JP6411676B2 - Stingの調節因子としての環状プリンジヌクレオチド - Google Patents
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Description
本発明は、式(I)の新規な化合物:
Y1およびY2は独立にCH2またはOであり;
X1およびX2は独立にSまたはOであり;
R1はOHであり、かつ、R2はNH2であるか、またはR1はNH2であり、かつ、R2はHであり;
R3はOHであり、かつ、R4はNH2であるか、またはR3はNH2であり、かつ、R4はHであり;
R5は、F、OH、およびOC(O)R7から選択され;
R6は、F、OH、およびOC(O)R7から選択され;
ただし、R5もR6もFでない場合には、Y1およびY2のうち少なくとも1つはCH2であり、かつ、
R8およびR9は、H、CH2OC(O)R7 、CH2OCO2R7、
CH2CH2SC(O)R7、およびCH2CH2SSCH2R7から独立に選択され:
ただし、X1およびX2の両方がOである場合には、R8およびR9のうち少なくとも1つはHでない;
ここで、
R7は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、C1−20アルキル、ならびにアリール、シクロアルキル、ヒドロキシおよびFから独立に選択される1〜5個の置換基により置換されたC1−20アルキルから選択される]
およびそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
Y11およびY12は独立にCH2またはOであり;
X11はSであり;
X12はOであり;
R11はOHであり、かつ、R12はNH2であるか、またはR11はNH2であり、かつ、R12はHであり;
R13はOHであり、かつ、R14はNH2であるか、またはR13はNH2であり、かつ、R14はHであり;
R15は、F、OH、およびOC(O)R17から選択され;
R16は、F、OH、およびOC(O)R17から選択され;
ただし、R15もR16もFでない場合には、Y11およびY12のうち少なくとも1つはCH2であり;かつ、
R18およびR19は、H、CH2OC(O)R17 、CH2OCO2R17、CH2CH2SC(O)R17、およびCH2CH2SSCH2R17から独立に選択され;
R17は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、C1−20アルキル、ならびにアリール、シクロアルキル、ヒドロキシおよびFから独立に選択される1〜5個の置換基により置換されたC1−20アルキルから選択される]
およびそれらの薬学的に許容可能な塩が含まれる。
Y21およびY22は独立にCH2またはOであり;
X21はOであり;
X22はSであり;
R21はOHであり、かつ、R22はNH2であるか、またはR21はNH2であり、かつ、R22がHであり;
R23はOHであり、かつ、R24はNH2であるか、またはR23はNH2であり、かつ、R24はHであり;
R25は、F、OH、およびOC(O)R27から選択され;
R26は、F、OH、およびOC(O)R27から選択され;
ただし、R25もR26もFでない場合には、Y21およびY22のうち少なくとも1つはCH2であり;かつ、
R28およびR29は独立に、H、CH2OC(O)R27 、CH2OCO2R27、CH2CH2SC(O)R27、およびCH2CH2SSCH2R27から選択され;
ここで、R27は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、C1−20アルキル、ならびにアリール、シクロアルキル、ヒドロキシおよびFから独立に選択される1〜5個の置換基により置換されたC1−20アルキルから選択される]
およびそれらの薬学的に許容可能な塩が含まれる。
X31はSであり;
X32はOであり;
R31はOHであり、かつR32はNH2であるか、またはR31はNH2であり、かつ、R32はHであり;
R33はOHであり、かつ、R34はNH2であるか、またはR33はNH2であり、かつ、R34はHであり;
R35は、F、OH、およびOC(O)R37から選択され;
R36は、F、OH、およびOC(O)R37から選択され;
ただし、R35およびR36のうち少なくとも1つはFであり;かつ、
R38およびR39は、H、CH2OC(O)R37 、CH2OCO2R37、CH2CH2SC(O)R37、およびCH2CH2SSCH2R37から独立に選択され;
ここで、R37は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、C1−20アルキル、ならびにアリール、シクロアルキル、ヒドロキシおよびFから独立に選択される1〜5個の置換基により置換されたC1−20アルキルから選択される]
およびそれらの薬学的に許容可能な塩が含まれる。
X41はOであり;
X42はSであり;
R41はOHであり、かつ、R42はNH2であるか、またはR41はNH2であり、かつ、R42はHであり;
R43はOHであり、かつ、R44はNH2であるか、またはR43はNH2であり、かつ、R44はHであり;
R45は、F、OH、およびOC(O)R47から選択され;
R46は、F、OH、およびOC(O)R47から選択され;
ただし、R45およびR46のうち少なくとも1つはFであり;かつ、
R48およびR49は、H、CH2OC(O)R47 、CH2OCO2R47、CH2CH2SC(O)R47、およびCH2CH2SSCH2R47から独立に選択され;
ここで、R47は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、C1−20アルキル、ならびにアリール、シクロアルキル、ヒドロキシおよびFから独立に選択される1〜5個の置換基により置換されたC1−20アルキルから選択される]
およびそれらの薬学的に許容可能な塩が含まれる。
X51はOであり;
X52はOであり;
R51はOHであり、かつ、R52はNH2であるか、またはR51はNH2であり、かつ、R52はHであり;
R53はOHであり、かつ、R54はNH2であるか、またはR53はNH2であり、かつ、R54はHであり;
R55は、F、OH、およびOC(O)R47から選択され;
R56はFであり;
R58およびR59は、H、CH2OC(O)R57 、CH2OCO2R57、CH2CH2SC(O)R57、およびCH2CH2SSCH2R57から独立に選択され;
ここで、R57は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、C1−20アルキル、ならびにアリール、シクロアルキル、ヒドロキシおよびFから独立に選択される1〜5個の置換基により置換されたC1−20アルキルから選択され;
ただし、R58およびR59のうち少なくとも1つはHでない]
およびそれらの薬学的に許容可能な塩が含まれる。
(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)−8,17−ビス(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−9−フルオロ−18−ヒドロキシ−3,12−ジスルファニル−2,4,7,11,13,16−ヘキサオキサ−3λ5,12λ5−ジホスファトリシクロ[13.2.1.06,10]オクタデカン−3,12−ジオン;
(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)−8,17−ビス(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−9−フルオロ−18−ヒドロキシ−3,12−ジスルファニル−2,4,7,11,13,16−ヘキサオキサ−3λ5,12λ5−ジホスファトリシクロ[13.2.1.06,10]オクタデカン−3,12−ジオン、異性体1;
(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)−8,17−ビス(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−9−フルオロ−18−ヒドロキシ−3,12−ジスルファニル−2,4,7,11,13,16−ヘキサオキサ−3λ5,12λ5−ジホスファトリシクロ[13.2.1.06,10]オクタデカン−3,12−ジオン、異性体2;
(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)−8,17−ビス(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−9−フルオロ−12,18−ジヒドロキシ−3−スルファニル−2,4,7,11,13,16−ヘキサオキサ−3λ5,12λ5−ジホスファトリシクロ[13.2.1.06,10]オクタデカン−3,12−ジオン;
(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)−8,17−ビス(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−9−フルオロ−12,18−ジヒドロキシ−3−スルファニル−2,4,7,11,13,16−ヘキサオキサ−3λ5,12λ5−ジホスファトリシクロ[13.2.1.06,10]オクタデカン−3,12−ジオン、異性体1;
(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)−8,17−ビス(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−9−フルオロ−12,18−ジヒドロキシ−3−スルファニル−2,4,7,11,13,16−ヘキサオキサ−3λ5,12λ5−ジホスファトリシクロ[13.2.1.06,10]オクタデカン−3,12−ジオン、異性体2;
(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)−17−(2−アミノ−6−オキソ−6,9−ジヒドロ−1H−プリン−9−イル)−8−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−9−フルオロ−12,18−ジヒドロキシ−3−スルファニル−2,4,7,11,13,16−ヘキサオキサ−3λ5,12λ5−ジホスファトリシクロ[13.2.1.06,10]オクタデカン−3,12−ジオン;
(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)−17−(2−アミノ−6−オキソ−6,9−ジヒドロ−1H−プリン−9−イル)−8−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−9−フルオロ−12,18−ジヒドロキシ−3−スルファニル−2,4,7,11,13,16−ヘキサオキサ−3λ5,12λ5−ジホスファトリシクロ[13.2.1.06,10]オクタデカン−3,12−ジオン、異性体1;
(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)−17−(2−アミノ−6−オキソ−6,9−ジヒドロ−1H−プリン−9−イル)−8−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−9−フルオロ−12,18−ジヒドロキシ−3−スルファニル−2,4,7,11,13,16−ヘキサオキサ−3λ5,12λ5−ジホスファトリシクロ[13.2.1.06,10]オクタデカン−3,12−ジオン、異性体2;
(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)−17−(2−アミノ−6−オキソ−6,9−ジヒドロ−1H−プリン−9−イル)−8−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−9−フルオロ−18−ヒドロキシ−3,12−ジスルファニル−2,4,7,11,13,16−ヘキサオキサ−3λ5,12λ5−ジホスファトリシクロ[13.2.1.06,10]オクタデカン−3,12−ジオン;
(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)−17−(2−アミノ−6−オキソ−6,9−ジヒドロ−1H−プリン−9−イル)−8−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−9−フルオロ−18−ヒドロキシ−3,12−ジスルファニル−2,4,7,11,13,16−ヘキサオキサ−3λ5,12λ5−ジホスファトリシクロ[13.2.1.06,10]オクタデカン−3,12−ジオン、異性体1;および
(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)−17−(2−アミノ−6−オキソ−6,9−ジヒドロ−1H−プリン−9−イル)−8−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−9−フルオロ−18−ヒドロキシ−3,12−ジスルファニル−2,4,7,11,13,16−ヘキサオキサ−3λ5,12λ5−ジホスファトリシクロ[13.2.1.06,10]オクタデカン−3,12−ジオン、異性体2;
およびその薬学的に許容可能な塩が含まれる。
でも存在することが認識されるであろう。
でも存在することが認識されるであろう。
でも存在することが認識されるであろう。
本明細書で使用する場合、「本発明の化合物」は、式(I)の化合物およびそれらの塩の総ての溶媒和物、複合体、多形体、放射性標識誘導体、互変異性体、立体異性体および光学異性体を含む。
療法において使用するために、本発明の化合物は未加工の化学物質として投与することが可能であるが、有効成分としての本発明の化合物を医薬組成物として提供することも可能である。このような組成物は製薬分野で周知の様式で製造することができ、少なくとも1つの有効化合物を含んでなる。よって、本発明はさらに、本発明の化合物と1種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物を提供する。賦形剤は、その組成物の他の成分と適合し、かつ、そのレシピエントに有害でないという意味で許容可能でなければならない。本発明の別の面によれば、薬剤またはその薬学的に許容可能な塩を1種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤とともに含む医薬組成物の製造のための方法も提供される。医薬組成物は、本明細書に記載の病態のいずれかを治療および/または予防するためのものであり得る。
微小管阻害剤または有糸分裂阻害剤は、細胞周期のM期、すなわち有糸分裂期の間に腫瘍細胞の微小管に対して活性である細胞周期特異的薬剤である。微小管阻害剤の例としては、限定されるものではないが、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドが挙げられる。
白金配位錯体は、非細胞周期特異的抗癌剤であり、DNAと相互作用する。白金錯体は、腫瘍細胞に侵入し、アクア化を受け、DNAとの鎖内架橋および鎖間架橋を形成し、腫瘍に対して有害な生物学的作用を引き起こす。白金配位錯体の例としては、限定されるものではないが、オキサリプラチン、シスプラチンおよびカルボプラチンが挙げられる。
アルキル化剤は、非細胞周期特異的抗癌剤(non-phase anti-cancer specific agents)であり、かつ、強力な求電子試薬である。一般に、アルキル化剤は、アルキル化によって、リン酸基、アミノ基、スルフヒドリル基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、およびイミダゾール基などのDNA分子の求核部分を介してDNAと共有結合を形成する。このようなアルキル化によって核酸機能が破壊され細胞死に至る。アルキル化剤の例としては、限定されるものではないが、シクロホスファミド、メルファラン、およびクロラムブシルなどのナイトロジェンマスタード;ブスルファンなどのスルホン酸アルキル;カルムスチンなどのニトロ尿素;ならびにダカルバジンなどのトリアゼンが挙げられる。
抗生物質系抗新生物薬は、非細胞周期特異的薬剤であり、DNAと結合するかまたはDNAにインターカレートする。一般に、このような作用によって安定なDNA複合体かまたは鎖の切断が生じ、それにより核酸の通常機能が乱れ、細胞死に至る。抗生物質系抗新生物薬の例としては、限定されるものではないが、ダクチノマイシンなどのアクチノマイシン;ダウノルビシンおよびドキソルビシンなどのアントロサイクリン;ならびにブレオマイシンが挙げられる。
