma 9 y que codifican al menos 13 isoformas de interferon alfa (IFNa) y una isoforma de interferon beta (IFNp). El IFNa biotecnologico fue el primer producto biologico aprobado y se ha convertido en un tratamiento importante en las infecciones vmcas y en el cancer. Ademas de la actividad antivmca directa en las celulas, se sabe que los interferones son potentes moduladores de la respuesta inmunitaria, que actuan sobre las celulas del sistema inmunitario.
La administracion de un compuesto de molecula pequena que podna estimular la respuesta inmunitaria innata, incluida la activacion de interferones de tipo I y otras citocinas, podna convertirse en una estrategia importante para el tratamiento o la prevencion de enfermedades humanas, incluidas las infecciones vmcas. Este tipo de estrategia inmunomoduladora tiene potencial para identificar compuestos que pueden ser utiles no solo en enfermedades infecciosas sino tambien en cancer (Krieg. Curr. Oncol. Rep., 2004: 6 (2), 88-95), enfermedades alergicas (Moisan J. et al., Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol., 2006: 290, L987-995), otras afecciones inflamatorias como la enfermedad del intestino irritable (Rakoff-Nahoum S., Cell., 2004, 23, 118 (2): 229-41) y como adyuvantes de vacunas (Persing et al. Trends Microbiol. 2002: 10 (10 Suppl.), S32-7).
Las enfermedades alergicas estan relacionadas con una respuesta inmunitaria a los alergenos con sesgo Th2. Las respuestas Th2 estan relacionadas con concentraciones elevadas de IgE, que, por sus efectos sobre los mastocitos, favorece una hipersensibilidad a los alergenos, lo que produce los smtomas observados, por ejemplo, en la rinitis alergica y el asma. En individuos sanos, la respuesta inmunitaria a los alergenos es mas equilibrada con una respuesta mixta de Th2/Th1 y linfocitos T reguladores. Se ha demostrado que la induccion de interferones de tipo 1 produce la reduccion de las citocinas de tipo Th2 en el entorno local y favorece las respuestas de Th1/Treg. En este contexto, la induccion de interferones tipo 1 mediante, por ejemplo, la activacion de STING, puede ofrecer ventajas en el tratamiento de enfermedades alergicas como el asma y la rinitis alergica (Huber J. P. et al. J. Immunol. 2010: 185, 813-817).
Se ha demostrado que determinados compuestos de la invencion se unen a STING e producen interferones de tipo 1 y otras citocinas en incubacion con PBMC humanas. Los compuestos que producen interferones humanos pueden ser utiles en el tratamiento de diversos trastornos, por ejemplo, el tratamiento de enfermedades alergicas y otras afecciones inflamatorias, como la rinitis alergica y el asma, el tratamiento de enfermedades infecciosas y el cancer, y tambien pueden ser utiles como adyuvantes de vacunas. Determinados compuestos de la invencion pueden unirse a STING pero actuan como antagonistas y estos podnan ser utiles en el tratamiento, por ejemplo, de enfermedades autoinmunitarias.
Determinados compuestos de la invencion pueden ser potentes inmunomoduladores y, por consiguiente, se debe tener cuidado en su manejo.
Se preve que el tratamiento de STING con agentes de activacion o inhibidores puede ser un enfoque prometedor para el tratamiento de enfermedades y afecciones en las que la modulacion de la via del IFN tipo 1 es beneficiosa, incluidas enfermedades inflamatorias, alergicas y autoinmunitarias, enfermedades infecciosas, cancer y como adyuvantes de vacunas.
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Compendio de la invencion
En un aspecto se proporciona un compuesto de formula (I)
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en donde
Y1 e Y2 son independientemente CH2 u O; y al menos uno si Y1 e Y2 es CH2 R1 es OH y R2 es NH2 o R1 es NH2 y R2 es H;
R3 es OH y R4 es NH2 o R3 es NH2 y R4 es H;
R5 = OH, F;
Ra = OH, F;
Incluidos sus tautomeros, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
En un aspecto adicional de la presente invencion, se proporciona una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables y uno o mas de los excipientes farmaceuticamente aceptables.
En un aspecto adicional de la presente invencion, se proporciona un compuesto de formula (I), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables para su uso en tratamientos.
En un aspecto adicional de la presente invencion, se proporciona un compuesto de formula (I), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afeccion en la que la modulacion STING es beneficiosa.
En un aspecto adicional de la presente invencion, se proporciona un compuesto de formula (I), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables para uso en el tratamiento de inflamacion, enfermedades alergicas y autoinmunitarias, enfermedades infecciosas, cancer y como adyuvantes de vacunas.
En un aspecto adicional de la presente invencion, se describe un metodo para el tratamiento de una enfermedad o afeccion en la que la modulacion STING es beneficiosa en un sujeto, que comprende administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
En un aspecto adicional de la presente invencion, se describe un metodo de tratamiento de la inflamacion, enfermedades alergicas y autoinmunitarias, enfermedades infecciosas y cancer en un sujeto que comprende administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
En un aspecto adicional de la presente invencion, se proporciona el uso de un compuesto de formula (I), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en la fabricacion de un medicamento para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afeccion en la que la modulacion de STING es beneficiosa.
En un aspecto adicional de la presente invencion, se proporciona el uso de un compuesto de formula (I), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables en la fabricacion de un medicamento para su uso en el tratamiento de inflamacion, enfermedades alergicas y autoinmunitarias, enfermedades infecciosas y cancer.
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En un aspecto adicional, se proporciona una combinacion que comprende un compuesto de formula (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables y al menos un agente terapeutico adicional.
En un aspecto adicional de la presente invencion, se proporciona una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables y al menos un agente terapeutico adicional y uno o mas de los excipientes farmaceuticamente aceptables.
En un aspecto adicional, se proporciona una combinacion que comprende un compuesto de formula (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables y al menos un agente terapeutico adicional para su uso en tratamientos.
En un aspecto adicional, se proporciona una combinacion que comprende un compuesto de formula (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables y al menos un agente terapeutico adicional para uso en el tratamiento de una enfermedad o afeccion en la que es beneficiosa la modulacion de STING.
En un aspecto adicional, se proporciona una combinacion que comprende un compuesto de formula (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables y al menos un agente terapeutico adicional para uso en el tratamiento de inflamacion, enfermedades alergicas y autoinmunitarias, enfermedades infecciosas y cancer.
En un aspecto adicional de la presente descripcion, se describe un metodo para el tratamiento de una enfermedad o afeccion en la que la modulacion de STING es beneficiosa en un sujeto que comprende administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de una combinacion que comprende un compuesto de formula (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables y al menos un agente terapeutico adicional.
En un aspecto adicional de la presente descripcion, se describe un metodo de tratamiento de enfermedades inflamatorias, alergicas y autoinmunitarias, enfermedades infecciosas y cancer en un sujeto que comprende administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de una combinacion que comprende un compuesto de formula (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables y al menos un agente terapeutico adicional.
En un aspecto adicional, se proporciona ademas un adyuvante de vacuna que comprende un compuesto de formula (I), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
En un aspecto adicional, se proporciona ademas una composicion inmunogena que comprende un antfgeno o una composicion antigenica y un compuesto de formula (I), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
En un aspecto adicional, se proporciona ademas una composicion inmunogena que comprende un antfgeno o una composicion antigenica y un compuesto de formula (I), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables para uso en el tratamiento o prevencion de enfermedades.
En un aspecto adicional, se proporciona ademas el uso de un compuesto de formula (I), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, para la fabricacion de una composicion inmunogena que comprende un antfgeno o composicion antigenica, para el tratamiento o prevencion de enfermedades.
En un aspecto adicional, se describe ademas un metodo para tratar o prevenir una enfermedad que comprende la administracion a una persona que padece o es susceptible de padecer una enfermedad, una composicion inmunogena que comprende un antfgeno o una composicion antigenica y un compuesto de formula (I), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
En un aspecto adicional, se proporciona ademas una composicion de vacuna que comprende un antfgeno o una composicion antigenica y un compuesto de formula (I), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables para uso en el tratamiento o prevencion de enfermedades.
En un aspecto adicional, se proporciona ademas una composicion de vacuna que comprende un antfgeno o una composicion antigenica y un compuesto de formula (I), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables para uso en el tratamiento o prevencion de enfermedades.
En un aspecto adicional, se proporciona ademas el uso de un compuesto de formula (I), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, para la fabricacion de una composicion de vacuna que comprende un antfgeno o una composicion antigenica, para el tratamiento o prevencion de enfermedades.
En un aspecto adicional, se describe ademas un metodo para tratar o prevenir una enfermedad que comprende la administracion a una persona que padece o es susceptible a la enfermedad, una composicion de vacuna que comprende un antfgeno o una composicion antigenica y un compuesto de formula (I), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
Descripcion detallada de la invencion
Como se emplea en la presente memoria, "un compuesto de la invencion" incluye todos los tautomeros de los compuestos de formula (I) y una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
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Como se emplea en la presente memoria, la expresion "cantidad eficaz" significa la cantidad de un farmaco o agente farmaceutico que provocara la respuesta biologica o medica de un tejido, sistema, animal o ser humano que se esta buscando, por ejemplo, por un investigador o medico. Ademas, la expresion "cantidad terapeuticamente eficaz" significa cualquier cantidad que, en comparacion con un sujeto correspondiente que no haya recibido dicha cantidad, da como resultado un tratamiento mejorado, curacion, prevencion o mejora de una enfermedad, trastorno o efectos secundarios, o una disminucion del ritmo de avance de una enfermedad o trastorno. La expresion tambien incluye dentro de su alcance cantidades eficaces para mejorar la funcion fisiologica normal.
El termino "profilaxis" incluye prevencion y se refiere a una medida o procedimiento que consiste en prevenir en lugar de curar o tratar una enfermedad. Prevenir se refiere a una reduccion en el riesgo de adquirir o desarrollar una enfermedad que ocasiona que al menos un smtoma clmico de la enfermedad no se desarrolle en un sujeto que pueda estar expuesto a un agente causante de la enfermedad o un sujeto predispuesto a la enfermedad antes del inicio de la enfermedad.
Como se emplea en la presente memoria, la expresion "farmaceuticamente aceptable" se refiere a los compuestos, materiales, composiciones y formas galenicas que, dentro del alcance del buen criterio medico, son adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritacion u otro problema o complicacion, acorde con una relacion razonable de riesgo/beneficio.
Como se emplea en la presente memoria, “excipientes farmaceuticamente aceptables” incluyen todos los diluyentes, portadores, aglutinantes, fluidificantes y otros componentes de formulaciones farmaceuticas con los que se administra el compuesto de la invencion.
Los compuestos de la invencion pueden existir en forma solida o lfquida. En forma solida, el compuesto de la invencion puede existir en un continuo de estados solidos que van desde totalmente amorfo a completamente cristalino. El termino "amorfo" se refiere a un estado en el que el material carece de un orden de gran alcance a nivel molecular y, dependiendo de la temperatura, puede presentar las propiedades ffsicas de un solido o un lfquido. Por lo general, dichos materiales no dan patrones distintivos de difraccion de rayos X y, aunque presentan las propiedades de un solido, se describen mas formalmente como un lfquido. Al calentarse, se produce un cambio de las propiedades de solido a lfquido que se caracteriza por un cambio de estado, generalmente de segundo orden ("transicion vftrea"). El termino "cristalino" se refiere a una fase solida en la que el material tiene una estructura interna regular ordenada a nivel molecular y proporciona un patron distintivo de difraccion de rayos X con picos definidos. Dichos materiales cuando se calientan lo suficiente tambien mostraran las propiedades de un lfquido, pero el cambio de solido a lfquido se caracteriza por un cambio de fase, generalmente de primer orden ("punto de fusion").
Los compuestos de la invencion pueden tener la capacidad de cristalizar en mas de una forma, una caractenstica, que se conoce como polimorfismo, y se entiende que dichas formas polimorficas ("polimorfos") estan dentro del alcance de la descripcion. El polimorfismo generalmente puede ocurrir como respuesta a cambios en la temperatura o la presion, o ambos, y tambien puede producir variaciones en el proceso de cristalizacion. Los polimorfos se pueden distinguir por varias caractensticas ffsicas conocidas en la tecnica, tales como los patrones de difraccion de rayos X, la solubilidad y el punto de fusion.
El compuesto de formula (I) puede existir en formas solvatadas y no solvatadas. Como se emplea en la presente memoria, el termino "solvato" se refiere a un complejo de estequiometna variable formado por un soluto (en esta invencion, un compuesto de formula (I) o una sal) y un disolvente. Dichos disolventes para los fines de la invencion no pueden interferir con la actividad biologica del soluto. El experto en la materia apreciara que pueden formarse solvatos farmaceuticamente aceptables para compuestos cristalinos en donde las moleculas de disolvente se incorporan a la red cristalina durante la cristalizacion. Las moleculas de disolvente incorporadas pueden ser moleculas de agua o no acuosas, tales como moleculas de etanol, isopropanol, DMSO, acido acetico, etanolamina y de acetato de etilo. La red cristalina incorporada con moleculas de agua se denomina generalmente "hidratos". Los hidratos incluyen hidratos estequiometricos, asf como composiciones que contienen cantidades variables de agua. La presente descripcion incluye todos estos solvatos.
Tambien se observa que los compuestos de formula (I) pueden formar tautomeros. Los "tautomeros" se refieren a compuestos que son formas intercambiables de una estructura de compuesto concreto y que vanan en el desplazamiento de atomos de hidrogeno y electrones. Por lo tanto, dos estructuras pueden estar en equilibrio mediante el movimiento de electrones n y un atomo (generalmente H). Por ejemplo, las enoles y las cetonas son tautomeros porque se interconvierten rapidamente mediante tratamiento con acido o base. Se entiende que todos los tautomeros y mezclas de tautomeros de los compuestos de la presente invencion estan incluidos dentro del alcance de los compuestos de la presente invencion. Para claridad absoluta, en los compuestos de formula (I) cuando R1 o R3 representan OH, los compuestos formaran el tautomero ceto (=O).
En un aspecto de la presente invencion, al menos uno de Yi e Y2 es CH2.
En un aspecto de la presente invencion, Yi es CH e Y2 es O.
En un aspecto de la presente invencion Yi es O e Y2 es CH.
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En un aspecto de la presente invencion, Y1 e Y2 son ambos CH.
En un aspecto de la presente invencion, R3 es NH2 y R4 es H.
En un aspecto de la presente invencion R2 es NH2 y R1 es OH.
En un aspecto de la presente invencion, R3 es NH2, R4 es H, R2 es NH2 y R1 es OH.
En un aspecto de la presente invencion, R3 es NH2, R4 es H, R2 es NH2, R1 es OH, R5 es OH y R6 es OH.
Aunque los aspectos para cada variable generalmente se han enumerado anteriormente por separado para cada variable, esta invencion incluye aquellos compuestos en los que varios o cada aspecto en la formula (I) se selecciona de cada uno de los aspectos enumerados anteriormente. Por lo tanto, esta invencion pretende incluir todas las combinaciones de aspectos para cada variable.
Ejemplos de compuestos de la presente invencion incluyen los siguientes compuestos:
(1S, 6R, 8R, 9S, 10R, 15R, 17R, 18R)-17-(2-amino-6-oxo-6,9-dihidro-1H-purin-9-il)-8-(6-amino-9 H-purin-9-il)-
3.9.12.18- tetrahidroxi-2,4,11,13-tetraoxa-3A5,12A5-difosfatriciclo[13.2. 1,0 610]octadecano-3,12-diona
(1R, 6R, 8R, 9S, 10R, 15R, 17R, 18R)-17-(2-amino-6-oxo-6,9-dihidro-1H-purin-9-il)-8-(6-amino-9 H-purin-9-il)-
3.9.12.18- tetrahidroxi-2,4,11,13,16-pentaoxa-3A5, 12A5-difosfatriciclo[13.2.1.0 610]octadecano-3,12-diona
(1S, 6R, 8R, 9R, 10S, 15R, 17R, 18R)-17-(2-amino-6-oxo-6,9-dihidro-7H-purin-9-il)-8-(6-amino-9 H-purin-9-il)-
3.9.12.18- tetrahidroxi-2,4,7,11,13-pentaoxa-3A5,12A5-difosfatriciclo[13.2.1.0 610]octadecano-3,12-diona
(1S, 6R, 8R, 9R, 10S, 15R, 17R, 18R)-17-(2-amino-6-oxo-6,9-dihidro-7H-purin-9-il)-8-(6-amino-9 H-purin-9-il)-9- fluoro-3,12,18-trihidroxi-2,4,7,11,13-pentaoxa-3A5, 12A5-difosfatriciclo[13.2.1.0 610]octadecano-3,12-diona
Los compuestos de formula (I) pueden estar en forma de una sal.
Generalmente, las sales de la presente invencion son sales farmaceuticamente aceptables. Las sales incluidas en la expresion "sales farmaceuticamente aceptables" se refieren a sales atoxicas de los compuestos de esta invencion. Para un estudio de las sales adecuadas, vease Berge et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19.
Las sales farmaceuticamente aceptables adecuadas pueden incluir sales de adicion de acido.
Se puede formar una sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptable mediante la reaccion de un compuesto de formula (I) con un acido inorganico u organico adecuado (tal como bromhHdrico, clorhndrico, sulfurico, mtrico, fosforico, p-toluensulfonico, bencensulfonico, metansulfonico, etansulfonico, naftalensulfonico tal como 2- naftalensulfonico), opcionalmente en un disolvente adecuado tal como un disolvente organico, para dar la sal que normalmente se afsla, por ejemplo, por cristalizacion y filtracion. Una sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptable de un compuesto de formula (I) puede comprender o ser, por ejemplo, una sal de hidrobromuro, hidrocloruro, sulfato, nitrato, fosfato, p-toluensulfonato, bencensulfonato, metansulfonato, etansulfonato, naftalensulfonato (p. ej., 2-naftalensulfonato).
Se pueden usar otras sales no farmaceuticamente aceptables, p. ej., trifluoroacetatos, por ejemplo en el aislamiento de compuestos de la invencion, y se incluyen dentro del alcance de esta invencion.
La descripcion incluye dentro de su alcance todas las posibles formas estequiometricas y no estequiometricas de los compuestos de formula (I).
Si bien es posible que, para su uso en terapia, el compuesto de la invencion se pueda administrar como producto qmmico en bruto, es posible presentar el compuesto de la invencion como principio activo en forma de una composicion farmaceutica. Dichas composiciones se pueden preparar de una manera bien conocida en la tecnica farmaceutica y comprenden al menos un principio activo. Por consiguiente, la invencion proporciona ademas composiciones farmaceuticas que comprenden un compuesto de la invencion y uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables. El o los excipiente(s) deben ser aceptables en el sentido de ser compatibles con los demas ingredientes de la composicion y no ser perjudiciales para el receptor del mismo. Segun otro aspecto de la invencion, tambien se proporciona un procedimiento para la preparacion de una composicion farmaceutica que incluye el agente, o sus sales farmaceuticamente aceptables, con uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables. La composicion farmaceutica puede ser para uso en el tratamiento y/o profilaxis de cualquiera de las afecciones descritas en la presente memoria.
En general, el compuesto de la invencion se administra en una cantidad farmaceuticamente eficaz. La cantidad del compuesto realmente administrado generalmente sera determinada por un medico, a la luz de las circunstancias relevantes, incluida la afeccion a tratar, la via de administracion elegida, el compuesto real administrado, la edad, el peso y la respuesta de cada paciente, la gravedad de los smtomas del paciente y similares.
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Las composiciones farmaceuticas se pueden presentar en formas galenicas unitarias que contienen una cantidad predeterminada de principio activo por cada dosis. La expresion "formas galenicas unitarias" se refiere a unidades ffsicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para pacientes humanos y otros mairnferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de principio activo calculado para producir el efecto terapeutico deseado, junto con un excipiente, vehfculo o portador farmaceutico adecuado. Las formas galenicas unitarias tfpicas incluyen ampollas o jeringuillas previamente medidas y cargadas de las composiciones lfquidas o pfldoras, comprimidos, capsulas o similares en el caso de composiciones solidas.
Las composiciones de dosis unitarias preferidas son las que contienen una dosis o subdosis diaria, o una fraccion apropiada de la misma, de un principio activo. Dichas dosis unitarias por consiguiente pueden administrarse una o mas veces al dfa. Dichas composiciones farmaceuticas pueden prepararse por cualquiera de los metodos bien conocidos en la tecnica farmaceutica.
Las composiciones farmaceuticas pueden adaptarse para la administracion por cualquier via apropiada, por ejemplo, por via oral (incluida bucal o sublingual), rectal, inhalada, intranasal, topica (incluida bucal, sublingual o transdermica), vaginal o parenteral (incluida subcutanea, intramuscular, intravenosa o intradermica). Dichas composiciones pueden prepararse por cualquier metodo conocido en la tecnica de farmacia, por ejemplo, asociando el principio activo con el o los vetnculos o excipientes.
Las composiciones farmaceuticas adaptadas para administracion oral pueden presentarse como unidades discretas, tales como capsulas o comprimidos; polvos o granulos; soluciones o suspensiones en lfquidos acuosos o no acuosos; espumas comestibles o batidos; o emulsiones lfquidas de aceite en agua o emulsiones lfquidas de agua en aceite.
Por ejemplo, para la administracion oral en forma de un comprimido o capsula, el componente activo del farmaco puede combinarse con un excipiente inerte, oral, atoxico, farmaceuticamente aceptable, tal como etanol, glicerol, agua y similares. Los polvos se preparan reduciendo el compuesto a un tamano fino adecuado y mezclando con un excipiente farmaceutico preparado de manera similar, como un carbohidrato comestible, como, por ejemplo, almidon o manitol. Tambien pueden estar presentes agentes aromatizantes, conservantes, dispersantes y colorantes.
Las capsulas se fabrican preparando una mezcla en polvo, como se describio anteriormente, y rellenando vainas formadas de gelatina. Antes de la operacion de llenado pueden agregarse a la mezcla en polvo excipientes incluidos fluidificantes y lubricantes tales como sflice coloidal, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio o polietilenglicol solido. Tambien se puede agregar un agente disgregante o disolvente como agar-agar, carbonato de calcio o carbonato de sodio para mejorar la disponibilidad del medicamento cuando se ingiere la capsula.
