EA029856B1 - Циклические динуклеотиды в качестве модуляторов стимулятора генов интерферона (sting) - Google Patents

Циклические динуклеотиды в качестве модуляторов стимулятора генов интерферона (sting) Download PDF

Info

Publication number
EA029856B1
EA029856B1 EA201692119A EA201692119A EA029856B1 EA 029856 B1 EA029856 B1 EA 029856B1 EA 201692119 A EA201692119 A EA 201692119A EA 201692119 A EA201692119 A EA 201692119A EA 029856 B1 EA029856 B1 EA 029856B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
pharmaceutically acceptable
formula
acceptable salt
purin
Prior art date
Application number
EA201692119A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201692119A1 (ru
EA029856B9 (ru
Inventor
Кейт Биггэдайк
Аурелия Сисиль Шампиньи
Дайан Мэри Коу
Дебора Нидхэм
Дэниел Теренс Тейп
Original Assignee
Глаксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB201409911A external-priority patent/GB201409911D0/en
Priority claimed from GB201501466A external-priority patent/GB201501466D0/en
Application filed by Глаксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед filed Critical Глаксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед
Publication of EA201692119A1 publication Critical patent/EA201692119A1/ru
Publication of EA029856B1 publication Critical patent/EA029856B1/ru
Publication of EA029856B9 publication Critical patent/EA029856B9/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • C07H19/207—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids the phosphoric or polyphosphoric acids being esterified by a further hydroxylic compound, e.g. flavine adenine dinucleotide or nicotinamide-adenine dinucleotide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6574—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/65746—Esters of oxyacids of phosphorus the molecule containing more than one cyclic phosphorus atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
    • A61K31/688—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols both hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. sphingomyelins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A61K31/708—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid having oxo groups directly attached to the purine ring system, e.g. guanosine, guanylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • C07H19/213—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids containing cyclic phosphate

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Предложено соединение формулы (I)или его фармацевтически приемлемая соль и таутомеры, композиции, комбинации и лекарственные средства, содержащие такие соединения, а также способы их получения. Изобретение также относится к применению указанных соединений, комбинаций, композиций и лекарственных средств в лечении заболеваний и состояний, при которых полезно модулирование стимулятора генов интерферона, например воспаления, аллергических и аутоиммунных заболеваний, инфекционных заболеваний, рака и в качестве вакцинных адъювантов.