トポイソメラーゼII阻害剤としては、限定されるものではないが、エピポドフィロトキシンが挙げられる。
代謝拮抗性抗新生物薬は、DNA合成を阻害すること、またはプリンもしくはピリミジン塩基の合成を阻害し、それによりDNA合成を制限することによって細胞周期のS期(DNA合成)に作用する、細胞周期特異的抗新生物薬である。その結果、S期は進行せず、細胞死をたどる。代謝拮抗性抗新生物薬の例としては、限定されるものではないが、フルオロウラシル、メトトレキサート、シタラビン、メカプトプリン(mecaptopurine)、チオグアニン、およびゲムシタビンが挙げられる。
カンプトテシンおよびカンプトテシン誘導体を含むカンプトテシン類は、トポイソメラーゼI阻害剤として入手可能または開発中である。カンプトテシン細胞傷害活性は、そのトポイソメラーゼI阻害活性に関連すると考えられている。カンプトテシンの例としては、限定されるものではないが、イリノテカン、トポテカン、および下記の7−(4−メチルピペラジノ−メチレン)−10,11−エチレンジオキシ−20−カンプトテシンの種々の光学形態が挙げられる。
ホルモンおよびホルモン類似体は、ホルモンと癌の増殖および/または増殖の欠如との間に関係がある癌を治療するために有用な化合物である。癌治療に有用なホルモンおよびホルモン類似体の例としては、限定されるものではないが、小児の悪性リンパ腫および急性白血病の治療において有用なプレドニゾンおよびプレドニゾロンなどの副腎皮質ステロイド;副腎皮質癌およびエストロゲン受容体を含むホルモン依存性乳癌の治療において有用な、アミノグルテチミドおよびその他のアロマターゼ阻害剤、例えば、アナストロゾール、レトラゾール、ボラゾール、およびエキセメスタン;ホルモン依存性乳癌および子宮内膜癌の治療において有用な酢酸メゲストロールなどのプロゲクチン;前立腺癌および良性前立腺肥大の治療において有用なエストロゲン、エストロゲン、および抗エストロゲン作用薬、例えば、フルベストラント、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロンおよび5α−レダクターゼ、例えば、フィナステリドおよびデュタステライド;ホルモン依存性乳癌およびその他の感受性癌の治療において有用なタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェンなどの抗エストロゲン作用薬、ならびに米国特許第5,681,835号、同第5,877,219号、および同第6,207,716号に記載されているものなどの選択的エストロゲン受容体調節薬(SERMS);ならびに前立腺癌の治療のために黄体形成ホルモン(LH)および/または卵胞刺激ホルモン(FSH)の放出を刺激するゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)およびその類似体、例えば、LHRHアゴニストおよびアンタゴニスト、例えば、酢酸ゴセレリンおよびルプロリドが挙げられる。
シグナル伝達経路阻害剤は、細胞内変化を引き起こす化学プロセスを遮断または阻害する阻害剤である。本明細書で使用する場合、この変化は細胞増殖または分化である。本発明において有用なシグナル伝達阻害剤としては、限定されるものではないが、受容体チロシンキナーゼ、非受容体型チロシンキナーゼ、SH2/SH3ドメイン遮断剤、セリン/トレオニンキナーゼ、ホスファチジルイノシトール−3キナーゼ、ミオイノシトールシグナル伝達およびRas癌遺伝子の阻害剤が含まれる。
onに記載されている。
(i)非受容体型MEK血管新生阻害剤をはじめとする抗血管新生薬も有用であり得る。例えば、血管内皮細胞(vascular endothelial)増殖因子の効果を阻害するもの(例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ[アバスチン(商標)]、およびその他の機構によって働く化合物(例えば、リノミド、インテグリンαvβ3機能の阻害剤、エンドスタチンおよびアンギオスタチン)などの抗血管新生薬。
免疫治療医計画に使用される薬剤もまた、式(I)の化合物との組合せにおいて有用であり得る。例えば患者の腫瘍細胞の免疫原性を高めるためのex−vivoおよびin−vivoアプローチを含む免疫療法アプローチ、例えば、インターロイキン2、インターロイキン4または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインによるトランスフェクション、T細胞アネルギーを低減するアプローチ、サイトカイントランスフェクト樹状細胞などのトランスフェクト免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカイントランスフェクト腫瘍細胞株を使用するアプローチおよび抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチ。
アポトーシス促進計画で使用される薬剤(例えば、bcl−2アンチセンスオリゴヌクレオチド)も、本発明の組合せにおいて使用可能である。
細胞周期シグナル伝達阻害剤は、細胞周期の制御に関与する分子を阻害する。サイクリン依存性キナーゼ(CDK)と呼ばれるタンパク質キナーゼファミリーおよびそれらとサイクリンと呼ばれるタンパク質ファミリーとの相互作用が、真核細胞周期の進行を制御している。細胞周期の正常な進行には、種々のサイクリン/CDK複合体の協調した活性化および不活化が不可欠である。細胞周期シグナル伝達のいくつかの阻害剤が開発下にある。例えば、CDK2、CDK4、およびCDK6をはじめとするサイクリン依存性キナーゼおよびそれらの阻害剤の例は、例えば、Rosania et al, Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(2):215-230に記載されている。
本明細書で使用する場合、「免疫刺激剤」は、免疫系を刺激することができるいずれの薬剤も意味する。本明細書で使用する場合、免疫刺激剤には、限定されるものではないが、ワクチンアジュバント、例えば、Toll様受容体アゴニスト、T細胞チェックポイント遮断剤、例えば、PD−1およびCTL4に対するmAb、ならびにT細胞チェックポイントアゴニスト、例えば、OX−40およびICOSに対するアゴニストmAbが含まれる。
米国特許第8,217,149号;第12/633,339号;
米国特許第8,383,796号;第13/091,936号;
米国特許第8,552,154号;第13/120,406号;
米国特許出願公開第20110280877号;第13/068337号;
米国特許出願公開第20130309250号;第13/892671号;
WO2013019906;
WO2013079174;
国際出願第PCT/US10/58007号(2010年出願)の米国国内段階である米国特許出願第13/511,538号(2012年8月7日出願);および
米国特許出願第13/478,511号(2012年5月23日出願)
に開示されている。
の脱保護、その後、必要であれば、そのようにして形成された化合物の塩を作製することを含んでなる。
R12はOHであり、かつ、R13はNHCOiPrであるか、またはR12はNHBzであり、かつ、R13はHであり;
R14はOHであり、かつ、R15はNHCOiPrであるか、またはR14はNHBzであり、かつ、R15はHである}
の脱保護により製造することができる。
の反応により製造することができる。
(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)−8,17−ビス(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−9−フルオロ−18−ヒドロキシ−3,12−ジスルファニル−2,4,7,11,13,16−ヘキサオキサ−3λ 5 ,12λ 5 −ジホスファトリシクロ[13.2.1.0 6 , 10 ]オクタデカン−3,12−ジオン、ビスアンモニウム塩
・灰白色のガムとしての、2つのリン中心の正確な立体化学が決定されていないビスアンモニウム塩としての標題化合物の異性体1(6mg、LCMSによる純度=70%;4.99μmol、収率0.936%)、LCMS m/z 807.2 (M+H), tRET=0.68分。
・無色のガムとしての、2つのリン中心の正確な立体化学が決定されていないビスアンモニウム塩としての標題化合物の異性体2(64mg、LCMSによる純度=22%、0.017mmol、収率3.14%)、LCMS m/z 807.2 (M+H), tRET=0.80分。
・白色固体としての、2つのリン中心の正確な立体化学が決定されていないビスアンモニウム塩としての標題化合物の異性体3(26mg、LCMSによる純度=50%、0.015mmol、収率2.90%)、LCMS m/z 807.2 (M+H), tRET=0.92分。
1H NMR (600 MHz, 1滴のD2Oを含有するDMSO-d6): δ ppm 8.69 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.14-8.17 (m, 1H), 8.12 (br s, 1H), 6.24 (br dd, J=14.5, 3.2 Hz, 1H), 6.08 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 5.71-5.86 (m, 1H), 5.22 (br t, J=8.7 Hz, 2H), 4.49-4.54 (m, 1H), 4.32 (br s, 1H), 4.16 (br s, 1H), 4.08-4.15 (m, 2H), 4.03-4.06 (m, 1H), 4.00-4.03 (m, 1H), 3.73 (br s, 1H)。
13C NMR (150 MHz, 1滴のD2Oを含有するDMSO-d6): δ ppm 156.1, 155.9, 153.2, 152.9, 150.4, 149.1, 119.1, 118.4, 90.6, 85.3, 83.6, 83.0, 80.6, 77.7, 71.6, 71.1, 67.2, 63.3。
31P NMR (162 MHz, 1滴のD2Oを含有するDMSO-d6) δ ppm 53.84および49.04。
(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)−8,17−ビス(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−9−フルオロ−18−ヒドロキシ−3,12−ジスルファニル−2,4,7,11,13,16−ヘキサオキサ−3λ 5 ,12λ 5 −ジホスファトリシクロ[13.2.1.0 6 , 10 ]オクタデカン−3,12−ジオン、ビスアンモニウム塩
・無色の残差としての、2つのリン中心の正確な立体化学が決定されていないビスアンモニウム塩としての標題化合物の異性体2(28mg、LCMSによる純度=54%;0.018mmol、収率1.921%)、LCMS m/z 807.1 (M+H), tRET=0.80分。
・黄色残渣としての、2つのリン中心の正確な立体化学が決定されていないビスアンモニウム塩としての標題化合物の異性体3(46mg、LCMSによる純度=70%、0.038mmol、収率4.09%)、LCMS m/z 807.2 (M+H), tRET=0.91分。
1H NMR (400 MHz, 1滴のD2Oを含有するDMSO-d6) δ ppm 8.59-8.62 (m, 1H), 8.39-8.41 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 6.19-6.27 (m, 1H), 6.05-6.10 (m, 1H), 5.70-5.87 (m, 1H), 5.24-5.36 (m, 1H), 5.14-5.23 (m, 1H), 4.31-4.36 (m, 1H), 4.23-4.29 (m, 1H), 4.15-4.23 (m, 1H), 4.11-4.15 (m, 1H), 3.98-4.08 (m, 1H), 3.82-3.91 (m, 1H), 3.66-3.72 (m, 1H)。
31P NMR (162 MHz, 1滴のD2Oを含有するDMSO-d6) δ ppm 53.66, 55.91。
19F NMR (376 MHz, 1滴のD2Oを含有するDMSO-d6) δ ppm -206.48。
1H NMR (600 MHz, 1滴のD2Oを含有するDMSO-d6) δ ppm 8.50-9.29 (m, 1H), 8.43 (br s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.73-8.11 (m, 1H), 6.26 (br d, J=14.4 Hz, 1H), 6.15 (br d, J=7.2 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.29-5.41 (m, 1H), 5.17-5.29 (m, 1H), 4.27-4.46 (m, 2H), 4.21 (br s, 1H), 4.01-4.15 (m, 1H), 3.86-3.91 (m, 1H), 3.81-3.86 (m, 1H), 3.77 (br d, J=10.6 Hz, 1H)。
31P NMR (162 MHz, 1滴のD2Oを含有するDMSO-d6) δ ppm 54.27, 49.69。
19F NMR (376 MHz, 1滴のD2Oを含有するDMSO-d6) δ ppm -204.90 (br.)。
(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)−8,17−ビス(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−9−フルオロ−12,18−ジヒドロキシ−3−スルファニル−2,4,7,11,13,16−ヘキサオキサ−3λ 5 ,12λ 5 −ジホスファトリシクロ[13.2.1.0 6 , 10 ]オクタデカン−3,12−ジオン、ビスアンモニウム塩
・キラルリン中心の正確な立体化学が決定されていない白色固体としての標題化合物のジアステレオマー2(43mg)。LCMS m/z 1052.7 (M+H)。tRET=1.09分。
1H NMR (600 MHz, 1滴のD2Oを含有するDMSO-d6): δ ppm 8.48 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 6.23 (dd, J=15.1, 3.0 Hz, 1H), 6.09 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.69 (br dt, J=52.1, 3.4 Hz, 1H), 5.16 (ddd, J=8.1,6.6, 4.2 Hz, 1H), 5.02-5.10 (m, 1H), 4.35 (d, J=4.2 Hz, 1H), 4.24 (br s, 1H), 4.11-4.18 (m, 1H), 4.09 (br s, 1H), 3.97 (br d, J=10.6 Hz, 1H), 3.89-3.95 (m, 1H), 3.72 (br d, J=12.5 Hz, 1H).
13C NMR (150 MHz 1滴のD2Oを含有するDMSO-d6O): δ ppm 156.0, 155.8, 153.0, 152.8, 150.3, 148.9, 119.1, 118.4, 92.4, 85.4, 84.0, 83.3, 81.0, 77.9, 72.3, 71.4, 65.9, 62.6。
31P NMR (162 MHz, 1滴のD2Oを含有するDMSO-d6) δ ppm 55.67および-2.51。
19F NMR (376 MHz, 1滴のD2Oを含有するDMSO-d6) δ ppm -205.16。
1H NMR (600MHz, 1滴のD2Oを含有するDMSO-d6): δ ppm 8.65-9.35 (m, 1H), 8.44 (br s, 1H), 7.77-8.29 (m, 2H), 6.25 (br d, J=14.4 Hz, 1H), 6.11-6.19 (m, 1H), 5.53-5.73 (m, 1H), 5.18-5.44 (m, 1H), 4.96-5.08 (m, 1H), 4.40-4.54 (m, 1H), 4.33 (br s, 2H), 4.23-4.30 (m, 1H), 4.16 (br s, 1H), 3.98-4.06 (m, 1H), 3.81 (br s, 1H)。
