JP7316263B2 - 抗癌剤としての環状ジヌクレオチド - Google Patents
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Description
本出願は、2017年8月31日出願の米国仮出願62/552701に基づく利益を主張し、その開示を全体として本明細書に引用により包含させる。
本発明は、新規化合物、該化合物を含む医薬組成物ならびに、例えば、ある種の癌の処置または予防のためにそれらを使用する方法および治療におけるそれらの使用を提供する。
免疫療法は、患者の免疫系が、正の治療効果のために意図的に活性化、抑制または他に調節される、医学処置の急速に拡大している領域である。免疫療法剤は、細胞、抗原、抗体、核酸、タンパク質、ペプチド、天然に存在するリガンドおよび合成により製造した分子などの物質を含む。サイトカインは、複雑なシグナル伝達ネットワークを介して免疫応答を引き起こすその役割により知られる、小糖タンパク質分子である。サイトカインは、免疫療法剤として探索されているが、その直接投与は、頻繁かつしばしば高用量での投与でしか補うことができない血中でのその短い半減期を含む、多くの因子により妨害される。一つの非常に有望なアプローチは、患者を体内で1以上の治療上利益のあるサイトカインの産生を誘導する免疫調節剤で処置する、サイトカイン誘導である。
各Xは独立してOまたはSであり;
X1、X2、X3およびX4は各々独立してOまたはNHであり;
R1およびR2は独立して
ただし、R1およびR2の一方は
Z1はNまたはCRaであり;
Z2はNRbであり;
RaはH、ハロゲン、0~6個のR5で置換されているC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されているC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
RbはH、0~6個のR5で置換されているC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されているC3-6シクロアルキル、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1はHまたはC1-3アルキルであり;
R3およびR4は独立してH、CH3、ハロゲン、NH2またはOHであり;
R3aおよびR4aは独立してH、CH3、ハロゲン、NH2またはOHであるか;または
R3およびR3aまたはR4およびR4aは独立して一体となって3~4員炭素環を形成してよく;または
R3およびR3aまたはR4およびR4aは独立して一体となってC=CH2置換基を形成してよく;
R5はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R5aはHまたはC1-3アルキルであり;
R6はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R8はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
YはCR5またはNである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。
本発明の第1の態様において、式(I)
各Xは独立してOまたはSであり;
X1、X2、X3およびX4は各々独立してOまたはNHであり;
R1およびR2は独立して
ただし、R1およびR2の一方は
Z1はNまたはCRaであり;
Z2はNRbであり;
RaはH、ハロゲン、0~6個のR5で置換されているC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されているC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
RbはH、0~6個のR5で置換されているC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されているC3-6シクロアルキル、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1はHまたはC1-3アルキルであり;
R3およびR4は独立してH、CH3、ハロゲン、NH2またはOHであり;
R3aおよびR4aは独立してH、CH3、ハロゲン、NH2またはOHであるか;または
R3およびR3aまたはR4およびR4aは独立して一体となって3~4員炭素環を形成してよく;または
R3およびR3aまたはR4およびR4aは独立して一体となってC=CH2置換基を形成してよく;
R5はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R5aはHまたはC1-3アルキルであり;
R6はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R8はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
YはCR5またはNである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。
R1が
R2が
R1が
である。
R1が
R2が
R1が
R2が
R1が
R2が
R1が
R2が
R1が
R2が
R1が
R2が
XはSであり;
X1、X2、X3およびX4は各々独立してOまたはNHであり;
R1およびR2は独立して
ただし、R1およびR2の一方は
Z1はNまたはCRaであり;
Z2はNRbであり;
RaはH、ハロゲン、0~6個のR5で置換されているC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されているC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
RbはH、0~6個のR5で置換されているC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されているC3-6シクロアルキル、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1はHまたはC1-3アルキルであり;
R3はH、CH3、ハロゲン、NH2またはOHであり;
R3aはH、CH3、ハロゲン、NH2またはOHであるか;または
R3およびR3aは一体となって3~4員炭素環を形成してよく;または
R3およびR3aは一体となってC=CH2置換基を形成してよく;
R5はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R5aはHまたはC1-3アルキルであり;
R6はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R8はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
YはCR5またはNである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。
XはOであり;
X1、X2、X3およびX4は各々独立してOまたはNHであり;
R1およびR2は独立して
ただし、R1およびR2の一方は
Z1はNまたはCRaであり;
Z2はNRbであり;
RaはH、ハロゲン、0~6個のR5で置換されているC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されているC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