Ademas, cuando se desee o sea necesario, tambien pueden incorporarse a la mezcla excipientes incluidos aglutinantes, fluidificantes, lubricantes, agentes edulcorantes, aromatizantes, agentes disgregadores y colorantes adecuados. Los aglutinantes adecuados incluyen almidon, gelatina, azucares naturales tales como glucosa o beta- lactosa, edulcorantes de mafz, gomas naturales y sinteticas tales como goma arabiga, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Los lubricantes utilizados en estas formas galenicas incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los disgregradores incluyen, sin limitacion, almidon, metilcelulosa, agar-agar, bentonita, goma de xantano y similares. Los comprimidos se formulan, por ejemplo, preparando una mezcla en polvo, granulando o pegando, agregando un lubricante y disgregador y presionando en comprimidos. Una mezcla en polvo se prepara mezclando el compuesto, debidamente triturado, con un diluyente o base como se ha descrito anteriormente, y opcionalmente, con un aglutinante como carboximetilcelulosa, un alginato, gelatina o polivinilpirrolidona, un retardante de la solucion tal como parafina, un acelerador de resorcion tal como una sal cuaternaria y/o un agente de absorcion tal como bentonita, caolm o fosfato dicalcico. La mezcla en polvo puede granularse humedeciendo con un aglutinante tal como jarabe, pasta de almidon, mudlago de acadia o soluciones de materiales celulosicos o polimericos y forzando a traves de un tamiz. Como alternativa a la granulacion, la mezcla de polvo se puede introducir en la prensa de comprimidos y el resultado son barras imperfectamente formadas partidas en granulos. Los granulos pueden lubricarse para evitar que se peguen a los moldes formadores de comprimidos mediante la adicion de acido estearico, una sal de estearato, talco o aceite mineral. La mezcla lubricada se comprime luego en comprimidos. Los compuestos de la presente invencion tambien pueden combinarse con un excipiente inerte suelto y comprimirse en comprimidos directamente sin pasar por las etapas de granulacion o formacion de barras. Se puede proporcionar un recubrimiento protector transparente u opaco que consiste en una capa de sellado de laca, un recubrimiento de azucar o material polimerico y un recubrimiento pulido de cera. Se pueden agregar colorantes a estos recubrimientos para distinguir diferentes dosis unitarias.
Pueden prepararse lfquidos orales tales como soluciones, suspensiones, jarabes y elixires en forma de dosis unitarias, de modo que una cantidad determinada contenga una cantidad predeterminada del compuesto. Pueden prepararse jarabes disolviendo el compuesto en una solucion acuosa debidamente aromatizada, mientras que los elixires se preparan mediante el uso de un vehfculo alcoholico atoxico. Pueden formularse suspensiones dispersando el compuesto en un vehfculo atoxico. Tambien se pueden agregar disolventes y emulsionantes tales como alcoholes isoesteanlicos etoxilados y eteres de polioxietileno sorbitol, conservantes, aditivos para el sabor tales como aceite de menta o edulcorantes naturales o sacarina u otros edulcorantes artificiales y similares.
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Cuando proceda, las composiciones de las dosis unitarias para administracion oral pueden microencapsularse. La composicion tambien se puede preparar para prolongar o mantener la liberacion como, por ejemplo, recubriendo o incorporando el material en partfculas en poKmeros, cera o similares.
Los compuestos de la invencion tambien pueden administrarse en forma de sistemas de administracion de liposomas, tales como pequenas vesfculas unilaminares, grandes vesfculas unilaminares y vesfculas multilaminares. Los liposomas se pueden formar a partir de una variedad de fosfolfpidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Las composiciones farmaceuticas adaptadas para administracion transdermica pueden presentarse como parches discretos destinados a permanecer en contacto mtimo con la epidermis del receptor durante un penodo de tiempo prolongado.
Las composiciones farmaceuticas adaptadas para administracion topica pueden formularse como pomadas, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, atomizaciones, aerosoles o aceites.
Para tratamientos de los ojos u otros tejidos externos, por ejemplo boca y piel, las composiciones se aplican preferiblemente como una pomada o crema topica. Cuando se formula en una pomada, el principio activo puede emplearse con una base de pomada parafrnica o miscible en agua. Alternativamente, el principio activo puede formularse en una crema con una base de crema de aceite en agua o una base de agua en aceite.
Las composiciones farmaceuticas adaptadas para administracion topica en el ojo incluyen colirios en los que el principio activo se disuelve o se pone en suspension en un portador adecuado, especialmente un disolvente acuoso.
Las composiciones farmaceuticas adaptadas para administraciones topicas en la boca incluyen tabletas, pastillas y colutorios.
Las composiciones farmaceuticas adaptadas para administracion rectal pueden presentarse como supositorios o como enemas.
Las formas galenicas para administracion nasal o inhalada pueden formularse convenientemente como aerosoles, soluciones, gotas de suspension, geles o polvos secos.
Las composiciones para administracion intranasal incluyen composiciones acuosas administradas a la nariz mediante gotas o mediante bomba presurizada. Las composiciones adecuadas contienen agua como diluyente o portador para este proposito. Las composiciones para la administracion en el pulmon o la nariz pueden contener uno o mas excipientes, por ejemplo uno o mas agentes de suspension, uno o mas conservantes, uno o mas tensioactivos, uno o mas agentes ajustadores de la tonicidad, uno o mas cosolventes, y pueden incluir componentes para controlar el pH de la composicion, por ejemplo un sistema amortiguador. Ademas, las composiciones pueden contener otros excipientes tales como antioxidantes, por ejemplo metabisulfito de sodio, y agentes enmascaradores del sabor. Las composiciones tambien pueden administrarse a la nariz u otras regiones del aparato respiratorio mediante nebulizacion.
Las composiciones intranasales pueden permitir que los compuestos de formula (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables se suministren a todas las areas de las cavidades nasales (el tejido diana) y, ademas, pueden permitir que los compuestos de formula (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables permanezcan en contacto con el tejido diana durante penodos de tiempo mas prolongados. Un regimen de dosificacion adecuado para las composiciones intranasales sena que el paciente inhale lentamente por la nariz una vez que la cavidad nasal se haya limpiado. Durante la inhalacion, la composicion se administrana en una fosa nasal mientras que la otra se comprime manualmente. Este procedimiento se repetina a continuacion para la otra fosa nasal. Normalmente, una o dos atomizaciones por orificio nasal se administraran por el procedimiento anterior una, dos o tres veces al dfa, idealmente una vez al dfa. De particular interes son las composiciones intranasales adecuadas para administracion una vez al dfa.
El agente o los agentes de suspension, si estan incluidos, generalmente estaran presentes en una cantidad de 0,1 a 5% (p/p), tal como de 1,5% a 2,4% (p/p), referido al peso total de la composicion. Los ejemplos de agentes de suspension farmaceuticamente aceptables incluyen, entre otros a, Avicel® (celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sodica), carboximetilcelulosa sodica, cera de abejas, tragacanto, bentonita, metilcelulosa, goma de xantano, carbopol y polietilenglicoles.
Las composiciones para la administracion en los pulmones o la nariz pueden contener uno o mas excipientes que pueden protegerse de la contaminacion y el crecimiento microbiano o fungico mediante la inclusion de uno o mas conservantes. Los ejemplos de agentes antimicrobianos o conservantes farmaceuticamente aceptables incluyen, entre otros a, compuestos de amonio cuaternario (por ejemplo, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, cetrimida, cloruro de cetilpiridinio, cloruro de lauralconio y cloruro de miristilpicolinio), agentes mercuriales (por ejemplo nitrato fenilmercurico), acetato fenilmercurico y timerosal), agentes alcoholicos (por ejemplo, clorobutanol, alcohol feniletflico y alcohol bendlico), esteres antibacterianos (por ejemplo, esteres del acido parahidroxibenzoico), agentes quelantes como el edetato disodico (EDTA) y otros agentes antimicrobianos como clorhexidina, clorocresol,
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acido sorbico y sus sales (como el sorbato de potasio) y polimixina. Los ejemplos de agentes antifungicos o conservantes farmaceuticamente aceptables incluyen, entre otros a, benzoato de sodio, acido sorbico, propionato de sodio, metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno y butilparabeno. El/los conservante(s), si se incluye(n), puede(n) estar presente(s) en una cantidad de 0,001 a 1% (p/p), tal como de 0,015% a 0,5% (p/p) referidos al peso total de la composicion.
Las composiciones (por ejemplo, en las que al menos un compuesto esta en suspension) pueden incluir uno o mas tensioactivos que funcionan para facilitar la disolucion de las partfculas de medicamento en la fase acuosa de la composicion. Por ejemplo, la cantidad de tensioactivo utilizada es una cantidad que no producira espuma durante la mezcla. Los ejemplos de tensioactivos farmaceuticamente aceptables incluyen alcoholes, esteres y eteres grasos, tales como monooleato de polioxietileno (20) sorbitan (Polisorbato 80), eteres de macrogol y poloxameros. El tensioactivo puede estar presente en una cantidad de entre aproximadamente 0,01 a 10% (p/p), tal como de 0,01 a 0,75% (p/p), por ejemplo alrededor de 0,5% (p/p), referido en el peso total de la composicion.
Se pueden incluir uno o mas agentes ajustadores de tonicidad para conseguir tonicidad con lfquidos corporales, por ejemplo, lfquidos de la cavidad nasal, lo que produce niveles reducidos de irritacion. Los ejemplos de agentes ajustadores de tonicidad farmaceuticamente aceptables incluyen, entre otros a, cloruro de sodio, dextrosa, xilitol, cloruro de calcio, glucosa, glicerina y sorbitol. Un agente ajustador de tonicidad, si esta presente, puede incluirse en una cantidad de 0,1 a 10% (p/p), tal como de 4,5 a 5,5% (p/p), por ejemplo alrededor de 5,0% (p/p), referido en el peso total de la composicion.
Las composiciones de la invencion pueden amortiguarse mediante la adicion de agentes amortiguadores adecuados, tales como citrato de sodio, acido cttrico, trometamol, fosfatos tales como fosfato disodico (por ejemplo, el dodecahidrato, heptahidrato, dihidrato y formas anhidras) o fosfato de sodio y una de sus mezclas.
Un agente amortiguador, si esta presente, puede incluirse en una cantidad de 0,1 a 5% (p/p), por ejemplo 1 a 3% (p/p) referido al peso total de la composicion.
Los ejemplos de agentes enmascaradores del sabor incluyen sucralosa, sacarosa, sacarina o una de sus sales, fructosa, dextrosa, glicerol, jarabe de mafz, aspartamo, acesulfamo K, xilitol, sorbitol, eritritol, glicirricinato de amonio, taumatina, neotamo, manitol, aceite de eucalipto, alcanfor, un agente saborizante natural, un agente saborizante artificial y una de sus combinaciones.
Se pueden incluir uno o mas cosolventes para ayudar a la solubilidad del compuesto o compuestos del medicamento y/u otros excipientes.Los ejemplos de codisolventes farmaceuticamente aceptables incluyen, entre otros a, propilenglicol, dipropilenglicol, etilenglicol, glicerol, etanol, polietilenglicoles (por ejemplo, PEG300 o PEG400) y metanol. En una realizacion, el cosolvente es propilenglicol.
El o los cosolvente(s), si esta(n) presente(s), se puede incluir en una cantidad de 0,05 a 30% (p/p), tal como de 1 a 25% (p/p), por ejemplo de 1 a 10% (p/p) referido al peso total de la composicion.
Las composiciones para administracion por inhalacion incluyen mezclas acuosas, organicas o acuosas/organicas, polvo seco o composiciones cristalinas administradas al aparato respiratorio mediante una bomba o inhalador a presion, por ejemplo, inhaladores de polvo seco de reserva, inhaladores de polvo seco en dosis unitaria, inhaladores de polvo seco en multidosis predosificadas, inhaladores nasales o inhaladores en aerosol, nebulizadores o insufladores presurizados. Las composiciones adecuadas contienen agua como diluyente o vehfculo para este proposito y pueden estar provistas de excipientes convencionales tales como agentes amortiguadores, agentes modificadores de tonicidad y similares. Las composiciones acuosas tambien pueden administrarse en la nariz y otras regiones del aparato respiratorio por nebulizacion. Dichas composiciones pueden ser soluciones o suspensiones acuosas o aerosoles suministrados desde envases presurizados, como un inhalador de dosis medida, con el uso de un propulsor licuado adecuado.
Las composiciones para administracion por via topica a la nariz (por ejemplo, para el tratamiento de la rinitis) o al pulmon, incluyen composiciones en aerosol presurizadas y composiciones acuosas administradas en las cavidades nasales con bomba presurizada. Las composiciones que no estan presurizadas y son adecuadas para administracion topica a la cavidad nasal son de especial interes. Las composiciones adecuadas contienen agua como diluyente o excipiente con este fin. Las composiciones acuosas para la administracion en el pulmon o la nariz pueden proporcionarse con excipientes convencionales tales como agentes amortiguadores, agentes modificadores de tonicidad y similares. Las composiciones acuosas tambien se pueden administrar a la nariz por nebulizacion.
Normalmente, puede usarse un dosificador de lfquidos para administrar una composicion fluida a las cavidades nasales. La composicion fluida puede ser acuosa o no acuosa, pero normalmente acuosa. Un dosificador de fluidos de este tipo puede tener una boquilla dosificadora o un orificio dosificador a traves del cual se dosifica una dosis medida de la composicion fluida tras la aplicacion de una fuerza aplicada por el usuario a un mecanismo de bombeo del dosificador de fluidos. Dichos dosificadores de fluidos estan provistos generalmente de un deposito de multiples dosis medidas de la composicion del fluido, pudiendo dosificarse las dosis tras sucesivas actuaciones sobre la bomba. La boquilla u orificio dosificador puede configurarse para su insercion en las fosas nasales del usuario para dosificar por atomizacion la composicion fluida en la cavidad nasal. Un dosificador de fluido del tipo mencionado
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anteriormente se describe e ilustra en el numero de publicacion de la solicitud de patente internacional WO 2005/044354 (Grupo Glaxo Limited). El dosificador tiene un alojamiento que aloja un dispositivo de descarga de fluido con una bomba de compresion montada en un recipiente para contener una composicion de fluido. El alojamiento tiene al menos una palanca lateral operable con los dedos que se puede mover hacia dentro con respecto al alojamiento para mover el recipiente hacia arriba en el alojamiento por medio de una leva para hacer que la bomba comprima y bombee una dosis medida de la composicion fuera de un vastago a traves de una boquilla nasal de la carcasa. En una realizacion, el dosificador de fluido es del tipo general ilustrado en las figuras 30-40 del documento WO 2005/044354.
Las composiciones acuosas que contienen un compuesto de formula (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables tambien pueden administrarse mediante una bomba como se describe en el numero de la publicacion de la solicitud de patente internacional WO2007/138084 (Glaxo Group Limited), por ejemplo, como se describe con referencia a las figuras 22-46 de la misma, o como se describe en el numero de solicitud de patente del Reino Unido GB0723418.0 (Glaxo Group Limited), por ejemplo, como se describe con referencia a las figuras 7-32 de la misma. La bomba puede accionarse mediante un accionador como se describe en las figuras 1-6 de GB0723418.0.
Las composiciones en polvo seco para administracion topica al pulmon por inhalacion pueden, por ejemplo, presentarse en capsulas y cartuchos, por ejemplo, de gelatina, o blfsteres, por ejemplo, de hoja de aluminio laminado, para usar en un inhalador o insuflador. Las composiciones de mezcla en polvo contienen generalmente una mezcla en polvo para la inhalacion del compuesto de formula (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables y una base en polvo adecuada (vetuculo/diluyente/sustancia excipiente) como mono-, di-o polisacaridos (por ejemplo, lactosa o almidon). Las composiciones en polvo seco tambien pueden incluir, ademas del farmaco y del portador, un excipiente mas (por ejemplo, un agente ternario, como un ester de azucar, por ejemplo, octaacetato de celobiosa, estearato de calcio o estearato de magnesio.
En una realizacion, una composicion adecuada para administracion por inhalacion puede incorporarse en diversos recipientes de dosis sellados provistos en envases de medicamentos montados dentro de un dispositivo de inhalacion adecuado. Los recipientes pueden romperse, desprenderse, o si no abrirse de uno en uno, y las dosis de la composicion en polvo seco administrarse por inhalacion en una boquilla del dispositivo de inhalacion, como se conoce en la tecnica. El paquete de medicamento puede tomar varias formas diferentes, por ejemplo, una forma de disco o una tira alargada.
Los dispositivos de inhalacion representativos son los dispositivos DISKHALER™ y DISKUS™, comercializados por GlaxoSmithKline.
Tambien se puede proporcionar una composicion inhalable en polvo seco como la mayona de un deposito en un dispositivo de inhalacion, proveyendo al dispositivo a continuacion de un mecanismo de medicion para medir una dosis de la composicion desde el deposito hasta un canal de inhalacion donde la dosis medida puede ser inhalada por un paciente que inhala en una boquilla del dispositivo. Ejemplos de dispositivos comercializados de este tipo son TURBUHALER™ (AstraZeneca), TWISTHALER™ (Schering) y CLICKHALER™ (Innovata).
Un metodo de administracion adicional para una composicion inhalable de polvo seco es para proporcionar dosis medidas de la composicion en capsulas (una dosis por capsula) que luego se cargan en un dispositivo de inhalacion, normalmente a peticion del paciente. El dispositivo tiene medios para romper, perforar o si no abrir la capsula, de modo que la dosis pueda ser arrastrada hacia el pulmon del paciente cuando inhalen en la boquilla del dispositivo. Como ejemplos comercializados de dichos dispositivos, se pueden mencionar ROTAHALER™ (GlaxoSmithKline) y HaNdIHALER™ (Boehringer Ingelheim).
Las composiciones en aerosol presurizadas adecuadas para inhalacion pueden ser una suspension o una solucion y pueden contener un compuesto de formula (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables y un propelente adecuado tal como un fluorocarbono o clorofluorocarbono que contiene hidrogeno o una de sus mezclas, especialmente hidrofluoroalcanos, especialmente 1,1,1,2-tetrafluoroetano, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano o una de sus mezclas. La composicion de aerosol puede contener opcionalmente excipientes de composicion adicionales bien conocidos en la tecnica, tales como tensioactivos, p. ej., acido oleico, lecitina o un acido oligolactico o uno de sus derivados, p. ej., como se describe en los documentos WO 94/21229 y WO 98/34596 (Minnesota Mining and Manufacturing Company) y cosolventes, p. ej., etanol. Las composiciones presurizadas generalmente se retendran en un deposito (por ejemplo, un deposito de aluminio) cerrado con una valvula (p. ej., una valvula dosificadora) y se ajustaran en un actuador provisto de una boquilla.
Las composiciones farmaceuticas adaptadas para administracion vaginal pueden presentarse como ovulos vaginales, amortiguadores, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en aerosol.
Las composiciones farmaceuticas adaptadas para administracion parental incluyen soluciones de inyeccion esteriles acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, amortiguadores, bacteriostaticos y solutos que hacen la composicion isotonica con la sangre del receptor deseado; y suspensiones esteriles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspension y agentes espesantes. Las composiciones pueden presentarse en contenedores de dosis unitarias o de dosis multiples, por ejemplo, ampollas y viales sellados, y pueden almacenarse
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en un estado secado por congelacion (liofilizado) que requiere solo la adicion del portador Kquido esteril, por ejemplo, agua para inyectables, inmediatamente antes de su uso. Las soluciones y suspensiones para inyeccion improvisadas pueden prepararse a partir de polvos, granulos y comprimidos esteriles.
Debe entenderse que ademas de los ingredientes especialmente mencionados anteriormente, las composiciones pueden incluir otros agentes convencionales en la tecnica teniendo en cuenta el tipo de formulacion en cuestion, por ejemplo, los adecuados para administracion oral pueden incluir agentes aromatizantes.
Moleculas de ARN complementario o de ARN interferente pueden administrarse al mairnfero necesitado de las mismas. Alternativamente, pueden administrarse montajes incluidos las mismas. Dichas moleculas y montajes pueden usarse para interferir con la expresion de la protema de interes, p. ej., la histona desmetilasa y, como tal, modificar la desmetilacion de la histona. Generalmente, la administracion es por medios conocidos en la tecnica.
Moleculas de ARN complementario o de ARN interferente pueden administrarse a celulas in vitro o in vivo, p. ej., a tumores de un mamffero. Pueden usarse sin limitaciones nodulos de administracion, incluidos: administracion intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intraarterial, local durante la intervencion quirurgica, endoscopica, subcutanea y por via oral. Los vectores pueden seleccionarse para las propiedades deseables para cualquier aplicacion concreta. Los vectores pueden ser vmcos o plasmidos. Los vectores adenovmcos son utiles a este respecto. Pueden usarse activadores espedficos de tejidos, espedficos de tipo celular o si no regulables para controlar la transcripcion de las moleculas de polinucleotido inhibidoras. Tambien se pueden usar portadores no vmcos tales como liposomas o nanoesferas.
Los compuestos de formula (I) y sus sales farmaceuticamente aceptables tambien pueden formularse con vacunas como adyuvantes para modular su actividad. Dichas composiciones pueden contener anticuerpo(s) o fragmento(s) de anticuerpo o un componente antigenico que incluye, entre otros, protemas, ADN, bacterias vivas o muertas y/o virus o partmulas seudovmcas, junto con uno o mas componentes con actividad adyuvante incluidos, entre otros, sales de aluminio, emulsiones de aceite y agua, protemas de choque termico, preparados con lfpido A y derivados, glucolfpidos, otros agonistas de TLRtales como ADN CpG o agentes similares, citocinas tales como GM-CSF, IL-12 o agentes similares.
Una cantidad terapeuticamente eficaz del agente dependera de una serie de factores incluidos, por ejemplo, la edad y el peso del sujeto, el tratamiento que requiere el cuadro clmico concreto y su gravedad, la naturaleza de la formulacion y la via de administracion, y en ultima instancia, sera a discrecion del medico asistente o veterinario. En particular, el sujeto a tratar es un mamffero, especialmente un ser humano.
El agente puede administrarse en una dosis diaria. Esta cantidad puede administrarse en una sola dosis al dfa o mas, generalmente en un numero (como dos, tres, cuatro, cinco o seis) de subdosis al dfa, de manera que la dosis total diaria sea la misma.
Lo adecuado es que la cantidad del compuesto de la invencion administrada segun la presente invencion sea una cantidad seleccionada de entre 0,01 mg a 1 g al dfa (calculada como compuesto libre o sin sal).
Los compuestos de formula (I) y sus sales farmaceuticamente aceptables pueden emplearse solos o en combinacion con otros agentes terapeuticos. Los compuestos de formula (I) y sus sales farmaceuticamente aceptables y el/los otro(s) agente(s) farmaceuticamente activo(s) puede(n) administrarse juntos o por separado y, cuando se administran por separado, la administracion puede ocurrir de manera simultanea o sucesiva, en cualquier orden, por cualquier via conveniente en composiciones farmaceuticas separadas o combinadas.
Las cantidades del o de los compuesto(s) de formula (I) o de su(s) sal(es) farmaceuticamente aceptable(s) y el (los) otro(s) agente(s) farmaceuticamente activo(s) y los momentos relativos de administracion se seleccionaran para lograr el efecto terapeutico combinado deseado. Los compuestos de la presente invencion y otros agentes terapeuticos pueden emplearse en combinacion mediante administracion simultanea en una composicion farmaceutica unitaria que incluye ambos compuestos. Alternativamente, la combinacion puede administrarse por separado en composiciones farmaceuticas separadas, incluyendo cada una uno de los compuestos sucesivamente en donde, por ejemplo, el compuesto de la invencion se administra primero y el otro segundo y viceversa. Dicha administracion secuencial puede ser cercana en el tiempo (p. ej., simultaneamente) o distanciada en el tiempo. Ademas, no importa si los compuestos se administran en la misma forma galenica, p. ej., un compuesto puede administrarse por via topica y el otro puede administrarse por via oral. Lo adecuado es que ambos compuestos se administren por via oral.