Description

изобретение относится к соединениям, композициям, комбинациям и лекарственным средствам, содержащим такие соединения, а также к способам их получения. Изобретение также относится к применению указанных соединений, комбинаций, композиций и лекарственных средств в лечении заболеваний и состояний, при которых полезно модулирование стимулятора генов интерферона (5ΤΙΝΘ), например воспаления, аллергических и аутоиммунных заболеваний, инфекционных заболеваний, рака и в качестве вакцинных адъювантов.
Предшествующий уровень техники
Позвоночные постоянно подвергаются инвазии микроорганизмов и имеют развитые механизмы иммунной защиты для элиминации инфекционных патогенов. У млекопитающих эта иммунная система содержит две ветви: врожденный иммунитет и приобретенный иммунитет. Врожденная иммунная система является первой линией защиты, которая запускается рецепторами распознавания структур (РЕВ), которые обнаруживают лиганды из патогенов, а также ассоциированные с повреждениями молекулярные паттерны (ТакеисЫ О. е! а1., Се11, 2010: 140, 805-820). Возрастающее число этих рецепторов идентифицировано, включая Толл-подобные рецепторы (ТЬЕ), рецепторы лектина С-типа, ЕЮ-Еподобные рецепторы (индуцибельного гена ретиноевой кислоты I типа) и Νϋϋ-подобные рецепторы (ΝΕΕ), а также двухцепочечные ДНК-сенсоры. Активация РЕЕ ведет к позитивной регуляции генов, вовлеченных в воспалительный ответ, включая интерфероны 1 типа, провоспалительные цитокины и хемокины, которые подавляют репликацию патогена и способствуют приобретенному иммунитету.
Адапторный белок 5ΤΙΝΘ (стимулятор генов интерферона), также известный как ТМЕМ 173, ΜΡΥ5, ΜΙΤΑ и ΕΕΙ5, был идентифицирован как центральная молекула пути передачи сигнала во врожденном иммунном ответе на цитозольные нуклеиновые кислоты (Ылкахха Н. апб ВагЪег Ο.Ν., Хайле, 2008: 455, 674-678; \ХО 2013/1666000). Активация 5ΤΙΝΘ приводит в результате к позитивной регуляции ΙΕΕ3 и ΝΕκΒ путей, ведущих к индуцированию интерферона-β и других цитокинов. 5ΤΙΝΘ является ключевым для ответов на цитозольные ДНК патогенного происхождения или происхождения из хозяина и необычных нуклеиновых кислот, называемых циклическими динуклеотидами (С1)\).
С1)\ были впервые индентифицированы как бактериальные вторичные мессенджеры, ответственные за регулирование множества ответов в прокариотической клетке. Бактериальные С1)\, такие как с-άΐ-ΘΜΡ, являются симметричными молекулами, характеризующимися двумя 3',5'-фоефодиэфирными связями.
Прямая активация 5ΤΙΝΘ бактериальными С1)\ в настоящее время подтверждена рентгеновской кристаллографией (Вигбейе И.Б. апб Уапсе Ε.Ε., \айи'е Нптшнйоуу, 2013: 14, 19-26). Бактериальные С1)\ и их аналоги поэтому привлекаются в качестве потенциальных вакцинных адъювантов (1 лЪапома Е. е! а1., МюгоЫа1 Вю!есЬпо1о§у, 2012: 5, 168-176; \\'О 2007/054279, \\'О 2005/087238).
Недавно исследовали ответ на цитозольную ДНК, и показано, что он вовлекает генерирование, посредством фермента, называемого циклической ΘΜΡ-ΑΜΡ-синтазой (сСт.АУ ранее известной как С6ог£150 или ΜΒ21Ώ1), новой С1)\ молекулы пути передачи сигнала млекопитающих, идентифицированной как сΘΑΜΡ, которая затем активирует 5ΤΙΝΘ. В противоположность бактериальным С1)\, сΘΑΜΡ является несимметричной молекулой, характеризующейся своими смешанными 2',5'- и 3',5'-фосфодиэфирными связями (Сао Р. е! а1., Се11, 2013: 153, 1-14). Взаимодействие сΘΑΜΡ (ΙΙ) с 5ΤΙΝΘ было продемонстрировано рентгеновской кристаллографией (Са1 X. е! а1., Μο1еси1а^ Се11, 2014: 54, 289296).
Интерферон был первым описанным как вещество, которое может защищать клетки от вирусных инфекций (Еаасз & Бшбетапп, 1. Упи§ ЫегЕегепсе. Ргос. Е. 5ос. Роп. 5ег. В. Вю1. 5сг 1957: 147, 258267). У человека интерфероны Ι типа представляют собой семейство родственных белков, кодируемых генами, расположенными на хромосоме 9 и кодирующими по меньшей мере 13 изоформ интерферона альфа (ΙΕΝα) и одну изоформу интерферона бета (ΙΕΝβ). Рекомбинантный ΙΕΝα был первым одобренным биологическим терапевтическим средством и стал важной терапией при вирусных инфекциях и раке. Помимо прямого противовирусного действия на клетки, интерфероны известны как сильнодействующие модуляторы иммунного ответа, действующие на клетки иммунной системы.
- 1 029856
Введение низкомолекулярного соединения, которое могло бы стимулировать врожденный иммунный ответ, включая активацию интерферонов I типа и других цитокинов, может стать важной стратегией для лечения или предупреждения заболеваний человека, включая вирусные инфекции. Этот тип иммуномодулирующей стратегии имеет потенциал для идентификации соединений, которые могут быть полезны не только при инфекционных заболеваниях, но также при раке (Кпе§. Сигг. Опсо1. Кер., 2004: 6(2), 88-95), аллергических заболеваниях (Мо1§ап I. е! а1., Ат. I. РЬузюР кипу Се11 Мо1. РЬузюР, 2006: 290, Б987-995), других воспалительных состояниях, таких как синдром раздраженного кишечника (КакоГГ-ШИоит 8., Се11., 2004, 23, 118(2): 229-41), а также в качестве вакцинных адъювантов (Регапд е! а1. Тгепбз М1сгоЫо1. 2002: 10(10 8ирр1), 832-7).
Аллергические заболевания ассоциированы с Тй2-смещенного иммунного ответа на аллергены. ТЬ2-ответы ассоциированы с повышенными уровнями 1дЕ, который, посредством своих действий на тучные клетки, вызывает гиперчувствительность к аллергенам, приводя в результате к появлению симптомов, наблюдаемых, например, при аллергическом рините и астме. У здоровых индивидуумов иммунный ответ на аллергены более сбалансирован со смешанным ТН2/ТН1 и регуляторным Т-клеточным ответом. Было показано, что индуцирование интерферонов 1 типа приводит в результате к уменьшению цитокинов ТЬ2-типа в локальном окружении и стимулирует Тй1/Тге§ ответы. В этом контексте индуцирование интерферонов 1 типа посредством, например, активации 8'ΠΝΟ может принести пользу в лечении аллергических заболеваний, таких как астма и аллергический ринит (НиЬег РР. е! а1. I. 1ттипо1. 2010: 185, 813-817).
Определенные соединения по изобретению, как показано, связываются с 8'ΠΝΟ и индуцируют интерфероны 1 типа и другие цитокины при инкубации с человеческими РВМС. Соединения, которые индуцируют человеческие интерфероны, могут быть полезны в лечении различных расстройств, например в лечении аллергических заболеваний и других воспалительных состояний, например аллергического ринита и астмы, лечении инфекционных заболеваний и рака, а также могут быть полезны в качестве вакцинных адъювантов. Определенные соединения по изобретению могут связываться с 8ΉΝΘ, но действовать как антагонисты, и они могут быть полезны в лечении, например, аутоиммунных заболеваний.
Определенные соединения по изобретению могут быть сильнодействующими иммуномодуляторами и, соответственно, следует проявлять осторожность при обращении с ними.
Предусматривается, что нацеливание на 8ΉΝΘ с помощью активирующих или ингибирующих агентов может представлять собой многообещающий подход для лечения заболеваний и состояний, при которых полезно модулирование пути ΙΡΝ 1 типа, включая воспалительные, аллергические и аутоиммунные заболевания, инфекционные заболевания, рак, а также в качестве вакцинных адъювантов.
Краткое изложение сущности изобретения
В одном аспекте предложено соединение формулы (I)
где Υ1 и Υ2 независимо представляют собой СН2 или О;
К1 представляет собой ОН, а К2 представляет собой ΝΗ2 либо К1 представляет собой ΝΗ2, а К2 представляет собой Н;
К3 представляет собой ОН, а К4 представляет собой ΝΗ2 либо К3 представляет собой ΝΗ2, а К4 представляет собой Н;
К5 представляет собой ОН или Р;
К6 представляет собой ОН или Р;
при условии, что Υ1 и Υ2, оба, не представляют собой О; и его таутомеры или его фармацевтически приемлемая соль.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в терапии.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении заболевания или состояния, при котором
- 2 029856
полезно модулирование 8ΤΙΝΟ.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении воспаления, аллергических и аутоиммунных заболеваний, инфекционных заболеваний, рака и в качестве вакцинных адъювантов.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения заболевания или состояния, при котором полезно модулирование δΤΙΝΟ, у субъекта, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения воспаления, аллергических и аутоиммунных заболеваний, инфекционных заболеваний и рака у субъекта, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного средства для использования в лечении заболевания или состояния, при котором полезно модулирование δΤΓΝΟ.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного средства для использования в лечении воспаления, аллергических и аутоиммунных заболеваний, инфекционных заболеваний и рака.
В дополнительном аспекте предложена комбинация, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.
В дополнительном аспекте предложена комбинация, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент для применения в терапии.
В дополнительном аспекте предложена комбинация, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент для использования в лечении заболевания или состояния, при котором полезно модулирование δΤΓΝΟ.
В дополнительном аспекте предложена комбинация, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент для использования в лечении воспаления, аллергических и аутоиммунных заболеваний, инфекционных заболеваний и рака.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения заболевания или состояния, при котором полезно модулирование δΤΕΝΟ, у субъекта, включающий введение терапевтически эффективного количества комбинации, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения воспаления, аллергических и аутоиммунных заболеваний, инфекционных заболеваний и рака у субъекта, включающий введение терапевтически эффективного количества комбинации, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент.
В дополнительном аспекте также предложен вакцинный адъювант, содержащий соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль.
В дополнительном аспекте также предложена иммуногенная композиция, содержащая антиген или антигенную композицию и соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль.
В дополнительном аспекте также предложена иммуногенная композиция, содержащая антиген или антигенную композицию и соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль для использования в лечении или предупреждении заболевания.
В дополнительном аспекте также предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления иммуногенной композиции, содержащей антиген или антигенную композицию, для лечения или предупреждения заболевания.
В дополнительном аспекте также предложен способ лечения или предупреждения заболевания, включающий введение субъекту-человеку, страдающему заболеванием или подверженному заболеванию, иммуногенной композиции, содержащей антиген или антигенную композицию и соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль.
В дополнительном аспекте также предложена вакцинная композиция, содержащая антиген или антигенную композицию и соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, для использования в лечении или предупреждении заболевания.
В дополнительном аспекте также предложена вакцинная композиция, содержащая антиген или антигенную композицию и соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, для использования в лечении или предупреждении заболевания.
- 3 029856
В дополнительном аспекте также предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления вакцинной композиции, содержащей антиген или антигенную композицию, для лечения или предупреждения заболевания.
В дополнительном аспекте также предложен способ лечения или предупреждения заболевания, включающий введение субъекту-человеку, страдающему заболеванием или подверженному заболеванию, вакцинной композиции, содержащей антиген или антигенную композицию и соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль.
Подробное описание изобретения
Как использовано здесь, "соединение по изобретению" включает все сольваты, комплексы, полиморфы, меченые радиоактивным изотопом производные, таутомеры, стереоизомеры и оптические изомеры соединений формулы (I) и их солей.
Как он использован здесь, термин "эффективное количество" означает то количество лекарственного средства или фармацевтического агента, которое вызовет биологический или медицинский ответ ткани, системы, животного или человека, который ожидается, например, исследователем или клиницистом. Кроме того, термин "терапевтически эффективное количество" означает любое количество, которое по сравнению с аналогичным субъектом, который не получал такое количество, приводит к улучшенному лечению, выздоровлению, предупреждению или облегчению заболевания, расстройства или побочного эффекта или уменьшению скорости прогрессирования заболевания или расстройства. Термин также включает в своем объеме количества, эффективные для улучшения нормальной физиологической функции.
Термин "профилактика" включает предупреждение и относится к мере или процедуре, которая предназначена скорее для предупреждения, чем для терапии или лечения заболевания. Предупреждение относится к снижению риска возникновения или развития заболевания, вызывающего по меньшей мере один клинический симптом данного заболевания, но не к развитию у субъекта, который может быть подверженным действию вызывающего заболевание агента, или субъекта, заранее предрасположенного к возникновению заболевания.
Как он использован здесь, термин "фармацевтически приемлемый" относится к тем соединениям, материалам, композициям и лекарственным формам, которые являются, в рамках принятого медицинского суждения, подходящими для использования в контакте с тканями человеческих субъектов и животных, не вызывая чрезмерной токсичности, раздражения или других проблем или осложнений, согласуясь с обоснованным соотношением польза/риск.
Как он использован здесь, термин "фармацевтически приемлемые эксципиенты" включает любые разбавители, носители, связывающие вещества, скользящие вещества и другие компоненты фармацевтических препаратов, с которыми вводят соединение по изобретению.
Соединения по изобретению могут существовать в твердой или жидкой форме. В твердой форме соединение по изобретению может существовать в разнообразии твердых состояний в диапазоне от полностью аморфного до полностью кристаллического. Термин "аморфный" относится к состоянию, в котором у материала отсутствует дальний порядок на молекулярном уровне и в зависимости от температуры может проявлять физические свойства твердого вещества или жидкости. Как правило, такие материалы не имеют отличительных картин дифракции рентгеновских лучей на порошке и, одновременно проявляя свойства твердого вещества, более формально описываются как жидкость. При нагревании возникает переход от твердого вещества к свойствам жидкости, который характеризуется изменением состояния, как правило второго порядка ("температура стеклования"). Термин "кристаллический" относится к твердой фазе, в которой материал имеет упорядоченную внутреннюю структуру на молекулярном уровне и дает характерную картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с определенными пиками. Такие материалы при достаточном нагревании будут также проявлять свойства жидкости, но переход из твердого вещества в жидкость характеризуется фазовым переходом, как правило, первого порядка ("точка плавления").
Соединения по изобретению могут обладать способностью кристаллизоваться более чем в одной форме, представляя характеристику, известную как полиморфизм, и следует понимать, что такие полиморфные формы ("полиморфы") входят в объем данного изобретения. Полиморфизм в общем может возникать как реакция на изменения температуры или давления или обоих и может также быть результатом вариаций в процессе кристаллизации. Полиморфы могут отличаться различными физическими характеристиками, известными в данной области техники как картины дифракции рентгеновских лучей на порошке, растворимостью и точкой плавления.
Соединение формулы (I) может существовать в сольватированных и несольватированных формах. Как он использован здесь, термин "сольват" относится к комплексу вариабельной стехиометрии, образованному растворенным веществом (в данном изобретении, соединением формулы (I) или солью) и растворителем. Такие растворители для целей изобретения не должны препятствовать биологической активности растворенного вещества. Специалист в данной области знает, что фармацевтически приемлемые сольваты могут быть образованы для кристаллических соединений, где молекулы растворителя включаются в кристаллическую решетку во время кристаллизации. Включенные молекулы растворителя
- 4 029856
могут представлять собой молекулы воды или неводного растворителя, например, молекулы этанола, изопропанола, диметилсульфоксида (ΌΜ5Θ), уксусной кислоты, этаноламина и этилацетата. На кристаллическую решетку с включенными молекулами воды обычно ссылаются как на "гидраты". Гидраты включают стехиометрические гидраты, а также составы, содержащие вариабельные количества воды. Настоящее изобретение включает все такие гидраты.
Также следует отметить, что соединения формулы (I) могут образовывать таутомеры. "Таутомеры" относятся к соединениям, которые являются взаимозаменяемыми формами конкретной структуры соединения и которые видоизменяются при замещении атомов водорода и электронов. Так, две структуры могут находиться в равновесии через изменение π-электронов и атома (обычно Н). Например, енолы и кетоны являются таутомерами, так как они быстро взаимопревращаются при обработке кислотой или основанием. Следует понимать, что все таутомеры и смеси соединений по настоящему изобретению включены в объем соединений по настоящему изобретению. Для абсолютной ясности в соединениях формулы (I), когда Κι или К3 представляет собой ОН, соединения будут образовывать кето-таутомер (=О).
В одном аспекте настоящего изобретения по меньшей мере один из Υ1 и Υ2 представляет собой
СН2.
В одном аспекте настоящего изобретения Υ1 представляет собой СН и Υ2 представляет собой О.
В одном аспекте настоящего изобретения Υ1 представляет собой О и Υ2 представляет собой СН.
В одном аспекте настоящего изобретения Υ1 и Υ2, оба, представляют собой СН.
В одном аспекте настоящего изобретения К3 представляет собой N112 и Κ4 представляет собой Н.
В одном аспекте настоящего изобретения К2 представляет собой N112 и Κ1 представляет собой ОН.
В одном аспекте настоящего изобретения К3 представляет собой N112, К4 представляет собой Н, К2 представляет собой ΝΙΙ2 и Κι представляет собой ОН.
В одном аспекте настоящего изобретения К3 представляет собой N112, К4 представляет собой Н, К2 представляет собой ΝΙ Ι2, К| представляет собой ОН, К5 представляет собой ОН и К6 представляет собой ОН.
Хотя признаки в отношении каждой переменной в общем перечислены выше отдельно для каждой переменной, данное изобретение включает те соединения, в которых несколько или каждый признак в формуле (I) выбран из каждого из признаков, перечисленных выше. Таким образом, данное изобретение предназначено включать все комбинации признаков для каждой переменной.
Примеры соединений по настоящему изобретению включают следующие:
(15,6Я,8Я,95,1ОЯ, 15Я, 17Я, 18Я)-17-(2-амино-6-оксо-6,9-дигидро-1 Нпурин-9-ил)-8-(6-амино-9Н-пурин-9-ил )-3,9,12,18-тетрагидрокси-2,4,11,13тетраокса-ЗА5,12А5-дифосфатрицикло[13.2.1,06,1°]октадекан-3,12-дион;
(1 Р,6Р,8Р,95,10Я, 15Я, 17Я, 18Я)-17-(2-амино-6-оксо-6,9-дигидро-1 Нпурин-9-ил)-8-(6-амино-9Н-пурин-9-ил )-3,9,12,18-тетрагидрокси-2,4,11,13,16пентаокса-ЗА5,12А5- дифосфатрицикло[13.2.1,06,1°]октадекан-3,12-дион;
(15,6Я,8Я,9Я, 105,15Я, 17Р, 18Я)-17-(2-амино-6-оксо-6,9-дигидро-1 Нпурин-9-ил)-8-(6-амино-9Н-пурин-9-ил )-3,9,12,18-тетрагидрокси-2,4,7,11,13пентаокса-ЗА5,12А5-дифосфатрицикло[13.2.1,06,1°]октадекан-3,12-дион;
(15,6Я,8Я,9Я, 10Я, 15Я, 17Я, 18Я)-17-(2-амино-6-оксо-6,9-дигидро-1 Нпурин-9-ил)-8-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)-9-фтор-3,12,18-тригидрокси-2,4,7,11,13пентаокса-ЗА5,12А5-дифосфатрицикло[13.2.1,06,1°]октадекан-3,12-дион.
Соединения формулы (I) могут быть в форме соли.
Как правило, соли по настоящему изобретению представляют собой фармацевтически приемлемые соли. Соли, охватываемые термином "фармацевтически приемлемые соли", относятся к нетоксичным солям соединений по данному изобретению. Для обзора по подходящим солям см. Вегде е! а1., I. Рйагш. δοί. 1977, 66, 1-19.
Подходящие фармацевтически приемлемые соли могут включать соли присоединения кислот.
Фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты может быть образована в результате взаимодействия соединения формулы (I) с подходящей неорганической или органической кислотой (такой как бромисто-водородная, соляная, серная, азотная, фосфорная, паратолуолсульфоновая, бензолсульфоновая, метансульфоновая, этансульфоновая, нафталинсульфоновая, такая как 2-нафталинсульфоновая), возможно в подходящем растворителе, таком как органический растворитель, с получением соли, которую обычно выделяют, например, кристаллизацией и фильтрацией. Фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты соединения формулы (I) может включать или представлять собой, например, соль гидробромид, гидрохлорид, сульфат, нитрат, фосфат, паратолуолсульфонат, бензолсульфонат, метансульфонат, этансульфонат, нафталинсульфонат (например, 2-нафталинсульфонат).
- 5 029856
Другие фармацевтически неприемлемые соли, например трифторацетаты, могут быть использованы, например, при выделении соединений по изобретению, и они включены в объем данного изобретения.
В объем изобретения включены все возможные стехиометрические и нестехиометрические формы соединений формулы (I).
Хотя возможно, что для применения в терапии соединение по изобретению можно вводить в виде необработанного химического вещества, соединение по изобретению может быть представлено в качестве активного ингредиента фармацевтической композиции. Такие композиции могут быть изготовлены способом, хорошо известным в фармацевтической области и содержат по меньшей мере одно активное соединение. Соответственно, в изобретении дополнительно предложены фармацевтические композиции, содержащие соединение по изобретению и один или более чем один фармацевтически приемлемый эксципиент. Эксципиент(ы) должны быть приемлемыми в смысле совместимости с другими ингредиентами композиции и не вредными для ее реципиента. В соответствии с другим аспектом изобретения также предложен способ изготовления фармацевтической композиции, включающий агент или его фармацевтически приемлемые соли с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым эксципиентом. Фармацевтическую композицию можно применять в лечении и/или профилактике любого из описанных здесь состояний.
В общем, соединение по изобретению вводят в фармацевтически эффективном количестве. Количество фактически вводимого соединения, как правило, будет определено врачом, с учетом соответствующих обстоятельств, включая состояние, которое лечат, выбранный путь введения, фактическое вводимое соединение, возраст, массу тела и реакцию индивидуального пациента, тяжесть симптомов пациента и т.п.
Фармацевтические композиции могут быть представлены в стандартных дозированных формах, содержащих предопределенное количество активного ингредиента на стандартную дозу. Термин "стандартные дозированные формы" относится к физически отдельным единицам, подходящим в качестве унитарных дозировок для субъектов-людей и других млекопитающих, причем каждая единица содержит предопределенное количество активного материала, рассчитанное так, чтобы вызывать желаемый терапевтический эффект, в ассоциации с подходящим фармацевтическим эксципиентом, наполнителем или носителем. Типичные стандартные дозированные формы включают предварительно заполненные, предварительно отмеренные ампулы или шприцы жидких композиций, или пилюли, таблетки, капсулы или тому подобное в случае твердых композиций.
Предпочтительные стандартные дозированные композиции представляют собой такие, которые содержат суточную дозу, или субдозу, или ее подходящую фракцию активного ингредиента. Такие стандартные дозы могут, таким образом, быть введены один раз или более одного раза в сутки. Такие фармацевтические композиции могут быть получены любым из способов, известных в области фармации.
Фармацевтические композиции могут быть приспособлены для введения любым подходящим путем, например пероральным (включая трансбуккальное или сублингвальное), ректальным, ингаляционным, интраназальным, местным (включая трансбуккальное, сублингвальное или трансдермальное), вагинальным или парентеральным (включая подкожное, внутримышечное, внутривенное или интрадермальное) путем. Такие композиции могут быть получены любым способом, известным в области фармации, например, путем приведения активного ингредиента в ассоциацию с носителем(ями) или эксципиентом(ами).
Фармацевтические композиции, приспособленные для перорального введения, могут быть представлены в виде отдельных лекарственных форм, таких как капсулы или таблетки; порошков и гранул; растворов или суспензий в водных или неводных жидкостях; съедобных пен или муссов; или жидких эмульсий типа масло-в-воде или жидких эмульсий типа вода-в-масле.
Например, для перорального введения в форме таблетки или капсулы, активный лекарственный компонент может быть объединен с пероральным нетоксичным фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как этанол, глицерин, вода и т.п. Порошки получают путем измельчения соединения до подходящего мелкого размера и смешивания с полученным сходным образом фармацевтическим эксципиентом, таким как съедобный углевод, например крахмал или маннит. Также могут присутствовать корригент, консервант, диспергирующий агент и краситель.
Капсулы могут быть изготовлены путем получения порошковой смеси, как описано выше, и заполнения формованных желатиновых оболочек. Перед операцией заполнения к порошковой смеси могут быть добавлены эксципиенты, включая скользящие вещества и смазывающие вещества, такие как коллоидный диоксид кремния, тальк, стеарат магния, стеарат кальция и твердый полиэтиленгликоль. Для улучшения доступности лекарственного средства после проглатывания капсулы также может быть добавлен разрыхлитель или солюбилизирующий агент, такой как агар-агар, карбонат кальция или карбонат натрия.
Кроме того, когда это желательно и необходимо, в смесь также могут быть включены эксципиенты, включая подходящие связывающие вещества, смазывающие вещества, скользящие вещества, подсластители, корригенты, разрыхлители и красители. Подходящие связывающие вещества включают крахмал,
- 6 029856
желатин, природные сахара, такие как глюкоза или бета-лактоза, сахаристые вещества из кукурузы, природные и синтетические смолы, такие как гуммиарабик, трагакант или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, воски и т.п. Скользящие вещества, используемые в этих лекарственных формах, включают олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и тому подобное. Разрыхлители включают, без ограничения, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь и тому подобное. Таблетки изготавливают в виде лекарственных форм, например, путем получения порошковой смеси, гранулирования или комкования, добавления скользящего вещества и разрыхлителя и прессования в таблетки. Порошковую смесь получают путем смешивания подходящим образом измельченного соединения с разбавителем или основой, как описано выше, и возможно со связывающим веществом, таким как карбоксиметилцеллюлоза, альгинат, желатин или поливинилпирролидон, замедлителем растворения, таким как парафин, ускорителем резорбции, таким как четвертичная соль, и/или поглощающим веществом, таким как бентонит, каолин или гидрофосфат кальция. Порошковая смесь может быть гранулирована путем увлажнения со связывающим веществом, таким как сироп, крахмальная паста, слизистый слой акации или растворы целлюлозных или полимерных веществ, и продавливания через сито. В качестве альтернативы гранулированию, порошковая смесь может быть пропущена через таблетирующую машину, и результатом являются комки неидеальной формы, разбиваемые на гранулы. Гранулы могут быть смазаны для предотвращения прилипания к таблетирующим штампам путем добавления стеариновой кислоты, стеаратной соли, талька или минерального масла. Затем смазанную смесь прессуют в таблетки. Соединения по настоящему изобретению также могут быть объединены с легкосыпучим инертным носителем и спрессованы в таблетки непосредственно без прохождения стадий гранулирования и комкования. Может быть предложено прозрачное или непрозрачное защитное покрытие, состоящее из герметичного покрытия шеллаком, покрытие из сахара или полимерного материала, и гладкое покрытие из воска. В эти покрытия могут быть добавлены красители для различения различных стандартных дозировок.
Пероральные жидкости, такие как растворы, сиропы и эликсиры, могут быть изготовлены в виде стандартных лекарственных форм, так чтобы данное количество содержало предопределенное количество соединения. Сиропы могут быть получены путем растворения соединения в водном растворе с подходящим корригентом, в то время как эликсиры получают путем использования нетоксичного спиртового носителя. Суспензии могут быть изготовлены путем диспергирования соединения в нетоксичном носителе. Также могут быть добавлены солюбилизаторы и эмульгаторы, такие как этоксилированные изостеариловые спирты и полиоксиэтиленсорбитановые простые эфиры, консерванты, вкусовые добавки, такие как масло перечной мяты, или природные подсластители, или сахарин, или другие искусственные подсластители и т.п.
Где это является подходящим, композиции стандартной дозировки могут быть микроинкапсулированными. Также может быть изготовлен препарат пролонгированного или замедленного высвобождения, как, например, путем покрытия или включения конкретного вещества в полимеры, воск или т.п.
Соединения по изобретению также могут быть введены в форме липосомных систем доставки, таких как малые однослойные везикулы, большие однослойные везикулы и многослойные везикулы. Липосомы могут быть образованы из различных фосфолипидов, таких как холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины.
Фармацевтические композиции, приспособленные для трансдермального введения, могут быть представлены в виде отдельных пластырей, предназначенных оставаться в тесном контакте с эпидермисом реципиента в течение продолжительного периода времени.
Фармацевтические композиции, приспособленные для местного введения, могут быть изготовлены в виде мазей, кремов, суспензий, лосьонов, порошков, растворов, паст, гелей, спреев, аэрозолей или масел.
Для лечения глаз или других внешних тканей, например полости рта и кожи, композиции предпочтительно наносят в виде местной мази или крема. При изготовлении в виде мази активный ингредиент может быть использован или с парафиновой, или со смешивающейся с водой мазевой основой. Альтернативно, активный ингредиент может быть изготовлен в виде крема с основой типа масло-в-воде или вода-в-масле.
Фармацевтические композиции, приспособленные для местного введения в глаз, включают глазные капли, где активный ингредиент растворен или суспендирован в подходящем носителе, особенно в водном растворителе.
Фармацевтические композиции, приспособленные для местного введения в ротовую полость, включают лепешки, пастилки и жидкости для полоскания полости рта.
Фармацевтические композиции, приспособленные для ректального введения, могут быть представлены в виде суппозиториев или в виде клизм.
Лекарственные формы для назального или ингаляционного введения могут быть удобным образом изготовлены в виде аэрозолей, растворов, суспензионных капель, гелей или сухих порошков.
Композиции для интраназального введения включают водные композиции, вводимые в нос с помощью капель или помпы под давлением. Подходящие композиции содержат воду в качестве разбавите- 7 029856
ля или носителя для этой цели. Композиции для введения в легкие или нос могут содержать один или более эксципиентов, например один или более суспендирующих агентов, один или более консервантов, один или более поверхностно-активных веществ, один или более регулирующих тоничность агентов, один или более сорастворителей, и могут включать компоненты для регулирования рН композиции, например, буферную систему. Кроме того, композиции могут содержать другие эксципиенты, такие как антиоксиданты, например метабисульфит натрия, и маскирующие вкус агенты. Композиции также могут быть введены в нос или другие отделы дыхательных путей посредством распыления.
Интраназальные композиции могут обеспечивать соединению(ям) формулы (I) или их фармацевтически приемлемой(ым) соли(ям) доставку во все области носовой полости (ткань-мишень) и, кроме того, могут обеспечивать возможность соединению(ям) формулы (I) или их фармацевтически приемлемой(ым) соли(ям) оставаться в контакте с тканью-мишенью в течение более продолжительных периодов времени. Подходящий режим дозирования для интраназальных композиций будет заключаться для пациента в том, чтобы ингалировать медленно через нос после очистки носовой полости. Во время ингаляции композицию вводят в одну ноздрю при одновременном зажимании вручную другой ноздри. Эту процедуру затем повторяют с другой ноздрей. Как правило, одно или два впрыскивания на одну ноздрю следует вводить по вышеописанной процедуре один, два или три раза в сутки, в идеале один раз в сутки. Особый интерес представляют интраназальные композиции, подходящие для введения раз в сутки.
Суспендирующий(е) агент(ы), в случае включения в состав, будет(ут) обычно присутствовать в количестве от 0,1 до 5% (мас./мас.), например от 1,5 до 2,4% (мас./мас.), в расчете на общую массу композиции. Примеры фармацевтически приемлемых суспендирующих агентов включают, без ограничения, Лу1се1® (микрокристаллическая целлюлоза и карбоксиметилцеллюлоза натрия), карбоксиметилцеллюлозу натрия, вигум, трагакантовую камедь, бентонит, метилцеллюлозу, ксантановую камедь, карбопол и полиэтиленгликоли.