31P NMR (162 MHz, 1滴のD2Oを含有するDMSO-d6) δ ppm 49.48および-2.94。
19F NMR (376 MHz, 1滴のD2Oを含有するDMSO-d6) δ ppm -206.44 (br)。
(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)−17−(2−アミノ−6−オキソ−6,9−ジヒドロ−1H−プリン−9−イル)−8−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−9−フルオロ−12,18−ジヒドロキシ−3−スルファニル−2,4,7,11,13,16−ヘキサオキサ−3λ 5 ,12λ 5 −ジホスファトリシクロ[13.2.1.0 6 , 10 ]オクタデカン−3,12−ジオン
・純粋でない混合物としての、より極性の高い標題化合物の異性体1(1.39g、LCMSによる純度は、約28%の異性体2を伴う約33%)。LCMS m/z 1034, 1 (M+H), tRET=0.98分。
・純粋でない混合物としての、より極性の低い標題化合物の異性体2(230mg、LCMSによる純度は約33%)。LCMS m/z 1034.2 (M+H), tRET=1.09分。
1H NMR (600MHz, 1滴のD2Oを含有するDMSO-d6): δ ppm 8.30 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.26 (dd, J=15.9, 2.3 Hz, 1H), 5.86 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.59-5.76 (m, 1H), 5.30 (br s, 1H), 5.06 (br d, J=15.5 Hz, 1H), 4.35 (d, J=3.8 Hz, 1H), 4.25 (br s, 1H), 4.02-4.07 (m, 1H), 4.01-4.13 (m, 2H), 3.88-3.99 (m, 2H)。
19F NMR (376 MHz, 1滴のD2Oを含有するDMSO-d6) δ ppm -203.83.
31P NMR (162 MHz, 1滴のD2Oを含有するDMSO-d6O) δ ppm 55.73, -2.66.
1H NMR (400MHz, 1滴のD2Oを含有するDMSO-d6): δ ppm 8.50 (br. s., 1 H), H) 8.22 (br. s., 1 H), 7.94 (br. s., 1H), 6.35 (d, J=14 Hz, 1H), 5.87 (d, J=7.86 Hz, 1 H), 5.54-5.67 (m, 1 H), 4.98 (br. d., J=15.5 Hz, 1 H), 4.39 (br. s., 1 H), 4.33 (d, J=6.84 Hz, 1 H), 4.24 (br. s., 1 H), 4.13 (br. s., 1 H), 4.00 - 4.10 (m, 2 H), 3.89 - 3.98 (m, 2 H)。
19F NMR (376 MHz, 1滴のD2Oを含有するDMSO-d6) δ ppm -205.00。
31P NMR (162 MHz, 1滴のD2Oを含有するDMSO-d6) δ ppm 49.15, -2.90。
(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)−17−(2−アミノ−6−オキソ−6,9−ジヒドロ−1H−プリン−9−イル)−8−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−9−フルオロ−18−ヒドロキシ−3,12−ジスルファニル−2,4,7,11,13,16−ヘキサオキサ−3λ 5 ,12λ 5 −ジホスファトリシクロ[13.2.1.0 6 , 10 ]オクタデカン−3,12−ジオン、ビスアンモニウム塩
・2つのリン中心の正確な立体化学が決定されていない黄褐色固体としての標題化合物の異性体2(130mg、LCMSによる純度は、18%TBS脱保護生成物を伴う50%)。LCMS m/z 823.1 (M+H)。tRET=0.96-1.00分。ピークテーリングのあるブロードピークとして。
1H NMR (600MHz, 1滴のD2Oを含有するDMSO-d6): δ ppm 8.31 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.11 (br s, 1H), 6.25 (dd, J=15.1, 2.6 Hz, 1H), 5.84 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.68 (d, J=51.7 Hz, 1H), 5.27-5.37 (m, 1H), 5.16-5.25 (m, 1H), 4.32 (d, J=4.2 Hz, 1H), 4.26 (br s, 1H), 4.01-4.17 (m, 3H), 3.90-3.96 (m, 1H), 3.81 (br d, J=11.7 Hz, 1H)。
19F NMR (376 MHz, 1滴のD2Oを含有するDMSO-d6) δ ppm -205.30 (br)。
31P NMR (162 MHz, 1滴のD2Oを含有するDMSO-d6) δ ppm 55.77, 54.01。
1H NMR (600MHz, 1滴のD2Oを含有するDMSO-d6): δ ppm 8.22 (br s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.05 (br s, 1H), 6.27 (dd, J=15.3, 2.1 Hz, 1H), 5.82 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 5.60 (d, J=49.9 Hz, 1H), 5.27-5.46 (m, 1H), 5.12-5.27 (m, 1H), 4.42-4.59 (m, 1H), 4.30 (br s, 1H), 4.14 (br d, J=2.3 Hz, 1H), 4.11 (br d, J=5.7 Hz, 2H), 4.06 (br d, J=9.1 Hz, 1H), 3.82 (br d, J=11.0 Hz, 1H)。
19F NMR (376 MHz, 1滴のD2Oを含有するDMSO-d6) δ ppm -205.05。
31P NMR (162 MHz, 1滴のD2Oを含有するDMSO-d6) δ ppm 53.85, 47.48。
以下の一覧に本明細書で使用する特定の略語の定義を示す。この一覧は網羅的なものではなく、本明細書の以下に定義されてない略語の意味は当業者には容易に自明なものであると認識される。
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DMTr ジメトキシトリチル
THF テトラヒドロフラン
EtOAc 酢酸エチル
MeOH メタノール
EtOH エタノール
MeCN アセトニトリル
HCl 塩酸
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
MDAP 質量分析自動分取HPLC
SPE 固相抽出
MeOH メタノール
TBDMS tert−ブチルジメチルシリル
TBME tert−ブチルメチルエーテル(tert-Butyl methy ether)
TFA トリフルオロ酢酸
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
化合物は、その構造から、Chem Draw(CambridgeSoft)またはMarvin Sketch(ChemAxon)のいずれかの命名ツールを用いて命名した。
本発明を投与するための注射形態は、1.7重量%の化合物#2を0.9%生理食塩水中で撹拌することにより製造される。
これらの化合物をLi et al. (Nature Chemical Biology, 10, 1043-1048, (2014))により記載されているものと同様のSTING結合アッセイで試験する。
本発明の化合物を、Li et al. (Nature Chemical Biology, 10, 1043-1048, (2014))に記載されているものと同様のSTING結合アッセイで試験した。本発明の化合物は、蛍光共鳴エネルギー移動(FRET)結合アッセイ実験で試験した。Liらはシンチレーション近接アッセイ(SPA)結合アッセイを用いている。
[1]
式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩:
Y 1 およびY 2 は独立にCH 2 またはOであり;
X 1 およびX 2 は独立にSまたはOであり;
R 1 はOHであり、かつ、R 2 はNH 2 であるか、またはR 1 はNH 2 であり、かつ、R 2 はHであり;
R 3 はOHであり、かつ、R 4 はNH 2 であるか、またはR 3 はNH 2 であり、かつ、R 4 はHであり;
R 5 は、F、OH、およびOC(O)R 7 から選択され;
R 6 は、F、OH、およびOC(O)R 7 から選択され;
ただし、R 5 もR 6 もFでない場合には、Y 1 およびY 2 のうち少なくとも1つはCH 2 であり
かつ、
R 8 およびR 9 は、H、CH 2 OC(O)R 7 、 CH 2 OCO 2 R 7 、CH 2 CH 2 SC(O)R 7 、およびCH 2 CH 2 SSCH 2 R 7 から独立に選択され:
ただし、X 1 およびX 2 の両方がOである場合には、R 8 およびR 9 のうち少なくとも1つはHでない;
ここで、
R 7 は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、C 1−20 アルキル、ならびにアリール、シクロアルキル、ヒドロキシおよびFから独立に選択される1〜5個の置換基により置換されたC 1−20 アルキルから選択される]。
[2]
下式(II)で表される[1]に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩:
Y 11 およびY 12 は独立にCH 2 またはOであり;
X 11 はSであり;
X 12 はOであり;
R 11 はOHであり、かつ、R 12 はNH 2 であるか、またはR 11 はNH 2 であり、かつ、R 12 はHであり;
R 13 はOHであり、かつ、R 14 はNH 2 であるか、またはR 13 はNH 2 であり、かつ、R 14 はHであり;
R 15 は、F、OH、およびOC(O)R 17 から選択され;
R 16 は、F、OH、およびOC(O)R 17 から選択され;
ただし、R 15 もR 16 もFでない場合には、Y 11 およびY 12 のうち少なくとも1つはCH 2 であり;かつ、
R 18 およびR 19 は、H、CH 2 OC(O)R 17 、 CH 2 OCO 2 R 17 、CH 2 CH 2 SC(O)R 17 、およびCH 2 CH 2 SSCH 2 R 17 から独立に選択され;
R 17 は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、C 1−20 アルキル、ならびにアリール、シクロアルキル、ヒドロキシおよびFから独立に選択される1〜5個の置換基により置換されたC 1−20 アルキルから選択される]。
[3]
下式(III)で表される[1]に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩:
Y 21 およびY 22 は独立にCH 2 またはOであり;
X 21 はOであり;
X 22 はSであり;
R 21 はOHであり、かつ、R 22 はNH 2 であるか、またはR 21 はNH 2 であり、かつ、R 22 はHであり;
R 23 はOHであり、かつ、R 24 はNH 2 であるか、またはR 23 はNH 2 であり、かつ、R 24 はHであり;
R 25 は、F、OH、およびOC(O)R 27 から選択され;
R 26 は、F、OH、およびOC(O)R 27 から選択され;
ただし、R 25 もR 26 もFでない場合には、Y 21 およびY 22 のうち少なくとも1つはCH 2 であり;かつ、
R 28 およびR 29 は独立に、H、CH 2 OC(O)R 27 、 CH 2 OCO 2 R 27 、CH 2 CH 2 SC(O)R 27 、およびCH 2 CH 2 SSCH 2 R 27 から選択され;
ここで、R 27 は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、C 1−20 アルキル、ならびにアリール、シクロアルキル、ヒドロキシおよびFから独立に選択される1〜5個の置換基により置換されたC 1−20 アルキルから選択される]。
[4]
下式(IV)で表される[2]に記載の化合物およびその薬学的に許容可能な塩:
X 31 はSであり;
X 32 はOであり;
R 31 はOHであり、かつR 32 はNH 2 であるか、またはR 31 はNH 2 であり、かつ、R 32 はHであり;
R 33 はOHであり、かつ、R 34 はNH 2 であるか、またはR 33 はNH 2 であり、かつ、R 34 はHであり;
R 35 は、F、OH、およびOC(O)R 37 から選択され;
R 36 は、F、OH、およびOC(O)R 37 から選択され;
ただし、R 35 およびR 36 のうち少なくとも1つはFであり;かつ、 R 38 およびR 39 は、H、CH 2 OC(O)R 37 、 CH 2 OCO 2 R 37 、CH 2 CH 2 SC(O)R 37 、およびCH 2 CH 2 SSCH 2 R 37 から独立に選択され;
ここで、R 37 は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、C 1−20 アルキル、ならびにアリール、シクロアルキル、ヒドロキシおよびFから独立に選択される1〜5個の置換基により置換されたC 1−20 アルキルから選択される]。
[5] 下式(V)で表される[3]に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩:
X 41 はOであり;
X 42 はSであり;
R 41 はOHであり、かつ、R 42 はNH 2 であるか、またはR 41 はNH 2 であり、かつ、R 42 はHであり;
R 43 はOHであり、かつ、R 44 はNH 2 であるか、またはR 43 はNH 2 であり、かつ、R 44 はHであり;
R 45 は、F、OH、およびOC(O)R 47 から選択され;
R 46 は、F、OH、およびOC(O)R 47 から選択され;
ただし、R 45 およびR 46 のうち少なくとも1つはFであり;かつ、 R 48 およびR 49 は、H、CH 2 OC(O)R 47 、 CH 2 OCO 2 R 47 、CH 2 CH 2 SC(O)R 47 、およびCH 2 CH 2 SSCH 2 R 47 から独立に選択され;
ここで、R 47 は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、C 1−20 アルキル、ならびにアリール、シクロアルキル、ヒドロキシおよびFから独立に選択される1〜5個の置換基により置換されたC 1−20 アルキルから選択される]。
[6]
下式(VI)で表される[1]に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。:
X 51 はOであり;
X 52 はOであり;
R 51 はOHであり、かつ、R 52 はNH 2 であるか、またはR 51 はNH 2 であり、かつ、R 52 はHであり;
R 53 はOHであり、かつ、R 54 はNH 2 であるか、またはR 53 はNH 2 であり、かつ、R 54 はHであり;
R 55 は、F、OH、およびOC(O)R 47 から選択され;
R 56 はFであり;
R 58 およびR 59 は、H、CH 2 OC(O)R 57 、 CH 2 OCO 2 R 57 、CH 2 CH 2 SC(O)R 57 、およびCH 2 CH 2 SSCH 2 R 57 から独立に選択され;
ここで、R 57 は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、C 1−20 アルキル、ならびにアリール、シクロアルキル、ヒドロキシおよびFから独立に選択される1〜5個の置換基により置換されたC 1−20 アルキルから選択され;