Las combinaciones pueden presentarse como un conjunto de combinacion. Por la expresion "conjunto de combinacion" o "conjunto de componentes", como se emplea en la presente memoria, se entiende la composicion o composiciones farmaceuticas que se usan para administrar la combinacion segun la invencion. Cuando ambos compuestos se administran simultaneamente, el conjunto de combinacion puede contener ambos compuestos en una unica composicion farmaceutica, tal como un comprimido, o en composiciones farmaceuticas separadas. Cuando los compuestos no se administran simultaneamente, el conjunto de combinacion contendra cada compuesto en composiciones farmaceuticas separadas en un solo envase o en composiciones farmaceuticas separadas en envases separados.
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El conjunto de combinacion tambien se puede suministrar con instrucciones, como la dosis y las instrucciones de administracion. Dichas dosis e instrucciones de administracion pueden ser del tipo que se le suministran a un medico, por ejemplo, con una etiqueta del producto farmaceutico, o pueden ser del tipo que proporciona un medico, como las instrucciones a un paciente.
Cuando la combinacion se administra por separado de una manera secuencial en la que una se administra en primer lugar y la otra en segundo lugar o viceversa, dicha administracion secuencial puede ser cercana en el tiempo o alejada en el tiempo. Por ejemplo, se incluye la administracion del otro agente de varios minutos a varias docenas de minutos despues de la administracion del primer agente, y la administracion del otro agente de varias horas a varios dfas despues de la administracion del primer agente, en donde el lapso de tiempo no es limitado, por ejemplo, un agente puede administrarse una vez al dfa, y el otro agente puede administrarse 2 o 3 veces al dfa, o un agente puede administrarse una vez a la semana, y el otro agente puede administrarse una vez al dfa y similares.
Quedara claro para un experto en la materia que, cuando proceda, el o los ingrediente(s) terapeutico(s) se pueden usar en forma de sales, por ejemplo, como sales de metales alcalinos o aminas o como sales de adicion de acidos, o profarmacos, o como esteres, por ejemplo, esteres de alquilo inferior, o como solvatos, por ejemplo hidratos, para optimizar la actividad y/o la estabilidad y/o las caractensticas ffsicas, tales como la solubilidad, del ingrediente terapeutico. Tambien quedara claro que, cuando proceda, los ingredientes terapeuticos se pueden usar en forma opticamente pura.
Cuando se combinen en la misma composicion, se apreciara que los dos compuestos deben ser estables y compatibles entre sf y con los otros componentes de la composicion y pueden formularse para su administracion. Cuando se formulan por separado, pueden proporcionarse en cualquier composicion conveniente, convenientemente, de una manera tal como se conoce para dichos compuestos en la tecnica.
Cuando el compuesto de formula (I) se usa en combinacion con un segundo agente terapeutico activo contra la misma enfermedad, afeccion o trastorno, la dosis de cada compuesto puede diferir de aquella cuando el compuesto se usa solo. Los expertos en la materia apreciaran facilmente las dosis apropiadas.
En una realizacion, el mairnfero en los metodos y usos de la presente invencion es un ser humano.
Los compuestos de la invencion son utiles en el tratamiento de enfermedades y afecciones en las que la modulacion de STING es beneficiosa. Estas incluyen inflamaciones, enfermedades alergicas y autoinmunitarias, enfermedades infecciosas y cancer.
Como moduladores de la respuesta inmunitaria, los compuestos de formula (I) y sus sales farmaceuticamente aceptables tambien pueden ser utiles, como independientes o en combinacion como adyuvantes en el tratamiento de enfermedades y afecciones en las que la modulacion de STING es beneficiosa.
En un aspecto, la enfermedad o afeccion es la inflamacion, alergia y trastornos autoinmunitarios.
Las enfermedades autoinmunitarias relacionadas incluyen, entre otras a, lupus eritematoso diseminado, soriasis, diabetes mellitus dependiente de insulina (DMID), dermatomiositis y smdrome de Sjogren (SS).
La inflamacion representa un grupo de respuestas vasculares, celulares y neurologicas al traumatismo. La inflamacion se puede caracterizar como el movimiento de celulas inflamatorias como los monocitos, neutrofilos y granulocitos en los tejidos. Esto se suele asociar a una reduccion de la funcion de la barrera endotelial y edema en los tejidos. La inflamacion puede clasificarse como aguda o cronica. La inflamacion aguda es la respuesta inicial del cuerpo a los estfmulos daninos y se logra mediante el aumento del movimiento de plasma y leucocitos desde la sangre hacia los tejidos lesionados. Una cascada de episodios bioqmmicos propaga y madura la respuesta inflamatoria, involucrando al sistema vascular local, el sistema inmunologico y varias celulas dentro del tejido lesionado. La inflamacion prolongada, conocida como inflamacion cronica, conduce a un cambio progresivo en el tipo de celulas que estan presentes en el sitio de la inflamacion y se caracteriza por la destruccion y curacion simultaneas del tejido del proceso inflamatorio.
Cuando ocurre como parte de una respuesta inmunitaria a la infeccion o como una respuesta aguda al traumatismo, la inflamacion puede ser beneficiosa y normalmente remite espontaneamente. Sin embargo, la inflamacion puede ser perjudicial en diversas condiciones. Esto incluye la produccion de excesiva inflamacion en respuesta a agentes infecciosos, lo que puede ocasionar un dano importante a los organos y la muerte (por ejemplo, en el contexto de la infeccion). Ademas, la inflamacion cronica generalmente es perjudicial y esta en la rafz de numerosas enfermedades cronicas, causando danos graves e irreversibles a los tejidos. En tales entornos, la respuesta inmunitaria a menudo se dirige contra los tejidos propios (autoinmunidad), aunque las respuestas cronicas a entidades extranas tambien pueden conducir danos transitorios a los tejidos propios.
El objetivo de la terapia antiinflamatoria es, por lo tanto, reducir esta inflamacion, inhibir la autoinmunidad cuando existe y permitir que progresen el proceso fisiologico o la cicatrizacion y la reparacion de los tejidos.
Los agentes pueden usarse para tratar la inflamacion de cualquier tejido y organos del cuerpo, incluida la
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inflamacion musculoesqueletica, la inflamacion vascular, la inflamacion neural, la inflamacion del sistema digestivo, la inflamacion ocular, la inflamacion del sistema reproductivo y otra inflamacion, como se ejemplifica a continuacion.
La inflamacion musculoesqueletica se refiere a cualquier afeccion inflamatoria del sistema musculoesqueletico, especialmente aquellas afecciones que afectan las articulaciones del esqueleto, incluidas las articulaciones de la mano, la muneca, el codo, el hombro, la mandfoula, la columna vertebral, el cuello, la cadera, la rodilla, el tobillo y el pie y las afecciones que afectan los tejidos, tales como los tendones, que conectan los musculos a los huesos. Los ejemplos de inflamacion musculoesqueletica que pueden tratarse con compuestos de la invencion incluyen artritis (incluidas, por ejemplo, osteoartritis, artritis reumatoide, artritis soriasica, espondilitis anquilosante, artritis infecciosa cronica y aguda, artritis relacionada con la gota y seudogota y artritis idiopatica juvenil), tendinitis, sinovitis, tenosinovitis, bursitis, fibrositis (fibromialgia), epicondilitis, miositis y osteitis (incluidas, por ejemplo, enfermedad de Paget, osteitis pubica y osteitis fibrosa qmstica).
La inflamacion ocular se refiere a la inflamacion de cualquier estructura del ojo, incluidos los parpados. Los ejemplos de inflamacion ocular que pueden tratarse con los compuestos de la invencion incluyen blefaritis, blefarochalasis, conjuntivitis, dacrioadenitis, queratitis, queratoconjuntivitis sicca (ojo seco), escleritis, triquiasis y uveftis.
Los ejemplos de inflamacion del sistema nervioso que pueden tratarse con los compuestos de la invencion incluyen encefalitis, smdrome de Guillain-Barre, meningitis, neuromiotoiTHa, narcolepsia, esclerosis multiple, mielitis y esquizofrenia.
Los ejemplos de inflamacion de la vasculatura o del sistema linfatico que pueden tratarse con los compuestos de la invencion incluyen arteriosclerosis, artritis, flebitis, vasculitis y linfangitis.
Los ejemplos de afecciones inflamatorias del sistema digestivo que pueden tratarse con los compuestos de la invencion incluyen colangitis, colecistitis, enteritis, enterocolitis, gastritis, gastroenteritis, enfermedad inflamatoria del intestino (tal como enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), ileftis y proctitis.
Ejemplos de afecciones inflamatorias del sistema reproductor que pueden tratarse con los compuestos de la invencion incluyen cervicitis, corioamnionitis, endometritis, epididimitis, onfalitis, ovaritis, orquitis, salpingitis, absceso tubo-ovarico, uretritis, vaginitis, vulvitis y vulvodinia.
Los agentes pueden usarse para tratar afecciones autoinmunitarias que tienen un componente inflamatorio. Dichas afecciones incluyen alopecia universal diseminada aguda, enfermedad de Behcet, enfermedad de Chagas, smdrome de fatiga cronica, disautonomfa, encefalomielitis, espondilitis anquilosante, anemia aplasica, hidradenitis supurativa, hepatitis autoinmunitaria, ovaritis autoinmunitaria, celiaqrna, enfermedad de Crohn, diabetes mellitus tipo 1, arteritis de celulas gigantes, smdrome de Goodpasture, enfermedad de Grave, smdrome de Guillain-Barre, enfermedad de Hashimoto, purpura de Schonlein-Henoch, enfermedad de Kawasaki, lupus eritematoso, colitis microscopica, poliarteritis microscopica, enfermedad mixta de tejido conectivo, esclerosis multiple, miastenia grave, smdrome de opsoclono-mioclono, neuritis optica, tiroiditis de Ord, penfigo, poliarteritis nodular, polimialgia, artritis reumatoide, smdrome de Reiter, smdrome de Sjogren, arteritis temporal, granulomatosis de Wegener, anemia hemoltiica autoinmunitaria, cistitis intersticial, enfermedad de Lyme, morfea, soriasis, sarcoidosis, escleroderma, colitis ulcerosa y vitiligo.
Los agentes pueden usarse para tratar enfermedades de hipersensibilidad mediadas por linfocitos T que tienen un componente inflamatorio. Dichas enfermedades incluyen hipersensibilidad de contacto, dermatitis de contacto (incluida la debida a la hiedra venenosa), urticaria, alergias en la piel, alergias respiratorias (fiebre del heno, rinitis alergica) y enteropatia sensible al gluten (celiaqrna).
Otras afecciones inflamatorias que pueden tratarse con los agentes incluyen, por ejemplo, apendicitis, dermatitis, dermatomiositis, endocarditis, fibrositis, gingivitis, glositis, hepatitis, hidradenitis supurativa, iritis, laringitis, mastitis, miocarditis, nefritis, pancreatitis, otitis, pancreatitis, parotiditis, pericarditis, peritonitis, faringitis, pleuritis, neumonitis, prostatitis, pielonefritis y estomatitis, rechazo del trasplante (que involucra organos tales como rinon, ttigado, corazon, pulmon, pancreas (p. ej., celulas de los islotes), medula osea, cornea, intestino delgado, aloinjertos cutaneos, homoinjertos cutaneos y xenoinjertos de la valvula carotiaca, enfermedad del suero y enfermedad de injerto contra anfitrion), pancreatitis aguda, pancreatitis cronica, smdrome de dificultad respiratoria aguda, smdrome de Sexary, hiperplasia suprarrenal congenita, tiroiditis no supurativa, hipercalcemia relacionada con el cancer, penfigo, dermatitis vesicular herpetiforme, eritema multiforme grave, dermatitis exfoliativa, dermatitis seborreica, rinitis alergica estacional o perenne, asma bronquial, dermatitis de contacto, dermatitis atopica, reacciones de hipersensibilidad a farmacos, conjuntivitis alergica, queratitis, herpes zoster oftalmico, iritis y oiridociclitis, coriorretinitis, neuritis optica, sarcoidosis sintomatica, quimioterapia para tuberculosis pulmonar fulminante o diseminada, purpura trombocitopenica idiopatica en adultos, trombocitopenia secundaria en adultos, anemia hemolftica (autoinmunitaria) adquirida, leucemia y linfomas en adultos, leucemia infantil aguda, enteritis regional, vasculitis autoinmunitaria, esclerosis multiple, neumopatia obstructiva cronica, rechazo de trasplantes de organos solidos, septicemia. Los tratamientos preferidos incluyen el tratamiento del rechazo del trasplante, la artritis reumatoide, la artritis soriasica, la esclerosis multiple, la diabetes tipo 1, el asma, la enfermedad inflamatoria intestinal, el lupus eritematoso diseminado, la soriasis, la neumopatia cronica y la inflamacion que acompana a las
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enfermedades infecciosas (p. ej., septicemia).
En un aspecto adicional de la invencion, se proporciona un compuesto de formula (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables para su uso en el tratamiento de la inflamacion, alergias y enfermedades autoinmunitarias.
En un aspecto adicional, se describe un metodo para tratar la inflamacion, alergias y enfermedades autoinmunitarias que comprende administrar a un ser humano que lo necesite una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
En un aspecto adicional, se proporciona el uso de un compuesto de formula (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de inflamacion, alergias y enfermedades autoinmunitarias.
En un aspecto la enfermedad a tratar es el asma.
Los compuestos de formula (I) y sus sales farmaceuticamente aceptables pueden usarse en combinacion con uno o mas agentes que pueden ser utiles en la prevencion o el tratamiento de enfermedades alergicas, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, por ejemplo; inmunoterapia con antigenos, antihistaminas, esteroides, AINE, broncodilatadores (p. ej., agonistas beta 2, agonistas adrenergicos, agentes anticolinergicos, teofilina), metotrexato, moduladores de leucotrienos y agentes similares; terapia de anticuerpos monoclonales tales como antiIgE, antiTNF, antiIL-5, antiIL-6, antiIL-12, antiIL-1 y agentes similares; tratamientos de receptores, p. ej., entanercept y agentes similares; inmunoterapias no espedficas para antfgenos (p. ej., interferon u otras citocinas/quimiocinas, moduladores del receptor de citocinas/quimiocinas, agonistas o antagonistas de citocinas, agonistas de TLRy agentes similares).
En un aspecto adicional, se proporciona una combinacion que comprende un compuesto de formula (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables y al menos un agente terapeutico adicional util en el tratamiento de enfermedades alergicas, inflamacion o enfermedades autoinmunitarias.
En un aspecto adicional, se proporciona una combinacion que comprende un compuesto de formula (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables y al menos un agente terapeutico adicional util en el tratamiento de enfermedades alergicas, inflamacion o enfermedades autoinmunitarias para su uso en tratamientos.
En un aspecto adicional, se proporciona una combinacion que comprende un compuesto de formula (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables y al menos un agente terapeutico adicional util en el tratamiento de enfermedades alergicas, inflamacion o enfermedades autoinmunitarias, para su uso en el tratamiento de enfermedades alergicas, inflamacion o enfermedades autoinmunitarias.
En un aspecto adicional, se proporciona el uso de una combinacion que comprende un compuesto de formula (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables y al menos un agente terapeutico adicional util en el tratamiento de enfermedades alergicas, inflamacion o enfermedades autoinmunitarias en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades alergicas, inflamaciones o enfermedades autoinmunitarias.
En un aspecto adicional, se describe un metodo para tratar enfermedades alergicas, inflamaciones o enfermedades autoinmunitarias que comprende administrar a un ser humano que lo necesite una cantidad terapeuticamente eficaz de una combinacion que comprende un compuesto de formula (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables y al menos un agente terapeutico adicional util en el tratamiento de enfermedades alergicas, inflamaciones o enfermedades autoinmunitarias.
En un aspecto adicional, se proporciona una composicion farmaceutica que comprende una combinacion que comprende un compuesto de formula (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables y al menos un agente terapeutico adicional util en el tratamiento de enfermedades alergicas, inflamaciones o enfermedades autoinmunitarias y uno o mas de excipientes farmaceuticamente aceptables.
En un aspecto, la enfermedad a tratar con dicha combinacion es el asma.
En un aspecto, la enfermedad o afeccion a tratar es el cancer.
Los ejemplos de enfermedades de cancer y afecciones en las que los compuestos de formula (I), o sus sales o solvatos farmaceuticamente aceptables pueden tener efectos antitumorales potencialmente beneficiosos incluyen, entre otros, canceres de pulmon, huesos, pancreas, piel, cabeza y cuello, utero, ovarios, estomago, colon, mama, esofago, intestino delgado, intestinos, sistema endocrino, glandula tiroides, glandula paratiroides, glandula suprarrenal, uretra, prostata, pene, testfculos, ureter, vejiga, rinon o fugado; cancer rectal; cancer de la region anal; carcinomas de las trompas de Falopio, endometrio, cuello uterino, vagina, vulva, pelvis renal, celulas renales; sarcoma de tejidos blandos; mixoma; rabdomioma; fibroma; lipoma; teratoma; colangiocarcinoma; hepatoblastoma; angiosarcoma; hemagioma; hepatoma; fibrosarcoma; condrosarcoma; mieloma; leucemia cronica o aguda; linfomas linfocfticos; linfoma primario del SNC; neoplasias del SNC; tumores de columna
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vertebral; carcinomas de celulas escamosas; sarcoma sinovial; mesoteliomas pleurales malignos; glioma del tronco encefalico; adenoma pituitario; adenoma bronquial; hamartoma condromatoso; mesotelioma; enfermedad de Hodgkin o una combinacion de uno o mas de los canceres anteriores.
Los compuestos de la presente invencion tambien pueden ser utiles en el tratamiento de una o mas enfermedades que afectan a mairnferos que se caracterizan por la proliferacion celular en el area de trastornos relacionados con la neovascularizacion y/o la permeabilidad vascular incluidos los trastornos proliferativos de los vasos sangumeos incluidas la artritis (artritis reumatoide) y la restenosis; trastornos fibroticos incluidas la cirrosis hepatica y la aterosclerosis; los trastornos proliferativos de las celulas mesangiales incluyen la glomerulonefritis, la nefropatfa diabetica, la nefroesclerosis maligna, los smdromes de microangiopatfa trombotica, las retinopatfas proliferativas, el rechazo de trasplantes de organos y las glomerulopatias; y los trastornos metabolicos incluyen la soriasis, la diabetes mellitus, la curacion de heridas cronicas, la inflamacion y las enfermedades neurodegenerativas.
En un aspecto adicional de la invencion, se proporciona un compuesto de formula (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables para uso en el tratamiento del cancer.
En un aspecto adicional, se describe un metodo para tratar el cancer que comprende administrar a un ser humano que lo necesite, una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
En un aspecto adicional, se proporciona el uso de un compuesto de formula (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento del cancer.
En una realizacion, el compuesto de la invencion se puede emplear con otros metodos terapeuticos de tratamiento del cancer. En particular, en la terapia antineoplasica, se contempla la politerapia con otros agentes quimioterapeuticos, hormonales, anticuerpos, asf como tratamientos quirurgicos y/o de radiacion distintos de los mencionados anteriormente.
En una realizacion, la terapia contra el cancer adicional es quirurgica y/o radioterapia.
En una realizacion, la terapia contra el cancer adicional es al menos un agente antineoplasico adicional.
En un aspecto adicional, se proporciona una combinacion que comprende un compuesto de formula (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables y al menos un agente antineoplasico.
En un aspecto adicional, se proporciona una combinacion que comprende un compuesto de formula (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables y al menos un agente antineoplasico, para su uso en terapia.
En un aspecto adicional, se proporciona una combinacion que comprende un compuesto de formula (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables y al menos un agente antineoplasico, para su uso en el tratamiento del cancer.
En un aspecto adicional, se proporciona el uso de una combinacion que comprende un compuesto de formula (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables y al menos un agente antineoplasico, en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento del cancer.
En un aspecto adicional, se describe un metodo para tratar el cancer, que comprende administrar a un ser humano que lo necesite una cantidad terapeuticamente eficaz de una combinacion que comprende un compuesto de formula (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables y al menos un agente antineoplasico.
En un aspecto adicional, se proporciona una composicion farmaceutica que comprende una combinacion que comprende un compuesto de formula (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables y al menos un agente terapeutico adicional, en particular al menos un agente antineoplasico y uno o mas portadores, diluyentes y excipientes farmaceuticamente aceptables.
Cualquier agente antineoplasico que tenga actividad frente a un tumor susceptible que se este tratando puede utilizarse en la combinacion. Los agentes antineoplasicos tfpicos utiles incluyen, entre otros a, agentes antimicrotubulares tales como diterpenoides y alcaloides de las vincas; complejos de coordinacion de platino; agentes alquilantes tales como mostazas nitrogenadas, oxazafosforinas, alquilsulfonatos, nitrosoureas y triazenos; agentes antibioticos tales como antraciclinas, actinomicinas y bleomicinas; inhibidores de la topoisomerasa II tales como epipodofilotoxinas; antimetabolitos tales como purina y analogos de pirimidina y compuestos antifolato; inhibidores de topoisomerasa I tales como camptotecinas; hormonas y analogos hormonales; inhibidores de la via de transduccion de senales; inhibidores de angiogenia de tirosina no receptores; agentes inmunoterapeuticos; agentes proapoptoticos; e inhibidores de senalizacion del ciclo celular.
Agentes antimicrotubulares o antimitoticos:
Los agentes antimicrotubulares o antimitoticos son agentes espedficos de fase activos contra los microtubulos de celulas tumorales durante la fase M o la fase de mitosis del ciclo celular. Los ejemplos de agentes antimicrotubulares incluyen, entre otros a, diterpenoides y alcaloides de las vincas.
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Los diterpenoides, que proceden de fuentes naturales, son agentes anticancerosos espedficos de fase que operan en las fases G2/M del ciclo celular. Se cree que los diterpenoides estabilizan la subunidad p-tubulina de los microtubulos, mediante la union con esta protema. El desmontaje de la protema parece entonces inhibirse, deteniendose la mitosis y siguiendo la muerte celular. Los ejemplos de diterpenoides incluyen, entre otros, paclitaxel y su analogo docetaxel.
Paclitaxel, 13-ester de 4,10-diacetato 2-benzoato de 5p, 20-epoxi-1,2a, 4,7p, 10p, 13a-hexa-hidroxitax-11-en-9-ona con (2R, 3S)-N-benzoil-3-fenilisoserina; es un producto diterpenico natural aislado del tejo del Padfico Taxus brevifolia y esta disponible en el mercado en forma de solucion inyectable TAXOL®. Es un miembro de la familia taxanos de los terpenos. Paclitaxel se ha aprobado para uso clmico en el tratamiento del cancer de ovario refractario en los Estados Unidos (Markman et al., Yale Journal of Biology and Medicine, 64:583, 1991; McGuire et al., Ann. Intem, Med., 111:273,1989) y para el tratamiento del cancer de mama (Holmes et al., J. Nat. Cancer Inst., 83:1797,1991). Es un posible candidato para el tratamiento de neoplasias en la piel (Einzig et al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 20:46) y carcinomas de cabeza y cuello (Forastire et al., Sem. Oncol., 20:56, 1990). El compuesto tambien presenta potencial para el tratamiento de la nefropatfa poliqrnstica (Woo et al., Nature, 368: 750, 1994), cancer pulmonar y malaria. El tratamiento de pacientes con paclitaxel da lugar a la supresion de la medula osea (linajes celulares multiples, Ignoff, R. J. et al., Cancer Chemotherapy Pocket Guide, 1998 ) en relacion con la duracion de la administracion por encima de una concentracion umbral (50 nM) (Kearns, C. M. et al., Seminars in Oncology, 3 (6) pags.16-23, 1995).
