TWI704154B - 新穎化合物 - Google Patents

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Abstract

本發明關於式(I)化合物
Figure 105139612-A0202-11-0001-2
 其中Y1、Y2、X1、X2、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8和R9係如本文所定義、及其醫藥上可接受之鹽和互變異構物，含有該化合物之組成物、組合和藥品、及彼等之製備方法。本發明亦關於該化合物、組合、組成物和藥品在治療以調節STING(干擾素基因刺激因子)受益的疾病之用途，例如發炎、過敏性和自體免疫性疾病、感染性疾病、癌症、癌前症候群，及作為疫苗佐劑。

Description

新穎化合物
本發明關於化合物、含有該化合物之組成物、組合和藥品、及彼等之製備方法。本發明亦關於該化合物、組合、組成物和藥品在治療以調節STING(干擾素基因刺激因子)受益的疾病之用途，例如發炎、過敏性和自體免疫性疾病、感染性疾病、人類免疫缺陷病毒(HIV)感染、AIDS、癌症、癌前症候群，及作為致免疫性組成物或疫苗佐劑之用途。
脊椎動物不斷地受到微生物侵襲之威脅且已發展出免疫防禦機制以除去感染性病原體。在哺乳動物中，此免疫系統包含兩個分支；先天免疫性及後天免疫性。先天免疫系統為第一道防禦線，其係由檢測來自病原體之配體以及損害相關性分子型態之型態識別受體(Pattern Recognition Receptor)(PRR)引發(Takeuchi O.等人之Cell,2010：140,805-820)。已鑑定出數目增長的該等受體，包括類鐸(Toll)受體((TLR)、C-型凝集素受體、類視黃酸誘發基因I(RIG-I)-受體及類NOD受體(NLR)，以及雙鏈DNA感測器。PRR之活化導致涉入發炎反應之基因向上調節，包括1型干擾素、促炎細胞激素及趨化激素，其抑制病原體複製及促進後天免疫性。
亦稱為TMEM 173、MPYS、MITA和ERIS之轉接蛋白STING(干擾素基因刺激因子)經鑑定為對細胞質核酸之先天免疫反應中的中樞傳訊分子 (Ishikawa H和Barber G N之Nature,2008：455,674-678；WO2013/1666000)。STING之活化導致IRF3及NFκB路徑向上調節，造成干擾素-β及其他細胞激素之誘發。STING對病原體或原始宿主及稱為環二核苷酸(CDN)的常見核酸之細胞質DNA的反應具有關鍵性。
CDN最先鑑定為負責控制原核細胞中的許多反應之細菌第二信使。細菌CDN(諸如c-di-GMP)為以兩個3’,5’磷酸二酯鍵聯為特徵之對稱分子。
Figure 105139612-A0202-12-0002-6
藉由細菌CDN的STING之直接活化已於最近經由X-射線結晶學確認(Burdette D L和Vance R E之Nature Immunology,2013：14,19-26)。細菌CDN及彼之類似物因此引人關注作為潛在的疫苗佐劑(Libanova R.等人之Microbial Biotechnology 2012：5,168-176；WO2007/054279、WO2005/087238)。
更於最近闡述且顯示對細胞質DNA的反應係藉由稱為環GMP-AMP合成酶(cGAS，以前稱為C6orf150或MB21D1)之酵素而涉入新穎哺乳動物CDN傳訊分子的產生，其經鑑定為cGAMP，接著活化STING。與細菌CDN不同，cGAMP為以其混合之2’,5’及3’,5’磷酸二酯鍵聯為特徵之不對稱分子。(Gao P等人之Cell,2013：153,1-14)。cGAMP與STING之交互作用亦經X-射線結晶學證明(Cai X等人之Molecular Cell,2014：54,289-296)。
干擾素最先說明為可保護細胞免於病毒感染之物質(Isaacs & Lindemann,J.之Virus Interference.Proc.R.Soc.Lon.Ser.B.Biol.Sci.1957： 147,258-267)。在人中，I型干擾素為以染色體9上的基因編碼且編碼干擾素α(IFNα)的至少13種同型體及干擾素β(IFNβ)的至少1種同型體之相關蛋白質的家族。重組體IFNα為最先經證實之生物治療且成為病毒感染及癌症中重要的療法。除了對細胞直接的抗病毒活性以外，已知干擾素為作用在免疫系統細胞上之有效力的免疫反應調節劑。
投予可刺激先天免疫反應(包括I型干擾素及其他細胞激素之活化)的小分子化合物可成為治療或預防人類疾病(包括病毒感染)的重要策略。此類型的免疫調節策略具有鑑定不僅可用於感染性疾病且亦可用於癌症(Zitvogel,L.等人之Nature Reviews Immunology,2015 15(7),p405-414)、過敏性疾病(Moisan J.等人之Am.J.Physiol.Lung Cell Mol.Physiol.,2006：290,L987-995)、其他免疫性病況(諸如腸躁症)(Rakoff-Nahoum S.,Cell.,2004,23,118(2)：229-41)及用作為疫苗佐劑(Persing等人之Trends Microbiol.2002：10(10 Suppl),S32-7及Dubensky等人之Therapeutic Advances in Vaccines，2013年9月5日於線上發表)之化合物的潛在性。
過敏性疾病係與基於Th2之過敏原反應相關聯。Th2反應係與上升的IgE含量相關聯，經由其對肥大細胞的效應而促進對過敏原的過敏性，導致在例如過敏性鼻炎和氣喘中所見之症狀。在健康的個體中，對過敏原的免疫反應與混合型Th2/Th1及調節性T細胞反應更平衡。已顯示1型干擾素之誘發導致在局部環境中的Th2-型細胞激素減少且促進Th1/Treg反應。在此上下文中，藉由例如STING之活化的1型干擾素之誘發可在過敏性疾病(諸如氣喘和過敏性鼻炎)之治療中提供助益(Huber J.P.等人之J Immunol 2010：185,813-817)。
相對之下，增加及延長之I型IFN生產係與各種慢性感染相關聯，包括分枝桿菌屬(Collins等人之CHM 2015；Wassermann等人之CHM 2015；Watson等人之CHM 2015)、弗郎西斯氏菌屬(Franciscella)(Storek等人之JI 2015；Jin 等人之JI 2011)、披衣菌屬(Prantner等人之JI 2010；Barker等人之Mbio 2013；Zhang等人之JI 2014)、瘧原蟲屬(Sharma等人之免疫性2011)及HIV(Herzner等人之Nat Immunol 2015；Nissen等人之Clin Exp Immunol 2014；Gao等人之Science 2013；Lahaye等人之Science 2013)(在Stifter和Feng之JI 2014中檢閱)。同樣地，在患有複合型自體免疫性疾病的病患之間發現過量的I型干擾素生產。在人類中的遺傳證據及來自動物模式中的研究證實支持STING之抑制導致驅動自體免疫性疾病之I型干擾素減少的假設(Crow YJ等人之Nat.Genet.2006；38917-920，Stetson DB等人之Cell 2008；134；587-598)。因此，STING之抑制劑提供治療具有與感染或複合型自體免疫性疾病相關之慢性I型干擾素及促炎細胞激素生產的病患。過敏性疾病係與基於Th2之過敏原反應相關聯。
結合STING且充當促效劑之化合物已顯示在以人類PBMC培育時誘發1型干擾素及其他細胞激素。誘發人類干擾素之化合物可用於治療各種疾病，例如治療過敏性疾病和其他發炎性疾病(例如過敏性鼻炎和氣喘)、治療感染性疾病、癌前症候群和癌症，且亦可用作為致免疫性組成物或疫苗佐劑。結合STING之化合物可充當可用於治療例如自體免疫性疾病之拮抗劑。
設想以活化或抑制劑靶定STING可為治療以調節1型IFN路徑受益之疾病的願景方法，包括治療發炎、過敏性和自體免疫性疾病、感染性疾病、癌症、癌前症候群，且該等劑可作為致免疫性組成物或疫苗佐劑。
國際專利申請案WO2014/093936、WO2014/189805、WO2013/185052、U.S.2014/0341976、WO 2015/077354、PCT/EP2015/062281和GB 1501462.4揭示特定的環二核苷酸及彼等在誘發免疫反應之用途。
本發明的目的係提供適合於治療癌症之其他的環二核苷酸。
本發明關於根據式(I)之化合物：
Figure 105139612-A0202-12-0005-10
 及其醫藥上可接受之鹽，其中Y1、Y2、X1、X2、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8和R9係如下文所定義。
在本發明另外的態樣中，其係提供包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之賦形劑中之一或多者之醫藥組成物。
在本發明另外的態樣中，其係提供用於治療的式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在本發明另外的態樣中，其係提供用於治療以調節STING受益的疾病之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在本發明另外的態樣中，其係提供用於治療發炎、過敏性和自體免疫性疾病、感染性疾病、癌症、癌前症候群及用作為致免疫性組成物或疫苗佐劑之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在本發明另外的態樣中，其係提供治療個體中以調節STING受益的疾病之方法，其包含投予治療有效量的式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在本發明另外的態樣中，其係提供治療個體的發炎、過敏性和自體免疫性疾病、感染性疾病和癌症之方法，其包含投予治療有效量的式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在本發明另外的態樣中，其係提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽製造藥品之用途，該藥品係用於治療以調節STING受益的疾病。
在本發明另外的態樣中，其係提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽 製造藥品之用途，該藥品係用於治療發炎、過敏性和自體免疫性疾病、感染性疾病、癌前症候群和癌症。
在本發明另外的態樣中，其係提供包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與至少一種其他的治療劑之組合。
在本發明另外的態樣中，其係提供包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與至少一種其他的治療劑及醫藥上可接受之賦形劑中之一或多者之醫藥組成物。
在另外的態樣中，其係提供用於治療之包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與至少一種其他的治療劑之組合。
在另外的態樣中，其係提供用於治療以調節STING受益的疾病或病況之包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與至少一種其他的治療劑之組合。
在另外的態樣中，其係提供用於治療發炎、過敏性和自體免疫性疾病、感染性疾病、癌前症候群和癌症之包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與至少一種其他的治療劑之組合。
在本發明另外的態樣中，其係提供治療個體以調節STING受益的疾病或病況之方法，其包含投予治療有效量的包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與至少一種其他的治療劑之組合。
在本發明另外的態樣中，其係提供治療個體的發炎、過敏性和自體免疫性疾病、感染性疾病和癌症之方法，其包含投予治療有效量的包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與至少一種其他的治療劑之組合。
在本發明另外的態樣中，其係提供包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽的致免疫性組成物或疫苗佐劑。
在本發明另外的態樣中，其係提供包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及一或多種免疫刺激劑之組成物。
在本發明另外的態樣中，其係提供包含抗原或抗原組成物及式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽的致免疫性組成物。
在本發明另外的態樣中，其係提供用於治療或預防疾疾病的包含抗原或抗原組成物及式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽的致免疫性組成物。
在本發明另外的態樣中，其係提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽製造包含抗原或抗原組成物的致免疫性組成物之用途，該致免疫性組成物係用於治療或預防疾疾病。
在本發明另外的態樣中，其係提供治療或預防疾病之方法，其包含對遭受或易感受疾病的人類個體投予包含抗原或抗原組成物及式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽的致免疫性組成物。
在本發明另外的態樣中，其係提供用於治療或預防疾病之包含抗原或抗原組成物及式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽的免疫性或疫苗組成物。
在本發明另外的態樣中，其係提供用於治療或預防疾病之包含抗原或抗原組成物及式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽的免疫性組成物。
在本發明另外的態樣中，其係提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽製造包含抗原或抗原組成物的免疫性或疫苗組成物之用途，該組成物係用於治療或預防疾病。
在本發明另外的態樣中，其係提供治療或預防疾病之方法，其包含對遭受或易感受疾病之人類個體投予包含抗原或抗原組成物及式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽的疫苗組成物。
在另外的態樣中，其係提供治療具有感染或處於感染風險之人類的HIV感染之方法，其係藉由對人類投予治療有效量的式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在另外的態樣中，其係提供治療具有感染之人類的AIDS感染之方法，其係藉由對人類投予治療有效量的式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在另外的態樣中，其係提供治療人類的HIV感染之方法，其係藉由對人類投予治療有效量的式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
圖-1：圖1描述化合物1至13之結構，其中R7係如式(I)所定義。
圖-2：圖2描述化合物14至26之結構，其中R7係如式(I)所定義。
圖-3：圖3描述化合物27至39之結構，其中R7係如式(I)所定義。
圖-4：圖4描述化合物40至42之結構。
本發明關於新穎式(I)化合物：
Figure 105139612-A0202-12-0008-12
 其中：Y1和Y2獨立為CH2或O；X1和X2獨立為S或O；R1為OH及R2為NH2，或R1為NH2及R2為H；R3為OH及R4為NH2，或R3為NH2及R4為H；R5係選自：F、OH和OC(O)R7；R6係選自：F、OH和OC(O)R7；條件為：當R5或R6之任一者皆不為F時，則Y1和Y2中之至少一者為CH2；及 R8和R9獨立地選自：H、CH2OC(O)R7、CH2OCO2R7、CH2CH2SC(O)R7和CH2CH2SSCH2R7；條件為：當X1和X2二者為O時，則R8和R9中之一者不為H；其中R7係選自：芳基、雜芳基、雜環烷基、環烷基、C1-20烷基和經1至5個獨立地選自：芳基、環烷基、羥基和F的取代基取代之C1-20烷基；及其醫藥上可接受之鹽。
適合地於式(I)化合物中，Y1和Y2中之至少一者為O。適合地於式(I)化合物中，Y1和Y2二者為O。
適合地於式(I)化合物中，X1和X2中之至少一者為S。適合地於式(I)化合物中，X1為S。適合地於式(I)化合物中，X1和X2二者為S。
適合地於式(I)化合物中，R1為NH2及R2為H。
適合地於式(I)化合物中，R5為OH。
適合地於式(I)化合物中，R6為F。
適合地於式(I)化合物中，當R8和R9中之一者不為H時，則其為CH2CH2SC(O)C1-6烷基。
適合地於式(I)化合物中，當R8和R9中之一者不為H時，則其為CH2CH2SSC1-4烷基OH。
適合地於式(I)化合物中，當X1為S時，則R8和R9為H。
適合地於式(I)化合物中，當X2為S時，則R8和R9為H。
適合地於式(I)化合物中，R8和R9中之一者為H。
適合地於式(I)化合物中，當X1和X2為O時，則R8和R9中之一者為H。
適合地於式(I)化合物中，R7為C12-18烷基。
適合地於式(I)化合物中，R7係選自：C1-20烷基和經1至5個獨立地選自：芳基、環烷基和F的取代基取代之C1-20烷基。
適合地於式(I)化合物中，R7為C1-20烷基。
適合地於式(I)化合物中，R7為第三丁基。
適合地於式(I)化合物中，R7為異丙基。
本發明化合物的實例包括在圖1、2、3和4中所描述之化合物。
式(I)化合物可呈鹽形式。
式(I)化合物包括式(II)化合物：
Figure 105139612-A0202-12-0010-13
 其中：Y11和Y12獨立為CH2或O；X11為S；X12為O；R11為OH及R12為NH2，或R11為NH2及R12為H；R13為OH和R14為NH2，或R13為NH2及R14為H；R15係選自：F、OH和OC(O)R17；R16係選自：F、OH和OC(O)R17；條件為：當R15或R16中之一者不為F時，則Y11和Y12中之至少一者為CH2；及R18和R19獨立地選自：H、CH2OC(O)R17、CH2OCO2R17、CH2CH2SC(O)R17和CH2CH2SSCH2R17；其中R17係選自：芳基、雜芳基、雜環烷基、環烷基、C1-20烷基和經1至5個獨立地選自：芳基、環烷基、羥基和F的取代基取代之C1-20烷基；及其醫藥上可接受之鹽。 適合地於式(II)化合物中，Y11和Y12中之至少一者為O。適合地於式(I)化合物中，Y11和Y12二者為O。
適合地於式(II)化合物中，R11為NH2及R12為H。
適合地於式(II)化合物中，R15為OH。
適合地於式(II)化合物中，R16為F。
適合地於式(II)化合物中，當R18和R19中之一者不為H時，則其為CH2CH2SC(O)C1-6烷基。
適合地於式(II)化合物中，當R18和R19中之一者不為H時，則其為CH2CH2SSC1-4烷基OH。
適合地於式(II)化合物中，R18和R19為H。
適合地於式(II)化合物中，R18和R19中之一者為H。
適合地於式(II)化合物中，R17為C12-18烷基。
適合地於式(II)化合物中，R17係選自：C1-20烷基和經1至5個獨立地選自：芳基、環烷基和F的取代基取代之C1-20烷基。
適合地於式(II)化合物中，R17為C1-20烷基。
適合地於式(II)化合物中，R17為第三丁基。
適合地於式(II)化合物中，R17為異丙基。
式(II)化合物適合呈醫藥上可接受之鹽形式。
式(I)化合物包括式(III)化合物：
Figure 105139612-A0202-12-0011-14
 其中： Y21和Y22獨立為CH2或O；X21為O；X22為S；R21為OH及R22為NH2，或R21為NH2及R22為H；R23為OH及R24為NH2，或R23為NH2及R24為H；R25係選自：F、OH和OC(O)R27；R26係選自：F、OH和OC(O)R27；條件為：當R25或R26中之任一者不為F時，則Y21和Y22中之至少一者為CH2；及R28和R29獨立地選自：H、CH2OC(O)R27、CH2OCO2R27、CH2CH2SC(O)R27和CH2CH2SSCH2R27；其中R27係選自：芳基、雜芳基、雜環烷基、環烷基、C1-20烷基和經1至5個獨立地選自：芳基、環烷基、羥基和F的取代基取代之C1-20烷基；及其醫藥上可接受之鹽。
適合地於式(III)化合物中，Y21和Y22中之至少一者為O。適合地於式(III)化合物中，Y21和Y22二者為O。
適合地於式(III)化合物中，R21為NH2及R22為H。
適合地於式(III)化合物中，R25為OH。
適合地於式(III)化合物中，R26為F。
適合地於式(III)化合物中，當R28和R29中之一者不為H時，則其為CH2CH2SC(O)C1-6烷基。
適合地於式(III)化合物中，當R28和R29中之一者不為H時，則其為CH2CH2SSC1-4烷基OH。
適合地於式(III)化合物中，R28和R29為H。
適合地於式(III)化合物中，R28和R29中之一者為H。
適合地於式(III)化合物中，R27為C12-18烷基。
適合地於式(III)化合物中，R27係選自：C1-20烷基及經1至5個獨立地選自：芳基、環烷基和F的取代基取代之C1-20烷基。
適合地於式(III)化合物中，R27為C1-20烷基。
適合地於式(III)化合物中，R27為第三丁基。
適合地於式(III)化合物中，R27為異丙基。
式(III)化合物適合呈醫藥上可接受之鹽形式。
式(I)化合物及式(II)化合物包括式(IV)化合物：
Figure 105139612-A0202-12-0013-15
 其中：X31為S；X32為O；R31為OH及R32為NH2，或R31為NH2及R32為H；R33為OH及R34為NH2，或R33為NH2及R34為H；R35係選自：F、OH和OC(O)R37；R36係選自：F、OH和OC(O)R37；條件為：R35和R36中之至少一者為F；及R38和R39獨立地選自：H、CH2OC(O)R37、CH2OCO2R37、CH2CH2SC(O)R37和CH2CH2SSCH2R37；其中R37係選自：芳基、雜芳基、雜環烷基、環烷基、C1-20烷基和經1至5個獨立地選自：芳基、環烷基、羥基和F的取代基取代之C1-20烷基； 及其醫藥上可接受之鹽。
適合地於式(IV)化合物中，R31為NH2和R32為H。
適合地於式(IV)化合物中，R35為OH。
適合地於式(IV)化合物中，R36為F。
適合地於式(IV)化合物中，當R38和R39中之一者不為H時，則其為CH2CH2SC(O)C1-6烷基。
適合地於式(IV)化合物中，當R38和R39中之一者不為H時，則其為CH2CH2SSC1-4烷基OH。
適合地於式(IV)化合物中，R38和R39為H。
適合地於式(IV)化合物中，R38和R39中之一者為H。
適合地於式(IV)化合物中，R37為C12-18烷基。
適合地於式(IV)化合物中，R37係選自：C1-20烷基和經1至5個獨立地選自：芳基、環烷基和F的取代基取代之C1-20烷基。
適合地於式(IV)化合物中，R37為C1-20烷基。
適合地於式(IV)化合物中，R37為第三丁基。
適合地於式(IV)化合物中，R37為異丙基。
式(IV)化合物適合呈醫藥上可接受之鹽形式。
式(I)化合物及式(III)化合物包括式(V)化合物：
Figure 105139612-A0202-12-0014-17
 其中：X41為O； X42為S；R41為OH及R42為NH2，或R41為NH2及R42為H；R43為OH及R44為NH2，或R43為NH2及R44為H；R45係選自：F、OH和OC(O)R47；R46係選自：F、OH和OC(O)R47；條件為：R45和R46中之至少一者為F；及R48和R49獨立地選自：H、CH2OC(O)R47、CH2OCO2R47、CH2CH2SC(O)R47和CH2CH2SSCH2R47；其中R47係選自：芳基、雜芳基、雜環烷基、環烷基、C1-20烷基和經1至5個獨立地選自：芳基、環烷基、羥基和F的取代基取代之C1-20烷基；及其醫藥上可接受之鹽。
適合地於式(V)化合物中，R41為NH2及R42為H。
適合地於式(V)化合物中，R45為OH。
適合地於式(V)化合物中，R46為F。
適合地於式(V)化合物中，當R48和R49中之一者不為H時，則其為CH2CH2SC(O)C1-6烷基。
適合地於式(V)化合物中，當R48和R49中之一者不為H時，則其為CH2CH2SSC1-4烷基OH。
適合地於式(V)化合物中，R48和R49為H。
適合地於式(V)化合物中，R48和R49中之一者為H。
適合地於式(V)化合物中，R47為C12-18烷基。
適合地於式(V)化合物中，R47係選自：C1-20烷基和經1至5個獨立地選自：芳基、環烷基和F的取代基取代之C1-20烷基。
適合地於式(V)化合物中，R47為C1-20烷基。
適合地於式(V)化合物中，R47為第三丁基。
適合地於式(V)化合物中，R47為異丙基。
式(V)化合物適合呈醫藥上可接受之鹽形式。
式(I)化合物包括式(VI)化合物：
Figure 105139612-A0202-12-0016-18
 其中：X51為O；X52為O；R51為OH及R52為NH2，或R51為NH2及R52為H；R53為OH及R54為NH2，或R53為NH2及R54為H；R55係選自：F、OH和OC(O)R47；R56為F；R58和R59獨立地選自：H、CH2OC(O)R57、CH2OCO2R57、CH2CH2SC(O)R57和CH2CH2SSCH2R57；其中R57係選自：芳基、雜芳基、雜環烷基、環烷基、C1-20烷基和經1至5個獨立地選自：芳基、環烷基、羥基和F的取代基取代之C1-20烷基；條件為：R58和R59中之至少一者不為H，及其醫藥上可接受之鹽。
適合地於式(VI)化合物中，R51為NH2及R52為H。
適合地於式(VI)化合物中，R55為OH。
適合地於式(VI)化合物中，當R58和R59中之一者不為H時，則其為CH2CH2SC(O)C1-6烷基。
適合地於式(VI)化合物中，當R58和R59中之一者不為H時，則其為CH2CH2SSC1-4烷基OH。
適合地於式(VI)化合物中，R58和R59中之一者為H。
適合地於式(VI)化合物中，R57為C12-18烷基。
適合地於式(VI)化合物中，R57係選自：C1-20烷基和經1至5個獨立地選自：芳基、環烷基和F的取代基取代之C1-20烷基。
適合地於式(VI)化合物中，R57為C1-20烷基。
適合地於式(VI)化合物中，R57為第三丁基。
適合地於式(VI)化合物中，R57為異丙基。
式(VI)化合物適合呈醫藥上可接受之鹽形式。