RbはH、0~6個のR5で置換されているC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されているC3-6シクロアルキル、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1はHまたはC1-3アルキルであり;
R3はH、CH3、ハロゲン、NH2またはOHであり;
R3aはH、CH3、ハロゲン、NH2またはOHであるか;または
R3およびR3aは一体となって3~4員炭素環を形成してよく;または
R3およびR3aは一体となってC=CH2置換基を形成してよく;
R5はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R5aはHまたはC1-3アルキルであり;
R6はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R8はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
YはCR5またはNである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。
X1、X2、X3およびX4は各々独立してOまたはNHであり;
R1およびR2は独立して
ただし、R1およびR2の一方は
Z1はNまたはCRaであり;
Z2はNRbであり;
RaはH、ハロゲン、0~6個のR5で置換されているC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されているC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
RbはH、0~6個のR5で置換されているC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されているC3-6シクロアルキル、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1はHまたはC1-3アルキルであり;
R3はH、CH3、ハロゲン、NH2またはOHであり;
R3aはH、CH3、ハロゲン、NH2またはOHであるか;または
R3およびR3aは一体となって3~4員炭素環を形成してよく;または
R3およびR3aは一体となってC=CH2置換基を形成してよく;
R5はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R5aはHまたはC1-3アルキルであり;
R6はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R8はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
YはCR5またはNである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。
X1、X2、X3およびX4は各々独立してOまたはNHであり;
R1およびR2は独立して
ただし、R1およびR2の一方は
Z1はNまたはCRaであり;
Z2はNRbであり;
RaはH、ハロゲン、0~6個のR5で置換されているC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されているC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
RbはH、0~6個のR5で置換されているC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されているC3-6シクロアルキル、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1はHまたはC1-3アルキルであり;
R3はH、CH3、ハロゲン、NH2またはOHであり;
R3aはH、CH3、ハロゲン、NH2またはOHであるか;または
R3およびR3aは一体となって3~4員炭素環を形成してよく;または
R3およびR3aは一体となってC=CH2置換基を形成してよく;
R5はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R5aはHまたはC1-3アルキルであり;
R6はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R8はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
YはCR5またはNである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。
各Xは独立してOまたはSであり;
R1およびR2は独立して
ただし、R1およびR2の一方は
Z1はNまたはCRaであり;
Z2はNRbであり;
RaはH、ハロゲン、0~6個のR5で置換されているC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されているC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
RbはH、0~6個のR5で置換されているC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されているC3-6シクロアルキル、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1はHまたはC1-3アルキルであり;
R3はH、CH3、ハロゲン、NH2またはOHであり;
R3aはH、CH3、ハロゲン、NH2またはOHであるか;または
R3およびR3aは一体となって3~4員炭素環を形成してよく;または
R3およびR3aは一体となってC=CH2置換基を形成してよく;
R5はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R5aはHまたはC1-3アルキルであり;
R6はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R8はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
YはCR5またはNである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。
XはSであり;
X1、X2、X3およびX4は各々独立してOまたはNHであり;
R1およびR2は独立して
ただし、R1およびR2の一方は
Z1はNまたはCRaであり;
Z2はNRbであり;
RaはH、ハロゲン、0~6個のR5で置換されているC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されているC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
RbはH、0~6個のR5で置換されているC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されているC3-6シクロアルキル、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1はHまたはC1-3アルキルであり;
R3はH、CH3、ハロゲン、NH2またはOHであり;
R3aはH、CH3、ハロゲン、NH2またはOHであるか;または