Docetaxel, ester N-terc-butilico, 13-ester de (2R, 3S)-N-carboxi-3-fenilisoserina con 4-acetato 2-benzoato de 5p-20- epoxi-1,2a, 4,7p, 10p, 13a-hexahidroxitax-11-en-9-ona, trihidratado; esta disponible en el mercado en forma de solucion inyectable como TAXOTERE®. Docetaxel esta indicado para el tratamiento del cancer de mama. Docetaxel es un derivado semisintetico de paclitaxel (vease en la bibliograffa), preparado con un precursor natural, 10- desacetil-baccatina III, extrafdo de la aguja del tejo europeo.
Los alcaloides de las vincas son agentes antineoplasicos espedficos de fase procedentes de la planta
vincapervinca. Los alcaloides de las vincas actuan en la fase M (mitosis) del ciclo celular al unirse espedficamente a la tubulina. En consecuencia, la molecula de tubulina unida es incapaz de polimerizarse en microtubulos. Se cree que la mitosis se detiene en la metafase y luego se produce la muerte celular. Los ejemplos de alcaloides de las vincas incluyen, entre otros a, vinblastina, vincristina y vinorelbina.
Vinblastina, sulfato de vincaleucoblastina, esta disponible en el mercado como VELBAN® como solucion
inyectable. Aunque tiene una posible indicacion como tratamiento de segunda lmea de varios tumores solidos, esta principalmente indicada en el tratamiento del cancer testicular y varios linfomas, incluida la enfermedad de Hodgkin; y linfomas linfocticos e histiodticos. La mielosupresion es el efecto secundario limitativo de la dosis de vinblastina.
Vincristina, 22-oxo-, sulfato de vincaleucoblastina, esta disponible en el mercado como ONCOVIN® en forma de
solucion inyectable. La vincristina esta indicada para el tratamiento de las leucemias agudas y tambien ha
encontrado uso en regfmenes de tratamiento para los linfomas malignos de Hodgkin y no hodgkiniano. La alopecia y los efectos neurologicos son el efecto secundario mas frecuente de la vincristina y, en menor medida, se producen efectos de mielosupresion y mucositis gastrointestinal.
Vinorelbina, sal R-(R*,R*)-2,3-dihidroxibutanodioato de 3',4'-didehidro-4'-desoxi-C'-norvincaleucoblastina (1:2), disponible en el mercado como solucion inyectable de tartrato de vinorelbina (NAVELBINA®), es un alcaloide de las vincas semisintetico. La vinorelbina esta indicada como un agente unico o en combinacion con otros agentes quimioterapeuticos, como el cisplatino, en el tratamiento de varios tumores solidos, especialmente canceres de pulmon no microdtico, cancer de mama avanzado y de prostata resistente a hormonas. La mielosupresion es el efecto secundario limitativo de la dosis mas frecuente de la vinorelbina.
Complejos de coordinacion de platino:
Los complejos de coordinacion de platino son agentes anticancerosos sin especificidad de fase, que son interactivos con el ADN. Los complejos de platino entran en las celulas tumorales, experimentan acuacion y forman entrecruzamientos dentro y entre cadenas con el ADN produciendo efectos biologicos adversos en el tumor. Los ejemplos de complejos de coordinacion de platino incluyen, entre otros a, oxaliplatino, cisplatino y carboplatino.
El cisplatino, cis-diaminodicloroplatino, esta disponible en el mercado como PLATINOL® en forma de solucion inyectable. El cisplatino esta indicado principalmente en el tratamiento del cancer testicular y de ovario metastasico y en el cancer avanzado de vejiga.
El carboplatino, platino, diamina [1,1-ciclobutano-dicarboxilato(2-)-O,O'], esta disponible en el mercado como PARAPLATINO® como solucion inyectable. El carboplatino esta principalmente indicado en el tratamiento de primera y segunda lmea del carcinoma de ovario avanzado.
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Agentes alquilantes:
Los agentes alquilantes son agentes espedficos contra el cancer sin fase y electrofilos fuertes. Generalmente, los agentes alquilantes forman enlaces covalentes, por alquilacion, al ADN mediante restos nucleofilos de la molecula de ADN, tales como grupos fosfato, amino, sulfhidrilo, hidroxilo, carboxilo e imidazol. Dicha alquilacion altera la funcion del acido nucleico que conduce a la muerte celular. Los ejemplos de agentes alquilantes incluyen, entre otros a, mostazas nitrogenadas como ciclofosfamida, melfalan y clorambucilo; sulfonatos de alquilo tales como busulfan; nitrosoureas tales como carmustina; y triazenos tales como dacarbazina.
La ciclofosfamida, 2-oxido de 2 [bis(2-cloroetil)amino]tetrahidro-2H-1,3,2-oxazafosforina monohidratado, esta disponible en el mercado como solucion inyectable o comprimidos como CYTOXAN®. La ciclofosfamida esta indicada como un agente unico o en combinacion con otros agentes quimioterapeuticos, en el tratamiento de linfomas malignos, mieloma multiple y leucemias.
El melfalan, 4-[bis(2-cloroetil)amino]-L-fenilalanina, esta disponible en el mercado como una solucion inyectable o comprimidos como ALKERAN®. Melfalan esta indicado para el tratamiento paliativo del mieloma multiple y el carcinoma epitelial no resecable de ovarios. La supresion de la medula osea es el efecto secundario restrictivo de la dosis de melfalan mas frecuente.
El clorambucilo, acido 4-bis(2-cloroetil)amino]bencenobutanoico, esta disponible en el mercado como comprimidos LEUKERAN®. El clorambucilo esta indicado para el tratamiento paliativo de la leucemia linfatica cronica y los linfomas malignos como el linfosarcoma, el linfoma folicular gigante y la enfermedad de Hodgkin.
Busulfan, dimetanosulfonato de 1,4-butanodiol, esta disponible en el mercado como comprimidos MYLERAN®. Busulfan esta indicado para el tratamiento paliativo de la leucemia mielogena cronica.
Carmustina, 1,3-[bis(2-cloroetil)-1-nitrosourea, esta disponible en el mercado como viales individuales de material liofilizado como BiCNU®. Carmustina esta indicada para el tratamiento paliativo como agente unico o en combinacion con otros agentes para tumores cerebrales, mieloma multiple, enfermedad de Hodgkin y linfomas no hodgkinianos.
Dacarbazina, 5-(3,3-dimetil-1-triazeno)-imidazol-4-carboxamida, esta disponible en el mercado como viales individuales de material como DTIC-Dome®. Dacarbazina esta indicada para el tratamiento del melanoma maligno metastasico y en combinacion con otros agentes para el tratamiento de segunda lmea de la enfermedad de Hodgkin.
Antibioticos antineoplasicos:
Los antibioticos antineoplasicos son agentes sin especificidad de fase, que se unen o se intercalan con el ADN. Generalmente, dicha accion da lugar a complejos de ADN estables o rotura de la cadena, lo que interrumpe la funcion ordinaria de los acidos nucleicos que conducen a la muerte celular. Los ejemplos de agentes antineoplasicos antibioticos incluyen, entre otros a, actinomicinas tales como dactinomicina, antraciclinas tales como daunorubicina y doxorrubicina; y bleomicinas.
Dactinomicina, tambien conocida como actinomicina D, esta disponible en el mercado en forma inyectable como COSMEGEN®. La dactinomicina esta indicada para el tratamiento del tumor de Wilm y el rabdomiosarcoma.
Daunorrubicina, hidrocloruro de (8S-cis-)-8-acetiM0-[(3-amino-2,3,6-tridesoxi-a-L-lixohexopiranosil)oxi]-7,8,9,10- tetrahidro-6,8,11-trihidroxi-1-metoxi-5,12-naftacendiona, esta disponible en el mercado en forma inyectable liposomica como DAUNOXOME® o en forma inyectable como CERUBIDINE®. La daunorrubicina esta indicada para la induccion de remision en el tratamiento de la leucemia no linfodtica aguda y el sarcoma de Kaposi relacionado con VIH avanzado.
Doxorrubicina, (8S, 10S)-10-[(3-amino-2,3,6-trideoxi-a-L-lixo-hexopiranosil)oxi]-8-glicolilo, 7,8,9,10-tetrahidro-6,8,11- trihidroxi-1-metoxi-5,12-naftacendiona esta disponible en el mercado en forma inyectable como RUBEX® o ADRIAMICINA RDF®. La doxorrubicina esta indicada principalmente para el tratamiento de la leucemia linfoblastica aguda y la leucemia mieloblastica aguda, pero tambien es un componente util en el tratamiento de algunos tumores solidos y linfomas.
Bleomicina, una mezcla de antibioticos glucopeptfdicos citotoxicos aislados de una cepa de Streptomyces verticillus, esta disponible en el mercado como BLENOXANE®. La bleomicina esta indicada como tratamiento paliativo, como agente unico o en combinacion con otros agentes, de carcinoma de celulas escamosas, linfomas y carcinomas testiculares.
Inhibidores de topoisomerasa II:
Los inhibidores de la topoisomerasa II incluyen, entre otros a, las epipodofilotoxinas.
Las epipodofilotoxinas son agentes antineoplasicos espedficos de fase procedentes de la planta mandragora. Las epipodofilotoxinas suelen afectar a celulas en las fases S y G2 del ciclo celular formando un complejo ternario con la
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topoisomerasa II y ADN produciendo roturas de la cadena de ADN. Las roturas de la cadena se acumulan y sigue la muerte celular. Los ejemplos de epipodofilotoxinas incluyen, entre otros a, etoposido y teniposido.
Etoposido, 4'-desmetil-epipodofilotoxina 9[4,6-0-(R)-etiliden-p-D-glucopiranosido], esta disponible en el mercado como solucion inyectable o en capsulas como VePESID® y se conoce comunmente como VP-16. El etoposido esta indicado como agente unico o en combinacion con otros agentes quimioterapeuticos en el tratamiento de los canceres testicular y pulmonar no microdtico.
Teniposido, 4'-desmetil-epipodofilotoxina 9[4,6-0-(R)-teniliden-p-D-glucopiranosido], esta disponible en el mercado como solucion inyectable como VUMON® y se conoce comunmente como VM-26. Teniposido esta indicado como agente unico o en combinacion con otros agentes quimioterapeuticos en el tratamiento de la leucemia aguda en ninos.
Agentes neoplasicos antimetabolitos:
Los agentes neoplasicos antimetabolitos son agentes antineoplasicos espedficos de fase que actuan en la fase S (smtesis de ADN) del ciclo celular al inhibir la smtesis de ADN o al inhibir la smtesis de bases punnicas o pirimidfnicas y, por lo tanto, limitando la smtesis de ADN. En consecuencia, la fase S no procede y sigue la muerte celular. Los ejemplos de agentes antineoplasicos antimetabolitos incluyen, entre otros a, fluorouracilo, metotrexato, citarabina, mecaptopurina, tioguanina y gemcitabina.
5-fluorouracilo, 5-fluoro-2,4-(1H, 3H) pirimidindiona, esta disponible en el mercado como fluorouracilo. La administracion de 5-fluorouracilo conduce a la inhibicion de la smtesis de timidilato y tambien se incorpora tanto al ARN como al ADN. El resultado suele ser la muerte celular. El 5-fluorouracilo esta indicado como agente unico o en combinacion con otros agentes quimioterapeuticos en el tratamiento de carcinomas de mama, colon, recto, estomago y pancreas. Otros analogos de la fluoropirimidina incluyen la 5-fluoro desoxiuridina (floxuridina) y el monofosfato de 5-fluorodeoxiuridina.
Citarabina, 4-amino-1-p-D-arabinofuranosil-2-(1H)-pirimidinona, esta disponible en el mercado como CYTOSAR-U® y se conoce comunmente como Ara-C. Se cree que la citarabina presenta especificidad de fase celular en la fase S al inhibir el alargamiento de la cadena de ADN mediante la incorporacion terminal de citarabina en la cadena de ADN en crecimiento. La citarabina esta indicada como agente unico o en combinacion con otros agentes quimioterapeuticos en el tratamiento de la leucemia aguda. Otros analogos de citidina incluyen 5-azacitidina y 2',2'- difluorodesoxicitidina (gemcitabina).
Mercaptopurina, 1,7-dihidro-6H-purina-6-tiona monohidratada, esta disponible en el mercado como PURINETHOL®. La mercaptopurina presenta especificidad de fase celular en la fase S al inhibir la smtesis de ADN mediante un mecanismo aun no especificado. La mercaptopurina esta indicada como agente unico o en combinacion con otros agentes quimioterapeuticos en el tratamiento de la leucemia aguda. Un analogo de mercaptopurina util es la azatioprina.
Tioguanina, 2-amino-1,7-dihidro-6H-purina-6-tiona, esta disponible en el mercado como TABLOID®. La tioguanina presenta especificidad de fase celular en la fase S al inhibir la smtesis de ADN por un mecanismo aun no especificado. La tioguanina esta indicada como agente unico o en combinacion con otros agentes quimioterapeuticos en el tratamiento de la leucemia aguda. Otros analogos de purina incluyen pentostatina, eritrohidroxinoniladenina, fosfato de fludarabina y cladribina.
Gemcitabina, monohidrocloruro de 2'-desoxi-2', 2'-difluorocitidina (isomero p), esta disponible en el mercado como GEMZAR®. La gemcitabina presenta especificidad de fase celular en la fase S y al bloquear la evolucion de las celulas a traves del lfmite G1/S. La gemcitabina esta indicada en combinacion con cisplatino en el tratamiento del cancer pulmonar no microdtico localmente avanzado y sola en el tratamiento del cancer pancreatico localmente avanzado.
Metotrexato, acido N-[4[[(2,4-diamino-6-pteridinil)metil]metilamino]benzoil]-L-glutamico, esta disponible en el mercado como metotrexato de sodio. El metotrexato presenta efectos de fase celular espedficamente en la fase S al inhibir la smtesis, reparacion y/o replicacion del ADN mediante la inhibicion de la acido dihidrofolico reductasa que se requiere para la smtesis de nucleotidos purmicos y timidilato. El metotrexato esta indicado como agente unico o en combinacion con otros agentes quimioterapeuticos en el tratamiento del coriocarcinoma, la leucemia menmgea, el linfoma no hodgkiniano y los carcinomas de mama, cabeza, cuello, ovario y vejiga.
Inhibidores de la topoisomerasa I:
Camptotecinas, incluidos, la camptotecina y derivados de camptotecina estan disponibles o en desarrollo como inhibidores de la Topoisomerasa I. Se cree que la actividad citotoxica de las camptotecinas esta relacionada con su actividad inhibidora de la topoisomerasa I. Los ejemplos de camptotecinas incluyen, entre otras a, irinotecan, topotecan y las diversas formas opticas de 7-(4-metilpiperazino-metilen)-10,11-etilendioxi-20-camptotecina descrita a continuacion.
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Irinotecan HCl, hidrocloruro de (4S)-4,11-dietil-4-hidroxi-9-[(4-piperidinopiperidino)carboniloxi]-1H-pirano[3',4',
6.7] indolizino[1,2-b]quinolina-3,14(4H,12H)-diona esta disponible en el mercado como solucion inyectable CAMPTOSAR®. Irinotecan es un derivado de la camptotecina que se une, junto con su metabolito activo SN-38, al complejo topoisomerasa I-ADN. Se cree que la citotoxicidad se produce como resultado de roturas irreparables de la doble cadena causadas por la interaccion del complejo ternario topoisomerasa I: ADN: irintecan o SN-38 con enzimas de replicacion. Irinotecan esta indicado para el tratamiento del cancer metastasico del colon o recto.
Topotecan HCl, monohidrocloruro de (S)-10-[(dimetilamino)metil]-4-etil-4,9-dihidroxi-1H-pirano [3', 4',
6.7] indolizino[1,2-b]quinolina-3,14-(4H, 12H)-diona esta disponible en el mercado como solucion inyectable HYCAMTIN®. Topotecan es un derivado de la camptotecina que se une al complejo topoisomerasa I-ADN y evita la religadura de roturas de cadenas individuales causadas por la topoisomerasa I en respuesta a la cepa torsional de la molecula de ADN. Topotecan esta indicado para el tratamiento de segunda lmea del carcinoma metastasico del ovario y el cancer pulmonar microdtico.
Hormonas y analogos hormonales:
Las hormonas y los analogos hormonales son compuestos utiles para tratar los canceres en los que existe una relacion entre la(s) hormona(s) y el crecimiento y/o la falta de crecimiento del cancer. Los ejemplos de hormonas y analogos hormonales utiles en el tratamiento del cancer incluyen, entre otros, adrenocorticosteroides como prednisona y prednisolona, que son utiles en el tratamiento del linfoma maligno y la leucemia aguda en ninos; aminoglutetimida y otros inhibidores de la aromatasa, como anastrozol, letrazol, vorazol y exemestano, utiles en el tratamiento del carcinoma adrenocortical y el carcinoma de mama dependiente de hormonas que contienen receptores de estrogenos; progestinas tales como el acetato de megestrol util en el tratamiento del cancer de mama dependiente de hormonas y el carcinoma de endometrio; estrogenos, estrogenos y antiestrogenos como fulvestrant, flutamida, nilutamida, bicalutamida, acetato de ciproterona y 5a-reductasas como finasterida y dutasterida, utiles en el tratamiento del carcinoma de prostata e hipertrofia prostatica benigna; antiestrogenos como tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno, yodoxifeno, asf como moduladores selectivos del receptor de estrogenos (SERMS), tales como los descritos en las patentes de EE.UU. n° 5.681.835 , n° 5.877.219 y n° 6.207.716 , utiles en el tratamiento del carcinoma de mama dependiente de hormonas y otros canceres susceptibles; y la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) y analogos de la misma que estimulan la liberacion de hormona leutinizante (LH) y/o hormona estimulante del folmulo (FSH) para el tratamiento del carcinoma prostatico, por ejemplo, agonistas y antagagonistas de la LHRH, como el acetato de goserelina y luprolida.
Inhibidores de la via de transduccion de senales:
Los inhibidores de la via de transduccion de senales son aquellos inhibidores que bloquean o inhiben un proceso qmmico que provoca un cambio intracelular. Como se emplea en la presente memoria, este cambio es la proliferacion o diferenciacion celular. Los inhibidores de transduccion de senales utiles en la presente invencion incluyen inhibidores de las tirosina cinasas receptoras, tirosina cinasas no receptoras, bloqueadores del dominio SH2/SH3, serina/treonina cinasas, fosfotidil inositol-3 cinasas, la senalizacion de mio-inositol y oncogenes Ras.
Varias protemas tirosina cinasas catalizan la fosforilacion de restos tirosilo espedficos en varias protemas involucradas en la regulacion del crecimiento celular. Dichas protemas tirosina cinasas pueden clasificarse ampliamente como cinasas receptoras o no receptoras.
Las tirosina cinasas receptoras son protemas transmembranales que tienen un dominio de union a ligandos extracelulares, un dominio transmembranal y un dominio tirosina cinasa. Las tirosina cinasas receptoras estan involucradas en la regulacion del crecimiento celular y generalmente se denominan receptores del factor de crecimiento. Se ha demostrado que la activacion inadecuada o incontrolada de muchas de estas cinasas, es decir, la actividad anormal del receptor del factor de crecimiento de la cinasa, por ejemplo, por sobreexpresion o mutacion, produce un crecimiento celular incontrolado. Por consiguiente, la actividad anormal de dichas cinasas se ha relacionado con el crecimiento de tejido maligno. En consecuencia, los inhibidores de dichas cinasas podnan proporcionar metodos de tratamiento del cancer. Los receptores del factor de crecimiento incluyen, por ejemplo, el receptor del factor de crecimiento epidermico (EGFr), el receptor del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGFr), erbB2, erbB4, ret, el receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFr), la tirosina cinasa con seudoinmunoglobulina y los dominios de homologfa del factor de crecimiento epidermico (TIE-2), el receptor del factor de crecimiento de insulina-I (IGFI), factor estimulante de colonias de macrofagos (cfms), BTK, ckit, cmet, receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), receptores de Trk (TrkA, TrkB y TrkC), los receptores de efrina (eph) y el protooncogen RET. Varios inhibidores de los receptores de crecimiento estan en desarrollo e incluyen antagonistas de ligandos, anticuerpos, inhibidores de tirosina cinasa y oligonucleotidos complementarios. Los receptores del factor de crecimiento y los agentes que inhiben la funcion del receptor del factor de crecimiento se describen, por ejemplo, en Kath, John C., Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(6):803- 818; Shawver et al. DDT vol. 2, n° 2 febrero de 1997; y Lofts, F. J. et al., "Growth factor receptors as targets", New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy, ed. Workman, Paul y Kerr, David, CRC press 1994, Londres.
Las tirosina cinasas, que no son cinasas receptoras del factor de crecimiento, se denominan tirosina cinasas no receptoras. Las tirosina cinasas no receptoras utiles en la presente invencion, que son dianas o posibles dianas de
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farmacos anticancerosos, incluyen cSrc, Lck, Fyn, Yes, Jak, cAbl, FAK (Focal adhesion cinasa), tirosina cinasa de Bruton y Bcr-Abl. Dichas cinasas no receptoras y agentes que inhiben la funcion tirosina cinasa no receptora se describen en Sinh, S. y Corey, S. J., (1999) Journal of Hematotherapy and Stem Cell Research 8 (5): 46580; y Bolen, J. B., Brugge, J. S., (1997) Annual review of Immunology. 15:371-404.
Los bloqueadores del dominio SH2/SH3 son agentes que interrumpen la union del dominio SH2 o SH3 en una variedad de enzimas o protemas adaptadoras, incluidas la subunidad p3 de PI3-K, cinasas de la familia Src, moleculas adaptadoras (Shc, Crk, Nck, Grb2) y Ras-GAP. Los dominios SH2/SH3 como objetivos para los farmacos contra el cancer se analizan en Smithgall, T. E. (1995), Journal of Pharmacological and Toxicological Methods. 34(3) 125-32.
Inhibidores de serina/treonina cinasas, incluidos los bloqueadores de la cascada de MAP cinasa que incluyen los bloqueadores de las cinasas Raf (rafk), cinasa regulada por mitogeno o extracelular (MEK) y cinasas reguladas extracelulares (ERK); y bloqueadores de miembros de la familia de la protema cinasa C, incluidos los bloqueadores de PKC (alfa, beta, gamma, epsilon, mu, lambda, iota, zeta). Familia de cinasas IkB (IKKa, IKKb), cinasas de la familia PKB, miembros de la familia de cinasas akt y cinasas del receptor TGF beta. Dichas serina/treonina cinasas y sus inhibidores se describen en Yamamoto, T., Taya, S., Kaibuchi, K., (1999), Journal of Biochemistry. 126 (5) 799803; Brodt, P, Samani, A. y Navab, R. (2000), Biochemical Pharmacology, 60. 1101-1107; Massague, J., Weis- Garda, F. (1996) Cancer Surveys. 27:41-64; Philip, P. A., y Harris, A. L. (1995), Cancer Treatment and Research. 78: 3-27, Lackey, K. et al. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, (10), 2000, 223-226; Patente de EE.UU. n° 6.268.391; y Martmez-lacaci, L., et al., Int. J. Cancer (2000), 88(1), 44-52.