式(I)化合物包括：(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-8,17-雙(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-9-氟-18-羥基-3,12-二硫烷基-2,4,7,11,13,16-六氧雜-35,125-二磷酸三環[13.2.1.06,10]十八烷-3,12-二酮；(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-8,17-雙(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-9-氟-18-羥基-3,12-二硫烷基-2,4,7,11,13,16-六氧雜-35,125-二磷酸三環[13.2.1.06,10]十八烷-3,12-二酮，異構物1；(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-8,17-雙(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-9-氟-18-羥基-3,12-二硫烷基-2,4,7,11,13,16-六氧雜-35,125-二磷酸三環[13.2.1.06,10]十八烷-3,12-二酮，異構物2；(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-8,17-雙(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-9-氟-12,18-二羥基-3-硫烷基-2,4,7,11,13,16-六氧雜-35,125-二磷酸三環[13.2.1.06,10]十八烷-3,12-二酮；(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-8,17-雙(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-9-氟-12,18-二羥基-3-硫烷基-2,4,7,11,13,16-六氧雜-35,125-二磷酸三環[13.2.1.06,10]十八 烷-3,12-二酮，異構物1；(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-8,17-雙(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-9-氟-12,18-二羥基-3-硫烷基-2,4,7,11,13,16-六氧雜-35,125-二磷酸三環[13.2.1.06,10]十八烷-3,12-二酮，異構物2；(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-17-(2-胺基-6-氧雜-6,9-二氫-1H-嘌呤-9-基)-8-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-9-氟-12,18-二羥基-3-硫烷基-2,4,7,11,13,16-六氧雜-3λ5,12λ5-二磷酸三環[13.2.1.06,10]十八烷-3,12-二酮；(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-17-(2-胺基-6-氧雜-6,9-二氫-1H-嘌呤-9-基)-8-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-9-氟-12,18-二羥基-3-硫烷基-2,4,7,11,13,16-六氧雜-3λ5,12λ5-二磷酸三環[13.2.1.06,10]十八烷-3,12-二酮，異構物1；(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-17-(2-胺基-6-氧雜-6,9-二氫-1H-嘌呤-9-基)-8-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-9-氟-12,18-二羥基-3-硫烷基-2,4,7,11,13,16-六氧雜-3λ5,12λ5-二磷酸三環[13.2.1.06,10]十八烷-3,12-二酮，異構物2；(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-17-(2-胺基-6-氧雜-6,9-二氫-1H-嘌呤-9-基)-8-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-9-氟-18-羥基-3,12-二硫烷基-2,4,7,11,13,16-六氧雜-3λ5,12λ5-二磷酸三環[13.2.1.06,10]十八烷-3,12-二酮；(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-17-(2-胺基-6-氧雜-6,9-二氫-1H-嘌呤-9-基)-8-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-9-氟-18-羥基-3,12-二硫烷基-2,4,7,11,13,16-六氧雜-3λ5,12λ5-二磷酸三環[13.2.1.06,10]十八烷-3,12-二酮，異構物1；及(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-17-(2-胺基-6-氧雜-6,9-二氫-1H-嘌呤-9-基)-8-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-9-氟-18-羥基-3,12-二硫烷基-2,4,7,11,13,16-六氧雜-3λ5,12λ5-二磷酸三環[13.2.1.06,10]十八烷-3,12-二酮，異構物2；及其醫藥上可接受之鹽。
應理解化合物2為如下文標示之異構物的混合物。
Figure 105139612-A0202-12-0019-19
化合物2之異構物為：
Figure 105139612-A0202-12-0019-22
 及
Figure 105139612-A0202-12-0019-21
應理解化合物28為如下文標示之異構物的混合物。
Figure 105139612-A0202-12-0019-23
化合物28之異構物為：
Figure 105139612-A0202-12-0020-27
 及
Figure 105139612-A0202-12-0020-28
應理解以例如下列結構所描述之化合物：
Figure 105139612-A0202-12-0020-25
 亦以質子化形式存在，諸如：
Figure 105139612-A0202-12-0020-147
 其代表相同的化合物。
應理解以例如下列結構所描述之化合物：
Figure 105139612-A0202-12-0021-29
 亦以質子化形式存在，諸如：
Figure 105139612-A0202-12-0021-30
 其代表相同的化合物。
應理解以例如下列結構所描述之化合物：
Figure 105139612-A0202-12-0021-32
 亦以質子化形式存在，諸如：
Figure 105139612-A0202-12-0021-33
 其代表相同的化合物。
本發明之鹽通常為醫藥上可接受之鹽。包含於術語「醫藥上可接受之鹽」內的鹽係指本發明化合物之無毒性鹽。
包括醫藥上可接受之鹽的鹽係由那些熟習本技術領域者輕易地製得。
代表性醫藥上可接受之酸加成鹽包括但不限於4-乙醯胺基苯甲酸鹽、乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽(苯磺酸鹽(besylate))、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、丁酸鹽、依地酸鈣(calcium edetate)、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽(樟腦磺酸鹽(camsylate))、癸酸鹽(癸酸鹽(decanoate))、己酸鹽(己酸鹽(hexanoate))、辛酸鹽(辛酸鹽(octanoate))、桂皮酸鹽、檸檬酸鹽、環己胺磺酸鹽、二葡萄糖酸鹽、2,5-二羥基苯甲酸鹽、琥珀酸氫鹽、十二烷基硫酸鹽(十二烷基硫酸鹽(estolate))、依地酸鹽(乙二胺四乙酸鹽)、依託酸鹽(estolate)(月桂基硫酸鹽)、乙烷-1,2-二磺酸鹽(乙二磺酸鹽(edisylate))、乙烷磺酸鹽(乙磺酸鹽(esylate))、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、黏酸鹽(galactarate)(黏酸鹽(mucate))、膽龍酸鹽(2,5-二羥基苯甲酸鹽)、葡庚糖酸鹽(glucoheptonate)(gluceptate)、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、麩胺酸鹽酸鹽、戊二酸鹽、甘油磷酸鹽、乙醇酸鹽、己基間苯二酚鹽、馬尿酸鹽、海巴明(hydrab胺)(N,N'-二(去氫松香基)-乙二胺)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、氫碘酸鹽、羥基萘甲酸鹽、異丁酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、杏仁酸鹽、甲烷磺酸鹽(甲磺酸鹽(mesylate))、甲基硫酸鹽、黏酸鹽(mucate)、萘-1,5-二磺酸鹽(萘二磺酸鹽(napadisylate))、萘-2-磺酸鹽(萘磺酸鹽(napsylate))、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、p-胺基苯磺酸鹽、p-胺基水楊酸鹽、雙羥萘酸鹽(embonate)、泛酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、苯基乙酸鹽、苯基乙基巴比妥酸鹽、磷酸鹽、多半乳糖醛酸鹽(polygalacturonate)、丙酸鹽、對-甲苯磺酸鹽(甲苯磺酸鹽(tosylate))、焦麩胺酸鹽、丙酮酸鹽、水楊酸鹽、癸二酸鹽、硬脂酸鹽、鹼式乙酸鹽、琥珀酸鹽、胺磺酸鹽、硫酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽(8-氯茶鹼酸鹽)、硫氰酸鹽、三乙碘酸鹽、十一烷酸鹽、十一碳烯酸鹽和戊酸鹽。
代表性醫藥上可接受之鹼加成鹽包括但不限於鋁、2-胺基-2-(羥基甲基)-1,3-丙二醇(TRIS，胺基丁三醇(tromethamine))、精胺酸、苯乙苯甲胺 (benethamine)(N-苯甲基苯乙胺)、benzathine(N,N’-二苯甲基乙二胺)、雙-(2-羥基乙基)胺、鉍、鈣、氯普魯卡因(chloroprocaine)、膽鹼、氯咪唑(clemizole)(1-對-氯苯甲基-2-吡咯啶-1’-基甲基苯甲咪唑)、環己胺、二苯甲基乙二胺、二乙胺、二乙基三胺、二甲胺、二甲基乙醇胺、多巴胺、乙醇胺、乙二胺、L-組胺酸、鐵、異喹啉、勒皮啶(lepidine)、鋰、離胺酸、鎂、甲葡胺(N-甲基葡糖胺)、哌
Figure 105139612-A0202-12-0023-129
、哌啶、鉀、普魯卡因(procaine)、奎寧、喹啉、鈉、鍶、第三丁基胺和鋅。
在本發明的範圍包括式(I)化合物所有可能的化學計量及非化學計量形式。
本發明化合物可以固體或液體形式存在。在固體形式中，本發明化合物可以從完全非晶形至完全結晶之範圍內的連續固態存在。術語「非晶形」係指其中材料在分子層級上缺乏長程有序性的狀態且可取決於溫度而展現固體或液體的物理性質。此等材料通常不給出獨特的X-射線繞射圖案且更在形式上經說明為液體，雖然展現出固體性質。在加熱時發生固體至液體性質之變化，其以狀態變化為特徵，通常為二級(「玻璃轉移」)。術語「結晶」係指其中材料在分子層級上具有規則有序的內部結構且給出具有明確波峰之獨特的X-射線繞射圖案之固相。此等材料在充分加熱時亦展現液體性質，但是從固體至液體之變化係以相變為特徵，通常為一級(「熔點」)。
本發明化合物可具有以一種以上的形式結晶之能力，此稱為多晶形性(「多晶形物」)之特徵。多晶形性通常可反應溫度或壓力或二者之變化而發生且亦可起因於結晶過程中的差異。多晶形物可以本技術中已知的各種物理特徵區別，諸如X-射線繞射圖案、溶解度及熔點。
式(I)化合物可以溶劑化及非溶劑化形式存在。如本文所使用的術語「溶劑合物」係指藉由溶質(在本發明中的式(I)化合物或鹽)及溶劑所形成之可變式化學計量的複合物。出於本發明的目的，此等溶劑不可干擾溶質的生物 活性。熟習本技術領域者應理解可以結晶狀化合物形成醫藥上可接受之溶劑合物，其中溶劑分子係在結晶期間併入晶格中。併入之溶劑分子可為水分子或非水性溶劑，諸如乙醇、異丙醇、DMSO、乙酸、乙醇胺和乙酸乙酯分子。以水分子併入之晶格通常稱為「水合物」。水合物包括化學計量水合物以及含有可變量的水之組成物。
亦應注意式(I)化合物可形成互變異構物。「互變異構物」係指可互換的特定化合物結構形式且改變氫原子及電子之位移的化合物。因此，兩種結構可經由移動π電子及原子(通常為H)而平衡。例如，烯醇及酮為互變異構物，因為彼等係藉由以酸或鹼處理而快速地相互轉化。應瞭解本發明的所有互變異構物及互變異構物之混合物包括在本發明化合物的範圍內。例如且絕對明確的是在式(I)化合物中，當R1或R3代表OH時，則化合物形成酮互變異構物(=O)。
雖然每個變化的態樣通常已單獨就每個變化列示於上文，但是本發明包括那些其中在式(I)中的許多或個態樣係選自上文所列示之每一態樣的化合物。因此，本發明意欲包括就每個變化之態樣的所有組合。
原生CDN分子可對存在於血液中、宿主細胞表面上及宿主細胞中的磷酸二酯酶進行的降解敏感，例如在抗原呈現細胞中，其吸收含有該原生CDN分子之疫苗調配物。特定的實例為外核苷酸酶，諸如駐留在面向血漿之細胞質膜上的CD39、CD73和ENPP1，已知許多該等使核苷酸降解，例如ATP係藉由CD39和ENPP1二者轉化成AMP。ENPP1於最近經鑑定為降解具有2’-5’磷酸二酯鍵聯之CDN的主要促成者(Li,L.，等人之2014,Nature Chemical Biology,10(12),p1043-1048)。具有STING促效劑活性之CDN的效力可藉由此降解而削弱，導致先天免疫性之標誌分子(例如IFN-β)較低的誘發表現量且於是供給較弱的佐劑效力。本發明說明可用於增強且維持所述之新穎CDN的效力之兩種不同且互補的方法。如下列章節中的更詳細說 明，以硫取代在磷酸二酯的非橋連位置上的氧且使用前藥策略增強細胞穿透及保護CDN免於降解。
本發明的一個態樣關於環嘌呤單-及二硫代-二磷酸二核苷酸之化學計量限定之非鏡像異構物，其誘發STING-依賴性TBK1活化，且關於彼等之製備方法及用途。
本發明關於提供有效力的STING促效劑之方法，該促效劑能夠獨自或與其他免疫腫瘤學劑組合以促發且維持對腫瘤抗原的T細胞反應，及提供佐劑組成物之方法。該等組成物包含一或多種式(I)之環嘌呤二核苷酸，其中存在於組成物中的環嘌呤二核苷酸實質上為純的單一單硫代磷酸酯非鏡像異構物或二硫代磷酸酯非鏡像異構物，彼等之製造方法及彼等刺激動物的免疫反應之用途。單一劑及疫苗調配物二者的目標係提供能夠產生足夠的記憶型T細胞及/或B細胞群而快速地反應至攜有所欲之抗原的病原體、腫瘤細胞等等的抗原與佐劑之組合。
硫代磷酸酯(Thiophosphate)(亦稱為硫代磷酸酯(phosphorothioate))為正常的核苷酸之變體，其中附著磷的非橋連氧中之一者經硫置換。硫代磷酸酯鍵聯呈固有手性。熟習本技術領域者應理解在此結構中的硫代磷酸酯可分別以R或S形式存在。因此，Rp及Sp形式有可能在各磷原子上。在各例子中，較佳為該等分子之實質上純的非鏡像異構物。此等CDN硫代磷酸酯分子的實例描述於本文的圖1至4中。
如本文所使用的術語「前藥」係指預期之化合物的修飾物，其中經修飾之化合物係在體內(例如標靶細胞或標靶組織)經由酵素或非酵素反應而反轉化成未經修飾之形式。在許多例子中，前藥形式沒有活性或實質上比預期之化合物的非前藥母體形式更低的活性。在特定的具體實施例中，在一個核糖上的羥基包含前藥脫離基(化合物13、26和39)。在其他的具體實施例中，前藥形式包含磷酸酯及/或硫代磷酸酯中之一或二者的衍生形式(化 合物3-12、16-25和29-38)。前藥可修飾藥物的物理化學、生物醫藥及藥物動力學性質。前藥開發的原因通常為與母藥相關之差的水溶性、化學不穩定性、低的口服生物利用性、血腦屏障滲透不足及高的首次代謝。適合的前藥部分說明於例如"Prodrugs and Targeted Delivery,"J.Rautico,Ed.,John Wiley & Sons,2011中。與本發明具有特別的相關性之磷酸酯前藥係由Wiemer,A.J.和Wiemer,D.F.於“Prodrugs of Phosphonates and Phosphates：Crossing the Membrane Barrier”in Topics of Current Chemistry,(2015)V360,115-160中說明。
本發明較佳的環嘌呤二核苷酸包括前藥二磷酸酯CDN(諸如圖1的化合物9、10、11和12；圖2的化合物22、23、24和25；圖3的化合物35、36、37和38；及圖4的化合物40、41和42)、非前藥單硫代磷酸酯(諸如圖1-3的化合物2、15和28)、非前藥二硫代磷酸酯(諸如圖1-3的化合物1、14和27)及單硫代磷酸酯的前藥形式(諸如圖1-3的化合物7、8、20、21、33和34)和二硫代磷酸酯的前藥形式(諸如圖1-3的化合物3-6、16-19和29-32)。
定義
如本文所使用的「本發明化合物”包括式(I)化合物及其鹽的所有溶劑合物、複合物、多晶形物、放射標記之衍生物、互變異構物、立體異構物及光學異構物。
如本文所使用的本發明之特定化合物係根據圖中的指示以數字方式定名。例如，化合物2為圖1中根據「2」之化合物，及化合物27為圖3中根據「27」之化合物。再者，「a」及「b」等等名稱分別對應於異構物1及異構物2等等。例如，「化合物2a」為化合物2之異構物1，「化合物27b」為化合物27之異構物2。
除非另有其他定義，否則「異構物」或「非鏡像異構物」為其中指定 之化合物在指定的條件下自分離管柱溶析之順序指示。在LCMS上具有較短的滯留時間之指定化合物經定名為「異構物1」或「非鏡像異構物1」，在LCMS上具有較長的滯留時間之指定化合物經定名為「異構物2」或「非鏡像異構物2」等等。
如本文所使用的術語「有效量」意指由例如研究員或臨床人員所尋求以引出組織、系統、動物或人類的生物或醫學反應之藥物量或醫藥劑量。此外，術語「治療有效量」意指與未接受此等量之對應個體相比而造成疾病、病症或副作用之治療改進、癒合、預防或改善，或降低疾病或病症之進展速率的任何量。該術語亦包括在其範圍內有效增強正常的生理功能之量。
術語「預防療法(prophylaxis)」包括預防(prevention)且係指預防而非治癒或治療之措施或程序。預防(Preventing)係指降低在可能暴露於致病劑之個體或在疾病開始前易患疾病之個體中獲得或發展出引起至少一種未發展之疾病的臨床症狀之疾病的風險。
如本文所使用的術語「醫藥上可接受」係指在合理的醫學判斷範圍內適合與人類及動物組織接觸使用而沒有過量毒性、刺激或其他問題或併發症的那些化合物、材料、組成物及劑型，相當於合理的利益/風險比。
如本文所使用的「醫藥上可接受之賦形劑」包括與本發明化合物一起投予的所有稀釋劑、載劑、結合劑、助滑劑及醫藥調配物的其他組份。
「烷基」係指具有指定的「組員原子」數目之烴鏈。例如，C1-C6烷基係指具有從1至6個組員原子的烷基。例如，C12-C18烷基係指具有從12至18個組員原子的烷基。例如，C1-C20烷基係指具有從1至20個組員原子的烷基。烷基可為飽和、不飽和、直鏈或支鏈。代表性支鏈烷基具有一、二或三個支鏈。例示性烷基包括甲基、乙基、伸乙基、丙基(正丙基和異丙基)、丁烯、丁基(正丁基、異丁基和第三丁基)、戊基和己基。
除非另有其他定義，否則「環烷基」係指具有從3至7個碳原子的飽和或不飽和烴環。環烷基為單環或雙環系統。例如，C3-C7環烷基係指具有從3至7個組員原子的環烷基。如本文所使用的環烷基之實例包括：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚基和螺庚烷。
「芳基」係指芳族烴環。芳基為具有總共5至14個環組員原子的單環、雙環和三環系統，其中至少一個環系統為芳族及其中在系統的各環含有3至7個組員原子，諸如苯基、萘、四氫萘和聯苯基。適合的芳基為苯基。
「雜芳基」係指含有從1至7個碳原子及含有1至4個雜原子的單環芳族4至8個組員環，條件為為當碳原子數目為3時，芳族環含有至少2個雜原子。含有超過1個雜原子的雜芳基可含有不同的雜原子。例示性雜芳基包括：吡咯基、吡唑基、咪唑基、
Figure 105139612-A0202-12-0028-130
唑基、異
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唑基、噻唑基、異噻唑基、呋喃基、呋咕基、噻吩基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒
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基、吡
Figure 105139612-A0202-12-0028-133
基、三
Figure 105139612-A0202-12-0028-134
基、四
Figure 105139612-A0202-12-0028-135
基。
「雜環烷基」係指含有4至12個組員原子的飽和或不飽和芳族環，其中1至11個為碳原子及從1至6個為雜原子。含有超過1個雜原子的雜環烷基可含有不同的雜原子。雜環烷基為單環系統或與具有從3至6個組員原子的芳基環或雜芳基環稠合之單環。例示性雜環烷基包括：吡咯啶基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、哌喃基、四氫哌喃基、二氫哌喃基、四氫噻吩基、吡唑啶基、
Figure 105139612-A0202-12-0028-136
唑啶基、氧雜環丁基、噻唑啶基、哌啶基、高哌啶基、哌
Figure 105139612-A0202-12-0028-137
基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1,3-二氧雜環己基、1,3-二
Figure 105139612-A0202-12-0028-138
烷基、1,4-二
Figure 105139612-A0202-12-0028-139
烷基、1,3-氧硫雜環戊基、1,3-氧硫氧環己基、1,3-二硫雜環己烷基、1,3-
Figure 105139612-A0202-12-0028-140
唑啶-2-酮、六氫-1H-氮呯、4,5,6,7-四氫-1H-苯并咪唑、哌啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基和氮雜環丁基。
除非另有其他定義，否則「雜原子」係指氮、硫或氧原子。
組成物
雖然有可能可以本發明化合物作為原料化學品用於治療投予，但是有可能使本發明化合物作為醫藥組成物的活性成分存在。此等組成物可以醫藥技術中熟知的方式製備且包含至少一種活性化合物。據此，本發明另外提供包含本發明化合物及一或多種醫藥上可接受之賦形劑。賦形劑在與組成物的其他成分可相容的意義上必須為可接受的且對其接受者無害。依照本發明的另一態樣，其亦提供用於製備包括藥劑或其醫藥上可接受之鹽與一或多種醫藥上可接受之賦形劑的醫藥組成物之方法。醫藥組成物可用於本文所述之病況中之任一者的治療及/或預防療法。
本發明化合物通常以醫藥有效量投予。實際投予之化合物量通常由醫師依照相關環境決定，包括欲治療之病況、所選擇的投予途徑、個體病患的年齡、體重和反應、病患症狀的嚴重性及類似者。
醫藥組成物可以每單位劑量含有預定量的活性成分之單位劑型呈現。術語「單位劑型」係指適合作為用於人類個體及其他哺乳動物的單位劑量的物理離散單元，各單元含有經計算以產生所欲治療效應之預定量的活性成分與締合之適合的醫藥賦形劑、媒劑或載劑。典型的單位劑型包括液體組成物的預填充、預測量之安瓶或注射器或固體組成物例子中的藥丸、錠劑、膠囊及類似者。
較佳的單位劑量組成物為那些含有每日劑量或次劑量或其適當分率的活性成分之組成物。此等單位劑量因此可以一天投予一次或超過一次。此等醫藥組成物可以製藥技術中熟知的方法中之任一者製備。
醫藥組成物可適合以任何適當的路經投予，例如經口(包括頰內或舌下)、直腸、吸入、鼻內、局部(包括頰內、舌下或經皮)、陰道或可注射(包括皮下、肌內、非經腸、靜脈內或皮內)途徑。此等組成物可以製藥技術中已知的任何方法製備，例如藉由使活性成分與載劑或賦形劑締合。
除了用於治療癌症的上述投予途徑以外，醫藥組成物可適合以腫瘤內或腫瘤外圍注射投予。預期以直接進入或至鄰近於單一實體腫瘤之本發明化合物的腫瘤內或腫瘤外圍注射引出可攻擊及破壞全身的癌細胞之免疫反應，實質上縮減及在一些例子中永久地消除患病個體中的腫瘤。以此方式活化免疫系統來殺死遠端腫瘤常稱為遠位效應(abscopal effect)且已在以多重治療模式的動物中得到證實(van der Jeught等人之Oncotarget,2015,6(3),1359-1381)。局部或腫瘤內或腫瘤外圍投予的其他優點為以低得多的劑量達成同等功效的能力，因此減至最低或除去可在高得多的全身劑量下所觀察到的不良事件(Marabelle,A.等人之Clinical Cancer Research,2014,20(7),p1747-1756)。
適合於經口投予之醫藥組成物可以離散單元呈現，諸如膠囊或錠劑；粉劑或粒劑；在水性或非水性液體中的溶液或懸浮液；可食性發泡體或氣泡體(whip)；或水包油型液體乳液或油包水型液體乳液。
例如，可將活性藥物組份與經口的無毒性醫藥上可接受之賦形劑(諸如乙醇、甘油、水及類似者)組合，用於錠劑或膠囊形式的經口投予。粉劑可藉由縮減化合物至適合的細小尺寸及與類似方式製備之醫藥賦形劑(諸如可食性碳水化合物，例如澱粉或甘露醇)混合來製備。調味劑、保存劑、分散劑和著色劑亦可以存在。
膠囊係藉由如上述來製備粉末混合物及填充成形之明膠鞘而製得。可將賦形劑在填充操作前添加至粉末混合物中，包括助滑劑和潤滑劑，諸如膠態矽石、滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或固體聚乙二醇。亦可添加崩解劑或增溶劑(諸如瓊脂、碳酸鈣或碳酸鈉)，以改進在攝入膠囊時的藥品生物利用率。
而且，當有要求或需要時，亦可將賦形劑併入混合物中，包括適合的結合劑、助滑劑、潤滑劑、甜味劑、調味劑、崩解劑和著色劑。適合的結 合劑包括澱粉、明膠、天然糖(諸如葡萄糖或β-乳糖)、玉米增甜劑、天然和合成膠(諸如阿拉伯膠、黃蓍膠或藻酸鈉)、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟及類似者。在該等劑型中所使用的潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉及類似者。崩解劑包括而不限於澱粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠及類似物。錠劑係藉由例如製備粉末混合物、粒化或壓錠、添加潤滑劑和崩解劑及壓成錠劑而調配。粉末混合物係藉由將適當地粉碎之化合物與如上述的稀釋劑或基底且視需要與結合劑(諸如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠或聚乙烯吡咯啶酮)、溶液阻滯劑(諸如石蠟)、再吸收加速劑(諸如四級鹽)及/或吸收劑(諸如膨潤土、高嶺土或磷酸二鈣)混合來製備。粉末混合物可藉由以結合劑(諸如糖漿、澱粉糊、阿拉伯膠漿(acadia mucilage)或纖維素或聚合材料之溶液)潤濕且強迫通過篩網而粒化。作為粒化之替代方法，可將粉末混合物穿過製錠機且結果為不完美成形之乾壓物裂解成粒劑。粒劑可藉助於添加硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石或礦物油而潤滑，以防止其黏附於錠劑成形模。接著將經潤滑之混合物壓縮成錠劑。本發明化合物亦可與自由流動的惰性載劑組合且直接壓縮成錠劑，不經歷粒化或壓錠步驟。可提供透明或不透明保護塗層，其係由蟲膠密封塗層、糖或聚合材料塗層和蠟拋光塗層所組成。可將染料添加至該等塗層中以區分不同的單位劑量。
經口流體(諸如溶液、懸浮液、糖漿和酏劑)可經製備成單位劑型，使得給出量含有預定量的化合物。糖漿可藉由將化合物溶解在經適當地調味之水溶液中來製備，而酏劑係經由使用無毒性醇媒劑來製備。懸浮液可藉由將化合物分散在無毒性媒劑中來調配。亦可添加增溶劑和乳化劑(諸如乙氧基化異硬脂醇及聚氧乙烯山梨糖醇醚)、保存劑、調味添加劑(諸如薄荷油或天然甜味劑或糖精或其他人工甜味劑)及類似物。
在適當時，用於經口投予之單位劑量組成物可經微膠囊化。組成物亦 可藉由例如塗佈或包埋微粒材料於聚合物、蠟或類似物中來製備，以延長或維持釋放。
本發明化合物亦可以脂質體遞送系統的形式投予，諸如單層小微脂粒、單層大微脂粒和多層微脂粒。脂質體可自各種磷脂形成，諸如膽固醇、硬脂胺或磷脂醯膽鹼。本發明化合物亦可以奈米微粒遞送媒劑的形式投予，其中有多種組成物及製備方法。聚合型奈米粒子及經適當地組成且分級之脂質體二者為治療癌症之特別有利的調配物，且特別有利於遞送本發明化合物，因為彼等優先標靶腫瘤及淋巴結。該等標靶調配物具有許多潛在的優點：保護本發明化合物免於降解、增加活性劑在位置作用上的量及使過度全身性暴露所致之非必要的潛在副作用減至最低(Cai,Shuang等人之2011 Advanced Drug Devlivery Reviews,2011,V63,p901-908)。此等方法在調配CDN STING促效劑中的潛在效用已就直接作用在腫瘤上的調配物(Nakumura,T.等人之Journal of Controlled Release,2015,V216,p149-157)及用作為佐劑的調配物(Hanson,M.等人之Journal of Clinical Investigation,2015,V125(6),p2532-2546)證實。此外，奈米粒子及脂質體調配物有多種投予模式(腫瘤內、皮下、靜脈內、腹膜內和肌內)，其對本發明化合物具有特定的效用。特定言之，與原生CDN分子類似，本發明的那些分子對存在於宿主細胞中或上(例如在抗原呈現細胞中)的磷酸二酯酶進行的降解敏感。本發明化合物的效力可因此等降解而削弱，導致先天免疫之標誌分子(例如IFN-β)較低的誘發表現量。於是此降解可供給較弱的效力，如藉由自PBMC釋放的IFN-β釋放所測量，或降低的疫描效力，如以所測量之抗原特異性免疫反應的大小所定義。