ただし、R 58 およびR 59 のうち少なくとも1つはHでない]。
[7]
図1〜4の化合物1〜42から選択される、[1]に記載の化合物。
[8]
(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)−8,17−ビス(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−9−フルオロ−18−ヒドロキシ−3,12−ジスルファニル−2,4,7,11,13,16−ヘキサオキサ−3λ 5 ,12λ 5 −ジホスファトリシクロ[13.2.1.0 6 , 10 ]オクタデカン−3,12−ジオン;
(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)−8,17−ビス(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−9−フルオロ−18−ヒドロキシ−3,12−ジスルファニル−2,4,7,11,13,16−ヘキサオキサ−3λ 5 ,12λ 5 −ジホスファトリシクロ[13.2.1.0 6 , 10 ]オクタデカン−3,12−ジオン、異性体1;
(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)−8,17−ビス(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−9−フルオロ−18−ヒドロキシ−3,12−ジスルファニル−2,4,7,11,13,16−ヘキサオキサ−3λ 5 ,12λ 5 −ジホスファトリシクロ[13.2.1.0 6 , 10 ]オクタデカン−3,12−ジオン、異性体2;
(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)−8,17−ビス(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−9−フルオロ−12,18−ジヒドロキシ−3−スルファニル−2,4,7,11,13,16−ヘキサオキサ−3λ 5 ,12λ 5 −ジホスファトリシクロ[13.2.1.0 6 , 10 ]オクタデカン−3,12−ジオン;
(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)−8,17−ビス(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−9−フルオロ−12,18−ジヒドロキシ−3−スルファニル−2,4,7,11,13,16−ヘキサオキサ−3λ 5 ,12λ 5 −ジホスファトリシクロ[13.2.1.0 6 , 10 ]オクタデカン−3,12−ジオン、異性体1;
(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)−8,17−ビス(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−9−フルオロ−12,18−ジヒドロキシ−3−スルファニル−2,4,7,11,13,16−ヘキサオキサ−3λ 5 ,12λ 5 −ジホスファトリシクロ[13.2.1.0 6 , 10 ]オクタデカン−3,12−ジオン、異性体2;
(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)−17−(2−アミノ−6−オキソ−6,9−ジヒドロ−1H−プリン−9−イル)−8−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−9−フルオロ−12,18−ジヒドロキシ−3−スルファニル−2,4,7,11,13,16−ヘキサオキサ−3λ 5 ,12λ 5 −ジホスファトリシクロ[13.2.1.0 6 , 10 ]オクタデカン−3,12−ジオン;
(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)−17−(2−アミノ−6−オキソ−6,9−ジヒドロ−1H−プリン−9−イル)−8−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−9−フルオロ−12,18−ジヒドロキシ−3−スルファニル−2,4,7,11,13,16−ヘキサオキサ−3λ 5 ,12λ 5 −ジホスファトリシクロ[13.2.1.0 6 , 10 ]オクタデカン−3,12−ジオン、異性体1;
(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)−17−(2−アミノ−6−オキソ−6,9−ジヒドロ−1H−プリン−9−イル)−8−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−9−フルオロ−12,18−ジヒドロキシ−3−スルファニル−2,4,7,11,13,16−ヘキサオキサ−3λ 5 ,12λ 5 −ジホスファトリシクロ[13.2.1.0 6 , 10 ]オクタデカン−3,12−ジオン、異性体2;
(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)−17−(2−アミノ−6−オキソ−6,9−ジヒドロ−1H−プリン−9−イル)−8−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−9−フルオロ−18−ヒドロキシ−3,12−ジスルファニル−2,4,7,11,13,16−ヘキサオキサ−3λ 5 ,12λ 5 −ジホスファトリシクロ[13.2.1.0 6 , 10 ]オクタデカン−3,12−ジオン;
(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)−17−(2−アミノ−6−オキソ−6,9−ジヒドロ−1H−プリン−9−イル)−8−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−9−フルオロ−18−ヒドロキシ−3,12−ジスルファニル−2,4,7,11,13,16−ヘキサオキサ−3λ 5 ,12λ 5 −ジホスファトリシクロ[13.2.1.0 6 , 10 ]オクタデカン−3,12−ジオン、異性体1;および
(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)−17−(2−アミノ−6−オキソ−6,9−ジヒドロ−1H−プリン−9−イル)−8−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−9−フルオロ−18−ヒドロキシ−3,12−ジスルファニル−2,4,7,11,13,16−ヘキサオキサ−3λ 5 ,12λ 5 −ジホスファトリシクロ[13.2.1.0 6 , 10 ]オクタデカン−3,12−ジオン、異性体2;から選択される、[1]に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
[9]
[10]
[11]
[12]
[13]
[14]
[15]
[16]
[17]
[18]
[19]
[20]
[21]
[22]
[23]
[24]
[25]
[26]
[27]
[28]
[29]
[30]
[31]
[32]
[33]
[34]
[35]
[36]
[37]
療法において、特に、STINGの調節が有益である疾患を治療するための、[1]〜[36]のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
[38]
[1]〜[36]のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と1種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
[39]
対象においてSTINGの調節が有益である疾患を治療する方法であって、それを必要とする対象に[1]〜[36]のいずれか一つに記載の治療上有効な量の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
[40]
STINGの調節が有益である疾患を治療するための薬剤の製造における、[1]〜[36]のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
[41]
[1]〜[36]のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と少なくとも1種類のさらなる治療薬とを含んでなる組合せ。
[42]
療法において使用するための、特に、STINGの調節が有益である疾患の治療のための、[1]〜[36]のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と少なくとも1種類のさらなる治療薬とを含んでなる組合せ。
[43]
STINGの調節が有益である疾患を治療する方法であって、それを必要とするヒトに[1]〜[36]のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と少なくとも1種類のさらなる治療薬とを含んでなる組合せの治療上有効な量を投与することを含んでなる、方法。
[44]
STINGの調節が有益である疾患を治療するための薬剤の製造における、[1]〜[36]のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と少なくとも1種類のさらなる治療薬とを含んでなる組合せの使用。
[45]
治療を必要とする哺乳動物において炎症、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、AIDS、感染性疾患、癌、および前癌症候群から選択される疾患を治療する方法であって、前記哺乳動物に、治療上有効な量の[1]〜[36]のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
[46]
哺乳動物がヒトである、[45]に記載の方法。
[47]
[1]〜[36]のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の、ワクチンアジュバントとしての使用。
[48]
[1]〜[36]のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と抗原または抗原組成物とを含んでなる組成物。
[49]
抗原または抗原組成物と[1]〜[36]のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩とを含んでなる、ワクチン組成物。
[50]
抗原または抗原組成物と[1]〜[36]のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩とを含んでなる、免疫原性組成物。
[51]
0.5〜1,000mgの[1]〜[36]のいずれか一つに定義される化合物またはその薬学的に許容可能な塩と0.5〜1,000mgの薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
[52]
図1〜4の化合物1〜42から選択される化合物の薬学的に許容可能な塩。
[53]
治療を必要とするヒトにおいてHBV、HCV、インフルエンザ、皮膚疣贅、多発性硬化症、およびアレルギー性炎症から選択される疾患を治療する方法であって、前記哺乳動物に治療上有効な量の、[1]〜[36]のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
Claims (38)
- 下式(IV)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩:
X31はOまたはSであり;
X32はOであり;
R31はOHであり、かつ、R32はNH2であるか、またはR31はNH2であり、かつ、R32はHであり;
R33はOHであり、かつ、R34はNH2であるか、またはR33はNH2であり、かつ、R34はHであり;
R35は、F、OH、およびOC(O)R37から選択され;
R36はFであり;
R38およびR39は、H、CH2OC(O)R37 、CH2OCO2R37、CH2CH2SC(O)R37、およびCH2CH2SSCH2R37から独立に選択され;
ここで、R37は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、C1−20アルキル、ならびにアリール、シクロアルキル、ヒドロキシおよびFから独立に選択される1〜5個の置換基により置換されたC1−20アルキルから選択され;
ただし、X31がOである場合、R38およびR39のうち少なくとも1つはHでない]。 - R35がFおよびOHから選択され、かつ
X31がOである、
請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。 - R35がOHであり、かつ
X31がOである、
請求項2に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。 -
-
-
-
-
- 請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と1種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
- 治療を必要とする哺乳動物において、炎症、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、感染性疾患、癌、および前癌症候群から選択される病状を治療するための、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる医薬組成物。
- 前記哺乳動物がヒトである、請求項10に記載の医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と抗原または抗原組成物とを含んでなる組成物。
- 抗原または抗原組成物と請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩とを含んでなる、ワクチン組成物。
- 抗原または抗原組成物と請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩とを含んでなる、免疫原性組成物。
- 請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と1種類以上の免疫刺激剤とを含んでなる、組成物。
- 治療を必要とするヒトにおいて、HBV、HCV、インフルエンザ、皮膚疣贅、多発性硬化症、およびアレルギー性炎症から選択される疾患を治療するための、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる医薬組成物。
- R35がFおよびOHから選択され、かつ
X31がSである、
請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。 - R35がOHであり、かつ
X31がSである、
請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。 -
から選択される、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。 - 下記構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩:
-
-
-
-
-
-
-
-
- 請求項20に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と1種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
- 治療を必要とする哺乳動物において、炎症、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、感染性疾患、癌、および前癌症候群から選択される病状を治療するための、請求項20に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる医薬組成物。
- 前記哺乳動物がヒトである、請求項30に記載の医薬組成物。
- 請求項20に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と抗原または抗原組成物とを含んでなる組成物。
- 抗原または抗原組成物と請求項20に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩とを含んでなる、ワクチン組成物。