Los inhibidores de los miembros de la familia de la fosfotidil inositol-3 cinasa, incluidos los bloqueadores de PI3- cinasa, ATM, DNA-PK y Ku, tambien son utiles en la presente invencion. Dichas cinasas se exponen en Abraham, R. T. (1996), Current Opinion in Immunology. 8 (3) 412-8; Canman, C. E., Lim, D. S. (1998), Oncogene 17 (25) 33013308; Jackson, S. P. (1997), International Journal of Biochemystry and Cel. Biology 29(7): 935-8; y Zhong, H. et al., Cancer res., (2000) 60 (6), 1541-1545.
Tambien son utiles en la presente invencion los inhibidores de senalizacion de Myo-inositol tales como los bloqueadores de la fosfolipasa C y los analogos de mioinositol. Dichos inhibidores de senales se describen en Powis, G. y Kozikowski A., (1994) New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy ed., Paul Workman y David Kerr, CRC press 1994, Londres.
Otro grupo de inhibidores de la via de transduccion de senales son los inhibidores del Oncogen Ras. Dichos inhibidores incluyen inhibidores de la farnesiltransferasa, geranil-geranil transferasa y CAAX proteasas, asf como oligonucleotidos complementarios, ribozimas e inmunoterapia. Se ha demostrado que dichos inhibidores bloquean la activacion de ras en celulas que contienen mutante ras natural, actuando de este modo como agentes antiproliferacion. La inhibicion del oncogen ras se expone en Scharovsky, O. G., Rozados, V. R., Gervasoni, S. I. Matar, P. (2000), Journal of Biomedical Science. 7 (4) 292-8; Ashby, M. N. (1998), Current Opinion in Lipidology. 9(2) 99-102; y BioChim. Biofis Acta, (19899) 1423 (3): 19-30.
Como se menciono anteriormente, los antagonistas de anticuerpos para la union del ligando cinasa receptora tambien pueden servir como inhibidores de la transduccion de senales. Este grupo de inhibidores de la via de transduccion de senales incluye el uso de anticuerpos humanizados contra el dominio de union al ligando extracelular de las tirosina cinasas receptoras. Por ejemplo, el anticuerpo espedfico contra Imclone C225 EGFR(vease Green, M. C. et al., Monoclonal Antibody Therapy for Solid Tumors, Cancer Treat. Rev., (2000), 26 (4), 269-286); anticuerpos Herceptina® erbB2 (vease Tyrosine Kinase Signalling in Breast cancer: erbB Famly Receptor Tyrosine Kinases, Breast cancer Res., 2000, 2 (3), 176-183); y el anticuerpo espedfico 2CB VEgFr2 (vease Brekken, R. A. et al., Selective Inhibition of VEGFR2 Activity by a monoclonal Anti-VEGF antibody blocks tumor growth in mice, Cancer Res. (2000) 60, 5117-5124).
Agentes antiangiogenos:
(i) Los agentes antiangiogenos incluidos los inhibidores de angiogenia MEK no receptores tambien pueden ser utiles. Agentes antiangiogenos, como los que inhiben los efectos del factor de crecimiento edotelial vascular (por ejemplo, el anticuerpo del factor de crecimiento de celulas endoteliales antivascular, bevacizumab [Avastin™], y los compuestos que funcionan por otros mecanismos (por ejemplo, linomida, inhibidores de la funcion de integrina avp3, endostatina y angiostatina);
Agentes inmunoterapeuticos:
Los agentes utilizados en regfmenes inmunoterapeuticos tambien pueden ser utiles en combinacion con los compuestos de formula (I). Metodos de inmunoterapia, incluidos, por ejemplo, los metodos ex vivo e in vivo para aumentar la inmunogenicidad de las celulas tumorales del paciente, como la transfeccion con citocinas tales como la interleucina 2, la interleucina 4 o el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrofagos, los metodos para disminuir la anergia de linfocitos T, metodos que utilizan inmunocitos transfectados, como las celulas dendrfticas transfectadas con citocinas, metodos que utilizan estirpes celulares tumorales transfectadas con citocinas y metodos que utilizan anticuerpos antiidiotfpicos.
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Agentes proapoptoticos:
Los agentes utilizados en reg^enes proapoptoticos (p. ej., oligonucleotidos complementarios de bcl-2) tambien pueden usarse en la combinacion de la presente invencion.
Inhibidores de senalizacion del ciclo celular
Los inhibidores de senalizacion del ciclo celular inhiben las moleculas involucradas en el control del ciclo celular. Una familia de protema cinasas llamadas cinasas dependientes ciclinas (CDK) y su interaccion con una familia de protemas denominadas ciclinas controla la progresion a traves del ciclo de las celulas eucariotas. La activacion y la inactivacion coordinadas de diferentes complejos de ciclina/CDK son necesarias para la progresion normal a traves del ciclo celular. Varios inhibidores de senalizacion del ciclo celular estan en desarrollo. Por ejemplo, ejemplos de cinasas dependientes de ciclina, incluidas CDK2, CDK4 y CDK6 e inhibidores de las mismas se describen, por ejemplo, en Rosania et al., Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10 (2): 215-230.
En una realizacion, la combinacion de la presente invencion comprende un compuesto de formula I o una de sus sales y al menos un agente antineoplasico seleccionado de agentes antimicrotubulares, complejos de coordinacion de platino, agentes alquilantes, agentes antibioticos, inhibidores de topoisomerasa II, antimetabolitos, inhibidores de topoisomerasa I, hormonas y analogos hormonales, inhibidores de la via de transduccion de senales, inhibidores de angiogenia de MEK sin receptor tirosina, agentes inmunoterapeuticos, agentes proapoptoticos e inhibidores de la senalizacion del ciclo celular.
En una realizacion, la combinacion de la presente invencion comprende un compuesto de formula I o una de sus sales y al menos un agente antineoplasico que es un agente antimicrotubular seleccionado de diterpenoides y alcaloides de las vincas.
En una realizacion adicional, al menos un agente antineoplasico es un diterpenoide.
En una realizacion adicional, al menos un agente antineoplasico es un alcaloide de las vincas.
En una realizacion, la combinacion de la presente invencion comprende un compuesto de formula I o una de sus sales y al menos un agente antineoplasico, que es un complejo de coordinacion de platino.
En una realizacion adicional, al menos un agente antineoplasico es paclitaxel, carboplatino o vinorelbina.
En una realizacion adicional, al menos un agente antineoplasico es carboplatino.
En una realizacion adicional, al menos un agente antineoplasico es vinorelbina.
En una realizacion adicional, al menos un agente antineoplasico es paclitaxel.
En una realizacion, la combinacion de la presente invencion comprende un compuesto de formula I y una de sus sales y al menos un agente antineoplasico que es un inhibidor de la via de transduccion de senales.
En una realizacion adicional, el inhibidor de la via de transduccion de senales es un inhibidor de una cinasa receptora de factor de crecimiento VEGFR2, TIE2, PDGFR, BTK, erbB2, EGFr, IGFR-1, TrkA, TrkB, TrkC o c-fms.
En una realizacion adicional, el inhibidor de la ruta de transduccion de senales es un inhibidor de una serina/treonina cinasa rafk, akt o PKC-zeta.
En una realizacion adicional, el inhibidor de la via de transduccion de senales es un inhibidor de una tirosina cinasa no receptora seleccionada de la familia src de cinasas.
En una realizacion adicional, el inhibidor de la via de transduccion de senales es un inhibidor de c-src.
En una realizacion adicional, el inhibidor de la via de transduccion de senales es un inhibidor del oncogen Ras seleccionado de los inhibidores de la farnesil transferasa y la geranilgeranil transferasa.
En una realizacion adicional, el inhibidor de la via de transduccion de senales es un inhibidor de una serina/treonina cinasa seleccionada del grupo que consiste en PI3K.
En una realizacion adicional, el inhibidor de la via de transduccion de senales es un inhibidor doble EGFr/erbB2, por ejemplo N{3-cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi] fenil}-6-[5-({[2-(metansulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina (estructura a continuacion):
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En una realizacion, la combination de la presente invention comprende un compuesto de formula I o una de sus sales y al menos un agente antineoplasico que es un inhibidor de serialization del ciclo celular.
En una realizacion adicional, el inhibidor de senalizacion del ciclo celular es un inhibidor de CDK2, CDK4 o CDK6.
En un aspecto, la enfermedad a tratar es una enfermedad infecciosa, p. ej., causada por bacterias o virus.
En un aspecto adicional de la invencion, se proporciona un compuesto de formula (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables para su uso en el tratamiento de enfermedades infecciosas.
En un aspecto adicional de la description, se proporciona un metodo para tratar enfermedades infecciosas que comprende administrar a un ser humano que lo necesite una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
En un aspecto adicional, se proporciona el uso de un compuesto de formula (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables en la fabrication de un medicamento para el tratamiento de enfermedades infecciosas.
En una realizacion, el compuesto de la invencion se puede emplear con otros metodos terapeuticos para tratar enfermedades infecciosas. En particular, se preven agentes antiviricosy antibacterianos.
Los compuestos de formula (I) y sus sales farmaceuticamente aceptables se pueden usar en combinacion con uno o mas agentes utiles en la prevention o el tratamiento de infecciones bacterianas y viricas. Ejemplos de dichos agentes incluyen, sin limitation; inhibidores de la polimerasa tales como los descritos en el documento WO 2004/037818-A1 , asi como los descritos en los documentos WO 2004/037818yWO 2006/045613; JTK-003, JTK- 019, NM-283, HCV-796, R-803, R1728, R1626, asi como los descritos en los documentos WO
2006/018725, WO 2004/074270, WO 2003/095441, US2005/0176701 , WO 2006/020082 , WO
2005/080388 , WO 2004/064925 ,WO 2004/065367, WO 2003/007945 , WO 02/04425, WO 2005/014543 , WO 2003/000254 , patente europea EP 1065213, WO 01/47883, WO 2002/057287, WO 2002/057245 y
agentes similares; inhibidores de replicacion tales como aciclovir, famciclovir, ganciclovir, cidofovir, lamivudina y agentes similares; inhibidores de proteasa, como los inhibidores de la proteasa del VIH, saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir, brecanavir, atazanavir, tipranavir, palinavir, lasinavir, y los inhibidores de la HCV proteasa BILN2061, VX-950, SCH503034; y agentes similares; nucleosidos y nucleotidos inhibidores de la transcriptasa inversa, como zidovudina, didanosina, lamivudina, zalcitabina, abacavir, estavidina, adefovir, adefovir dipivoxil, fozivudina, todoxil, emtricitabina, alovudina, amdoxovir, elvucitabina y agentes similares; inhibidores de transcriptasa inversa no nucleosidos (incluido un agente que tiene actividad antioxidante, como inmunocal, oltipraz, etc.) como nevirapina, delavirdina, efavirenz, lovirida, inmunocal, oltipraz, capravirina, TMC-278, TMC-125, etravirina y agentes similares; inhibidores de entrada tales como enfuvirtida (T-20), T-1249, PRO-542, PRO-140, TNX-355, BMS-806, 5-Helix y agentes similares; inhibidores de integrasa tales como L-870,180 y agentes similares; inhibidores de germinacion tales como PA-344 y PA-457, y agentes similares; inhibidores del receptor de quimiocinas, tales como vicriviroc (Sch-C), Sch-D, TAK779, maraviroc (UK-427,857),
TAK449, asi como los descritos en los documentos WO 02/74769,WO 2004/054974,WO 2004/055012,wO 2004/055010, WO 2004/055016,WO 2004/055011 yWO 2004/054581, y agentes similares;inhibidores de neuraminidasa tales como CS-8958, zanamivir, oseltamivir, peramivir y agentes similares; bloqueadores de los canales ionicos, tales como amantadina o rimantadina y agentes similares; y ARN interferente y oligonucleotidos complementarios y tales como ISIS-14803 y agentes similares; agentes antiviricos de mecanismo de action indeterminado, por ejemplo los descritos en los documentos WO 2005/105761 ,WO 2003/085375 ,WO 2006/122011 , ribavirina y agentes similares. Los compuestos de formula (I) y sus sales farmaceuticamente aceptables tambien se pueden usar en combinacion con uno o mas agentes que pueden ser utiles en la prevencion o el tratamiento de infecciones viricas, por ejemplo, inmunoterapias (p. ej., interferon u otras citocinas/quimiocinas, moduladores del receptor de citocinas/quimiocinas, agonistas o antagonistas de citocinas y agentes similares); y vacunas terapeuticas, agentes antifibroticos, agentes antiinflamatorios como los corticosteroides o los AINE (agentes antiinflamatorios no esteroideos) y agentes similares.
En un aspecto adicional, se proporciona una combinacion que comprende un compuesto de formula (I) o una de sus
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sales farmaceuticamente aceptables y al menos un agente terapeutico adicional util en el tratamiento de enfermedades infecciosas.
En un aspecto adicional, se proporciona una combinacion que comprende un compuesto de formula (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables y al menos un agente terapeutico adicional util en el tratamiento de enfermedades infecciosas para uso en tratamientos.
En un aspecto adicional, se proporciona una combinacion que comprende un compuesto de formula (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables y al menos un agente terapeutico adicional util en el tratamiento de enfermedades infecciosas, para uso en el tratamiento de enfermedades infecciosas.
En un aspecto adicional se proporciona el uso de una combinacion que comprende un compuesto de formula (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables y al menos un agente terapeutico adicional util en el tratamiento de enfermedades infecciosas en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades infecciosas.
En un aspecto adicional de la descripcion se proporciona un metodo para tratar una enfermedad infecciosa que comprende administrar a un ser humano que lo necesite una cantidad terapeuticamente eficaz de una combinacion que comprende un compuesto de formula (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables y al menos un agente terapeutico adicional util en el tratamiento de enfermedades infecciosas.
En un aspecto adicional, se proporciona una composicion farmaceutica que comprende una combinacion que comprende un compuesto de formula (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables y al menos un agente terapeutico adicional util en el tratamiento de enfermedades infecciosas y uno o mas de los excipientes farmaceuticamente aceptables.
Por lo tanto, tambien se proporciona un adyuvante de vacuna que comprende un compuesto de formula (I), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
Ademas, se proporciona una composicion inmunogena que comprende un antfgeno o una composicion antigenica y un compuesto de formula (I), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
Ademas, se proporciona una composicion de vacuna que comprende un antfgeno o una composicion antigenica y un compuesto de formula (I), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
Ademas, se proporciona un metodo para tratar o prevenir enfermedades que comprende la administracion a una persona que padece o es sensible a la enfermedad, una composicion inmunogena que comprende un antfgeno o una composicion antigenica y un compuesto de formula (I), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
Ademas, se proporciona un metodo para tratar o prevenir enfermedades que comprende la administracion a una persona que padece o es sensible a la enfermedad, una composicion de vacuna que comprende un antfgeno o una composicion antigenica y un compuesto de formula (I), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
Ademas, se proporciona el uso de un compuesto de formula (I), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, para la fabricacion de una composicion inmunogena que comprende un antfgeno o una composicion antigenica, para el tratamiento o prevencion de enfermedades.
Ademas, se proporciona el uso de un compuesto de formula (I), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, para la fabricacion de una composicion de vacuna que comprende un antfgeno o una composicion antigenica, para el tratamiento o prevencion de enfermedades.
Los compuestos de formula (I) se pueden preparar por metodos conocidos en la tecnica de la smtesis organica tal como se expone en los esquemas a continuacion y/o los ejemplos espedficos descritos a continuacion. En todos los metodos, se entiende que los grupos protectores para grupos sensibles o reactivos pueden emplearse cuando sea necesario segun los principios generales de la qmmica. Los grupos protectores se manipulan segun los metodos normalizados de smtesis organica (T. W. Green y P. G. M. Wuts (1999) Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edicion, John Wiley & Sons). Estos grupos se eliminan en una etapa conveniente de la smtesis de compuestos utilizando metodos que son facilmente evidentes para los expertos en la tecnica. La seleccion de los procesos, asf como las condiciones de reaccion y el orden de su ejecucion deben ser coherentes con la preparacion de los compuestos de formula (I).
Preparacion de compuestos
Los compuestos de formula (I) y sus sales pueden prepararse mediante la metodologfa descrita a continuacion, que constituyen aspectos adicionales de esta invencion.
imagen4
Por consiguiente, se proporciona un proceso para la preparation de un compuesto de formula (I), en donde Ray R6 son ambos OH, proceso que comprende la desproteccion de un compuesto de formula (II):
imagen5
5 en donde Ri, R2, R3, R4, Yi e Y2 son como se definen en la presente memoria anteriormente para un compuesto de formula (I), Riiy R12 son grupos protectores adecuados, tales comoterc-butildimetilsililoxi (OTBDMS) y posteriormente, si es necesario, preparar una sal del compuesto asi formado. Se usaria un procedimiento similar para preparar compuestos de formula (I) en donde Ray R6son fluor, en cuyo caso solo R11 o R12 serian un grupo hidroxilo debidamente protegido, como terc-butildimetilsililoxi (OTBDMS).
10 Por ejemplo, un compuesto de formula (II) se disuelve en un disolvente adecuado, por ejemplo, piridina, y se calienta a una temperatura adecuada, por ejemplo, 50-55°C, luego se trata con una mezcla de trihidrofluoruro de trietilamina y trietilamina, durante un periodo de tiempo adecuado, por ejemplo 2-3 horas. El producto (II) se aisla por precipitation mediante la adicion de un disolvente, por ejemplo, acetona, y purification si se requiere.
Un compuesto de formula (II) se puede preparar por desproteccion de un compuesto de formula (III):
imagen6
en donde, Y1, Y2, R11 y R12son como se han definido anteriormente en la presente memoria para un compuesto de formula (II) y R7, R8, R9 y R1ose definen como
cuando R7 = OH y R8 = NHCOiPr o R7 = NHBz y R8 = H
Rg = OH y R10 = NHCOiPr o Rg= NHBz y Rio = H
Por ejemplo, un compuesto de formula (III) se disuelve en una mezcla adecuada, por ejemplo, metilamina en metanol o amoniaco acuoso en metanol, y se calienta a una temperatura adecuada, por ejemplo, 50-55°C, durante un periodo de tiempo adecuado, por ejemplo 2-24 horas. El producto (II) se aisla mediante la eliminacion del 5 disolvente y la purification, si es necesario.
Un compuesto de formula (III) se puede preparar por reaction de un compuesto de formula (IV):
imagen7
deberia ser :
imagen8
10 en donde, Yi, Y2, R7, R8, R9, R10, R11 y Ri2se definen como se ha definido anteriormente en la presente memoria para un compuesto de formula (III).
Por ejemplo, un compuesto de formula (IV) se disuelve en un disolvente adecuado, por ejemplo, piridina, y se trata con un reactivo de acoplamiento adecuado, por ejemplo, 2-cloro-5,5-dimetil-1,3,2-dioxafosforinano-2-oxido, y se calienta a una temperatura adecuada, por ejemplo 20°C, durante un periodo de tiempo adecuado, por ejemplo 1-2 15 horas. Interruption de la reaccion anadiendo un disolvente adecuado, por ejemplo agua, despues adicion de un agente oxidante, por ejemplo yodo, y agitation a una temperatura adecuada, por ejemplo 20°C, durante un periodo de tiempo adecuado, por ejemplo 15 minutos. El producto (III) se aisla mediante la eliminacion del disolvente y la purificacion, si es necesario.
Un compuesto de formula (IV) se puede preparar por reaccion de un compuesto de formula (V) con un compuesto 20 de formula (VI):
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en donde, Yi, Y2, R7, R8 R9, R10, R11 y R12 se han definido anteriormente en la presente memoria para un compuesto de formula (IN) y DMTr es un grupo protector 4,4'dimetoxitritilo.
Por ejemplo, un compuesto de formula (VI) se disuelve en un disolvente adecuado, por ejemplo, acetonitrilo en presencia de tamices moleculares, y se trata con una solucion de un compuesto de formula (V) disuelto en un disolvente adecuado, por ejemplo acetonitrilo, y se agita a una temperatura adecuada, por ejemplo 20°C, durante un periodo de tiempo adecuado, por ejemplo 1-2 horas. Se agrega una solucion de un agente oxidante adecuado, por ejemplo, una solucion de hidroperoxido de terc-butilo en decano, y la mezcla se agita a una temperatura adecuada, por ejemplo 20°C, durante un periodo de tiempo adecuado, por ejemplo, 0,5 horas. Despues de la inactivacion del exceso de agente oxidante, por ejemplo, mediante la adicion de una solucion acuosa de bisulfito de sodio, y la evaporacion del disolvente, el residuo se disuelve en un disolvente adecuado, por ejemplo una mezcla de diclorometano y agua, y se trata con un reactivo adecuado, por ejemplo acido dicloroacetico, y se agita a una temperatura adecuada, por ejemplo 20°C, durante un periodo de tiempo adecuado, por ejemplo 15-30 minutos. Se obtiene una solucion que contiene el producto (IV) mediante la adicion de un solvente adecuado, por ejemplo, piridina, y la concentracion por evaporacion.
Un compuesto de formula (V) se puede preparar por reaccion de un compuesto de formula (VII).
imagen11
en donde, Y1, R9 y R10 se definen como se han definido en la presente memoria anteriormente para un compuesto de formula (III) y DMTr es un grupo protector 4,4’dimetoxitritilo.
Por ejemplo, un compuesto de formula (VII) se disuelve en una mezcla adecuada, por ejemplo, agua que contiene acetonitrilo, se trata con trifluoroacetato de piridinio y se agita a una temperatura adecuada, por ejemplo a 20°C, durante un periodo de tiempo adecuado, por ejemplo 1 minuto, a continuacion se agrega terc-butilamina y la mezcla se agita a una temperatura adecuada, por ejemplo 20°C, durante un periodo de tiempo adecuado, por ejemplo 10 minutos. El producto se aisla por evaporacion del disolvente y luego se disuelve en un disolvente adecuado, por ejemplo, agua que contiene diclorometano, se trata con acido dicloroacetico y se agita a una temperatura adecuada, por ejemplo 20°C, durante un periodo de tiempo adecuado, por ejemplo 10 minutos. Se obtiene una solucion concentrada del producto (V) en acetonitrilo mediante la adicion de piridina, seguido de formacion de la mezcla azeotropica con acetonitrilo.
Un compuesto de formula (VI) se puede preparar por reaccion de un compuesto de formula (VIII)
imagen12
en donde, Y2, R7, R8 y R12 se definen como se ha definido anteriormente en la presente memoria para un compuesto de formula (III). y DMTr es un grupo protector 4,4’dimetoxitritilo.
5 Por ejemplo, despues de la formation de la mezcla azeotropica con un disolvente adecuado, por ejemplo, acetonitrilo, se disuelve un compuesto de formula (VIII) en un disolvente adecuado, por ejemplo, diclorometano, y se hace reaccionar con un reactivo de fosforilacion, por ejemplo 3-((bis(diisopropilamino)fosfino)oxi) propanonitrilo, en presencia de una base, por ejemplo IH-tetrazol, y se agita a una temperatura adecuada, por ejemplo 20°C, durante un periodo de tiempo adecuado, por ejemplo 20 horas. El producto (VI) se aisla despues de una preparation acuosa 10 y purification.
Un compuesto de formula (VII) se puede preparar por reaccion de un compuesto de formula (IX)
imagen13
en donde, en donde Yi, R9, Rioy R11 se definen como se definieron anteriormente en la presente memoria para un compuesto de formula (III) y DMTr es un grupo protector 4,4-dimetoxitritilo.