R3およびR3aは一体となって3~4員炭素環を形成してよく;または
R3およびR3aは一体となってC=CH2置換基を形成してよく;
R5はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R5aはHまたはC1-3アルキルであり;
R6はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R8はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
YはCR5またはNである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。
XはOであり;
R1およびR2は独立して
ただし、R1およびR2の一方は
Z1はNまたはCRaであり;
Z2はNRbであり;
RaはH、ハロゲン、0~6個のR5で置換されているC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されているC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
RbはH、0~6個のR5で置換されているC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されているC3-6シクロアルキル、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1はHまたはC1-3アルキルであり;
R3はH、CH3、ハロゲン、NH2またはOHであり;
R3aはH、CH3、ハロゲン、NH2またはOHであるか;または
R3およびR3aは一体となって3~4員炭素環を形成してよく;または
R3およびR3aは一体となってC=CH2置換基を形成してよく;
R5はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R5aはHまたはC1-3アルキルであり;
R6はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R8はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
YはCR5またはNである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。
各Xは独立してOまたはSであり;
X1、X2、X3およびX4は各々独立してOまたはNHであり;
R1およびR2は独立して
ただし、R1およびR2の一方は
Z1はNまたはCRaであり;
Z2はNRbであり;
RaはH、ハロゲン、0~6個のR5で置換されているC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されているC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
RbはH、0~6個のR5で置換されているC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されているC3-6シクロアルキル、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1はHまたはC1-3アルキルであり;
R3およびR4は独立してH、CH3、ハロゲン、NH2またはOHであり;
R5はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R5aはHまたはC1-3アルキルであり;
R6はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R8はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
YはCR5またはNである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。
XはSであり;
X1、X2、X3およびX4は各々独立してOまたはNHであり;
R1およびR2は独立して
ただし、R1およびR2の一方は
Z1はNまたはCRaであり;
Z2はNRbであり;
RaはH、ハロゲン、0~6個のR5で置換されているC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されているC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
RbはH、0~6個のR5で置換されているC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されているC3-6シクロアルキル、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1はHまたはC1-3アルキルであり;
R3およびR4は独立してH、CH3、ハロゲン、NH2またはOHであり;
R5はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R5aはHまたはC1-3アルキルであり;
R6はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R8はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
YはCR5またはNである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。
XはOであり;
X1、X2、X3およびX4は各々独立してOまたはNHであり;
R1およびR2は独立して
ただし、R1およびR2の一方は
Z1はNまたはCRaであり;
Z2はNRbであり;
RaはH、ハロゲン、0~6個のR5で置換されているC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されているC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
RbはH、0~6個のR5で置換されているC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されているC3-6シクロアルキル、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1はHまたはC1-3アルキルであり;
R3およびR4は独立してH、CH3、ハロゲン、NH2またはOHであり;
R5はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R5aはHまたはC1-3アルキルであり;
R6はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R8はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
YはCR5またはNである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。
X1、X2、X3およびX4は各々独立してOまたはNHであり;
R1およびR2は独立して
ただし、R1およびR2の一方は
Z1はNまたはCRaであり;
Z2はNRbであり;
RaはH、ハロゲン、0~6個のR5で置換されているC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されているC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
RbはH、0~6個のR5で置換されているC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されているC3-6シクロアルキル、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1はHまたはC1-3アルキルであり;
R3およびR4は独立してH、CH3、ハロゲン、NH2またはOHであり;
R5はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R5aはHまたはC1-3アルキルであり;
R6はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R8はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
YはCR5またはNである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。
X1、X2、X3およびX4は各々独立してOまたはNHであり;
R1およびR2は独立して
ただし、R1およびR2の一方は
Z1はNまたはCRaであり;
Z2はNRbであり;
RaはH、ハロゲン、0~6個のR5で置換されているC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されているC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
RbはH、0~6個のR5で置換されているC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されているC3-6シクロアルキル、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1はHまたはC1-3アルキルであり;
R3およびR4は独立してH、CH3、ハロゲン、NH2またはOHであり;
R5はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R5aはHまたはC1-3アルキルであり;
R6はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R8はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
YはCR5またはNである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。
XはSであり;
X1、X2、X3およびX4は各々独立してOまたはNHであり;
R1およびR2は独立して
ただし、R1およびR2の一方は
Z1はNまたはCRaであり;
Z2はNRbであり;
RaはH、ハロゲン、0~6個のR5で置換されているC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されているC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
RbはH、0~6個のR5で置換されているC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されているC3-6シクロアルキル、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1はHまたはC1-3アルキルであり;
R5はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R5aはHまたはC1-3アルキルであり;
R6はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R8はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
YはCR5またはNである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。
XはOであり;
X1、X2、X3およびX4は各々独立してOまたはNHであり;
R1およびR2は独立して
ただし、R1およびR2の一方は
Z1はNまたはCRaであり;
Z2はNRbであり;
RaはH、ハロゲン、0~6個のR5で置換されているC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されているC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
RbはH、0~6個のR5で置換されているC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されているC3-6シクロアルキル、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1はHまたはC1-3アルキルであり;
R5はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R5aはHまたはC1-3アルキルであり;
R6はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R8はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
YはCR5またはNである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。
X1、X2、X3およびX4は各々独立してOまたはNHであり;
R1およびR2は独立して
ただし、R1およびR2の一方は
Z1はNまたはCRaであり;
Z2はNRbであり;
RaはH、ハロゲン、0~6個のR5で置換されているC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されているC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
RbはH、0~6個のR5で置換されているC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されているC3-6シクロアルキル、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1はHまたはC1-3アルキルであり;
R5はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R5aはHまたはC1-3アルキルであり;
R6はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R8はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
YはCR5またはNである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。
X1、X2、X3およびX4は各々独立してOまたはNHであり;
R1およびR2は独立して
ただし、R1およびR2の一方は
Z1はNまたはCRaであり;
Z2はNRbであり;
RaはH、ハロゲン、0~6個のR5で置換されているC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されているC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
RbはH、0~6個のR5で置換されているC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されているC3-6シクロアルキル、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1はHまたはC1-3アルキルであり;
R5はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R5aはHまたはC1-3アルキルであり;
R6はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R8はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
YはCR5またはNである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。
Z1はNまたはCRaであり;
RaはH、ハロゲン、0~6個のR5で置換されているC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されているC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1はHまたはC1-3アルキルであり;
R5はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R5aはHまたはC1-3アルキルであり;
R8はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
YはCR5またはNである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。
Z1はNまたはCRaであり;
Z2はNRbであり;
RaはH、ハロゲン、0~6個のR5で置換されているC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されているC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
RbはH、0~6個のR5で置換されているC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されているC3-6シクロアルキル、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1はHまたはC1-3アルキルであり;
R5はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R5aはHまたはC1-3アルキルであり;
R8はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
YはCR5またはNである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。
Z1はNまたはCRaであり;
RaはH、ハロゲン、0~6個のR5で置換されているC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されているC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1はHまたはC1-3アルキルであり;
R5はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R5aはHまたはC1-3アルキルであり;
R8はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
YはCR5またはNである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。
Z1はNまたはCRaであり;
Z2はNRbであり;
RaはH、ハロゲン、0~6個のR5で置換されているC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されているC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
RbはH、0~6個のR5で置換されているC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されているC3-6シクロアルキル、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1はHまたはC1-3アルキルであり;
R5はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R5aはHまたはC1-3アルキルであり;
R8はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
YはCR5またはNである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。
各Xは独立してOまたはSであり;
R1およびR2は独立して
ただし、R1およびR2の一方は
Z1はNまたはCRaであり;
Z2はNRbであり;
RaはH、ハロゲン、0~6個のR5で置換されているC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されているC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
RbはH、0~6個のR5で置換されているC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されているC3-6シクロアルキル、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1はHまたはC1-3アルキルであり;
R3はH、CH3、ハロゲン、NH2またはOHであり;
R3aはH、CH3、ハロゲン、NH2またはOHであるか;または
R3およびR3aは一体となって3~4員炭素環を形成してよく;または
R3およびR3aは一体となってC=CH2置換基を形成してよく;
R5はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R5aはHまたはC1-3アルキルであり;
R6はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R8はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
YはCR5またはNである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。
各Xは独立してOまたはSであり;
R1およびR2は独立して
ただし、R1およびR2の一方は
Z1はNまたはCRaであり;
Z2はNRbであり;
RaはH、ハロゲン、0~6個のR5で置換されているC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されているC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
RbはH、0~6個のR5で置換されているC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されているC3-6シクロアルキル、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1はHまたはC1-3アルキルであり;