- 抗原または抗原組成物と請求項20に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩とを含んでなる、免疫原性組成物。
- 請求項20に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と1種類以上の免疫刺激剤とを含んでなる、組成物。
- 治療を必要とするヒトにおいて、HBV、HCV、インフルエンザ、皮膚疣贅、多発性硬化症、およびアレルギー性炎症から選択される疾患を治療するための、請求項20に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる医薬組成物。
-
から選択される、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。 - R38およびR39がHであり、かつ
X31がSである、
請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
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CN109451740B (zh) | 2016-01-11 | 2022-09-02 | 先天肿瘤免疫公司 | 用于治疗与sting活性相关的病症诸如癌症的环状二核苷酸 |
HRP20221263T1 (hr) | 2016-03-18 | 2023-03-03 | Immune Sensor, Llc | Ciklički di-nukleotidni spojevi i postupci uporabe |
US10981901B1 (en) | 2016-04-07 | 2021-04-20 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Heterocyclic amides useful as protein modulators |
EP3507367A4 (en) | 2016-07-05 | 2020-03-25 | Aduro BioTech, Inc. | CYCLIC DINUCLEOTID COMPOUNDS WITH INCLUDED NUCLEIC ACIDS AND USES THEREOF |
AU2017293781B2 (en) | 2016-07-06 | 2022-12-22 | F-star Therapeutics, Inc. | Compounds, compositions, and methods for the treatment of disease |
KR102497742B1 (ko) | 2016-08-30 | 2023-02-10 | 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. | 약물 전달 조성물 및 그의 용도 |
TN2020000159A1 (en) | 2016-10-04 | 2022-04-04 | Merck Sharp & Dohme | BENZO[b]THIOPHENE COMPOUNDS AS STING AGONISTS |
IL265921B1 (en) | 2016-10-14 | 2024-01-01 | Prec Biosciences Inc | Transgenic meganonucleases specific for recognition sequences in the hepatitis B virus genome |
JOP20170188A1 (ar) | 2016-11-25 | 2019-01-30 | Janssen Biotech Inc | ثنائي النوكليوتيدات الحلقية كمنبهات ستينغ (sting) |
JOP20170192A1 (ar) | 2016-12-01 | 2019-01-30 | Takeda Pharmaceuticals Co | داي نوكليوتيد حلقي |
AU2017378783A1 (en) * | 2016-12-20 | 2019-07-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cyclic dinucleotide sting agonists for cancer treatment |
US11021511B2 (en) | 2017-01-27 | 2021-06-01 | Janssen Biotech, Inc. | Cyclic dinucleotides as sting agonists |
US11492367B2 (en) | 2017-01-27 | 2022-11-08 | Janssen Biotech, Inc. | Cyclic dinucleotides as sting agonists |
US20200055883A1 (en) | 2017-02-17 | 2020-02-20 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Cyclic di-nucleotides derivative for the treatment of cancer |
US10933078B2 (en) | 2017-02-21 | 2021-03-02 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Cyclic dinucleotides as agonists of stimulator of interferon gene dependent signalling |
EP3621624B1 (en) | 2017-05-12 | 2023-08-30 | Merck Sharp & Dohme LLC | Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists |
EP3431484A1 (en) * | 2017-07-21 | 2019-01-23 | Ludwig-Maximilians-Universität München | A fluorescent cyclic dinucleotide and its use in methods of identifying substances having an ability to modulate the cgas/sting pathway |
AU2018311965A1 (en) | 2017-08-04 | 2020-02-13 | Merck Sharp & Dohme Llc | Combinations of PD-1 antagonists and benzo[b]thiophene sting antagonists for cancer treatment |
JP2020530838A (ja) | 2017-08-04 | 2020-10-29 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションMerck Sharp & Dohme Corp. | がん治療のためのベンゾ[b]チオフェンSTINGアゴニスト |
EP3668887A1 (en) * | 2017-08-14 | 2020-06-24 | Bicyclerd Limited | Bicyclic peptide ligand sting conjugates and uses thereof |
EP3692048A4 (en) | 2017-08-30 | 2021-10-20 | Beijing Xuanyi Pharmasciences Co., Ltd. | CYCLIC DI-NUCLEOTIDES AS STIMULATORS OF INTERFERON GENE MODULATORS |
CN111051328B (zh) * | 2017-08-31 | 2023-11-03 | 百时美施贵宝公司 | 作为抗癌剂的环二核苷酸 |
EP3676278B1 (en) * | 2017-08-31 | 2023-04-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclic dinucleotides as anticancer agents |
EP3675859A4 (en) * | 2017-08-31 | 2021-06-30 | Sperovie Biosciences, Inc. | COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND PROCEDURES FOR TREATMENT OF DISEASES |
WO2019051488A1 (en) * | 2017-09-11 | 2019-03-14 | Sperovie Biosciences, Inc. | COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS OF TREATING DISEASE |
US11707531B2 (en) | 2017-09-11 | 2023-07-25 | F-star Therapeutics, Inc. | Compounds, compositions, and methods for the treatment of disease |
AU2018364708A1 (en) | 2017-11-10 | 2020-05-21 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Sting modulator compounds, and methods of making and using |
JP7304855B2 (ja) | 2017-11-14 | 2023-07-07 | ザ チルドレンズ メディカル センター コーポレーション | 新規イミダゾピリミジン化合物およびそれらの使用 |
US11730810B2 (en) | 2017-11-14 | 2023-08-22 | Children's Medical Center Corporation | Composition comprising an antigen and a substituted imidazo[1,2-a]pyrimidine for enhancing human immune response |
EP3724205B1 (en) * | 2017-12-15 | 2022-06-22 | Janssen Biotech, Inc. | Cyclic dinucleotides as sting agonists |
US11685761B2 (en) | 2017-12-20 | 2023-06-27 | Merck Sharp & Dohme Llc | Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists |
US10966999B2 (en) | 2017-12-20 | 2021-04-06 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. | 3′3′ cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein |
AU2018392212B9 (en) | 2017-12-20 | 2021-03-18 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. | 2'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the STING adaptor protein |
WO2019165032A1 (en) | 2018-02-21 | 2019-08-29 | The Scripps Research Institute | Agonists of stimulator of interferon genes sting |
EP3759109B1 (en) | 2018-02-26 | 2023-08-30 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted pyrrolizine compounds as hbv replication inhibitors |
WO2019180683A1 (en) | 2018-03-23 | 2019-09-26 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Sting modulator compounds with sulfamate linkages, and methods of making and using |
CN111971277B (zh) | 2018-04-03 | 2023-06-06 | 默沙东有限责任公司 | 作为sting激动剂的苯并噻吩及相关化合物 |
WO2019195063A1 (en) | 2018-04-03 | 2019-10-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aza-benzothiophene compounds as sting agonists |
US10870691B2 (en) | 2018-04-05 | 2020-12-22 | Gilead Sciences, Inc. | Antibodies and fragments thereof that bind hepatitis B virus protein X |
TWI818007B (zh) | 2018-04-06 | 2023-10-11 | 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 | 2'3'-環二核苷酸 |
TW202005654A (zh) | 2018-04-06 | 2020-02-01 | 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 | 2,2,─環二核苷酸 |
WO2019193543A1 (en) | 2018-04-06 | 2019-10-10 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. | 3'3'-cyclic dinucleotides |
US11142750B2 (en) | 2018-04-12 | 2021-10-12 | Precision Biosciences, Inc. | Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the Hepatitis B virus genome |
TW202014193A (zh) | 2018-05-03 | 2020-04-16 | 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 | 包含碳環核苷酸之2’3’-環二核苷酸 |
EP3794010A4 (en) * | 2018-05-17 | 2022-03-23 | The Regents of The University of California | METHODS OF MODULATING THE ACTIVITY OF A CYCLIC DINUCLEOTIDE (CDN) USING A MODULATING AGENT OF THE CDN TRANSPORTER |
WO2019227007A1 (en) | 2018-05-25 | 2019-11-28 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocyclic compounds as sting activators |
US20210205348A1 (en) | 2018-06-01 | 2021-07-08 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Methods for the Treatment of Bladder Cancer |
MX2020013320A (es) * | 2018-06-21 | 2021-02-22 | Calithera Biosciences Inc | Inhibidores de ectonucleotidasa y métodos de uso de los mismos. |