15 Por ejemplo, despues de la formacion del azeotropo con un disolvente adecuado, por ejemplo, acetontrilo, se disuelve un compuesto de formula (IX) en un disolvente adecuado, por ejemplo, diclorometano, y se hace reaccionar con un reactivo de fosforilacion, por ejemplo 3-((bis(diisopropilamino) fosfinooxi)propanonitrilo, en presencia de una base, por ejemplo IH-tetrazol, y se agita a una temperatura adecuada, por ejemplo 20°C, durante un periodo de tiempo adecuado, por ejemplo 20 horas. El producto (VII) se aisla despues de una preparacion acuosa y
20 purificacion.
Un compuesto de formula (VIII) y un compuesto de formula (IX) se pueden preparar por reaccion de un compuesto de formula (X)
imagen14
en donde, Y es Yi o Y2 y Zi es R7 o R9 y Z2 es R8 o R10 como se definio anteriormente en la presente memoria para 25 un compuesto de formula (III) y DMTr es un grupo protector 4,4-dimetoxitritilo.
Por ejemplo, un compuesto de formula (X) se disuelve en un disolvente adecuado, por ejemplo, piridina, y se hace reaccionar con un reactivo de sililacion, por ejemplocloruro de terc-butildimetilsililo, en presencia de una base, por ejemplo imidazol, y se agita a temperatura adecuada, por ejemplo 20°C, durante un periodo de tiempo adecuado, por ejemplo 4-20 horas. Los productos (VIII) y (IX) se aislan despues de una preparacion acuosa y separation por 30 cromatografia.
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Un compuesto de formula (X) se puede preparar por reaccion de un compuesto de formula (XI)
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en donde Y, Z1 y Z2 se definieron anteriormente en la presente memoria para un compuesto de formula (X).
Por ejemplo, un compuesto de formula (XI) se disuelve en un disolvente adecuado, por ejemplo, piridina, y se hace reaccionar con cloruro de 4,4’-dimetoxitritilo, y se agita a una temperatura adecuada, por ejemplo 20°C, durante un periodo adecuado de tiempo, por ejemplo 4-20 horas. El producto (X) se afsla despues de una preparacion acuosa y purificacion si es necesario.
Los compuestos de formula (XI) se pueden preparar por reaccion de un compuesto de formula (XII) o formula (XIII)
imagen16
en donde Y es como se definio anteriormente en la presente memoria para un compuesto de formula (XI).
Por ejemplo, un compuesto de formula (XII) se disuelve en un disolvente adecuado, por ejemplo, piridina, se hace reaccionar con cloruro de trimetilsililo y se agita a una temperatura adecuada, por ejemplo 20°C, durante un periodo de tiempo adecuado, por ejemplo 2 horas. Despues de enfriar a 0°C, se anade cloruro de benzoflo. La mezcla se agita a una temperatura adecuada, por ejemplo de 0 a 20°C, durante un periodo de tiempo adecuado, por ejemplo de 18 a 20 horas, luego se trata con agua seguido de una base acuosa, por ejemplo, solucion de amornaco 0,88. El producto (XI) Z1 = NHBz y Z2 = H se afsla por evaporacion del solvente y lavado con agua.
Por ejemplo, un compuesto de formula (XIII) se disuelve en un disolvente adecuado, por ejemplo, piridina, se hace reaccionar con cloruro de trimetilsililo y se agita a una temperatura adecuada, por ejemplo 20°C, durante un periodo de tiempo adecuado, por ejemplo 2-4. Horas. Despues de enfriar a 0°C, se anade cloruro de isobutirilo. La mezcla se agita a una temperatura adecuada, por ejemplo de 0-20°C, durante un periodo de tiempo adecuado, por ejemplo de 1 a 20 horas, luego se enfria a una temperatura adecuada por ejemplo de 0°C, se trata con agua seguido de una base acuosa, por ejemplo, solucion de amornaco 0,88. El producto (XI) Z1 = OH y Z2= NHCOiPr se afsla por evaporacion del disolvente, seguido de una preparacion acuosa y purificacion si es necesario.
Los aspectos de la invencion se ilustran con referencia a, pero de ninguna manera estan limitados por, los ejemplos siguientes.
Metodologfa analrtica 1H RMN
Se registraron espectros de 1H RMN en CDCh, DMSO-d6, CD3CN o D2O en un Bruker DPX 400 o Bruker Avance DRX, espectrometro Varian Unity 400 o JEOL Delta, trabajando todos a 400 MHz. El patron interno utilizado fue tetrametilsilano o el disolvente protonado residual a 7,25 ppm para CDCl3 o 2,50 ppm para DMSO-d6.
LCMS
Sistema A
Columna: 50 mm x 2,1 mm d. i., 1,7 pm Acquity UPLC BEH C18 Caudal: 1 ml/min.
Temp: 40°C
Intervalo de deteccion UV: 210 a 350 nm
Espectro de masas: Registrado en un espectrometro de masas utilizando ionizacion por electroatomizacion en modo positivo y negativo de exploracion alternativa
Disolventes: A: acido formico en agua al 0,1% v/v
B: acetonitrilo de acido formico al 0,1% v/v
Gradiente:
Tiempo (min.) A% B%
0 97 3
1,5 0 100
1,9 0 100
2,0 97 3
5 Sistema B
Columna: 50mm x 2,1 mm d. i., 1,7 pm Acquity UPLC BEH C18 Caudal: 1 ml/min.
Temp: 40°C
Intervalo de deteccion UV: 210 a 350 nm
10 Espectro de masas: Registrado en un espectrometro de masas utilizando ionizacion por electroatomizacion en modo positivo y negativo de exploracion alternativa
Disolventes: A: bicarbonato de amonio 10 mM en agua ajustado a pH 10 con solucion de amoniaco
B: acetonitrilo
Gradiente: Tiempo (min.) A% B%

0 99 1

1,5 3 97

1,9 3 97

2,0 0 100
Sistema C
15 Columna: 50 mm x 2,1mm d. i., 1,7 pm Acquity UPLC CSH C18 Caudal: 1 ml/min.
Temp: 40°C
Volumen de inyeccion 0,5 xl Intervalo de deteccion UV: 210 a 350 nm
20 Espectro de masas: Registrado en un espectrometro de masas utilizando ionizacion por electroatomizacion en modo positivo y negativo de exploracion alternativa
Disolventes: A: acido formico en agua al 0,1% v/v
B: acetonitrilo acido formico al 0,1% v/v
Gradiente:
Tiempo (min.) A% B%
0 97 3
1,5 5 95
1,9 5 95
2,0 97 3
Sistema D
Columna: 50mm x 2,1 mm d. i., 1,7pm Acquity UPLC CSH C18 Caudal: 1 ml/min.
5 Temp: 40°C
Volumen de inyeccion 0,3 xl Intervalo de deteccion UV: 210 a 350 nm
Espectro de masas: Registrado en un espectrometro de masas utilizando ionizacion por electroatomizacion en modo positivo y negativo de exploracion alternativa
10 Disolventes: A: bicarbonato de amonio 10 mM en agua ajustado a pH 10 con solucion de amoniaco
B: acetonitrilo
Gradiente: Tiempo (min.) A% B%

0 97 3

0,05 97 3

1,5 5 95

1,9 5 95

2,0 97 3
Sistema E
Columna: 50 mm x 2,1 mm d. i., 1,7pm Acquity UPLC BEH C18 Caudal: 1 ml/min.
15 Temp: 40°C
Intervalo de deteccion UV: 210 a 350 nm
Espectro de masas: Registrado en un espectrometro de masas utilizando ionizacion por electroatomizacion en modo positivo y negativo de exploracion alternativa
Disolventes: A: bicarbonato de amonio 10 mM en agua ajustado a pH 10 con solucion de amoniaco
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B: acetonitrilo
Gradiente:
Tiempo (min.) A% B%
0 99 1
1,5 3 97
1,9 3 97
2,0 99 1
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HPLC autopreparativa dirigida por masas (MDAP)
La HPLC autopreparativa dirigida por masas se realizo en las condiciones dadas a continuacion. La deteccion UV fue una senal promediada de longitud de onda de 210 nm a 350 nm y los espectros de masas se registraron en un espectrometro de masas utilizando ionizacion por electroatomizacion en modo alternativo y negativo de exploracion alternativa.
Metodo A
El metodo A se realizo en una columna Sunfire C 18 (normalmente 150 mm x 30 mm d. i. 5 pm de diametro de relleno) a temperatura ambiente. Los disolventes empleados fueron:
A = solucion 0,1% v/v de acido formico en agua
B = solucion 0,1% v/v de acido formico en acetonitrilo.
Metodo B
El metodo B se realizo en una columna XBridge C18 (normalmente 100 mm x 30 mm d. i. 5 pm de diametro de relleno) a temperatura ambiente. Los disolventes empleados fueron:
A = bicarbonato de amonio acuoso 10 mM ajustado a pH 10 con solucion de amomaco.
B = acetonitrilo.
Metodo C
El metodo C se realizo en una columna Sunfire C18 (normalmente 150 mm x 30 mm d. i. 5 pm de diametro de relleno) a temperatura ambiente. Los disolventes empleados fueron:
A = solucion de acido trifluoroacetico en agua al 0,1% v/v
B = v/v solucion de acido trifluoroacetico en acetonitrilo al 0,1%
Abreviaturas
La siguiente lista proporciona definiciones de determinadas abreviaturas empleadas en la presente memoria. Se apreciara que la lista no es exhaustiva, pero el significado de las abreviaturas no definidas a continuacion en este documento sera facilmente evidente para los expertos en la materia.
DCM
Diclorometano
DMF
N, N-dimetilformamida
DMSO
Sulfoxido de dimetilo
DMTr
Dimetoxitritilo
THF
Tetrahidrofurano
EtOAc
Acetato de etilo
MeOH
Metanol
EtOH
Etanol
MeCN
Acetonitrilo
HCl
Acido clorhndrico
HPLC
Cromatograffa lfquida de alta resolucion
MDAP
HPLC autopreparativa dirigida por masas
SPE
Extraccion de fase solida
MeOH
Metanol
TBDMS
terc-butildimetilsililo
TBME
eter metil terc-butilico
TFA Acido trifluoroacetico
DIPEA N, N-diisopropiletilamina
Nomenclatura
Los compuestos se nombraron a partir de la estructura usando la herramienta de nomenclatura en Chem Draw 5 (CambridgeSoft) o Marvin Sketch (ChemAxon).
Compuestos intermedios de reaccion
Compuesto intermedio 1: N-(9-((1 R, 2S, 3R, 4R)-2,3-dihidroxi-4-(hidroximetil)ciclopentil)-9 H-purin-6-il) benzamida
imagen17
Se anadio clorotrimetilsilano (17,94 ml, 141 mmol) a una suspension de (1R, 2S, 3R, 5R)-3-(6-amino-9 tf-purin-9-il)- 10 5-(hidroximetil) ciclopentano-1,2-diol (5,00 g, 18,85 mmol) (Yang Y. et al., J. Org. Chem., 2004: 69, 3993-3996) en piridina anhidra (80 ml) bajo una atmosfera de nitrogeno. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a 0°C en un bano de hielo/agua y se anadio gota a gota cloruro de benzoilo (3,72 ml, 32,0 mmol) durante 3 minutos. La mezcla se dejo calentar a temperatura ambiente y se agito en atmosfera de nitrogeno durante 19,5 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a 0°C en un bano de hielo/agua, se 15 enfrio bruscamente con agua (15 ml) y se agito a 0°C durante 5 minutos. Despues de dejar que la mezcla se calentara a temperatura ambiente, se agrego solucion de amoniaco 0,88 (39,5 ml, 714 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 20 minutos. La mezcla de reaccion se evaporo al vacio para dar un solido blanco. Se anadio agua fria (100 ml) al solido y la suspension se filtro. El solido se lavo con agua fria (3 x 25 ml) y eter (3 x 25 ml). Una pequena muestra del solido se seco en la pistola de secado durante 1 hora y se analizo por 1H RMN. El 20 solido restante se seco en la pistola de secado durante 16 horas para producir el compuesto del titulo en forma de un solido blanco (5,977 g).
LCMS (Sistema E): tRET = 0,52 min; MH+ 370
Compuesto intermedio 2: N-(9-((1 R, 2S, 3R, 4R)-4-((bis(4-metoxifenil) (fenil)metoxi)metil)-2,3-dihidroxiciclopentil)- 9 H-purin-6-il) benzamida
imagen18
Se preparo tres veces una mezcla azeotropica de N-(9-((1 R, 2S, 3R, 4R)-2,3-dihidroxi-4-(hidroximetil) ciclopentil)- 9 H-purin-6-il)benzamida con piridina anhidra (3 x 20 ml). Se anadio gota a gota una solucion de cloruro de 4,4’- dimetoxitritilo (1,11 g, 3,28 mmol) en piridina anhidra (6 ml) a una suspension de N-(9-((1R, 2S, 3R, 4R)-2,3- dihidroxi-4-(hidroximetil) ciclopentil)-9 H-purin-6-il)benzamida (1,164 g, 3,15 mmol) en piridina anhidra (19 ml). La
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mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3,5 horas.
La mezcla de reaccion se evaporo al vacio y el aceite resultante se repartio entre acetato de etilo (100 ml) y una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio (100 ml). La capa organica se separo y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional (100 ml). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron usando una frita hidrofoba y se evaporaron al vacio para dar un solido blanco (2,058 g). El solido se disolvio en el volumen minimo de diclorometano, se cargo en 100 g de cartucho de silice preacondicionado con diclorometano y se purifico utilizando un gradiente de metanol del 0-5% en diclorometano durante 60 minutos (longitud de onda de detection = 240 nm). Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron al vacio para producir el compuesto del titulo en forma de un solido blanco (1,475 g).
LCMS (Sistema E): tRET = 1,18 min; MH+ 672
Compuestos intermedios 3a y 3b: N-(9-((1 R, 2S, 3R, 4R)-4-((bis(4-Metoxifenil)(fenil)metoxi)metil)-2-((terc- butildimetilsilil)oxi)-3-hidroxiciclopentil)-9H-purin-6-il)benzamida (3a) y N-(9-((1 R, 2S, 3R, 4R)-4-((bis(4 metoxifenil) (fenil)metoxi)metil)-3-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-hidroxiciclopentil)-9 H-purin-6-il)benzamida (3b)
imagen19
Se anadieron imidazol (0,436 g, 6,40 mmol) y terc-butilclorodimetilsilano (0,405 g, 2,69 mmol) a una solucion agitada de N-(9-((1R, 2S, 3R, 4R)-4-(bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)metil)-2,3-dihidroxiciclopentil)-9H-purin-6-il)benzamida (1,433 g, 2,133 mmol) en piridina anhidra (5 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito bajo una atmosfera de nitrogeno durante 3 horas. La mezcla de reaccion se repartio entre diclorometano (50 ml) y agua (50 ml). La capa organica se separo y la acuosa se extrajo con diclorometano (50 ml). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron usando una frita hidrofoba y se evaporaron a vacio para dar un aceite incoloro. Se formo una mezcla azeotropica del aceite con tolueno (2 x 30 ml) para proporcionar un solido blanco (1,54 g). El solido se disolvio en DMSO (5 ml), se aplico a un cartucho Biotage 120g KP-C18-HS preacondicionado en fase inversa y se eluyo utilizando 1 volumen de columna de acetonitrilo al 50% en agua seguido de un acetonitrilo al 50-80% en gradiente de agua de mas de 20 volumenes de columna (longitud de onda de deteccion 230nm).
Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron al vacio para producir el compuesto del titulo 3a en forma de un solido blanco (477 mg) y el compuesto del titulo 3b en forma de un solido blanco (674 mg).
Compuesto intermedio 3a
LCMS (Sistema A): tRET = 1,47 min; MH+ 786
Compuesto intermedio 3b
LCMS (Sistema A): t ret= 1,56 min; MH+ 786
Compuesto intermedio 4: (1R, 2S, 3R, 5R)-3-(9-6-benzamido H-5-purin-9-il)-((bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)metil )-2- ((terc-butildimetilsilil)oxi)ciclopentil-(2-cianoetil)diisopropilfosforamidita
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Se formo un azeotropo con N-(9-((1R, 2S, 3R, 4R)-4-((bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)metil)-2-((terc-
butildimetilsilil)oxi)-3-hidroxiciclopentil)-9H-purin-6-il) benzamida (379 mg, 0,482 mmol) en acetonitrilo anhidro (2 x 10 ml). Se agrego 3-((bis(diisopropilamino)fosfino)oxi)propanonitrilo (0,191 ml, 0,603 mmol) y 1H-tetrazol (43
mg, 0,614 mmol) a una solucion agitada de la N-(9R(1R), 2S, 3R, 4R)-4-((bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)metil)-2- ((terc-butildimetilsilil)oxi)-3-hidroxiciclopentil)-9H-purin-6-il) benzamida (379 mg, 0,482 mmol) en diclorometano anhidro (5,5 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito bajo una atmosfera de nitrogeno durante 20 horas.
Se anadieron 3-((bis(diisopropilamino)fosfino)oxi)propanonitrilo (0,031 ml, 0,096 mmol) y 1H-tetrazol (7 mg, 0,100 mmol) y la mezcla de reaccion se agito bajo nitrogeno durante 4 horas mas. La mezcla de reaccion se diluyo con diclorometano (50 ml) y se lavo con una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio (50 ml). Se separo la capa organica y se extrajo la fase acuosa con mas diclorometano (50 ml). Los extractos organicos combinados se secaron usando una frita hidrofoba y se evaporaron al vado para producir un vidrio incoloro (577 mg). Se preacondiciono un cartucho de 20 g de sflice usando trietilamina al 1% en diclorometano (140 ml), diclorometano (140 ml), acetato de etilo (140 ml) y ciclohexano (140 ml). El vidrio incoloro se cargo en el volumen rdnimo de diclorometano y se eluyo utilizando un gradiente de acetato de etilo al 0-100% en ciclohexano durante 60 minutos (longitud de onda de deteccion = 254 nm). Se combinaron fracciones apropiadas y se evaporaron al vado para producir el compuesto del titulo en forma de una espuma blanca (292 mg).
LCMS (Sistema E): tRET = 1,70 min; MH+ 986
Compuesto intermedio 5: Fosfonato acido de (1R, 2S, 3R, 5R)-3-(6-benzamido-9H-purin-9-il)-2-((terc- butildimetilsilil)oxi)-5-(hidroximetil)ciclopentilo
imagen21
A una solucion de (1R, 2S, 3R, 5R)-3-(6-benzamido-9H-purin-9-il)-5-((bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)metil)-2-((terc- butildimetilsilil)oxi)ciclopentil(2-cianoetil)diisopropilfosforamidita (285 mg, 0,289 mmol) en acetonitrilo (1,5 ml) y agua (0,011 ml, 0,611 mmol) se anadio trifluoroacetato de piridinio (67 mg, 0,347 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 minuto. Se anadio terc-butilamina (1,442 ml, 13,73 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla de reaccion se evaporo al vado (bano de agua a 35°C) para producir una espuma blanca que se disolvio en acetonitrilo (3 ml) y se evaporo al vado para producir una espuma blanca. La espuma se disolvio de nuevo en acetonitrilo (3 ml) y se evaporo al vado para dar una espuma
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blanca. La espuma se disolvio en diclorometano (6,85 ml) y agua (0,052 ml, 2,89 mmol). Se anadio acido dicloroacetico (0,21 ml, 2,54 mmol) y la solucion roja se agito a temperatura ambiente durante 10 minutos. El analisis de la mezcla de reaccion por LCMS confirmo la presencia del compuesto del titulo.
LCMS (Sistema E): tRET = 0,73 min; MH+ 548
La mezcla de reaccion se enfrio bruscamente con piridina (0,411 ml, 5,09 mmol) y se concentroal vaciohasta aproximadamente 2 ml de volumen (bano de agua a 35-40°C). La suspension blanca resultante se mezclo para formar un azeotropo con acetonitrilo anhidro (3x3 ml) (bano de agua a 35-40°C), concentrandose a aproximadamente 2 ml de volumen en el primer y segundo azeotropos y aproximadamente 1 ml de volumen en el azeotropo final. El matraz se tapo con un sello secundario, se evacuo/se enjuago con nitrogeno y la suspension blanca se uso inmediatamente en la siguiente secuencia de reacciones.
Compuesto intermedio 6: N-(9-((1 R, 2S, 3R, 4R)-2,3-dihidroxi-4-(hidroximetil)ciclopentil)-6-oxo-6,9-dihidro-1H-purin- 2-il) isobutiramida
Se anadio clorotrimetilsilano (2,71 ml, 21,33 mmol) en porciones (5 porciones) durante 2 horas a una suspension de 2-amino-9-((1 R, 2S, 3R, 4R)-2,3-dihidroxi-4-(hidroximetil)ciclopentil)-1H-purin-6-(9H)-ona (1,00 g, 3,56 mmol)(Exall A. M. et al., Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic y Bio-Organic Chemistry, 1991: 246777) en piridina anhidra (25 ml) bajo una atmosfera de nitrogeno. La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1,5 horas mas. La reaccion se enfrio a 0°C en un bano de hielo/agua y se anadio gota a gota cloruro de isobutirilo (1,117 ml, 10,67 mmol) durante 3 minutos. La mezcla se dejo calentar a temperatura ambiente y se agito durante 1 hora. La mezcla de reaccion se enfrio a 0°C en un bano de hielo/agua y se enfrio bruscamente con agua (15 ml). Despues de agitar durante 5 minutos a 0°C, la reaccion se dejo calentar a temperatura ambiente. Se anadio amoniaco (0,880, 7,40 ml, 134 mmol) a la mezcla y se agito durante 60 minutos. La mezcla de reaccion se evaporo al vacio para dar un solido marron. El solido marron se repartio entre agua (100 ml) y diclorometano (100 ml). La capa organica se volvio a extraer con agua (50 ml). Las capas acuosas se combinaron y se evaporaron al vacio para dar un solido marron. El solido marron se disgrego con metanol (3 x 50 ml) y la porcion liquida se decanto antes de evaporarse al vacio para dar un solido marron oscuro (3,919 g). El solido marron oscuro se disolvio en DMSO (16 ml) y se purifico por cromatografia utilizando un cartucho de silice de fase inversa C-18 de 400 g, eluyendo con 1 volumen de columna de acetonitrilo al 5% (+solucion de amoniaco 0,88 al 0,1%) en bicarbonato de amonio 10 mM en agua ajustada a pH 10 con amoniaco, seguida de un gradiente de acetonitrilo al 5-30% (+ solucion de amoniaco 0,88 al 0,1%) en bicarbonato de amonio 10 mM en agua ajustada a pH 10 con amoniaco en 20 volumenes de columna. Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron al vacio para producir el compuesto del titulo en forma de un solido blanco (1,022 g).