R4はH、CH3、ハロゲン、NH2またはOHであり;
R4aはH、CH3、ハロゲン、NH2またはOHであるか;または
R4およびR4aは一体となって3~4員炭素環を形成してよく;または
R4およびR4aは一体となってC=CH2置換基を形成してよく;
R5はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R5aはHまたはC1-3アルキルであり;
R6はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R8はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
YはCR5またはNである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。
5-[(1R,3S,6R,8R,9R,10R,12R,15R,17S,18R)-8-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-9-フルオロ-18-ヒドロキシ-3,12-ジオキソ-3,12-ジスルファニル-2,4,7,11,13,16-ヘキサオキサ-3λ5,12λ5-ジホスファトリシクロ[13.2.1.06,10]オクタデカン-17-イル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
5-[(1R,3S,6R,8R,9R,10R,12S,15R,17S,18R)-8-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-9-フルオロ-18-ヒドロキシ-3,12-ジオキソ-3,12-ジスルファニル-2,4,7,11,13,16-ヘキサオキサ-3λ5,12λ5-ジホスファトリシクロ[13.2.1.06,10]オクタデカン-17-イル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
5-[(1R,3R,6R,8R,9R,10R,12S,15R,17S,18R)-8-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-9-フルオロ-18-ヒドロキシ-3,12-ジオキソ-3,12-ジスルファニル-2,4,7,11,13,16-ヘキサオキサ-3λ5,12λ5-ジホスファトリシクロ[13.2.1.06,10]オクタデカン-17-イル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
5-[(1R,3R,6R,8R,9R,10R,12R,15R,17S,18R)-8-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-9-フルオロ-18-ヒドロキシ-3,12-ジオキソ-3,12-ジスルファニル-2,4,7,11,13,16-ヘキサオキサ-3λ5,12λ5-ジホスファトリシクロ[13.2.1.06,10]オクタデカン-17-イル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
他の実施態様において、本発明は、薬学的に許容される担体および治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物、あるいはそれらの立体異性体またはあるいはそれらの互変異性体の少なくとも一つを含む、医薬組成物を提供する。
本発明の環状ジヌクレオチドは、ヒト細胞、動物細胞およびヒト血中で、インビトロでI型インターフェロンおよび/または炎症促進性サイトカインを誘導する。これらのCDNのサイトカイン誘導活性は、ヒトまたは動物細胞においてインビトロ実験で確認されるとおり、STINGの存在を必要とする。
式(I)の環状ジヌクレオチドまたはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む、方法を開示する。
本発明はまた、1以上の薬学的に許容される担体(添加物)および/または希釈剤および所望により、1以上の上記のさらなる治療剤と製剤された、1以上の式Iの化合物の治療有効量を含む、薬学的に許容される組成物も提供する。下に詳述するとおり、本発明の医薬組成物は、以下に適するものを含む、固体または液体形態での投与に特異的に製剤され得る。(1)経口投与、例えば、液剤(水性または非水溶液または懸濁液)、錠剤、例えば、頬側、舌下および全身吸収を標的としたもの、丸剤、散剤、顆粒剤、舌への適用のためのペースト剤;(2)例えば、無菌溶液または懸濁液または持続放出製剤としての、例えば、皮下、筋肉内、腫瘍内、静脈内または硬膜外注射による非経腸投与;(3)例えば、皮膚に適用されるクリーム剤、軟膏剤または制御放出パッチ剤もしくはスプレー剤としての、局所適用剤;または腫瘍内適用剤。
本明細書で他に特に断らない限り、単数表現は複数も含み得る。例えば、「ある」は1または1以上を含意する。
a)Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985)およびWidder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985);
b)Bundgaard, H., Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs," A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Krosgaard Larsen, P. et al., eds., Harwood Academic Publishers (1991);
c)Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992);
d)Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77:285 (1988);
e)Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984);および
f)Rautio, J (Editor). Prodrugs and Targeted Delivery (Methods and Principles in Medicinal Chemistry), Vol 47, Wiley-VCH, 2011
を参照のこと。
本発明の化合物を、有機合成の分野の当業者に周知の多数の方法により製造できる。本発明の化合物は、下記方法を、合成有機化学の分野で知られる合成方法または当業者に認識されるその改変と共に使用して、合成され得る。好ましい方法は、下記のものを含むが、これらに限定されない。ここで引用される全ての引用文献は、全体として引用により本明細書に包含される。
次の略語を下記実施例部分および本明細書の他の箇所で使用し得る。
5-[(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17S,18R)-8-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-9-フルオロ-18-ヒドロキシ-3,12-ジオキソ-3,12-ジスルファニル-2,4,7,11,13,16-ヘキサオキサ-3λ5,12λ5-ジホスファトリシクロ[13.2.1.06,10]オクタデカン-17-イル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(ジアステレオマー1-3)
ジアステレオマー2(1-2)
ジアステレオマー3(1-3)
実施例1-1を5.2分に取得し、実施例1-2を6.2分に取得し、そして実施例1-3を8.5分に取得した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させた。
実施例1-4の化合物を、実施例1に記載の方法に従い、製造した。粗製生成物を分取HPLCクロマトグラフィー条件:装置:Waters Autopure;カラム:Xselect RP Prep C18 OBDカラム、5μm、19×150mm;流速:20.0mL/分;移動相:A:10mM TEAA(pH6.5);B:80:20ACN:10mM TEAA(pH6.5)(%A=100~%B);勾配18分間かけて8~12.5%B、1分間かけて12.5~95%B、1分間かけて95~8%B)で精製して、実施例1-4の化合物を得た。
分析HPLCクロマトグラフィー条件A:
装置:Agilent 1290;カラム:Xselect CSH C18カラム、3.5μm、3.0×150mm;流速:0.5mL/分;移動相:A:10mM TEAA(pH6.5);B:80:20 ACN:10mM TEAA(pH6.5)(%A=100~%B);勾配5%Bを2分間維持、10.5分間かけて5~12.5%B、0.5分間かけて12.5~95%B、1分間かけて95~5%B。
STING THP1レポーターアッセイプロトコール
THP1-DualTM細胞は、2つの誘導性レポーター構築物の安定な組込みにより、ヒトTHP-1単球細胞株から導いた。この目的で、THP1-DualTM細胞は、SEAP活性のモニターによるNF-κB経路および分泌型ルシフェラーゼ(Lucia)の活性評価によるIRF経路の同時試験を可能にする。両レポータータンパク質は、SEAP検出試薬であるQUANTI-BlueTMおよびルシフェラーゼ検出試薬であるQUANTI-LucTMを使用したとき、細胞培養上清で容易に測定可能である。
THP1-DualTM細胞は、STINGアゴニストに応答してNF-κB活性化を誘導する。それらはまたcGAMPなどのSTINGアゴニストでの刺激により、IRF経路も誘導する。ここで、THP-1-Dual細胞を、細胞レベルで機能するSTING結合因子の評価のために使用した。
SEAPアッセイにおいて、5μlの2×QuantiBlue(Invivogen, cat #Rep-qb2)を、THP1細胞を播種した384ウェル黒色プレートに加え、37℃で2時間インキュベートする。次いで、プレートをEnvision(Perkin Elmer)で620nm波長(OD620)で読んだ。ルシフェラーゼアッセイにおいて、5μlのQuantiluc(Invivogen, Rep-qlc2)を、THP1細胞を播種した白色384ウェルプレートに加え、発光プロトコール(RLU)を使用してEnvision(Perkin Elmer)で5分間読む。両細胞株について、100%活性化を100μM cGAMP(Invivogen, cat #TLRL-NACGA23-5)で刺激したTHP-1 Dual STING細胞の値(RLU)により決定した。
STING WTおよびSTING AQへの試験品の結合の評価のために時間分解FRETベースの競合結合アッセイを使用した。20nM濃度のHisタグ付STING細胞質ドメイン(WTまたはAQ)を、1時間、0.005%Tween-20および0.1%BSA含有PBSで、200nM(STING WT)または40nM(STING AQ)濃度で2.5nM Tb標識抗His抗体、試験化合物およびフルオレセイン標識cGAMPアナログプローブ(BioLog cat. no. C195)とインキュベートした。Tb標識抗His抗体とフルオレセイン標識プローブの間のFRETを定量するために、EnVisionマイクロプレートリーダーを使用して、495nmおよび520nmでの蛍光を測定した。背景を、STING タンパク質非存在下に得たシグナルとして定義し、背景減算FRET比を、試験化合物非存在下に得た最高シグナルに対して正規化した。これらの値をパーセント阻害に変換した。パーセント阻害を、11濃度の試験化合物で決定した。プローブの特異的結合を50%減少させるのに必要な競合試験化合物の濃度として定義されるIC50を、データを適合させるための4パラメータロジスティック方程式を使用して、計算した。
MGSSHHHHHHSSGETVRFQGHMSVAHGLAWSYYIGYLRLILPELQARIRTYNQHYNNLLRGAVSQRLYILLPLDCGVPDNLSMADPNIRFLDKLPQQTGDRAGIKDRVYSNSIYELLENGQRAGTCVLEYATPLQTLFAMSQYSQAGFSREDRLEQAKLFCRTLEDILADAPESQNNCRLIAYQEPADDSSFSLSQEVLRHLRQEEKEEV(配列番号1)
STING AQ: His-TVMV-S-hSTING(155-341)-G230A-R293Q
MGSSHHHHHHSSGETVRFQGHMSVAHGLAWSYYIGYLRLILPELQARIRTYNQHYNNLLRGAVSQRLYILLPLDCGVPDNLSMADPNIRFLDKLPQQTADRAGIKDRVYSNSIYELLENGQRAGTCVLEYATPLQTLFAMSQYSQAGFSREDRLEQAKLFCQTLEDILADAPESQNNCRLIAYQEPADDSSFSLSQEVLRHLRQEEKEEV(配列番号2)
Claims (10)
- 式
- 請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および1以上の薬学的に許容される担体、希釈剤または添加物を含む、医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、STINGの調節が適応である疾患および状態を治療するための、医薬組成物。
- 1以上の請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、癌を治療するための、医薬組成物。
- 癌が小細胞肺癌、非小細胞肺癌、結腸直腸癌、黒色腫、腎細胞癌、頭頸部癌、ホジキンリンパ腫、膀胱癌、食道癌、胃癌、卵巣癌、子宮頸癌、膵臓癌、前立腺癌、乳癌、泌尿器癌、神経膠芽腫などの脳腫瘍、非ホジキンリンパ腫、急性リンパ性白血病(ALL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、肝細胞癌、多発性骨髄腫、消化器間質腫瘍、中皮腫および他の固形腫瘍または他の血液癌である、請求項4に記載の医薬組成物。
- 癌が小細胞肺癌、非小細胞肺癌、結腸直腸癌、黒色腫、腎細胞癌、頭頸部癌、ホジキンリンパ腫または膀胱癌である、請求項5に記載の医薬組成物。
- 1以上の腫瘍免疫療法剤と組み合わせて投与する、癌を治療するための、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
- プログラム細胞死-1(PD-1)受容体に特異的に結合し、PD-1活性を阻害する抗体またはその抗原結合部分である抗癌剤と組み合わせて投与する、癌を治療するための、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
- 抗PD-1抗体がニボルマブまたはペンブロリズマブである、請求項8に記載の医薬組成物。
- 抗PD-1抗体がニボルマブである、請求項9に記載の医薬組成物。
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