Композиции для введения в легкие или нос могут содержать один или более эксципиентов и могут быть защищены от микробной или грибковой контаминации и роста посредством включения одного или более консервантов. Примеры фармацевтически приемлемых антимикробных агентов или консервантов включают, без ограничения, соединения четвертичного аммония (например, хлорид бензалкония, хлорид бензэтония, цетримид, хлорид цетилпиридиния, хлорид лауралкония и хлорид миристилпиколиния), ртутьсодержащие агенты (например, нитрат фенилртути, ацетат фенилртути и тимеросал), спиртовые агенты (например, хлорбутанол, фенилэтиловый спирт и бензиловый спирт), антибактериальные сложные эфиры (например, сложные эфиры парагидроксибензойной кислоты), хелатирующие агенты, такие как эдетат динатрия (ΕΌΤΑ), и другие антимикробные агенты, такие как хлоргексидин, хлоркрезол, сорбиновая кислота и ее соли (такие как сорбат калия) и полимиксин. Примеры фармацевтически приемлемых противогрибковых агентов и консервантов включают, без ограничения, бензоат натрия, сорбиновую кислоту, пропионат натрия, метилпарабен, этилпарабен, пропилпарабен и бутилпарабен. Консервант(ы), в случае включения, может(гут) присутствовать в количестве от 0,001 до 1% (мас./мас.), например от 0,015 до 0,5% (мас./мас.) в расчете на общую массу композиции.
Композиции (например, где по меньшей мере одно соединение находится в суспензии) могут включать одно или более поверхностно-активных веществ, которые функционируют для облегчения растворения лекарственных частиц в водной фазе композиции. Например, количество используемого поверхностно-активного вещества представляет собой количество, которое не будет вызывать пенообразование во время смешивания. Примеры фармацевтически приемлемых поверхностно-активных веществ включают жирные спирты, сложные эфиры и простые эфиры, такие как полиоксиэтилен (20) сорбитанмоноолеат (Ро1у8ОтЬа1е 80), эфиры макроголя и полоксамеры. Поверхностно-активное вещество может присутствовать в количестве примерно от 0,01 до 10% (мас./мас.), например от 0,01 до 0,75% (мас./мас.), например приблизительно 0,5% (мас./мас.) в расчете на общую массу композиции.
Один или более агентов, регулирующих тоничность, могут быть включены для достижения тоничности с жидкостями организма, например жидкостями носовой полости, приводя в результате к пониженным уровням раздражения. Примеры фармацевтически приемлемых агентов, регулирующих тоничность, включают, без ограничения, хлорид натрия, декстрозу, ксилит, хлорид кальция, глюкозу, глицерин и сорбит. Агент, регулирующий тоничность, в случае присутствия, может быть включен в количестве от 0,1 до 10% (мас./мас.), например от 4,5 до 5,5% (мас./мас.), например приблизительно 5,0% (мас./мас.) в расчете на общую массу композиции.
Композиции по изобретению могут быть забуферены путем добавления подходящих буферных агентов, таких как цитрат натрия, лимонная кислота, трометамол, фосфаты, такие как гидрофосфат натрия (например, в формах додекагидрата, гептагидрата, дигидрата и безводных формах) или фосфат натрия и их смеси.
Буферный агент, в случае присутствия, может быть включен в количестве от 0,1 до 5% (мас./мас.), например от 1 до 3% (мас./мас.) в расчете на общую массу композиции.
Примеры маскирующих вкус агентов включают сукралозу, сахарозу, сахарин или его соль, фруктозу, декстрозу, глицерин, кукурузный сироп, аспартам, ацесульфам-К, ксилит, сорбит, эритрит, глицирризинат аммония, тауматин, неотам, маннит, ментол, масло эвкалипта, камфору, натуральный корригент,
- 8 029856
искусственный корригент и их комбинации.
Один или более сорастворителей могут быть включены для того, чтобы способствовать растворимости лекарственного(ых) соединения(ий) и/или других эксципиентов. Примеры фармацевтически приемлемых сорастворителей включают, без ограничения, пропиленгликоль, дипропиленгликоль, этиленгликоль, глицерин, этанол, полиэтиленгликоли (например, ΡΕ0300 или РЕ0400) и метанол. В одном воплощении сорастворитель представляет собой пропиленгликоль.
Сорастворитель(и), в случае присутствия, может(гут) быть включен(ы) в количестве от 0,05 до 30% (мас./мас.), например от 1 до 25% (мас./мас.), например от 1 до 10% (мас./мас.), в расчете на общую массу композиции.
Композиции для ингаляционного введения включают водные, органические или водные/органические смеси, сухие порошковые или кристаллические композиции, вводимые в дыхательные пути посредством нагнетаемой помпы или ингалятора, например, ингаляторов с резервуаром сухого порошка, дозированные сухие порошковые ингаляторы, дозирующие многодозовые сухие порошковые ингаляторы, назальные ингаляторы или аэрозольные ингаляторы под давлением, небулайзеры или инсуффляторы. Подходящие композиции содержат воду в качестве разбавителя или носителя для этой цели и могут быть предложены с традиционными эксципиентами, такими как буферные агенты, модифицирующие тоничность агенты и т.п. Водные композиции также могут быть введены в нос и другие отделы дыхательных путей посредством распыления. Такие композиции могут представлять собой водные растворы или суспензии или аэрозоли, доставляемые из упаковок под давлением, таких как дозирующий ингалятор, с использованием подходящего сжиженного пропеллента.
Композиции для местного введения в нос (например, для лечения ринита) или в легкие включают аэрозольные композиции под давлением и водные композиции, доставляемые в носовую полость посредством нагнетаемой помпы. Композиции, которые не находятся под давлением и подходят для местного введения в носовую полость, представляют особый интерес. Подходящие композиции содержат воду в качестве разбавителя или носителя для этой цели. Водные композиции для введения в легкие или нос могут быть предложены с традиционными эксципиентами, такими как буферные агенты, модифицирующие тоничность агенты и т.п. Водные композиции также могут быть введены в нос посредством распыления.
Жидкостной дозатор может быть обычно использован для доставки жидкой композиции в носовые полости. Жидкая композиция может быть водной или неводной, но, как правило, является водной. Такой жидкостной дозатор может иметь раздаточное сопло или раздаточное отверстие, через которое отмеренная доза жидкой композиции раздается при применении усилия, прикладываемого пользователем к помповому механизму этого жидкостного дозатора. Такие жидкостные дозаторы, как правило, предлагаются с резервуаром с множеством отмеренных доз жидкой композиции, причем дозы могут раздаваться при последовательных срабатываниях помпы. Раздаточное сопло или раздаточное отверстие могут иметь конфигурацию для вставки в ноздри пользователя для дозирующего распыления жидкой композиции в носовую полость. Жидкостной дозатор вышеупомянутого типа описан и проиллюстрирован в опубликованной международной заявке номер \УО 2005/044354 (О1ахо Отоир Ышйеб). Дозатор имеет корпус, в котором расположено устройство для раздачи жидкости, содержащее компрессор, установленный на контейнере с жидкой композицией. Корпус имеет по меньшей мере один приводимый в действие пальцем боковой рычаг, который выполнен с возможностью перемещения внутрь относительно корпуса, для перемещения контейнера вверх в корпусе посредством кулачка, чтобы обеспечить возможность сжатия и перемещения компрессором отмеренной дозы композиции из штока компрессора через носовое выпускное отверстие корпуса. В одном воплощении жидкостной дозатор представляет собой дозатор общего типа, как проиллюстрировано на фиг. 30-40 в \УО 2005/044354.
Водные композиции, содержащие соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, также могут быть доставлены посредством помпы, как раскрыто в публикации международной заявки \УО 2007/138084 (О1ахо Отоир Ышйеб), например, как раскрыто со ссылкой на фиг. 22-46 там или как раскрыто в заявке на патент Великобритании ОВ0723418.0 (О1ахо Отоир Ышйеб), например, как раскрыто со ссылкой на фиг. 7-32 там. Помпа может быть приведена в действие с помощью компрессора, как раскрыто на фиг. 1-6 в ОВ0723418.0.
Сухие порошковые композиции для местной доставки в легкие посредством ингаляции могут быть, например, представлены в капсулах и картриджах, например из желатина, или блистерах, например из ламинированной фольги, для использования в ингаляторе или инсуффляторе. Порошковые смешанные композиции обычно содержат порошковую смесь для ингаляции соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и подходящую порошковую основу (носитель/разбавитель/эксципиент), например, моно-, ди- или полисахариды (например, лактоза или крахмал). Сухие порошковые композиции могут также включать, в дополнение к лекарственному агенту и носителю, дополнительный эксципиент (например, тройной агент), такой как сложный эфир сахара, например октаацетат целлобиозы, стеарат кальция или стеарат магния.
В одном воплощении композиция, подходящая для ингаляционного введения, может быть включена в ряд герметичных дозовых контейнеров, включенных в упаковку(и) лекарственного средства, разме- 9 029856
щенные внутри подходящего ингаляционного устройства. Эти контейнеры могут быть разрываемыми, продавливаемыми или открываемыми иным способом каждый по отдельности, и дозы сухой порошковой композиции посредством ингаляции выводятся на наконечник ингаляционного устройства, как известно в данной области техники. Упаковка лекарственного средства может принимать множество разнообразных форм, например дискообразную или в виде вытянутой полоски. Примерами ингаляционных устройств являются устройства ΌΙδΚΗΆΤΕΚ™ и ΌΙδΚυδ™, поставляемые О1ахо8тйЬК1ше.
Сухая порошковая ингаляционная композиция может быть также предложена в ингаляционном устройстве в виде резервуара с нерасфасованным лекарственным средством, причем это устройство снабжено дозирующим механизмом для отмеривания дозы композиции из этого резервуара в ингаляционный канал, где отмеренная доза будет вдыхаться пациентом через наконечник устройства. Примерами имеющихся в продаже устройств этого типа являются ТиКВиНАЬЕК™ (Л81га2еиеса), Т^18ТНАЬЕК™ (8сЬегш§) и СЫСКНАЬЕК™ (ΙηηοναΙα).
Другой способ доставки сухой порошковой ингаляционной композиции предназначен для отмеренных доз композиции, предложенных в капсулах (одна доза на капсулу), которые затем загружают в ингаляционное устройство, обычно пациентом по необходимости. Это устройство имеет приспособления для разрыва, прокалывания или вскрытия капсулы иным образом, так чтобы доза смогла попасть в легкое пациента при вдыхании через наконечник устройства. Среди примеров таких устройств, имеющихся в продаже, могут быть упомянуты КОТАНАЬЕК™ (О1ахо8шйЬК1ше) и НАЫОИАЬЕК™ (ВоеЬгшдег 1и§е1Ье1т).
Распыляемые аэрозольные композиции, подходящие для ингаляции, могут представлять собой либо суспензию, либо раствор, и могут содержать соединение формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемую соль и подходящий пропеллент, такой как фторуглерод или водородсодержащий хлорфторуглерод или их смеси, в частности гидрофторалканы, особенно 1,1,1,2-тетрафторэтан, 1,1,1,2,3,3,3-гептафторн-пропан или их смесь. Аэрозольная композиция, возможно, может содержать дополнительные эксципиенты для препаратов, хорошо известные в данной области техники, такие как поверхностно-активные вещества, например олеиновая кислота, лецитин или производное олигомолочной кислоты или их производные, например, как описано в \УО 94/21229 и \УО 98/34596 (МитеюЮ Μίηίη§ и МапиГасЮппд Сотрапу), и сорастворители, например этанол. Аэрозольные композиции в общем будут храниться в контейнере (например, алюминиевом контейнере), закрытом с помощью клапана (например, дозирующего клапана) и помещенном в компрессор, снабженный мундштуком.
Фармацевтические композиции, приспособленные для вагинального введения, могут быть представлены в виде пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или спреев.
Фармацевтические композиции, приспособленные для парентерального введения, включают водные и неводные стерильные инъекционные растворы, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатики и растворенные вещества, которые делают композицию изотоничной с кровью реципиента; а также водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие агенты и загустители. Композиции могут быть представлены в однодозовых или многодозовых контейнерах, например, запаянных ампулах и флаконах, и могут храниться в сублимированном (лиофилизированном) состоянии, требующем только добавления стерильного жидкого носителя, например воды для инъекций, непосредственно перед использованием. Инъекционные растворы и суспензии экстемпорального приготовления можно изготавливать из стерильных порошков, гранул и таблеток.
Следует понимать, что в дополнение к ингредиентам, особо упомянутым выше, композиции могут включать другие агенты, общепринятые в данной области в контексте соответствующего типа препарата, например, препараты, подходящие для перорального введения, могут включать корригенты.
Антисмысловые или РНК-интерферирующие молекулы могут быть введены млекопитающему, нуждающемуся в этом. Альтернативно, могут быть введены конструкции, включающие их. Такие молекулы и конструкции могут быть использованы для вмешательства в экспрессию представляющего интерес белка, например гистондеметилазы, и как таковые модифицировать деметилирование гистона. Обычно доставку осуществляют способами, известными в данной области техники.
Антисмысловые или РНК-интерферирующие молекулы могут быть доставлены ίη νίΙΐΌ в клетки или ίη У1уо, например в опухоли млекопитающего. Пути доставки могут быть использованы без ограничений, включая внутривенный, внутримышечный, внутрибрюшинный, внутриартериальный, местную доставку во время хирургического вмешательства, эндоскопический, подкожный и пероральный. Векторы могут быть выбраны в отношении желаемых свойств для любого конкретного применения. Векторы могут быть вирусными или плазмидными. Аденовирусные векторы являются полезными в данном отношении. Тканеспецифические, специфические к клеточному типу или иным образом способные к регуляции промоторы могут быть использованы для контроля транскрипции ингибиторных полинуклеотидных молекул.
Невирусные носители, такие как липосомы или наносферы, также могут быть использованы.
Соединения формулы (Ι) и их фармацевтически приемлемые соли также могут быть изготовлены с вакцинами как адъюванты для модулирования их активности. Такие композиции могут содержать анти- 10 029856
тело(а) или фрагмент(ы) антител или антигенный компонент, включая, без ограничения, белок, ДНК, живые или убитые бактерии и/или вирусы или вирусоподобные частицы, вместе с одним или более компонентами с адъювантной активностью, включая, без ограничения, соли алюминия, эмульсии масла и воды, белки теплового шока, препараты липида А и производные, гликолипиды, другие ТЬК агонисты, такие как СрО ΌΝΆ или подобные агенты, цитокины, такие как гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ОМ-С8Р) или интерлейкин-12 (1Ь-12) или подобные агенты.
Терапевтически эффективное количество агента будет зависеть от множества факторов, включая, например, возраст и массу тела субъекта, точное состояние, требующее лечения, и его тяжесть, природу препарата и путь введения, и безусловно находится в компетенции лечащего врача или ветеринара. В частности, субъект, подлежащий лечению, представляет собой млекопитающего, в особенности человека.
Агент может быть введен в суточной дозе. Это количество можно давать в виде одной дозы в сутки или, более общепринято, в нескольких (например, двух, трех, четырех, пяти или шести) субдозах в сутки, так чтобы общая суточная доза была такой же.
Подходящим образом, количество соединения по изобретению, вводимое согласно изобретению, будет представлять собой количество, выбранное из диапазона от 0,01 мг до 1 г в сутки (в расчете на свободное или несолевое соединение).
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы отдельно или в комбинации с другими терапевтическими агентами. Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли и другие фармацевтически активные агент(ы) могут быть введены вместе или раздельно, и при раздельном введении его можно осуществлять одновременно или последовательно в любом порядке любым традиционным путем в раздельных или объединенных фармацевтических композициях.
Количества соединения(ий) формулы (I) или их фармацевтически приемлемой(ых) соли(ей) и другого(их) фармацевтически активного(ых) агента(ов) и относительные времена введения будут выбраны в порядке для достижения желаемого комбинированного терапевтического эффекта. Соединения по настоящему изобретению и дополнительный(е) терапевтический(е) агент(ы) могут быть использованы в комбинации путем введения одновременно в единой фармацевтической композиции, включающей оба соединения. Альтернативно, комбинация может быть введена раздельно в отдельных фармацевтических композициях, каждая из которых включает одно из соединений, в последовательном порядке, где, например, соединение по изобретению вводят первым, а другое соединение вторым, или наоборот. Такое последовательное введение может быть близким по времени (например, одновременно) или удаленным по времени. Кроме того, не имеет значения, вводить ли соединения в одинаковых лекарственных формах, например, одно соединение может быть введено местно, а другое соединение может быть введено перорально. Подходящим образом, оба соединения вводят перорально.
Комбинации могут быть представлены в виде объединенного набора. Под термином "объединенный набор" или "набор", как он использован здесь, понимают фармацевтическую композицию или композиции, которые используют для введения комбинации по изобретению. Когда оба соединения вводят одновременно, объединенный набор может содержать оба соединения в единой фармацевтической композиции, такой как таблетка, или в отдельных фармацевтических композициях. Когда соединения не вводят одновременно, объединенный набор будет содержать каждое соединение в отдельных фармацевтических композициях либо в единой упаковке, либо в отдельных фармацевтических композициях в раздельных упаковках.
Объединенный набор также может быть предложен с инструкцией, например инструкциями по дозировке и введению. Такие инструкции по дозировке и введению могут быть такими как предлагаются для врача, например с помощью метки на лекарственном продукте, или они могут быть такими как предлагаются врачом, например, инструкции для пациента.
Когда комбинацию вводят отдельно в последовательном порядке, где одно вводят первым, а другое вторым, или наоборот, такое последовательное введение может быть близким по времени или удаленным по времени. Например, включено введение другого агента через период времени от нескольких минут до нескольких десятков минут после введения первого агента, и введение другого агента через период времени от нескольких часов до нескольких суток после введения первого агента, где промежуток времени не ограничен. Например, один агент может быть введен раз в сутки, а другой агент может быть введен 2 или 3 раза в сутки или один агент может быть введен раз в неделю, а другой агент может быть введен раз в сутки и т.п.
Специалисту в данной области техники будет ясно, что, когда подходит, другой(ие) терапевтический(е) ингредиент(ы) может(гут) быть использован(ы) в форме солей, например в виде солей щелочного металла или солей с аминами или солей присоединения кислоты, или пролекарств, или в виде сложных эфиров, например сложных эфиров низших алкилов, или в виде сольватов, например гидратов, для оптимизации активности и/или стабильности и/или физических характеристик, таких как растворимость, терапевтического ингредиента. Следует понимать, что, когда подходит, терапевтические ингредиенты могут быть использованы в оптически чистой форме.
- 11 029856
При объединении в одной и той же композиции, следует понимать, что два соединения должны быть стабильными и совместимыми друг с другом и другими компонентами композиции и могут быть изготовлены в виде препарата для введения. При изготовлении в виде отдельных препаратов они могут быть предложены в любой удобной композиции, подходящим образом, как это известно для таких соединений в данной области техники.
Когда соединение формулы (I) используют в комбинации со вторым терапевтическим агентом, активным против того же заболевания, состояния или расстройства, доза каждого соединения может отличаться от дозы, в которой это соединение используется само по себе. Соответствующие дозы будут легко определены специалистом в данной области техники.
В одном воплощении млекопитающее в способах и применениях по настоящему изобретению представляет собой человека.
Соединения по изобретению являются полезными в лечении заболеваний и состояний, при которых полезно модулирование 8ΤΙΝΟ. Они включают воспаление, аллергические и аутоиммунные заболевания, инфекционные заболевания и рак.
Как модуляторы иммунного ответа соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли также могут быть полезны, как взятые сами по себе, так и в комбинации в качестве адъювантов в лечении заболеваний и состояний, при которых полезно модулирование 8ΤΙΝΟ.
В одном аспекте заболевание или состояние представляет собой воспаление, аллергию и аутоиммунные расстройства.
Ассоциированные аутоиммунные расстройства включают, без ограничения, системную красную волчанку, псориаз, инсулинзависимый сахарный диабет (ΙΌΌΜ), дерматомиозит и болезнь Шегрена (88).
Воспаление представляет собой группу сосудистых, клеточных и неврологических ответов на травму. Воспаление может характеризоваться как передвижение воспалительных клеток, таких как моноциты, нейтрофилы и гранулоциты, в ткани. Оно обычно ассоциировано с пониженной барьерной функцией эндотелия и отеком в тканях. Воспаление может быть классифицировано как острое или хроническое. Острое воспаление представляет собой изначальный ответ организма на вредный стимул и достигается посредством повышенного движения плазмы и лейкоцитов из крови к поврежденным тканям. Каскад биохимических событий запускает и поддерживает иммунный ответ, вовлекая местную сосудистую систему, иммунную систему и различные клетки в пределах поврежденной ткани. Продолжительное воспаление, известное как хроническое воспаление, приводит к прогрессирующему сдвигу в типе клеток, которые присутствуют в месте воспаления, и характеризуется одновременной деструкцией и заживлением ткани от воспалительного процесса.
При возникновении как часть иммунного ответа на инфекцию или как часть острого ответа на травму воспаление может быть полезным и обычно является самоограничивающим. Однако воспаление может быть неблагоприятным при различных состояниях. Оно включает вызывание избыточного воспаления в ответ на инфекционные агенты, что может привести к значительному повреждению и смерти (например, при возникновении сепсиса). Более того, хроническое воспаление обычно является губительным и лежит в основе множества хронических заболеваний, вызывая тяжелые и необратимые повреждения в тканях. В таких условиях иммунный ответ часто направлен против собственных тканей (аутоиммунитет), хотя хронические ответы на чужеродные вещества также могут приводить к неспецифическому повреждению собственных тканей.
Задача противовоспалительной терапии состоит, таким образом, в уменьшении этого воспаления, в подавлении аутоиммунитета, когда он присутствует, и в обеспечении для тканей развития физиологического процесса или исцеления и восстановления.
Агенты могут быть использованы для лечения воспаления любой ткани или органа организма, включая скелетно-мышечное воспаление, сосудистое воспаление, нейральное воспаление, воспаление пищеварительной системы, глазное воспаление, воспаление репродуктивной системы и другое воспаление, как представлено в качестве примеров ниже.
Скелетно-мышечное воспаление относится к любому воспалительному состоянию скелетномышечной системы, в частности таким состояниям, в которые вовлекаются скелетные суставы, включая суставы руки, запястья, локтя, плеча, челюсти, позвоночника, шеи, бедра, коленей, голеностопа и ступней, и состояниям, в которые вовлекаются ткани, соединяющие мышцы с костями, такие как сухожилия. Примеры скелетно-мышечного воспаления, которое можно лечить соединениями по изобретению, включают артрит (в том числе, например, остеоартрит, ревматоидный артрит, псориатический артрит, анкилозирующий спондилоартрит, острый и хронический инфекционный артрит, артрит, ассоциированный с подагрой и псевдоподагрой, и юношеский идиопатический артрит), тендонит, синовит, теносиновит, бурсит, фиброзит (фибромиалгия), эпикондилит, миозит и остит (включая, например, болезнь Педжета, остит лобковой кости и фиброзную генерализованную остеодистрофию).
Глазное воспаление относится к воспалению любой структуры глаза, включая глазное веко. Примеры глазного воспаления, которое можно лечить соединениями по изобретению, включают блефарит, блефарохалазис, конъюнктивит, дакриоаденит, кератит, сухой кератоконъюнктивит (синдром сухого глаза), склерит, трихиаз и увеит.
- 12 029856
Примеры воспаления нервной системы, которые можно лечить соединениями по изобретению, включают энцефалит, синдром Гийена-Барре, менингит, нейромиотонию, нарколепсию, рассеянный склероз, миелит и шизофрению.
Примеры воспаления сосудистой или лимфатической системы, которые можно лечить соединениями по изобретению, включают атеросклероз, артрит, флебит, васкулит и лимфангиит.
Примеры воспалительных состояний пищеварительной системы, которые можно лечить соединениями по изобретению, включают холангит, холецистит, энтерит, энтероколит, гастрит, гастроэнтерит, воспалительное заболевание кишечника (такое как болезнь Крона и неспецифический язвенный колит), илеит и проктит.
Примеры воспалительных состояний репродуктивной системы, которые можно лечить соединениями по изобретению, включают цервицит, хориоамнионит, эндометриит, эпидидимит, омфалит, оофорит, орхит, сальпингит, тубоовариальный абсцесс, уретрит, вагинит, вульвит и вульводинию.
Агенты могут быть использованы для лечения аутоиммунных состояний с воспалительным компонентом. Такие состояния включают острую универсальную диссеминированную алопецию, болезнь Бехчета, болезнь Шагаса, синдром хронической усталости, вегетативную дистонию, энцефаломиелит, анкилозирующий спондилоартрит, апластическую анемию, гнойный гидраденит, аутоиммунный гепатит, аутоиммунный оофорит, целиакию, болезнь Крона, сахарный диабет 1 типа, узелковый периартериит, синдром Гудпасчера, болезнь Грейвса, синдром Гийена-Барре, болезнь Хашимото, пурпуру ГенохаШенлейна, болезнь Кавасаки, системную красную волчанку, микроскопический колит, микроскопический полиартериит, смешанную болезнь соединительной ткани, рассеянный склероз, тяжелую миастению, опсо-миоклональный синдром, неврит зрительного нерва, атрофическую форму аутоиммунного тиреоидита, пузырчатку, узелковый полиартериит, полимиалгию, ревматоидный артрит, синдром Рейтера, синдром Шегрена, височный артериит, грануломатоз Вегенера, тепловую аутоиммунную гемолитическую анемию, интерстициальный цистит, болезнь Лайма, очаговую склеродермию, псориаз, саркоидоз, склеродермию, неспецифический язвенный колит и витилиго.
Агенты могут быть использованы для лечения опосредованной Т-клетками гиперчувствительности с воспалительным компонентом. Такие состояния включают контактную гиперчувствительность, контактный дерматит (включая вызванный ядовитым плющом), крапивницу, кожную аллергию, респираторную аллергию (поллиноз, аллергический ринит) и глютен-сенситивную энтеропатию (целиакию).
Другие воспалительные состояния, которые можно лечить указанными агентами, включают, например, аппендицит, дерматит, дерматомиозит, эндокардит, фиброзит, гингивит, глоссит, гепатит, гнойный гидраденит, ирит, ларингит, мастит, миокардит, нефрит, отит, панкреатит, паротит, перикардит, перитонит, фарингит, плеврит, пневмонию, простатит, пиелонефрит и стоматит, отторжение трансплантата (в том числе органов, таких как почка, печень, сердце, легкое, поджелудочная железа (например, островковые клетки), костный мозг, роговица, тонкий кишечник, кожные аллотрансплантаты, кожные гомеотрансплантаты и трансплантаты сердечного клапана, сывороточная болезнь и реакция трансплантат против хозяина), острый панкреатит, хронический панкреатит, острый респираторный дистресс-синдром, синдром Сезари, врожденную гиперплазию надпочечников, подострый тиреоидит, гиперкальциемию, ассоциированную с раком, пузырчатку, буллезный герпетиформный дерматит, тяжелую мультиформную эритему, эксфолиативный дерматит, себорейный дерматит, сесознный и многолетний аллергический ринит, бронхиальную астму, контактный дерматит, атопический дерматит, реакции лекарственной гиперчувствительности, аллергический конъюнктивит, кератит, опоясывающий герпес с поражением глаза, ирит и иридоциклит, хориоретинит, неврит зрительного нерва, симптоматический саркоидоз, химиотерапию прогрессирующего или диссеминированного туберкулеза легких, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру у взрослых, вторичную тромбоцитопению у взрослых, приобретенную (аутоиммунную) гемолитическую анемию, лейкоз и лимфомы у взрослых, острый лейкоз у детей, регионарный энтерит, аутоиммунный васкулит, рассеянный склероз, хроническую обструктивную болезнь легких, отторжение трансплантата твердого органа, сепсис. Предпочтительное лечение включает лечение отторжения трансплантата, ревматоидного артрита, псориатического артрита, рассеянного склероза, диабета 1 типа, астмы, воспалительного заболевания кишечника, системной красной волчанки, псориаза, хронического легочного заболевания и воспаления, сопровождающего инфекционные состояния (например, сепсис).
В дополнительном аспекте изобретения предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении воспаления, аллергии и аутоиммунного заболевания.
В дополнительном аспекте предложен способ лечения воспаления, аллергии и аутоиммунного заболевания, включающий введение человеку, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
В дополнительном аспекте предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного средства для лечения воспаления, аллергии и аутоиммунного заболевания.
В одном аспекте заболевание, подлежащее лечению, представляет собой астму.
- 13 029856
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы в комбинации с одним или более другими агентами, которые могут быть полезны в предупреждении или лечении аллергического заболевания, воспалительного заболевания, аутоиммунного заболевания, такими как, например: антигенные иммунотерапевтические средства, антигистаминные средства, стероиды, нестероидные противовоспалительные средства, бронходилататоры (например, бета-2 агонисты, адренергические агонисты, антихолинергические агенты, теофиллин), метотрексат, модуляторы лейотриена и подобные агенты; терапия моноклональным антителом, таким как анти-1дЕ, анти-ΤΝΡ, анти-1Ь-5, анти1Ьб, анти-1Ь-12, анти-1Ь-1 и подобные агенты; рецепторные терапии, например, этанерцептом и подобными агентами; иммунотерапии неспецифическим антигеном (например, интерферон или другие цитокины/хемокины, модуляторы рецепторов цитокинов/хемокинов, агонисты или антагонисты цитокинов, агонисты ТЬК и подобные агенты).
В дополнительном аспекте предложена комбинация, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент, полезный в лечении аллергического заболевания, воспаления и аутоиммунного заболевания.
В дополнительном аспекте предложена комбинация, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент, полезный в лечении аллергического заболевания, воспаления или аутоиммунного заболевания, для применения в терапии.
В дополнительном аспекте предложена комбинация, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент, полезный в лечении аллергического заболевания, воспаления или аутоиммунного заболевания, для применения в лечении аллергического заболевания, воспаления или аутоиммунного заболевания.
В дополнительном аспекте предложено применение комбинации, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент, полезный в лечении аллергического заболевания, воспаления или аутоиммунного заболевания, в изготовлении лекарственного средства для лечения аллергического заболевания, воспаления или аутоиммунного заболевания.
В дополнительном аспекте предложен способ лечения аллергического заболевания, воспаления или аутоиммунного заболевания, включающий введение человеку, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества комбинации, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент, полезный в лечении аллергического заболевания, воспаления или аутоиммунного заболевания.
В дополнительном аспекте предложена фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию, содержащую соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент, полезный в лечении аллергического заболевания, воспаления или аутоиммунного заболевания, и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.
В одном аспекте заболевание, подлежащее лечению такой комбинацией, представляет собой астму.
В одном аспекте заболевание или состояние, подлежащее лечению, представляет собой рак.
Примеры раковых заболеваний и состояний, при которых соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты могут оказать потенциальные благоприятные противоопухолевые эффекты, включают, без ограничения, злокачественные новообразования легких, кости, поджелудочной железы, кожи, головы, шеи, матки, яичника, желудка, кишечника, молочной железы, пищевода, тонкой кишки, толстой кишки, эндокринной системы, щитовидной железы, паращитовидной железы, надпочечников, уретры, простаты, пениса, семенников, мочеточника, мочевого пузыря, почек или печени; рака прямой кишки; рака анальной области; карциномы фаллопиевой трубы, эндометрия, шейки матки, влагалища, вульвы, почечной лоханки, клеток почечного эпителия; саркому мягких тканей; миксому; рабдомиому; фиброму; липому; тератому; холангиокарциному; гепатобластому; ангиосаркому; гемангиому; гепатому; фибросаркому; хондросаркому; миелому; хронический или острый лейкоз; лимфоцитарные лимфомы; первичную лимфому ЦНС; неоплазмы ЦНС; опухоли позвоночного столба; плоскоклеточные карциномы; синовиальную саркому; злокачественные плевральные мезотелиомы; глиому ствола мозга; аденому гипофиза; бронхиальную аденому; хондроматозную гамартому; инезотелиому; болезнь Ходжкина, или комбинацию одного или более из вышеуказанных злокачественных новообразований.