MX2020013853A (es) * | 2018-06-22 | 2021-05-27 | Ucl Business Ltd | Compuestos innovadores. |
TW202030199A (zh) * | 2018-07-17 | 2020-08-16 | 美商健生生物科技公司 | 作為sting促效劑之環狀二核苷酸 |
US10875872B2 (en) | 2018-07-31 | 2020-12-29 | Incyte Corporation | Heteroaryl amide compounds as sting activators |
WO2020028565A1 (en) | 2018-07-31 | 2020-02-06 | Incyte Corporation | Tricyclic heteraryl compounds as sting activators |
WO2020028097A1 (en) | 2018-08-01 | 2020-02-06 | Gilead Sciences, Inc. | Solid forms of (r)-11-(methoxymethyl)-12-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-8-0x0-2,3,8,13b-tetrahydro-1h-pyrido[2,1-a]pyrrolo[1,2-c] phthalazine-7-c arboxylic acid |
KR20210045352A (ko) | 2018-08-16 | 2021-04-26 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 화합물의 염 및 이의 결정 |
BR112021003472A2 (pt) | 2018-09-06 | 2021-05-18 | Daiichi Sankyo Company, Limited | derivado de dinucleotídeo cíclico e conjugado de anticorpo-fármaco do mesmo |
WO2020059895A1 (ko) * | 2018-09-17 | 2020-03-26 | 주식회사 큐라티스 | 스팅 작용자를 포함하는 면역항원보강제 및 백신 조성물 |
CN110938104A (zh) | 2018-09-21 | 2020-03-31 | 上海迪诺医药科技有限公司 | 环状二核苷酸类似物、其药物组合物及应用 |
TW202028212A (zh) * | 2018-10-11 | 2020-08-01 | 日商小野藥品工業股份有限公司 | Sting促效化合物 |
US11161864B2 (en) | 2018-10-29 | 2021-11-02 | Venenum Biodesign, LLC | Sting agonists |
US11110106B2 (en) | 2018-10-29 | 2021-09-07 | Venenum Biodesign, LLC | Sting agonists for treating bladder cancer and solid tumors |
CA3117556A1 (en) | 2018-10-31 | 2020-05-07 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted 6-azabenzimidazole compounds as hpk1 inhibitors |
EP3873608A1 (en) | 2018-10-31 | 2021-09-08 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted 6-azabenzimidazole compounds having hpk1 inhibitory activity |
US11596692B1 (en) | 2018-11-21 | 2023-03-07 | Incyte Corporation | PD-L1/STING conjugates and methods of use |
US20220125821A1 (en) * | 2019-01-10 | 2022-04-28 | Nankai University | Cyclic dinucleotide prodrug molecule, preparation method therefor and application thereof |
WO2020165600A1 (en) * | 2019-02-14 | 2020-08-20 | Bicycletx Limited | Bicyclic peptide ligand sting conjugates and uses thereof |
WO2020178768A1 (en) | 2019-03-07 | 2020-09-10 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. | 3'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator |
JP7350872B2 (ja) * | 2019-03-07 | 2023-09-26 | インスティチュート オブ オーガニック ケミストリー アンド バイオケミストリー エーエスシーアール,ヴイ.ヴイ.アイ. | 3’3’-環状ジヌクレオチドおよびそのプロドラッグ |
CN113543851A (zh) * | 2019-03-07 | 2021-10-22 | 捷克共和国有机化学与生物化学研究所 | 2’3’-环二核苷酸及其前药 |
EP3946370A4 (en) * | 2019-03-29 | 2023-01-04 | Merck Sharp & Dohme LLC | STABLE FORMULATIONS OF CYCLIC DINUCLEOTIDE STING AGONIST COMPOUNDS AND METHODS OF USE THEREOF |
WO2020205688A1 (en) | 2019-04-04 | 2020-10-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of histone deacetylase-3 useful for the treatment of cancer, inflammation, neurodegeneration diseases and diabetes |
TW202210480A (zh) | 2019-04-17 | 2022-03-16 | 美商基利科學股份有限公司 | 類鐸受體調節劑之固體形式 |
TWI751517B (zh) | 2019-04-17 | 2022-01-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 類鐸受體調節劑之固體形式 |
CN114127082A (zh) | 2019-05-09 | 2022-03-01 | 阿里戈斯治疗公司 | 作为sting调节剂的经修饰的环状二核苷化合物 |
JP2022532192A (ja) | 2019-05-10 | 2022-07-13 | 武田薬品工業株式会社 | 抗体薬物複合体 |
TWI826690B (zh) | 2019-05-23 | 2023-12-21 | 美商基利科學股份有限公司 | 經取代之烯吲哚酮化物及其用途 |
EP3990476A1 (en) | 2019-06-25 | 2022-05-04 | Gilead Sciences, Inc. | Flt3l-fc fusion proteins and methods of use |
CA3145889A1 (en) | 2019-07-05 | 2021-01-14 | Tambo, Inc. | Trans-cyclooctene bioorthogonal agents and uses in cancer and immunotherapy |
WO2021013234A1 (en) * | 2019-07-25 | 2021-01-28 | Beigene, Ltd. | Cyclic dinucleotides as sting agonists |
US11155567B2 (en) | 2019-08-02 | 2021-10-26 | Mersana Therapeutics, Inc. | Sting agonist compounds and methods of use |
WO2021034804A1 (en) | 2019-08-19 | 2021-02-25 | Gilead Sciences, Inc. | Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide |
CN114555799A (zh) | 2019-09-30 | 2022-05-27 | 吉利德科学公司 | Hbv疫苗和治疗hbv的方法 |
EP4069729A1 (en) | 2019-12-06 | 2022-10-12 | Precision BioSciences, Inc. | Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the hepatitis b virus genome |
EP4069683A1 (en) | 2019-12-06 | 2022-10-12 | Mersana Therapeutics, Inc. | Dimeric compounds as sting agonists |
CN115209921A (zh) | 2020-03-06 | 2022-10-18 | 第一三共株式会社 | 包含新型环状二核苷酸衍生物的抗体药物偶联物 |
EP4121437A1 (en) | 2020-03-20 | 2023-01-25 | Gilead Sciences, Inc. | Prodrugs of 4'-c-substituted-2-halo-2'-deoxyadenosine nucleosides and methods of making and using the same |
US20230151024A1 (en) | 2020-04-10 | 2023-05-18 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Sting agonistic compound |
JP6912016B1 (ja) * | 2020-04-10 | 2021-07-28 | 小野薬品工業株式会社 | Sting作動化合物 |
WO2021206158A1 (ja) | 2020-04-10 | 2021-10-14 | 小野薬品工業株式会社 | がん治療方法 |
US20230226218A1 (en) | 2020-05-11 | 2023-07-20 | Erytech Pharma | Red Cell Extracellular Vesicles (RCEVs) Containing Cargoes and Methods of Use and Production Thereof |
WO2022032191A1 (en) | 2020-08-07 | 2022-02-10 | Tambo, Inc. | Trans-cyclooctene bioorthogonal agents and uses in cancer and immunotherapy |
EP4192474A1 (en) | 2020-08-07 | 2023-06-14 | Gilead Sciences, Inc. | Prodrugs of phosphonamide nucleotide analogues and their pharmaceutical use |
JPWO2022050300A1 (ja) | 2020-09-02 | 2022-03-10 | ||
KR20230107586A (ko) * | 2020-10-20 | 2023-07-17 | 타이리간드 바이오사이언스 (상하이) 리미티드 | 다기능성 사이클릭 디뉴클레오티드 및 이의 용도 |
KR102466750B1 (ko) | 2020-10-23 | 2022-11-15 | 아주대학교산학협력단 | 인돌리진 유도체를 유효성분으로 포함하는 인터페론 유전자 자극제 조성물 |
WO2022097117A1 (en) | 2020-11-09 | 2022-05-12 | Takeda Pharmaceutical Company Ltd. | Antibody drug conjugates |
TW202241454A (zh) | 2021-02-01 | 2022-11-01 | 日商第一三共股份有限公司 | 抗體-免疫賦活化劑共軛物之新穎製造方法 |
WO2022225827A1 (en) * | 2021-04-21 | 2022-10-27 | Merck Sharp & Dohme Llc | Novel forms of cyclic dinucleotide compounds |
WO2022241134A1 (en) | 2021-05-13 | 2022-11-17 | Gilead Sciences, Inc. | COMBINATION OF A TLR8 MODULATING COMPOUND AND ANTI-HBV siRNA THERAPEUTICS |
TW202313094A (zh) | 2021-05-18 | 2023-04-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 使用FLT3L—Fc融合蛋白之方法 |
US11932634B2 (en) | 2021-06-23 | 2024-03-19 | Gilead Sciences, Inc. | Diacylglycerol kinase modulating compounds |
EP4359415A1 (en) | 2021-06-23 | 2024-05-01 | Gilead Sciences, Inc. | Diacylglyercol kinase modulating compounds |
KR20240005901A (ko) | 2021-06-23 | 2024-01-12 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 디아실글리세롤 키나제 조절 화합물 |
CN117377671A (zh) | 2021-06-23 | 2024-01-09 | 吉利德科学公司 | 二酰基甘油激酶调节化合物 |
CN115702939A (zh) * | 2021-08-05 | 2023-02-17 | 杭州星鳌生物科技有限公司 | 载物脂质体的多靶点复合体及含其的载药平台与应用 |
Family Cites Families (121)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB427857A (en) | 1934-08-02 | 1935-05-01 | Newsum Sons & Company Ltd H | A new or improved system of construction for skeleton structures, particularly vehicle body frames and door frames |
GB1501462A (en) | 1975-03-20 | 1978-02-15 | Stork Amsterdam | Device for the extraction of liquids from fibrous substances |
GB2257704B (en) | 1991-07-18 | 1995-03-01 | Erba Carlo Spa | Cyclic oligonucleotides phosphorothioates |
ES2122261T3 (es) | 1993-03-17 | 1998-12-16 | Minnesota Mining & Mfg | Formulacion de aerosol que contiene un adyuvante de dispersion derivado de un ester, una amida o un mercaptoester. |
US5681835A (en) | 1994-04-25 | 1997-10-28 | Glaxo Wellcome Inc. | Non-steroidal ligands for the estrogen receptor |
US6126919A (en) | 1997-02-07 | 2000-10-03 | 3M Innovative Properties Company | Biocompatible compounds for pharmaceutical drug delivery systems |
US6113918A (en) | 1997-05-08 | 2000-09-05 | Ribi Immunochem Research, Inc. | Aminoalkyl glucosamine phosphate compounds and their use as adjuvants and immunoeffectors |
GB9716557D0 (en) | 1997-08-06 | 1997-10-08 | Glaxo Group Ltd | Benzylidene-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives having anti-cancer activity |
US6312700B1 (en) | 1998-02-24 | 2001-11-06 | Andrew D. Weinberg | Method for enhancing an antigen specific immune response with OX-40L |
CA2310896A1 (en) | 1999-07-02 | 2001-01-02 | Japan Tobacco Inc. | Hcv polymerase suitable for crystal structure analysis and method for using the enzyme |
EP2829609A1 (en) | 1999-08-24 | 2015-01-28 | E. R. Squibb & Sons, L.L.C. | Human CTLA-4 antibodies and their uses |
US7605238B2 (en) | 1999-08-24 | 2009-10-20 | Medarex, Inc. | Human CTLA-4 antibodies and their uses |
JP3871503B2 (ja) | 1999-08-30 | 2007-01-24 | 日本たばこ産業株式会社 | 免疫性疾患治療剤 |
JP4210454B2 (ja) | 2001-03-27 | 2009-01-21 | 日本たばこ産業株式会社 | 炎症性腸疾患治療剤 |
ID30204A (id) | 1999-12-27 | 2001-11-15 | Japan Tobacco Inc | Senyawa-senyawa cincin terfusi dan penggunaannya sebagai obat |
CN1606446A (zh) | 2000-05-19 | 2005-04-13 | 科里克萨有限公司 | 用单糖和二糖类化合物预防和治疗传染病和其他疾病的方法 |
US6448281B1 (en) | 2000-07-06 | 2002-09-10 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Viral polymerase inhibitors |
ES2261453T3 (es) | 2000-08-04 | 2006-11-16 | Corixa Corporation | Nuevos compuestos inmunoefectores. |
US6310224B1 (en) | 2001-01-19 | 2001-10-30 | Arco Chemical Technology, L.P. | Epoxidation catalyst and process |
RS50236B (sr) | 2001-01-22 | 2009-07-15 | Merck & Co.Inc., | Nukleozidni derivati kao inhibitori rnk-zavisne rnk virusne polimeraze |
JP4212278B2 (ja) | 2001-03-01 | 2009-01-21 | 日本たばこ産業株式会社 | 移植片拒絶反応抑制剤 |
HUP0400241A2 (hu) | 2001-03-19 | 2004-06-28 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Hatóanyagként triaza-spiro[5.5]undekán-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények |
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US6841566B2 (en) | 2001-07-20 | 2005-01-11 | Boehringer Ingelheim, Ltd. | Viral polymerase inhibitors |
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DOP2003000641A (es) | 2002-05-10 | 2003-11-15 | Pfizer | Inhibidores de las arn polimerasa dependiente de arn del virus de las hepatitis c y composiciones y tratamiento que los usan |
DE60317677T2 (de) | 2002-06-13 | 2008-10-30 | Crucell Holland B.V. | Ox40 (=cd134) rezeptor agonisten und therapeutische verwendung |
FI2206517T3 (fi) | 2002-07-03 | 2023-10-19 | Ono Pharmaceutical Co | Immuunopotentioivia koostumuksia käsittäen anti-PD-L1 -vasta-aineita |
EP1554274B1 (en) | 2002-10-24 | 2008-12-24 | Glaxo Group Limited | 1-acyl-pyrrolidine derivatives for the treatment of viral infections |
AU2003297048A1 (en) | 2002-12-13 | 2004-07-09 | Smithkline Beecham Corporation | Cyclohexyl compounds as ccr5 antagonists |
ATE384724T1 (de) | 2002-12-13 | 2008-02-15 | Smithkline Beecham Corp | Cyclopropylverbindungen als ccr5 antagonisten |
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AU2003296992A1 (en) | 2002-12-13 | 2004-07-09 | Smithkline Beecham Corporation | Pyrrolidine and azetidine compounds as ccr5 antagonists |
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EP1569931B1 (en) | 2002-12-13 | 2008-10-08 | Smithkline Beecham Corporation | Heterocyclic compounds as ccr5 antagonists |
JP4511943B2 (ja) | 2002-12-23 | 2010-07-28 | ワイス エルエルシー | Pd−1に対する抗体およびその使用 |
US7960522B2 (en) | 2003-01-06 | 2011-06-14 | Corixa Corporation | Certain aminoalkyl glucosaminide phosphate compounds and their use |
US7223785B2 (en) | 2003-01-22 | 2007-05-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Viral polymerase inhibitors |
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ES2729974T3 (es) | 2003-01-23 | 2019-11-07 | Ono Pharmaceutical Co | Anticuerpo específico de PD-1 y CD3 humanas |
US7148226B2 (en) | 2003-02-21 | 2006-12-12 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of hepatitis C virus RNA-dependent RNA polymerase, and compositions and treatments using the same |
WO2005005450A1 (ja) | 2003-07-15 | 2005-01-20 | Mitsui Chemicals, Inc. | 環状ビスジヌクレオシドの合成方法 |
JP2007500697A (ja) | 2003-07-28 | 2007-01-18 | デイビッド・ケイ・アール・カラオリス | 微生物病原体の毒性を減弱させる方法、および微生物のバイオフィルム形成を阻害する方法 |
WO2005014543A1 (ja) | 2003-08-06 | 2005-02-17 | Japan Tobacco Inc. | 縮合環化合物及びそのhcvポリメラーゼ阻害剤としての利用 |
US20050187278A1 (en) | 2003-08-28 | 2005-08-25 | Pharmacia Corporation | Treatment or prevention of vascular disorders with Cox-2 inhibitors in combination with cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors |
WO2005044354A1 (en) | 2003-11-03 | 2005-05-19 | Glaxo Group Limited | A fluid dispensing device |
EP1718608B1 (en) | 2004-02-20 | 2013-07-17 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Viral polymerase inhibitors |
WO2005087238A2 (en) | 2004-03-15 | 2005-09-22 | Karaolis David K R | Method for stimulating the immune, inflammatory or neuroprotective response |
CA2564175A1 (en) | 2004-04-28 | 2005-11-10 | Arrow Therapeutics Limited | Chemical compounds |
US7153848B2 (en) | 2004-08-09 | 2006-12-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of HCV replication |
BRPI0514425A (pt) | 2004-08-18 | 2008-06-10 | Pfizer | inibidores de rna polimerase dependente de rna do vìrus da hepatite c, e composições e tratamentos usando os mesmos |
GB0423673D0 (en) | 2004-10-25 | 2004-11-24 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
AP2358A (en) | 2005-05-09 | 2012-01-30 | Achillion Pharmaceuticals Inc | Thiazole compounds and methods of use. |
LT2439273T (lt) | 2005-05-09 | 2019-05-10 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Žmogaus monokloniniai antikūnai prieš programuotos mirties 1(pd-1) baltymą, ir vėžio gydymo būdai, naudojant vien tik anti-pd-1 antikūnus arba derinyje su kitais imunoterapiniais vaistais |
AU2006244068B9 (en) | 2005-05-10 | 2012-10-25 | Incyte Holdings Corporation | Modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of using the same |
CN105330741B (zh) | 2005-07-01 | 2023-01-31 | E.R.施贵宝&圣斯有限责任公司 | 抗程序性死亡配体1(pd-l1)的人单克隆抗体 |
EP1782826A1 (en) | 2005-11-08 | 2007-05-09 | GBF Gesellschaft für Biotechnologische Forschung mbH | PQS and c-diGMP and its conjugates as adjuvants and their uses in pharmaceutical compositions |
GB0610666D0 (en) | 2006-05-30 | 2006-07-05 | Glaxo Group Ltd | Fluid dispenser |
RU2549701C2 (ru) | 2007-05-07 | 2015-04-27 | Медиммун, Ллк | Анти-icos антитела и их применение в лечении онкологических, связанных с трансплантацией и аутоиммунных заболеваний |
DK2170959T3 (da) | 2007-06-18 | 2014-01-13 | Merck Sharp & Dohme | Antistoffer mod human programmeret dødsreceptor pd-1 |
CN101918447B (zh) | 2007-12-14 | 2014-06-11 | 布里斯托尔-米尔斯·斯奎布公司 | 人ox40受体的结合分子 |
EP2262837A4 (en) | 2008-03-12 | 2011-04-06 | Merck Sharp & Dohme | PD-1 BINDING PROTEINS |
WO2009133560A1 (en) | 2008-04-29 | 2009-11-05 | Smart Assays | Non-hydrolyzable and permeable cyclic bis-[nucleotide monophosphate] derivatives and uses thereof |
US20110159023A1 (en) | 2008-08-25 | 2011-06-30 | Solomon Langermann | Pd-1 antagonists and methods for treating infectious disease |
ES2592216T3 (es) | 2008-09-26 | 2016-11-28 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Anticuerpos anti-PD-1, PD-L1 y PD-L2 humanos y sus usos |
