JP2018131427A - 免疫細胞の制御技術 - Google Patents
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Abstract
Description
(1)STINGリガンドを含む、獲得免疫の亢進を伴う疾患または状態を処置することに用いるための医薬組成物。
(2)獲得免疫の亢進を伴う疾患または状態が、自己免疫疾患または移植片対宿主病である、上記(1)に記載の医薬組成物。
(3)獲得免疫の亢進を伴う疾患または状態の発症を予防的に処置するための、上記(1)または(2)に記載の医薬組成物。
(4)STINGリガンドが、サイクリックGMP−AMPである、上記(1)〜(3)のいずれかに記載の医薬組成物。
(5)STINGリガンドを含む、T細胞にI型インターフェロンを産生させることに用いるための組成物。
(6)STINGリガンドを含む、獲得免疫系リンパ球の増殖抑制剤。
本明細書では、「自然免疫」とは、異物に対する最初の生体反応として生じる免疫であり、マクロファージ、顆粒球またはNK細胞などによる貪食作用により担われている。
本実施例では、獲得免疫系のリンパ球のSTINGリガンドに対する反応を調べた。
野生型マウスおよびSTING欠損マウスを用いた。獲得免疫系リンパ球としては、T細胞(特にナイーブCD4SP T細胞)を用いた。ナイーブ型CD4SP T細胞は、マウスの脾臓からCD4+CD25-CD62L+画分としてFACSAriaを用いてソーティングして得た。STINGリガンドとしては、サイクリック[G(2’,5’)pA(3’,5’)p](以下、単に「cGAMP」とよぶ)を用いた。cGAMP(Invitrogen社製、Cat. No.: tlrl-nacga23-1)は、使用濃度3μg/mL、10μg/mLまたは30μg/mLで用いた。得られたT細胞をcGAMP存在下若しくは非存在下で抗CD3抗体(10μg/mL)および抗CD28抗体(10μg/mL)で刺激した。対照としては、エトポシド(Calbiochem社製、Cat. No.: 341205-25MGCN)を10μMの濃度で用いた。48時間処理し、その後、細胞増殖を光学密度(OD450nm)で測定した。結果は図1に示される通りであった。
また、アポトーシス誘導剤であるエトポシド処理群では、STINGの遺伝子型によらず細胞数が減少したが、cGAMPによる処理は、エトポシドと同等程度であった。
上記(1)の通りナイーブCD4SP T細胞を10μg/mL若しくは30μg/mLのcGAMP、10μMのエトポシドまたは10μg/mLのIL−7(PEPROTECH社製、Cat. No.: 217-17)で15時間刺激した。その後、細胞を回収し、細胞生存率を測定した。結果は、図2Aに示される通りであった。
上記(1)の通りナイーブCD4SP T細胞をcGAMP存在下または非存在下で抗CD3/CD28抗体で24時間刺激した。その後、常法に従って定量的PCRにより細胞周期関連因子の遺伝子発現を確認した。結果は、図3に示される通りであった。
細胞増殖関連遺伝子の発現に関わるシグナル分子としてmTOR複合体1(mTORC1)のシグナル伝達の活性化レベルを分析した。具体的には、上記(1)の通りナイーブCD4SP T細胞をcGAMP存在下または非存在下で抗CD3/CD28抗体で24時間刺激し、その後、ウェスタンブロット法により、リン酸化形態特異的抗体を用いて表示されたそれぞれの因子のリン酸化レベルを評価した。1次抗体としては、下記に記載の抗体を用いた。下記1次抗体はCell Signaling Technology社製であり、括弧内にカタログ番号が示されている。
Anti-phospho-S6K (#9205)
Anti-phospho-4E-BP1 (#9459)
Anti-phospho-Akt (#9271)
Anti-phospho-IRF3 (#4947)
Anti-phospho-STAT5 (#9351)
Anti-phospho-Jak3 (#5031)
Anti-phospho-STING (#13647)
2次抗体としては、Thermo Fisher SCIENTIFIC社のGoat anti-Rabbit IgG (H+L) Secondary Antibody, HRPを用いた。製造者マニュアルに従ってリン酸化タンパク質を検出した。結果は、図4に示される通りであった。図4に示されるように、T細胞受容体刺激によりリン酸化形態が誘導されるシグナル分子(S6Kおよび4E−BP1)のレベルがcGAMPにより減少した。
T細胞やB細胞においては、mTORC1を活性化してもI型インターフェロンが産生されることはない。本実施例では、STINGが、I型インターフェロン産生を増強することを示す。
Claims (6)
- STINGリガンドを含む、獲得免疫の亢進を伴う疾患または状態を処置することに用いるための医薬組成物。
- 獲得免疫の亢進を伴う疾患または状態が、自己免疫疾患または移植片対宿主病(GVHD)である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 獲得免疫の亢進を伴う疾患または状態の発症を予防的に処置するための、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- STINGリガンドが、サイクリックGMP−AMPである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- STINGリガンドを含む、T細胞にI型インターフェロンを産生させることに用いるための組成物。
- STINGリガンドを含む、獲得免疫系リンパ球の増殖抑制剤。
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