Соединения по настоящему изобретению также могут быть полезны в лечении одного или более заболеваний, поражающих млекопитающих, которые характеризуются клеточной пролиферацией в области расстройств, ассоциированных с неоваскуляризацией и/или сосудистой проницаемостью, включающих пролиферативные расстройства кровеносных сосудов, включая артрит (ревматоидный артрит) и рестеноз; фиброзные расстройства, включая цирроз печени и атеросклероз; пролиферативные расстройства мезангиальных клеток, включая гломерулонефрит, диабетическую нефропатию, злокачественный нефросклероз, тромботический микроангиопатический синдром, пролиферативные ретинопатии, отторжение трансплантата органа и гломерулопатии; и метаболические расстройства, включая псориаз, сахарный диабет, хроническое заживление ран, воспаление и нейродегенеративные заболевания.
- 14 029856
В дополнительном аспекте изобретения предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении рака.
В дополнительном аспекте предложен способ лечения рака, включающий введение человеку, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
В дополнительном аспекте предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного средства для лечения рака.
В одном воплощении соединение по изобретению может быть использовано с другими терапевтическими способами лечения рака. В частности, в антинеопластической терапии предусмотрена комбинированная терапия с другими химиотерапевтическими, гормональными, антительными агентами, а также хирургические и/или радиационные способы лечения, отличные от упомянутых выше.
В одном воплощении дополнительная противораковая терапия представляет собой хирургическое вмешательство и/или радиотерапию.
В одном воплощении дополнительная противораковая терапия представляет собой по меньшей мере один дополнительный антинеопластический агент.
В дополнительном аспекте предложена комбинация, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один антинеопластический агент.
В дополнительном аспекте предложена комбинация, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один антинеопластический агент, для применения в терапии.
В дополнительном аспекте предложена комбинация, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один антинеопластический агент, для применения в лечении рака.
В дополнительном аспекте предложено применение комбинации, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один антинеопластический агент, в изготовлении лекарственного средства для лечения рака.
В дополнительном аспекте предложен способ лечения рака, включающий введение человеку, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества комбинации, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один антинеопластический агент.
В дополнительном аспекте предложена фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию, содержащую соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент, в частности по меньшей мере один антинеопластический агент, и один или более фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей и эксципиентов.
Любой антинеопластический агент, который обладает активностью против чувствительной опухоли, подлежащей лечению, может быть использован в данной комбинации. Типичные полезные антинеопластические агенты включают, без ограничения, агенты, оказывающие воздействие на микротрубочки, такие как дитерпеноиды и алкалоиды барвинка; координационные комплексы платины; алкилирующие агенты, такие как хлорметины, оксазафосфорины, алкилсульфонаты, нитрозомочевины и триазены; антибиотики, такие как антрациклины, актиномицины и блеомицины; ингибиторы топоизомеразы II, такие как эпиподофиллотоксины; антиметаболиты, такие как аналоги пурина и пиримидина и антифолатные соединения; ингибиторы топоизомеразы I, такие как камптотецины; гормоны и гормональные аналоги; ингибиторы пути сигнальной трансдукции; ингибиторы ангиогенеза нерецепторной тирозинкиназы; иммунотерапевтические агенты; проапоптозные агенты; и ингибиторы пути передачи сигналов клеточного цикла.
Агенты, оказывающие воздействие на микротрубочки, и антимитотические агенты.
Агенты, оказывающие воздействие на микротрубочки, и антимитотические агенты представляют собой фазоспецифичные агенты, активные против микротрубочек опухолевых клеток во время М или митотической фазы клеточного цикла. Примеры агентов, оказывающих воздействие на микротрубочки, включают, без ограничения, дитерпеноиды и алкалоиды барвинка.
Дитерпеноиды, которые имеют происхождение из природных источников, представляют собой фазоспецифичные противораковые агенты, которые оказывают действие в С2/М фазах клеточного цикла. Полагают, что дитерпениоды стабилизируют β-тубулин-субъединицу микротрубочек путем связывания с этим белком. Разборка этого белка затем, по-видимому, ингибирует митоз с последующей клеточной гибелью. Примеры дитерпеноидов включают, без ограничения, паклитаксел и его аналог доцетаксел.
Паклитаксел, 5в,20-эпокси-1,2а,4,7в,10в,13а-гекса-гидрокситакс-11-ен-9-он-4,10-диацетат-2бензоат-13-сложный эфир с (2К,3§)-Ы-бензоил-3-фенилизосерином, представляет собой природный дитерпеновый продукт, выделенный из тиса тихого Тахиз ЬгсуПоПа. и имеется в продаже в виде инъекционного раствора ТАХОЬ®. Он является членом таксанового семейства терпенов. Паклитаксел был одобрен в США для клинического применения в лечении трудноподдающегося лечению рака яичников (Магктап с1 а1., Уа1е 1онгиа1 οί Вю1оду аиб Мебюте, 64:583, 1991; МсОшге с1 а1., Апп. Писпт Меб.,
- 15 029856
111:273, 1989) и для лечения рака молочной железы (Но1те8 е! а1., 1. Ναι. Сапсег Пъб. 83:1797, 1991). Он является потенциальным кандидатом для лечения неоплазм в коже (Είηζί§ е!. а1., Ргос. Ат. 8ос. СПп. Опсо1., 20:46) и карцином головы и шеи (РогакПге е!. а1., 8ет. Опсо1., 20:56, 1990). Это соединение также показывает потенциал для лечения поликистозного почечного заболевания (\Уоо е!. а1., №!иге, 368:750. 1994), рака легких и малярии. Лечение пациентов паклитакселом приводит к супрессии костного мозга (множественные клеточные линии, [дпоГГ, К.1. е!. а1, Сапсег СЬето!Ьегару Роске! Сшйе, 1998) в зависимости от продолжительности его дозирования в пороговой концентрации (50 нМ) (Кеатпз, С.М. е!. а1., §ет1пат8 ш Опсо1оду, 3(6), р. 16-23, 1995).
Доцетаксел, (2К,38)-^карбокси-3-фенилизосерин, ^трет-бутил-13-5в-20-эпокси-1,2а,4,7в,10в, 13а-гексагидрокситакс-11-ен-9-он-4-ацетат-2-бензоата тригидрат; имеется в продаже в виде инъекционного раствора как ТАХОТЕКЕ®. Доцетаксел показан для лечения рака молочной железы. Доцетаксел представляет собой полусинтетическое производное паклитаксела еру., полученное с использованием природного предшественника, 10-деацетил-баккатина III, экстрагированного из иголок тиса европейского.
Алкалоиды барвинка представляют собой фазоспецифичные антинеопластические агенты, имеющее происхождение из растений барвинка. Алкалоиды барвинка действуют в М-фазе (митоза) клеточного цикла путем специфического связывания с тубулином. Соответственно, связанная молекула тубулина не способна полимеризоваться в микротрубочки. Как полагают, митоз останавливается в метафазе с последующей клеточной гибелью. Примеры алкалоидов барвинка включают, без ограничения, винбластин, винкристин и винорелбин.
Винбластин, винкалейкобластин сульфат, имеется в продаже как νΕΤΒΑΝ® в виде инъекционного раствора. Хотя имеется возможное указание в качестве терапии второй линии различных твердых опухолей, он в первую очередь показан в лечении рака яичек и различных лимфом, включая болезнь Ходжкина, и лимфоцитарных и гистиоцитарных лимфом. Миелосупрессия является ограничивающим дозу побочным эффектом лечения винбластином.
Винкристин, винкалейкобластин 22-оксосульфат, имеется в продаже как ОNСОVIN® в виде инъекционного раствора. Винкристин показан для лечения острых лейкозов и также нашел применение в схемах лечения ходжкинских и неходжкинских злокачественных лимфом. Алопеция и неврологические эффекты являются наиболее распространенными побочными эффектами лечения винкристином, и в меньшей степени возникают миелосупрессия и желудочно-кишечный мукозит.
Винорелбин, 3',4'-дидегидро-4'-дезокси-С'-норвинкалейкобластин [К-(К*,К*)-2,3-дигидроксибутандиоат (1:2) (соль)], имеющийся в продаже в виде инъекционного раствора винорелбина тартрата (NΑVΕ^ΒINΕ®), представляет собой полусинтетический алкалоид барвинка. Винорелбин показан в качестве моноагента или в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами, такими как цисплатин, в лечении различных твердых опухолей, в частности немелкоклеточного рака легких, распространенного рака молочной железы и не поддающихся лечению гормонами злокачественных новообразований простаты. Миелосупрессия является наиболее распространенным ограничивающим дозу побочным эффектом лечения винорелбином.
Координационные комплексы платины.
Координационные комплексы платины представляют собой фазонеспецифичные противораковые агенты, которые взаимодействуют с ДНК. Комплексы платины проникают в опухолевые клетки, взаимодействуют, гидратируются и образуют внутри- и межцепочечные поперечные сшивки с ДНК, вызывая неблагоприятные биологические эффекты в отношении опухоли. Примеры координационных комплексов платины включают, без ограничения, оксаплатин, цисплатин и карбоплатин.
Цисплатин, цис-диаминдихлорплатина, имеется в продаже как РЬАТШОЬ® в виде инъекционного раствора. Цисплатин прежде всего показан для лечения метастатического рака яичек и яичников и распространенного рака мочевого пузыря.
Карбоплатин, диамин-[1,1-циклобутан-дикарбоксилат-(2-)-О,О']платина, имеется в продаже как РАКАРЬАТШ® в виде инъекционного раствора. Карбоплатин прежде всего показан в качестве терапии первой и второй линии для лечения распространенной карциномы яичников.
Алкилирующие агенты.
Алкилирующие агенты являются фазонеспецифичными противораковыми агентами и сильными электрофилами. Как правило, алкилирующие агенты образуют ковалентные связи путем алкилирования с ДНК через нуклеофильные группировки молекулы ДНК, такие как фосфатные, амино, сульфгидрильные, гидроксильные, карбоксильные и имидазольные группы. Такое алкилирование нарушает функцию нуклеиновой кислоты, приводя к клеточной гибели. Примеры алкилирующих агентов включают, без ограничения, хлорметины, такие как циклофосфамид, мелфалан и хлорамбуцил; алкилсульфонаты, такие как бусульфан; нитрозомочевины, такие как кармустин; и триазены, такие как дакарбазин.
Циклофосфамид, 2-[бис-(2-хлорэтил)амино]тетрагидро-2Н-1,3,2-оксазафосфорин-2-оксид моногидрат, имеется в продаже в виде инъекционного раствора или таблеток как СΥТОXΑN®. Циклофосфамид показан в качестве моноагента или в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами в лечении
- 16 029856
злокачественных лимфом, множественной миеломы и лейкозов.
Мелфалан, 4-[бис-(2-хлорэтил)амино]-Ь-фенилаланин, имеется в продаже в виде инъекционного раствора или таблеток как ΑΕΚΕΚ.ΑΝ®. Мелфалан показан для паллиативного лечения множественной миеломы и неоперабельной эпителиальной карциномы яичника. Супрессия костного мозга является наиболее распространенным ограничивающим дозу побочным эффектом лечения мелфаланом.
Хлорамбуцил, 4-[бис-(2-хлорэтил)амино]бензолбутановая кислота, имеется в продаже в виде таблеток ΕΕυΚΕΚΛΝ®. Хлорамбуцил показан для паллиативного лечения хронического лимфоцитарного лейкоза и злокачественных лимфом, таких как лимфосаркома, гигантофолликулярная лимфома и болезнь Ходжкина.
Бусульфан, 1,4-бутандиол-диметансульфонат, имеется в продаже в виде таблеток ΜΥΕΕΚΑΝ®. Бусульфан показан для паллиативного лечения хронического миелоидного лейкоза.
Кармустин, 1,3-[бис-(2-хлорэтил)-1-нитрозомочевина, имеется в продаже в виде одноразовых флаконов с лиофилизированым материалом как ΒίΟΝυ®. Кармустин показан для паллиативного лечения в качестве моноагента или в комбинации с другими агентами для лечения опухолей мозга, множественной миеломы, болезни Ходжкина и неходжкинских лимфом.
Дакарбазин, 5-(3,3-диметил-1-триазено)-имидазол-4-карбоксамид, имеется в продаже в виде одноразовых флаконов с материалом как ИТЮ-Ооте®. Дакарбазин показан для лечения метастатической злокачественной меланомы и в комбинации с другими агентами в качестве терапии второй линии для лечения болезни Ходжкина.
Антибиотические антинеопластические агенты.
Антибиотические антинеопластические агенты являются фазонеспецифичными агентами, которые связываются или интеркалируют с ДНК. Как правило, такое действие приводит к стабильным ДНКкомплексам или разрывам цепи, которые нарушают обычную функцию нуклеиновых кислот, приводя к клеточной гибели. Примеры антибиотических антинеопластических агентов включают, без ограничения, актиномицины, такие как дактиномицин, антрациклины, такие как даунорубицин и доксорубицин; и блеомицины.
Дактиномицин, также известный как Актиномицин Ό, имеется в продаже в инъекционной форме как СΟ3ΜΕΟΕN®. Дактиномицин показан для лечения опухоли Вильмса и рабдомиосаркомы.
Даунорубицин, (83-цис-)-8-ацетил-10-[(3-амино-2,3,6-тридезокси-а-Ь-ликсо-гексопиранозил)окси]7,8,9,10-тетрагидро-6,8,11-тригидрокси-1-метокси-5,12-нафтацендион гидрохлорид, имеется в продаже в липосомальной инъекционной форме как ΌΑυΝΟΧΟΜΕ® или в инъекционной форме как ΟΕΚυΒΙΌΙΝΕ®. Даунорубицин показан для индукции ремиссии в лечении острого нелимфоцитарного лейкоза и распространенной Ηΐν-ассоциированной саркомы Капоши.
Доксорубицин, (83,103)-10-[(3-амино-2,3,6-тридезокси-а-Ь-ликсо-гексопиранозил)окси]-8гликолоил-7,8,9,10-тетрагидро-6,8,11-тригидрокси-1-метокси-5,12-нафтацендион гидрохлорид, имеется в продаже в инъекционной форме как ΚΗΒΕΧ® или ΑΌΚΙΑΜΥΟΝ ΚΌΡ®. Доксорубицин прежде всего показан для лечения острого лимфобластного лейкоза и острого миелобластного лейкоза, но также является полезным компонентом в лечении некоторых твердых опухолей и лимфом.
Блеомицин, смесь цитотоксических гликопептидных антибиотиков, выделенных из штамма 31гер1отусе5 уегйсШиз, имеется в продаже как ΒΕΕΝΘΧΑΝΕ®. Блеомицин показан в качестве паллиативного лечения, в качестве моноагента или в комбинации с другими агентами, плоскоклеточной карциномы, лимфом и карцином яичек.
Ингибиторы топоизомеразы II.
Ингибиторы топоизомеразы II включают, без ограничения, эпиподофиллотоксины.
Эпиподофиллотоксины являются фазоспецифичными агентами, имеющими происхождение из мандрагоры. Эпиподофиллотоксины обычно действуют на клетки в 3 и С2 фазах клеточного цикла путем образования тройного комплекса с топоизомеразой II и ДНК, вызывая разрывы цепей ДНК. Эти разрывы цепей аккумулируются и вызывают клеточную гибель. Примеры эпиподофиллотоксинов включают, без ограничения, этопозид и тенипозид.
Этопозид, 4'-деметил-эпиподофиллотоксин-9-[4,6-О-(К)-этилиден-в-О-глюкопиранозид], имеется в продаже в виде инъекционного раствора или капсул как VеΡΕ3I^® и более распространенно известен как νΡ-16. Этопозид показан в качестве моноагента или в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами в лечении злокачественных новообразований яичек и немелкоклеточного рака легких.
Тенипозид, 4'-деметил-эпиподофиллотоксин-9-[4,6-О-(К)-тенилиден-3-О-глюкопиранозид], имеется в продаже в виде инъекционного раствора как νυΜΟΝ® и более распространенно известен как νΜ-26. Тенипозид показан в качестве моноагента или в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами в лечении острого лейкоза у детей.
Антиметаболические неопластические агенты.
Антиметаболические неопластические агенты являются фазоспецифичными антинеоплатическими агентами, которые действуют в 3 фазе (синтез ДНК) клеточного цикла путем ингибирования синтеза ДНК или путем ингибирования синтеза пуриновых или пиримидиновых оснований и тем самым ограни- 17 029856
чивая синтез ДНК. Соответственно, 8 фаза не совершается, и происходит клеточная гибель. Примеры антиметаболических антинеопластических агентов включают, без ограничения, фторурацил, метотрексат, цитарабин, меркаптопурин, тиогуанин и гемцитабин.
5-Фторурацил, 5-фтор-2,4-(1Н,3Н)пиримидиндион, имеется в продаже как фторурацил. Введение 5-фторурацила приводит к ингибированию синтеза тимидилата, и он также встраивается в РНК и ДНК. Результатом этого, как правило, является клеточная гибель. 5-Фторурацил показан в качестве моноагента или в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами в лечении карцином молочной железы, толстой кишки, прямой кишки, желудка и поджелудочной железы. Другие аналоги фторпиримидина включают 5-фтордезоксиуридин (флоксуридин) и 5-фтордезоксиуридин монофосфат.
Цитарабин, 4-амино-1-3-Э-арабинофуранозил-2-(1Н)-пиримидинон, имеется в продаже как СУТО8АК-И® и более известен как Ага-С. Полагают, что цитарабин проявляет клеточно-фазовую специфичность в 8-фазе путем ингибирования элонгации ДНК-цепи посредством терминального встраивания цитарабина в растущую цепь ДНК. Цитарабин показан в качестве моноагента или в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами в лечении острого лейкоза. Другие аналоги цитидина включают 5-азацитидин и 2',2'-дифтордезоксицитидин (гемцитабин).
Меркаптопурин, 1,7-дигидро-6Н-пурин-6-тион моногидрат, имеется в продаже как РЦШМЕТНОЬ®. Меркаптопурин проявляет клеточно-фазовую специфичность в 8-фазе путем ингибирования синтеза ДНК посредством еще не установленного механизма. Меркаптопурин показан в качестве моноагента или в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами в лечении острого лейкоза. Полезный аналог меркаптопурина представляет собой азатиоприн.
Тиогуанин, 2-амино-1,7-дигидро-6Н-пурин-6-тион, имеется в продаже как ТАБЬОГО®. Тиогуанин проявляет клеточно-фазовую специфичность в 8-фазе путем ингибирования синтеза ДНК посредством еще не установленного механизма. Тиогуанин показан в качестве моноагента или в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами в лечении острого лейкоза. Другие аналоги пурина включают пентостатин, эритрогидроксинониладенин, флударабин фосфат и кладрибин.
Гемцитабин, 2'-дезокси-2',2'-дифторцитидин моногидрохлорид (β-изомер), имеется в продаже ка ΟΕΜΖΑΚ®. Гемцитабин проявляет клеточно-фазовую специфичность в 8-фазе путем блокирования развития клеток через 01/8 связывание. Гемцитабин показан в качестве моноагента или в комбинации с цисплатином в лечении локально распространенного немелкоклеточного рака легких и сам по себе в лечении локально распространенного рака поджелудочной железы.
Метотрексат, Ы-[4[[(2,4-диамино-6-птеридинил)метил]метиламино]бензоил]-Е-глутаминовая кислота, имеется в продаже как метотрексат натрия. Метотрексат проявляет клеточно-фазовую специфичность в 8-фазе путем ингибирования синтеза, восстановления и/или репликации ДНК через ингибирование дигидрофолатредуктазы, которая требуется для синтеза пуриновых нуклеотидов и тимидилата. Метотрексат показан в качестве моноагента или в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами в лечении хориокарциномы, менингеального лейкоза, неходжкинской лимформы и карцином молочной железы, головы, шеи, яичника и мочевого пузыря.
Ингибиторы топоизомеразы I.
Камптотецины, включая камптотецин и производные камптотецина, доступны или находятся в разработке как ингибиторы топоизомеразы I. Цитотоксическая активность камптотецинов, как полагают, связана с их ингибирующей активностью в отношении топоизомеразы I. Примеры камптотецинов включают, без ограничения, иринотекан, топотекан и различные оптические формы 7-(4-метилпиперазинометилен)-10,11-этилендиокси-20-камптотецина, описанного ниже.
Иринотекан НС1, (48)-4,11-диэтил-4-гидрокси-9-[(4-пиперидинопиперидино)карбонилокси]-1Нпирано[3',4',6,7]индолизино[1,2-Ь]хинолин-3,14(4Н,12Н)-дион гидрохлорид, имеется в продаже в виде инъекционного раствора САМРТО8АК®. Иринотекан является производным камптотецина, которое связывается, наряду с его активным метаболитом 8Ν-38, с комплексом топоизомераза I - ДНК. Полагают, что цитотоксичность возникает как результат невосстанавливаемых разрывов двойной цепи, вызванных взаимодействием тройного комплекса топоизомераза I : ДНК : иринотекан или 8Ν-38 с ферментами репликации. Иринотекан показан для лечения метастатического рака толстой кишки или прямой кишки.
Топотекан НС1, (8)-10-[(диметиламино)метил]-4-этил-4,9-дигидрокси-1Нпирано[3',4',6,7]индолизино[1,2-Ь]хинолин-3,14-(4Н,12Н)-дион моногидрохлорид, имеется в продаже в виде инъекционного раствора НУСАМТГО®. Топотекан является производным камптотецина, которое связывается с комплексом топоизомераза I - ДНК и предотвращает повторное лигирование одноцепочечных разрывов, вызванных топоизомеразой I в ответ на скручивание цепи молекулы ДНК. Топотекан показан в качестве терапии второй линии для лечения метастатической карциномы яичников и мелкоклеточного рака легких.
Гормоны и гормональные аналоги.
Гормоны и гормональные аналоги являются полезными соединениями для лечения злокачественных новообразований, при которых имеется взаимосвязь между гормоном(ами) и ростом и/или отсутствием роста раковых клеток. Примеры гормонов и гормональных аналогов, полезных в лечении рака,
- 18 029856
включают, без ограничения, адренокортикостероиды, такие как преднизон и преднизолон, которые полезны в лечении злокачественной лимфомы и острого лейкоза у детей; аминоглютетимид и другие ингибиторы ароматазы, такие как анастрозол, летразол, воразол и экземестан, полезные в лечении адренокортикальной карциномы и гормонозависимой карциномы молочной железы, содержащей рецепторы эстрогенов; прогестрины, такие как мегестрола ацетат, полезные в лечении гормонозависимого рака молочной железы и карциномы эндометрия; эстрогены, эстрогены и анти-эстрогены, такие как фулвестрант, флутамид, нилутамид, бикалутамид, ципротерона ацетат, и 5а-редуктазы, такие как финастерид и дутастерид, полезные в лечении карциномы простаты и доброкачественной гипертрофии простаты; антиэстрогены, такие как тамоксифен, торемифен, ралоксифен, дролоксифен, йодоксифен, а также селективные модуляторы рецепторов эстрогенов (8ЕКМ), такие как описано в патентах США № 5681835, 5877219 и 6207716, полезные в лечении гормонозависимой карциномы молочной железы и других чувствительных видов рака; и гонадотропин-высвобождающий гормон (СпКН) и его аналоги, которые стимулируют высвобождение лютеинизирующего гормона (ЬН) и/или фолликулостимулирующего гормона (Р8Н), для лечения карциномы простаты, например, ЬНКН агонисты и антагонисты, такие как гозерелина ацетат и лупролид.
Ингибиторы пути сигнальной трансдукции.
Ингибиторы пути сигнальной трансдукции являются такими ингибиторами, которые блокируют или ингибируют химический процесс, который индуцирует внутриклеточный обмен. Как используют здесь, этот клеточный обмен представляет собой пролиферацию или дифференцировку клеток. Ингибиторы сигнальной трансдукции, полезные в настоящем изобретении, включают ингибиторы рецепторных тирозинкиназ, нерецепторных тирозинкиназ, 8Н2/8Н3 доменных блокаторов, серин/треонинкиназ, фосфотидилинозитол-3 -киназ, передачи сигнала миоинозитола и Каз онкогенов.
Некоторые протеинтирозинкиназы катализируют фосфорилирование специфических тирозильных остатков в различных белках, вовлеченных в регуляцию клеточного роста. Такие протеинтирозинкиназы можно в широком смысле классифицировать как рецепторные или нерецепторные киназы.
Рецепторные тирозинкиназы представляют собой трансмембранные белки, имеющие внеклеточный лигандсвязывающий домен, трансмембранный домен и тирозинкиназный домен. Рецепторные тирозинкиназы вовлечены в регуляцию клеточного роста и в общем называются рецепторами фактора роста. Неприемлемая или неконтролируемая активация многих из этих киназ, например аберрантная активность рецепторной киназы фактора роста, например путем сверхэкспрессии или мутации, как было показано, приводит к неконтролируемому клеточному росту. Соответственно, аберрантная активность таких киназ связана со злокачественным ростом ткани. Следовательно, ингибиторы таких киназ могут предоставить способы лечения рака. Рецепторы факторов роста включают, например, рецептор эпидермального фактора роста (ЕСРг), рецептор фактора роста тромбоцитов (ΡΌΟΡγ), егЬВ2, егЬВ4, гс1. рецептор сосудистого эндотелиального фактора роста (УЕСРг), тирозинкиназа с иммуноглобулиноподобным и гомологичным эпидермальному фактору роста доменами (Т1Е-2), фактор роста инсулина I (ЮР1), макрофагальный колониестимулирующий фактор (сГтз), ВТК, скй, стек рецепторы фактора роста фибробластов (РСР), Тгк рецепторы (ТгкА, ТгкВ и ТгкС), рецепторы эфрина (ерй) и КЕТ протоонкоген. Некоторые ингибиторы ростовых рецепторов находяся в разработке и включают лигандные антагонисты, антитела, ингибиторы тирозинкиназ и антисмысловые олигонуклеотиды. Рецепторы факторов роста и агенты, которые ингибируют рецепторную функцию факторов роста описаны, например, в Ка1й, 1ойп С., Ехр. Θρίη. Тйег. Ра1еп1з (2000), 10(6):803-818; Зйа^уег е! а1. ЭЭТ Уо1. 2, Νο. 2 РеЬгиагу 1997 и Ьойз, Р.1. е! а1., "Сго\\Й1 Гас1ог гесерЮгз аз 1агде1з", №ν Мо1еси1аг Тагде1з Гог Сапсег СйетоШегару, ей. ХУогктап, Раи1 и Кегг, Оау|й, СКС ргезз 1 994, Ьопйоп.
Тирозинкиназы, которые не являются рецепторными киназами факторов роста, называют нерецепторными тирозинкиназами. Нерецепторные тирозинкиназы, полезные в настоящем изобретении, которые являются мишенями или потенциальными мишенями противораковых лекарственных средств, включают с8гс, Ьск, Руп, Уез, 1ак, сАЬ1, РАК (киназа фокальной адгезии), тирозинкиназа Брутона и Всг-АЫ Такие нерецепторные киназы и агенты, которые ингибируют функцию нерецепторных тирозинкиназ, описаны в §1пй, 8. и Согеу, 8.1, (1999), 1оигпа1 оГ НетаЮЪегару и 8!ет СеП Кезеагсй, 8(5): 465-80 и Во1еп, 1.В., Вгидде, 1.8., (1997), Аппиа1 ге\ае\у оГ 1ттипо1оду. 15: 371-404.
Блокаторы 8Н2/8Н3 домена представляют собой агенты, которые нарушают связывание 8Н2 или 8Н3 домена в ряде ферментов или адапторных белков, включая Р13-К р85 субъединицу, киназы 8гс семейства, адапторные молекулы (8йс, Сгк, №к, СгЬ2) и Каз-САР. 8Н2/8Н3 домены в качестве мишеней противораковых лекарственных средств обсуждаются в 8тйЬда11, Т.Е. (1995), 1оита1 оГ Рйагтасо1одюа1 и Тохюо1одюа1 Мейюйз. 34(3) 125-32.
Ингибиторы серин/треонинкиназ, включая блокаторы МАР киназного каскада, которые включают блокаторы КаГ киназ (гаГк), митоген- или внутриклеточную регулируемую киназу (МЕКз) и внеклеточные регулируемые киназы (ЕККз); и блокаторы членов семейства протеинкиназы С, включая блокаторы РКС (а1рйа, Ье!а, датта, ерзйоп, ти, 1атЬйа, ю1а, /е1а), семейства 1кВ киназы (1ККа, 1ККЬ), киназ РКВ семейства, членов семейства ак-киназы и ТСР-бета рецепторных киназ. Такие серин/треонинкиназы и ингибиторы описаны в Уатато1о, Т., Тауа, 8., Какисйк К., (1999), 1оигпа1 оГ Вюсйетгзйу. 126(5) 799- 19 029856
803; Втой!, Ρ, δαιηαηί. А. и Ναναό. Κ. (2000), ВюсЬетка1 РЬагтасо1оду, 60, 1101-1107; Маззадие, 1., \Ус15-Оагаа. Ρ. (1996), Сапсег δи^уеуз. 27:41-64; РЫЬр, Р.А. и Натз, Л.Ь. (1995), Сапсег теа^ет и КезеагсЬ. 78: 3-27, Ьаскеу, К. е! а1. Вюогдашс и Мейюша1 СЬет1з!гу ЬеЬегз, (10), 2000, 223-226; υ.δ. Ра!еп! №. 6268391 и МагЦпе/-1асаск Ь., е! а1., Ь!. 1. Сапсег (2000), 88(1), 44-52.
Ингибиторы членов семейства фосфотидилинозитол-3-киназы, включая блокаторы Р13-киназы, ΑΤΜ, ΌΝΑ-РК и Ки, также полезны в настоящем изобретении. Такие киназы обсуждаются в АЬгаЬат, Κ.Τ. (1996), Сиггеп! Орююп ίη Iттиηо1оду, 8(3) 412-8; Саптап, С.Е., Вт, Ό.δ. (1998), Опсодепе, 17(25) 3301-3308; 1аскзоп, δΡ. (1997), Iη!е^ηаί^оηа1 1оигпа1 о£ ВюсЬет1з!гу и Се11 Вю1оду. 29(7):935-8 и 2Ьопд, Н. е! а1., Сапсег гез, (2000), 60(6), 1541-1545.
Также полезными в настоящем изобретении являются ингибиторы передачи сигнала миоинозитола, такие как блокаторы фосфолипазы С и аналоги миоинозитола. Такие сигнальные ингибиторы описаны в Ро\\1з, Ο. и Ко/1ко\узк1 А., (1994), №\у Мо1еси1аг Τа^де!з £ог Сапсег СЬето!Ьегару ей., Раи1 Аогктап и Иау1Й Кегг, СКС ргезз 1994, Ьопйоп.
Другая группа ингибиторов пути сигнальной трансдукции представляет собой ингибиторы онкогена Каз. Такие ингибиторы включают ингибиторы фарнезилтрансферазы, геранил-геранилтрансферазы и СААХ протеазы, а также антисмысловые олигонуклеотиды, рибозимы и иммунотерапевтические средства. Было показано, что такие ингибиторы блокируют активацию газ в клетках, содержащих мутантный газ дикого типа, тем самым действуя в качестве антипролиферативных агентов. Ингибирование Каз онкогена обсуждается в δΟκπΌνΈΚχ, О.О., Ко/айоз, У.К., Оегуазош, δΤ Ма!аг, Р. (2000), 1оигпа1 о£ Вютейюа1 δ№ιτ^. 7(4), 292-8; АзЬЬу, М.К (1998), Сиггеп! Оршюп ш Ь1р1йо1оду. 9(2) 99-102 и ВюСЫт. ВюрЬуз. Ас!а, (1999), 1423(3): 19-30.
Как упомянуто выше, антительные антагонисты против лигандного связывания рецепторных киназ также могут служить в качестве ингибиторов сигнальной трансдукции. Эта группа ингибиторов пути сигнальной трансдукции включает применение гуманизированных антител против внеклеточного лигандсвязывающего домена рецепторных тирозинкиназ. Например, Юскпе С225 ΕΟΡΚ специфичное антитело (см. Огееп, М.С. е! а1., Мопос1опа1 АпЬЬойу Легару £ог δо1^й Лнпогз, Сапсег Леа!. Кеу., (2000), 26(4), 269-286); НегсерЬп® егЬВ2 антитело (см. Τу^оз^ηе К1пазе δ^дηа11^ηд ш Вгеаз! сапсег:егЬВ РатПу Кесер!ог Τу^оз^ηе Кшазез, Вгеаз! сапсег Кез., 2000, 2(3), 176-183); и 2СВ УЕОРК2 специфичное антитело (см. Вгеккеп, К.А. е! а1., δе1ес!^уе [пН1Ь111оп о£ УЕОРК2 АсДуЬу Ьу а топос1опа1 АпЬ-УЕОР апЬЬойу Ь1оскз !итог дгоУЬ ш тке, Сапсег Кез. (2000) 60, 5117-5124).
Анти-ангиогенные агенты.
(1) Анти-ангиогенные агенты, включая нерецепторные МЕК ингибиторы ангиогенеза, также могут быть использованы. Анти-ангиогенные агенты, такие как те, которые ингибируют эффекты сосудистого эндотелиального фактора роста (например, антитело против сосудистого эндотелиального фактора роста бевацизумаб [АуазЬп™], и соединения, которые работают по другим механизмам (например, линомид, ингибиторы функции интегрина ανβ3, эндостатина и ангиостатина).
Иммунотерапевтические агенты.
Агенты, используемые в иммунотерапевтических схемах, также могут быть полезны в комбинации с соединениями формулы (I). Иммунотерапевтические подходы, включая, например, ех-У1уо и ш-у1уо подходы для повышения иммуногенности опухолевых клеток пациента, такие как трансфекция цитокинами, такими как интерлейкин 2, интерлейкин 4 или гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, подходы для снижения Т-клеточной анергии, подходы, использующие трансфицированные иммунные клетки, такие как цитокин-трансфицированные дендритные клетки, подходы, использующие цитокин-трансфицированные опухолевые клеточные линии, и подходы, использующие антиидиотипические антитела.
Проапоптозные агенты.
Агенты, используемые в схемах проапоптоза (например, антисмысловые олигонуклеотиды Ьс1-2) также могут быть использованы в комбинации по настоящему изобретению.
Ингибиторы передачи сигналов клеточного цикла.
Ингибиторы передачи сигналов клеточного цикла ингибируют молекулы, вовлеченные в контроль клеточного цикла. Семейство протеинкиназ, называемых циклинзависимыми киназами (СЛК), и их взаимодействие с семейством белков, называемых циклинами, контролирует развитие через эукариотический клеточный цикл. Скоординированная активация и инактивация различных комплексов циклин/СЛК необходима для нормального развития через клеточный цикл. Несколько ингибиторов передачи сигналов клеточного цикла находятся в разработке. Например, примеры циклинзависимых киназ, включая СЛК2, СЛК4 и СЛК6, и их ингибиторы описаны, например, в Козаша е! а1., Ехр. Орш. Л1ег. Ра!еп!з (2000), 10(2):215-230.
В одном воплощении комбинация по настоящему изобретению содержит соединение формулы (I) или его соль или сольват и по меньшей мере один антинеопластический агент, выбранный из агентов, оказывающих воздействие на микротрубочки, координационных комплексов платины, алкилирующих агентов, антибиотиков, ингибиторов топоизомеразы II, антиметаболитов, ингибиторов топоизомеразы I,
- 20 029856
гормонов и гормональных аналогов, ингибиторов пути сигнальной трансдукции, ингибиторов нерецепторной тирозинкиназы МЕК ангиогенеза, иммунотерапевтических агентов, проапоптозных агентов и ингибиторов пути передачи сигналов клеточного цикла.
В одном воплощении комбинация по настоящему изобретению содержит соединение формулы (I) или его соль или сольват и по меньшей мере один антинеопластический агент, который представляет собой агент, оказывающий воздействие на микротрубочки, выбранный из дитерпеноидов и алкалоидов барвинка.
В дополнительном воплощении по меньшей мере один антинеопластический агент представляет собой дитерпеноид.
В дополнительном воплощении по меньшей мере один антинеопластический агент представляет собой алкалоид барвинка.
В одном воплощении комбинация по настоящему изобретению содержит соединение формулы (I) или его соль или сольват и по меньшей мере один антинеопластический агент, который представляет собой координационный комплекс платины.
В дополнительном воплощении по меньшей мере один антинеопластический агент представляет собой паклитаксел, карбоплатин или винорелбин.
В дополнительном воплощении по меньшей мере один антинеопластический агент представляет собой карбоплатин.
В дополнительном воплощении по меньшей мере один антинеопластический агент представляет собой винорелбин.
В дополнительном воплощении по меньшей мере один антинеопластический агент представляет собой паклитаксел.
В одном воплощении комбинация по настоящему изобретению содержит соединение формулы (I) или его соль или сольват и по меньшей мере один антинеопластический агент, который представляет собой ингибитор пути сигнальной трансдукции.
В дополнительном воплощении ингибитор пути сигнальной трансдукции представляет собой ингибитор рецепторной киназы фактора роста УЕОРК2, ΊΊΕ2, РЭОРК, ВТК, егЬВ2, ЕОРг, ЮРК-1, ТгкА, ТгкВ, ТгкС или е-£шз.
В дополнительном воплощении ингибитор пути сигнальной трансдукции представляет собой ингибитор серин/треонинкиназы га!к, ак! или РКС-7е!а.
В дополнительном воплощении ингибитор пути сигнальной трансдукции представляет собой ингибитор нерецепторной тирозинкиназы, выбранной из семейства киназ зге.
В дополнительном воплощении ингибитор пути сигнальной трансдукции представляет собой ингибитор с-згс.
В дополнительном воплощении ингибитор пути сигнальной трансдукции представляет собой ингибитор Каз онкогена, выбранный из ингибиторов фарнезилтрансферазы и геранилгеранилтрансферазы.