US20110293605A1 (en) | 2008-11-12 | 2011-12-01 | Hasige Sathish | Antibody formulation |
SI2376535T1 (sl) | 2008-12-09 | 2017-07-31 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Protitelesa anti-pd-l1 in njihova uporaba za izboljšanje funkcije celic t |
EP2448954A1 (en) | 2009-07-01 | 2012-05-09 | Rutgers, The State University of New Jersey | Synthesis of cyclic diguanosine monophosphate and thiophosphate analogs thereof |
NZ599405A (en) | 2009-11-24 | 2014-09-26 | Medimmune Ltd | Targeted binding agents against b7-h1 |
JP2013512251A (ja) | 2009-11-24 | 2013-04-11 | アンプリミューン、インコーポレーテッド | Pd−l1/pd−l2の同時阻害 |
US20110280877A1 (en) | 2010-05-11 | 2011-11-17 | Koji Tamada | Inhibition of B7-H1/CD80 interaction and uses thereof |
NZ629913A (en) | 2010-08-23 | 2016-01-29 | Univ Texas | Anti-ox40 antibodies and methods of using the same |
US9061048B2 (en) | 2010-12-15 | 2015-06-23 | The Regents Of The University Of California | Cyclic di-AMP induction of type I interferon |
EP3590969A1 (en) | 2011-03-31 | 2020-01-08 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Antibodies directed against icos and uses thereof |
US20120288515A1 (en) | 2011-04-27 | 2012-11-15 | Immune Design Corp. | Synthetic long peptide (slp)-based vaccines |
TW201840336A (zh) | 2011-08-01 | 2018-11-16 | 美商建南德克公司 | 利用pd-1軸結合拮抗劑及mek抑制劑治療癌症之方法 |
RU2562874C1 (ru) | 2011-08-23 | 2015-09-10 | Борд Оф Риджентс, Дзе Юниверсити Оф Техас Систем | Антитела против ох40 и способы их применения |
KR101981873B1 (ko) | 2011-11-28 | 2019-05-23 | 메르크 파텐트 게엠베하 | 항-pd-l1 항체 및 그의 용도 |
WO2013086331A1 (en) | 2011-12-07 | 2013-06-13 | President And Fellows Of Harvard College | High efficiency di-nucleotide cyclase |
JP5650780B2 (ja) | 2012-04-04 | 2015-01-07 | 日東電工株式会社 | ワクチン組成物 |
EP2844756A4 (en) | 2012-04-30 | 2016-02-24 | Glen N Barber | MODULATION OF IMMUNE REACTIONS |
US9856320B2 (en) | 2012-05-15 | 2018-01-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Cancer immunotherapy by disrupting PD-1/PD-L1 signaling |
SG10201610251PA (en) * | 2012-06-08 | 2017-01-27 | Aduro Biotech | Compositions and methods for cancer immunotherapy |
EP2903641A2 (en) | 2012-10-04 | 2015-08-12 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Human monoclonal anti-pd-l1 antibodies and methods of use |
US20140170689A1 (en) | 2012-12-12 | 2014-06-19 | The Research Foundation For The State University Of New York | Modified Diguanylate Cyclase-Phosphodiesterase and Method for Enzymatic Production of Cyclic-diGMP |
SG10201704611WA (en) | 2012-12-13 | 2017-07-28 | Aduro Biotech Inc | Compositions comprising cyclic purine dinucleotides having defined stereochemistries and methods for their preparation and use |
RU2015129030A (ru) | 2012-12-19 | 2017-01-26 | Борд Оф Риджентс, Дзе Юниверсити Оф Техас Систем | Фармацевтическое направленное воздействие на путь передачи сигнала циклических динуклеотидов млекопитающих |
BR112015027327B1 (pt) | 2013-04-29 | 2022-08-02 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Composto, modulador de cgas, composição farmacêutica compreendendo o referido composto ou modulador |
CN105377867B (zh) | 2013-05-03 | 2019-11-12 | 加利福尼亚大学董事会 | I型干扰素的环状二核苷酸诱导 |
US9549944B2 (en) | 2013-05-18 | 2017-01-24 | Aduro Biotech, Inc. | Compositions and methods for inhibiting “stimulator of interferon gene”—dependent signalling |
AU2014268836B2 (en) | 2013-05-18 | 2018-08-02 | Aduro Biotech, Inc. | Compositions and methods for activating "stimulator of interferon gene"-dependent signalling |
WO2015017652A1 (en) | 2013-07-31 | 2015-02-05 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Sting crystals and modulators |
US20160287623A1 (en) | 2013-11-19 | 2016-10-06 | The University Of Chicago | Use of sting agonist as cancer treatment |
US10092644B2 (en) * | 2013-11-22 | 2018-10-09 | Brock University | Use of fluorinated cyclic dinucleotides as oral vaccine adjuvants |
US9315523B2 (en) | 2013-12-06 | 2016-04-19 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Cyclic dinucleosides |
WO2015108595A1 (en) | 2014-01-15 | 2015-07-23 | Nikolai Khodarev | Anti-tumor therapy |
CN103908468B (zh) | 2014-04-21 | 2017-02-08 | 上海捌加壹医药科技有限公司 | 环二核苷酸cGAMP在制备抗肿瘤药物中的应用 |
KR102569204B1 (ko) | 2014-06-02 | 2023-08-22 | 아이에스에이 파마슈티컬즈 비.브이. | B형 간염 바이러스 감염에 대한 치료 백신접종을 위한 합성 롱 펩티드(slp) |
KR20170015353A (ko) * | 2014-06-04 | 2017-02-08 | 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 | Sting의 조절제로서 사이클릭 디뉴클레오타이드 |
US10010607B2 (en) | 2014-09-16 | 2018-07-03 | Institut Curie | Method for preparing viral particles with cyclic dinucleotide and use of said particles for inducing immune response |
WO2016096577A1 (en) * | 2014-12-16 | 2016-06-23 | Invivogen | Combined use of a chemotherapeutic agent and a cyclic dinucleotide for cancer treatment |
CN107148424B (zh) * | 2014-12-16 | 2021-01-08 | 凯拉治疗股份公司 | 用于诱导细胞因子的环状二核苷酸 |
CN112626153A (zh) | 2014-12-17 | 2021-04-09 | 立博美华基因科技有限责任公司 | 用cGAMP或cGAsMP治疗癌症的方法 |
US20180000906A1 (en) | 2015-01-16 | 2018-01-04 | Vedantra Pharmaceuticals, Inc. | Multilamellar lipid vesicle compositions including a conjugated anaplastic lymphoma kinase (alk) variant and uses thereof |
GB201501462D0 (en) * | 2015-01-29 | 2015-03-18 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Novel compounds |
EP3250250A4 (en) | 2015-01-30 | 2019-05-22 | President and Fellows of Harvard College | PERITUMORAL AND INTRATUMORAL MATERIALS FOR CANCER THERAPY |
US20160220652A1 (en) | 2015-02-03 | 2016-08-04 | Advaxis, Inc. | Methods of using recombinant listeria vaccine strains in disease immunotherapy |
WO2016131048A1 (en) | 2015-02-13 | 2016-08-18 | Icahn School Of Medicine At Mount Sinai | Rna containing compositions and methods of their use |
MY190404A (en) * | 2015-03-10 | 2022-04-21 | Aduro Biotech Inc | Compositions and methods for activating "stimulator of interferon gene"-dependent signalling |
WO2017011622A1 (en) | 2015-07-14 | 2017-01-19 | Spring Bank Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and compositions that induce rig-i-and other pattern recongnition receptors |
BR112018002757A8 (pt) * | 2015-08-13 | 2023-04-11 | Merck Sharp & Dohme | Composto, composição farmacêutica, e, métodos para induzir uma resposta imune, para induzir uma produção de interferon tipo i e para tratamento de um distúrbio |
UY36969A (es) * | 2015-10-28 | 2017-05-31 | Novartis Ag | Composiciones y métodos para activar la señalización dependiente del estimulador del gen de interferon |
MX363780B (es) * | 2015-12-03 | 2019-04-03 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Dinucleótidos de purina cíclica como moduladores del estimulador de los genes de interferón. |
HRP20221263T1 (hr) | 2016-03-18 | 2023-03-03 | Immune Sensor, Llc | Ciklički di-nukleotidni spojevi i postupci uporabe |
EP3448393A1 (en) | 2016-04-25 | 2019-03-06 | Invivogen | Novel complexes of immunostimulatory compounds, and uses thereof |
WO2018009652A1 (en) | 2016-07-06 | 2018-01-11 | Sperovie Biosciences, Inc. | Compounds, compositions, and methods for the treatment of disease |
WO2018013887A1 (en) | 2016-07-15 | 2018-01-18 | Sperovie Biosciences, Inc. | Compounds, compositions, and methods for the treatment of disease |
CA3030830A1 (en) | 2016-07-15 | 2018-01-18 | Sperovie Biosciences, Inc. | Compounds, compositions, and methods for the treatment of disease |
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