適合於經皮投予之醫藥組成物可以單獨的貼片呈現，旨在維持與接受者的表皮經長時期緊密的接觸。
適合於局部投予之醫藥組成物可調配成軟膏、乳霜、懸浮液、洗劑、 粉末、溶液、膏狀物、凝膠、噴灑劑、氣霧劑或油。
用於治療眼睛或其他內部組織(例如嘴部和皮膚)的組成物較佳地作為局部軟膏或乳霜施予。當調配在軟膏中時，活性成分可與石蠟基底或與水互溶的軟膏基底一起使用。另一選擇地，活性成分可與水包油型乳箱基底或油包水型基底調配在乳霜中。
適合於局部投予眼睛之醫藥組成物包括眼滴劑，其中將活性成分溶解或懸浮在適合的載劑中，尤其為水性溶劑。
適合於局部投予嘴部之醫藥組成物包括糖錠、含片和漱口水。
適合於直腸投予之醫藥組成物可以栓劑或灌腸劑呈現。
用於鼻部或吸入投予的劑型可合宜地調配成氣霧劑、溶液、懸浮液、懸浮滴劑、凝膠或乾粉末。
用於鼻內投予之組成物包括藉由滴劑或藉由加壓幫浦投予鼻部之水性組成物。適合的組成物含有出於此目的之水作為稀釋劑或載劑。用於肺部和鼻部投予之醫藥組成物可含有一或多種賦形劑，例如一或多種懸浮劑、一或多種保存劑、一或多種界面活性劑、一或多種張力調節劑、一或多種共溶劑，且可包括控制組成物pH之組份，例如緩衝系統。再者，組成物可含有其他的賦形劑，諸如抗氧化劑(例如偏亞硫酸氫鈉)及遮味劑。組成物亦可藉由霧化而投予鼻部或呼吸道的其他區域。
鼻內組成物可容許式(I)化合物或(a)其醫藥上可接受之鹽遞送至鼻腔(標靶組織)的所有區域且另外可容許式(I)化合物或(a)其醫藥上可接受之鹽維持與標靶組織更長時期接觸。適合於鼻內組成物之給藥方案應為病患通過鼻緩慢地吸入，隨後清洗鼻腔。在吸入期間，可將組成物投予一個鼻孔，同時以手壓住另一鼻孔。接著可對另一鼻孔重複此程序。通常可藉由每天一、二或三次以上程序投予各鼻孔1次或2次噴霧。理想為每天一次。特別關注的是適合於每天投予一次的鼻內組成物。
懸浮劑(若包括)通常係以組成物總重量為基準計從0.1%至5%(w/w)之量存在，諸如從1.5%至2.4%(w/w)。醫藥上可接受之懸浮劑的實例包括但不限於Avicel®(微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉)、羧甲基纖維素鈉、矽酸鎂鋁(veegum)、黃蓍膠、膨潤土、甲基纖維素、黃原膠、卡波普(carbopol)和聚乙二醇。
投予肺部或鼻部之組成物可含有一或多種賦形劑，可藉由包括一或多種保存劑而免於微生物或真菌污染及生長。醫藥上可接受之抗微生物劑或保存劑的實例包括但不限於四級銨化合物(例如氯化苯甲二甲烴銨(benzalkonium chloride)、氯化苯銨松寧(benzethonium chloride)、西曲溴銨(cetrimide)、氯化鯨蠟吡啶(cetylpyridinium chloride)、勞拉氯銨(lauralkonium chloride)和米吡氯銨(myristyl picolinium chloride))、汞劑(例如硝酸苯汞(phenylmercuric nitrate)、乙酸苯汞(phenylmercuric acetate)和乙汞硫柳酸鈉(thimerosal))、醇劑(例如氯丁醇、苯基乙醇和苯甲醇)、抗細菌酯(例如對-羥基苯甲酸酯)、螯合劑(諸如依地酸二鈉(EDTA))及其他的抗微生物劑(諸如氯己定(chlorhexidine)、氯甲酚(chlorocresol)、山梨酸和其鹽(諸如山梨酸鉀)和多黏菌素(polymyxin))。醫藥上可接受之抗真菌劑或保存劑的實例包括但不限於苯甲酸鈉、山梨酸、丙酸鈉、對羥苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯和對羥基苯甲酸丁酯。保存劑(若包括)可以組成物總重量為基準計從0.001%至1%(w/w)之量存在，諸如從0.015%至0.5%(w/w)。
組成物(例如其中至少一種化合物呈懸浮液)可包括一或多種界面活性劑，其功能為加速藥品粒子溶解於組合物的水相中。例如，所使用之界面活性劑的量為在混合期間不引起發泡的量。醫藥上可接受之界面活性劑的實例包括脂肪醇、酯和醚，諸如聚氧乙烯(20)、去水山梨糖醇單油酸酯(聚山梨醇酯80)、聚乙二醇(macrogol)醚和泊洛沙姆(poloxamer)。界面活性劑可以組成物總重量為基準計介於約0.01%與10%(w/w)之間的量存在，諸如 從0.01%至0.75%(w/w)，例如約0.5%(w/w)。
可包括一或多種張力調節劑，與體液(例如鼻腔流體)達成張力，導致刺激程度降低。醫藥上可接受之張力調節劑的實例包括但不限於氯化鈉、右旋糖、木糖醇、氯化鈣、葡萄糖、甘油和山梨醇。張力調節劑(若存在)可以組成物總重量為基準計從0.1%至10%(w/w)的量納入，諸如從4.5%至5.5%(w/w)，例如約5.0%(w/w)。
本發明組成物可藉由添加適合的緩衝劑緩衝，諸如檸檬酸鈉、檸檬酸、胺丁三醇(trometamol)、磷酸鹽(諸如磷酸氫二鈉，例如十二水合物、七水合物、二水合物和無水形式，或磷酸鈉)及其混合物。
緩衝劑(若存在)可以組成物總重量為基準計從0.1至5%(w/w)的量納入，例如1至3%(w/w)。
遮味劑的實例包括蔗糖素、蔗糖、糖精或其鹽、果糖、右旋糖、甘油、玉米糖漿、阿斯巴甜(aspartame)、乙醯舒泛鉀(acesulfame-K)、木糖醇、山梨醇、赤蘚醇、甘草酸銨、索馬甜(thaumatin)、紐甜(neotame)、甘露醇、薄荷腦、桉樹油、樟腦、天然調味劑、人造調味劑及其組合。
可包括一或多種共溶劑以幫助藥品化合物及/或其他賦形劑溶解。醫藥上可接受之共溶劑的實例包括但不限於丙二醇、二丙二醇、乙二醇、甘油、乙醇、聚乙二醇(例如PEG300或PEG400)和甲醇。在一個具體實施例中，共溶劑為丙二醇。
共溶劑(若存在)可以組合物總重量為基準計從0.05%至30%(w/w)的量納入，諸如1%至25%(w/w)，例如從1至10%(w/w)。
用於吸入投予之組成物包括藉由加壓幫浦或吸入器(例如貯器式乾粉末吸入器、單位劑量乾粉末吸入器、預計量之多劑量乾粉末吸入器、鼻吸入器或加壓式氣霧劑吸入器、噴霧器或吹入器)投予呼吸道之水性、有機或水性/有機混合物、乾粉末或結晶組合物。適合的組成物含有出於此目的之水 作為稀釋劑或載劑且可具備有習用的賦形劑，諸如緩衝劑、張力修飾劑及類似者。水性組成物亦可藉由霧化而投予鼻部及其他的呼吸道區域。此等組成物可為使用適合的液化推進劑自加壓包裝(諸如計量之劑量吸入器)遞送之水性溶液或懸浮液或氣霧劑。
用於局部投予鼻部(例如用於治療鼻炎)或肺部之組成物包括藉由加壓幫浦遞送至鼻腔的加壓之氣霧劑組成物及水性組合物。對非加壓且適合於局部投予鼻腔之組成物特別關注。適合的組成物含有出於此目的之水作為稀釋劑或載劑。投予肺部或鼻部之水性組成物可具備有習用的賦形劑，諸如緩衝劑、張力修飾劑及類似者。水性組成物亦可藉由霧化而投予鼻部。
通常可使用流體分配器遞送流體組成物至鼻腔。流體組成物可為水性或非水性，但通常為水性。此流體分配器可具有分配噴嘴或分配孔口，當使用者對流體分配器之幫浦機構施力時，經計量之流體組成物劑量經由噴嘴或孔口分配。此等流體分配器通常具備有多個經計量之流體組成物劑量的貯器，該等劑量係在後續幫浦致動時分配。分配噴嘴或孔口經組裝以插入使用者的鼻孔中，使流體組成物噴霧分配至鼻腔中。前述類型的流體分配器說明且例證於國際專利申請公開案號WO 2005/044354(Glaxo Group Limited)中。分配器具有外殼，其容納流體卸載裝置，該裝置具有裝配在含有流體組成物之容器上的壓縮幫浦。外殼具有至少一個手指可操作的側槓桿，其可相對於外殼向內移動，藉助於凸輪而使容器在外殼內向上移動，引起幫浦壓縮且泵抽經計量之組成物劑量通過外殼的鼻噴嘴至幫浦桿外部。在一個具體實施例中，流體分配器具有WO 2005/044354的圖30至圖40中所例證的通用類型。
含有式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽的水性組成物亦可藉由如國際專利申請公開案號WO2007/138084(Glaxo Group Limited)(例如參考其圖22-46所揭示)或如英國專利申請公開案號GB0723418.0(Glaxo Group Limited)(例如參考其圖7-32所揭示)中所揭示之幫浦遞送。幫浦可藉由致動器致動，如GB0723418.0的圖1-6中所揭示。
藉由吸入而局部遞送至肺部之乾粉末組成物例如可以例如明膠的膠囊和匣或例如層壓之鋁箔的泡殼呈現，供在吸入器或吹入器中使用。粉末摻合組成物通常含有式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及適合的粉末基底(載劑/稀釋劑/賦形劑物質)(諸如單-、二-或多糖，例如乳糖或澱粉)之用於吸入的粉末混合物。除了藥物及載劑以外，乾粉末組成物亦可包括其他的賦形劑，例如三元劑，諸如糖酯，例如八乙酸纖維雙醣酯、硬脂酸鈣或硬脂酸鎂。
在一個具體實施例中，可將適合於吸入投予之組成物併入複數個密封的劑量容器中，該容器係提供在裝配於適合的吸入裝置內部之藥品包裝上。該容器可為一次一個可破裂、可剝離或可打開的容器且乾粉末組合物劑量係藉由在吸入裝置的吹嘴上吸入而投予，如本技術中已知。藥品包裝可呈許多不同的形式，例如盤形或長條。代表性吸入裝置為由GlaxoSmithKline銷售之DISKHALERTM和DISKUSTM裝置。
乾粉末可吸入組成物亦可以大容積貯器提供於吸入裝置中，接著使該裝置具備用於計量自貯器至吸入通道的組成物劑量的計量機制，在吸入通道中的經計量之劑量能夠由病患於裝置的吹嘴處吸入而吸入。此類型的例示性市售裝置為TURBUHALERTM(AstraZeneca)、TWISTHALERTM(Schering)和CLICKHALERTM(Innovata)。
用於乾粉末可吸入組合物的其他遞送方法為經計量之組成物劑量提供於膠囊中(每一膠囊一個劑量)，接著將膠囊裝載至吸入裝置中，通常視病患需求。該裝置具有破裂、刺穿或以其他方式打開膠囊之構件，使得劑量在病患於裝置的吹嘴處吸入時能夠夾帶至病患肺中。可以ROTAHALERTM(GlaxoSmithKline)和HANDIHALERTM(Boehringer Ingelheim)說明為此等裝置的市售實例。
適合於吸入的加壓之氣霧劑組成物可為懸浮液或溶液且可含有式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及適合的推進劑，諸如氟碳化物或含氫之氯氟碳化物或其混合物，特別為氫氟烷烴，尤其為1,1,1,2-四氟乙烷、1,1,1,2,3,3,3-七氟正丙烷或其混合物。氣霧劑組成物可視需要含有本技術熟知之額外的組成物賦形劑，諸如界面活性劑，例如油酸、卵磷脂或寡聚乳酸或其衍生物，例如在WO 94/21229和WO 98/34596(Minnesota Mining and Manufacturing Company)中所述，及共溶劑，例如乙醇。通常將加壓之組成物保留在以閥(例如計量閥)密閉之罐(例如鋁罐)中且安裝至具備有吹嘴之致動器中。
適合於陰道投予之醫藥組成物可以子宮托、填塞棉、乳霜、凝膠、膏狀物、泡沫或噴灑調配物呈現。
適合於注射投予之醫藥組成物包括水性和非水性無菌可注射溶液，其可含有抗氧化劑、緩衝劑、制菌劑及使得組成物與意欲之接受者的血液等張之溶液；及水性和非水性無菌懸浮液，其可包括懸浮劑和增稠劑。組成物可以單位劑量或多劑量容器呈現，例如密封之安瓶和小瓶，且可貯存在冷凍乾燥(凍乾)的條件中，僅需要在使用前立即添加無菌液體載劑，例如注射用水。即時用注射溶液及懸浮液可自無菌粉末、粒劑及錠劑製備。
除了上文特別提及之成分以外，應瞭解組成物可包括在本技術中關於討論之調配物類型習用的其他劑，例如那些適合於經口投予之劑可包括調味劑。
可將反義或RNA干擾分子投予有需要之哺乳動物。另一選擇地，可投予包括該等分子的構造體。可使用此等分子及構造體干擾所欲之蛋白質的表現，例如組蛋白去甲基酶，且如此修飾組蛋白去甲基化。遞送通常為本技術中已知的方式。
反義或RNA干擾分子可於試管內遞送至細胞或例如於活體內遞送至哺乳動物的腫瘤。可使用遞送結點而沒有限制，包括：靜脈內、肌內、腹膜內、動脈內、在手術期間的局部遞送、內視鏡、皮下和經口。可就任何特別應用的所欲性質來選擇載體。載體可為病毒或質體。關於此點，可使用腺病毒載體。可使用組織特異性、細胞類型特異性或以其他方式可調節的啟動子控制抑制性多核苷酸分子之轉錄。亦可使用非病毒載體，諸如脂質體或奈米球。
式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽亦可經調配以生產用作為調節疫苗活性之佐劑的組成物。此等組成物可含有抗體或抗體片段或抗原組份(包括但不限於蛋白質、DNA、活細菌或死細菌及/或病毒或類病毒粒子)與一或多種具有佐劑活性之組份，包括但不限於鋁鹽、油水乳液、熱休克蛋白質、脂質A製劑和衍生物、糖脂、其他的TLR促效劑(諸如CpG DNA或類似藥劑)、細胞激素(諸如GM-CSF或IL-12或類似藥劑)。
藥劑的治療有效量係取決於許多因素而定，包括例如個體的年齡和體重、需要治療的精確病況和其嚴重性、調配物的本性及投予途徑，且最終由主治醫師或獸醫師斟酌。欲治療之個體特別為哺乳動物，特別為人類。
藥劑可以每日劑量投予。此量可於每天以單一劑量給出或更常於每天以數個(諸如二、三、四、五或六個)次劑量給出，使得每日總劑量相同。
根據本發明投予之本發明化合物的量適合為選自每天0.01mg至1g之量(以游離或非鹽化化合物計算)。
式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽可獨自或與其他的治療劑組合使用。式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽與其他的醫藥活性劑可一起或單獨投予，且當單獨投予時，投予可以任何合宜的途徑以單獨或組合的醫藥組成物同時或依序以任何順序發生。
式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽與其他的醫藥活性劑的量及相對 的投予時序經選擇以便達成所欲組合之治療效應。本發明化合物及其他的治療劑可藉由同時投予包括兩種化合物的單一醫藥組成物而組合使用。另一選擇地，組合可以各包括化合物中之一者的單獨醫藥組成物以依序的方式單獨投予，其中例如先投予本發明化合物及接著投予其他的治療劑，且反之亦然。此等依序投予可為相隔近的時間(例如同時)或相隔長的時間。此外，化合物是否以相同的劑型投予並不重要，例如一種化合物可以局部投予及其他的化合物可經口投予。
組合可以組合套組呈現。如本文所使用的術語「組合套組」或「組分之套組」意指用於投予根據本發明之組合的醫藥組成物或組成物類。當兩種化合物同時投予時，組合套組可含有在單一醫藥組成物(諸如錠劑)中或在單獨的醫藥組成物中的兩種化合物。當化合物不同時投予時，組合套組含有在以單一包裝的單獨醫藥組成物中或在以分開包裝的單獨醫藥組成物中的各化合物。
組合套組亦可根據用法說明提供，諸如劑量及投予的用法說明。此等劑量及投予的用法說明可為提供給醫生的一種用法說明，例如藉由藥物標籤，或彼等可為由醫生提供的一種用法說明，諸如對病患的用法說明。
當組合以依序方式單獨投予時，先投予其中一種及接著投予另外一種，或反之亦然。此等依序投予可為相隔近的時間或相隔長的時間。例如，該依序方式包括在投予第一藥劑之後幾分鐘至幾十分鐘投予其他藥劑，以及在投予第一藥劑之後幾小時至幾天投予其他藥劑，其中不限制經過的時間。例如，一種藥劑可以每天投予一次，及其他藥劑可以一天投予2或3次，或一種藥劑可以每週投予一次，及其他藥劑可以一天投予一次，及類似方式。
熟習本技術領域者明瞭在必要時可使用呈鹽形式(例如呈鹼金屬或胺鹽或呈酸加成鹽)、或前藥形式、或呈酯形式(例如低碳烷酯)、或呈溶劑合 物形式(例如水合物)的其他治療成分，使治療成分的活性及/或穩定性及/或物理特徵(諸如溶解度)最優化。亦明瞭在必要時可使用光學純形式的治療成分。
當在相同的組成物中組合時，則應理解兩種化合物必須是穩定的且彼此及與組成物的其他組份可相容，且可經調配而用於投予。當單獨調配時，可合宜地將彼等以本技術中已知用於此等化合物的此方式提供在任何合宜的組成物中。
當式(I)化合物與第二治療劑組合使用以對抗相同的疾病、病況或病症時，各化合物的劑量可與獨自使用的化合物劑量不同。適當的劑量將由熟習本技術領域者輕易地識別。
在一個具體實施例中，在本發明之方法及用途中的哺乳動物為人類。
本發明亦提供包含從0.5至1,000毫克式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及從0.5至1,000毫克醫藥上可接受之賦形劑的醫藥組成物。
本發明化合物有用於治療以調節STING受益的疾病。這包括發炎、過敏性和自體免疫性疾病、感染性疾病、癌症及癌前症候群。
式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽亦可用作為免疫反應調節劑，單獨或組合作為治療以調節STING受益的疾病之佐劑。
在一個態樣中，疾病或病況為發炎、過敏性和自體免疫性病症。
相關聯的自體免疫性疾病包括但不限於系統性紅斑狼瘡、牛皮癬、胰島素依賴型糖尿病(IDDM)、皮肌炎、人類免疫缺陷病毒(HIV)、AIDS和休格倫(Sjogren)氏症候群(SS)。
發炎代表對創傷的血管、細胞和神經反應群組。發炎可以發炎細胞(諸如單核細胞、嗜中性細胞和顆粒性細胞)移動至組織中為特徵。這通常與減少的內皮屏障功能及進入組織中的水腫相關聯。發炎可分類為急性或慢性。急性發炎為身體對有害刺激的最初反應且藉由增加血漿和白細胞從血液 移動至受傷組織而達成。生化事件的級聯傳播發炎反應且使發炎成熟，涉及局部血管系統、免疫系統及在受傷組織內的各種細胞。稱為慢性發炎的延長發炎導致在發炎部位存在的細胞類型漸進轉變且以同時自發炎過程的組織破壞及癒合為特徵。
當作為對感染的免疫反應之一部分或作為對創傷的急性反應發生時，發炎可為有益的且正常具有自限制性。然而，發炎在各種條件下可能有害。這包括反應感染劑而產生的過度發炎，這可導致顯著的器官損傷及死亡(例如在膿毒症的情況中)。而且，慢性發炎通常是有害的且為許多慢性疾病的根源，對組織造成嚴重且不可逆的損傷。在此等情況中，免疫反應通常係針對自體組織(自體免疫性)，儘管對外來實體的慢性反應亦可導致對自體組織的旁觀者損傷。
抗發炎治療的目標因此為降低此發炎、抑制在存在時的自體免疫性且允許進展生理過程或癒合和組織修復。
可使用藥劑治療身體的任何組織和器官發炎，包括肌肉骨骼發炎、血管發炎、神經發炎、消化系統發炎、眼部發炎、生殖系統發炎和其他發炎，如下文所例示。
肌肉骨骼發炎係指肌肉骨骼系統的任何發炎病況，特別為那些影響骨骼關節的病況，包括手、腕、肘、肩、顎、脊柱、頸、髖、膝、踝和腳的關節，及影響連接肌肉至骨骼的病況，諸如腱。可以本發明化合物治療之肌肉骨骼發炎的實例包括關節炎(包括例如骨關節炎、類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、強直性脊柱炎、急性和慢性感染性關節炎、與痛風和假性發炎相關的關節炎和幼年特發性關節炎)、腱炎、滑膜炎、腱鞘炎、滑囊炎、纖維肌炎(纖維肌痛)、上髁炎、肌炎和骨炎(包括例如佩吉特(Paget)氏病、恥骨炎和囊性纖維性骨炎)。
眼部發炎係指眼睛的任何結構發炎，包括眼瞼。可以本發明化合物治 療之眼部發炎的實例包括瞼炎、眼瞼炎、結膜炎、淚腺炎、角膜炎、乾性角結膜炎(乾眼症)、鞏膜炎、旋毛蟲病和葡萄膜炎。
可以本發明化合物治療之神經系統發炎的實例包括腦炎、格林-巴利(Guillain-Barre)症候群、腦膜炎、神經性肌強直、猝睡症、多發性硬化症、脊髓炎和精神分裂症。
可以本發明化合物治療之脈管或淋巴系統發炎的實例包括關節僵硬、關節炎、靜脈炎、血管炎和淋巴管炎。
可以本發明化合物治療之消化系統發炎病況的實例包括膽管炎，膽囊炎，腸炎，小腸結腸炎，胃炎，胃腸炎，發炎性腸病(例如克隆(Crohn)氏病和潰瘍性結腸炎)、迴腸炎和直腸炎。
可以本發明化合物治療之生殖系統發炎病況的實例包括子宮頸炎，絨毛膜羊膜炎，子宮內膜炎，附睾炎，臍帶炎，卵巢炎，睾丸炎，輸卵管炎，子宮-卵巢膿腫，尿道炎，陰道炎，外陰炎和外陰痛。
可使用藥劑治療具有發炎成分的自體免疫性病況。此等病況包括急性播散性全身禿髮症、白塞(Behcet)氏病，查加斯(Chagas)氏病，慢性疲勞症候群，自主神經病，腦脊髓炎，強直性脊柱炎，再生障礙性貧血，化膿性汗腺炎，自體免疫性肝炎，自體免疫性卵巢炎，乳糜瀉，克隆氏病，1型糖尿病、巨細胞動脈炎、古巴士德(goodpasture)氏症候群、格雷(Grave)氏症、格林-巴利症候群、橋本(Hashimoto)氏病，過敏性紫斑症(Henoch-Schönlein purpura)、川崎(Kawasaki)病、紅斑性狼瘡、微小性結腸炎、微小性多動脈炎、混合型結締組織病、多發性硬化症、重症肌無力、眼陣攣-肌陣攣症候群、視神經神經炎、季風性甲狀腺炎、天皰瘡、結節性多動脈炎、多肌痛、類風濕性關節炎、萊特(Reiter)氏症候群、休格倫氏症候群、顳動脈炎、韋格納(Wegener)氏肉芽腫病、溫熱的自體免疫性溶血性貧血、間質性膀胱炎、萊姆病、硬斑病、牛皮癬、結節病、硬皮病、潰瘍 性結腸炎和白斑症。
可使用藥劑治療T細胞介導之過敏性疾病。此等病況包括接觸性過敏、接觸性皮膚炎(包括由於毒常春藤的接觸性皮膚炎)、蕁麻疹、皮膚過敏、呼吸性過敏(枯草熱、過敏性鼻炎)和麩質敏感性腸病(乳糜瀉)。
可以藥劑治療之其他發炎病況包括例如闌尾炎、皮膚炎、皮肌炎、心內膜炎、纖維組織炎、齦炎、舌炎、肝炎、化膿性汗腺炎、虹膜炎、喉炎、乳腺炎、心肌炎、腎炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包膜炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、肺炎、前列腺炎、腎盂腎炎和口腔炎、移植排斥(涉及器官、諸如腎、肝、心臟、肺、胰腺(例如胰島細胞)、骨髓、角膜、小腸、皮膚同種異體移植、皮膚同種移植物和心臟瓣膜異種移植、血清病和移植體抗宿主疾病)、急性胰腺炎、慢性胰腺炎、急性呼吸窘迫症候群、塞札瑞(Sexary)氏症候群、先天性腎上腺增生、非化膿性甲狀腺炎、與癌症相關的高鈣血症、天皰瘡、大皰性疱疹樣皮炎、嚴重的多形紅斑、剝脫性皮膚炎、脂溢性皮膚炎、季節性或常年性過敏性鼻炎、支氣管氣喘、接觸性皮膚炎、星形性皮膚炎、藥物過敏反應、過敏性結膜炎、角膜炎、眼帶狀疱疹、虹膜炎和耳鼻喉炎、脈絡視網膜炎、視神經炎、症狀性類肉瘤病、暴發性或播散性肺結核化療、成人特發性血小板減少性紫癜、成人繼發性血小板減少症、成人獲得性(自體免疫性)溶血性貧血、成人白血病和淋巴瘤、兒童急性白血病、局部腸炎、自體免疫性血管炎、多發性硬化症、慢性阻塞性肺病、實體器官移植排斥、敗血症。較佳的治療包括移植排斥、類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、多發性硬化症、第1型糖尿病、氣喘、發炎性腸病、系統性紅斑狼瘡、牛皮癬、慢性肺部疾病和伴隨感染性病況(例如敗血症)的發炎之治療。
在本發明另外的態樣中，其係提供用於治療發炎、過敏性和自體免疫性疾病之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在另外的態樣中，其係提供治療發炎、過敏性和自體免疫性疾病之方法，其包含對有需要之個體投予治療有效量的式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在另外的態樣中，其係提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽製造藥品之用途，該藥品係用於治療發炎、過敏性和自體免疫性疾病。
在一個態樣中，欲治療之疾病為氣喘。
式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽可與一或多種可用於治療或預防過性疾病、發炎性疾病、自體免疫性疾病之其他藥劑組合使用，例如：抗原、抗組織胺、類固醇、NSAID、支氣管擴張劑(如β2促效劑、腎上腺素促效劑、抗膽鹼能劑、茶鹼)、甲胺蝶呤(methotrexate)、白三烯調節劑和類似藥劑；單株抗體療法，諸如抗IgE、抗TNF、抗IL-5、抗IL-6、抗IL-12、抗IL-1和類似藥劑；受體療法，例如恩博(entanercept)和類似藥劑；抗原非特異性免疫療法(例如干擾素或其他細胞激素/趨化激素、細胞激素/趨化激素受體調節劑、細胞激素促效劑或拮抗劑、TLR促效劑和類似藥劑)。
在另外的態樣中，其係提供包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與至少一種有用於治療過敏性疾病、發炎或自體免疫性疾病的其他治療劑之組合。
在另外的態樣中，其係提供用於治療之包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與至少一種有用於治療過敏性疾病、發炎或自體免疫性疾病的其他治療劑之組合。
在另外的態樣中，其係提供用於治療過敏性疾病、發炎或自體免疫性疾病之包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與至少一種有用於治療過敏性疾病、發炎或自體免疫性疾病的其他治療劑之組合。
在另外的態樣中，其係提供包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與至少一種有用於治療過敏性疾病、發炎或自體免疫性疾病的其他治療劑之 組合製造藥品之用途，該藥品係用於治療過敏性疾病、發炎或自體免疫性疾病。
在另外的態樣中，其係提供治療過敏性疾病、發炎或自體免疫性疾病之方法，其包含對有需要之人類投予治療有效量的包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與至少一種有用於治療過敏性疾病、發炎或自體免疫性疾病的其他治療劑之組合。
在另外的態樣中，其係提供包含下列者之醫藥組成物：包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與至少一種有用於治療過敏性疾病、發炎或自體免疫性疾病的其他治療劑之組合及醫藥上可接受之賦形劑中之一或多者。
在一個態樣中，欲以此組合治療之疾病為氣喘。
在一個態樣中，欲治療之疾病或病況為癌症。
式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物可於其中具有潛在有益的抗腫瘤效應之癌疾病的實例包括但不限於肺癌、骨癌、胰腺癌、皮膚癌、頭癌、頸、子宮癌、卵巢癌、胃癌、結腸癌、乳腺癌、食管癌、小腸癌、腸癌、內分泌系統癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、尿道癌、前列腺癌、陰莖癌、睾丸癌、輸尿管癌、膀胱癌、腎癌或肝癌；直腸癌；肛門區癌；輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、腎盂癌、腎細胞癌、軟組織肉瘤、粘液瘤、橫紋肌瘤、纖維瘤、脂肪瘤、畸胎瘤、膽管癌、肝母細胞瘤、血管肉瘤、血管瘤、肝癌、纖維肉瘤、軟骨肉瘤、骨髓瘤、慢性或急性白血病、淋巴細胞淋巴瘤、原發性CNS淋巴瘤、CNS的腫瘤、脊柱腫瘤、鱗狀細胞癌、滑膜肉瘤、惡性胸膜間皮瘤、腦幹膠質瘤、垂體腺瘤、支氣管腺瘤、軟骨性錯構瘤(chondromatous hanlartoma)、內皮瘤、霍奇金(Hodgkin)氏病或一種或多種前述癌症之組合。
本發明關於適合於治療或減輕選自由下列所組成的群組之癌症的嚴 重性之方法：腦瘤(神經膠質瘤)、成膠質細胞瘤、星形細胞瘤、多形性成膠質細胞瘤、班-佐(Bannayan-Zonana)症候群、考登(Cowden)病、萊爾米特-杜克洛(Lhermitte-Duclos)病、威姆(Wilm)氏腫瘤、尤因(Ewing)氏肉瘤、橫紋肌肉瘤、室管膜瘤、神經管胚細胞瘤、頭頸部癌、腎癌、肝癌、黑色素瘤、卵巢癌、胰腺癌、腺癌、導管腺癌、腺鱗癌、腺泡細胞癌、胰高血糖素瘤、胰島瘤、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨巨細胞瘤、甲狀腺癌、淋巴細胞性T細胞白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴細胞白血病、毛細胞白血病、急性淋巴細胞白血病、急性骨髓性白血病、慢性嗜中性細胞白血病、急性淋巴細胞性T細胞白血病、漿細胞瘤、免疫母細胞性大細胞白血病、套細胞白血病、多發性骨髓瘤、巨核細胞白血病、多發性骨髓瘤、急性巨核細胞白血病、前髓細胞白血病、紅血球性白血病、惡性淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、淋巴細胞性T細胞淋巴瘤、伯基特(Burkitt)氏淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、神經母細胞瘤、膀胱癌、尿路上皮癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、腎癌、間皮瘤、食管癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽癌、頰癌、嘴部癌、GIST(胃腸道間質瘤)和睾丸癌。
本發明關於適合於治療或減輕在哺乳動物(包括人類)中的癌前症候群嚴重性之方法，其中癌前症候群係選自：子宮頸內上皮贅瘤，意義不明單株伽瑪球蛋白症(MGUS)、骨髓增生異常症候群，再生障礙性貧血，子宮頸損傷，皮膚痣(前黑素瘤)、前列腺皮內(管內)贅瘤、導管原位癌(DCIS)、結腸息肉和嚴重肝炎或肝硬化。
本發明化合物亦可用作為在有需要之病患中改進對任何給出之抗原升高的免疫反應及/或降低不良反應發生率/毒性之佐劑。就此本身而言，本發明化合物可與疫苗組成物組合使用，例如藉由增加保護程度或時期及/或容許降低抗原劑量以修改，尤其增強免疫反應。
式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽可與一或多種有用於預防或治療 病毒感染之疫苗或致免疫性抗原組合使用。此等疫苗或致免疫性抗原包括而不限於病原體衍生之蛋白質或顆粒，諸如通常用作為致免疫性物質的減毒病毒、病毒粒子和病毒蛋白質。病毒及病毒抗原的實例包括而不限於小兒麻痺病毒、冠狀病毒科(Cioronaviridae)和冠狀病毒、鼻病毒(所有類型)、腺病毒(所有類型)、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、D型肝炎、人類乳突病毒(包括所有類型)、狂犬病病毒、人類嗜T細胞淋巴球病毒(所有類型)，德國麻疹病毒、腮腺炎病毒、柯沙奇病毒(Coxsackie virus)A(所有類型)、柯沙奇病毒(Cosackie virus)B(所有類型)。人類腸病毒、疱疹病毒(包括巨細胞病毒、艾伯斯坦-巴爾(Epstein-Barr)病毒、人類疱疹病毒(所有類型)、單純疱疹病毒、水痘帶狀疱疹病毒)、人類免疫缺陷病毒(HIV)(所有類型)、AIDS、艾伯斯坦-巴爾病毒、家禽里奧病毒(Reovirus)(所有類型)、絲狀病毒(包括馬堡病毒(Marburg virus)和伊波拉病毒(Ebola virus))(所有菌株)、沙狀病毒(Arenavirus)(包括淋巴球性脈絡叢腦膜炎(Lymphocytic choriomeningitis virus)、拉薩病毒(Lassa virus)、鳩寧病毒(Junin virus)和馬秋波病毒(Machupo virus))、蟲媒病毒(包括西尼羅病毒(West Nile virus)、登革熱病毒(所有血清型)、茲卡熱(Zika virus)、科羅拉多蜱傳熱病病毒(Colorado tick fever virus)、辛德畢斯病毒(Sindbis virus)、披膜病毒科(Togaviraidae))、黃病毒科(Flaviviridae)、布尼亞病毒科(Bunyaviridae)、呼腸孤病毒科(Reoviridae)、桿狀病毒科(Rhabdoviridae)、正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)、痘病毒(包括正痘病毒(天花病毒、猴痘病毒、牛痘病毒(vaccinia virus)、牛痘病毒(Cowpox Virus))、亞塔痘病毒(yatapoxvirus)(塔納痘病毒(tanapox virus)、亞巴猴腫瘤病毒(Yaba monkey tumor virus))、副痘病毒、軟體動物痘病毒、黃熱病、漢他病毒(Hantavirus)(包括漢他病毒(Hantaan)、首爾病毒(Seoul)、多布瓦病毒(Dobrava)、辛諾瓦病毒(Sin Nombre)、普馬拉病毒(Puumala)和類多布瓦之薩勒馬病毒(obrava-like Saaremaa))、人類副流感病毒和流感病毒(所有類型)、H1N1流感病毒和豬流感病毒、呼吸道融合病毒(所有亞群)、輪狀病毒(包括人類輪狀病毒A-E、牛輪狀病毒、恆河猴輪狀病毒)、多瘤病毒(Polyomavirus)(包括猿猴病毒40、JC病毒、BK病毒)、科羅拉多壁蝨熱病毒(Coltivirus)、埃亞契病毒(eyach virus)、人類杯狀病毒和細小病毒科(Parvoviridae)(包括依賴病毒(dependovirus)、微小病毒(parvovirus)和紅血球病毒(erythrovirus))。
本發明化合物亦可用於治療一或多種折磨哺乳動物之疾病，該疾病係以與新血管形成及/或血管滲透性相關聯的病症領域之細胞增生為特徵，包括血管增生性病症，包括關節炎(類風濕性關節炎)和再狹窄；纖維化病症，包括肝硬化和動脈粥樣硬化症；腎膈細胞增生性病症，包括腎小球腎炎、糖尿病性腎病、惡性腎硬化、血栓性微血管病症候群、增生性視網膜病、器官移植排斥和腎小球病；及代謝性病症，包括牛皮癬，糖尿病，慢性創傷癒合、發炎症和神經變性疾病。
在本發明另外的態樣中，其係提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽用於治療選自由下列所組成的群組之疾病狀態：HIV、HBV、HCV、流感、皮膚疣、多發性硬化症、過敏性發炎，且用作為佐劑。
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在本發明另外的態樣中，其係提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽用於治療癌症及/或癌前症候群。
在另外的態樣中，其係提供治療癌症之方法，其包含對有需要的人類投予治療有效量的式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在另外的態樣中，其係提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽製造藥 品之用途，該劑品係用於治療癌症及/或癌前症候群。
在一個具體實施例中，本發明化合物可以治療癌症的其他治療方法使用。特別在抗贅瘤療法中，設想與除了那些上文所述者以外的其他化療、激素、抗體藥劑以及手術及/或放射治療之組合療法。
在一個具體實施例中，另外的抗癌療法為手術及/或放射療法。
在一個具體實施例中，另外的抗癌療法為至少一種額外的抗贅瘤劑。
在另外的態樣中，其係提供包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及至少一種抗贅瘤劑之組合。
在另外的態樣中，其係提供用於治療之包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及至少一種抗贅瘤劑之組合。
在另外的態樣中，其係提供用於治療癌症及/或癌前症候群之包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及至少一種抗贅瘤劑之組合。
在另外的態樣中，其係提供包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及至少一種抗贅瘤劑之組合製造藥品之用途，該劑品係用於治療癌症及/或癌前症候群。
在另外的態樣中，其係提供治療癌症之方法，其包含對有需要之人類投予治療有效量的包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及至少一種抗贅瘤劑之組合。
在另外的態樣中，其係提供包含下列者之醫藥組成物：包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與至少一種其他的治療劑(特別為至少一種抗贅瘤劑)之組合及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑和賦中之一或多者。
具有對抗欲治療之易感受腫瘤的活性之任何抗贅瘤劑可於組合中使用。有用的典型抗贅瘤劑包括但不限於抗微管劑，諸如雙萜和長春花生物鹼；鉑配位錯合物；烷基化劑，例如氮芥、氧氮磷環、烷基磺酸酯、亞硝基脲和三氮烯；抗生素藥劑，諸如蒽環、放線菌素和博來黴素(bleomycins)；拓 撲異構酶II抑制劑，例如表鬼臼毒素；抗代謝物，諸如嘌呤和嘧啶類似物及抗葉酸化合物；拓撲異構酶I抑制劑，諸如喜樹鹼；激素和激素類似物；信號轉導路徑抑制劑；非受體酪胺酸血管生成抑制劑；免疫治療劑；促細胞凋亡(proapoptotic)劑；細胞週期傳訊抑制劑；免疫腫瘤劑及免疫刺激劑。
抗微管劑或抗有絲分裂劑：
抗微管劑或抗有絲分裂劑為在細胞週期之M階段或有絲分裂期期間對抗腫瘤細胞之微管的階段特異性活性劑。抗微管劑的實例包含但不限於雙萜和長春花生物鹼。
衍生自天然來源之雙萜為在細胞週期之G2/M階段操作之階段特異性抗癌劑。咸信雙萜係藉由與微管的蛋白質結合來穩定微管的β-微管蛋白亞單元。蛋白質的分解接著似乎以受阻之有絲分裂抑制，隨後細胞死亡。雙萜的實例包括但不限於太平洋紫杉醇及其類似物多西紫杉醇(docetaxel)。
太平洋紫杉醇，5β,20-環氧-1,2α,4,7β,10β,13α-六羥基紫杉-11-烯-9-酮4,10-二乙酸2-苯甲酸13-酯帶有(2R,3S)-N-苯甲醯基-3-苯基異絲胺酸為自太平洋紫杉Taxus brevifolia分離的天然雙萜產物，且市場上以注射溶液TAXOL®取得。其為萜烯(terpene)之紫杉烷(taxane)家族的成員。太平洋紫杉醇已在美國核准於臨床上用於治療頑抗性卵巢癌(Markman等人之Yale Journal of Biology and Medicine,64：583,1991；McGuire等人之Ann.lntem,Med.,111：273,1989)及用於治療乳癌(Holmes等人之J.Nat.Cancer Inst.,83：1797,1991.)。其為治療皮膚腫瘤(Einzig等人之Proc.Am.Soc.Clin.Oncol.,20：46)及頭頸癌(Forastire等人之Sem.Oncol.,20：56,1990)之可能的候選藥。化合物亦顯示用於治療多囊性腎疾病(Woo等人之Nature,368：750.1994)、肺癌和瘧疾之潛力。以太平洋紫杉醇治療病患導致與高於閥值濃度(50nM)的給藥期間(Kearns,C.M.等人之Seminars in Oncology,3(6)p.16-23,1995)有 關的骨髓抑制(multiple cell lineages,Ignoff,R.J.等人之Cancer Chemotherapy Pocket Guide,1998)。
多西紫杉醇，(2R,3S)-N-羧基-3-苯基異絲胺酸，N-三級丁酯，13-酯帶有5β-20-環氧-1,2α,4,7β,10β,13α-六羥基紫杉-11-烯-9-酮4-乙酸2-苯甲酸酯三水合物；在市場上以TAXOTERE®注射溶液取得。多西紫杉醇表現在治療乳癌。多西紫杉醇為使用自歐洲紫杉針葉所萃取之天然前驅物10-去乙醯基-巴卡丁(baccatin)III所製備之太平洋紫杉醇的半合成衍生物。
長春花生物鹼為自長春花(periwinkle)植株所衍生之階段特異性抗贅瘤劑。長春花生物鹼係藉由特異性結合微管蛋白而作用在細胞週期的M階段(有絲分裂)。因此，結合之微管蛋白分子不能聚合成微管。咸信有絲分裂係在中間階段受阻，隨後細胞死亡。長春花生物鹼的實例包括但不限於長春花鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)和長春瑞濱(vinorelbine)。
長春花鹼，長春鹼硫酸鹽(vincaleukoblastine sulfate)，在市場上以VELBAN®注射溶液取得。雖然其具有作為各種實體腫瘤的第二線治療之可能跡象，但是其主要表現在治療睪丸癌和各種淋巴瘤，包括霍奇金氏病；及淋巴性和組織細胞淋巴瘤。骨髓抑制為長春花鹼之劑量限制副作用。
長春新鹼，長春鹼，22-側氧-，硫酸鹽，在市場上以ONCOVIN®注射溶液取得。長春新鹼表現在治療急性白血且亦發現用於治療霍奇金氏和非霍奇金氏惡性淋巴瘤。掉髮和神經學效應為最常見的長春新鹼副作用，且發生較低程度的骨髓抑制和胃腸黏膜炎效應。
長春瑞濱，3’,4’-二去氫-4’-去氧-C’-去甲長春鹼(norvincaleukoblastine)[R-(R*,R*)-2,3-二羥基丁二酸(1：2)(鹽)]，在市場上以長春瑞濱重酒石酸注射溶液(NAVELBINE®)取得，其為半合成長春花生物鹼。長春瑞濱表現在作為單一藥劑或與其他化療劑(諸如順鉑(cisplatin))組合以治療各種實體腫瘤，特別為非小細胞肺癌、晚期乳癌和激素頑抗性前列 腺癌。骨髓抑制為長春瑞濱最常見的劑量限制副作用。
鉑配位錯合物：
鉑配位錯合物為與DNA交互作用之非階段特異性抗癌劑。鉑錯合物進入腫瘤細胞，經歷水和作用且與DNA形成股內和股間交鏈，造成對腫瘤有害的生物效應。鉑配位錯合物的實例包括但不限於奧沙利鉑(oxaliplatin)、順鉑和卡鉑(carboplatin)。
順鉑，順-二胺二氯鉑，在市場上以PLATINOL®注射溶液取得。順鉑主要表現在治療轉移性睪丸癌和卵巢癌及晚期膀胱癌。
卡鉑，二胺[1,1-環丁烷-二羧酸酯(2-)-O,O’]，在市場上以PARAPLATIN®注射溶液取得。卡鉑主要表現在晚期卵巢癌的第一和第二線治療。
烷基化劑：
烷基化劑為非階段抗癌特異性藥劑及強親電子劑。烷基化劑通常係藉由烷基化作用通過DNA分子的親電子基團(諸如硫酸酯、胺基、巰基、羥基、羧基和咪唑基)與DNA形成共價鍵聯。此烷基化作用破壞核酸功能，導致細胞死亡。烷基化劑的實例包括但不限於氮芥，諸如環磷醯胺、美法侖(melphalan)和苯丁酸氮芥(chlorambucil)；烷基磺酸酯，諸如白消安(busulfan)；亞硝基脲，諸如卡莫司汀(carmustine)；及三氮烯，諸如氮烯唑胺(dacarbazine)。
環磷醯胺，2-[雙(2-氯乙基)胺基]四氫-2H-1,3,2-氧氮磷雜環己烯(oxazaphosphorine)2-氧化物單水合物，在市場上以CYTOXAN®注射溶液或錠劑取得。環磷醯胺表現在作為單一藥劑或與其他化療劑組合以治療惡性淋巴瘤、多發性骨髓瘤和白血病。
美法侖，4-[雙(2-氯乙基)胺基]-L-苯基丙胺酸，在市場上以ALKERAN® 注射溶液或錠劑取得。美法侖表現在多發性骨髓瘤和不可切除的卵巢上皮癌的舒減治療。骨髓抑制為美法侖最常見的劑量限制副作用。
苯丁酸氮芥，4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯丁酸，在市場上以LEUKERAN®錠劑取得。苯丁酸氮芥表現在慢性淋巴細胞性白血病、惡性淋巴瘤(諸如淋巴肉瘤)、巨濾泡性淋巴瘤和霍奇金氏病的舒減治療。
白消安，1,4-丁二醇二甲磺酸鹽，在市場上以MYLERAN®錠劑取得。白消安表現慢性髓性白血病的舒減治療。
卡莫司汀，1,3-[雙(2-氯乙基)-1-亞硝基脲，在市場上以單一安瓶的BiCNU®凍乾物取得。卡莫司汀表現在作為單一藥劑或與其他藥物組合用於腦瘤、多發性骨髓瘤、霍奇金氏病和非霍奇金氏金淋巴瘤。
氮烯唑胺，5-(3,3-二甲基-1-三氮烯基)-咪唑-4-甲醯胺，在市場上以單一安瓶的DTIC-Dome®材料取得。氮烯唑胺表現在治療轉移性惡性黑素瘤，且與其他藥物組合用於霍奇金氏病的二線治療。
抗生素抗贅瘤劑：
抗生素抗腫瘤劑為非階段特異性的藥劑，其結合或插入DNA。此作用通常得到穩定的DNA複合物或股斷裂，其破壞核酸的正常功能，導致細胞死亡。抗生素抗腫瘤藥劑的實例包括但不限於放線菌素，諸如更生黴素(dactinomycin)，蒽環，諸如柔紅黴素(daunorubicin)和多柔比星(doxorubicin)；及博來黴素(bleomycin)。
更生黴素，亦稱為放線菌素D，在市場上以COSMEGEN®注射溶液取得。更生黴素表現在治療威姆氏腫瘤和橫紋肌肉瘤。
柔紅黴素，(8S-順-)-8-乙醯基-10-[(3-胺基-2,3,6-三去氧-α-L-來蘇(lyxo)-己哌喃糖基(hexopyranosyl))氧基]-7,8,9,10-四氫-6,8,11-三羥基-1-甲氧基-5,12-稠四苯二酮鹽酸鹽，在市場上以DAUNOXOME®注射液或以 CERUBIDINE®注射液取得。柔紅黴素表現在急性非淋巴細胞性白血病和晚期HIV相關的卡波西(Kaposi)氏肉瘤治療中用於誘發緩解。
多柔比星，(8S,10S)-10-[(3-胺基-2,3,6-三去氧-α-L-來蘇-己哌喃糖基)氧基]-8-乙醇醯基-7,8,9,10-四氫-6,8,11-三羥基-1-甲氧基-5,12-稠四苯二酮鹽酸鹽，在市場上以RUBEX®或ADRIAMYCIN RDF®注射形式取得。多柔比星主要表現在治療急性淋巴母細胞性白血病和急性成骨髓母細胞性白血病，但亦為治療某些實體腫瘤和淋巴瘤的有用組份。
博來黴素，自輪絲鏈黴菌(streptomyces verticilus)菌株分離之細胞毒素糖肽抗生素的混合物，在市場上以BLENOXANE®取得。博來黴素表現在作為單一藥劑或與其他藥劑之組合用於鱗狀細胞癌、淋巴瘤和睪丸癌的舒減治療。
拓撲異構酶II抑制劑：
拓撲異構酶II抑制劑包括但不限於表鬼臼毒素。
表鬼臼毒素為衍生自曼德拉草(mandrake)植株的階段特異性抗贅瘤劑。表鬼臼毒素通常係藉由與拓撲異構酶II及DNA形成三元複合物，造成DNA股斷裂而影響細胞週期的S和G2階段之細胞。股斷裂積聚，接著細胞死亡。表鬼臼毒素的實例包括但不限於依託泊苷(etoposide)和替尼泊苷(teniposide)。
依託泊苷，4'-去甲基-表鬼臼毒素9[4,6-0-(R)-亞乙基-β-D-哌喃葡萄糖苷]，在市場上以VePESID®注射溶液或膠囊取得且一般稱為VP-16。依託泊苷表現在作為單一藥劑或與其他化療劑之組合以治療睪丸癌和非小細胞肺癌。
替尼泊苷，4’-去甲基-表鬼臼毒素9[4,6-0-(R)-亞噻吩基-β-D-哌喃葡萄糖苷]，在市場上以VUMON®注射溶液取得且一般稱為VM-26。替尼泊苷 表現在作為單一藥劑或與其他化療劑之組合以治療兒童急性白血病。
抗代謝物贅瘤劑：
抗代謝物贅瘤劑為階段特異性的抗贅瘤劑，其係藉由抑制DNA的合成或藉由抑制嘌呤或嘧啶鹼合成且由此限制DNA合成而見效於細胞週期的S階段(DNA合成)。因此，S階段無法繼續及隨後細胞死亡。抗代謝物抗贅瘤劑的實例包括但不限於氟尿嘧啶(fluorouracil)、甲胺蝶呤、阿糖胞苷(cytarabine)、巰嘌呤(mecaptopurin)、硫鳥嘌呤(thioguanine)和吉西他濱(吉西他濱)。
5-氟尿嘧啶，5-氟-2,4-(1H,3H)嘧啶二酮，在市場上以氟尿嘧啶取得。投予5-氟尿嘧啶導致胸苷酸合成抑制且亦併入RNA和DNA二者中。結果通常為細胞死亡。5-氟尿嘧啶表現在作為單一藥劑或與其他化療劑之組合以治療乳癌、結腸癌、直腸癌、胃癌和胰臟癌。其他的氟嘧啶類似物包括5-氟去氧尿苷(氟尿苷(floxuridine))和5-氟去氧尿苷單磷酸。
阿糖胞苷，4-胺基-1-β-D-呋喃阿拉伯糖基-2(1H)-嘧啶酮，在市場上以CYTOSAR-U®取得且一般稱為Ara-C。咸信阿糖胞苷係藉由以阿糖胞苷末端併入生長之DNA鏈來抑制DNA鏈加長而展現S-階段的階段特異性。阿糖胞苷表現在作為單一藥劑或與其他化療劑之組合以治療急性白血病。其他的胞苷類似物包括5-氮雜胞苷和2',2'-二氟去氧胞苷(吉西他濱(gemcitabine))。
巰嘌呤，1,7-二氫-6H-嘌呤-6-硫酮單水合物，在市場上以PURINETHOL®取得。巰嘌呤係藉由至今尚未明之機制抑制DNA合成而展現S-階段之細胞階段特異性。巰嘌呤表現在作為單一藥劑或與其他化療劑之組合以治療急性白血病。有用的巰嘌呤類似物為硫唑嘌呤(azathioprin)。
硫鳥嘌呤，2-氨基-1,7-二氫-6H-嘌呤-6-硫酮，在市場上以TABLOID® 取得。硫鳥嘌呤係藉由至今未明之機制抑制DNA合成而展現S-階段之細胞階段特異性。硫鳥嘌呤表現在作為單一藥劑或與其他化療劑之組合以治療急性白血病。其他的嘌呤類似物包括噴司他丁(pentostatin)、赤羥基壬基腺嘌呤(erythrohydroxynonyl adenine)、氟達拉濱(fludarabine)磷酸鹽和克拉屈濱(cladribine)。
吉西他濱，2'-去氧-2',2'-二氟胞苷單鹽酸鹽(β-異構物)，在市場上以GEMZAR®取得。吉西他濱係藉由通過G1/S邊界以阻斷細胞進程而展現S-階段之細胞階段特異性。吉西他濱表現在與順鉑之組合以治療局部晚期非小細胞肺癌，及獨自治療局部晚期胰臟癌。
甲胺蝶呤，N-[4[[(2,4-二胺基-6-蝶啶基)甲基]甲基胺基]苯甲醯基]-L-麩胺酸，在市場上以甲胺蝶呤鈉取得。甲胺蝶呤係藉由通過抑制嘌呤核苷酸和胸苷酸所需之二氫葉酸(dyhydrofolic acid)還原酶以抑制DNA合成、修復和/或複製而展現S-階段之特異性細胞階段效應。甲胺蝶呤表現在作為單一藥劑或與其他化療劑之組合以治療絨毛膜癌，腦膜白血病，非霍金生氏淋巴瘤及乳癌、頭癌、頸癌、卵巢癌和膀胱癌。
拓撲異構酶I抑制劑：
喜樹鹼(包括喜樹鹼和喜樹鹼衍生物)可取得及作為拓撲異構酶I抑制劑開發。咸信喜樹鹼細胞毒性活性與其拓撲異構酶I抑制活性有關。喜樹鹼的實例包括但不限於伊立替康(irinotecan)、托泊替康(topotecan)及下述7-(4-甲基哌
Figure 105139612-A0202-12-0059-141
基-亞甲基)-10,11-伸乙二氧基-20-喜樹鹼的各種光學形式。
伊立替康HCl，(4S)-4,11-二乙基-4-羥基-9-[(4-哌啶并哌啶基)羰氧基]-1H-哌喃并[3',4',6,7]吲哚
Figure 105139612-A0202-12-0059-142
并[1,2-b]喹啉-3,14(4H,12H)-二酮鹽酸鹽，在市場上以CAMPTOSAR®注射溶液取得。伊立替康為喜樹鹼衍生物，其與其活性代謝物SN-38一起結合拓撲異構酶1-DNA複合物。咸信細胞毒性係 由於拓撲異構酶1：DNA：伊立替康或SN-38三元複合物與複製酵素之間的交互作用所引起的不可修復之雙股斷裂而發生。伊立替康表現在治療結腸或直腸之轉移性癌。
托泊替康HCl，(S)-10-[(二甲基胺基)甲基]-4-乙基-4,9-二羥基-1H-哌喃并[C,4',6,7]吲哚
Figure 105139612-A0202-12-0060-143
并[1,2-b]喹啉-3,14-(4H，12H)-二酮單鹽酸鹽，在市場上以HYCAMTIN®注射溶液取得。托泊替康為喜樹鹼衍生物，其與拓撲異構酶1-DNA複合物結合且防止由拓撲異構酶I反應DNA分子的扭曲張力所引起的單股斷裂再接合。托泊替康表現在作為轉移性卵巢癌和小細胞肺癌的二線治療。
激素及激素類似物：
激素及激素類似物為治療癌症的有用化合物，其中在激素與癌症生長及/或生長缺乏之間有關係。用於癌症治療之激素及激素類似物的實例包含但不限於用於治療兒童的惡性淋巴瘤和急性白血病之腎上腺皮質類固醇，諸如潑尼松(prednisone)和潑尼松龍(prednisolone)；用於治療含有雌激素受體之腎上腺皮質癌及激素依賴性乳癌之胺魯米特(aminoglutethimide)和其他芳香酶抑制劑，諸如阿那曲唑(anastrozole)、來曲唑(letrazole)、伏氯唑(vorazole)和依西美坦(exemestane)；用於治療激素依賴性乳癌和子宮內膜癌之孕激素，諸如乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)；用於治療前列腺癌和良性前列腺肥大之雌激素、雄激素和抗雄激素，諸如氟他胺(flutamide)、尼魯米特(nilutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、環丙孕酮(cyproterone)乙酸鹽和5α-還原酶(諸如非那雄胺(finasteride)和度他雄胺(dutasteride))；用於治療激素依賴性乳癌和其他易感性癌症之抗雌激素，諸如他莫昔芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)、雷洛昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)、碘氧芬(iodoxyfene)以及選擇性雌激素受體調節劑(SERM)，諸如那些以美國專利案號5,681,835、 5,877,219和6,207,716中所述者；及刺激黃體化激素(LH)及/或濾泡刺激激素(FSH)釋放以治療前列腺癌之促性腺素釋放激素(GnRH)及其類似物，例如LHRH促效劑和拮抗劑，諸如戈舍瑞林(goserelin)乙酸鹽和柳培林(luprolide)。
信號轉導路徑抑制劑：
信號轉導路徑抑制劑為彼等阻斷或抑制用於引發細胞內變化的化學過程之抑制劑。如本文所使用的此變化為細胞增生或細胞分化。用於本發明之信號轉導抑制劑包括受體酪胺酸激酶、非受體酪胺酸激酶、SH2/SH3結構域阻斷劑、絲胺酸/蘇胺酸激酶、磷酯醯肌醇-3激酶、肌醇信號轉導和Ras癌基因之抑制劑。
許多蛋白酪胺酸激酶催化在涉及細胞生長調節之各種蛋白質中的特異性酪胺醯基殘基的磷酸化。此等蛋白酪胺酸激酶可大致分類成受體或非受體激酶。
受體酪胺酸激酶為具有細胞外配體結合結構域、跨膜結構域和酪胺酸激酶結構域之跨膜蛋白。受體酪胺酸激酶涉及細胞生長之調節且通常稱為生長因子受體。例如藉由過度表現或突變所致的許多該等激酶之不當或不受控的活化(亦即異常激酶生長因子受體活性)已顯示出導致不受控的細胞生長。據此，此等激酶之異常活性與惡性組織生長連結。因此，此等激酶之抑制劑可提供癌症治療方法。生長因子受體包括例如表皮生長因子受體(EGFr)、血小板源生長因子受體(PDGFr)、erbB2、erbB4、ret、血管內皮生長因子受體(VEGFr)、具有類免疫球蛋白及表皮生長因子同源性結構域(TIE-2)之酪胺酸激酶、胰島素生長因子-I(IGFI)受體、巨噬細胞集落刺激因子(cfms)、BTK、ckit、cmet、成纖維細胞生長因子(FGF)受體、Trk受體(TrkA、TrkB和TrkC)、ephrin(eph)受體及RET原癌基因。生長受體的許多抑制劑 在開發中且包含配體拮抗劑、抗體、酪胺酸激酶抑制劑和反義寡核苷酸。抑制生長因子受體功能之生長因子受體和藥劑說明於例如Kath,John C.,Exp.Opin.Ther.Patents(2000)10(6)：803-818；Shawver等人之DDT Vol 2,No.2 February 1997；及Lofts,F.J.等人之“Growth factor receptors as targets”,New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy,ed.Workman,Paul and Kerr,David,CRC press 1994,London中。
不是生長因子受體激酶的酪胺酸激酶稱為非受體酪胺酸激酶。用於本發明之抗癌藥物的標靶或潛在標靶之非受體酪胺酸激酶包含cSrc、Lck、Fyn、Yes、Jak、cAbl、FAK(成簇黏附激酶)、Bruton酪胺酸激酶和Bcr-Abl。抑制非受體酪胺酸激酶功能之非受體激酶和藥劑說明於Sinh,S.and Corey,S.J.,(1999)Journal of Hematotherapy and Stem Cell Research 8(5)：465-80；及Bolen,J.B.,Brugge,J.S.,(1997)Annual review of Immunology.15：371-404中。
SH3結構域阻斷劑為破壞在各種酵素或銜接蛋白(包含PI3-K p85亞單元、Src家族激酶、銜接分子(Shc、Crk、Nec、Grb2)及RaS-GAP)中的SH2或SH3結構域結合之藥劑。作為抗癌藥物之標靶的SH2/SH3結構域討論於Smithgall,T.E.(1995),Journal of Pharmacological and Toxicological Methods.34(3)125-32中。
絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑包括MAP激酶級聯阻斷劑，其包括Raf激酶(rafk)、促細胞分裂或細胞外調節激酶(MEK)和細胞外調節激酶(ERK)之阻斷劑；及蛋白激酶C家族成員阻斷劑，其包括PKC(α、β、γ、ε、μ、λ、ι、ζ)之阻斷劑。IkB激酶家族(IKKa、IKKb)、PKB家族激酶、akt激酶家族成員及TGF β受體激酶。此等絲胺酸/蘇胺酸激酶及其抑制劑說明於Yamamoto,T.,Taya,S.,Kaibuchi,K.,(1999)之Journal of Biochemistry.126(5)799-803；Brodt,P,Samani,A.和Navab,R.(2000)之Biochemical Pharmacology,60. 1101-1107；Massague,J.,Weis-Garcia,F.(1996)Cancer Surveys.27：41-64；Philip,P.A.和Harris,A.L.(1995)之Cancer Treatment和Research.78：3-27；Lackey,K.等人之Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,(10),2000,223-226；美國專利案號6,268,391；及Martinez-Iacaci,L.，等人之Int.J.Cancer(2000),88(1),44-52中。
磷酯醯肌醇-3激酶家族成員之抑制劑(包括PI3-激酶、ATM、DNA-PK和Ku之阻斷劑)亦用於本發明中。該等激酶討論於Abraham,R.T.(1996)之Current Opinion in Immunology.8(3)412-8；Canman,C.E.,Lim,D.S.(1998)之Oncogene 17(25)3301-3308；Jackson,S.P.(1997)之International Journal of Biochemistry and Cell Biology.29(7)：935-8；及Zhong,H.等人之Cancer res,(2000)60(6),1541-1545中。
肌醇信號轉導抑制劑亦用於本發明中，諸如磷脂酶C阻斷劑和肌醇類似物。此等信號抑制劑說明於Powis,G.和Kozikowski A.,(1994)之New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy ed.,Paul Workman and David Kerr,CRC press 1994,London中。
另一組信號轉導路徑抑制劑為Ras癌基因抑制劑。此等抑制劑包括法呢醯基轉移酶(farnesyltransferase)、香葉基-香葉基轉移酶和CAAX蛋白酶以及反義寡核苷酸、核糖酶和免疫療法之抑制劑。此等抑制劑已顯示出阻斷含有野生型突變體ras之細胞中的ras活化，由此充當抗增生劑。Ras癌基因抑制討論於Scharovsky,O.G.,Rozados,V.R.,Gervasoni,S.I.Matar,P.(2000)之Journal of Biomedical Science.7(4)292-8；Ashby,M.N.(1998)之Current Opinion in Lipidology.9(2)99-102；及BioChim.Biophys.Acta,(19899)1423(3)：19-30中。
如上文所述，對抗受體激酶配體結合之抗體拮抗劑亦可用作為信號轉導抑制劑。此組信號轉導路徑抑制劑包括使用對抗受體酪胺酸激酶的細胞 外配體結合結構域的人源化抗體。例如，Imclone C225 EGFR特異性抗體(參見Green,M.C.等人之Monoclonal Antibody Therapy for Solid Tumors,Cancer Treat.Rev.,(2000),26(4),269-286)；Herceptin ® erbB2抗體(參見Tyrosine Kinase Signalling in Breast cancer：erbB Family Receptor Tyrosine Kinases,Breast cancer Res.，2000,2(3),176-183)；及2CB VEGFR2特異性抗體(參見Brekken,R.A.等人之Selective Inhibition of VEGFR2 Activity by a monoclonal Anti-VEGF antibody blocks tumor growth in mice,Cancer Res.(2000)60,5117-5124)。
抗血管生成劑：
亦可使用包括非受體MEK血管生成抑制劑的抗血管生成劑。抗血管生成劑，諸如那些抑制血管內皮生長因子效應者(例如抗血管內皮細胞生長因子抗體貝伐單抗(bevacizumab)[AvastinTM])，及以其他機制作用之化合物(例如立諾米得(linomide)、整合素αvβ3功能抑制劑、內抑素(endostatin)和血管阻生素(angiostatin))；
免疫治療劑：
在免疫治療方案中所使用的藥劑亦可與式(I)化合物組合使用。免疫治療方法包括增加病患腫瘤細胞的致免疫性之活體外和活體內方法(諸如以細胞激素(諸如介白素2、介白素4或顆粒性細胞-巨噬細胞集落刺激因子)轉染)、降低T細胞去活化之方法、使用轉染之免疫細胞(諸如經細胞激素轉染之樹狀細胞)之方法、使用經細胞激素轉染之腫瘤細胞株之方法及使用抗遺傳屬性抗體之方法。
促細胞凋亡劑：
在促細胞凋亡方案中所使用的藥劑(例如bcl-2反義寡核苷酸)亦可使用於本發明的組合中。
細胞週期傳訊抑制劑
細胞週期傳訊抑制劑抑制涉及細胞週期控制之分子。稱為週期素依賴性激酶(CDK)之蛋白激酶家族及其與稱為週期素之蛋白家族的交互作用係通過真核細胞週期來控制進程。不同的週期素/CDK複合物之配位活化及失活為通過細胞週期之正常進程所必要的。許多細胞週期傳訊抑制劑在開發中。例如，週期素依賴性激酶(包括CDK2、CDK4和CDK6)及其抑制劑的實例說明於例如Rosania等人之Exp.Opin.Ther.Patents(2000)10(2)：215-230中。
在一個具體實施例中，本發明之組合包含式I化合物或其鹽或溶劑合物及至少一種選自下列之抗贅瘤劑：抗微管劑、鉑配位錯合物、烷基化劑、抗生素藥劑、拓撲異構酶II抑制劑、抗代謝物、拓撲異構酶I抑制劑、激素和激素類似物、信號轉導路徑抑制劑、非受體酪胺酸MEK血管生成抑制劑、免疫治療劑、促細胞凋亡劑和細胞週期傳訊抑制劑。
在一個具體實施例中，本發明之組合包含式I化合物或其鹽或溶劑合物及至少一種抗贅瘤劑，其為選自雙萜和長春花生物鹼之抗微管劑。
在其他的具體實施例中，至少一種抗贅瘤劑為雙萜。
在其他的具體實施例中，至少一種抗贅瘤劑為長春花生物鹼。
在一個具體實施例中，本發明之組合包含式I化合物或其鹽或溶劑合物及至少一種抗贅瘤劑，其為鉑配位錯合物。
在其他的具體實施例中，至少一種抗贅瘤劑為太平洋紫杉醇、卡鉑或長春瑞濱。
在其他的具體實施例中，至少一種抗贅瘤劑為卡鉑。
在其他的具體實施例中，至少一種抗贅瘤劑為長春瑞濱。
在其他的具體實施例中，至少一種抗贅瘤劑為太平洋紫杉醇。
在一個具體實施例中，本發明之組合包含式I化合物及其鹽或溶劑合物及至少一種抗贅瘤劑，其為信號轉導路徑抑制劑。
在其他的具體實施例中，信號轉導路徑抑制劑為生長因子受體激酶VEGFR2、TIE2、PDGFR、BTK、erbB2、EGFr、IGFR-1、TrkA、TrkB、TrkC或c-fms之抑制劑。
在其他的具體實施例中，信號轉導路徑抑制劑為絲胺酸/蘇胺酸激酶rafk、akt或PKC-ζ之抑制劑。
在其他的具體實施例中，信號轉導路徑抑制劑為選自激酶之src家族的非受體酪胺酸激酶抑制劑。
在其他的具體實施例中，信號轉導路徑抑制劑為c-src抑制劑。
在其他的具體實施例中，信號轉導路徑抑制劑為選自法呢醯基轉移酶及香葉基香葉基轉移酶之抑制劑的Ras癌基因抑制劑。
在其他的具體實施例中，信號轉導路徑抑制劑為選自由PI3K所組成的群組之絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑。
在其他的具體實施例中，信號轉導路徑抑制劑為雙EGFr/erbB2抑制劑，例如N-{3-氯-4-[(3-氟苯甲基)氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲烷磺醯基)乙基]胺基}甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺(以下結構)：
Figure 105139612-A0202-12-0066-34
在一個具體實施例中，本發明之組合包含式I化合物或其鹽或溶劑合物及至少一種抗贅瘤劑，其為細胞週期傳訊抑制劑。
在其他的具體實施例中，細胞週期傳訊抑制劑為CDK2、CDK4或CDK6之抑制劑。
免疫刺激劑：
如本文所使用的「免疫刺激劑」係指可刺激免疫系統的任何藥劑。如本文所使用的免疫刺激劑包括但不限於疫苗佐劑(諸如類鐸受體)、T細胞檢查點阻斷劑(諸如對PD-1和CTL4之mAb)及T細胞檢查點促效劑(諸如對OX-40和ICOS之促效劑mAb)。
與本發明之式(I)化合物組合或共同投予使用之其他活性成分或成分類(抗贅瘤劑)的額外實例為抗PD-L1劑。
抗PD-L1抗體及其製造方法為本技術中已知。
對PD-L1的此等抗體可為多株或單株及/或重組及/或人源化抗體。
例示性PD-L1抗體揭示於下列中：美國專利案號8,217,149；12/633,339；美國專利案號8,383,796；13/091,936；美國專利案號8,552,154；13/120,406；美國專利申請案號20110280877；13/068337；美國專利申請案號20130309250；13/892671；WO2013019906；WO2013079174；美國申請案號13/511,538(2012年8月7日申請)，其為國際申請案號PCT/US10/58007(2010年申請)之美國國家階段；及美國申請案號13/478,511(2012年5月237日申請)。
對PD-L1(又稱為CD274或B7-H1)的額外例示性抗體及使用方法揭示 於美國專利案號7,943,743、US20130034559、WO2014055897、美國專利案號8,168,179和美國專利案號7,595,048。PD-L1抗體在開發中，作為治療癌症的免疫調節劑。
在一個具體實施例中，對PD-L1的抗體為揭示於美國專利案號8,217,149中的抗體。在另一具體實施例中，抗PD-L1抗體包含揭示於美國專利案號8,217,149中的抗體之CDR。
在另一具體實施例中，對PD-L1的抗體為揭示於美國申請案號13/511,538中的抗體。在另一具體實施例中，抗PD-L1抗體包含揭示於美國申請案號13/511,538中的抗體之CDR。
在另一具體實施例中，對PD-L1的抗體為揭示於申請案號13/478,511中的抗體。在另一具體實施例中，抗PD-L1抗體包含揭示於申請案號13/478,511中的抗體之CDR。
在一個具體實施例中，抗PD-L1抗體為BMS-936559(MDX-1105)。在另一具體實施例中，抗PD-L1抗體為MPDL3280A(RG7446)。在另一具體實施例中，抗PD-L1抗體為MEDI4736。
與本發明之式(I)化合物組合或共同投予使用之其他活性成分或成分類(抗贅瘤劑)的額外實例為PD-1拮抗劑。
「PD-1拮抗劑」意指阻斷表現於癌細胞上的PD-L1與表現於免疫細胞(T細胞、B細胞或NKT細胞)上之PD-1的結合，且較佳地亦阻斷表現於癌細胞上的PD-L2與免疫細胞表現之PD-1的結合之任何化學化合物或生物分子。PD-1及其配體的替代名稱或同義詞包括：對PD-1而言為PDCD1、PD1、CD279和SLEB2；對PD-L1而言為PDCD1L1、PDL1、B7H1、B7-4、CD274和B7-H；及對PD-L2而言為PDCD1L2、PDL2、B7-DC、Btdc和CD273。在其中欲治療人類個體的本發明之態樣或具體實施例的任何具體實施例中，PD-1拮抗劑阻斷人類PD-L1與人類PD-1的結合，且較佳地阻斷人類PD-L1 及PD-L2二者與人類PD1的結合。人類PD-1胺基酸序列可見於NCBI位點編號：NP_005009。人類PD-L1及PD-L2胺基酸序列可分別見於NCBI位點編號：NP_054862及NP_079515。
可用於本發明的態樣中之任一者中的PD-1拮抗劑包括單株抗體(mAb)或其抗原結合片段，其特異性結合PD-1或PD-L1且較佳地特異性結合人類PD-1或人類PD-L1。mAb可為人類抗體、人源化抗體或嵌合抗體，且可包括人類恆定區。在一些具體實施例中，人類恆定區係選自由IgG1、IgG2、IgG3及IgG4恆定區所組成的群組，且在較佳的具體實施例中，人類恆定區為IgG1或IgG4恆定區。在一些具體實施例中，抗原結合片段係選自由Fab、Fab'-SH、F(ab')2、scFv及Fv片段所組成的群組。
結合人類PD-1且可用於本發明的各種態樣及具體實施例中之mAb的實例說明於US7488802、US7521051、US8008449、US8354509、US8168757、WO2004/004771、WO2004/072286、WO2004/056875、and US2011/0271358中。
在本發明的態樣及具體實施例中之任一者中，用作為PD-1拮抗劑之特異性抗人類PD-1 mAb包括：MK-3475(具有WHO Drug Information,Vol.27,No.2,pages 161-162(2013)中所述之結構且包含圖6中所示之重鏈和輕鏈胺基酸序列的人源化IgG4 mAb)、尼沃魯單抗(nivolumab)(具有WHO Drug Information,Vol.27,No.1,pages 68-69(2013)中所述之結構且包含圖7中所示之重鏈和輕鏈胺基酸序列的人類IgG4 mAb)；人源化抗體h409A11、h409A16和h409A17(說明於WO2008/156712中)及AMP-514(由MedImmune開發)。
可用於本發明的態樣及具體實施例中之任一者中的其他PD-1拮抗劑包括特異性結合PD-1且較佳地特異性結合人類PD-1，例如含有融合至恆定區(諸如免疫球蛋白分子之Fc區)之PD-L1或PD-L2的細胞外或PD-1結合 部分之融合蛋白。特異性結合PD-1之免疫黏附分子的實例說明於WO2010/027827和WO2011/066342中。在本發明的治療方法、藥品及用途中，用作為PD-1拮抗劑的特異性融合蛋白包括AMP-224(亦稱作B7-DCIg)，其為PD-L2-FC融合蛋白且結合人類PD-1。
結合人類PD-L1且可用於本發明的治療方法、藥品及用途之mAb的其他實例說明於WO2013/019906、W02010/077634 A1和US8383796中。在本發明的治療方法、藥品及用途中，用作為PD-1拮抗劑的特異性抗人類PD-L1 mAb包括MPDL3280A、BMS-936559、MEDI4736、MSB0010718C。
KEYTRUDA/派姆單抗(pembrolizumab)為由Merck所銷售之治療肺癌的抗PD-1抗體。派姆單抗之胺基酸序列及使用方法揭示於美國專利案號8,168,757中。
Opdivo/尼佛單抗(nivolumab)為由Bristol Myers Squibb所銷售之具有免疫增強活性的完全人類單株抗體，以對抗負向免疫調節性人類細胞表面受體PD-1(程式化死亡-1或程式化細胞死亡-1/PCD-1)。尼佛單抗係藉由其配體PD-L1和PD-L2而結合Ig超家族跨膜蛋白之PD-1且阻斷PD-1的活化，導致T細胞及細胞介導之免疫反應活化以對抗腫瘤細胞或病原體。活化之PD-1係通過壓抑P13k/Akt路徑活化而負向地調節T細胞活性及效應子功能。尼佛單抗的其他名稱包括：BMS-936558、MDX-1106和ONO-4538。在美國專利第8,008,449號中揭示尼佛單抗之胺基酸序列及使用和製造方法揭示於美國專利案號US 8,008,449中。
與本發明之式(I)化合物組合或共同投予使用之其他活性成分或成分類(抗贅瘤劑)的額外實例為免疫調節劑。
如本文所使用的「免疫調節劑」係指影響免疫系統之任何物質，包括單株抗體。本發明之ICOS結合蛋白可認為是免疫調節劑。免疫調節劑可用作為治療癌症之抗贅瘤劑。例如，免疫調節劑包括但不限於抗CTLA-4抗 體(諸如易普利單抗(ipilimumab)(YERVOY))及抗PD-1抗體(Opdivo/尼佛單抗和Keytruda/派姆單抗)。其他的免疫調節劑包括但不限於OX-40抗體、PD-L1抗體、LAG3抗體、TIM-3抗體、41BB抗體和GITR抗體。
Yervoy(易普利單抗)為由Bristol Myers Squibb所銷售之完全人類CTLA-4抗體。易普利單抗之蛋白質結構及使用方法說明於美國專利案號6,984,720和7,605,238中。
亦稱為OX40之CD134為受體TNFR超家族的成員，其非制定性地表現在休止之原生T細胞上，不像CD28。OX40為在活化後24至72小時之後表現之次要共刺激性分子；其配體OX40L亦不表現在休止之抗原呈現細胞上，但是在其活化之後表現。OX40的表現取決於T細胞的完全活化；OX40的表現延遲且降低四倍，而CD28沒有。OX-40抗體、OX-40融合蛋白及彼等的使用方法揭示於美國專利案號：US 7,504,101和US 7,758,852和US 7,858,765和US 7,550,140和US 7,960,515；WO2012027328、WO2013028231中。
如本文所使用的術語「類鐸受體」(或「TLR」)係指蛋白質之類鐸受體家族之成員或其片段，其感測微生物產物及/或起始後天免疫反應。在一個具體實施例中，TLR活化樹狀細胞(DC)。類鐸受體(TLR)為型態識別受體家族，其於最初經鑑別為識別微生物病原體之先天免疫系統的感測器。TLR識別微生物中不同的結構，通常稱為「PAMP」(病原體相關分子型態)。結合TLR之配體引發細胞內傳訊路徑的級聯，其誘發涉及發炎及免疫性之因子的產生。在人類中，已鑑別10種TLR。表現在細胞表面上的TLR包括TLR-1、TLR-2、TLR-4、TLR-5和TLR-6，而TLR-3、TLR-7/8和TLR-9係以ER隔室表現。人類DC亞群可基於不同TLR表現型態而鑑別。以實例說明的骨髓或「習知」的DC亞群(mDC)在刺激時表現TLR1-8，且產生活化標記物(例如CD80、CD86、I型和II型MHC、CCR7)之級聯、促炎細 胞激素及趨化激素。此刺激及所得表現的結果為抗原特異性CD4+及CD8+ T細胞促發。該等DC獲取增強之能力以吸收抗原且以適當的形式呈現至T細胞。相對之下，DC之漿細胞樣亞群(pDC)在活化時僅表現TLR7及TLR9，引起NK細胞以及T細胞活化。因為染色腫瘤細胞可不利地影響DC功能，所以建議以TLR促效劑活化DC可在治療癌症之免疫療法方法中對促發抗腫瘤免疫性有助益。亦建議使用輻射及化療法之成功的乳癌治療需要TLR4活化。
在本技術中已知且在本發明中使用的TLR促效劑包括但不限於下列者：Pam3Cys，TLR-1/2促效劑；CFA，TLR-2促效劑；MALP2，TLR-2促效劑；Pam2Cys，TLR-2促效劑；FSL-1，TLR-2促效劑；Hib-OMPC，TLR-2促效劑；聚肌苷酸：聚胞苷酸(聚I：C)，TLR-3促效劑；聚腺苷-聚尿苷酸(聚AU)，TLR-3促效劑；以聚-L-離胺酸及羧基甲基纖維素(Hiltonol)穩定之聚肌苷酸-聚胞苷酸，TLR-3促效劑；細菌鞭毛蛋白，TLR-5促效劑；咪喹莫特(imiquimod)，TLR-7促效劑；雷西莫特(resiquimod)，TLR-7/8促效劑；洛索立賓(loxoribine)，TLR-7/8促效劑；及未甲基化之CpG二核苷酸(CpG-ODN)，TLR-9促效劑。
在本技術中已知且在本發明中使用之額外的TLR促效劑另外包括但不限於胺基烷基葡萄胺糖苷磷酸(AGP)，已知其用作為免疫佐劑及免疫刺激性藥劑以刺激細胞激素生產、活化巨噬細胞、促進先天性免疫反應及在經免疫之動物體內擴大抗體生產。天然生成之TLR4促效劑的實例為細菌LPS。半合成之TLR4促效劑的實例為單磷醯脂質A(MPL)。AGP及其經由TLR4之免疫調節效用揭示於專利公開案中，諸如WO 2006/016997、WO 2001/090129及/或美國專利案號6,113,918，且已於文獻中報導。額外的AGP衍生物揭示於美國專利案號7,129,219、美國專利案號6,525,028和美國專利案號6,911,434。特定的AGP充當TLR4之促效劑，而其他者經識別為TLR4 拮抗劑。
除了上述免疫刺激劑以外，本發明組成物可另外包含一或多種額外的物質，因為彼等的佐劑性質，所以可見效於刺激免疫系統，以反應存在於失活之腫瘤細胞上的癌抗原。此等佐劑包括但不限於脂質、脂質體、誘發先天免疫性之失活細菌(例如失活或減毒之I/ster/a單核細胞增多性)、經由(NOD)樣受體(NLR)介導先天免疫活化之組合物、基於視黃酸誘發基因之(RIG)-1樣受體(RLR)及/或C型凝集素受體(CLR)。PAMP的實例包括脂蛋白、脂多肽、肽聚醣、酵母聚醣、脂多醣、奈瑟氏菌孔蛋白(neisserial porins)、鞭毛蛋白、前纖維蛋白、半乳糖神經醯胺、胞壁醯二肽。肽聚醣、脂蛋白和脂磷壁酸為革蘭氏陽性的細胞壁組份。脂多醣係由大多數細菌表現，以MPL為一個實例。鞭毛蛋白係指由致病體和共生細菌分泌之細菌鞭毛的結構組份。α-半乳糖神經酰胺(α-GalCer)為天然殺手T(NKT)細胞之活化劑。胞壁醯二肽為所有細菌共有的生物活性肽聚醣基序。
因為彼等的佐劑特性，所以TLR促效劑較佳地與其他疫苗、佐劑及/或免疫調節劑組合使用且可以各種組合方式組合。因此，在特定的具體實施例中，結合STING且誘發STING依賴性TBKI活化及失活腫瘤細胞(其表現且分泌一或多種刺激DC誘發、募集及/或成熟的細胞激素)的本文所述之式(I)化合物可出於治療目的而與一或多種TLR促效劑一起投予。
與本發明之式(I)化合物組合或共同投予使用的其他活性成分或成分類(抗贅瘤劑)的額外實例為對ICOS之抗體。
用於對人類ICOS的鼠抗體之具有促效劑活性的CDR顯示於PCT/EP2012/055735(WO 2012/131004)中。對ICOS之抗體亦揭示於WO 2008/137915、WO 2010/056804、EP 1374902、EP1374901和EP1125585中。
吲哚胺2,3-雙加氧酶1(IDO1)為關鍵的免疫抑制酵素，其係藉由促進調節性T細胞產生及阻斷效應子T細胞活化來調節抗腫瘤免疫反應，從而藉 由允許癌細胞避免免疫監視而促進腫瘤生長(Lemos H，等人之Cancer Res.2016 Apr 15；76(8)：2076-81)、(Munn DH等人之Trends Immunol.2016 Mar；37(3)：193-207)。與本發明之式(I)化合物組合或共同投予使用的其他活性成分(抗贅瘤劑)為IDO抑制劑。艾帕斯他(Epacadostat)((Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羥基-4-[2-(胺甲醯基胺基)乙基胺基]-1,2,5-
Figure 105139612-A0202-12-0074-144
二唑-3-甲脒)為逆轉與腫瘤相關聯的免疫抑制且恢復有效的抗腫瘤免疫反應之IDO1酵素的高效力及選擇性經口抑制劑。艾帕斯他揭示於美國專利案號8,034,953中。
與本發明之式(I)化合物組合或共同投予使用的其他活性成分或成分類(抗贅瘤劑)的額外實例為CD73抑制劑及A2a和A2b腺苷拮抗劑。
在一個態樣中，欲治療之疾病為例如由細菌或病毒所引起的感染性疾病。
在本發明另外的態樣中，其係提供用於治療感染性疾病之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在另外的態樣中，其係提供治療感染性疾病之方法，其包含對有需要的人類投予治療有效量的式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在另外的態樣中，其係提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽製造藥品之用途，該藥品係用於治療感染性疾病。
在一個具體實施例中，本發明化合物可以治療感染性疾病之其他治療方法使用。特別設想抗病毒劑及抗細菌劑。
式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽可與一或多種有用於預防或治療細菌及病毒感染之藥劑組合使用。此等藥劑的實例包括而不限於聚合酶抑制劑，諸如在WO 2004/037818-A1中所揭示者，以及那些在WO 2004/037818和WO 2006/045613中所揭示者；JTK-003、JTK-019、NM-283、HCV-796、R-803、R1728、R1626，以及在WO 2006/018725、WO 2004/074270、WO 2003/095441、US2005/0176701、WO 2006/020082、WO 2005/080388、WO 2004/064925、WO 2004/065367、WO 2003/007945、WO 02/04425、WO 2005/014543、WO 2003/000254、EP 1065213、WO 01/47883、WO 2002/057287、WO 2002/057245中所揭示者，及類似藥劑；複製抑制劑，諸如阿環維爾(acyclovir)、發西環維爾(famciclovir)、建西環維爾(ganciclovir)、西多發爾(cidofovir)、拉米弗定(lamivudine)及類似藥劑；蛋白酶抑制劑，諸如HIV蛋白酶抑制劑沙昆那伯(saquinavir)、利托那伯(ritonavir)、因地那伯(indinavir)、尼爾非那伯(nelfinavir)、安普瑞那伯(amprenavir)、弗山普那伯(fosamprenavir)、布瑞卡那伯(brecanavir)、阿塔那伯(atazanavir)、提普蘭那伯(tipranavir)、巴利那伯(palinavir)、拉西那伯(lasinavir)和HCV蛋白酶抑制劑BILN2061、VX-950、SCH503034及類似藥劑；核苷及核苷酸反轉錄酶抑制劑，諸如齊多弗定(zidovudine)、二丹諾辛(didanosine)、拉米弗定(lamivudine)、佳西塔賓(zalcitabine)、阿巴卡伐(abacavir)、史塔維定(stavidine)、阿迪弗伐(adefovir)、阿迪伐地普西(adefovir dipivoxil)、弗吉弗定(fozivudine)、托多西爾(todoxil)、約三西塔賓(emtricitabine)、阿洛弗定(alovudine)、安多梭伐(amdoxovir)、耶武西塔賓(elvucitabine)及類似藥劑；非核苷反轉錄酶抑制劑(包括具有抗氧化活性之藥劑，諸如免疫卡爾(immunocal)、歐替普拉(oltipraz)等等)，諸如聶伯拉平(nevirapine)、迪拉伯汀(delavirdine)、依發伯恩姿(efavirenz)、洛維來得(loviride)、免疫卡爾(immunocal)、歐替普拉(oltipraz)、卡普拉維林(capravirine)、TMC-278、TMC-125、也卓維林(etravirine)及類似藥劑；進入抑制劑，諸如恩弗維太(enfuvirtide)(T-20)、T-1249、PRO-542、PRO-140、TNX-355、BMS-806、5-螺旋及類似藥劑；整合酶抑制劑，諸如L-870,180及類似藥劑；出芽抑制劑，諸如PA-344和PA-457及類似藥劑；趨化激素受體抑制劑，諸如維利維洛(vicriviroc)(Sch-C)、Sch-D、TAK779、瑪拉維洛(maraviroc)(UK-427,857)、TAK449，以及那些在WO 02/74769、WO 2004/054974、WO 2004/055012、WO 2004/055010、WO 2004/055016、WO 2004/055011和WO 2004/054581中所揭示者，及類似藥劑；神經胺酸酶抑制劑，諸如SC-8958、贊那米爾(zanamivir)、歐西塔米爾(oseltamivir)、伯拉米爾(peramivir)及類似藥劑；離子通道阻斷劑，諸如金剛胺或金剛烷乙胺及類似藥劑；及干擾RNA和反義寡核苷酸，諸如ISIS-14803及類似藥劑；未測得作用機制之抗病毒劑，例如那些在WO 2005/105761、WO 2003/085375、WO 2006/122011中所揭示者、立貝威靈(ribavirin)及類似藥劑。式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽亦可與一或多種有用於預防或治療病毒感染之其他藥劑組合使用，例如免疫療法(例如干擾素或其他細胞激素/趨化激素、細胞激素/趨化激素受體調制劑、細胞激素促效劑或拮抗劑及類似藥劑)；與治療疫苗，抗纖維變性劑，消炎劑(諸如皮質類固醇或NSAID(非類固醇消炎劑))，及類似藥劑。
在另外的態樣中，其係提供包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與至少一種有用於治療感染性疾病的其他治療劑之組合。
在另外的態樣中，其係提供用於治療之包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與至少一種有用於治療感染性疾病的其他治療劑之組合。
在另外的態樣中，其係提供用於治療感染性疾病之包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與至少一種有用於治療感染性疾病的其他治療劑之組合。
在另外的態樣中，其係提供包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與至少一種有用於治療感染性疾病的其他治療劑之組合製造藥品之用途，該藥品係用於治療感染性疾病。
在另外的態樣中，其係提供治療感染性疾病之方法，其包含對有需要之人類投予治療有效量的包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與至少一種有用於治療感染性疾病的其他治療劑之組合。
在另外的態樣中，其係提供醫藥組成物，其包含：包含式(I)化合物或 其醫藥上可接受之鹽與至少一種有用於治療感染性疾病的其他治療劑之組合及醫藥上可接受之賦形劑中之一或多者。
在另外的態樣中，其係提供包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與一或多種免疫刺激劑之組成物。
因此亦提供包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽的致免疫性組成物或疫苗佐劑。
另外提供包含抗原或抗原組成物與式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽的致免疫性組成物。
另外提供包含抗原或抗原組成物與式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽的疫苗組成物。
另外提供治療或預防疾病之方法，其包含對遭受或易感受疾病之人類個體投予包含抗原或抗原組成物與式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽的致免疫性組成物。
另外提供治療或預防疾病之方法，其包含對遭受或易感受疾病之人類個體投予包含抗原或抗原組成物與式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽的疫苗組成物。
另外提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽製造包含抗原或抗原組成物的致免疫性組成物之用途，該致免疫性組成物係用於治療或預防疾病。
另外提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽製造包含抗原或抗原組成物的疫苗組成物之用途，該疫苗組成物係用於治療或預防疾病。
應理解在申請案中所描述之化合物可使用不同的慣例繪製。例如，下列兩種化合物被認為具有相等的化學結構及立體化學。
Figure 105139612-A0202-12-0078-43
化合物製備及實施例
Figure 105139612-A0202-12-0078-36
其中Y1、Y2、X1、X2、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8和R9係如上文所定義之式(I)化合物可以下列流程及實施例中提出之有機合成技術中已知的方法製備。在所有的方法中，熟知在必要時可依照通用的化學原理對敏感性或反應性基團使用保護基。保護基係根據標準的有機合成方法處理(P.G.M.Wuts and T.W.Green(2007)Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis,4th edition,John Wiley & Sons)。該等基團係在化合物合成的合宜階段使用那些熟習本技術領域者輕易明白的方法移除。方法的選擇以及反應條件與彼等的執行順序應與符合式(I)化合物之製備。
式(I)化合物及其鹽可以下文所述之方法製備，其構成本發明其他的態樣。
Figure 105139612-A0202-12-0079-42
據此，其係提供製備式(I)化合物之方法，其中R5為OC(O)R7及R6為F，且Y1和Y2二者為O，X1和X2二者為S-，與式(IIa)的例證一樣，其中R1、R2、R3和R4係如上文以式(I)化合物所定義。該方法包含式(IIIa)化合物之醯化：
Figure 105139612-A0202-12-0079-41
 其中R1、R2、R3、R4和R7係如上文以式(IIa)化合物所定義，且若必要時於隨後製備因此形成之化合物的鹽。
實施例1：將在適合的溶劑中(例如二甲基甲醯胺(DMF))的式(IIIa)化合物及棕櫚酸酐在鹼的存在下(諸如吡啶)在室溫下或在適合的溫度下(例如60℃)加熱攪拌一段適合的時期(例如2-48小時)。式(IIa)產物係藉由移除揮發物而分離，且若必要時純化。
亦提供製備式(I)化合物之方法，其中R5為OH及R6為F，且Y1和Y2二者為O，X1和X2二者為S-，且R8和R9二者為CH2OC(O)tBu，與式(IVa)的例證一樣，其中R1、R2、R3和R4係如上文以式(I)化合物所定義。該方法 包含添加羰氧基甲基至式(IIIa)化合物：
Figure 105139612-A0202-12-0080-45
實施例2：將在適合的溶劑中(例如二甲基甲醯胺(DMF))的式(IIIa)化合物及特戊酸氯甲酯(POM-Cl)在鹼的存在下(諸如Et3N)在室溫下攪拌一段適合的時期(例如48小時)。式(IVa)產物係藉由移除揮發物而分離，且若必要時純化。
式(IIIa)化合物可藉由式(Va)化合物之去保護來製備：
Figure 105139612-A0202-12-0080-44
 其中R1、R2、R3和R4係如上文以式(IIIa)化合物所定義，且P1為適合的保護基，諸如第三丁基二甲基矽氧基(TBDMS)，且若必要時於隨後製備因此形成之化合物的鹽。
實施例3：將在適合的溶劑中(例如吡啶)的式(Va)化合物在適合的溫度下(例如50℃)加熱，接著以三乙胺三氫氟酸鹽與三乙胺之混合物處理一段適合的時期(例如2-3小時)。式(IIIa)產物係藉由添加溶劑(例如丙酮)或移除揮發物 而分離，且若必要時純化。
式(Va)化合物可藉由式(VIa)化合物之去保護來製備：
Figure 105139612-A0202-12-0081-47
 其中P1為如以式(Va)化合物所定義之保護基，且R12、R13、R14和R15係定義為R12為OH及R13為NHCOiPr，或R12為NHBz及R13為H；R14為OH及R15為NHCOiPr，或R14為NHBz及R15為H；
實施例4：將式(VIa)化合物溶解在適合的混合物中，例如在甲醇中的甲胺或在甲醇中的水性氨，且在適合的溫度下(例如50-55℃)加熱一段適合的時期(例如2-72小時)。式(Va)產物係藉由移除溶劑而分離，且若必要時純化。
式(VIa)化合物可藉由式(VIIa)化合物之反應來製備：
Figure 105139612-A0202-12-0081-48
 其中P1、R12、R13、R14和R15係如上文以式(VIa)化合物所定義。
實施例5：將式(VIIa)化合物溶解在適合的溶劑中(例如吡啶)，且以適合的 偶合劑(例如2-氯-5,5-二甲基-1,3,2-二氧磷邖(dioxaphosphorinane)2-氧化物)處理且在適合的溫度下(例如20℃)攪拌一段適合的時期(例如0.5-2小時)。反應係藉由添加適合的溶劑(例如水)而淬滅，隨後添加硫化劑(例如3H-苯并[c][1,2]二噻茂-3-酮(dithiol-3-one))且在適合的溫度下(例如20℃)攪拌一段適合的時期(例如5-10分鐘)。反應係藉由添加適合的溶劑(例如NaHCO3水溶液)而淬滅。式(VIa)產物係以適合的有機溶液(諸如EtOAc)萃取。式(VIa)產物係藉由移除溶劑而分離，且若必要時純化。
式(VIIa)化合物可藉由式(VIIIa)化合物與式(IXa)化合物之反應來製備：
Figure 105139612-A0202-12-0082-49
 其中P1、R12、R13、R14和R15係如上文以式(VIIa)化合物所定義，且DMTr為4,4-二甲氧基三苯甲基保護基。
實施例6：將在適合的溶劑中(例如乙腈)的式(IXa)化合物在分子篩的存在下以溶解在適合的溶劑中(例如乙腈)的式(VIIIa)化合物之溶液處理且在適合的溫度下(例如20℃)攪拌一段適合的時期(例如0.5-2小時)。添加適合的硫化劑(例如N,N-二甲基-N'-(3-硫酮基-3H-1,2,4-二噻唑-5-基)甲醯亞胺醯胺(DDTT))溶液且將混合物在適合的溫度下(例如20℃)攪拌一段適合的時期(例如0.5-1小時)。在溶劑蒸發之後，將殘餘物溶解在適合的溶劑中(例如二氯甲烷與水之混合物)且以適合的試劑(例如二氯乙酸)處理，且在適合的溫 度下(例如20℃)一段適合的時期(例如15分鐘)。含有式(VIIa)產物的溶液係藉由添加適合的溶劑(例如吡啶)而獲得且藉由蒸發而濃縮。
式(VIIIa)化合物可藉由式(Xa)化合物之反應來製備。
Figure 105139612-A0202-12-0083-50
 其中R12和R13係如上文以式(VIIIa)化合物所定義，且DMTr為4,4-二甲氧基三苯甲基保護基。
實施例7：將溶解在適合的混合物中(例如含有水的乙腈)的式(Xa)化合物以三氯乙酸吡錠處理且在適合的溫度下(例如20℃)攪拌一段適合的時期(例如1-5分鐘)。接著添加第三丁胺且將混合物在適合的溫度下(例如20℃)攪拌一段適合的時期(例如10分鐘)。產物係藉由蒸發溶劑而獲得，接著溶解在適合的溶劑中(例如含有水的二氯甲烷)且以二氯乙酸處理，且在適合的溫度下(例如20℃)攪拌一段適合的時期(例如15分鐘)。在乙腈中的式(VIIIa)產物的濃縮溶液係藉由添加吡啶，接著混合物與無水乙腈共沸而獲得。
式(IXa)及(Xa)之亞磷醯胺(Phosphoramidite)為文獻中已知或自市場上的供應商取得，諸如Sigma、Chemgenes和CarboSynth，或可以已知的方法製備。
實施例8-化合物1b(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-8,17-雙(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-9-氟-18-羥基-3,12-二硫烷基-2,4,7,11,13,16-六氧雜-35,125-二磷酸三環[13.2.1.06,10]十八 烷-3,12-二酮，雙銨鹽
Figure 105139612-A0202-12-0084-52
中間物1：膦酸氫(2R,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-2-((雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-4-氟四氫呋喃-3-酯
Figure 105139612-A0202-12-0084-51
將吡啶2,2,2-三氟乙酸鹽(579毫克，3.00毫莫耳)添加至室溫下在乙腈(15毫升)及水(0.090毫升，5.00毫莫耳)中的(2R,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-2-((雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-4-氟四氫呋喃-3-基(2-氰乙基)二異丙基亞磷醯胺(2190毫克，2.5毫莫耳)之溶液中。將混合物攪拌1分鐘，在該時間之後，LCMS指示完全轉化成第一中間物，m/z(M+H)=793.3。接著添加2-甲基丙-2-胺(13.14毫升，125毫莫耳)且將混合物攪拌10分鐘，在該時間之後，LCMS指示所形成之第一中間物已消耗。
將混合物在真空中濃縮，以供給白色泡沫。接著將泡沫溶解在乙腈(20毫升)中且濃縮。重複此過程一次。將粗製材料溶解在二氯甲烷(10毫升)中且以層析術分兩批純化(矽膠，在二氯甲烷中的0-30%甲醇之梯度溶析)。將所欲流份合併且蒸發，以供給兩個單獨的白色固體，接著溶解在二氯甲烷中，合併且蒸發，以供給成為白色固體的標題化合物(780毫克，1.055毫莫耳，42.2%產率)。LCMS m/z 740.4(M+H)。
中間物2：膦酸氫(2R,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-2-(羥基甲基)四氫呋喃-3-基酯
Figure 105139612-A0202-12-0085-53
中間物2通常係根據下列程序來來製造。可使用略微的修改，例如那些在其他的實施例中以中間物2所描述者。
將2,2-二氯乙酸(0.655毫升，8.38毫莫耳)添加至室溫下在二氯甲烷(20毫升)及水(0.189毫升，10.48毫莫耳)中的膦酸氫(2R,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-2-((雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-4-氟四氫呋喃-3-酯(775毫克，1.048毫莫耳)之溶液中。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。
接著將反應以添加吡啶(1.356毫升，16.76毫莫耳)而淬滅且在真空中濃縮，以供給無色油。將材料貯存在氮氣及4℃下。材料在貯存於4℃下之後固化，以供給成為白色蠟固體之不純的標題化合物，其以未進一步純化而使用。LCMS m/z 438.3(M+H)。
中間物3：膦酸氫(2R,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-2-((((((2R,3R,4R,5R)-2-(6-苯甲醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-4-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-5-(羥基甲基)四氫呋喃-3-基)氧基)(2-氰乙氧基)磷亞硫醯基(phosphorothioyl))氧基)甲基)-4-氟四氫呋喃-3-酯
Figure 105139612-A0202-12-0085-54
中間物3通常係根據下列程序來製造。可使用略微的修改，例如那些在其他的實施例中以中間物3所描述者。
將上文所獲得的不純固體膦酸氫(2R,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-2-(羥基甲基)四氫呋喃-3-酯(458毫克，1.047毫莫耳)與無水乙腈(3 x 20毫升)共沸。在最後濃縮之後，~10毫升乙腈留在燒瓶中。將(2R,3R,4R,5R)-2-(6-苯甲醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-5-((雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-4-((第三丁基二甲基矽基)氧基)四氫呋喃-3-基(2-氰乙基)二異丙基亞磷醯胺(1345毫克，1.361毫莫耳)在室溫下與無水乙腈(3 x 20毫升)共沸而乾燥。在最後濃縮之後，~5毫升乙腈留在燒瓶中且添加3Å分子篩(~40粒)。將溶液在室溫下留置在分子篩上1小時。
將在乙腈(5毫升)中的(2R,3R,4R,5R)-2-(6-苯甲醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-5-((雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-4-((第三丁基二甲基矽基)氧基)四氫呋喃-3-基(2-氰乙基)二異丙基亞磷醯胺(1345毫克，1.361毫莫耳)之預乾燥溶液經由注射器添加至室溫及氮氛圍下在乙腈(10毫升)中的膦酸氫(2R,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-2-(羥基甲基)四氫呋喃-3-酯(458毫克，1.047毫莫耳)之乾燥懸浮液中。溶液自橘色變成淺黃色。將混合物在氮氛圍及室溫下攪拌1小時，在該時間之後，LCMS指示剩餘最少的起始材料。接著將(E)-N,N-二甲基-N'-(3-硫酮基-3H-1,2,4-二噻唑-5-基)甲醯亞胺醯胺(237毫克，1.152毫莫耳)添加至反應混合物中且將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將溶劑在真空中蒸發且將殘餘物溶解至二氯甲烷(40毫升)及水(0.189毫升，10.47毫莫耳)中，隨後添加2,2-二氯乙酸(1.037毫升，12.57毫莫耳)。將混合物在室溫下攪拌10分鐘，在該時間之後，LCMS指示形成所欲產物。將反應以吡啶(10毫升，124毫莫耳)淬滅，接著將混合物在真空中濃縮，以供給成為橘色油之不純的標題化合物。LCMS：m/z 1054(M+H)。將產物貯存在氮氣及4℃下且以未進一步純化而用於下列步驟中。
中間物4：N-{9-[(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-17-(6-苯甲醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-18-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]-3-(2-氰乙氧基)-9-氟-12-氧雜-12-硫烷基-3-亞硫烷基-2,4,7,11,13,16-六氧雜-35,125-二磷酸三環[13.2.1.06,10]十八烷-8-基]-9H-嘌呤-6-基}苯甲醯胺
Figure 105139612-A0202-12-0087-148
將在吡啶(~20毫升)中的粗製膦酸氫(2R,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-2-((((((2R,3R,4R,5R)-2-(6-苯甲醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-4-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-5-(羥基甲基)四氫呋喃-3-基)氧基)(2-氰乙氧基)磷亞硫醯基)氧基)甲基)-4-氟四氫呋喃-3-酯(1104毫克，1.047毫莫耳)之溶液蒸發，接著再溶解在吡啶(20毫升)中且濃縮至約10毫升。將2-氯-5,5-二甲基-1,3,2-二氧磷雜環己烷(dioxaphosphinane)2-氧化物(677毫克，3.67毫莫耳)以一份添加至氮氣下的此溶液中。將反應混合物在室溫下及氮氣下攪拌30分鐘，在該時間之後，LCMS指示起始材料已消耗，接著將反應藉由添加水(0.660毫升，36.7毫莫耳)而淬滅。接著添加3H-苯并[c][1,2]二噻茂-3-酮(264毫克，1.571毫莫耳)且將混合物在室溫下攪拌5分鐘，然後倒在含有碳酸氫鈉(4400毫克，52.4毫莫耳)的水(160毫升)之溶液上。將此反應混合物攪拌5分鐘，接著添加EtOAc(150毫升)且將混合物再攪拌10分鐘。將溶液轉移至分液漏斗，且將水層自有機物分離。將水層進一步以EtOAc(150毫升)萃取，接著將合併的有機層乾燥(Na2SO4)，過濾且在真空中蒸發成橘色油。將材料貯存在氮氣及4℃下隔夜。
在溫熱至室溫之後，將粗製材料以甲苯(20毫升)稀釋且蒸發，以移除過量吡啶。將粗製材料以層析術純化(矽膠，ISCO Teledyne Gold，80克)。梯度溶析操作如下：在二氯甲烷中的0-10%甲醇經15分鐘，接著在二氯甲烷中的10%甲醇等位固定5分鐘。接著將梯度以在二氯甲烷中的10-20%甲醇經15分鐘增加，接著在二氯甲烷的20%甲醇等位固定10分鐘。將所欲流份合併且在真空中蒸發，以供給成為黃色固體的標題化合物(570毫克，0.342毫莫耳，32.6%產率)。
以LCMS[m/z 1068.5(M+H)]觀察出以8：4：2：1之近似比的四種異構物，分別具有1.13、1.23、1.18和1.08分鐘之滯留時間。將產物貯存在氮氣及4℃下且以未進一步純化而用於下列步驟中。
中間物5：(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-8,17-雙(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-18-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]-9-氟-3,12-二硫烷基-2,4,7,11,13,16-六氧雜-35,125-二磷酸三環[13.2.1.06,10]十八烷-3,12-二酮，雙銨鹽
Figure 105139612-A0202-12-0088-149
將在甲胺(在乙醇中的33重量%)(25毫升，201毫莫耳)中之上文所獲得的N-{9-[(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-17-(6-苯甲醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-18-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]-3-(2-氰乙氧基)-9-氟-12-氧雜-12-硫烷基-3-亞硫烷基-2,4,7,11,13,16-六氧雜-35,125-二磷酸三環[13.2.1.06,10]十八烷-8-基]-9H-嘌呤-6-基}苯甲醯胺(570毫克，0.534毫莫耳)之溶液在室溫下攪拌50分鐘，在該時間之後，LCMS指示起始材料已消耗。將反應混合物在 真空中濃縮至橘色殘餘物。將材料貯存在氮氣及4℃下隔夜。
容許材料溫熱至室溫且溶解在甲醇/DMSO(全部4毫升)中。將一部分使用反相HPLC純化(10-90%之乙腈：水(具有0.1% NH4OH改質物)，C18 50x30mm Gemini管柱，47毫升/分鐘，8分鐘梯度，UV採集=214nm)。
將另一部分使用反相HPLC純化(10-50%之乙腈：水(具有0.1% NH4OH改質物)，C18 50x30mm Gemini管柱，47毫升/分鐘，8分鐘梯度，UV採集=214nm)。
將來自兩種純化的流份合併且濃縮，以供給三種異構物產物：
˙成為雙銨鹽的標題化合物之異構物1，具有在兩個未測定之磷中心之精確的立體化學(6毫克，以LCMS的純度=70%；4.99微莫耳，0.936%產率)，成為灰白色泡沫，LCMS m/z 807.2(M+H)，tRET=0.68分鐘。
˙成為雙銨鹽的標題化合物之異構物2，具有在兩個未測定之磷中心之精確的立體化學(64毫克，以LCMS的純度=22%；0.017毫莫耳，3.14%產率)，成為無色膠，LCMS m/z 807.2(M+H)，tRET=0.80分鐘。
˙成為雙銨鹽的標題化合物之異構物3，具有在兩個未測定之磷中心之精確的立體化學(26毫克，以LCMS的純度=50%；0.015毫莫耳，2.90%產率)，成為白色固體，LCMS m/z 807.2(M+H)，tRET=0.92分鐘。
最終溶析之異構物：標題化合物之異構物3為以層析圖波峰下的面積所測定之主要產物(UV @ 214奈米)且用於下列的去保護步驟。
實施例8：(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-8,17-雙(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-9-氟-18-羥基-3,12-二硫烷基-2,4,7,11,13,16-六氧雜-35,125-二磷酸三環[13.2.1.06,10]十八烷-3,12-二酮，雙銨鹽
Figure 105139612-A0202-12-0090-57
將前述步驟所獲得的(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-8,17-雙(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-18-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]-9-氟-3,12-二硫烷基-2,4,7,11,13,16-六氧雜-35,125-二磷酸三環[13.2.1.06,10]十八烷-3,12-二酮(25毫克，0.031毫莫耳)之異構物3懸浮在吡啶(0.5毫升)及三乙胺(0.5毫升)中。將混合物攪拌且加熱至50℃，接著添加三乙胺三氫氟酸鹽(0.5毫升，3.07毫莫耳)且將混合物在50℃下再攪拌2小時，在該時間之後，LCMS指示起始材料已完全消耗且轉化成所欲產物。
容許混合物冷卻至室溫，接著添加丙酮(~10毫升)，將溶劑蒸發且將材料貯存在氮氣及4℃下隔夜。
將粗製殘餘物使用反相HPLC純化(在水(0.1% NH4OH)中的0-20%乙腈，50x30mm Gemini管柱，47毫升/分鐘，8分鐘梯度，UV檢測@ 214nm)。將所欲流份合併且蒸發，以供給成為雙銨鹽的單一非鏡像異構物之標題化合物(2.3毫克)，具有在兩個未測定之磷中心之精確的立體化學。產物為白色固體。LCMS m/z 693.1(M+H)。
1H NMR(600MHz，具有1滴D2O的DMSO-d6)：δ ppm 8.69(s,1H),8.33(s,1H),8.14-8.17(m,1H),8.12(br s,1H),6.24(br dd,J=14.5,3.2Hz,1H),6.08(br d,J=8.3Hz,1H),5.71-5.86(m,1H),5.22(br t,J=8.7Hz,2H),4.49-4.54(m,1H),4.32(br s,1H),4.16(br s,1H),4.08-4.15(m,2H),4.03-4.06(m,1H),4.00-4.03(m,1H),3.73(br s,1H)。
13C NMR(150MHz，具有1滴D2O的DMSO-d6)：δ ppm 156.1,155.9,153.2,152.9,150.4,149.1,119.1,118.4,90.6,85.3,83.6,83.0,80.6,77.7,71.6,71.1,67.2,63.3。
31P NMR(162MHz，具有1滴D2O的DMSO-d6)：δ ppm 53.84和49.04。
應注意實施例8製造化合物1b-異構物2。因為小規模的反應，所以未分離出化合物1a-異構物1。化合物1之異構物1和異構物2二者係以下文實施例8a和8b製備。
實施例8a和8b-化合物1a和1b(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-8,17-雙(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-9-氟-18-羥基-3,12-二硫烷基-2,4,7,11,13,16-六氧雜-35,125-二磷酸三環[13.2.1.06,10]十八烷-3,12-二酮，雙銨鹽
Figure 105139612-A0202-12-0091-150
中間物1：膦酸氫(2R,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-2-((雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-4-氟四氫呋喃-3-酯
Figure 105139612-A0202-12-0091-59
將吡啶2,2,2-三氟乙酸鹽(2.65克，13.70毫莫耳)添加至室溫下在乙腈(65 毫升)及水(0.411毫升，22.83毫莫耳)中的(2R,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-2-((雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-4-氟四氫呋喃-3-基(2-氰乙基)二異丙基亞磷醯胺(10克，11.42毫莫耳)之溶液中。將混合物攪拌1分鐘，在該時間之後，LCMS指示完全轉化成第一中間物m/z 793.7(M+H)。接著添加2-甲基丙-2-胺(60.0毫升，571毫莫耳)且將混合物攪拌15分鐘，在該時間之後，LCMS指示所形成的第一中間物已消耗。
將混合物在真空中濃縮成白色泡沫。接著將泡沫溶解在乙腈中且濃縮(50毫升)。重複此過程一次。將粗製材料溶解在二氯甲烷中且以在二氯甲烷中的0-30%甲醇的梯度溶析之層析術純化(矽膠，ISCO RediSep，120克矽膠)。將所欲流份合併且蒸發至乾燥，以供給成為白色固體的標題化合物(4.8克，6.49毫莫耳，56.8%產率)。LCMS m/z 740.3(M+H)。
中間物2：膦酸氫(2R,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-2-(羥基甲基)四氫呋喃-3-酯
Figure 105139612-A0202-12-0092-60
中間物2通常係根據下列程序來製造。可使用略微的修改，例如那些在其他的實施例中以中間物2所描述者。
將2,2-二氯乙酸(4.06毫升，51.9毫莫耳)添加至室溫下在二氯甲烷(100毫升)及水(1.169毫升，64.9毫莫耳)中的膦酸氫(2R,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-2-((雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-4-氟四氫呋喃-3-酯(4.8克，6.49毫莫耳)之溶液中。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。接著將反應以吡啶(8.40毫升，104毫莫耳)淬滅且在真空中濃縮，以供給成為無色油之 不純的標題化合。將材料以原樣子立即用於下一步驟中。未測定最終質量。LCMS m/z 438.3(M+H)。
中間物3：膦酸氫(2R,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-2-((((((2R,3R,4R,5R)-2-(6-苯甲醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-4-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-5-(羥基甲基)四氫呋喃-3-基)氧基)(2-氰乙氧基)磷亞硫醯基)氧基)甲基)-4-氟四氫呋喃-3-酯
Figure 105139612-A0202-12-0093-61
中間物3通常係根據下列程序來製造。可使用略微的修改，例如那些在其他的實施例中以中間物2所描述者。
將上文所獲得的不純固體膦酸氫(2R,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-2-(羥基甲基)四氫呋喃-3-酯(2.84克，6.49毫莫耳)與無水乙腈(3 x 60毫升)共沸。在最後濃縮之後，~20毫升乙腈留在燒瓶中。將(2R,3R,4R,5R)-2-(6-苯甲醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-5-((雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-4-((第三丁基二甲基矽基)氧基)四氫呋喃-3-基(2-氰乙基)二異丙基亞磷醯胺(8.00克，8.10毫莫耳)在室溫下與無水乙腈(3 x 60毫升)共沸而乾燥。在最後濃縮之後，~30毫升乙腈留在燒瓶中，且添加3Å分子篩(~40粒)。將溶液在室溫下留置在分子篩上1小時。
將在乙腈(30毫升)中的(2R,3R,4R,5R)-2-(6-苯甲醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-5-((雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-4-((第三丁基二甲基矽基)氧基)四氫呋喃-3-基(2-氰乙基)二異丙基亞磷醯胺(8.00克，8.10毫莫耳)之預乾燥溶液經由注射器添加至室溫及氮氛圍下在乙腈(40毫升)中的膦酸氫 (2R,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-2-(羥基甲基)四氫呋喃-3-酯(2.84克，6.49毫莫耳)之乾燥懸浮液中。將混合物在氮氛圍及室溫下攪拌1小時，在該時間之後，LCMS指示剩餘最少的起始材料。接著將(E)-N,N-二甲基-N'-(3-硫酮基-3H-1,2,4-二噻唑-5-基)甲醯亞胺醯胺(1.467克，7.14毫莫耳)添加至反應混合物中且將混合物在室溫下攪拌45分鐘。將溶劑在真空中蒸發且將殘餘物溶解至二氯甲烷(100毫升)及水(1.170毫升，64.9毫莫耳)，隨後添加2,2-二氯乙酸(6.43毫升，78毫莫耳)。將混合物在室溫下攪拌10分鐘，在該時間之後，LCMS指示形成所欲產物。將反應以吡啶(12.61毫升，156毫莫耳)淬滅，接著將混合物在真空中濃縮，以供給成為橘色油之不純的標題化合物。LCMS指示形成具有兩個介於0.98-1.04分鐘之間的重疊波峰之兩種異構物。將材料以原樣子立即進行下一步驟中。未測定最終樣品質量。LCMS m/z 1054.6(M+H)。
中間物4：N-{9-[(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-17-(6-苯甲醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-18-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]-3-(2-氰乙氧基)-9-氟-12-氧雜-12-硫烷基-3-亞硫烷基-2,4,7,11,13,16-六氧雜-35,125-二磷酸三環[13.2.1.06,10]十八烷-8-基]-9H-嘌呤-6-基}苯甲醯胺
Figure 105139612-A0202-12-0094-62
將粗製膦酸氫(2R,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-2-((((((2R,3R,4R,5R)-2-(6-苯甲醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-4-((第三丁基二甲 基矽基)氧基)-5-(羥基甲基)四氫呋喃-3-基)氧基)(2-氰乙氧基)磷亞硫醯基)氧基)甲基)-4-氟四氫呋喃-3-酯溶液(6.84克，6.49毫莫耳)之溶液自吡啶(3 x 50毫升)共沸，在最終濃縮之後留下吡啶(40毫升)。將2-氯-5,5-二甲基-1,3,2-二氧磷雜環己烷2-氧化物(4.19克，22.71毫莫耳)以一份添加至氮氣下的此溶液中。將反應在室溫及氮氣下攪拌30分鐘，在該時間之後，LCMS指示起始材料已消耗，接著將反應以添加水(4.09毫升，227毫莫耳)而淬滅。接著添加3H-苯并[c][1,2]二噻茂-3-酮(1.638克，9.73毫莫耳)且將混合物在室溫下攪拌5分鐘，然後倒在含有碳酸氫鈉(27.3克，324毫莫耳)的水(400毫升)之溶液上。將混合物攪拌10分鐘，接著添加EtOAc(200毫升)且將混合物再攪拌10分鐘。將溶液轉移至分液漏斗中，且將水層自有機物分離。將水層進一步以EtOAc(2 x 200毫升)萃取，接著將合併的有機層乾燥(Na2SO4)，過濾且在真空中蒸發成橘色油。將材料貯存在氮氣及4℃下，直到在下列步驟中使用為止。
在溫熱至室溫之後，將粗製材料以甲苯(50毫升)稀釋且蒸發以移除過量吡啶。重複此過程兩次。將粗製材料以層析術純化(矽膠，ISCO Teledyne Gold，220克矽膠)。梯度溶析的操作如下：在二氯甲烷中的0-10%甲醇經15分鐘，接著在二氯甲烷中的10%甲醇等位固定5分鐘。接著將梯度以在二氯甲烷中的10-20%甲醇經15分鐘增加，接著在二氯甲烷的20%甲醇等位固定5分鐘。將所欲流份合併且蒸發至乾燥，以供給橘色油。將材料貯存在氮氣及4℃下隔夜。
在溫熱至室溫之後，將材料再以層析術純化(矽膠，ISCO Teledyne Gold，120克矽膠)。梯度溶析的操作如下：在二氯甲烷中的0-10%甲醇經15分鐘，接著在二氯甲烷中的10%甲醇等位固定5分鐘。接著將梯度以在二氯甲烷中的10-20%甲醇經10分鐘增加，接著在二氯甲烷的20%甲醇等位固定5分鐘。將所欲流份合併且在真空中蒸發成黃色固體之不純的標題化合物(2.81克)。LCMS指示有兩個主要的非鏡像異構物存在，分別具有1.09、1.18分鐘之滯 留時間。亦觀察到兩個少量的異構物。將未進一步純化之產物貯存在氮氣及4℃下，直到在下列步驟中使用為止。LCMS m/z 1068(M+H)。
中間物5：(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-8,17-雙(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-18-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]-9-氟-3,12-二硫烷基-2,4,7,11,13,16-六氧雜-35,125-二磷酸三環[13.2.1.06,10]十八烷-3,12-二酮，雙銨鹽
Figure 105139612-A0202-12-0096-63
將甲胺(在乙醇中的33重量%)(20毫升，161毫莫耳)在室溫下添加至乙醇(5毫升)中之上文獲得的N-{9-[(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-17-(6-苯甲醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-18-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]-3-(2-氰乙氧基)-9-氟-12-氧雜-12-硫烷基-3-亞硫烷基-2,4,7,11,13,16-六氧雜-35,125-二磷酸三環[13.2.1.06,10]十八烷-8-基]-9H-嘌呤-6-基}苯甲醯胺(1.0克，0.936毫莫耳)之溶液中。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，在該時間之後，LCMS指示起始材料已消耗。將反應混合物在真空中濃縮成黃褐色殘餘物。將材料溶解在DMSO中且使用層析術純化(反相矽膠，RediSep Gold C18，30克)。梯度溶析的操作如下：以100%水(具有0.1% NH4OH改質物)經4 CV，接著在水(具有0.1% NH4OH改質物)中的0-15%乙腈經3 CV，接著在水(具有0.1% NH4OH改質物)中的15-25%乙腈經6 CV，接著在水(具有0.1% NH4OH改質物)中的25-90%乙腈經3 CV，接著以等位固定在水(具有0.1% NH4OH改質物)中的90%乙腈經4 CV。
將來自純化之流份合併且將兩種主要的異構物產物分離：
˙成為雙銨鹽的標題化合物之異構物2，具有在兩個未測定之磷中心之精確的立體化學(28毫克，以LCMS的純度=54%；0.018毫莫耳，1.921%產率)，成為無色殘餘物，LCMS m/z 807.1(M+H)，tRET=0.80分鐘。
˙成為雙銨鹽的標題化合物之異構物3，具有在兩個未測定之磷中心之精確的立體化學異構物(46毫克，以LCMS的純度=70%，0.038毫莫耳，4.09%產率)，成為黃色殘餘物，LCMS m/z 807.2(M+H)，tRET=0.91分鐘。
實施例8a和8b：(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-8,17-雙(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-9-氟-18-羥基-3,12-二硫烷基-2,4,7,11,13,16-六氧雜-35,125-二磷酸三環[13.2.1.06,10]十八烷-3,12-二酮，雙銨鹽
Figure 105139612-A0202-12-0097-64
將前述步驟所獲的中間物5之異構物2：(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-8,17-雙(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-18-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]-9-氟-3,12-二硫烷基-2,4,7,11,13,16-六氧雜-35,125-二磷酸三環[13.2.1.06,10]十八烷-3,12-二酮(25毫克，0.031毫莫耳)懸浮在吡啶(0.5毫升)及三乙胺(0.5毫升)中。將混合物攪拌且加熱至50℃，接著添加三乙胺三氫氟酸鹽(0.5毫升，3.07毫莫耳)且將混合物在50℃下攪拌2小時，在該時間之後，LCMS表明起始材料已完全消耗且轉化成所欲產物。將反應混合物 在真空中蒸發且將燒瓶貯存在氮氣及4℃下隔夜。
在溫熱至室溫之後，將殘餘物溶解在水(~5毫升)中且形成沉澱物。將固體自混合物分離且將過濾物使用氫氧化銨調整至pH=10。將溶液使用反相HPLC純化(0-5%之乙腈：水(具有0.1%NH4OH改質物)，C18 50x30mm Gemini管柱，40毫升/分鐘，7分鐘梯度，UV檢測=214nm)。將採集之固體溶解在水(~2毫升)及甲醇(~0.5毫升)中且添加氫氧化銨至pH=10。將溶液使用反相HPLC純化(0-5%之乙腈：水(具有0.1%NH4OH改質物)，C18 50x30mm Gemini管柱，40毫升/分鐘，7分鐘梯度，UV檢測=214nm)。
將來自兩次純化之所欲流份合併且在真空中排氣，以供給無色殘餘物。將殘餘物溶解在水(2毫升)中且經隔夜凍乾，以供給成為雙銨鹽的單一非鏡像異構物之標題化合物(實施例8a，7毫克)，具有在兩個未測定之磷中心之精確的立體化學異構物。產物為白色固體。LCMS m/z 693.3(M+H)。tRET=0.29分鐘。
1H NMR(400MHz，具有1滴D2O的DMSO-d6)δ ppm 8.59-8.62(m,1H),8.39-8.41(m,1H),8.17(s,1H),8.13(s,1H),6.19-6.27(m,1H),6.05-6.10(m,1H),5.70-5.87(m,1H),5.24-5.36(m,1H),5.14-5.23(m,1H),4.31-4.36(m,1H),4.23-4.29(m,1H),4.15-4.23(m,1H),4.11-4.15(m,1H),3.98-4.08(m,1H),3.82-3.91(m,1H),3.66-3.72(m,1H)。
31P NMR(162MHz，具有1滴D2O的DMSO-d6)δ ppm 53.66,55.91。
19F NMR(376MHz，具有1滴D2O的DMSO-d6)δ ppm-206.48。
將自不同批組(以LCMS的純度=50%)所獲得的中間物5之異構物3：(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-8,17-雙(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-18-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]-9-氟-3,12-二硫烷基-2,4,7,11,13,16-六氧雜-35,125-二磷酸三環[13.2.1.06,10]十八烷-3,12-二酮(175毫克，0.217毫莫耳)懸浮在吡啶(1毫升)及三乙胺(1毫升)中。將混合物攪拌且加熱至50℃，接著添加三乙胺三 氫氟酸鹽(1毫升，6.14毫莫耳)且將混合物在50℃下攪拌3小時，在該時間之後，LCMS表明起始材料已完全消耗且轉化成所欲產物。容許混合物冷卻至室溫，接著添加丙酮(~10毫升)且形成細沉澱物。經由真空過濾採集沉澱物，以供給灰色殘餘物，將其丟棄。將過濾物在真空中蒸發且將燒瓶貯存在氮氣及4℃下隔夜。
在溫熱至室溫之後，將殘餘物溶解在甲醇(~6毫升)中且使用反相HPLC純化(0-15%之乙腈：水(具有0.1%NH4OH改質物)，C18 50x30mm Gemini管柱，47毫升/分鐘，8分鐘梯度，UV檢測=214nm)。將所欲流份合併且在真空中排氣，以供給仍有一些雜質污染的白色固體。
將固體使用製備性HILIC管柱(Luna HILIC，5u 21x250mm，20毫升/分鐘，UV檢測=254nm)以20%水性甲酸銨及80%乙腈之等位梯度進一步純化。將所欲流份合併且在90%真空中蒸發，接著溶解在水及乙腈中且添加5滴氫氧化銨至pH=10。將材料冷凍且經隔夜凍乾。重複此過程兩次，以供給成為雙銨鹽的單一非鏡像異構物之標題化合物(實施例8b，12毫克)，具有在兩個未測定之磷中心之精確的立體化學異構物。產物為白色固體。LCMS m/z 693.3(M+H)，tRET=0.37分鐘。
1H NMR(600MHz，具有1滴D2O的DMSO-d6)δ ppm 8.50-9.29(m,1H),8.43(br s,1H),8.16(s,1H),7.73-8.11(m,1H),6.26(br d,J=14.4Hz,1H),6.15(br d,J=7.2Hz,1H),5.72(s,1H),5.29-5.41(m,1H),5.17-5.29(m,1H),4.27-4.46(m,2H),4.21(br s,1H),4.01-4.15(m,1H),3.86-3.91(m,1H),3.81-3.86(m,1H),3.77(br d,J=10.6Hz,1H)。
31P NMR(162MHz，具有1滴D2O的DMSO-d6)δ ppm 54.27,49.69。
19F NMR(376MHz，具有1滴D2O的DMSO-d6)δ ppm-204.90(br)。
實施例9a和9b-化合物2a和2b (1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-8,17-雙(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-9-氟-12,18-二羥基-3-硫烷基-2,4,7,11,13,16-六氧雜-35,125-二磷酸三環[13.2.1.06,10]十八烷-3,12-二酮，雙銨鹽
Figure 105139612-A0202-12-0100-65
中間物2：膦酸氫(2R,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-2-(羥基甲基)四氫呋喃-3-酯
Figure 105139612-A0202-12-0100-66
中間物2通常係根據下列程序來製造。可使用略微的修改，例如那些在其他的實施例中以中間物2所描述者。
將吡啶2,2,2-三氟乙酸鹽(1.06克，5.5毫莫耳)添加至乙腈(35毫升)及水(0.165毫升，9.1毫莫耳)中的(2R,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-2-((雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-4-氟四氫呋喃-3-基(2-氰乙基)二異丙基亞磷醯胺(4.01克，4.6毫莫耳)之室溫溶液中。將反應攪拌10分鐘，接著添加純第三丁基胺(24.2毫升，228毫莫耳)。將反應在室溫下攪拌30分鐘，接著在減壓下濃縮。將所得白色泡沫自乙腈(2x)共沸，接著將無水殘餘物溶解在二氯甲烷(100毫升)與水(0.82毫升，45.7毫莫耳)之混合物中且 以純2,2-二氯乙酸(3.01毫升，36.5毫莫耳)處理。在30分鐘之後，將反應以吡啶(5.91毫升，73.1毫莫耳)淬滅，接著在減壓下濃縮成油狀懸浮液。將材料自乙腈(3x)共沸，接著溶解在無水乙腈(60毫升)中且濃縮至約20毫升體積，以供給成為淺橘色懸浮液之不純的標題化合物。LCMS m/z 437.9(M+H)。此混合物以未進一步純化而用於下一步驟中。
中間物3：膦酸氫(2R,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-2-((((((2R,3R,4R,5R)-2-(6-苯甲醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-4-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-5-(羥基甲基)四氫呋喃-3-基)氧基)(2-氰乙氧基)磷亞硫醯基)氧基)甲基)-4-氟四氫呋喃-3-酯
Figure 105139612-A0202-12-0101-67
中間物3通常係根據下列程序來製造。可使用略微的修改，例如那些在其他的實施例中以中間物3所描述者。
將(2R,3R,4R,5R)-2-(6-苯甲醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-5-((雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-4-((第三丁基二甲基矽基)氧基)四氫呋喃-3-基(2-氰乙基)二異丙基亞磷醯胺(5.9克，5.9毫莫耳)自乙腈(2x)共沸，接著溶解在40毫升無水乙腈中，濃縮約一半，接著在氮氣下貯存在3Å分子篩上。在1小時之後，將此溶液添加至氮氣下的膦酸氫(2R,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-2-(羥基甲基)四氫呋喃-3-酯(2.0克，4.6毫莫耳)之事先製備的粗製混合物(中間物2)中。將反應在室溫下攪拌1小時，接著以3-(二甲基胺基亞甲基)胺基)-3H-1,2,4-二噻唑-3-硫酮(1.03克，5.0毫莫耳)處理，攪拌30分鐘且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解在二氯甲烷(60毫升)與水(0.823毫升，45.7 毫莫耳)之混合物中，接著以2,2-二氯乙酸(4.5毫升，54.8毫莫耳)處理。將其在室溫下攪拌15分鐘，然後以吡啶(25毫升，309毫莫耳)淬滅且在減壓下濃縮。將油狀濃縮物自吡啶共沸，接著溶解在吡啶(60毫升)中且在減壓下濃縮至約20毫升，以供給成為深橘色油之不純的標題化合物。LCMS m/z 1054.2(M+H)。此混合物以未進一步純化而用於下一步驟中。
中間物6：N-{9-[(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-17-(6-苯甲醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-18-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]-3-(2-氰乙氧基)-9-氟-12-羥基-12-氧雜-3-亞硫烷基-2,4,7,11,13,16-六氧雜-35,125-二磷酸三環[13.2.1.06,10]十八烷-8-基]-9H-嘌呤-6-基}苯甲醯胺
Figure 105139612-A0202-12-0102-68
將2-氯-5,5-二甲基-1,3,2-二氧磷雜環己烷2-氧化物(3.0克，16.0毫莫耳)添加至氮氣下在吡啶(20毫升)中的膦酸氫(2R,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-2-((((((2R,3R,4R,5R)-2-(6-苯甲醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-4-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-5-(羥基甲基)四氫呋喃-3-基)氧基)(2-氰乙氧基)磷亞硫醯基)氧基)甲基)-4-氟四氫呋喃-3-酯(中間物3，4.8克，4.6毫莫耳)之粗製溶液中。將反應在室溫及氮氣下攪拌30分鐘，接著以添加水(2.9毫升，160毫莫耳)而淬滅，接著添加碘(1.5克，5.9毫莫耳)。在10分鐘之後，將混合物倒入在水(300毫升)中的亞硫酸氫鈉(0.95克，9.1毫莫耳)之溶液中。在5分鐘之後，將反應混合物以固體碳酸氫鈉(19.2克，229毫莫耳)分批處理。將所得黃褐色懸浮液以EtOAc(3 x 200mL)萃取，接著將萃取物以飽和水性碳酸 氫鈉清洗，經Na2SO4乾燥且濃縮成油。接著使用下列兩種純化方法中之一者純化不同批組的產物。
方法A：將油自甲苯共沸以移除過量吡啶，接著在矽膠上(Biotage-100g)以在DCM中的0-10% MeOH(10分鐘)、在DCM中的10% MeOH(10分鐘)、在DCM中的10-20% MeOH(10分鐘)及最後在DCM中的20-40% MeOH(10分鐘)的連續梯度溶析之層析術純化。將以LCMS鑑別之所欲的流份合併且濃縮，以供給成為淺橘色固體之不純的標題化合物(1.03克，0.979毫莫耳)。以LCMS[m/z 1052.3(M+H)]觀察到以1：1之近似比的兩種異構物，分別具有1.00、1.09分鐘之滯留時間。將產物貯存在氮氣及4℃下且以未進一步純化而用於下一步驟中。
方法B：將油自甲苯共沸以移除過量吡啶，接著在矽膠上(Teledyne ISCO Gold-120g)以100% DCM(5分鐘)、在DCM中的0-10% MeOH(5分鐘)、在DCM中的10% MeOH(10分鐘)及在DCM中的10-40% MeOH(20分鐘)的連續梯度溶析之層析術純化。將所欲的流份合併且濃縮，以供給成為深黃色固體的約1：1之非鏡像異構物混合物。將非鏡像異構物混合物以反相HPLC分離(Gemini C-18：30 x 50mm管柱；45-60% CH3CN w/0.1% TFA/水w/0.1% TFA)，在214nm採集12分鐘操作流份。將關注的流份合併，以飽和水性碳酸氫鈉處理，接著濃縮以移除乙腈。接著將水性濃縮物以EtOAc萃取。將乾燥之萃取物(經Na2SO4)濃縮，以供給個別的非鏡像異構物。
˙成為白色固體的標題化合物之非鏡像異構物1(42毫克)，具有在未測定的手性磷中心的精確之立體化學。LCMS m/z 1052.7(M+H)，tRET=1.00分鐘。
˙成為白色固體的標題化合物之非鏡像異構物2(43毫克)，具有在未測定的手性磷中心的精確之立體化學。LCMS m/z 1052.7(M+H)。tRET=1.09分鐘。
實施例9a和9b：(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-8,17-雙(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-9-氟-12,18-二羥基-3-硫烷基-2,4,7,11,13,16-六氧雜-35,125-二磷酸三環[13.2.1.06,10]十八烷-3,12-二酮，雙銨鹽
Figure 105139612-A0202-12-0104-69
將在EtOH中的33重量%之甲胺(40毫升，321毫莫耳)中的中間物6(以方法A純化)：N-{9-[(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-17-(6-苯甲醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-18-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]-3-(2-氰乙氧基)-9-氟-12-羥基-12-氧雜-3-亞硫烷基-2,4,7,11,13,16-六氧雜-35,125-二磷酸三環[13.2.1.06,10]十八烷-8-基]-9H-嘌呤-6-基}苯甲醯胺(1.03克，0.979毫莫耳)之溶液在室溫下攪拌4小時，在此時以LCMS表明起始材料已完全消耗且出現所欲經O-TBS保護之中間物。僅一個關於中間物之略寬的波峰，指示至少一種非鏡像異構物的存在。將反應濃縮成深橘色殘餘物，將其以反相HPLC純化(Gemini C-18：30x50mm管柱；10-60%乙腈w/0.1% TFA/水w/0.1% TFA)，在254nm檢測12分鐘梯度。將關注的流份合併且在減壓下濃縮。在此時以LCMS指示失去矽基保護基。將水相進一步濃縮至約3-5毫升，接著添加甲醇(25毫升)。將所得懸浮液過濾且將固體以MeOH及接著以二乙醚沖洗，接著抽氣乾燥，以供給成為白色固體的75毫克不純之所欲產物-二TFA鹽。LCMS m/z 677.2(M+H)。
將產物進一步以製備性層析術純化(Luna HILIC 3u：4.6 x 150mm；等位20% 30mM水性HCO2NH4，80% CH3CN)。將所欲的流份合併且濃縮成殘餘物，以除去水(5毫升)及3滴氫氧化銨而凍乾。為了移除殘餘的甲酸銨，將凍乾過程重複4次以上，以供給成為雙銨鹽的單一非鏡像異構物之標題化合物(實施例9a，50毫克)，具有在未測定的手性磷中心的精確之立體化學。標題產物為白色固體。LCMS m/z 677.6(M+H)。tRET=0.11分鐘。
1H NMR(600MHz，具有1滴D2O的DMSO-d6)：δ ppm 8.48(s,1H),8.39(s,1H),8.17(s,1H),8.12(s,1H),6.23(dd,J=15.1,3.0Hz,1H),6.09(d,J=8.3Hz,1H),5.69(br dt,J=52.1,3.4Hz,1H),5.16(ddd,J=8.1,6.6,4.2Hz,1H),5.02-5.10(m,1H),4.35(d,J=4.2Hz,1H),4.24(br s,1H),4.11-4.18(m,1H),4.09(br s,1H),3.97(br d,J=10.6Hz,1H),3.89-3.95(m,1H),3.72(br d,J=12.5Hz,1H)。
13C NMR(150MHz，具有1滴D2O的DMSO-d6,)：δ ppm 156.0,155.8,153.0,152.8,150.3,148.9,119.1,118.4,92.4,85.4,84.0,83.3,81.0,77.9,72.3,71.4,65.9,62.6。
31P NMR(162MHz，具有1滴D2O的DMSO-d6,)δ ppm 55.67 and-2.51.
19F NMR(376MHz，具有1滴D2O的DMSO-d6,)δ ppm-205.16。
應注意實施例9a亦可使用以實施例9b的下文所描述之程序製備，將在EtOH中的33重量%之甲胺(8.0毫升，64.3毫莫耳)中的中間物6之非鏡像異構物2(以方法B純化)：N-{9-[(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-17-(6-苯甲醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-18-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]-3-(2-氰乙氧基)-9-氟-12-羥基-12-氧雜-3-亞硫烷基-2,4,7,11,13,16-六氧雜-35,125-二磷酸三環[13.2.1.06,10]十八烷-8-基]-9H-嘌呤-6-基}苯甲醯胺(43毫克，0.041毫莫耳)在室溫下攪拌30分鐘且接著濃縮。將所得深橘色殘餘物溶解在無水吡啶(0.50毫升)及三乙胺(0.50 毫升)中，加熱至50℃，接著以三乙胺三氫氟酸鹽(0.50毫升，3.07毫莫耳)處理。反應在1小時之後完成。將混合物冷卻且濃縮成深色油，將其溶解在水(7.5毫升)及氫氧化銨(10滴)中。將所得懸浮液(pH~3)過濾且將固體溶解在水(2毫升)與氫氧化銨(1毫升)之混合物中，接著以反相HPLC純化(Gemini C-18：30x50mm管柱；0-10%乙腈/水w/0.1% NH4OH；214nm)。將所欲的流份合併且在減壓下濃縮成濕殘餘物，將其溶解在水(5毫升)及5滴氫氧化銨中，接著凍乾，以供給成為雙銨鹽的單一非鏡像異構物之標題化合物(實施例9b，7.0毫克)，具有在未測定的手性磷中心的精確之立體化學。產物為白色固體。LCMS m/z 677.2(M+H)，tRET=0.32分鐘。
1H NMR(600MHz，具有1滴D2O的DMSO-d6)：δ ppm 8.65-9.35(m,1H),8.44(br s,1H),7.77-8.29(m,2H),6.25(br d,J=14.4Hz,1H),6.11-6.19(m,1H),5.53-5.73(m,1H),5.18-5.44(m,1H),4.96-5.08(m,1H),4.40-4.54(m,1H),4.33(br s,2H),4.23-4.30(m,1H),4.16(br s,1H),3.98-4.06(m,1H),3.81(br s,1H)。
31P NMR(162MHz，具有1滴D2O的DMSO-d6)δ ppm 49.48 and-2.94。
19F NMR(376MHz，具有1滴D2O的DMSO-d6)δ ppm-206.44(br)。
實施例10a和10b-化合物28a和28b(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-17-(2-胺基-6-氧雜-6,9-二氫-1H-嘌呤-9-基)-8-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-9-氟-12,18-二羥基-3-硫烷基-2,4,7,11,13,16-六氧雜-3λ5,12λ5-二磷酸三環[13.2.1.06,10]十八烷-3,12-二酮
Figure 105139612-A0202-12-0107-71
中間物7：膦酸氫(2R,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-2-((((((2R,3R,4R,5R)-4-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-5-(羥基甲基)-2-(2-異丁醯胺基-6-氧雜-1H-嘌呤-9(6H)-基)四氫呋喃-3-基)氧基)(2-氰乙氧基)磷亞硫醯基)氧基)甲基)-4-氟四氫呋喃-3-酯
Figure 105139612-A0202-12-0107-70
將(2R,3R.4R,5R)-5-((雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-4-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2-(2-異丁醯胺基-6-氧雜-1H-嘌呤-9(6H)-基)四氫呋喃-3-基(2-氰乙基)二異丙基亞磷醯胺(4.0克，4.12毫莫耳)與乙腈(20毫升)共沸三次。在最後濃縮之後，~15毫升乙腈保存在反應燒瓶中且將3Å分子篩(~20粒)添加至澄清溶液中。將溶液留置在氮氣下的分子篩上~1小時。
將在乙腈(~15毫升)中的(2R,3R.4R,5R)-5-((雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-4-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2-(2-異丁醯胺基-6-氧雜-1H-嘌呤-9(6H)-基)四氫呋喃-3-基(2-氰乙基)二異丙基亞磷醯胺的上文預乾燥溶液經由注射器添加至乙腈(10毫升)中的先前製備之膦酸氫(2R,5R)-5-(6-苯甲醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-2-(羥基甲基)四氫呋喃-3-酯(1.5克，3.43毫莫耳)之粗製混合物(中間物2)的單獨圓底燒瓶中。在室溫下攪拌30分鐘之後， 添加(E)-N,N-二甲基-N'-(3-硫酮基-3H-1,2,4-二噻唑-5-基)甲醯亞胺醯胺(DDTT)(780毫克，3.80毫莫耳)，將混合物在室溫下攪拌30分鐘，隨後乙腈在真空中蒸發。接著將二氯甲烷(DCM)(50毫升)及水(650微升)添加至殘餘物中，隨後添加2,2-二氯乙酸(3.5毫升，42.4毫莫耳)。將其在室溫下攪拌30分鐘，然後以吡啶(20毫升)淬滅。將混合物在真空中濃縮、以供給成為橘色油之不純的標題化合物。LCMS m/z 1036.2(M+H)。粗製產物以未進一步純化而用於下一步驟中。
中間物8：N-{9-[(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-18-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]-3-(2-氰乙氧基)-9-氟-12-羥基-17-[2-(2-甲基丙醯胺基)-6-氧雜-6,9-二氫-1H-嘌呤-9-基]-12-氧雜-3-亞硫烷基-2,4,7,11,13,16-六氧雜-3λ5,12λ5-二磷酸三環[13.2.1.06,10]十八烷-8-基]-9H-嘌呤-6-基}苯甲醯胺
Figure 105139612-A0202-12-0108-72
將2-氯-5,5-二甲基-1,3,2-二氧磷雜環己烷2-氧化物(DMOCP)(2.2克，11.92毫莫耳)添加至吡啶(60毫升)中的膦酸氫(2R,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-2-((((((2R,3R,4R,5R)-4-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-5-(羥基甲基)-2-(2-異丁醯胺基-6-氧雜-1H-嘌呤-9(6H)-基)四氫呋喃-3-基)氧基)(2-氰乙氧基)磷亞硫醯基)氧基)甲基)-4-氟四氫呋喃-3-酯(中間物7，3.55克，3.43毫莫耳)之粗製溶液中且將混合物在氮氣及室溫下攪拌30分鐘。將反應以水(2.2毫升，相對DMOCP之10當量)淬滅，接著添加碘(1.2克，4.73毫莫耳)。 將混合物攪拌10分鐘，接著倒入水(400毫升)及亞硫酸氫鈉(NaHSO3)(1.0克，9.61毫莫耳)之溶液中。在攪拌5分鐘之後，緩慢地分批添加成為固體的碳酸氫鈉(NaHCO3)(14.4克，171毫莫耳)(注意：放出氣體)。將產物以1：1之二以醚：EtOAc(300毫升x 2)萃取且將合併的萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。過量吡啶係藉由與甲苯(100毫升x 2)濃縮而移除。將粗製材料在矽膠上以使用0-20% MeOH/DCM，接著固定在20% MeOH/DCM之梯度的層析術(100克管柱)純化，直到自管柱溶析出所有的所欲產物為止。 將所欲流份合併且濃縮，以供兩種異構物產物：
˙標題化合物之高極性異構物1，成為不純的混合物(1.39克，以LCMS之~33%純度連同~28%之異構物2)。LCMS m/z 1034.1(M+H)，tRET=0.98分鐘。
˙標題化合物之低極性異構物2，成為不純的混合物(230毫克，以LCMS之~33%純度)。LCMS m/z 1034.2(M+H)，tRET=1.09分鐘。
中間物9a和9b：(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-17-(2-胺基-6-氧雜-6,9-二氫-1H-嘌呤-9-基)-8-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-18-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]-9-氟-12-羥基-3-硫烷基-2,4,7,11,13,16-六氧雜-3λ5,12λ5-二磷酸三環[13.2.1.06,10]十八烷-3,12-二酮
Figure 105139612-A0202-12-0109-73
將中間物8：N-{9-[(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-18-[(第三丁基二甲 基矽基)氧基]-3-(2-氰乙氧基)-9-氟-12-羥基-17-[2-(2-甲基丙醯胺基)-6-氧雜-6,9-二氫-1H-嘌呤-9-基]-12-氧雜-3-亞硫烷基-2,4,7,11,13,16-六氧雜-3λ5,12λ5-二磷酸三環[13.2.1.06,10]十八烷-8-基]-9H-嘌呤-6-基}苯甲醯胺之異構物1(1.39克，1.34毫莫耳)在氮氣及室溫下在甲胺(在EtOH中的33重量%)(10.0毫升，80毫莫耳)中攪拌3小時。將反應混合物濃縮且將殘餘物經由使用10-50% ACN/H2O(0.1% TFA)之梯度的反相HPLC純化，以供給成為黃褐色固體的標題化合物之異構物1(不純的中間物9a，280毫克)。LCMS m/z 807.1(M+H)，tRET=0.80分鐘。
依照用於製備中間物9a之相同程序，將中間物8：N-{9-[(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-18-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]-3-(2-氰乙氧基)-9-氟-12-羥基-17-[2-(2-甲基丙醯胺基)-6-氧雜-6,9-二氫-1H-嘌呤-9-基]-12-氧雜-3-亞硫烷基-2,4,7,11,13,16-六氧雜-3λ5,12λ5-二磷酸三環[13.2.1.06,10]十八烷-8-基]-9H-嘌呤-6-基}苯甲醯胺之異構物2(230毫克，0.22毫莫耳)在氮氣及室溫下在甲胺(在EtOH中的33重量%)(2.0毫升，16毫莫耳)中攪拌3小時。將反應混合物濃縮且將殘餘物經由使用10-50% ACN/H2O(0.1% TFA)之梯度的反相HPLC純化，以供給成為黃褐色固體的標題化合物之異構物2(不純的中間物9b，60毫克)。LCMS m/z 807.1(M+H)，tRET=0.85分鐘。
實施例10a和10b：(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-17-(2-胺基-6-氧雜-6,9-二氫-1H-嘌呤-9-基)-8-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-9-氟-12,18-二羥基-3-硫烷基-2,4,7,11,13,16-六氧雜-3λ5,12λ5-二磷酸三環[13.2.1.06,10]十八烷-3,12-二酮
Figure 105139612-A0202-12-0111-75
將三乙胺三氫氟酸鹽(1.5毫升，9.21毫莫耳)添加至50℃下在吡啶(2毫升)及三乙胺(2毫升)中的異構物1：(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-17-(2-胺基-6-氧雜-6,9-二氫-1H-嘌呤-9-基)-8-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-18-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]-9-氟-12-羥基-3-硫烷基-2,4,7,11,13,16-六氧雜-3λ5,12λ5-二磷酸三環[13.2.1.06,10]十八烷-3,12-二酮(中間物9a，280毫克，0.35毫莫耳)之懸浮液中。將混合物在50℃下攪拌4小時。LCMS指示一些起始材料仍未消耗，且將反應留置在室溫下攪拌16小時。隨後將反應混合物以丙酮(~25毫升)稀釋且形成沉澱物。在攪拌15分鐘之後，將反應過濾。將固體以丙酮(~10毫升)沖洗且乾燥。將過濾物在真空中濃縮且接著添加甲苯，以移除任何剩餘的吡啶。將粗製過濾物及過濾之固體個別經由使用0-20% ACN：H2O(0.1% NH4OH)之梯度的反相HPLC純化且合併。19F NMR光譜顯現殘餘的TFA存在於樣品中。使用0-10% ACN/H2O(0.1% NH4OH)之梯度的第二次反相HPLC純化供給成為雙銨鹽的單一非鏡像異構物之標題化合物(實施例10a，4毫克)，具有在未測定的磷中心之精確的立體化學。產物為白色固體。LCMS m/z 693.0(M+H)。tRET=0.11分鐘。
1H NMR(600MHz，具有1滴D2O的DMSO-d6)：δ ppm 8.30(s,1H),8.19(s,1H),7.97(s,1H),6.26(dd,J=15.9,2.3Hz,1H),5.86(d,J=8.3Hz,1H),5.59-5.76(m,1H),5.30(br s,1H),5.06(br d,J=15.5Hz,1H),4.35(d,J=3.8Hz, 1H),4.25(br s,1H),4.02-4.07(m,1H),4.01-4.13(m,2H),3.88-3.99(m,2H)。
19F NMR(376MHz，具有1滴D2O的DMSO-d6)δ ppm-203.83。
31P NMR(162MHz，具有1滴D2O的DMSO-d6)δ ppm 55.73,-2.66。
依照用於製備中間物10a之相同程序，以(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-17-(2-胺基-6-氧雜-6,9-二氫-1H-嘌呤-9-基)-8-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-18-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]-9-氟-12-羥基-3-硫烷基-2,4,7,11,13,16-六氧雜-3λ5,12λ5-二磷酸三環[13.2.1.06,10]十八烷-3,12-二酮(中間物9b，60毫克，0.35毫莫耳)之異構物2的反應供給成為雙銨鹽的單一非鏡像異構物之標題化合物(實施例10b，7毫克)，具有在未測定的磷中心之精確的立體化學。產物為白色固體。LCMS m/z 693.0(M+H)，tRET=0.37分鐘。
1H NMR(400MHz，具有1滴D2O的DMSO-d6)：δ ppm 8.50(br.s.,1 H),H)8.22(br.s.,1 H),7.94(br.s.,1H),6.35(d,J=14Hz,1H),5.87(d,J=7.86Hz,1 H),5.54-5.67(m,1 H),4.98(br.d.,J=15.5Hz,1 H),4.39(br.s.,1 H),4.33(d,J=6.84Hz,1 H),4.24(br.s.,1 H),4.13(br.s.,1 H),4.00-4.10(m,2 H),3.89-3.98(m,2 H)。
19F NMR(376MHz，具有1滴D2O的DMSO-d6)δ ppm-205.00。
31P NMR(162MHz，具有1滴D2O的DMSO-d6)δ ppm 49.15,-2.90。
實施例11a和11b-化合物27a和27b(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-17-(2-胺基-6-氧雜-6,9-二氫-1H-嘌呤-9-基)-8-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-9-氟-18-羥基-3,12-二硫烷基-2,4,7,11,13,16-六氧雜-3λ5,12λ5-二磷酸三環[13.2.1.06,10]十八烷-3,12-二酮，雙銨鹽
Figure 105139612-A0202-12-0113-76
中間物10：N-{9-[(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-18-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]-3-(2-氰乙氧基)-9-氟-17-[2-(2-甲基丙醯胺基)-6-氧雜-6,9-二氫-1H-嘌呤-9-基]-12-氧雜-12-硫烷基-3-亞硫烷基-2,4,7,11,13,16-六氧雜-3λ5,12λ5-二磷酸三環[13.2.1.06,10]十八烷-8-基]-9H-嘌呤-6-基}
Figure 105139612-A0202-12-0113-77
將2-氯-5,5-二甲基-1,3,2-二氧磷雜環己烷2-氧化物(DMOCP)(1.70克，9.21毫莫耳)添加至吡啶(50毫升)中的膦酸氫(2R,5R)-5-(6-苯甲醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-2-((((((2R,5R)-4-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-5-(羥基甲基)-2-(2-異丁醯胺基-6-氧雜-1H-嘌呤-9(6H)-基)四氫呋喃-3-基)氧基)(2-氰乙氧基)磷亞硫醯基)氧基)甲基)-4-氟四氫呋喃-3-酯(中間物7，2.58克，2.49毫莫耳)之粗製溶液中且將混合物在氮氣及室溫下攪拌30分鐘。接著將反應以水(1.6毫升，89毫莫耳)淬滅，接著添加3H-苯并[c][1,2]二噻茂-3-酮(660毫克，3.92毫莫耳)。將混合物攪拌10分鐘，接著倒入含有水(350毫升)及碳酸氫鈉(NaHCO3)(10克，119毫莫耳)的燒瓶中。將黃色漿液攪拌10分鐘，接著轉移至分液漏斗中。將產物以1：1之二乙醚：EtOAc(300毫升x 2)萃取。將合併的萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。將粗製材料在矽膠上 以0-10% MeOH/DCM，接著固定在10% MeOH/DCM溶析之層析術(100克管柱)純化。將所欲流份合併且濃縮，以供給成為黃褐色固體之不純的標題化合物(1.1克)。兩種異構物似乎構成混合物的~77%(藉由LCMS)。LCMS m/z 1050.1(M+H)，tRET=分別為1.09和1.20分鐘。
中間物11：(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-17-(2-胺基-6-氧雜-6,9-二氫-1H-嘌呤-9-基)-8-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-18-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]-9-氟-3,12-二硫烷基-2,4,7,11,13,16-六氧雜-3λ5,12λ5-二磷酸三環[13.2.1.06,10]十八烷-3,12-二酮
Figure 105139612-A0202-12-0114-78
將不純的N-{9-[(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-18-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]-3-(2-氰乙氧基)-9-氟-17-[2-(2-甲基丙醯胺基)-6-氧雜-6,9-二氫-1H-嘌呤-9-基]-12-氧雜-12-硫烷基-3-亞硫烷基-2,4,7,11,13,16-六氧雜-3λ5,12λ5-二磷酸三環[13.2.1.06,10]十八烷-8-基]-9H-嘌呤-6-基}苯甲醯胺(中間物10，0.77克，0.73毫莫耳)在氮氣及在室溫下在甲胺(在EtOH中的33重量%)(10.0毫升，80毫莫耳)中攪拌2小時。粗製物LCMS指示具有20：3：13：19之近似比(但是該比可顯著地受到與雜質波峰可能的重疊影響)的4種異構物((M+H)+=823)，具有tRET=0.74,0.83,0.90和0.94分鐘。將揮發物在真空中移除。將粗製材料經由使用10-60% ACN：H2O(0.1% TFA)之梯度的反相HPLC純化。分離出兩種主要的異構物。
˙成為黃褐色固體的標題化合物之異構物1(120毫克，以LCMS之64%純度連同8%之TBS去保護之產物)，具有在兩個未測定之磷中心之精確的立體化學。LCMS m/z 823.1(M+H)。tRET=0.74分鐘。
˙成為黃褐色固體的標題化合物之異構物2(130毫克，以LCMS之50%純度連同18%之TBS去保護之產物)，具有在兩個未測定之磷中心之精確的立體化學。LCMS m/z 823.1(M+H)。tRET=0.96-1.00分鐘；成為具有波峰拖尾的寬波峰。
實施例11a和11b：(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-17-(2-胺基-6-氧雜-6,9-二氫-1H-嘌呤-9-基)-8-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-9-氟-18-羥基-3,12-二硫烷基-2,4,7,11,13,16-六氧雜-3λ5,12λ5-二磷酸三環[13.2.1.06,10]十八烷-3,12-二酮，雙銨鹽
Figure 105139612-A0202-12-0115-79
將三乙胺三氫氟酸鹽(700微升，4.30毫莫耳)添加至50℃下在吡啶(2毫升)及三乙胺(2毫升)中的中間物11：(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-17-(2-胺基-6-氧雜-6,9-二氫-1H-嘌呤-9-基)-8-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-18-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]-9-氟-3,12-二硫烷基-2,4,7,11,13,16-六氧雜-3λ5,12λ5-二磷酸三環[13.2.1.06,10]十八烷-3,12-二酮之異構物1(120毫克，0.146毫莫耳)之懸浮液中且將混合物在50℃下攪拌及加熱4小時。LCMS指示一些起始 材料仍未消耗。將反應混合物留置在室溫下攪拌16小時。接著添加丙酮(~25毫升)且沉澱出固體。將其留置在室溫下攪拌~30分鐘，過濾且以丙酮沖洗。過濾之固體不含有任何所欲產物(藉由LCMS)且丟棄。將含有所欲產物的過濾物在真空中濃縮且添加甲苯，以進一步移除任何剩餘的吡啶。將殘餘物經由使用0-10% ACN：H2O(0.1% NH4OH)之梯度的反相HPLC純化，以供給非常不純且似乎受到乙酸三氟酯污染之產物。因此將固體溶解在~2毫升水中且添加數滴30%水性NH4OH。將其經由使用0-10% ACN：H2O(0.1% NH4OH)之梯度的反相HPLC進一步純化，以供給成為雙銨鹽的單一非鏡像異構物之標題化合物(實施例11a，13毫克)，具有在兩個未測定的磷中心之精確的立體化學。產物為白色固體。LCMS m/z 708.9(M+H)。tRET=0.17分鐘。
1H NMR(600MHz，具有1滴D2O的DMSO-d6)：δ ppm 8.31(s,1H),8.21(s,1H),8.11(br s,1H),6.25(dd,J=15.1,2.6Hz,1H),5.84(d,J=8.3Hz,1H),5.68(d,J=51.7Hz,1H),5.27-5.37(m,1H),5.16-5.25(m,1H),4.32(d,J=4.2Hz,1H),4.26(br s,1H),4.01-4.17(m,3H),3.90-3.96(m,1H),3.81(br d,J=11.7Hz,1H)。
19F NMR(376MHz，具有1滴D2O的DMSO-d6)δ ppm-205.30(br)。
31P NMR(162MHz，具有1滴D2O的DMSO-d6)δ ppm 55.77,54.01。
依照用於製備實施例11a相同的程序，除了第一次純化使用0-20% ACN：H2O(0.1% NH4OH)之梯度，以中間物11：(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-17-(2-胺基-6-氧雜-6,9-二氫-1H-嘌呤-9-基)-8-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-18-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]-9-氟-3,12-二硫烷基-2,4,7,11,13,16-六氧雜-3λ5,12λ5-二磷酸三環[13.2.1.06,10]十八烷-3,12-二酮之異構物2(130毫克，0.158毫莫耳)的反應供給成為雙銨鹽的單一非鏡像異構物之標題化合物(實施例11b，16毫克)，具有在兩個未測定的磷中 心之精確的立體化學。產物為白色固體。LCMS m/z 708.9(M+H)。tRET=0.42分鐘。
1H NMR(600MHz，具有1滴D2O的DMSO-d6)：δ ppm 8.22(br s,1H),8.18(s,1H),8.05(br s,1H),6.27(dd,J=15.3,2.1Hz,1H),5.82(br d,J=8.3Hz,1H),5.60(d,J=49.9Hz,1H),5.27-5.46(m,1H),5.12-5.27(m,1H),4.42-4.59(m,1H),4.30(br s,1H),4.14(br d,J=2.3Hz,1H),4.11(br d,J=5.7Hz,2H),4.06(br d,J=9.1Hz,1H),3.82(br d,J=11.0Hz,1H)。
19F NMR(376MHz，具有1滴D2O的DMSO-d6)δ ppm-205.05。
31P NMR(162MHz，具有1滴D2O的DMSO-d6)δ ppm 53.85,47.48。
縮寫
下列的名單提供如本文所使用的特定縮寫之定義。應理解此名單並不詳盡，但是未於下文定義的那些縮寫之意義可輕易為那些熟習本技術領域者所明白。
Figure 105139612-A0202-12-0117-80
Figure 105139612-A0202-12-0118-81
命名
化合物係使用Chem Draw(CambridgeSoft)或Marvin Sketch(ChemAxon)中的命名工具而自結構定名。
實施例12-可注射組成物
用於投予的本發明之可注射形式係藉由將1.7重量%之化合物# 2在0.9%食鹽水溶液中攪拌而製得。
檢定
化合物係在類似於Li等人(Nature Chemical Biology,10,1043-1048,(2014))所述之STING結合檢定中測試。
生物活性
本發明化合物係在類似於Li等人(Nature Chemical Biology,10,1043-1048,(2014))所述之STING結合檢定中測試。本發明化合物係在螢光共振能量轉移(FRET)結合檢定中測試。Li等人使用鄰近閃爍檢定法(SPA)結合檢定。
將本發明化合物之STING活性列示於以下表1中。
表1
Figure 105139612-A0202-12-0119-82
雖然本發明較佳的實施例已於上文例證，但是應瞭解本發明不限於本文所揭示之精確指示且保留對下列申請專利範圍內的所有修改之權利。
Figure 105139612-A0202-11-0002-5

Claims (34)

  1. 一種(IV)化合物，
    Figure 105139612-A0305-02-0122-1
     其中：X31為S；X32為O；R31為OH及R32為NH2，或R31為NH2及R32為H；R33為OH及R34為NH2，或R33為NH2及R34為H；R35係選自：F、OH和OC(O)R37；R36係選自：F、OH和OC(O)R37；條件為：R35和R36中之至少一者為F；及R38和R39獨立地選自：H、CH2OC(O)R37、CH2OCO2R37、CH2CH2SC(O)R37和CH2CH2SSCH2R37；其中R37係選自：芳基、雜芳基、雜環烷基、環烷基、C1-20烷基和經1至5個獨立地選自芳基、環烷基、羥基和F的取代基取代之C1-20烷基；或其互變異構物，或其醫藥上可接受之鹽。
  2. 根據請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：R35係選自：F及OH；且 R36係選自：F及OH；但R35與R36中至少之一為F。
  3. 根據請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：R35係OH；且R36係F。
  4. 根據請求項1之化合物，其選自：
    Figure 105139612-A0305-02-0123-2
     或其醫藥上可接受之鹽；
    Figure 105139612-A0305-02-0123-3
     或其醫藥上可接受之鹽；
    Figure 105139612-A0305-02-0124-4
     或其醫藥上可接受之鹽；
    Figure 105139612-A0305-02-0124-5
    Figure 105139612-A0305-02-0125-6
    Figure 105139612-A0305-02-0125-7
    之醫藥上可接受之鹽；
    Figure 105139612-A0305-02-0125-8
    之醫藥上可接受之鹽；
    Figure 105139612-A0305-02-0126-9
    Figure 105139612-A0305-02-0126-11
    之醫藥上可接受之鹽；或其醫藥上可接受之鹽；及
    Figure 105139612-A0305-02-0126-12
     或其醫藥上可接受之鹽。
  5. 一種化合物，其具有下列結構：
    Figure 105139612-A0305-02-0127-13
     或其醫藥上可接受之鹽。
  6. 一種化合物，其為：
    Figure 105139612-A0305-02-0127-14
  7. 根據請求項5之化合物的醫藥上可接受之鹽，其為：
    Figure 105139612-A0305-02-0127-16
  8. 根據請求項5之化合物，其為：
    Figure 105139612-A0305-02-0128-17
     或其醫藥上可接受之鹽。
  9. 一種化合物，其為：
    Figure 105139612-A0305-02-0128-18
  10. 根據請求項5之化合物的醫藥上可接受之鹽，其為：
    Figure 105139612-A0305-02-0128-19
  11. 根據請求項5之化合物，其為：
    Figure 105139612-A0305-02-0129-20
     或其醫藥上可接受之鹽。
  12. 一種化合物，其為：
    Figure 105139612-A0305-02-0129-21
  13. 根據請求項5之化合物的醫藥上可接受之鹽，其為：
    Figure 105139612-A0305-02-0130-22
  14. 根據請求項1之化合物，其係選自：
    Figure 105139612-A0305-02-0130-24
     或其醫藥上可接受之鹽；
    Figure 105139612-A0305-02-0130-25
     或其醫藥上可接受之鹽；
    Figure 105139612-A0305-02-0131-27
     或其醫藥上可接受之鹽；
    Figure 105139612-A0305-02-0131-28
     或其醫藥上可接受之鹽；及
    Figure 105139612-A0305-02-0131-29
     或其醫藥上可接受之鹽。
  15. 根據請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：R38及R39為H。
  16. 一種式(VI)化合物，
    Figure 105139612-A0305-02-0132-31
     其中：X51為O；X52為O；R51為OH及R52為NH2，或R51為NH2及R52為H；R53為OH及R54為NH2，或R53為NH2及R54為H；R55係選自：F、OH和OC(O)R47；R56為F；R58和R59獨立地選自：H、CH2OC(O)R57、CH2OCO2R57、CH2CH2SC(O)R57和CH2CH2SSCH2R57；其中R57係選自：芳基、雜芳基、雜環烷基、環烷基、C1-20烷基和經1至5個獨立地選自芳基、環烷基、羥基和F的取代基取代之C1-20烷基；條件為：R58和R59中之至少一者不為H，或其互變異構物，或其醫藥上可接受之鹽。
  17. 根據請求項16之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：R55係選自：F及OH。
  18. 根據請求項17之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：R55為OH。
  19. 根據請求項16之化合物，其係選自：
    Figure 105139612-A0305-02-0133-32
    Figure 105139612-A0305-02-0134-33
    Figure 105139612-A0305-02-0135-34
    Figure 105139612-A0305-02-0136-35
    Figure 105139612-A0305-02-0137-36
    Figure 105139612-A0305-02-0137-37
    ，及
    Figure 105139612-A0305-02-0137-38
     或其醫藥上可接受之鹽。
  20. 根據請求項19之化合物，其為：
    Figure 105139612-A0305-02-0138-39
     或其醫藥上可接受之鹽。
  21. 根據請求項19之化合物，其為：
    Figure 105139612-A0305-02-0138-40
     或其醫藥上可接受之鹽。
  22. 根據請求項19之化合物，其為：
    Figure 105139612-A0305-02-0139-42
     或其醫藥上可接受之鹽。
  23. 根據請求項19之化合物，其為：
    Figure 105139612-A0305-02-0139-43
     或其醫藥上可接受之鹽。
  24. 一種式(VI)化合物，
    Figure 105139612-A0305-02-0139-44
     其中：X51為S； X52為S；R51為OH及R52為NH2，或R51為NH2及R52為H；R53為OH及R54為NH2，或R55為NH2及R54為H；R55係選自：F及OH；R56為F；R58和R59獨立地選自：H、CH2OC(O)R57、CH2OCO2R57、CH2CH2SC(O)R57和CH2CH2SSCH2R57；其中R57係選自：芳基、雜芳基、雜環烷基、環烷基、C1-20烷基和經1至5個獨立地選自芳基、環烷基、羥基和F的取代基取代之C1-20烷基；但R58和R59中之至少一者不為H，且R58及R59中無一為-CH2OC(O)C(CH3)3-，或其互變異構物，或其醫藥上可接受之鹽。
  25. 根據請求項24之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R55為OH。
  26. 根據請求項24之化合物，其係選自：
    Figure 105139612-A0305-02-0140-45
    Figure 105139612-A0305-02-0141-46
    Figure 105139612-A0305-02-0142-47
    ，及
    Figure 105139612-A0305-02-0142-48
  27. 一種醫藥組成物，其包含根據請求項1、5、16及24中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之賦形劑中之一或多者。
  28. 一種如請求項1、5、16及24中任一項中所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造治療有需要之哺乳動物之疾病的藥物，其中該疾病選自：發炎、過敏性疾病、自體免疫性疾病、人類免疫缺陷病毒(HIV)、AIDS、感染性疾病、癌症和癌前症候群。
  29. 根據請求項28之用途，其中該哺乳動物為人類。
  30. 一種組成物，其包含根據請求項1、5、16及24中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽及抗原或抗原組成物。
  31. 一種疫苗組成物，其包含抗原或抗原組成物及根據請求項1、5、16及24中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
  32. 一種致免疫性組成物，其包含抗原或抗原組成物及根據請求項1、5、16及24中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
  33. 一種組成物，其包含根據請求項1、5、16及24中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，以及一或多種免疫刺激劑。
  34. 一種如請求項1、5、16及24中任一項中所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造治療有需要之人類之疾病的藥物，其中該疾病選自：HBV、HCV、流感、皮膚疣、多發性硬化症和過敏性發炎。
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