В дополнительном воплощении ингибитор пути сигнальной трансдукции представляет собой ингибитор серин/треонинкиназы, выбранный из группы, состоящей из РОК.
В дополнительном воплощении ингибитор пути сигнальной трансдукции представляет собой двойной ингибитор ЕОРг/егЬВ2, например К-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамин (структура показана ниже):
В одном воплощении комбинация по настоящему изобретению содержит соединение формулы (I) или его соль или сольват и по меньшей мере один антинеопластический агент, который представляет собой ингибитор пути передачи сигналов клеточного цикла.
В дополнительном воплощении ингибитор пути передачи сигналов клеточного цикла представляет собой ингибитор СЭК2, СЭК4 или СЭК6.
В одном аспекте заболевание, подлежащее лечению, представляет собой инфекционное заболевание, например, вызванное бактерией или вирусом.
В дополнительном аспекте изобретения предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении инфекционного заболевания.
В дополнительном аспекте предложен способ лечения инфекционного заболевания, включающий введение человеку, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
- 21 029856
В дополнительном аспекте предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного средства для лечения инфекционного заболевания.
В одном воплощении соединение по изобретению может быть использовано с другими терапевтическими способами лечения инфекционного заболевания. В частности, предусмотрены антивирусные и антибактериальные агенты.
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы в комбинации с одним или более агентами, полезными в предупреждении или лечении бактериальных и вирусных инфекций. Примеры таких агентов включают, без ограничения: ингибиторы полимеразы, такие как описано в УО 2004/037818-А1, а также как раскрыто в УО 2004/037818 и УО 2006/045613; ТГК-003, ЛК-019, ΝΜ-283, НСУ-796, К-803, К1728, К1626, а также как раскрыто в УО 2006/018725, УО 2004/074270, УО 2003/095441, И82005/0176701, УО 2006/020082, УО 2005/080388,
УО 2004/064925, УО 2004/065367, УО 2003/007945, УО 02/04425, УО 2005/014543, УО 2003/000254, ЕР 1065213, УО 01/47883, УО 2002/057287, УО 2002/057245 и подобные агенты; ингибиторы репликации, такие как ацикловир, фамцикловир, ганцикловир, цидофовир, ламивудин и подобные агенты; ингибиторы протеаз, такие как ингибиторы ШУ протеазы саквинавир, ритонавир, индинавир, нелфинавир, ампренавир, фосампренавир, бреканавир, атазанавир, типранавир, палинавир, лазинавир, и ингибиторы НСУ протеазы ШЕШ061, УХ-950, 8СН503034 и подобные агенты; нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы, такие как зидовудин, диданозин, ламивудин, залцитабин, абакавир, ставидин, адефовир, адефавир дипивоксил, фозивудин, тодоксил, эмтрицитабин, аловудин, амдоксовир, элвуцитабин и подобные агенты; ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (включая агент, обладающий антиоксидантной активностью, такой как иммунокал, олтипраз, и так далее), такие как невирапин, делавиридин, эфавиренз, ловирид, иммунокал, олтипраз, каправирин, ТМС-278, ТМС-125, этравирин и подобные агенты; ингибиторы проникновения, такие как энфувиртид (Т-20), Т-1249, РКО-542, РКО-140, ΨΝΧ-355. ВМ8-806, 5-НеП.х и подобные агенты; ингибиторы интегразы, такие как Ь-870180 и подобные агенты; ингибиторы репликации вируса, такие как РА-344 и РА-457, и подобные агенты; ингибиторы рецепторов хемокинов, такие как викривирок (8сЬ-С), 8сН-Э, ТАК779, маравирок (ИК-427,857), ТАК449, а также такие как раскрыто в УО 02/74769, УО 2004/054974, УО 2004/055012, УО 2004/055010, УО 2004/055016, УО 2004/055011 и УО 2004/054581, и подобные агенты; ингибиторы нейроаминидазы, такие как С8-8958, занамивир, озелтамивир, перамивир и подобные агенты; блокаторы ионных каналов, такие как амантадин или ремантадин и подобные агенты; и интерферирующие РНК и антисмысловые олигонуклеотиды и такие как ^^-14803 и подобные агенты; противовирусные агенты с неустановленным механизмом действия, например такие как раскрыто в УО 2005/105761, УО 2003/085375, УО 2006/122011, рибавирин и подобные агенты. Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли также могут быть использованы в комбинации с одним или более другими агентами, которые могут быть полезны в предупреждении или лечении вирусных инфекций, например, иммунотерапии (например, интерферон или другие цитокины/хемокины, модуляторы рецепторов цитокинов/хемокинов, агонисты или антагонисты цитокинов, и подобные агенты); и терапевтические вакцины, противофиброзные агенты, противовоспалительные агенты, такие как кортикостероиды или Х8АЮ (нестероидные противовоспалительные агенты) и подобные агенты.
В дополнительном аспекте предложена комбинация, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент, полезный в лечении инфекционного заболевания.
В дополнительном аспекте предложена комбинация, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент, полезный в лечении инфекционного заболевания, для применения в терапии.
В дополнительном аспекте предложена комбинация, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент, полезный в лечении инфекционного заболевания, для применения в лечении инфекционного заболевания.
В дополнительном аспекте предложено применение комбинации, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент, полезный в лечении инфекционного заболевания, в изготовлении лекарственного средства для лечения инфекционного заболевания.
В дополнительном аспекте предложен способ лечения инфекционного заболевания, включающий введение человеку, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества комбинации, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент, полезный в лечении инфекционного заболевания.
В дополнительном аспекте предложена фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию, содержащую соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент, полезный в лечении инфекционного заболевания, и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.
- 22 029856
Также здесь предложен вакцинный адъювант, содержащий соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль.
Дополнительно предложена иммуногенная композиция, содержащая антиген или антигенную композицию и соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль.
Дополнительно предложена вакцинная композиция, содержащая антиген или антигенную композицию и соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль.
Дополнительно предложен способ лечения или предупреждения заболевания, включающий введение субъекту-человеку, страдающему или подверженному заболеванию, иммуногенной композиции, содержащей антиген или антигенную композицию и соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль.
Дополнительно предложен способ лечения или предупреждения заболевания, включающий введение субъекту-человеку, страдающему или подверженному заболеванию, вакцинной композиции, содержащей антиген или антигенную композицию и соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль.
Дополнительно предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления иммуногенной композиции, содержащей антиген или антигенную композицию, для лечения или предупреждения заболевания.
Дополнительно предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления вакцинной композиции, содержащей антиген или антигенную композицию, для лечения или предупреждения заболевания.
Соединения формулы (I) могут быть получены способами, известными в области органического синтеза, как изложено на схемах ниже и/или в конкретных Примерах, описанных ниже. Во всех способах следует понимать, что защитные группы для чувствительных или реакционноспособных групп могут быть использованы при необходимости в соответствии с основными принципами химии. Манипуляции с защитными группами осуществляют согласно стандартным методикам органического синтеза (Т.^. Огееи и Р.О.М. А'и1з (1999), Рго1есбуе Огоирз ΐη Огдашс 8уи1йез1з, 3м ебкюи, ,1оНп ^11еу & 8оиз). Эти группы удаляют на удобной стадии синтеза соединений с использованием способов, которые легко очевидны специалистам в данной области техники. Выбор способов, а также условий реакций и порядка их осуществления должен быть согласован с получением соединений формулы (I).
Получение соединений
Соединения формулы (I) и их соли могут быть получены по описанной здесь методологии, составляя дополнительные аспекты данного изобретения:
Соответственно, предложен способ получения соединения формулы (I), в котором К5 и Кб, оба, представляют собой ОН, включающий снятие защиты с соединения формулы (II)
где Κι, К2, К3, К4, Υι и Υ2 являются такими, как определено здесь выше для соединения формулы (I); Кп и Κί2 представляют собой подходящие защитные группы, такие как третбутилдиметилсилилокси (ΟΤΒΏΜ8),
- 23 029856
и затем, при необходимости, получение образованной таким образом соли.
Подобный способ может быть использован для получения соединений формулы (I), в которых любой из К5 и К<5 представляет собой фтор, в таком случае только один из К11 или К12 будет представлять собой подходящим образом защищенную гидроксильную группу, например третбутилдиметилсилилокси (ΘΤΒΌΜ8).
Например, соединение формулы (II) растворяют в подходящем растворителе, например пиридине, и нагревают при подходящей температуре, например 50-55°С, затем обрабатывают смесью тригидрофторида триэтиламина и триэтиламина, в течение подходящего периода времени, например 2-3 ч. Продукт (II) выделяют путем осаждения при добавлении растворителя, например ацетона, и очистки при необходимости.
Соединение формулы (II) может быть получено путем снятия защиты с соединения формулы (III)
где Υ1, Υ2, К11 и К12 являются такими, как определено здесь выше для соединения формулы (II);
К-7, К8, К_9 и К10 определены следующим образом:
когда К7 представляет собой ОН и К8 представляет собой NΗСΟ^Ρ^ или К7 представляет собой ΝΗΒζ и К8 представляет собой Н, К9 представляет собой ОН и К10 представляет собой NΗСО^Ρ^ или К9 представляет собой ΝΗΒζ и К10 представляет собой Н.
Например, соединение формулы (III) растворяют в подходящей смеси, например метиламина в метаноле или водного аммиака в метаноле, и нагревают при подходящей температуре, например 50-55°С, в течение подходящего периода времени, например 2-24 ч. Продукт (II) выделяют путем удаления растворителя и очистки при необходимости.
Соединение формулы (III) может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (IV)
где Υ1, Υ2 К7, К8, К9, К10, К11 и К12 являются такими, как определено здесь выше для соединения формулы (III).
Например, соединение формулы (IV) растворяют в подходящем растворителе, например пиридине, и обрабатывают подходящим агентом сочетания, например 2-хлор-5,5-диметил-1,3,2-диоксафосфоринан2-оксидом, и нагревают при подходящей температуре, например 20°С, в течение подходящего периода времени, например 1-2 ч. Останавливают реакцию путем добавления подходящего растворителя, например воды, затем после добавления окислителя, например йода, и перемешивания при подходящей температуре, например 20°С, в течение подходящего периода времени, например 15 мин. Продукт (III) выделяют путем удаления растворителя и очистки при необходимости.
- 24 029856
Соединение формулы (IV) может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (V) с соединением формулы (VI)
где Υμ Υ2, К7, К8, К9, К.10, К-11 и К.12 являются такими, как определено здесь выше для соединения формулы (III);
ЭМТг представляет собой 4,4'-диметокситритильную защитную группу.
Например, соединение формулы (VI) растворяют в подходящем растворителе, например ацетонитриле, в присутствии молекулярных сит и обрабатывают раствором соединения формулы (V), растворенного в подходящем растворителе, например ацетонитриле, и перемешивают при подходящей температуре, например 20°С, в течение подходящего периода времени, например 1-2 ч. Добавляют раствор подходящего окислителя, например, раствор трет-бутилгидропероксида в декане, и смесь перемешивают при подходящей температуре, например 20°С, в течение подходящего периода времени, например 0,5 ч. После гашения избытка окислителя, например, путем добавления водного раствора бисульфита натрия и выпаривания растворителя остаток растворяют в подходящем растворителе, например смеси дихлорметана и воды, и обрабатывают подходящим реагентом, например дихлоруксусной кислотой, и перемешивают при подходящей температуре, например 20°С, в течение подходящего периода времени, например 15-30 мин. Раствор, содержащий продукт (IV), получают путем добавления подходящего растворителя, например пиридина, и концентрирования посредством упаривания.
Соединение формулы (V) может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (VII)
где Υμ К9 и К.10 являются такими, как определено выше для соединения формулы (III);
ЭМТг представляет собой 4,4'-диметокситритильную защитную группу.
Например, соединение формулы (VII) растворяют в подходящей смеси, например ацетонитриле, содержащем воду, обрабатывают трифторацетатом пиридиния и перемешивают при подходящей температуре, например 20°С, в течение подходящего периода времени, например 1 мин, затем добавляют третбутиламин и смесь перемешивают при подходящей температуре, например 20°С, в течение подходящего периода времени, например 10 мин. Продукт выделяют путем выпаривания растворителя, затем растворяют в подходящем растворителе, например дихлорметане, содержащем воду, и обрабатывают дихлоруксусной кислотой и перемешивают при подходящей температуре, например 20°С, в течение подходящего периода времени, например 10 мин. Концентрированный раствор продукта (V) в ацетонитриле получают путем добавления пиридина с последующей азеотропной перегонкой смеси с ацетонитрилом.
- 25 029856
Соединение формулы (VI) может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (VIII)
где Υ2, К7, К8 и К12 являются такими, как определено выше для соединения формулы (III);
ΌΜΤγ представляет собой 4,4'-диметокситритильную защитную группу.
Например, после азеотропной перегонки с подходящим растворителем, например ацетонитрилом, соединение формулы (VIII) растворяют в подходящем растворителе, например дихлорметане, и подвергают взаимодействию с фосфитилирующим реагентом, например 3-((бис-(диизопропиламино)фосфино)окси)пропаннитрилом, в присутствии основания, например 1 Н-тетразола, и перемешивают при подходящей температуре, например 20°С, в течение подходящего периода времени, например 20 ч. Продукт (VI) выделяют после водной обработки и очистки.
Соединение формулы (VII) может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (IX)
где Υ ι, К9, К10 и Кп являются такими, как определено выше для соединения формулы (III);
ΌΜΤγ представляет собой 4,4'-диметокситритильную защитную группу.
Например, после азеотропной перегонки с подходящим растворителем, например ацетонитрилом, соединение формулы (IX) растворяют в подходящем растворителе, например дихлорметане, и подвергают взаимодействию с фосфитилирующим реагентом, например 3-((бис-(диизопропиламино)фосфино)окси)пропаннитрилом, в присутствии основания, например 1Н-тетразола, и перемешивают при подходящей температуре, например 20°С, в течение подходящего периода времени, например 20 ч. Продукт (VII) выделяют после водной обработки и очистки.
Соединение формулы (VIII) и соединение формулы (IX) могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (X)
где Υ представляет собой Υ1 или Υ2;
Ζ1 представляет собой К7 или К9;
Ζ2 представляет собой К8 или К10, как определено выше для соединения формулы (III); и
ΌΜΤγ представляет собой 4,4'-диметокситритильную защитную группу.
Например, соединение формулы (X) растворяют в подходящем растворителе, например пиридине, и подвергают взаимодействию с силилирующим реагентом, например трет-бутилдиметилсилилхлоридом, в присутствии основания, например имидазола, и перемешивают при подходящей температуре, например 20°С, в течение подходящего периода времени, например 4-20 ч. Продукты (VIII) и (IX) выделяют после водной обработки и хроматографического разделения.
Соединение формулы (X) может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (XI)
где Υ, Ζ1 и Ζ2 являются такими, как определено выше для соединения формулы (X).
- 26 029856
Например, соединение формулы (ΧΙ) растворяют в подходящем растворителе, например пиридине, и подвергают взаимодействию с 4,4'-диметокситритилхлоридом, и перемешивают при подходящей температуре, например 20°С, в течение подходящего периода времени, например 4-20 ч. Продукт (X) выделяют после водной обработки и очистки при необходимости.
Соединения формулы (ΧΙ) могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (ΧΙΙ) или формулы (ΧΙΙΙ):
где Υ является таким, как определено выше для соединения формулы (ΧΙ).
Например, соединение формулы (ΧΙΙ) растворяют в подходящем растворителе, например пиридине, и подвергают взаимодействию с триметилсилилхлоридом и перемешивают при подходящей температуре, например 20°С, в течение подходящего периода времени, например 2 ч. После охлаждения до 0°С добавляют бензоилхлорид. Смесь перемешивают при подходящей температуре, например 0-20°С, в течение подходящего периода времени, например 18-20 ч, затем обрабатывают водой с последующей обработкой водным основанием, например 0,88 аммиачным раствором. Продукт (ΧΙ), где Ζ1 представляет собой ПНВ7 и Ζ2 представляет собой Н, выделяют путем выпаривания растворителя и промывки водой.
Например, соединение формулы (ΧΙΙΙ) растворяют в подходящем растворителе, например пиридине, и подвергают взаимодействию с триметилсилилхлоридом, и перемешивают при подходящей температуре, например 20°С, в течение подходящего периода времени, например 2-4 ч. После охлаждения до 0°С добавляют изобутирилхлорид. Смесь перемешивают при подходящей температуре, например 020°С, в течение подходящего периода времени, например 1-20 ч, затем охлаждают до подходящей температуры, например 0°С, обрабатывают водой с последующей обработкой водным основанием, например 0,88 аммиачным раствором. Продукт (ΧΙ), где Ζ1 представляет собой ОН и Ζ2 представляет собой АЙСОНУ, выделяют путем выпаривания растворителя с последующей водной обработкой и очисткой при необходимости.
Аспекты изобретения проиллюстрированы со ссылкой на следующие примеры, но не ограничиваются ими.
Аналитические методики
1Н ЯМР.
1Н ЯМР спектры записывали в одном из СЭС13, ^Μ8О-б6, СЭ3СП или О2О на одном из спектрометров Вгикег Р)Р.\ 400 или Вгикег Ауапсе ^ΕX, Уапап СпПу 400 или 1ЕОИ Эе1!а, все работающие при 400 МГц. Используемый внутренний стандарт представлял собой тетраметилсилан или остаточный протонированный растворитель при 7.25 м.д. для СЭС13 или 2.50 м.д. для ^Μ8О-б6.
ЖХ-МС.
Система А.
Колонка: 50x2,1 мм ΙΌ (внутренний диаметр), 1,7 мкм, Асцийу ИРИС ВЕН С18.
Скорость потока: 1 мл/мин.
Температура: 40°С.
Диапазон УФ-детектирования: от 210 до 350 нм.
Масс-спектр: записывали на масс-спектрометре с использованием ионизации электрораспылением, работающем в режиме поочередного сканирования положительных и отрицательных ионов.
Растворители:
А: 0,1% об/об муравьиной кислоты в воде,
В: 0,1% об/об муравьиной кислоты в ацетонитриле
Градиент:
Время (мин) А% В%
0 97 3
1,5 0 100
1,9 0 100
2,0 97 3
Система В.
Колонка: 50x2,1 мм ΙΌ, 1,7 мкм, Асцийу ИРИС ВЕН С18. Скорость потока: 1 мл/мин.
Температура: 40°С.
Диапазон УФ-детектирования: от 210 до 350 нм.
- 27 029856
Масс-спектр: записывали на масс-спектрометре с использованием ионизации электрораспылением, работающем в режиме поочередного сканирования положительных и отрицательных ионов
Растворители:
А: 10 мМ бикарбоната аммония в воде с значением рН, доведенным до 10 раствором аммиака,
В: ацетонитрил.
Градиент:
Время (мин) А% В%
0 99 1
1.5 3 97
1.9 3 97
2,0 0 100
Система С.
Колонка: 50x2,1 мм ГО, 1,7 мкм, Асцш!у ИРЬС ВЕН С18.
Скорость потока: 1 мл/мин.
Температура: 40°С.
Объем инжекции: 0,5 мкл.
Диапазон УФ-детектирования: от 210 до 350 нм.
Масс-спектр: записывали на масс-спектрометре с использованием ионизации электрораспылением, работающем в режиме поочередного сканирования положительных и отрицательных ионов.
Растворители:
А: 0,1% об/об муравьиной кислоты в воде,
В: 0,1% об/об муравьиной кислоты в ацетонитриле.
Градиент:
Время (мин) А% В%
0 97 3
1.5 5 95
1.9 5 95
2,0 97 3
Система Ό.
Колонка: 50x2,1 мм ГО, 1,7 мкм, Асцш!у ИРЬС ВЕН С18.
Скорость потока: 1 мл/мин.
Температура: 40°С.
Объем инжекции: 0,3 мкл.
Диапазон УФ-детектирования: от 210 до 350 нм.
Масс-спектр: записывали на масс-спектрометре с использованием ионизации электрораспылением, работающем в режиме поочередного сканирования положительных и отрицательных ионов.
Растворители:
А: 10 мМ бикарбоната аммония в воде с значением рН, доведенным до 10 раствором аммиака,
В: ацетонитрил.
Градиент:
Время (мин) А% В%
0 97 3
0,05 97 3
1.5 5 95
1.9 5 95
2,0 97 3
Система Е.
Колонка: 50x2,1 мм ГО, 1,7 мкм, Асцш!у ИРЬС ВЕН С18.
Скорость потока: 1 мл/мин.
Температура: 40°С.
Диапазон УФ-детектирования: от 210 до 350 нм.
Масс-спектр: записывали на масс-спектрометре с использованием ионизации электрораспылением, работающем в режиме поочередного сканирования положительных и отрицательных ионов
Растворители:
А: 10 мМ бикарбоната аммония в воде с значением рН, доведенным до 10 раствором аммиака,
В: ацетонитрил.
- 28 029856
Градиент:
Время (мин) А% В%
0 99 1
1,5 3 97
1,9 3 97
2,0 99 1
Масс-направленная автопрепаративная ВЭЖХ (МБАР).
Масс-направленную автопрепаративную ВЭЖХ проводили в условиях, указанных ниже. УФ-детектирование представляло собой усредненный сигнал при длине волны от 210 до 350 нм, и массспектры записывали на масс-спектрометре с использованием ионизации электрораспылением, работающем в режиме поочередного сканирования положительных и отрицательных ионов.
Способ А.
Способ А осуществляли на колонке Зипйгс С18 (обычно 150x30 мм ΐ.ά. 5 мкм диаметр упаковки) при температуре окружающей среды. Используемые растворители представляли собой:
А: 0,1% об./об. раствора муравьиной кислоты в воде,
В: 0,1% об./об. раствора муравьиной кислоты в ацетонитриле.
Способ В.
Способ В осуществляли на колонке ХВпйде С18 (обычно 100x30 мм ΐ.ά. 5 мкм диаметр упаковки) при температуре окружающей среды. Используемые растворители представляли собой:
А: 10 мМ водный бикарбонат аммония с значением рН, доведенным до 10 раствором аммиака,
В: ацетонитрил.
Способ С.
Способ С осуществляли на колонке Зипйгс С18 (обычно 150x30 мм ΐ.ά. 5 мкм диаметр упаковки) при температуре окружающей среды. Используемые растворители представляли собой:
А: 0,1% об./об. раствора трифторуксусной кислоты в воде,
В: 0,1% об./об. раствора трифторуксусной кислоты в ацетонитриле.
Сокращения.
В следующем перечне представлены определения некоторых аббревиатур, как они используются в описании изобретения. Следует понимать, что этот перечень не является исчерпывающим, однако значение тех аббревиатур, которые не приведены здесь, будут понятны специалистам в данной области техники.
ОСМ Дихлорметан
омр А/. А/-Диметилформамид
омзо Диметилсульфоксид
ОМТг Диметокситритил
ТНР Т етраги д рофура н
ЕЮАс Этилацетат
МеОН Метанол
ЕЮН Этанол
МеСМ Ацетонитрил
НС1 Соляная кислота
ВЭЖХ Высокоэффективная жидкостная хроматография
ΜϋΑΡ Масс-направленная автопрепаративная НРЬС
ЗРЕ Твердофазная экстракция
МеОН Метанол
ΤΒϋΜδ трет-Бутилдиметилсилил
ТВМЕ /т?рел?-Бутилметиловый эфир
ТРА Трифторуксусная кислота
ϋΙΡΕΑ /\/;Л/-Диизопропилэтиламин
Номенклатура.
Соединения называли исходя из структуры с использованием программы номенклатуры в Сйет Г)га\у (СатЪпйдеЗой) или Магут 8кс1сй (^стАхо^.
- 29 029856
Промежуточные соединения для реакций
Промежуточное соединение 1. ^(9-((1К,25,3К,4К)-2,3-Дигидрокси-4(гидроксиметил)циклопентил)-9Н-пурин-б-ил)бензамид
Хлортриметилсилан (17,94 мл, 141 ммоль) добавляли к суспензии (1К,25,3К,5К)-3-(б-амино-9Нпурин-9-ил)-5-(гидроксиметил)циклопентан-1,2-диола (5,00 г, 18,85 ммоль) (Уапд Υ. е! а1., I. Огд. СЬет., 2004: б9, 3993-3996) в безводном пиридине (80 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С в бане лед/вода и добавляли по каплям в течение 3 мин бензоилхлорид (3,72 мл, 32,0 ммоль). Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в атмосфере азота в течение 19,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С в бане лед/вода, гасили водой (15 мл) и перемешивали при 0°С в течение 5 мин. После оставления смеси нагреваться до комнатной температуры добавляли 0,88 аммиачный раствор (39,5 мл, 714 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Реакционную смесь упаривали в вакууме с получением белого твердого вещества. К этому твердому веществу добавляли холодную воду (100 мл) и суспензию фильтровали. Твердое вещество промывали холодной водой (3x25 мл) и эфиром (3x25 мл). Небольшой образец этого твердого вещества сушили в сушильном патроне в течение 1 ч и анализировали посредством 1Н ЯМР. Оставшуюся часть твердого вещества сушили в сушильном патроне в течение 1б ч с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (5,977 г).
ЖХ-МС (система Е): 1КЕТ равно 0,52 мин; МН+ 370.
Промежуточное соединение 2. ^(9-((1К,25,3К,4К)-4-((бис-(4-Метоксифенил)(фенил)метокси)метил)-2,3-дигидроксициклопентил)-9Н-пурин-б-ил)бензамид
^(9-((1К,25,3К,4К)-2,3-Дигидрокси-4-(гидроксиметил)циклопентил)-9Н-пурин-б-ил)бензамид подвергали три раза азеотропной перегонке с безводным пиридином (3x20 мл). Раствор 4,4'-диметокситритилхлорида (1,11 г, 3,28 ммоль) в безводном пиридине (б мл) добавляли по каплям к суспензии ^(9-((1К,25,3К,4К)-2,3-дигидрокси-4-(гидроксиметил)циклопентил)-9Н-пурин-бил)бензамида (1,1б4 г, 3,15 ммоль) в безводном пиридине (19 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 ч.
Реакционную смесь упаривали в вакууме и полученное масло распределяли между этилацетатом (100 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (100 мл). Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали дополнительным количеством этилацетата (100 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (50 мл), сушили с использованием гидрофобной фритты и упаривали в вакууме с получением белого твердого вещества (2,058 г). Твердое вещество растворяли в минимальном объеме дихлорметана, загружали на 100д картридж диоксида кремния, предварительно кондиционированный дихлорметаном, и очищали с использованием градиента 0-5% метанола в дихлорметане за б0 мин (длина волны детектирования 240 нм). Соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,475 г).
ЖХ-МС (система Е): 1КЕТ равно 1,18 мин; МН+ б72.
- 30 029856
Промежуточные соединения 3а и 3Ь. К-(9-((1К,28,3К,4К)-4-((бис-(4Метоксифенил)(фенил)метокси)метил)-2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-гидроксициклопентил)-9Нпурин-б-ил)бензамид (3а) и К-(9-((1К,28,3К,4К)-4-((бис-(4-метоксифенил)(фенил)метокси)метил)-3((трет-бутилдиметилсилил)-окси)-2-гидроксициклопентил)-9Н-пурин-б-ил)бензамид (3Ь)
Имидазол (0,43б г, б,40 ммоль) и трет-бутилхлордиметилсилан (0,405 г, 2,б9 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору Ν-(9-(( 1 К,28,3К,4К)-4-((бис-(4-метоксифенил)(фенил)метокси)метил)-2,3дигидроксициклопентил)-9Н-пурин-б-ил)бензамида (1,433 г, 2,133 ммоль) в безводном пиридине (5 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 3 ч. Реакционную смесь распределяли между дихлорметаном (50 мл) и водой (50 мл). Органический слой отделяли и водный экстрагировали дихлорметаном (50 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (50 мл), сушили с использованием гидрофобной фритты и упаривали в вакууме с получением безводного масла. Это масло подвергали азеотропной перегонке с толуолом (2x30 мл) с получением белого твердого вещества (1,54 г). Это твердое вещество растворяли в ΏΜ8Ο (5 мл), наносили на предварительно кондиционированный картридж с обращенными фазами Вю1а§е 120д КР-С18-Н8 и элюировали с использованием 1 объема колонки 50% ацетонитрила в воде с последующим градиентом 50-80% ацетонитрила в воде за 20 объемов колонки (длина волны детектирования 230 нм).
Соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения 3а в виде белого твердого вещества (477 мг) и указанного в заголовке соединения 3Ь в виде белого твердого вещества (б74 мг).
Промежуточное соединение 3а.
ЖХ-МС (система Α): 1КЕТ равно 1,47 мин; МН+ 78б.
Промежуточное соединение 3Ь.
ЖХ-МС (система Α): 1КЕТ равно 1,5б мин; МН+ 78б.
Промежуточное соединение 4. (1К,28,3К,5К)-3-(б-Бензамидо-9Н-пурин-9-ил)-5-((бис-(4метоксифенил)(фенил)метокси)метил)-2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)циклопентил(2-цианоэтил)диизопропилфосфорамидит
^(9-((1К,28,3К,4К)-4-((бис-(4-Метоксифенил)(фенил)метокси)метил)-2-((третбутилдиметилсилил)окси)-3-гидроксициклопентил)-9Н-пурин-б-ил)-бензамид (379 мг, 0,482 ммоль) подвергали азеотропной перегонке в безводном ацетонитриле (2x10 мл). 3-((бис-(Диизопропиламино)фосфино)окси)пропаннитрил (0,191 мл, 0,б03 ммоль) и 1Н-тетразол (43 мг, 0,б14 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору азеотропного ^(9-((1К,28,3К,4К)-4-((бис-(4-метоксифенил)(фенил)метокси)метил)-2-((трет-бутилдиметилсилил)-окси)-3-гидроксициклопентил)-9Н-пурин-б-ил)бензамида (379 мг, 0,482 ммоль) в безводном дихлорметане (5,5 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 20 ч.
- 31 029856
Добавляли 3-((бис-(диизопропиламино)фосфино)окси)пропаннитрил (0,031 мл, 0,096 ммоль) и 1Н-тетразол (7 мг, 0,100 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение дополнительных 4 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (50 мл) и промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (50 мл). Органический слой отделяли и водный экстрагировали дополнительным количеством дихлорметана (50 мл). Объединенные органические экстракты сушили с использованием гидрофобной фритты и упаривали в вакууме с получением бесцветного стекловидного вещества (577 мг). Картридж 20д с диоксидом кремния предварительно кондиционировали с использованием 1% триэтиламина в дихлорметане (140 мл), дихлорметана (140 мл), этилацетата (140 мл) и циклогексана (140 мл). Указанное бесцветное стекловидное вещество загружали в минимальном объеме дихлорметана и элюировали с использованием градиента 0-100% этилацетата в циклогексане за 60 мин (длина волны детектирования 254 нм). Соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены (292 мг).
ЖХ-МС (система Е): ΐΚΕΤ равно 1,70 мин; МН+ 986.
Промежуточное соединение 5. (1К,28,3К,5К)-3-(6-Бензамидо-9Н-пурин-9-ил)-2-((третбутилдиметилсилил)окси)-5-(гидроксиметил)циклопентил-гидрофосфонат
К раствору (1К,28,3К,5К)-3-(6-бензамидо-9Н-пурин-9-ил)-5-((бис-(4метоксифенил)(фенил)метокси)метил)-2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-циклопентил(2-цианоэтил)диизопропилфосфорамидита (285 мг, 0,289 ммоль) в ацетонитриле (1,5 мл) и воде (0,011 мл, 0,611 ммоль) при комнатной температуре добавляли трифторацетат пиридиния (67 мг, 0,347 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 мин. Добавляли третбутиламин (1,442 мл, 13,73 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Реакционную смесь упаривали в вакууме (водяная баня при 35°С) с получением белой пены, которую растворяли в ацетонитриле (3 мл) и упаривали в вакууме с получением белой пены. Эту пену снова растворяли в ацетонитриле (3 мл) и упаривали в вакууме с получением белой пены. Эту пену растворяли в дихлорметане (6,85 мл) и воде (0,052 мл, 2,89 ммоль). Добавляли дихлоруксусную кислоту (0,21 мл, 2,54 ммоль) и красный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Анализ реакционной смеси посредством ЖХ-МС подтвердил присутствие указанного в заголовке соединения.
ЖХ-МС (система Е): ^Т равно 0,73 мин; МН+ 548.
Реакционную смесь гасили пиридином (0,411 мл, 5,09 ммоль) и концентрировали в вакууме до приблизительно 2 мл объема (водяная баня при 35-40°С). Полученную белую суспензию подвергали азеотропной перегонке с безводным ацетонитрилом (3x3мл) (водяная баня при 35-40°С), концентрированию до приблизительно 2 мл объема на первый и второй азеотропы и приблизительно 1 мл объема на конечный азеотроп. Колбу закупоривали с помощью 8иЬа-зеа1, выкачивали воздух/продували азотом и белую суспензию использовали непосредственно в следующей последовательности реакций.
Промежуточное соединение 6. Х-(9-((1К,28,3К,4К)-2,3-Дигидрокси-4-(гидроксиметил)циклопентил)-6-оксо-6,9-дигидро-1 Н-пурин-2-ил)изобутирамид
Хлортриметилсилан (2,71 мл, 21,33 ммоль) добавляли порциями (5 порций) в течение 2 ч к суспензии 2-амино-9-((1К,28,3К,4К)-2,3-дигидрокси-4-(гидроксиметил)циклопентил)-1Н-пурин-6(9Н)-она (1,00 г, 3,56 ммоль) (Еха11 А.М. еΐ а1., 1оигпа1 о£ Ле Сйет1са1 8οс^еΐу, Регкт Тгапзасйопз 1: Огдатс апй Βίο-Огдатс СНет1зЛу, 1991: 2467-77) в безводном пиридине (25 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С в бане лед/вода и добавляли по каплям в течение 3 мин изобутилхлорид (1,117 мл, 10,67 ммоль). Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч.
- 32 029856
Реакционную смесь охлаждали до 0°С в бане лед/вода и гасили водой (15 мл). После перемешивания в течение 5 мин при 0°С реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. К этой смеси добавляли аммиак (0,880, 7,40 мл, 134 ммоль) и перемешивали в течение 60 мин. Реакционную смесь упаривали в вакууме с получением коричневого твердого вещества. Это коричневое твердое вещество распределяли между водой (100 мл) и дихлорметаном (100 мл). Органический слой подвергали обратной экстракции с водой (50 мл). Водные слои объединяли и упаривали в вакууме с получением коричневого твердого вещества. Это коричневое твердое вещество растирали с метанолом (3x50 мл) и жидкую часть декантировали, а затем упаривали в вакууме с получением темно-коричневого твердого вещества (3,919 г). Это темно-коричневое твердое вещество растворяли в ЭМ5О (16 мл) и очищали посредством хроматографии с использованием 400д картриджа с силикагелем С-18 с обращенными фазами, элюируя 1 объемом колонки 5% ацетонитрила (+0,1% 0,88 аммиачного раствора) в 10 мМ бикарбоната аммония в воде с подведенным значением рН до рН 10 с помощью аммиака, а затем градиентом 5-30% ацетонитрила (+0,1% 0,88 аммиачный раствор) в 10 мМ бикарбоната аммония в воде с подведенным значением рН до рН 10 с помощью аммиака за 20 объемов колонки. Соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,022 г).
ЖХ-МС (система Е): ίΚΕΤ равно 0,46 мин; МН+ 352.