LCMS (Sistema E): tRET = 0,46 min; MH+ 352
Compuesto intermedio 7: N-(9-((1R, 2S, 3R, 4R)-4-((bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)metil)-2,3-dihidroxiciclopentil)-6- oxo-6,9-dihidro-1H-purin-2-il)isobutiramida
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Se formo una mezcla azeotropica dos veces de N-(9-((1 R, 2S, 3R, 4R)-2,3-dihidroxi-4-(hidroximetil)ciclopentil)-6- oxo-6,9-dihidro-1H-purin-2-il)isoputiramida (1,025 g, 2,92 mmol) con piridina anhidra (2 x 20 ml). Una solucion de cloruro de 4,4’-dimetoxitritilo (1,028 g, 3,03 mmol) en piridina anhidra (5,5 ml) se anadio gota a gota durante 5 minutos a una solucion azeotropica de N-(9-((1R, 2S, 3R, 4R)-2,3-dihidroxi-4-(hidroximetil)ciclopentil)-6-oxo-6,9- 5 dihidro-7H-purin-2-il) isobutiramida (1,025 g, 2,92 mmol) en piridina anhidra (17 ml) a temperatura ambiente. La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 90 minutos. Se anadio una porcion adicional de cloruro de 4,4’- dimetoxitritilo (0,356 g, 1,051 mmol) en piridina anhidra (2 ml) a la mezcla de reaccion y se continuo la agitacion durante 1 hora. La mezcla de reaccion se evaporo al vacioy el aceite resultante se repartio entre acetato de etilo (100 ml) y una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio (100 ml). La capa organica se separo y se lavo con 10 salmuera (30 ml), se seco usando una frita hidrofoba y se evaporo al vacio para dar un solido amarillo (2,4 g). El material solido se disolvio en el volumen minimo de diclorometano, se cargo en un cartucho de silice preacondicionado con diclorometano de 100 g y se purifico por cromatografia utilizando metanol al 0-8% en gradiente de diclorometano en 25 volumenes de columna (longitud de onda de deteccion = 240 nm). Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron al vacio para producir el compuesto del titulo en forma de un solido 15 blanco (1,3 g).
LCMS (Sistema E): tRET = 1,13 min; MH+ 654
Compuestos intermedios 8a y 8b: N-(9-((1 R, 2S, 3R, 4R)-4-((bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)metil)-2-((terc- butildimetilsilil) oxi)-3-hidroxiciclopentil)-6-oxo-6,9-dihidro-7H-purin-2-il) isobutiramida (8a) y N-(9-((1 R, 2S, 3R, 4r)-4- ((bis(4-metoxifenil) (fenil)metoxi)metil)-3-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-hidroxiciclopentil)-6-oxo-6,9-dihidro-1 H-purin-2- 20 il)isobutiramida (8b)
imagen24
Se anadieron imidazol (2,298 g, 33,8 mmol) yterc-butilclorodimetilsilano (2,204 g, 14,63 mmol) a una solucion agitada de N-((1R, 2S, 3R, 4R)-4-(bis(4-metoxifenil) (fenil) metoxi)metil)-2,3-dihidroxiciclopentil)-6-oxo-6,9-dihidro- 1 H-purin-2-il) isobutiramida (7,355 g, 11,25 mmol) en piridina anhidra (29 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de 25 reaccion se agito bajo una atmosfera de nitrogeno durante 6 horas. La solucion se repartio entre agua (100 ml) y diclorometano (100 ml). La capa organica se separo y la capa acuosa se extrajo de nuevo con diclorometano (100 ml). Los extractos organicos combinados se secaron usando MgSO4 y una frita hidrofoba antes de evaporar al vacio para producir una espuma blanquecina (8,903 g). Una porcion de la espuma (3,308 g) se disolvio en DMSO (12 ml), se aplico a un cartucho Biotage 400g KP-C18-HS de fase inversa preacondicionado y se eluyo utilizando 1 30 volumen de columna de acetonitrilo al 55% en agua, seguido de un gradiente de acetonitrilo 55-75% en agua de mas de 20 volumenes de columna (longitud de onda de deteccion 237 nm). Las fracciones apropiadas se combinaron en dos lotes y se evaporaron al vacio para producir el compuesto del titulo 8a en forma de un solido blanco (1,223 g) y el compuesto del titulo 8b en forma de un solido blanco (1,268 g).
Compuesto intermedio 8a
35 LCMS (Sistema C): tRET = 1,51 min; MH+ 768
Compuesto intermedio 8b
□ [0315]
LCMS (Sistema C): tRET = 1,59 min; MH+ 768
Las fracciones mezcladas se evaporaron al vacioy se combinaron con el resto de la espuma blanca inicial (5,595 40 g). El material se disolvio en DMSO (15 ml), se aplico a un cartucho Biotage 400g KP-C18-HS preacondicionado en fase inversa y se eluyo utilizando 1 volumen de columna de acetonitrilo al 55% en agua seguido de un acetonitrilo al
55-75% en gradiente de agua de mas de 20 volumenes de columna (longitud de onda de deteccion 237nm). Las fracciones apropiadas se combinaron en dos lotes y se evaporaron al vado para producir un lote adicional del compuesto del titulo_8a como un solido blanco (1,837 g) y un compuesto del titulo del lote adicional 8b en forma de un solido blanco (1,844 g).
5 Compuesto intermedio 9: (1S, 2R, 3R, 5R)-3-((bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)metil)-2-((terc-butildimetilsilil)oxi)-5-(2)- isobutiramido-6-oxo-7H-purin-9(6H)-il) ciclopentil(2-cianoetil)diisopropilfosforamidita
imagen25
Se formo un azeotropo con N-(9-((1 R, 2S, 3R, 4R)-4-((bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)metil)-3-((terc-
butildimetilsilil)oxi)-2-hidroxiciclopentil)-6-oxo-6,9-dihidro-7H-purin-2-il)isobutiramida (455 mg, 0,592 mmol) en 10 acetonitrilo anhidro (2 x 10 ml). 3-((bis(diisopropilamino) fosfino)oxi)propanonitrilo (0,226 ml, 0,711 mmol) y 1H- tetrazol (50 mg, 0,714 mmol) se agregaron a una solucion agitada del N-(9-((1R), 2S, 3R, 4R)-4-((bis(4- metoxifenil)(fenil)metoxi)metil)-3-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-hidroxiciclopentil)-6-oxo-6, 9-dihidro-7H-purin-2-il)
isobutiramida (455 mg, 0.592 mmol) en diclorometano anhidro (7 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito bajo una atmosfera de nitrogeno durante 20 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con diclorometano (50 15 ml) y se lavo con una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio (50 ml). La capa organica se separo y la fase acuosa se extrajo con mas diclorometano (50 ml).Los extractos organicos combinados se secaron usando una frita hidrofoba y se evaporaron al vado para dar una espuma blanca (640 mg). Se preacondiciono un cartucho de sflice de 20 g usando trietilamina al 1% en diclorometano (140 ml), diclorometano (140 ml), acetato de etilo (140 ml) y ciclohexano (140 ml). El material en bruto se disolvio en el volumen mrnimo de diclorometano y luego se cargo en 20 la columna y se eluyo con un gradiente de acetato de etilo al 0-100% en ciclohexano durante 40 minutos (longitud de onda de deteccion = 254 nm). Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron al vado para producir el compuesto del titulo en forma de una espuma blanca (460 mg).
LCMS (Sistema E): tRET = 1,69, 1,73 min; MH+ 968
Compuesto intermedio 10: fosfonato acido de (1R, 2S, 3R, 5R)-3-(6-benzamido-9H-purin-9-il)-2-((terc-butildimetilsilil) 25 oxi)-5-((((((1 S, 2R, 3R, 5R)-2-((terc-butildimetilsilil)oxi)-3-(hidroximetil)-5-(2-isobutiramido-6-oxo-7H-purin-9(6H)-il) ciclopentil)oxi)(2-cianoetoxi) fosforil)oxi)metil)ciclopentilo
imagen26
Se disolvio (1S, 2R, 3R, 5R)-3-((bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)metil)-2-((terc-butildimetilsilil)oxi)-5-(2-isobutiramido)- 6-oxo-7H-purin-9(6H)-il)ciclopentil (2-cianoetil) diisopropilfosforamidita (363 mg, 0,375 mmol) en acetonitrilo anhidro 30 (2,5 ml), se agregaron tres tamices moleculares de 3A y la solucion se almaceno bajo una atmosfera de nitrogeno durante aproximadamente 45 minutos (nota: se formo un precipitado en reposo que requirio un ligero calentamiento para volver a formar una solucion). A una suspension de (1R, 2S, 3R, 5R)-3-(6-benzamido-9 H-purin-9-il)-2-((terc- butildimetilsilil)oxi)-5-(fosfonato acido de (hidroximetil)ciclopentilo en bruto (masa teorica de material: 158 mg, 0,289 mmol) en acetonitrilo anhidro (1 ml) a temperatura ambiente bajo una atmosfera de nitrogeno se agrego la solucion 35 de (1S, 2R, 3R, 5R)-3-((bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)metil)-2-((terc-butildimetilsilil)oxi)-5-(2-isobutiramido-6-oxo-7H-
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purin-9(6tf)-il)ciclopentil(2-cianoetil)diisopropilfosforamidita (363 mg, 0,375 mmol) en acetonitrilo anhidro (2,5 ml) gota a gota durante 30 segundos. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 50 minutos. Se anadio una solucion anhidra dehidroperoxido de terc-butilo(~5,5 M en decano) (0,157 ml, 0,866 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se anadio una porcion mas desolucion anhidra dehidroperoxido deterc-butilo (~5,5 M en decano) (0,157 ml, 0,866 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reaccion se enfrio en un bano de hielo/agua y se inactivo con una solucion acuosa de bisulfito de sodio al 33% (0,288 ml). La mezcla se evaporo al vado y el aceite residual se almaceno en la nevera en un matraz tapado durante 20 horas. El material se disolvio luego en diclorometano (9,2 ml) y agua (0,052 ml, 2,89 mmol). Se anadio acido dicloroacetico (0,276 ml, 3,35 mmol) y la solucion naranja palida se agito a temperatura ambiente durante 15 minutos.
La mezcla de reaccion se enfrio bruscamente con piridina anhidra (3 ml) y se concentro a vado (bano de agua a 35- 40°C) hasta aproximadamente 3 ml de volumen. Se anadio mas piridina anhidra (7,5 ml) y la mezcla de reaccion se concentro nuevamente al vado (bano de agua a 35-40°C) hasta un volumen de aproximadamente 3 ml que se almaceno en la nevera en un matraz tapado durante 16 horas. La mezcla en bruto que contema el compuesto del tftulo se uso en la siguiente secuencia de reacciones.
LCMS (Sistema B): tRET = 0,96-0,98 min; MH+ 1128
Compuesto intermedio 11: A/-{9-[(1 S, 6R, 8R, 9S, 10R, 15R, UR, 18R)-9,18-bis[(terc-butildimetilsilil)oxi]-3-(2- cianoetoxi)-12-hidroxi-17-[2-(2-metilpropanamido)-6-oxo-6,9-dihidro- 7H-purin-9-il]-3,12-dioxo-2, 4,11,13-tetraoxa-3A5, 12A5-difosfatriciclo[13.2.1.0610 ]octadecan-8-il]-9 H-purin-6-il}benzamida
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A fosfonato acido de (1R, 2S, 3R, 5R)-3-(6-benzamido-9 H-purin-9-il)-2-((terc-butildimetilsilil)oxi)-5-((((((1 S, 2R, 3R, 5R)-2-((terc-butildimetilsilil)oxi)-3-(hidroximetil)-5-(2-isobutiramido-6-oxo-7H-purin-9(6 H)-il)ciclopentil)oxi)(2- cianoetoxi) fosforil)oxi) metil)ciclopentilo en bruto (masa teorica del material deseado en la mezcla en bruto: 326 mg, 0,289 mmol) en piridina anhidra (3 ml de volumen total de piridina y material en bruto) se anadio mas piridina anhidra (6 ml). Se anadio 2-oxido de 2-cloro-5,5-dimetil-1,3,2-dioxafosforinano (187 mg, 1,011 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se anadio una parte atfcuota adicional de 2-oxido de 2-cloro- 5,5-dimetil-1,3,2-dioxafosforinano (100 mg, 0,542 mmol) a la mezcla de reaccion y se continuo la agitacion durante 40 minutos. La reaccion se detuvo con agua (0,28 ml, 15,54 mmol) y se anadio inmediatamente yodo (95 mg, 0,376 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 15 minutos y luego se vertio en una solucion acuosa de bisulfito de sodio al 0,14% (41 ml). Despues de 5 minutos, se anadio bicarbonato de sodio solido (1,17 g) en porciones (CUIDADO: evolucion de gas) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo/eter dietflico (1:1). La capa organica se separo y la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo/eter dietflico (1:1). Las capas organicas combinadas se pasaron a traves de una frita hidrofoba y se evaporaron al vado para producir un aceite amarillo oscuro (1,206 g). El material en bruto se disolvio en el volumen mrnimo de diclorometano, se aplico a un cartucho de sflice de 100 g preacondicionado con diclorometano y se eluyo utilizando metanol al 0-25% en gradiente de diclorometano en 22 volumenes de columna (longitud de onda de deteccion 260 nm). Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron al vado para producir el compuesto del tftulo en forma de un solido amarillo palido (143 mg).
LCMS (Sistema B): tRET = 1,00-1,07 min; MH+1127
Compuesto intermedio 12: N-{9-[(1S, 6R, 8R, 9S, 10R, 15R, 17R, 18R)-17-(2-amino-6-oxo-6,9-dihidro-7H-purin-9-il)- 9,18-bis[(terc-butildimetilsilil)oxi]-3,12-dihidroxi-3,12-dioxo-2,4,11,13-tetraoxa-3A5,12A5-difosfatriciclo[13.2.1.0610] [octadecan-8-il]-9 H-purin-6-il}benzamida
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Se anadio metilamina (33% en peso en etanol absoluto) (3,35 ml, 26,9 mmol) a N-{9-[(1 S, 6R, 8R, 9S, 10R, 15R, 17 R, 18R)-9,18-bis[(terc-butildimetilsilil) oxi]-3-(2-cianoetoxi)-12-hidroxi-17-[2-(2-metilpropanamido)-6-oxo-6,9-
dihidro-1 H-purin-9-il]-3,12-dioxo-2,4,11,13-tetraoxa-3A5, 12A5-difosfatriciclo[13.2.1.0 6,10]octadecan-8-il]-9 H-purin-6- il} benzamida (143 mg, 0,127 mmol). La solucion se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. Se anadieron otros 3,35 ml (26,9 mmol) de metilamina (33% en peso en etanol absoluto) y la solucion se agito a temperatura ambiente durante 19 horas mas. La desproteccion no progreso mas en metilamina (33% en peso en etanol absoluto) a temperatura ambiente y la mezcla de reaccion se evaporo al vacio y al residuo restante se anadio solucion de amoniaco (0,88) (11 ml) y metanol (4 ml). La suspension se agito a 50°C durante 22 horas en un recipiente sellado y luego a 55°C durante 4 horas en un recipiente sellado (vial de microondas). La mezcla de reaccion se evaporo al vacio y el residuo restante se puso en suspension en solucion de amoniaco (0,88) (6 ml) y metanol (2 ml). La suspension se agito a 55°C durante 18 horas en un recipiente sellado, a continuation la mezcla de reaccion se evaporo al vacio para dar un solido amarillo palido.
El solido se disolvio en el volumen minimo de DMSO, se aplico a un cartucho Biotage 120 g KP-C18-HS preacondicionado en fase inversa y se eluyo utilizando un 15-40% de acetonitrilo (+ 0,1% de solucion de amoniaco 0,88) en bicarbonato de amonio 10 mM en agua ajustada a pH 10 con gradiente de solucion de amoniaco en 18 volumenes de columna (longitud de onda de detection 254 nm). Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron al vacio para producir el compuesto del titulo en forma de solido blanco (29 mg).
LCMS (Sistema B): tRET = 0,71 min; MH+ 899
Compuesto intermedio 13: Fosfonato acido de (1R, 2S, 3R, 5R)-3-(6-benzamido-9tf-purin-9-il)-2-((terc- butildimetilsilil) oxi)-5-((((((2R, 3R, 4R, 5R)-4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-5-(hidroximetil)-2-(2-isobutiramido-6-oxo-7H-
purin-9(6H)-il) tetrahidrofuran-3-il)oxi)(2-cianoetoxi) fosforil)oxi)metil)ciclopentilo
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Preparado de manera similar al compuesto intermedio 10 a partir de (2R, 3R, 4R, 5R)-5-((bis(4- metoxifenil)(fenil)metoxi) metil)-4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-(2-isobutiramido-6-oxo-7H-purin-9(6H)-il)
tetrahidrofuran-3-il (2-cianoetil) diisopropil-fosforamidita (950 mg, 0,979 mmol) y fosfonato acido de (1R, 2S, 3R, 5R)- 3-(6-benzamido-9 H-purin-9-il)-2-((terc-butildimetilsilil)oxi)-5-(hidroximetil)ciclopentilo en bruto (413 mg, 0,755 mmol) . El compuesto del titulo en bruto se obtuvo como una solucion en piridina anhidra (8 ml) que se uso directamente en la reaccion siguiente.
LCMS (Sistema D): tRET = 1,01 min; MH+1131
Compuesto intermedio 14: N-{9-[(1R, 6R, 8R, 9S, 10R, 15R, 17R, 18R)-9,18-bis[(terc-butildimetilsilil)oxi]-3-(2- cianoetoxi)-12-hidroxi-17-[2-(2-metilpropanamido)-6-oxo-6,9-dihidro- 7H-purin-9-il]-3,12-dioxo-2, 4,11,13,16-
pentaoxa-3A5, 12A5-difosfatriciclo[13.2.1.0 610]octadecan-8-il]-9H-purin-6-il}benzamida
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A fosfonato acido de (1R, 2S, 3R, 5 R)-3-(6-benzamido-9 H-purin-9-il)-2-((terc-butildimetilsilil)oxi)-5-((((((2R, 3R, 4R, 5R)-4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-5-(hidroximetil)-2-(2-isobutiramido-6-oxo-1H-purin-9(6H)-ilo)tetrahidrofuran-3-il)oxi)(2- cianoetoxi) fosforil)oxi)metil)ciclopentilo en bruto (masa teorica del material deseado en mezcla en bruto: 853 mg, 0,755 mmoles) en piridina anhidra (8 ml) se anadio mas piridina anhidra (15 ml). Se anadio 2-oxido de 2-cloro-5,5- dimetil-1,3,2-dioxafosforinano (488 mg, 2,64 mmol) y la mezcla de reaccion se agito bajo nitrogeno a temperatura ambiente durante 45 minutos. Se anadio mas 2-oxido de 2-cloro-5,5-dimetil-1,3,2-dioxafosforinano (488 mg, 2,64 mmol) y la mezcla de reaccion se agito bajo nitrogeno a temperatura ambiente durante 45 minutos mas. A continuacion se anadio mas 2-oxido de 2-cloro-5,5-dimetil-1,3,2-dioxafosforinano (139 mg, 0,755 mmol) y la mezcla de reaccion se agito bajo nitrogeno a temperatura ambiente durante 45 minutos mas cuando la reaccion se enfrio bruscamente con agua (1,086 ml, 60,35 mmol, 10 eq en relacion con DMOCP) y se anadio inmediatamente yodo (249 mg, 0,982 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 5 minutos y luego se vertio en una solucion acuosa de bisulfito de sodio al 0,14% (110 ml).Despues de 5 minutos, se anadio en porciones bicarbonato de sodio solido (3,058 g) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo:eter dietilico (1:1) (125 ml). Se separo la capa organica y se extrajo de nuevo la capa acuosa con acetato de etilo:eter dietilico (1:1) (125 ml). Las capas organicas combinadas se pasaron a traves de una frita hidrofoba y se evaporaron al vacio para producir un aceite naranja (2,26 g). Una porcion de este producto en bruto (1,06 g) se disolvio en el volumen minimo de diclorometano, se aplico a un cartucho de silice de 100 g preacondicionado en diclorometano en 20 volumenes de columna (longitud de onda de deteccion 280 nm). Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron a vacio para dar un solido blanco (200 mg). El resto del producto en bruto (1,20 g) se disolvio en el volumen minimo de diclorometano y se purifico de la misma manera para producir un solido blanco (270 mg). Los dos lotes de solido blanco se combinaron para dar el compuesto del titulo en bruto (470 mg).
LCMS (Sistema D): tRET = 1,06-1,08 min; MH+ 1129
Este material se uso directamente en la siguiente reaccion.
Compuesto intermedio 15: (1R, 6R, 8R, 9S, 10R, 15R, 17R, 18R)-17-(2-amino-6-oxo-6,9-dihidro-1H-purin-9-il)-8-(6- amino-9 H-purin-9-il)-9,18-bis[(terc-butildimetilsilil)oxi]-3,12-dihidroxi-2,4,11,13,16-pentaoxa-3A5,12A5-difosfatriciclo [13.2.1.0610]octadecano-3,12-diona
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A una solucion de N-{9-[(1R, 6R, 8R, 9S, 10R, 15R, 17R, 18R)-9,18-bis[(terc-butildimetilsilil)oxi)-3-(2-cianoetoxi)-12- hidroxi-17-[2-(2-metilpropanamido)-6-oxo-6,9-dihidro-7H-purin-9-il]-3,12-dioxo-2,4,11,13,16-pentaoxa-3A5,12A5- difosfatriciclo[13.2.1.0610 ]octadecan-8-il]-9 H-purin-6-il} benzamida en bruto (470 mg, 0,417 mmol) en metanol (8 ml) se anadio solucion de amoniaco 0,88 (8 ml). La suspension se agito a 55°C durante 64 horas en un vial de microondas sellado. La mezcla de reaccion enfriada se evaporo al vacio (se anadio metanol a la mezcla de reaccion
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para reducir la formacion de espuma durante la evaporation) para producir un solido amarillo palido (478 mg) que se disolvio en el volumen minimo de DMSO, se aplico a un cartucho Biotage 120 g de KP-C18-HS de fase inversa preacondicionado y se eluyo con un acetonitrilo al 15-40% (+ 0,1% de solution de amoniaco 0,88) en bicarbonato de amonio 10 mM en agua ajustada a pH 10 con gradiente de solucion de amoniaco en 18 volumenes de columna (longitud de onda de detection 254 nm). Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron al vatio para producir el compuesto del tituloen forma de un solido blanco (163 mg).
LCMS (Sistema D): tRET = 0,73 min; MH+ 901
Compuesto intermedio 16: Fosfonato acido de (2R, 3R, 4R, 5R)-5-(6-benzamido-9H-purin-9-il)-4-((terc- butildimetilsilil) oxi)-2-(hidroximetil)tetrahidrofuran-3-ilo
Preparado de forma similar al compuesto intermedio 5 a partir de (2R, 3R, 4R, 5R)-5-(6-benzamido-9 ((bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)metil)-4-((terc-butildimetilsilil)oxi)tetrahidrofuran-3-ilo diisopropilfosforamidita (628 mg, 0,636 mmol) para dar una suspension del compuesto del titulo anhidro (aprox. 2 ml).