Промежуточное соединение 7. Х-(9-((1К,28,3К,4К)-4-((бис-(4-Метоксифенил)(фенил)метокси)метил)-2,3-дигидроксициклопентил)-6-оксо-6,9-дигидро-1Н-пурин-2-ил)изобутирамид
Х-(9-((1К,25,3К,4К)-2,3-Дигидрокси-4-(гидроксиметил)циклопентил)-6-оксо-6,9-дигидро-1Нпурин-2-ил)изобутирамид (1,025 г, 2,92 ммоль) подвергали дважды азеотропной перегонке с безводным пиридином (2x20 мл). Раствор 4,4'-диметокситритилхлорида (1,028 г, 3,03 ммоль) в безводном пиридине (5,5 мл) добавляли по каплям в течение 5 мин к раствору азеотропного Ν-(9-((1Κ,2δ,3Κ,4Κ)-2,3дигидрокси-4-(гидроксиметил)циклопентил)-6-оксо-6,9-дигидро-1Н-пурин-2-ил)изобутирамида (1,025 г, 2,92 ммоль) в безводном пиридине (17 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин. К реакционной смеси добавляли дополнительное количество 4,4'-диметокситритилхлорида (0,356 г, 1,051 ммоль) в безводном пиридине (2 мл) и перемешивание продолжали в течение 1 ч. Реакционную смесь упаривали в вакууме и полученное масло распределяли между этилацетатом (100 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (100 мл). Органический слой отделяли и промывали рассолом (30 мл), сушили с использованием гидрофобной фритты и упаривали в вакууме с получением желтого твердого вещества (2,4 г). Это твердое вещество растворяли в минимальном объеме дихлорметана, загружали на 100д картридж с силикагелем, предварительно кондиционированный дихлорметаном, и очищали посредством хроматографии с использованием градиента 0-8% метанола в дихлорметане за 25 объемов колонки (длина волны детектирования 240 нм). Соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,3 г).
ЖХ-МС (система Е): ίΚΕΤ равно 1,13 мин; МН+ 654.
- 33 029856
Промежуточное соединение 8а и 8Ь. П-(9-((1К,28,3К,4К)-4-((бис-(4-Метоксифенил)(фенил)метокси)метил)-2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-гидроксициклопентил)-6-оксо-6,9-дигидро-1Нпурин-2-ил)изобутирамид (8а) и И-(9-((1К,28,3К,4К)-4-((бис-(4-метоксифенил)(фенил)метокси)метил)-3((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-гидроксициклопентил)-6-оксо-6,9-дигидро-1Н-пурин-2ил)изобутирамид (8Ь)
Имидазол (2,298 г, 338 ммоль) и трет-бутилхлордиметилсилан (2,204 г, 14,63 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору И-(9-((1К,28,3К,4К)-4-((бис-(4-метоксифенил)(фенил)метокси)метил)-2,3дигидроксициклопентил)-6-оксо-6,9-дигидро-1Н-пурин-2-ил)изобутирамида (7,355 г, 11,25 ммоль) в безводном пиридине (29 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 6 ч. Этот раствор распределяли между водой (100 мл) и дихлорметаном (100 мл). Органический слой отделяли и водный слой подвергали обратной экстракции дихлорметаном (100 мл). Объединенные органические экстракты сушили с использованием Мд804 и гидрофобной фритты, а затем упаривали в вакууме с получением не совсем белой пены (8,903 г). Часть этой пены (3,308 г) растворяли в ΌΜ80 (12 мл), наносили на предварительно кондиционированный обращенно-фазовый Вю1аде 400д КР-С18-Н8 картридж и элюировали с использованием 1 объема колонки 55% ацетонитрила в воде с последующим градиентом 55-75% ацетонитрила в воде за 20 объемов колонки (длина волны детектирования 237 нм). Соответствующие фракции объединяли в две партии и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения 8а в виде белого твердого вещества (1,223 г) и указанного в заголовке соединения 8Ь в виде белого твердого вещества (1,268 г).
Промежуточное соединение 8а.
ЖХ-МС (система С): ΐΚΕΤ равно 1,51 мин; МН+ 768.
Промежуточное соединение 8Ь.
ЖХ-МС (система С): ΐΚΕΤ равно 1,59 мин; МН+ 768.
Смешанные фракции упаривали в вакууме и объединяли с оставшейся изначальной белой пеной (5,595 г). Этот материал растворяли в ΌΜ80 (15 мл), наносили на предварительно кондиционированный обращенно-фазовый Вю1аде 400д КР-С18-Н8 картридж и элюировали с использованием 1 объема колонки 55% ацетонитрила в воде с последующим градиентом 55-75% ацетонитрила в воде за 20 объемов колонки (длина волны детектирования 237 нм). Соответствующие фракции объединяли в две партии и упаривали в вакууме с получением дополнительной партии указанного в заголовке соединения 8а в виде белого твердого вещества (1,837 г) и дополнительной партии указанного в заголовке соединения 8Ь в виде белого твердого вещества (1,844 г).
Промежуточное соединение 9. (18,2К,3К,5К)-3-((бис-(4-Метоксифенил)(фенил)метокси)метил)-2((трет-бутилдиметилсилил)окси)-5-(2-изобутирамидо-6-оксо-1Н-пурин-9(6Н)-ил)циклопентил(2цианоэтил)диизопропилфосфорамидит
И-(9-((1К,28,3К,4К)-4-((бис-(4-Метоксифенил)(фенил)метокси)метил)-3-((третбутилдиметилсилил)окси)-2-гидроксициклопентил)-6-оксо-6,9-дигидро-1Н-пурин-2-ил)изобутирамид (455 мг, 0,592 ммоль) подвергали азеотропной перегонке в безводном ацетонитриле (2x10 мл). 3-((бис-(Диизопропиламино)фосфино)окси)пропаннитрил (0,226 мл, 0,711 ммоль) и 1Н-тетразол (50 мг, 0,714 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору азеотропного И-(9-((1К,28,3К,4К)-4-((бис-(4- 34 029856
метоксифенил)(фенил)метокси)метил)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-гидроксициклопентил)-6оксо-6,9-дигидро-1Н-пурин-2-ил)изобутирамида (455 мг, 0,592 ммоль) в безводном дихлорметане (7 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (50 мл) и промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (50 мл). Органический слой отделяли и водный экстрагировали дополнительным количеством дихлорметана (50 мл). Объединенные органические экстракты сушили с использованием гидрофобной фритты и упаривали в вакууме с получением белой пены (640 мг). 20д картридж силикагеля предварительно кондиционировали с использованием 1% триэтиламина в дихлорметане (140 мл), дихлорметана (140 мл), этилацетата (140 мл) и циклогексана (140 мл). Неочищенный материал растворяли в минимальном объеме дихлорметана и затем загружали на колонку и элюировали с использованием градиента 0-100% этилацетата в циклогексане за 40 мин (длина волны детектирования 254 нм). Соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены (460 мг).
ЖХ-МС (система Е): 1КЕТ равно 1,69, 1,73 мин; МН+ 968.
Промежуточное соединение 10. (1К,28,3К,5К)-3-(6-Бензамидо-9Н-пурин-9-ил)-2-((третбутилдиметилсилил)окси)-5-((((((18,2К,3К,5К)-2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-(гидроксиметил)-5(2-изобутирамидо-6-оксо-1Н-пурин-9(6Н)-ил)циклопентил)окси)(2-цианоэтокси)фосфорил)окси)метил)циклопентилгидрофосфонат
(1К,28,3К,5К)-3-((бис-(4-Метоксифенил)(фенил)метокси)метил)-2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)5-(2-изобутирамидо-6-оксо-1Н-пурин-9(6Н)-ил)-циклопентил-(2-цианоэтил)-диизопропилфосфорамидит (363 мг, 0,375 ммоль) растворяли в безводном ацетонитриле (2,5 мл), добавляли три 3 А молекулярных сита и раствор выдерживали в атмосфере азота в течение приблизительно 45 мин (примечание: осадок, образованный при стоянии, который требовал легкого нагревания с целью образования вновь раствора). К суспензии неочищенного (1К,28,3К,5К)-3-(6-бензамидо-9Н-пурин-9-ил)-2-((третбутилдиметилсилил)окси)-5-(гидроксиметил)циклопентилгидрофосфоната (теоретическая масса вещества: 158 мг, 0,289 ммоль) в безводном ацетонитриле (1 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли по каплям в течение 30 секунд раствор (18,2К,3К,5К)-3-((бис-(4метоксифенил)(фенил)метокси)-метил)-2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-5-(2-изобутирамидо-6-оксо1Н-пурин-9(6Н)-ил)циклопентил-(2-цианоэтил)-диизопропилфосфорамидита (363 мг, 0,375 ммоль) в безводном ацетонитриле (2,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 50 мин. Добавляли безводный раствор трет-бутилгидропероксида (примерно 5,5 М в декане) (0,157 мл, 0,866 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли дополнительную порцию безводного раствора трет-бутил-гидропероксида (примерно 5,5 М в декане) (0,157 мл, 0,866 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали в бане лед/вода и гасили 33%-ным водным раствором бисульфита натрия (0,288 мл). Смесь упаривали в вакууме и остаточное масло хранили в холодильнике в закупоренной колбе в течение 20 ч. Этот материал затем растворяли в дихлорметане (9,2 мл) и воде (0,052 мл, 2,89 ммоль). Добавляли дихлоруксусную кислоту (0,276 мл, 3,35 ммоль) и бледно-оранжевый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин.
Реакционную смесь гасили безводным пиридином (3 мл) и концентрировали в вакууме (водяная баня при 35-40°С) до приблизительно 3 мл объема. Добавляли дополнительное количество безводного пиридина (7,5 мл) и реакционную смесь снова концентрировали в вакууме (водяная баня при 35-40°С) до приблизительно 3 мл объема, которые хранили в холодильнике в закупоренной колбе в течение 16 ч. Неочищенную смесь, содержащую указанное в заголовке соединение, использовали в следующей последовательности реакций.
ЖХ-МС (система В): ΐΚΕΤ равно 0,96-0,98 мин; МН+ 1128.
- 35 029856
Промежуточное соединение 11. М{9-[(18,6К,8К,98,10К,15К,17К,18К)-9,18-бис-[(третБутилдиметилсилил)окси]-3-(2-цианоэтокси)-12-гидрокси-17- [2-(2-метилпропанамидо)-6-оксо-6,9дигидро-1 Н-пурин-9-ил] -3,12-диоксо-2,4,11,13 -тетраокса-3 λ5,12Х5-дифосфатрицикло[ 13.2.1.06,10]октадекан-8-ил] -9Н-пурин-6-ил}бензамид
К неочищенному (1К,28,3К,5К)-3-(6-бензамидо-9Н-пурин-9-ил)-2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)5-((((((1К,28,3К,5К)-2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-(гидроксиметил)-5-(2-изобутирамидо-6-оксо1Н-пурин-9(6Н)-ил)циклопентил)окси)(2-цианоэтокси)фосфорил)окси)метил)циклопентилгидрофосфонату (теоретическая масса целевого материала в неочищенной смеси: 326 мг, 0,289 ммоль) в безводном пиридине (3 мл суммарного объема пиридина и неочищенного материала) добавляли дополнительное количество безводного пиридина (6 мл). Добавляли 2-хлор-5,5-диметил-1,3,2диоксафосфоринан-2-оксид (187 мг, 1,011 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли дополнительную аликвоту 2-хлор-5,5диметил-1,3,2-диоксафосфоринан-2-оксида (100 мг, 0,542 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 40 мин. Реакционную смесь гасили водой (0,28 мл, 15,54 ммоль) и сразу же добавляли йод (95 мг, 0,376 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин и затем вливали в 0,14% водный раствор бисульфита натрия (41 мл). Через 5 мин добавляли порциями твердый гидрокарбонат натрия (1,17 г) (осторожно: выделение газа) и смесь экстрагировали этилацетатом/диэтиловым эфиром (1:1). Органический слой отделяли и водный подвергали обратной экстракции с этилацетатом/диэтиловым эфиром (1:1). Объединенные органические слои пропускали через гидрофобную фритту и упаривали в вакууме с получением темно-желтого масла (1,206 г). Неочищенный материал растворяли в минимальном объеме дихлорметана, наносили на предварительно кондиционированный дихлорметаном 100д картридж силикагеля и элюировали с использованием градиента 0-25% метанола в дихлорметане за 22 объема колонки (длина волны детектирования 260 нм). Соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бледножелтого твердого вещества (143 мг).
ЖХ-МС (система В): 1КЕТ равно 1,00-1,07 мин; МН+ 1127.
Промежуточное соединение 12. М{9-[(18,6К,8К,98,10К,15К,17К,18К)-17-(2-Амино-6-оксо-6,9дигидро-1Н-пурин-9-ил)-9,18-бис-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]-3,12-дигидрокси-3,12-диоксо2,4,11,13-тетраокса-3λ5,12λ5-дифосфатрицикло[13.2.1.06’10]октадекан-8-ил]-9Н-пурин-6-ил}бензамид
Метиламин (33 мас.% в абсолютном этаноле) (3,35 мл, 26,9 ммоль) добавляли к М{9-[(18,6К,8К,98,10К,15К,17К,18К)-9,18-бис-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]-3-(2-цианоэтокси)-12гидрокси-17-[2-(2-метилпропанамидо)-6-оксо-6,9-дигидро-1Н-пурин-9-ил]-3,12-диоксо-2,4,11,13тетраокса-3λ5,12λ5-дифосфатрицикло[13.2.1.06,10]октадекан-8-ил]-9Н-пурин-6-ил}бензамиду (143 мг,
0,127 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли дополнительные 3,35 мл (26,9 ммоль) метиламина (33 мас.% в абсолютном этаноле) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение еще 19 ч. Снятие защиты более не развивалось в метиламине (33 мас.% в абсолютном этаноле) при комнатной температуре и реакционную смесь упаривали в вакууме
- 36 029856
и к оставшейся части добавляли раствор аммиака (0,88) (11 мл) и метанол (4 мл). Суспензию перемешивали при 50°С в течение 22 ч в герметично закрытом сосуде и затем при 55°С в течение 4 ч в герметично закрытом сосуде (микроволновой флакон). Реакционную смесь упаривали в вакууме и оставшуюся часть суспендировали в аммиачном растворе (0,88) (6 мл) и метаноле (2 мл). Суспензию перемешивали при 55°С в течение 18 ч в герметично закрытом сосуде, затем реакционную смесь упаривали в вакууме с получением бледно-желтого твердого вещества.
Это твердое вещество растворяли в минимальном объеме ΌΜ8Ο, наносили на предварительно кондиционированный обращенно-фазовый картридж 120д КР-С18-Н8 и элюировали с использованием градиента 15-40% ацетонитрила (+0,1% 0,88 аммиачный раствор) в 10 мМ бикарбоната аммония в воде с значением рН, доведенным до 10 раствором аммиака, за 18 объемов колонки (длина волны детектирования 254 нм). Соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (29 мг).
ЖХ-МС (система В): 1КЕТ равно 0,71 мин; МН+ 899.
Промежуточное соединение 13. (1К,28,3К,5К)-3-(6-Бензамидо-9Н-пурин-9-ил)-2-((третбутилдиметилсилил)окси)-5-((((((2К,3К,4К,5К)-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-5-(гидроксиметил)-2(2-изобутирамидо-6-оксо-1Н-пурин-9(6Н)-ил)тетрагидрофуран-3-ил)окси)(2цианоэтокси)фосфорил)окси)метил)циклопентилгидрофосфонат
Получали аналогично Промежуточному соединению 10 из (2К,3К,4К,5К)-5-((бис-(4метоксифенил)(фенил)метокси)метил)-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(2-изобутирамидо-6-оксо1Н-пурин-9(6Н)-ил)тетрагидрофуран-3-ил-(2-цианоэтил)диизопропилфосфорамидита (950 мг, 0,979 ммоль) и неочищенного (1К,28,3К,5К)-3-(6-бензамидо-9Н-пурин-9-ил)-2-((третбутилдиметилсилил)окси)-5-(гидроксиметил)циклопентилгидрофосфоната (413 мг, 0,755 ммоль). Неочищенное указанное в заголовке соединение получили в виде раствора в безводном пиридине (8 мл), который использовали непосредственно в следующей реакции.
ЖХ-МС (система Ό): 1КЕТ равно 1,01 мин; МН+ 1131.
Промежуточное соединение 14. ^{9-[(1К,6К,8К,98,10К,15К,17К,18К)-9,18-бис-[(третБутилдиметилсилил)окси]-3-(2-цианоэтокси)-12-гидрокси-17-[2-(2-метилпропанамидо)-6-оксо-6,9дигидро-1 Н-пурин-9-ил] -3,12-диоксо-2,4,11,13,16-пентаокса-3 λ5,12Х5-дифосфатрицикло[13.2.1.06,10]октадекан-8-ил]-9Н-пурин-6-ил}бензамид
К неочищенному (1К,28,3К,5К)-3-(6-бензамидо-9Н-пурин-9-ил)-2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)5-((((((2К,3К,4К,5К)-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-5-(гидроксиметил)-2-(2-изобутирамидо-6-оксо1Н-пурин-9(6Н)-ил)тетрагидрофуран-3-ил)окси)(2-цианоэтокси)фосфорил)окси)метил)циклопентилгидрофосфонату (теоретическая масса целевого вещества в неочищенной смеси: 853 мг, 0,755 ммоль) в безводном пиридине (8 мл) добавляли дополнительное количество безводного пиридина (15 мл). Добавляли 2-хлор-5,5-диметил-1,3,2-диоксафосфоринан-2-оксид (488 мг, 2,64 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 45 мин. Добавляли дополнительное количество 2-хлор-5,5-диметил-1,3,2-диоксафосфоринан-2-оксида (488 мг, 2,64 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение еще 45 мин. Затем добавляли еще 2-хлор-5,5-диметил-1,3,2-диоксафосфоринан-2-оксид (139 мг, 0,755 ммоль) и реакцион- 37 029856
ную смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение дополнительных 45 мин, затем реакционную смесь гасили водой (1,086 мл, 60,35 ммоль, 10 экв. относительно ЭМОСР) и сразу же добавляли йод (249 мг, 0,982 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин и затем вливали в 0,14% раствор бисульфита натрия (110 мл). Через 5 мин порциями добавляли твердый гидрокарбонат натрия (3,058 г) и эту смесь экстрагировали смесью этилацетат:диэтиловый эфир (1:1) (125 мл). Органический слой отделяли и водный слой подвергали обратной экстракции со смесью этилацетат:диэтиловый эфир (1:1) (125 мл). Объединенные органические слои пропускали через гидрофобную фритту и упаривали в вакууме с получением оранжевого масла (2,26 г). Порцию этого неочищенного продукта (1,06 г) растворяли в минимальном объеме дихлорметана, наносили на предварительно кондиционированный дихлорметаном картридж 100ц диоксида кремния и элюировали с использованием градиента 0-25% метанола в дихлорметане за 20 объемов колонки (длина волны детектирования 280 нм). Соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме с получением белого твердого вещества (200 мг). Остальную часть неочищенного продукта (1,20 г) растворяли в минимальном объеме дихлорметана и очищали таким же способом с получением белого твердого вещества (270 мг). Эти две партии белого твердого вещества объединяли с получением неочищенного указанного в заголовке соединения (470 мг).
ЖХ-МС (система Ό): 1КЕТ равно 1,06-1,08 мин; МН+ 1129.
Это вещество использовали непосредственно в следующей реакции.
Промежуточное соединение 15. (1К,6К,8К,98,10К,15К,17К,18К)-17-(2-Амино-6-оксо-6,9-дигидро1 Н-пурин-9-ил)-8-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)-9,18-бис- [(трет-бутилдиметилсилил)окси]-3,12-дигидрокси2,4,11,13,16-пентаокса-3Х5,12Х5-дифосфатрицикло[13.2.1.06’10]октадекан-3,12-дион
К раствору неочищенного ^{9-[(1К,6К,8К,98,10К,15К,17К,18К)-9,18-бис-[(третбутилдиметилсилил)окси]-3-(2-цианоэтокси)-12-гидрокси-17-[2-(2-метилпропанамидо)-6-оксо-6,9дигидро-1Н-пурин-9-ил]-3,12-диоксо-2,4,11,13,16-пентаокса-3Х5,12Х5-дифосфатрицикло[13.2.1.06’10]октадекан-8-ил]-9Н-пурин-6-ил}бензамида (470 мг, 0,417 ммоль) в метаноле (8 мл) добавляли 0,88 аммиачный раствор (8 мл). Суспензию перемешивали при 55°С в течение 64 ч в герметично закрытом сосуде. Охлажденную реакционную смесь упаривали в вакууме (метанол добавляли к реакционной смеси для снижения пенообразования во время упаривания) с получением бледно-желтого твердого вещества (478 мг), которое растворяли в минимальном объеме ЭМ8О, наносили на предварительно кондиционированный обращенно-фазовый картридж Бю1аде 120д КР-С18-Н8 и элюировали с использованием градиента 15-40% ацетонитрила (+0,1% 0,88 аммиачного раствора) в 10 мМ бикарбоната аммония в воде с значением рН, доведенным до 10 раствором аммиака, за 18 объемов колонки (длина волны детектирования 254 нм). Соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (163 мг).
ЖХ-МС (система Ό): 1КЕТ равно 0,73 мин; МН+ 901.
Промежуточное соединение 16. (2К,3К,4К,5К)-5-(6-Бензамидо-9Н-пурин-9-ил)-4-((третбутилдиметилсилил)окси)-2-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-3-ил-гидрофосфонат
Получали аналогично промежуточному соединению 5 из (2К,3К,4К,5К)-5-(6-бензамидо-9Н-пурин9-ил)-2-((бис-(4-метоксифенил)(фенил)метокси)метил)-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)тетрагидрофуран-3-ил-(2-цианоэтил)диизопропилфосфорамидита (628 мг, 0,636 ммоль) с получением суспензии указанного в заголовке соединения в безводном ацетонитриле (примерно 2 мл).
- 38 029856
ЖХ-МС (система Е): !КЕТ равно 0,74 мин; МН+ 550.
Промежуточное соединение 17. (2К,3К,4К,5К)-5-(6-Бензамидо-9Н-пурин-9-ил)-4-((третбутилдиметилсилил)окси)-2-((((((13,2К,3К,5К)-2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-(гидроксиметил)-5(2-изобутирамидо-6-оксо-1Н-пурин-9(6Н)-ил)циклопентил)окси)(2-цианоэтокси)фосфорил)окси)метил) тетрагидрофуран-3-ил-гидрофосфонат
Получали аналогично промежуточному соединению 10 из (13,2К,3К,5К)-3-((бис-(4метоксифенил)(фенил)метокси)метил)-2-((трет-бутилдиметилсилил)-окси)-5-(2-изобутирамидо-6-оксо1Н-пурин-9(6Н)-ил)циклопентил-(2-цианоэтил)диизопропилфосфорамидита (801 мг, 0,827 ммоль) и неочищенного (2К,3К,4К,5К)-5-(6-бензамидо-9Н-пурин-9-ил)-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2(гидроксиметил)тетрагидрофуран-3-ил-гидрофосфоната (теоретическая масса материала: 350 мг, 0,636 ммоль). Неочищенное указанное в заголовке соединение получили в виде раствора в безводном пиридине (6 мл), который использовали непосредственно в следующей реакции.
ЖХ-МС (система В): !КЕТ равно 1,00 мин; МН+ 1130.
Промежуточное соединение 18: №{9-[(13,6К,8К,9К,10К,15К,17К,18К)-9,18-бис-[(третБутилдиметилсилил)окси]-3-(2-цианоэтокси)-12-гидрокси-17-[2-(2-метилпропанамидо)-6-оксо-6,9дигидро-1 Н-пурин-9-ил] -3,12-диоксо-2,4,7,11,13 -пентаокса-3 λ5,12Х5-дифосфатрицикло [13.2.1,06,10] октадекан-8-ил] -9Н-пурин-6-ил}бензамид
Получали аналогично промежуточному соединению 14 путем обработки неочищенного (2К,3К,4К,5К)-5-(6-бензамидо-9Н-пурин-9-ил)-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-((((((13,2К,3К,5К)-2((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-(гидроксиметил)-5-(2-изобутирамидо-6-оксо-1Н-пурин-9(6Н)ил)циклопентил)окси)(2-цианоэтокси)фосфорил)окси)метил)тетрагидрофуран-3-ил-гидрофосфоната (теоретическая масса целевого вещества в неочищенной смеси: 0,719 г, 0,636 ммоль) 2-хлор-5,5-диметил1,3,2-диоксафосфоринан-2-оксидом (2x411 мг, 2,226 ммоль и 1x116 мг, 0,635 ммоль) и гашения водой (0,915 мл) и йодом (210 мг, 0,827 ммоль) с получением после обработки и хроматографического выделения неочищенного указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (290 мг).
ЖХ-МС (система В): !КЕТ равно 1,06, 1,08 мин; МН+ 1128.
Это вещество использовали непосредственно в следующей реакции.
- 39 029856
Промежуточное соединение 19. (18,6К,8К,9К,10К,15К,17К,18К)-17-(2-Амино-6-оксо-6,9-дигидро1Н-пурин-9-ил)-8-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)-9,18-бис-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]-3,12-дигидрокси2,4,7,11,13-пентаокса-3Х5,12Х5-дифосфатрицикло[13.2.1.06’10]октадекан-3,12-дион
К раствору неочищенного Х-{9-[(18,6К,8К,9К,10К,15К,17К,18К)-9,18-бис-[(третбутилдиметилсилил)окси]-3-(2-цианоэтокси)-12-гидрокси-17-[2-(2-метилпропанамидо)-6-оксо-6,9дигидро-1Н-пурин-9-ил]-3,12-диоксо-2,4,7,11,13-пентаокса-3Х5,12Х5-дифосфатрицикло[13.2.1.06’10]октадекан-8-ил]-9Н-пурин-6-ил}бензамида (290 мг, 0,257 ммоль) в метаноле (7 мл) добавляли 0,88 аммиачный раствор (7 мл). Суспензию перемешивали при 55°С в течение 94 ч в герметично закрытом микроволновом сосуде и затем охлаждали и упаривали в вакууме (метанол добавляли к реакционной смеси для снижения пенообразования во время упаривания) с получением бледно-желтого твердого вещества. Это твердое вещество растворяли в метаноле (9 мл) и добавляли 0,88 аммиачный раствор (9 мл). Полученную суспензию перемешивали при 55°С в течение 22 ч в герметично закрытом микроволновом сосуде и затем охлаждали и упаривали в вакууме (метанол добавляли к реакционной смеси для снижения пенообразования во время упаривания) с получением бледно-желтого твердого вещества (260 мг). Это вещество растворяли в минимальном объеме ЭМ8О, наносили на предварительно кондиционированный обращеннофазовый картридж Вю!а§е 120д КР-С18-Н8 и элюировали с использованием градиента 15-40% ацетонитрила (+0,1% 0,88 аммиачный раствор) в 10 мМ бикарбоната аммония в воде со значением рН, доведенным до 10 раствором аммиака, за 17 объемов колонки (длина волны детектирования 254 нм). Соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме (ацетонитрил добавляли к фракциям для снижения пенообразования во время упаривания) с получением неочищенного указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (71 мг).
ЖХ-МС (система В): !КЕТ равно 0,77 мин; МН+ 901.
Промежуточное соединение 20. (2К,3К,4К,5К)-5-(6-Бензамидо-9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-2(гидроксиметил)тетрагидрофуран-3-ил-гидрофосфонат
Получали аналогично промежуточному соединению 5 из (2К,3К,4К,5К)-5-(6-бензамидо-9Н-пурин9-ил)-2-((бис-(4-метоксифенил)(фенил)метокси)метил)-4-фтортетрагидрофуран-3-ил-(2-цианоэтил)диизопропилфосфорамидита (453 мг, 0,517 ммоль) с получением суспензии неочищенного указанного в заголовке соединения в безводном ацетонитриле (примерно 2 мл).
ЖХ-МС (система Е): !КЕТ равно 0,50 мин; МН+ 438.
- 40 029856
Промежуточное соединение 21. (2К,3К,4К,5К)-5-(6-Бензамидо-9Н-пурин-9-ил)-2-((((((18,2К,3К,5К)2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-(гидроксиметил)-5-(2-изобутирамидо-6-оксо-1Н-пурин-9(6Н)ил)циклопентил)окси)(2-цианоэтокси)фосфорил)окси)метил)-4-фтортетрагидрофуран-3-илгидрофосфонат
Получали аналогично Промежуточному соединению 10 из (18,2К,3К,5К)-3-((бис-(4метоксифенил)(фенил)метокси)метил)-2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-5-(2-изобутирамидо-6-оксо1Н-пурин-9(6Н)-ил)циклопентил-(2-цианоэтил)диизопропилфосфорамидита (651 мг, 0,672 ммоль) и неочищенного ((2К,3К,4К,5К)-5-(6-бензамидо-9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-2-(гидроксиметил)тетрагидрофуран3-ил-гидрофосфоната (теоретическая масса вещества: 226 мг, 0,517 ммоль). Неочищенное указанное в заголовке соединение получили в виде раствора в безводном пиридине (5 мл), который использовали непосредственно в следующей реакции.
ЖХ-МС (система В): равно 0,89 мин; МН+ 1018.
Промежуточное соединение 22. №{9-[(18,6К,8К,9К,10К,15К,17К,18К)-18-[(третБутилдиметилсилил)окси]-3 -(2-цианоэтокси)-9-фтор-12-гидрокси- 17-[2-(2-метилпропанамидо)-6-оксо6,9-дигидро-1Н-пурин-9-ил]-3,12-диоксо-2,4,7,11,13-пентаокса-3Х5,12Х5-дифосфатрицикло[13.2.1,06’10]октадекан-8-ил]-9Н-пурин-6-ил}бензамид
Получали аналогично промежуточному соединению 14 путем обработки неочищенного (2К,3К,4К,5К)-5-(6-бензамидо-9Н-пурин-9-ил)-2-((((((18,2К,3К,5К)-2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3(гидроксиметил)-5-(2-изобутирамидо-6-оксо-1Н-пурин-9(6Н)-ил)циклопентил)окси)(2-цианоэтокси)фосфорил)окси)метил)-4-фтортетрагидрофуран-3-ил-гидрофосфоната (теоретическая масса целевого вещества в неочищенной смеси: 0,526 г, 0,517 ммоль) 2-хлор-5,5-диметил-1,3,2-диоксафосфоринан-2оксидом (2x334 мг, 1,810 ммоль, 1x95 мг, 0,517 ммоль) и гашения водой (0,744 мл) и йодом (171 мг) с получением после обработки и хроматографического выделения неочищенного указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (175 мг).
ЖХ-МС (система В): равно 0,84 мин; МН+ 1016.
Это вещество использовали непосредственно в следующей реакции.
Промежуточное соединение 23. (18,6К,8К,9К,10К,15К,17К,18К)-17-(2-Амино-6-оксо-6,9-дигидро1Н-пурин-9-ил)-8-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)-18-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]-9-фтор-3,12дигидрокси-2,4,7,11,13-пентаокса-3Х5,12Х5-дифосфатрицикло[13.2.1.0б’10]октадекан-3,12-дион
- 41 029856
К раствору неочищенного №{9-[(13,6К,8К,9К,10К,15К,17К,18К)-18-[(третбутилдиметилсилил)окси]-3-(2-цианоэтокси)-9-фтор-12-гидрокси-17-[2-(2-метилпропанамидо)-6-оксо6,9-дигидро-1 Н-пурин-9-ил] -3,12-диоксо-2,4,7,11,13-пентаокса-3 λ5,12Х5-дифосфатрицикло[13.2.1.06,10]октадекан-8-ил]-9Н-пурин-6-ил}бензамида (175 мг, 0,172 ммоль) в метаноле (6 мл) добавляли 0,88 аммиачный раствор (5 мл). Суспензию перемешивали при 50°С в течение 23 ч в герметично закрытом микроволновом сосуде. Добавляли 0,88 аммиачный раствор (2 мл) и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение еще 24 ч и затем охлаждали и упаривали в вакууме (метанол добавляли к реакционной смеси для снижения пенообразования во время упаривания) с получением бледно-желтого твердого вещества (185 мг). Это вещество растворяли в метаноле (10 мл) и добавляли 0,88 аммиачный раствор (7 мл) и суспензию перемешивали при 50°С в течение 20 ч в герметично закрытом микроволновом сосуде. Охлажденную реакционную смесь упаривали в вакууме (метанол добавляли к реакционной смеси для снижения пенообразования во время упаривания) с получением бледно-желтого твердого вещества (185 мг). Это вещество вновь растворяли в метаноле (10 мл) и добавляли 0,88 аммиачный раствор (7 мл) и суспензию перемешивали при 50°С в течение 20 ч в герметично закрытом микроволновом сосуде. Охлажденную реакционную смесь упаривали в вакууме (метанол добавляли к реакционной смеси для снижения пенообразования во время упаривания) с получением бледно-желтого твердого вещества (186 мг). Этот неочищенный продукт растворяли в минимальном объеме ΌΜ3Ο, наносили на предварительно кондиционированный обращенно-фазовый картридж Β^оΐаде 120д КР-С18-Н3 и элюировали с использованием градиента 5-40% ацетонитрила (+0,1% 0,88 аммиачный раствор) в 10 мМ бикарбоната аммония в воде с значением рН, доведенным до 10 раствором аммиака, за 15 объемов колонки (длина волны детектирования 254 нм). Соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме с получением неочищенного указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (43 мг).
ЖХ-МС (система В): 1КБТ равно 0,57 мин; МН+ 789.
Примеры
Пример 1. Аммониевая соль (13,6К,8К,93,10К,15К,17К,18К)-17-(2-амино-6-оксо-6,9-дигидро-1Нпурин-9-ил)-8-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)-3,9,12,18-тетрагидрокси-2,4,11,13-тетраокса-3λ5,12λ5дифосфатрицикло [13.2.1.06,10] октадекан-3,12-диона
(13,6К,8К,93,10К, 15К, 17К, 18К)- 17-(2-Амино-6-оксо-6,9-дигидро-1 Н-пурин-9-ил)-8-(6-амино-9Нпурин-9-ил)-9,18-бис-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]-3,12-дигидрокси-2,4,11,13-тетраокса-3λ5,12λ5дифосфатрицикло[13.2.1.06,10]октадекан-3,12-дион (29 мг, 0,032 ммоль) суспендировали в пиридине (0,5 мл) и круглодонную колбу герметично закрывали с помощью 3иЬа-зеа1 со встроенным каналом для азота. Суспензию нагревали на масляной бане при 50°С, а затем проводили одновременное добавление по каплям в течение 1 мин триэтиламина (0,5 мл) и тригидрофторида триэтиламина (0,263 мл, 1,613 ммоль). Смесь перемешивали при 50°С в течение 2,5 ч. Раствор оставляли охлаждаться до комнатной температуры, а затем добавляли по каплям в течение 2 мин ацетон со степенью чистоты, подходящей для ВЭЖХ (2,8 мл). Полученную очень тонкодисперсную суспензию оставляли осаждаться. Основную часть жидкой порции декантировали и взвесь промывали последовательно ацетоном (2x2 мл). Полученное влажное твердое вещество подвергали выпариванию влаги до сухого состояния в вакууме с получением безводного масла. Этот материал растворяли в минимальном объеме воды, наносили на предварительно кондиционированный обращенно-фазовый картридж Β^оΐаде 60д КР-С18-Н3 и элюировали с использованием 10 мМ бикарбоната аммония в воде со значением рН, доведенным до 10 раствором аммиака, (3 объема колонки) с последующим градиентом 0-15% ацетонитрила (+0,1% 0,88 аммиачный раствор) в 10 мМ бикарбоната аммония в воде с значением рН, доведенным до 10 раствором аммиака, за 17 объемов колонки (длина волны детектирования 254 нм). Соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (7 мг).
ЖХ-МС (система Ό): 1КБТ равно 0,18 мин; МН+ 671.
- 42 029856
Пример 2. бис-Аммониевая соль (1Е,6Е,8Е,98,10Е,15Е,17Е,18Е)-17-(2-амино-6-оксо-6,9-дигидро1Н-пурин-9-ил)-8-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)-3,9,12,18-тетрагидрокси-2,4,11,13,16-пентаокса-3Х5,12Х5дифосфатрицикло [13.2.1.06,10] октадекан-3,12-диона
Получали аналогично примеру 1 из (1Е,6Е,8Е,98,10Е,15Е,17Е,18Е)-17-(2-Амино-6-оксо-6,9дигидро-1Н-пурин-9-ил)-8-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)-9,18-бис-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]-3,12дигидрокси-2,4,11,13,16-пентаокса-3Х5,12Х5-дифосфатрицикло[13.2.1.06,10]октадекан-3,12-диона (163 мг, 0,181 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (81 мг).
ЖХ-МС (система Ώ): 1ЕЕт равно 0,16 мин; МН- 671.
Пример 3. бис-Аммониевая соль (18,6Е,8Е,9Е,108,15Е,17Е,18Е)-17-(2-амино-6-оксо-6,9-дигидро1Н-пурин-9-ил)-8-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)-3,9,12,18-тетрагидрокси-2,4,7,11,13-пентаокса-3Х5,12Х5дифосфатрицикло [13.2.1.06,10] октадекан-3,12-диона
Получали аналогично примеру 1 из (18,6Е,8Е,9Е,10Е,15Е,17Е,18Е)-17-(2-амино-6-оксо-6,9дигидро-1Н-пурин-9-ил)-8-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)-9,18-бис-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]-3,12дигидрокси-2,4,7,11,13-пентаокса-3Х5,12Х5-дифосфатрицикло[13.2.1.06,10]октадекан-3,12-диона (71 мг, 0,079 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (23 мг).
ЖХ-МС (система Ώ): 1ЕЕт равно 0,17 мин; МН+ 673.
Пример 4. бис-Аммониевая соль (18,6Е,8Е,9Е,10Е,15Е,17Е,18Е)-17-(2-амино-6-оксо-6,9-дигидро1Н-пурин-9-ил)-8-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)-9-фтор-3,12,18-тригидрокси-2,4,7,11,13-пентаокса-3Х5,12Х5дифосфатрицикло [13.2.1.06,10] октадекан-3,12-диона
(18,6Е,8Е,9Е, 10Е, 15Е,17Е, 18Е)- 17-(2-Амино-6-оксо-6,9-дигидро-1Н-пурин-9-ил)-8-(6-амино-9Нпурин-9-ил)-18-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]-9-фтор-3,12-дигидрокси-2,4,7,11,13-пентаокса-3Х5,12Х5дифосфатрицикло[13.2.1.06,10]октадекан-3,12-дион (43 мг, 0,055 ммоль) суспендировали в пиридине (0,8 мл) и круглодонную колбу герметично закрывали с помощью 8иЪа-зеа1 со встроенным каналом для азота. Суспензию нагревали на масляной бане при 50°С, а затем проводили одновременное добавление по каплям в течение 1 мин триэтиламина (1,0 мл) и тригидрофторида триэтиламина (0,44 мл, 2,70 ммоль). Смесь перемешивали при 50°С в течение 2,5 ч (реакционная смесь к этому моменту представляет собой раствор). Добавляли дополнительные 0,2 мл (1,228 моль) тригидрофторида триэтиламина
- 43 029856
и смесь перемешивали при 50°С в течение 2,5 ч и затем при комнатной температуре в течение 15 ч. Добавляли по каплям в течение 2 мин ацетон со степенью чистоты для ВЭЖХ (10 мл) и полученную очень тонкодисперсную суспензию оставляли осаждаться. Основную часть жидкой порции декантировали и полученное влажное твердое вещество подвергали выпариванию влаги до сухого состояния в вакууме с получением безводного масла. Этот материал растворяли в минимальном объеме воды, наносили на предварительно кондиционированный обращенно-фазовый картридж Вкладе б0д КР-С18-Н8 и элюировали с использованием 10 мМ бикарбоната аммония в воде со значением рН, доведенным до 10 раствором аммиака, (3 объема колонки) с последующим градиентом 0-15% ацетонитрила (+0,1% 0,88 аммиачный раствор) в 10 мМ бикарбоната аммония в воде с значением рН, доведенным до 10 раствором аммиака, за 17 объемов колонки (длина волны детектирования 254 нм). Соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (8 мг).
ЖХ-МС (система Ό): 1КЕТ равно 0,17, 0,20 мин; МН+ б75.
Соединения указанных примеров тестировали в анализе связывания 8ΤΣΝΟ аналогично тому, как описано в е! а1. (ΝηΗιιό СЬеш1са1 Вю1оду, 10, 1043-1048 (2014)), и было показано значение рКУ, >4.

Claims (13)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I)
    где Υ1 и Υ2 независимо представляют собой СН2 или О;
    К1 представляет собой ОН, а К2 представляет собой NН2 либо К1 представляет собой ΝΙΙ2, а К2 представляет собой Н;
    К3 представляет собой ОН, а Кд представляет собой NН2 либо К3 представляет собой ΝΙΙ2, а Кд представляет собой Н;
    К5 представляет собой ОН или Е;
    Кб представляет собой ОН или Е;
    при условии, что Υ1 и Υ2, оба, не представляют собой О, и его таутомеры или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где Υ1 представляет собой СН2 и Υ2 представляет собой О.
  3. 3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где Υ1 представляет собой О и Υ2 представляет собой СН2.
  4. 4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где Υ1 и Υ2, оба, представляют собой СН2.
  5. 5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-4, где К3 представляет собой NН2 и Кд представляет собой Н.
  6. 6. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-4, где К2 представляет собой NН2 и К1 представляет собой ОН.
  7. 7. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-б, где К3 представляет собой N112, К4 представляет собой Н, К2 представляет собой NН2 и К1 представляет собой ОН.
  8. 8. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-4, где К3 представляет собой N112, Кд представляет собой Н, К2 представляет собой N112, К1 представляет собой ОН, К5 представляет собой ОН и Кб представляет собой ОН.
  9. 9. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, представляющее собой
    (18,бК,8К,98,10К, 15К, 17К, 18К)- 17-(2-амино-б-оксо-б,9-дигидро-1 Н-пурин-9-ил)-8-(б-амино-9Нпурин-9-ил)-3,9,12,18-тетрагидрокси-2,4,11,13-тетраокса-3Х5,12Х5дифосфатрицикло [13.2.1.0б,10]октадекан-3,12-дион;
    (1 К,бК, 8К,98,10К, 15К,17К,18К)-17-(2-амино-б-оксо-б,9-дигидро-1 Н-пурин-9-ил)-8-(б-амино-9Нпурин-9-ил)-3,9,12,18-тетрагидрокси-2,4,11,13,1 б-пентаокса-3 λ5,12λ5дифосфатрицикло [13.2.1.0б,10]октадекан-3,12-дион;
    (18,бК,8К,9К, 108,15К, 17К, 18К)- 17-(2-амино-б-оксо-б,9-дигидро-1 Н-пурин-9-ил)-8-(б-амино-9Н- 44 029856
    пурин-9-ил)-3,9,12,18-тетрагидрокси-2,4,7,11,13-пентаокса-3Х5,12Х5дифосфатрицикло [13.2.1.06,10] октадекан-3,12-дион или
    (18,6К,8К,9К,10К,15К,17К,18К)-17-(2-амино-6-оксо-6,9-дигидро-1Н-пурин-9-ил)-8-(6-амино-9Нпурин-9-ил)-9-фтор-3,12,18-тригидрокси-2,4,7,11,13 -пентаокса-3 λ5,12λ5дифосфатрицикло [13.2.1.06,10] октадекан-3,12-дион.
  10. 10. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-9 для лечения заболеваний и состояний, при которых полезно модулирование стимулятора генов интерферона (8ΤΓΝΟ).
  11. 11. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-9 и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.
  12. 12. Способ лечения заболеваний и состояний, при которых полезно модулирование стимулятора генов интерферона (8ΤΓΝΟ), у субъекта, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-9.
  13. 13. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-9 для изготовления лекарственного средства для использования в лечении заболеваний и состояний, при которых полезно модулирование стимулятора генов интерферона (8ΤΓΝΟ).
EA201692119A 2014-06-04 2015-06-02 Циклические динуклеотиды в качестве модуляторов стимулятора генов интерферона (sting) EA029856B9 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB201409911A GB201409911D0 (en) 2014-06-04 2014-06-04 Novel compounds
GB201501466A GB201501466D0 (en) 2015-01-29 2015-01-29 Novel compounds
PCT/EP2015/062281 WO2015185565A1 (en) 2014-06-04 2015-06-02 Cyclic di-nucleotides as modulators of sting