LCMS (Sistema E): tRET = 0,74 min; MH+ 550
Compuesto intermedio 17: Fosfonato acido de (2R, 3R, 4R, 5R)-5-(6-benzamido-9H-purin-9-il)-4-((terc- butildimetilsilil)oxi)-2-((((((1 S, 2R, 3R, 5R)-2-((terc-butildimetilsilil)oxi)-3-(hidroximetil)-5-(2-isobutiramido-6-oxo-7H- purin-9(6H)-il)ciclopentil)oxi)(2-cianoetoxi)fosforil)oxi)metil)tetrahidrofuran-3-ilo
H-purin-9-il)-2- (2-cianoetil) en acetonitrilo
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Preparado de manera similar al compuesto intermedio 10 a partir de (1S, 2R, 3R, 5R)-3-((bis(4- metoxifenil)(fenil)metoxi) metil)-2-((terc-butildimetilsilil)oxi)-5-(2-isobutiramido-6-oxo-7H-purin-9(6H)-il)ciclopentil(2-
cianoetil)diisopropil-fosforamidita (801 mg, 0,827 mmol) y fosfonato acido de (2R, 3R, 4R, 5R)-5-(6-benzamido-9H- purin-9-il)-4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-(hidroximetil)tetrahidrofurano-3-ilo en bruto (masa teorica de material: 350 mg, 0,636 mmol). El compuesto del titulo en bruto se obtuvo como una solucion en piridina anhidra (6 ml) que se uso directamente en la reaction siguiente.
LCMS (Sistema B): tRET = 1,00 min; MH+ 1130
Compuesto intermedio 18: N-{9-[(1 S, 6R, 8R, 9R, 10R, 15R, 17R, 18R)-9,18-bis[(terc-butildimetilsilil)oxi]-3-(2- cianoetoxi)-12-hidroxi-17-[2-(2-metilpropanamido)-6-oxo-6,9-dihidro-7H-purin-9-il]-3,12-dioxo-2, 4,7,11,13-pentaoxa- 3A5, 12A5-difosfatriciclo[13.2.1.06’10]octadecan-8-il]-9H-purin-6-il}benzamida
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Preparado de forma similar al compuesto intermedio 14 por tratamiento de Fosfonato acido de (2R, 3R, 4R, 5R)-5- (6-benzamido-9 H-purin-9-il)-4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-((((((1 S, 2R, 3R, 5R)-2-((terc-butildimetilsilil)oxi)-3-
(hidroximetil)-5-(2-isobutiramido-6-oxo-7H-purin-9(6H)-il) ciclopentil)oxi)(2-cianoetoxi)
fosforil)oxi)metil)tetrahidrofuran-3-ilo en bruto (masa teorica del material deseado en mezcla en bruto: 0,719 g, 0,636 mmol) con 2-oxido de 2-cloro-5,5-dimetil-1,3,2-dioxafosforinano (2 x 411 mg, 2,226 mmol y 1 x 116 mg, 0,635 mmol) y enfriamiento brusco con agua (0,915 ml) y yodo (210 mg, 0,827 mmol) para dar, despues de la preparacion y purification cromatografica, el compuesto del titulo en bruto en forma de un solido amarillo palido (290 mg).
LCMS (Sistema B): tRET = 1,06, 1,08 min; MH+ 1128
Este material se uso directamente en la siguiente reaction.
Compuesto intermedio 19: (1S, 6R, 8R, 9R, 10R, 15R, 17R, 18R)-17-(2-amino-6-oxo-6,9-dihidro-1H-purin-9-il)-8-(6- amino-9H-purin-9-il)-9,18-bis[(terc-butildimetilsilil)oxi-3,12-dihidroxi-2,4,7,11, 13-pentaoxa-3A5, 12A5-difosfatriciclo [13.2.1.0 610]octadecano-3,12-diona
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A una solution de N-{9-[(1S, 6R, 8R, 9R, 10R, 15R, 17R, 18R)-9,18-bis[(terc-butildimetilsilil)oxi]-3-(2-cianoetoxi)-12- hidroxi-17-[2-(2-metilpropanamido)-6-oxo-6,9-dihidro-7H-purin-9-il]-3,12-dioxo-2,4,7,11,13-pentaoxa-3A5,12A5- difosfatriciclo[13.2.1.0610]octadecan-8-il]-9 H-purin-6-il}benzamida en bruto (290 mg, 0,257 mmol) en metanol (7 ml) se anadio solucion de amoniaco 0,88 (7 ml). La suspension se agito a 55°C durante 94 horas en un vial de microondas sellado y a continuation se enfrio y se evaporo al vacio (se anadio metanol a la mezcla de reaccion para reducir la formation de espuma durante la evaporation) para producir un solido amarillo palido. Este solido se disolvio en metanol (9 ml) y se anadio solucion de amoniaco 0,88 (9 ml). La suspension resultante se agito a 55°C durante 22 horas en un vial de microondas sellado y luego se enfrio y se evaporo al vacio (se anadio metanol a la mezcla de reaccion para reducir la formacion de espuma durante la evaporacion) para dar un solido amarillo palido (260 mg). Este material se disolvio en el volumen minimo de DMSO, se aplico a un cartucho Biotage 120 g KP-C18- HS preacondicionado en fase inversa y se eluyo utilizando un acetonitrilo al 15-40% (+ 0,1% de solucion de amoniaco 0,88) en bicarbonato de amonio 10 mM en agua ajustada a pH 10 con gradiente de solucion de amoniaco en 17 volumenes de columna (longitud de onda de detection 254 nm). Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron al vacio (se anadio acetonitrilo a las fracciones para reducir la formacion de espuma durante la evaporacion) para dar el compuesto del titulo en bruto en forma de un solido blanco (71 mg).
LCMS (Sistema B): tRET = 0,77 min; MH+ 901
Compuesto intermedio 20: Fosfonato acido de (2R, 3R, 4R, 5R)-5-(6-benzamido-9 H-purin-9-il)-4-fluoro-2- (hidroximetil) tetrahidrofurano-3-ilo
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Preparado de forma similar al compuesto intermedio 5 a partir de (2R, 3R, 4R, 5R)-5-(6-benzamido-9 tf-purin-9-il)-2- ((bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)metil)-4-fluorotetrahidrofuran-3-il (2-cianoetil)diisopropilfosforamidita (453 mg, 0,517 mmol) para dar una suspension del compuesto del titulo en bruto en acetonitrilo anhidro (aprox. 2 ml) 5 LCMS (Sistema E): tRET = 0,5o min; MH+ 438
Compuesto intermedio 21: Fosfonato acido de (2R, 3R, 4R, 5R)-5-(6-benzamido-9H-purin-9-il)-2-((((((1 S, 2R, 3R), 5R)-2-((terc-butildimetilsilil)oxi)-3-(hidroximetil)-5-(2-isobutirimido-6-oxo-7H-purin-9(6H)-il)ciclopentil)oxi)(2- cianoetoxi) fosforil) oxi)metil)-4-fluorotetrahidrofuran-3-ilo
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10 Preparado de manera similar al compuesto intermedio 10 a partir de (1S, 2R, 3R, 5R)-3-((bis(4- metoxifenil)(fenil)metoxi) metil)-2-((terc-butildimetilsilil)oxi)-5-(2-isobutiramido-6-oxo-7H-purin-9(6H)-il)ciclopentil(2-
cianoetil) diisopropil-fosforamidita (651 mg, 0,672 mmol) y fosfonato acido de ((2R, 3R, 4R, 5R)-5-(6-benzamido-9H- purin-9-il)-4-fluoro-2-(hidroximetil) tetrahidrofurano-3-ilo en bruto (masa teorica de material: 226 mg, 0,517 mmol). El compuesto del titulo en bruto se obtuvo como una solucion en piridina anhidra (5 ml) que se uso directamente en 15 la siguiente reaccion.
LCMS (Sistema B): tRET = 0,89 min; MH+ 1018
Compuesto intermedio 22: N-{9-[(1S, 6R, 8R, 9R, 10R, 15R, 17R, 18R)-18-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-3-(2-cianoetoxi)- 9-fluoro-12-hidroxi-17-[2-(2-metilpropanamido)-6-oxo-6,9-dihidro-1 H-purin-9-il]-3,12-dioxo-2,4,7,11,13-pentaoxa-3A5, 12A5-difosfatriciclo [13.2.1.0610]octadecan-8-il]-9H-purin-6-il} benzamida
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Preparado de forma similar al compuesto intermedio 14 por tratamiento de fosfonato acido de (2R, 3R, 4R, 5R)-5-(6- benzamido-9 H-purin-9-il)-2-((((((1 S, 2R, 3R, 5R)-2-((terc-butildimetilsilil)oxi)-3-(hidroximetil)-5-(2-isobutirido-6-oxo- 1H-purin-9(6H)-ciclopentil)oxi)(2-cianoetoxi)fosforil)oxi)metil)-4-fluorotetrahidrofuran-3-ilo en bruto (masa teorica del material deseado en mezcla en bruto: 0,526 g, 0,517 mmol) con 2-oxido de 2-cloro-5, 5-dimetil-1,3,2- 5 dioxafosforinano (2 x 334 mg, 1,810 mmol, 1 x 95 mg, 0,517 mmol) y enfriamiento brusco con agua (0,744 ml) y yodo (171 mg) para dar, despues de la preparacion y purificacion cromatografica del compuesto del titulo en bruto en forma de un solido amarillo palido (175 mg).
LCMS (Sistema B): tRET = 0,84 min; MH+ 1016
Este material se uso directamente en la siguiente reaccion.
10 Compuesto intermedio 23: (1S, 6R, 8R, 9R, 10R, 15R, 17R, 18R)-17-(2-amino-6-oxo-6,9-dihidro-1H-purin-9-il)-8-(6- amino-9 H-purin-9-il)-18-[(terc-butildimetilsilil) oxi]-9-fluoro-3,12-dihidroxi-2,4,7, 11,13-pentaoxa-3A5, 12A5- difosfatriciclo [13.2.1.0610]octadecano-3,12-diona
imagen39
A una solucion de N-{9-[(1 S, 6R, 8R, 9R, 10R, 15R, 17R, 18R)-18-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-3-(2-cianoetoxi)-9-fluoro- 12-hidroxi-17-[2-(2-metilpropanamido)-6-oxo-6,9-dihidro- 1H-purin-9-il]-3,12-dioxo-2,4,7,11,13-pentaoxa-3A5,12A5- difosfatriciclo[13.2.1.0610]octadecan-8-il]-9 H-purin-6-il} benzamida en bruto (175 mg, 0,172 mmol) en metanol (6 ml) se anadio solucion de amoniaco 0,88 (5 ml). La suspension se agito a 50°C durante 23 horas en un vial de microondas sellado. Se anadio solucion de amoniaco 0,88 (2 ml) y la mezcla de reaccion se agito a 50°C durante otras 24 horas y luego se enfrio y se evaporo al vacio (se anadio metanol a la mezcla de reaccion para reducir la formation de espuma durante la evaporation) para dar un solido de color amarillo palido (185 mg). Este material se disolvio en metanol (10 ml) y se anadio solucion de amoniaco 0,88 (7 ml) y la suspension se agito a 50°C durante 20 horas en un vial de microondas sellado. La mezcla de reaccion enfriada se evaporo al vacio (se anadio metanol a la mezcla de reaccion para reducir la formacion de espuma durante la evaporacion) para producir un solido amarillo palido (185 mg). Este material se disolvio de nuevo en metanol (10 ml) y se anadio solucion de amoniaco 0,88 (7 ml) y la suspension se agito a 50°C durante 24 horas en un vial de microondas sellado. La mezcla de reaccion enfriada se evaporo al vacio (se anadio metanol a la mezcla de reaccion para reducir la formacion de espuma durante la evaporacion) para producir un solido amarillo palido (186 mg). Este producto en bruto se disolvio en el volumen minimo de DMSO, se aplico a un cartucho Biotage 120g KP-C18-HS preacondicionado en fase inversa y se eluyo utilizando un acetonitrilo al 5-40% (+0,1% de solucion de amoniaco 0,88) en bicarbonato de amonio 10 mM
en agua ajustada a pH 10 con gradiente de solucion de amoniaco en 15 volumenes de columna (longitud de onda de detection de 254 nm). Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron al vacio para producir el compuesto del titulo en forma de un solido blanco (43 mg).
LCMS (Sistema B): tRET = 0,57 min; MH+ 789
Ejemplos
35 Ejemplo 1: Sal amonica de (1S, 6R, 8R, 9S, 10R, 15R, 17R, 18R)-17-(2-amino-6-oxo-6,9-dihidro-1H-purin-9-il)-8-(6- amino-9H-purin-9-il)-3,9,12,18-tetrahidroxi-2,4,11,13-tetraoxa-3A5, 12A5-difosfatriciclo[13.2.1.06,10]octadecano-3,12-
diona
15
20
25
30
5
10
15
20
25
imagen40
(1S, 6R, 8R, 9S, 10R, 15R, UR, 18R)-17-(2-amino-6-oxo-6,9-dihidro-7H-purin-9-il)-8-(6-amino-9H-purin-9-il)-9,18- bis[(terc-butildimetilsilil)oxi]-3,12-dihidroxi-2,4,11,13-tetraoxa-3A5, 12A5-difosfatriciclo[13.2.1.06,10]octadecano-3,12-
diona (29 mg, 0,032 mmol) se puso en suspension en piridina (0,5 ml) y el matraz de fondo redondo se sello con un sello suba/linea de nitrogeno insertada. La suspension se calento en un bano de aceite a 50°C antes de la adicion simultanea de trietilamina (0,5 ml) y trihidrofluoruro de trietilamina (0,263 ml, 1,613 mmol) gota a gota durante 1 minuto. La mezcla se agito a 50°C durante 2,5 horas. La solucion se dejo enfriar a temperatura ambiente antes de la adicion de acetona de calidad HPLC (2,8 ml) gota a gota durante 2 minutos. La suspension muy fina resultante se dejo sedimentar. La mayoria de la porcion liquida se decanto y la suspension se lavo sucesivamente con acetona (2 x 2 ml). El solido humedo resultante se evaporo a sequedad al vacio para producir un aceite incoloro. El material se disolvio en el volumen minimo de agua, se aplico a un cartucho Biotage 60g KP-C18-HS de fase inversa preacondicionado y se eluyo con bicarbonato de amonio 10 mM en agua ajustada a pH 10 con solucion de amoniaco (3 volumenes de columna) seguido de 0 15% de acetonitrilo (+ 0,1% solucion de amoniaco 0,88) en bicarbonato de amonio 10 mM en agua ajustada a pH 10 con un gradiente de solucion de amoniaco en 17 volumenes de columna (longitud de onda de deteccion 254 nm). Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron al vacio para producir el compuesto del titulo en forma de un solido blanco (7 mg).
LCMS (Sistema D): tRET = 0,18 min; MH+ 671
Ejemplo 2: Sal bis-amonica de (1R, 6R, 8R, 9S, 10R, 15R, 17R, 18R)-17-(2-amino-6-oxo-6,9-dihidro-1 H-purin-9-il)- 8-(6-amino-9 H-purin-9-il)-3,9,12,18-tetrahidroxi-2,4,11,13,16-pentaoxa-3A5, 12A5-
difosfatriciclo[13.2.1.06,10]octadecano-3,12-diona
imagen41
Preparado de forma similar al ejemplo 1 a partir de (1R, 6R, 8R, 9S, 10R, 15R, 17R, 18R)-17-(2-amino-6-oxo-6,9- dihidro-1 H-purin-9-il)-8-(6-amino-9H-purin-9-il)-9,18-bis[(terc-butildimetilsilil)oxi]-3,12-dihidroxi-2,4, 11,13,16-
pentaoxa-3A5, 12A5-difosfatriciclo[13.2.1.0 610]octadecano-3,12-diona (163 mg, 0,181 milimoles) dando
el compuesto del titulo en forma de un solido blanco (81 mg).
LCMS (Sistema D): tRET = 0,16 min; MH-671
Ejemplo 3: Sal bis-amonica de (1S, 6R, 8R, 9R, 10S, 15R, 17R, 18R)-17-(2-amino-6-oxo-6,9-dihidro-1H-purin-9-il)-8- (6-amino-9H-purin-9-il)-3,9,12,18-tetrahidroxi-2,4,7,11,13-pentaoxa-3A5, 12A5-difosfatriciclo[13.2.1.0610] octadecano- 3,12-diona
5
10
15
20
25
30
imagen42
Preparado de forma similar al ejemplo 1 de (1S, 6R, 8R, 9R, 10R, 15R, UR, 18R)-17-(2-amino-6-oxo-6,9-dihidro-1H- purin-9-il)-8-(6-amino-9 H-purin-9-il)-9,18-bis[(terc-butildimetilsilil)oxi]-3,12-dihidroxi-2,4,7,11,13-pentaoxa-3A5, 12A5- difosfatriciclo [13.2.1.06,10]octadecano-3,12-diona (71 mg, 0,079 mmol) dando el compuesto del titulo como un solido blanco (23 mg).
LCMS (Sistema D): tRET = 0,17 min; MH+ 673
Ejemplo 4: Sal bis-amonica de(1S, 6R, 8R, 9R, 10R, 15R, 17R, 18R)-17-(2-amino-6-oxo-6,9-dihidro-1H-purin-9-il)-8- (6-amino-9H-purin-9-il)-9-fluoro-3,12,18-trihidroxi-2,4,7,11,13-pentaoxa-3A5, 12A5- difosfatriciclo[13.2.1.06,10]octadecano-3,12-diona
imagen43
(1S, 6R, 8R, 9R, 10R, 15R, 17R, 18R)-17-(2-amino-6-oxo-6,9-dihidro-7H-purin-9-il)-8-(6-amino-9H-purin-9-il)-18- [(terc-butildimetilsilil)oxi]-9-fluoro-3,12-dihidroxi-2,4,7,11,13-pentaoxa-3A5, 12A5-difosfatriciclo[13.2.1.06,10]octadecano- 3,12-diona (43 mg, 0,055 mmol) se puso en suspension en piridina (0,8 ml) y el matraz de fondo redondo se sello con un sello de suba/Linea de nitrogeno insertada. La suspension se calento en un bano de aceite a 50°C antes de la adicion simultanea de trietilamina (1,0 ml) y trihidrofluoruro de trietilamina (0,44 ml, 2,70 mmol) gota a gota durante 1 minuto. La mezcla se agito a 50°C durante 2,5 horas (la mezcla de reaccion ahora es una solucion). Se anadieron otros 0,2 ml (1,228 mmol) de trihidrofluoruro de trietilamina y la mezcla se agito a 50°C durante 2,5 horas y luego a temperatura ambiente durante 15 horas. Se anadio acetona de calidad para HPLC (10 ml) gota a gota durante 2 minutos y la suspension muy fina resultante se dejo sedimentar. La mayoria de la fraccion liquida se decanto y el solido humedo resultante se evaporo a sequedad al vacio para producir un aceite incoloro. Este material se disolvio en el volumen minimo de agua, se aplico a un cartucho Biotage 60g KP-C18-HS de fase inversa preacondicionado y se eluyo con bicarbonato de amonio 10 mM en agua ajustada a pH 10 con solucion de amoniaco (3 volumenes de columna) seguido de 0-15% de acetonitrilo (+ 0,1% de solucion de amoniaco 0,88) en bicarbonato de amonio 10 mM en agua ajustada a pH 10 con un gradiente de solucion de amoniaco en 17 volumenes de columna (longitud de onda de deteccion 254 nm). Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron al vacio para producir el compuesto del titulo en forma de un solido blanco (8 mg).
LCMS (Sistema D): tRET = 0,17, 0,20 min; MH+ 675
El compuesto se probo en un ensayo de fijacion STING similar al descrito por Li et al. (Nature Chemical Biology, 10, 1043-1048, (2014)) y tenia un pCl50 de > 4.

Claims (14)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de formula (I)
    imagen1
    Yi e Y2 son independientemente CH2 u O; y al menos uno si Y1 e Y2 es CH2 R1 es OH y R2 es NH2 o R1 es NH2 y R2 es H;
    R3 es OH y R4 es NH2 o R3 es NH2 y R4 es H;
    R5 = OH, F;
    Ra = OH, F;
    incluidos sus tautomeros, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
  2. 2. Un compuesto o una de sus sales farmaceuticamente aceptables segun la reivindicacion 1 en donde Y1 es CH2 e Y2es O.
  3. 3. Un compuesto o una de sus sales farmaceuticamente aceptables segun la reivindicacion 1, en donde Y1 es O e Y2 es CH2.
  4. 4. Un compuesto o una de sus sales farmaceuticamente aceptables segun la reivindicacion 1 en donde Y1 e Y2 son ambos CH2.
  5. 5. Un compuesto o una de sus sales farmaceuticamente aceptables segun las reivindicaciones R3es NH2 y R4 es H.
  6. 6. Un compuesto o una de sus sales farmaceuticamente aceptables segun las reivindicaciones R2es NH2 y R1 es OH.
  7. 7. Un compuesto o una de sus sales farmaceuticamente aceptables segun las reivindicaciones R3 es NH2, R4 es H, R2 es NH2 y R1 es OH.
  8. 8. Un compuesto o una de sus sales farmaceuticamente aceptables segun las reivindicaciones R3es NH2, R4 es H, R2 es NH2, R1 es OH, R5 es OH y R6 es OH.
  9. 9. Un compuesto o una de sus sales farmaceuticamente aceptables segun la reivindicacion 1, que es:
    (1S, 6R, 8R, 9S, 10R, 15R, 17R, 18R)-17-(2-amino-6-oxo-6,9-dihidro-1H-purin-9-il)-8-(6-amino-9H-purin-9- il)-3,9,12,18-tetrahidroxi-2,4,11,13-tetraoxa-3A5, 12A5-difosfatriciclo[13.2.1.0610]octadecano-3,12-diona
    (1R, 6R, 8R, 9S, 10R, 15R, 17R, 18R)-17-(2-amino-6-oxo-6,9-dihidro-1 H-purin-9-il)-8-(6-amino-9H-purin-9- il)-3,9,12,18-tetrahidroxi-2,4,11,13,16-pentaoxa-3A5, 12A5-difosfatriciclo[13.2.1.0610]octadecano-3,12-diona
    (1S, 6R, 8R, 9R, 10S, 15R, 17R, 18R)-17-(2-amino-6-oxo-6,9-dihidro-7H-purin-9-il)-8-(6-amino-9H-purin-9- il)-3,9,12,18-tetrahidroxi-2,4,7,11,13-pentaoxa-3A5, 12A5-difosfatriciclo[13.2.1.0610]octadecano-3,12-diona
    1-4, en donde 1-4, en donde 1-4, en donde 1-7, en donde
    (1S, 6R, 8R, 9R, 10R, 15R, 17R, 18R)-17-(2-amino-6-oxo-6,9-dihidro-1H-purin-9-il)-8-(6-amino-9H-purin-9- il)-9-fluoro-3,12,18-trihidroxi-2,4,7,11,13-pentaoxa-3A5 12A5-difosfatriciclo[13.2. 1,0610]octadecano-3,12-
    diona
  10. 10. Un compuesto de formula (I), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables segun las reivindicaciones 5 1-9 para uso en tratamientos.
  11. 11. Un compuesto de formula (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables segun las reivindicaciones 1-9 para uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, alergicas y autoinmunitarias, enfermedades infecciosas y cancer.
  12. 12. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula (I) o una de sus sales
    10 farmaceuticamente aceptables segun las reivindicaciones 1-9 y uno o mas de los excipientes farmaceuticamente aceptables.
  13. 13. Una combinacion que comprende un compuesto de formula (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables segun las reivindicaciones 1-9 y al menos un agente terapeutico adicional.
  14. 14. Una combinacion que comprende un compuesto de formula (I) o una de sus sales farmaceuticamente 15 aceptables segun las reivindicaciones 1-9 y al menos un agente terapeutico adicional para uso en el tratamiento de
    enfermedades de inflamacion, alergicas y autoinmunitarias, enfermedades infecciosas y cancer.
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