Publications (3)

Publication Number Publication Date
EA201692119A1 EA201692119A1 (ru) 2017-06-30
EA029856B1 true EA029856B1 (ru) 2018-05-31
EA029856B9 EA029856B9 (ru) 2018-08-31

Family

ID=53398059

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201692119A EA029856B9 (ru) 2014-06-04 2015-06-02 Циклические динуклеотиды в качестве модуляторов стимулятора генов интерферона (sting)

Country Status (18)

Country Link
US (1) US10450341B2 (ru)
EP (1) EP3152217B1 (ru)
JP (1) JP6462006B2 (ru)
KR (1) KR20170015353A (ru)
CN (1) CN106459131B (ru)
AU (1) AU2015270640B2 (ru)
CA (1) CA2950033A1 (ru)
CL (1) CL2016003056A1 (ru)
CR (1) CR20160564A (ru)
DO (1) DOP2016000316A (ru)
EA (1) EA029856B9 (ru)
ES (1) ES2692226T3 (ru)
IL (1) IL248604A0 (ru)
MX (1) MX2016015928A (ru)
PE (1) PE20170198A1 (ru)
PH (1) PH12016502318A1 (ru)
SG (1) SG11201609021QA (ru)
WO (1) WO2015185565A1 (ru)

Families Citing this family (125)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014093936A1 (en) 2012-12-13 2014-06-19 Aduro Biotech, Inc. Compositions comprising cyclic purine dinucleotides having defined stereochemistries and methods for their preparation and use
CN105358158A (zh) 2013-04-29 2016-02-24 纪念斯隆-凯特琳癌症中心 用于改变第二信使信号传导的组合物和方法
JP2016518140A (ja) 2013-05-03 2016-06-23 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア Ｉ型インターフェロンの環状ジヌクレオチド誘導法
RS59500B1 (sr) 2013-05-18 2019-12-31 Aduro Biotech Inc Sastavi i metode za aktiviranje signaliziranja koje je zavisno od „stimulatora gena za interferon“
US9549944B2 (en) 2013-05-18 2017-01-24 Aduro Biotech, Inc. Compositions and methods for inhibiting “stimulator of interferon gene”—dependent signalling
WO2015017652A1 (en) 2013-07-31 2015-02-05 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Sting crystals and modulators
MX2016015928A (es) 2014-06-04 2017-03-20 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Dinucleotidos ciclicos como moduladores de sting.
GB201501462D0 (en) 2015-01-29 2015-03-18 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
TN2017000375A1 (en) 2015-03-10 2019-01-16 Aduro Biotech Inc Compositions and methods for activating "stimulator of interferon gene" -dependent signalling
US10738074B2 (en) 2015-08-13 2020-08-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclic di-nucleotide compounds as STING agonists
US11453697B1 (en) 2015-08-13 2022-09-27 Merck Sharp & Dohme Llc Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists
EP3366691A1 (en) * 2015-12-03 2018-08-29 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Cyclic purine dinucleotides as modulators of sting
US10604542B2 (en) 2016-01-11 2020-03-31 Innate Tumor Immunity, Inc. Cyclic dinucleotides for treating conditions associated with sting activity such as cancer
PT3429596T (pt) 2016-03-18 2022-11-25 Immune Sensor Llc Compostos de dinucleotídeos cíclicos e métodos de utilização
CA3019628A1 (en) * 2016-04-07 2017-10-12 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides useful as protein modulators
KR102527786B1 (ko) 2016-04-07 2023-04-28 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 단백질 조정제로서 유용한 헤테로시클릭 아미드
WO2018009466A1 (en) 2016-07-05 2018-01-11 Aduro Biotech, Inc. Locked nucleic acid cyclic dinucleotide compounds and uses thereof
IL264049B2 (en) 2016-07-06 2023-11-01 Sperovie Biosciences Inc Compounds, preparations and methods for treating the disease
NL2017267B1 (en) 2016-07-29 2018-02-01 Aduro Biotech Holdings Europe B V Anti-pd-1 antibodies
US10537590B2 (en) * 2016-09-30 2020-01-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclic dinucleotide compounds
HUE056502T2 (hu) 2016-10-04 2022-02-28 Merck Sharp & Dohme Benzo[b]tiofén vegyületek mint STING agonisták
US11001605B2 (en) 2016-10-07 2021-05-11 Biolog Life Science Institute Gmbh & Co. Kg Cyclic dinucleotides containing benzimidazole, method for the production of same, and use of same to activate stimulator of interferon genes (sting)-dependent signaling pathways
JOP20170192A1 (ar) * 2016-12-01 2019-01-30 Takeda Pharmaceuticals Co داي نوكليوتيد حلقي
EP3573718B1 (en) * 2017-01-27 2022-06-01 Janssen Biotech, Inc. Cyclic dinucleotides as sting agonists
US11021511B2 (en) 2017-01-27 2021-06-01 Janssen Biotech, Inc. Cyclic dinucleotides as sting agonists
JP2018131427A (ja) * 2017-02-17 2018-08-23 国立研究開発法人理化学研究所 免疫細胞の制御技術
US20200055883A1 (en) 2017-02-17 2020-02-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Cyclic di-nucleotides derivative for the treatment of cancer
JP2020508310A (ja) 2017-02-21 2020-03-19 ボード オブ レジェンツ, ザ ユニバーシティ オブ テキサス システムBoard Of Regents, The University Of Texas System インターフェロン遺伝子刺激因子依存性シグナル伝達のアゴニストとしての環状ジヌクレオチド
EA036435B1 (ru) * 2017-02-22 2020-11-10 Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Девелопмент Лимитед Гетероциклические амиды, пригодные в качестве модуляторов белков
JOP20190218A1 (ar) 2017-03-22 2019-09-22 Boehringer Ingelheim Int مركبات ثنائية النيوكليوتيدات حلقية معدلة
CN110650976B (zh) 2017-04-13 2024-04-19 赛罗帕私人有限公司 抗SIRPα抗体
WO2018198084A1 (en) * 2017-04-27 2018-11-01 Lupin Limited Cyclic di-nucleotide compounds with tricyclic nucleobases
UY37695A (es) 2017-04-28 2018-11-30 Novartis Ag Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo
AR113224A1 (es) 2017-04-28 2020-02-19 Novartis Ag Conjugados de anticuerpo que comprenden un agonista de sting
WO2018208667A1 (en) 2017-05-12 2018-11-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists
US11969499B2 (en) 2017-06-16 2024-04-30 William Marsh Rice University Hydrogel delivery of sting immunotherapy for treatment cancer
EP3658565B1 (en) 2017-07-28 2022-11-09 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic dinucleotides as anticancer agents
CA3071538A1 (en) 2017-08-04 2019-02-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzo[b]thiophene sting agonists for cancer treatment
AU2018311965A1 (en) 2017-08-04 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Llc Combinations of PD-1 antagonists and benzo[b]thiophene sting antagonists for cancer treatment
US11773132B2 (en) 2017-08-30 2023-10-03 Beijing Xuanyi Pharmasciences Co., Ltd. Cyclic di-nucleotides as stimulator of interferon genes modulators
US11638716B2 (en) 2017-08-31 2023-05-02 F-star Therapeutics, Inc. Compounds, compositions, and methods for the treatment of disease
JP7316263B2 (ja) * 2017-08-31 2023-07-27 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 抗癌剤としての環状ジヌクレオチド
WO2019051489A1 (en) 2017-09-11 2019-03-14 Sperovie Biosciences, Inc. COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS OF TREATING DISEASE
US11584774B2 (en) 2017-09-11 2023-02-21 F-star Therapeutics, Inc. Compounds, compositions, and methods for the treatment of disease
US20200330556A1 (en) * 2017-10-05 2020-10-22 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Methods for Administering STING Agonists
WO2019069270A1 (en) 2017-10-05 2019-04-11 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited GENERATOR STIMULATOR MODULATORS (STING) INTERFERON
TW201927771A (zh) * 2017-10-05 2019-07-16 英商葛蘭素史密斯克藍智慧財產發展有限公司 可作為蛋白質調節劑之雜環醯胺及其使用方法
CN109694397B (zh) * 2017-10-23 2021-08-31 上海弘翊生物科技有限公司 环状二核苷酸化合物、其制备方法和应用
BR112020009126A2 (pt) 2017-11-10 2020-10-20 Takeda Pharmaceutical Company Limited compostos do modulador sting e métodos de fabricação e uso
CN111511754B (zh) * 2017-12-20 2023-09-12 捷克共和国有机化学与生物化学研究所 活化sting转接蛋白的具有膦酸酯键的2’3’环状二核苷酸
US11685761B2 (en) 2017-12-20 2023-06-27 Merck Sharp & Dohme Llc Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists
AU2018392213B2 (en) 2017-12-20 2021-03-04 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the STING adaptor protein
CN110016021B (zh) * 2018-01-08 2021-05-07 成都先导药物开发股份有限公司 一种免疫调节剂
CN110016025B (zh) * 2018-01-08 2021-08-06 成都先导药物开发股份有限公司 一种免疫调节剂
US10519187B2 (en) * 2018-02-13 2019-12-31 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic dinucleotides as anticancer agents
EP3755331A4 (en) 2018-02-21 2021-11-17 The Scripps Research Institute AGONISTS OF THE STIMULATOR OF INTERFERON GENES (STING)
US10538542B2 (en) * 2018-03-15 2020-01-21 Pfizer Inc. Cyclopentane-based modulators of STING (stimulator of interferon genes)
EP3768685A1 (en) 2018-03-23 2021-01-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Sting modulator compounds with sulfamate linkages, and methods of making and using
SG11202008636YA (en) 2018-03-23 2020-10-29 Codiak Biosciences Inc Extracellular vesicles comprising sting-agonist
CN111989338A (zh) 2018-03-27 2020-11-24 勃林格殷格翰国际有限公司 修饰的环二核苷酸化合物
WO2019185477A1 (en) 2018-03-27 2019-10-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclic dinucleotide compounds containing 2-aza-hypoxanthine or 6h-pytazolo[1,5-d][1,2,4]triazin-7-one as sting agonists
EP3774765A4 (en) 2018-04-03 2021-12-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Aza-benzothiophene compounds as sting agonists
JP7326319B2 (ja) 2018-04-03 2023-08-15 メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー Ｓｔｉｎｇアゴニストとしてのベンゾチオフェン類及び関連する化合物
TW202005654A (zh) 2018-04-06 2020-02-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 ２，２，─環二核苷酸
TWI833744B (zh) 2018-04-06 2024-03-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 3'3'-環二核苷酸
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
WO2019211799A1 (en) 2018-05-03 2019-11-07 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide
GB201807924D0 (en) 2018-05-16 2018-06-27 Ctxt Pty Ltd Compounds
WO2019227007A1 (en) 2018-05-25 2019-11-28 Incyte Corporation Tricyclic heterocyclic compounds as sting activators
AU2019277679A1 (en) 2018-06-01 2020-12-24 Eisai R&D Management Co., Ltd. Methods for the treatment of bladder cancer
WO2020028565A1 (en) 2018-07-31 2020-02-06 Incyte Corporation Tricyclic heteraryl compounds as sting activators
WO2020028566A1 (en) 2018-07-31 2020-02-06 Incyte Corporation Heteroaryl amide compounds as sting activators
WO2020036199A1 (en) 2018-08-16 2020-02-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Salts of compounds and crystals thereof
IL281247B1 (en) 2018-09-06 2024-09-01 Daiichi Sankyo Co Ltd New derivatives of cyclic dinucleotides and their antibody-drug conjugates
CA3113425A1 (en) * 2018-09-21 2020-03-26 Shanghai De Novo Pharmatech Co., Ltd. Cyclic dinucleotide analogue, pharmaceutical composition thereof, and application
WO2020092127A1 (en) 2018-10-29 2020-05-07 Venenum Biodesign, LLC Novel sting agonists
US11110106B2 (en) 2018-10-29 2021-09-07 Venenum Biodesign, LLC Sting agonists for treating bladder cancer and solid tumors
US20210170043A1 (en) 2018-10-31 2021-06-10 Novartis Ag Dc-sign antibody conjugates comprising sting agonists
US11596692B1 (en) 2018-11-21 2023-03-07 Incyte Corporation PD-L1/STING conjugates and methods of use
KR20210137518A (ko) 2019-03-07 2021-11-17 인스티튜트 오브 오가닉 케미스트리 앤드 바이오케미스트리 에이에스 씨알 브이.브이.아이. 3'3'-사이클릭 다이뉴클레오티드 및 이의 프로드럭
US11766447B2 (en) 2019-03-07 2023-09-26 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3′3′-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator
CN113543851A (zh) 2019-03-07 2021-10-22 捷克共和国有机化学与生物化学研究所 2’3’-环二核苷酸及其前药
US20240108747A1 (en) 2019-03-21 2024-04-04 Lonza Sales Ag Extracellular vesicle conjugates and uses thereof
AU2020240135A1 (en) 2019-03-21 2021-10-14 Lonza Sales Ag Extracellular vesicles for vaccine delivery
WO2020205688A1 (en) 2019-04-04 2020-10-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of histone deacetylase-3 useful for the treatment of cancer, inflammation, neurodegeneration diseases and diabetes
CN114127082A (zh) 2019-05-09 2022-03-01 阿里戈斯治疗公司 作为sting调节剂的经修饰的环状二核苷化合物
WO2020229982A1 (en) 2019-05-10 2020-11-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Antibody drug conjugates
EP3994158A1 (en) 2019-07-03 2022-05-11 Codiak BioSciences, Inc. Extracellular vesicles targeting t cells and uses thereof
US20230181758A1 (en) 2019-07-03 2023-06-15 Codiak Biosciences, Inc. Extracellular vesicles targeting dendritic cells and uses thereof
EP3993834A1 (en) 2019-07-05 2022-05-11 Tambo, Inc. Trans-cyclooctene bioorthogonal agents and uses in cancer and immunotherapy
GB201910305D0 (en) 2019-07-18 2019-09-04 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201910304D0 (en) 2019-07-18 2019-09-04 Ctxt Pty Ltd Compounds
BR112022001125A2 (pt) * 2019-07-22 2022-03-15 Lupin Ltd Compostos macrocíclicos como agonistas de sting, seus métodos e seus usos
WO2021013911A1 (en) 2019-07-24 2021-01-28 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Inhibitors of the sting pathway for the treatment of hidradenitis suppurativa
TW202120500A (zh) 2019-08-02 2021-06-01 美商梅爾莎納醫療公司 干擾素基因刺激蛋白（ｓｔｉｎｇ）激動劑化合物及用途
CA3149494A1 (en) 2019-08-12 2021-02-18 Purinomia Biotech, Inc. Methods and compositions for promoting and potentiating t-cell mediated immune responses through adcc targeting of cd39 expressing cells
CN110590888B (zh) * 2019-09-10 2022-10-28 山东大学 一种应用sting蛋白亲合纯化环二核苷酸的方法
EP4034150A1 (en) 2019-09-25 2022-08-03 Codiak BioSciences, Inc. Sting agonist comprising exosomes combined with il-12 displaying exosomes for treating a tumour
WO2021062058A1 (en) 2019-09-25 2021-04-01 Codiak Biosciences, Inc. Sting agonist comprising exosomes for treating neuroimmunological disorders
CN114727947A (zh) 2019-09-25 2022-07-08 科迪亚克生物科学公司 细胞外囊泡组合物
EP4034276A1 (en) 2019-09-25 2022-08-03 Codiak BioSciences, Inc. Methods of producing extracellular vesicles
WO2021074695A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Avacta Life Sciences Limited PD-L1 INHIBITOR - TGFβ INHIBITOR BISPECIFIC DRUG MOIETIES.
WO2021113679A1 (en) 2019-12-06 2021-06-10 Mersana Therapeutics, Inc. Dimeric compounds as sting agonists
BR112022015283A2 (pt) 2020-03-06 2022-09-20 Daiichi Sankyo Co Ltd Conjugado anticorpo-fármaco incluindo derivados de dinucleotídeos cíclicos
WO2021184017A1 (en) 2020-03-13 2021-09-16 Codiak Biosciences, Inc. Extracellular vesicles for treating neurological disorders
WO2021189047A2 (en) 2020-03-20 2021-09-23 Codiak Biosciences, Inc. Extracellular vesicles for therapy
US20230141284A1 (en) 2020-04-10 2023-05-11 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Cancer therapeutic method
MX2022014191A (es) 2020-05-13 2022-12-07 Massachusetts Inst Technology Composiciones de microdispositivos polimericos y su uso en la inmunoterapia de cancer.
WO2021237100A1 (en) 2020-05-21 2021-11-25 Codiak Biosciences, Inc. Methods of targeting extracellular vesicles to lung
CN111956797B (zh) * 2020-07-10 2022-05-13 清华大学 新型疫苗佐剂及其在新冠肺炎疫苗和其他疫苗中的应用
EP4192506A1 (en) 2020-08-07 2023-06-14 Tambo, Inc. Trans-cyclooctene bioorthogonal agents and uses in cancer and immunotherapy
CA3191395A1 (en) 2020-09-02 2022-03-10 Daiichi Sankyo Company, Limited Novel endo-.beta.-n-acetylglucosaminidase
WO2022066883A1 (en) 2020-09-23 2022-03-31 Codiak Biosciences, Inc. Extracellular vesicles comprising kras antigens and uses thereof
WO2022066898A2 (en) 2020-09-23 2022-03-31 Codiak Biosciences, Inc. Methods of producing extracellular vesicles
IL302390A (en) 2020-11-09 2023-06-01 Takeda Pharmaceuticals Co Drug antibody conjugates
AU2021401426A1 (en) 2020-12-17 2023-06-22 Trustees Of Tufts College Fap-activated radiotheranostics, and uses related thereto
TW202241454A (zh) 2021-02-01 2022-11-01 日商第一三共股份有限公司 抗體－免疫賦活化劑共軛物之新穎製造方法
JP2024517131A (ja) 2021-04-20 2024-04-19 アンスティテュ・クリー 免疫療法における使用のための組成物及び方法
JP2024514707A (ja) 2021-04-20 2024-04-02 アンスティテュ・クリー 免疫療法における使用のための組成物及び方法
WO2022234003A1 (en) 2021-05-07 2022-11-10 Avacta Life Sciences Limited Cd33 binding polypeptides with stefin a protein
WO2023056468A1 (en) 2021-09-30 2023-04-06 Codiak Biosciences, Inc. Extracellular vesicle comprising cholesterol tagged sting-agonist
EP4413038A1 (en) 2021-10-07 2024-08-14 Avacta Life Sciences Limited Pd-l1 binding affimers
TW202346322A (zh) 2022-03-02 2023-12-01 日商第一三共股份有限公司 含Ｆｃ分子之製造方法
WO2023218243A1 (en) 2022-05-12 2023-11-16 Avacta Life Sciences Limited Lag-3/pd-l1 binding fusion proteins
WO2024211577A1 (en) 2023-04-05 2024-10-10 Massachusetts Institute Of Technology Hybrid polymeric systems and methods of use thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1782826A1 (en) * 2005-11-08 2007-05-09 GBF Gesellschaft für Biotechnologische Forschung mbH PQS and c-diGMP and its conjugates as adjuvants and their uses in pharmaceutical compositions
WO2015074145A1 (en) * 2013-11-22 2015-05-28 Brock University Use of fluorinated cyclic dinucleotides as oral vaccine adjuvants

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2257704B (en) 1991-07-18 1995-03-01 Erba Carlo Spa Cyclic oligonucleotides phosphorothioates
WO2005005450A1 (ja) 2003-07-15 2005-01-20 Mitsui Chemicals, Inc. 環状ビスジヌクレオシドの合成方法
US8367716B2 (en) 2003-07-28 2013-02-05 Karaolis David K R Method for attentuating virulence of microbial pathogens and for inhibiting microbial biofilm formation
US20050187278A1 (en) 2003-08-28 2005-08-25 Pharmacia Corporation Treatment or prevention of vascular disorders with Cox-2 inhibitors in combination with cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
WO2005087238A2 (en) 2004-03-15 2005-09-22 Karaolis David K R Method for stimulating the immune, inflammatory or neuroprotective response
WO2009133560A1 (en) 2008-04-29 2009-11-05 Smart Assays Non-hydrolyzable and permeable cyclic bis-[nucleotide monophosphate] derivatives and uses thereof
EP2448954A1 (en) 2009-07-01 2012-05-09 Rutgers, The State University of New Jersey Synthesis of cyclic diguanosine monophosphate and thiophosphate analogs thereof
US9061048B2 (en) 2010-12-15 2015-06-23 The Regents Of The University Of California Cyclic di-AMP induction of type I interferon
US20120288515A1 (en) 2011-04-27 2012-11-15 Immune Design Corp. Synthetic long peptide (slp)-based vaccines
WO2013086331A1 (en) 2011-12-07 2013-06-13 President And Fellows Of Harvard College High efficiency di-nucleotide cyclase
JP5650780B2 (ja) 2012-04-04 2015-01-07 日東電工株式会社 ワクチン組成物
JP2015516989A (ja) 2012-04-30 2015-06-18 バーバー, グレン, エヌ.BARBER, Glen, N. 免疫反応の変調
SG11201407875UA (en) 2012-06-08 2014-12-30 Aduro Biotech Compostions and methods for cancer immunotherapy
US20140170689A1 (en) 2012-12-12 2014-06-19 The Research Foundation For The State University Of New York Modified Diguanylate Cyclase-Phosphodiesterase and Method for Enzymatic Production of Cyclic-diGMP
WO2014093936A1 (en) 2012-12-13 2014-06-19 Aduro Biotech, Inc. Compositions comprising cyclic purine dinucleotides having defined stereochemistries and methods for their preparation and use
CA2895175C (en) 2012-12-19 2021-06-01 Board Of Regents, The University Of Texas System Pharmaceutical targeting of a mammalian cyclic di-nucleotide signaling pathway
CN105358158A (zh) 2013-04-29 2016-02-24 纪念斯隆-凯特琳癌症中心 用于改变第二信使信号传导的组合物和方法
JP2016518140A (ja) 2013-05-03 2016-06-23 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア Ｉ型インターフェロンの環状ジヌクレオチド誘導法
US9549944B2 (en) 2013-05-18 2017-01-24 Aduro Biotech, Inc. Compositions and methods for inhibiting “stimulator of interferon gene”—dependent signalling
RS59500B1 (sr) 2013-05-18 2019-12-31 Aduro Biotech Inc Sastavi i metode za aktiviranje signaliziranja koje je zavisno od „stimulatora gena za interferon“
WO2015017652A1 (en) 2013-07-31 2015-02-05 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Sting crystals and modulators
WO2015077354A1 (en) 2013-11-19 2015-05-28 The University Of Chicago Use of sting agonist as cancer treatment
US9315523B2 (en) 2013-12-06 2016-04-19 Rutgers, The State University Of New Jersey Cyclic dinucleosides
EP3094342A4 (en) 2014-01-15 2017-12-27 Nikolai Khodarev Anti-tumor therapy
CN103908468B (zh) 2014-04-21 2017-02-08 上海捌加壹医药科技有限公司 环二核苷酸cGAMP在制备抗肿瘤药物中的应用
CA2950863C (en) 2014-06-02 2023-01-17 Isa Pharmaceuticals B.V. Synthetic long peptides (slp) for therapeutic vaccination against hepatitis b virus infection
MX2016015928A (es) 2014-06-04 2017-03-20 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Dinucleotidos ciclicos como moduladores de sting.
US10010607B2 (en) 2014-09-16 2018-07-03 Institut Curie Method for preparing viral particles with cyclic dinucleotide and use of said particles for inducing immune response
WO2016096577A1 (en) 2014-12-16 2016-06-23 Invivogen Combined use of a chemotherapeutic agent and a cyclic dinucleotide for cancer treatment
PT3233882T (pt) 2014-12-16 2020-01-21 Kayla Therapeutics Dinucleótidos cíclicos fluorados para a indução de citocinas
EP3233089A4 (en) 2014-12-17 2018-11-14 Lipogen LLC Method of treating cancer with cgamp or cgasmp
US20180000906A1 (en) 2015-01-16 2018-01-04 Vedantra Pharmaceuticals, Inc. Multilamellar lipid vesicle compositions including a conjugated anaplastic lymphoma kinase (alk) variant and uses thereof
GB201501462D0 (en) 2015-01-29 2015-03-18 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
US11786457B2 (en) 2015-01-30 2023-10-17 President And Fellows Of Harvard College Peritumoral and intratumoral materials for cancer therapy
US20160220652A1 (en) 2015-02-03 2016-08-04 Advaxis, Inc. Methods of using recombinant listeria vaccine strains in disease immunotherapy
WO2016131048A1 (en) 2015-02-13 2016-08-18 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Rna containing compositions and methods of their use
TN2017000375A1 (en) 2015-03-10 2019-01-16 Aduro Biotech Inc Compositions and methods for activating "stimulator of interferon gene" -dependent signalling
US10738074B2 (en) 2015-08-13 2020-08-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclic di-nucleotide compounds as STING agonists
WO2017075477A1 (en) 2015-10-28 2017-05-04 Aduro Biotech, Inc. Compositions and methods for activating "stimulator of interferon gene"-dependent signalling

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1782826A1 (en) * 2005-11-08 2007-05-09 GBF Gesellschaft für Biotechnologische Forschung mbH PQS and c-diGMP and its conjugates as adjuvants and their uses in pharmaceutical compositions
WO2015074145A1 (en) * 2013-11-22 2015-05-28 Brock University Use of fluorinated cyclic dinucleotides as oral vaccine adjuvants

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CARLY A. SHANAHAN, BARBARA L. GAFFNEY, ROGER A. JONES, SCOTT A. STROBEL: "Differential Analogue Binding by Two Classes of c-di-GMP Riboswitches", JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, �AMERICAN CHEMICAL SOCIETY|, vol. 133, no. 39, 5 October 2011 (2011-10-05), pages 15578 - 15592, XP055172475, ISSN: 00027863, DOI: 10.1021/ja204650q *
RIMMA LIBANOVA, BECKER PABLO D., GUZM�N CARLOS A.: "Cyclic di-nucleotides: new era for small molecules as adjuvants", MICROBIAL BIOTECHNOLOGY, vol. 5, no. 2, 1 March 2012 (2012-03-01), pages 168 - 176, XP055081957, ISSN: 17517915, DOI: 10.1111/j.1751-7915.2011.00306.x *
TAKAFUMI TEZUKA, NORITAKA SUZUKI, KEIGO ISHIDA, KIN-ICHI OYAMA, SETSUYUKI AOKI, MASAKI TSUKAMOTO: "Synthesis of 2^|^prime;-Modified Cyclic Bis(3^|^prime;^|^ndash;5^|^prime;)diadenylic Acids (c-di-AMPs) and Their Promotion of Cell Division in a Freshwater Green Alga", CHEMISTRY LETTERS, CHEMICAL SOCIETY OF JAPAN, vol. 41, no. 12, 1 January 2012 (2012-01-01), pages 1723 - 1725, XP055172477, ISSN: 03667022, DOI: 10.1246/cl.2012.1723 *
YILING LUO, JIE ZHOU, JINGXIN WANG, T. KWAKU DAYIE, HERMAN O. SINTIM: "Selective binding of 2′-F-c-di-GMP to Ct-E88 and Cb-E43, new class I riboswitches from Clostridium tetani and Clostridium botulinum respectively", MOLECULAR BIOSYSTEMS, vol. 9, no. 6, 1 January 2013 (2013-01-01), pages 1535, XP055209878, ISSN: 1742206X, DOI: 10.1039/c3mb25560c *

Also Published As

Publication number Publication date
US10450341B2 (en) 2019-10-22
JP2017518302A (ja) 2017-07-06
PH12016502318A1 (en) 2017-02-06
CN106459131A (zh) 2017-02-22
EP3152217A1 (en) 2017-04-12
ES2692226T3 (es) 2018-11-30
CR20160564A (es) 2017-01-20
WO2015185565A1 (en) 2015-12-10
IL248604A0 (en) 2016-12-29
CA2950033A1 (en) 2015-12-10
SG11201609021QA (en) 2016-11-29
EA201692119A1 (ru) 2017-06-30
PE20170198A1 (es) 2017-04-08
EP3152217B1 (en) 2018-08-01
CN106459131B (zh) 2019-04-12
DOP2016000316A (es) 2017-03-31
US20180186828A1 (en) 2018-07-05
AU2015270640A1 (en) 2016-12-01
KR20170015353A (ko) 2017-02-08
AU2015270640B2 (en) 2017-10-26
CL2016003056A1 (es) 2017-05-05
EA029856B9 (ru) 2018-08-31
MX2016015928A (es) 2017-03-20
JP6462006B2 (ja) 2019-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA029856B1 (ru) Циклические динуклеотиды в качестве модуляторов стимулятора генов интерферона (sting)
US10730907B2 (en) Compounds
AU2016212085B2 (en) Cyclic dinucleotides useful for the treatment of inter alia cancer
ES2632448T3 (es) Nuevos compuestos
BR112018011302B1 (pt) Compostos, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, composição farmacêutica e composição imunogênica compreendendo ditos compostos e usos terapêuticos dos mesmos

Legal Events

Date Code Title Description
TH4A Publication of the corrected specification to eurasian patent
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU