WO2021205631A1 - Ｓｔｉｎｇ作動化合物 - Google Patents

Ｓｔｉｎｇ作動化合物 Download PDF

Info

Publication number
WO2021205631A1
WO2021205631A1 PCT/JP2020/016064 JP2020016064W WO2021205631A1 WO 2021205631 A1 WO2021205631 A1 WO 2021205631A1 JP 2020016064 W JP2020016064 W JP 2020016064W WO 2021205631 A1 WO2021205631 A1 WO 2021205631A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
cancer
amino
pharmaceutically acceptable
pyrazole
Prior art date
Application number
PCT/JP2020/016064
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2021205631A9 (ja
Inventor
良輔 花田
雅也 小久保
昌邦 黒野
健一 幸田
洋 萩谷
Original Assignee
小野薬品工業株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 小野薬品工業株式会社 filed Critical 小野薬品工業株式会社
Priority to US17/916,343 priority Critical patent/US20230151024A1/en
Priority to PCT/JP2020/016064 priority patent/WO2021205631A1/ja
Priority to EP20930364.3A priority patent/EP4134134A4/en
Priority to JP2021503933A priority patent/JPWO2021205631A1/ja
Publication of WO2021205631A1 publication Critical patent/WO2021205631A1/ja
Publication of WO2021205631A9 publication Critical patent/WO2021205631A9/ja

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
    • C07H13/12—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by acids having the group -X-C(=X)-X-, or halides thereof, in which each X means nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium, e.g. carbonic acid, carbamic acid
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention has the general formula (I-1).
  • STING Stimulation of Interferon Genes
  • cGAS cyclic GMP-AMP synthase
  • cGAMP cyclic GMP-AMP
  • STING is also known to be involved in autoimmune diseases and tumor immunity.
  • abnormal host DNA has been shown to leak from the nucleus, activating STING and inducing an pro-inflammatory response, indicating its involvement in autoimmune diseases.
  • the STING pathway also detects tumor-derived DNA and promotes T cell responses to tumors.
  • the STING-agonizing compound administered to a mouse tumor induces an acquired immune response to cause tumor regression (Non-Patent Document 2), and an activating molecule of the STING pathway enhances IFN production and exhibits an antiviral effect. (Non-Patent Document 3) is known.
  • An object of the present invention is to provide a pharmaceutical product containing a compound having an agonistic activity against STING as an active ingredient.
  • L 1 is a bond, - It represents O-, -CONH-, -CO-, -CO 2- , -S-, -SO 2- or -SO-, and L 2 is a bond, C1 to 3 alkylene group, C3 to 7 cycloalkylene group.
  • R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, N (R 1a ) 2 (where, the two R 1a are independent hydrogen atoms or C1-4 alkyl groups, respectively.
  • R 2 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, an oxo group, a nitro group, a cyano group, a C1-4 alkoxy group or -CH 2 NR 2a R 2b or NR 2a R 2b (here).
  • R 2a represents a hydrogen atom or a C1-4 alkyl group
  • R 2b represents a hydrogen atom
  • m represents an integer of 0 or 1
  • R 3 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group
  • It represents a C1 to 4 alkyl group, a C1 to 4 alkoxy group, a C1 to 4 haloalkyl group, a C1 to 4 haloalkoxy group or an amino group
  • n represents an integer of 1 to 16 (where n is 2 or more, when n is 2 or more).
  • Ring A is a 5- to 6-membered monocyclic ring containing (a) C5 to 6 monocyclic carbocycles or (b) 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur atoms.
  • Ring B is a 5- to 6-membered monocyclic ring containing (a) C5 to 6 monocyclic carbocycles or (b) 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur atoms.
  • Ring A is a 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocycle containing (a) a benzene ring or (b) 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom.
  • Ring B is a 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocycle containing (a) a benzene ring or (b) 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom.
  • the compound represented by the general formula (I) is the general formula (II).
  • Ring A is pyrazole, triazole (eg, 1,2,3-triazole and 1,2,4-triazole), tetrazole, oxazole, isoxazole, imidazole, thiazole or isothiazole, the preceding paragraph [1]. , [2], [4], [6] and any one of [8] to [13], their N-oxides, their prodrugs, their pharmaceutically acceptable salts or Those solvent products; [15]
  • the compound represented by the general formula (I) is the general formula (III).
  • the general formula (I) or the like or L 1 of the general formula (I-1-1) is -O-, -CONH-, -CO-, -CO 2- , -S-, -SO 2 -or.
  • L 1 of the general formula (I) or the like or the general formula (I-1-1) is -CONH- (where the left side of the group is bonded to the ring B), -CO-, -CO 2 -, -S-, -SO 2- or -SO-, the compound according to any one of the preceding paragraphs [1] to [16], its N-oxide compound, their prodrugs, and their pharmaceutically Acceptable salts or solvates thereof; [19] The compound according to any one of the above items [1] to [18], wherein R 1 is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a C1 to 4 alkyl group or a carboxy group, an N-oxide compound thereof, and a prodrug thereof.
  • the compound represented by the general formula (I) is (1) 4- (4-Amino-2-fluoro-5-methoxyphenyl) -7- (1H-pyrazole-4-yl) isoxazolo [5,4-c] pyridin-3-amine, (2) 4- (4-Amino-2-fluoro-5-methoxyphenyl) -7- (1H-pyrazole-4-yl) isoxazolo [4,5-c] pyridin-3-amine, (3) 4- (4-Amino-3-methoxyphenyl) -7- (1H-pyrazole-4-yl) isoxazolo [4,5-c] pyridine-3-amine, (4) 4- (4-Amino-2-fluoro-5- (methylthio) phenyl) -7- (1H-pyrazole-4-yl) isoxazolo [4,5-c] pyridin-3-amine, (5) 4- (4-Amino-2-fluoro-5- (methoxyphenyl) -7- (1H
  • Z represents an oxygen atom or a sulfur atom
  • T represents a sulfur atom.
  • ring A represents a 5- to 7-membered monocycle
  • ring B represents a 5- to 7-membered monocycle or an 8- to 10-membered bicycle
  • L 1 represents a bond
  • L 2 is a bond, C1 to 3 alkylene group, C3 to 7 cycloalkylene group.
  • R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, N (R 1a ) 2 (where, the two R 1a are independent hydrogen atoms or C1-4 alkyl groups, respectively.
  • R 2c represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, an oxo group, a nitro group, a cyano group, a C1-4 alkoxy group or -CH 2 NR 2d R 2e or NR 2d R 2e (here).
  • R 2d represents a hydrogen atom, C1-4 alkyl group or R FR
  • R 2e represents a hydrogen atom
  • m represents an integer of 0 or 1
  • R 3 represents a hydrogen atom or a halogen atom.
  • n represents an integer of 1 to 16 (where n is 2 or more).
  • R 4a represents a hydrogen atom, a C1 to 4 alkyl group, a carboxy group or R FR
  • R 5 is a C1 to 4 alkyl group.
  • p is 0-5 integer expressed (here, when p is 2 or more, groups represented by a plurality of R 5 may be the same or different.) of, R 6a is a hydrogen atom, C1 ⁇ Represents a 4-alkyl group or R FR, where R FR is (I)
  • the groups may be collectively abbreviated as "phosphonooxyalkyl group"
  • r represents an integer of 0 or 1
  • R Fc is (A) -L 3- R 8
  • L 3 is a C1-4 alkylene group of a bond, a straight chain or a branched chain, a C3-6 cycloalkylene group,
  • L 4 represents a linear or branched C1-4 alkylene group, and RFb represents the same meaning as described above. ]
  • R 8 is a C1-4 alkyl group, amino group,
  • R Fd represents a C1-4 alkyl group that may be substituted with a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a C1-4 alkyl group, a C1-4 alkoxy group or a C1-4 haloalkyl group
  • R Fe each independently represents a hydroxyl group or an amino group, and the other symbols represent the above. Represents the same meaning as. ] Is represented. ], Or (b)
  • L 6 represents a bond, -NR Fb- or a linear or branched C1-4 alkylene group
  • R 10 is a halogen atom, hydroxyl group, It represents a cyano group, a C1-4 alkyl group, a C1-4 alkoxy group or a C1-4 haloalkyl group, where k represents an integer of 0-3 and other symbols represent the same meanings as described above.
  • the plurality of R 10s may be the same or different.
  • Or (iv) represents a free radical that produces the compound represented by the general formula (I) or its N-oxide as a result of decomposition in vivo
  • R 7 represents a hydrogen atom
  • b represents a ring B. Represents the bond position.
  • two or more of R 2d , R 4a and R 6a do not represent R FR at the same time.
  • Ring A is a 5- to 6-membered single containing (a) a C5 to 6 monocyclic carbocycle or (b) 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom.
  • Ring B is a 5- to 6-membered single containing (a) a C5 to 6 monocyclic carbocycle or (b) 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom.
  • Ring A is a 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocycle containing (a) a benzene ring or (b) 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom.
  • Ring B is a 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocycle containing (a) a benzene ring or (b) 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom.
  • Ring A represents a 5- to 6-membered monocyclic aromatic nitrogen-containing heterocycle containing 1 to 4 nitrogen atoms and no other heteroatoms.
  • Ring A is pyrazole, triazole (eg, 1,2,3-triazole and 1,2,4-triazole), tetrazole, oxazole, isothiazole, imidazole, thiazole or isothiazole. 1-1], [1-3], [1-5] and the compound according to any one of [1-7] to [1-12], its N-oxide form, and pharmaceutically acceptable thereof. Salts or their solvates; [1-14]
  • the compound represented by the general formula (I-1) is the general formula (III-1).
  • L 1 of the general formula (I-1) or the like is -O-, -CONH-, -CO-, -CO 2- , -S-, -SO 2- or -SO-.
  • L 1 of the general formula (I-1) or the like is -CONH- (where the left side of the group is bonded to ring B), -CO-, -CO 2- , -S-,
  • the compound according to any one of the above items [1-1] to [1-15] which is -SO 2- or -SO-, its N-oxide form, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Tolerable salts or solvates thereof [1-20] The compound according to any one of the above items [1-1] to [1-19], wherein R 2c is a nitro group or NR 2d R 2e, its N-oxide form, and their pharmaceutical use. Tolerable salts or solvates thereof; [1-21] The compound according to any one of the above items [1-1] to [1-20], wherein R 3 is a hydrogen atom, a halogen atom or a hydroxyl group, its N-oxide compound, and their pharmaceuticals.
  • Tolerable salts or solvates thereof [1-22] The compound according to any one of the above items [1-1] to [1-21], wherein R 2d is a hydrogen atom or R FR, an N-oxide compound thereof, and pharmaceutically acceptable thereof. Salts or solvates thereof; [1-23] The compound according to any one of the above items [1-1] to [1-22], wherein both R 4a and R 6a are hydrogen atoms, their N-oxides, and their pharmaceutically acceptable substances. Salts or solvates thereof; [1-24] The compound according to any one of the above items [1-1] to [1-21], wherein R 4a is a hydrogen atom or R FR, its N-oxide form, and pharmaceutically acceptable thereof.
  • R Fc has the same meaning as described above. ]
  • the pharmaceutically acceptable salt according to any one of the above items [1-1] to [1-31] is formed together with the same group as an alkali metal salt (for example, a lithium salt, a sodium salt or a salt).
  • an alkali metal salt for example, a lithium salt, a sodium salt or a salt.
  • the organic amine salt is an aliphatic amine salt (for example, methylamine salt, dimethylamine salt, cyclopentylamine salt, trimethylamine salt, triethylamine salt, dicyclohexylamine salt, monoethanolamine salt, diethanolamine salt, triethanolamine).
  • Salts prokine salts, meglumin salts, diethanolamine salts, tris (hydroxymethyl) aminomethane salts or ethylenediamine salts, etc.), aralkylamine salts (eg, benzylamine salts, phenethylamine salts, N, N-dibenzylethylenediamine salts or venetamine salts, etc.) ), Heterocyclic aromatic amine salts (eg, piperidine salts, pyridine salts, picolin salts, quinoline salts or isoquinolin salts, etc.), quaternary ammonium salts (eg, tetramethylammonium salts, tetraethylamonium salts, benzyltrimethylammonium salts, etc.) , Benzyltriethylammonium salt, benzyltributylammonium salt, methyltrioctylammonium salt or tetrabutylammonium salt
  • the compound represented by the general formula (I-1) is (1) 4- (4-Amino-2-fluoro-5-methoxyphenyl) -7- (1H-pyrazole-4-yl) isoxazolo [5,4-c] pyridin-3-amine, (2) 4- (4-Amino-2-fluoro-5-methoxyphenyl) -7- (1H-pyrazole-4-yl) isoxazolo [4,5-c] pyridin-3-amine, (3) 4- (4-Amino-3-methoxyphenyl) -7- (1H-pyrazole-4-yl) isoxazolo [4,5-c] pyr
  • the compound represented by the general formula (I-1) is (1) Methyl 2-amino-5- (3-amino-7- (1-((phosphonooxy) methyl) -1H-pyrazole-4-yl) isoxazolo [4,5-c] pyridin-4-yl)- 4-Fluorobenzoart, (2) (4- (4- (5-Acetyl-4-amino-2-fluorophenyl) -3-aminoisoxazolo [4,5-c] pyridin-7-yl) -1H-pyrazole-1- Il) Methyl dihydrogen phosphate, (3) Ethyl 2-amino-5- (3-amino-7- (1-((phosphonooxy) methyl) -1H-pyrazole-4-yl) isoxazolo [4,5-c] pyridin-4-yl)
  • the compound represented by the general formula (I-1) is (1) (4- (4- (5-Acetyl-4-amino-2-fluorophenyl) -3-aminoisoxazolo [4,5-c] pyridin-7-yl) -1H-pyrazole-1- Il) Methyl (((2R, 3S, 4S, 5R) -3,4,5,6-tetrahydroxytetrahydro-2H-pyran-2-yl) methyl) Carbonate, (2) 2-((2-((((4- (4- (5- (4- (5-Acetyl-4-amino-2-fluorophenyl) -3-aminoisoxazolo [4,5-c] Pyridine-7- Il) -1H-pyrazole-1-yl) methoxy) carbonyl) (methyl) amino) pyridin-3-yl) methoxy) -N-methyl-2-oxoethane-1
  • the pharmaceutically acceptable salt of the compound according to any one of the above items [1-1] to [1-41] is an alkali metal salt (for example, a lithium salt, a sodium salt or a potassium salt).
  • the solvate of the compound according to any one of the above items [1-1] to [1-42] or an acceptable salt thereof is a hydrate, the above items [1-1] to [ A solvate of the compound according to any one of 1-42] or a pharmaceutically acceptable salt thereof; [2-1] (4- (4- (5-Acetyl-4-amino-2-fluorophenyl) -3-aminoisoxazolo [4,5-c] Pyridine-7-yl) -1H-pyrazole- 1-yl) Methyl dihydrogen phosphate hydrate; [2-2] The hydrate according to the previous section [2-1], which is a clathrate hydrate; [2-3] (4- (4- (4- (5-Acetyl-4-amino-2-fluorophenyl) -3-aminoisoxazolo [4,5-c]
  • the hydrate according to [2-4] above which is a crystal having three, more preferably at least four, and even more preferably at least five diffraction peaks; [2-6] In the powder X-ray diffraction spectrum, it is a crystal having diffraction peaks at diffraction angles (2 ⁇ ) of about 8.2, about 8.8, about 10.3, about 19.0, about 25.2, about 25.6 and about 27.4 degrees. 2-4] or [2-5] hydrate; [2-7] The hydrate according to any one of [2-4] to [2-6] above, which is a crystal characterized by the powder X-ray diffraction spectrum chart shown in FIG.
  • the compound according to [2-13] above which is a crystal having three, more preferably at least four, and even more preferably at least five diffraction peaks; [2-15] In the powder X-ray diffraction spectrum, it is a crystal having a diffraction peak at a diffraction angle (2 ⁇ ) of about 11.9, about 16.2, about 20.0, about 20.6, about 23.4, about 24.6 and about 27.1 degrees. 2-11] or the compound according to [2-13]; [2-16] The compound according to any one of [2-13] to [2-15] above, which is a crystal characterized by the powder X-ray diffraction spectrum chart shown in FIG. 7.
  • the compound described in item 1; [2-18] The compound according to the above [2-17], which is a crystal characterized by the differential scanning calorimetry chart shown in FIG.
  • the compound according to [2-20] above which is a crystal having three, more preferably at least four, and even more preferably at least five diffraction peaks; [2-22] A crystal having diffraction peaks at diffraction angles (2 ⁇ ) of about 5.2, about 12.7, about 18.4, about 20.3, about 20.8, about 26.5 and about 27.9 degrees in a powder X-ray diffraction spectrum. 2-20] or the compound according to [2-21]; [2-23] The compound according to any one of [2-20] to [2-22] above, which is a crystal characterized by the powder X-ray diffraction spectrum chart shown in FIG. 9.
  • the compound described in item 1; [2-25] The compound according to [2-24] above, which is a crystal characterized by the differential scanning calorimetry chart shown in FIG.
  • the compound according to [2-27] above which is a crystal having three, more preferably at least four, and even more preferably at least five diffraction peaks; [2-29] A crystal having diffraction peaks at diffraction angles (2 ⁇ ) of about 9.1, about 11.9, about 15.7, about 17.0, about 18.0, about 19.5 and about 27.5 degrees in a powder X-ray diffraction spectrum.
  • the compound according to [2-27] or [2-28]; [2-30] The compound according to any one of [2-27] to [2-29], which is a crystal characterized by the powder X-ray diffraction spectrum chart shown in FIG. 11.
  • the compound according to the above [2-31], which is a crystal characterized by the differential scanning calorimetry chart shown in FIG. [3-1] Compounds represented by the general formula (I), the general formula (II) or the general formula (III), their N-oxides, their prodrugs, their pharmaceutically acceptable salts or theirs.
  • compositions containing solvates and pharmaceutically acceptable carriers [3-2] Compounds represented by the general formula (I-1), the general formula (II-1) or the general formula (III-1), their N-oxides, their pharmaceutically acceptable salts or them. (Preferably, the hydrate according to any one of the above items [2-1] to [2-8] or the hydrate according to any one of the above items [2-9] to [2-32].
  • Compound) as an active ingredient which suppresses the progression, recurrence, and / or therapeutic agent of cancer or infectious disease;
  • Solid cancers include malignant melanoma (eg, malignant melanoma in the skin, oral mucosal epithelium or intraocular cavity), non-small cell lung cancer (eg, flat non-small cell lung cancer and non-flat non-small cell lung cancer).
  • Small cell lung cancer, head and neck cancer eg, oral cancer, nasopharyngeal cancer, mesopharyngeal cancer, hypopharyngeal cancer, laryngeal cancer, salivary adenocarcinoma and tongue cancer), renal cell cancer (eg, clear cell type renal cell cancer) ), Breast cancer, ovarian cancer (eg, serous ovarian cancer and clear cell adenocarcinoma of the ovary), nasopharyngeal cancer, uterine cancer (eg, cervical cancer and uterine body cancer), anal cancer (eg, anal duct cancer), colon Cancer (eg, high frequency microsatellite instability (hereinafter abbreviated as "MSI-H”) and / or mismatch repair defect (hereinafter abbreviated as "dMMR”) positive colon cancer), rectal cancer, colon cancer , Hepatocyte cancer, esophageal cancer, gastric cancer, esophagogastric junction cancer, pancreatic cancer, urinary
  • Hematological cancers include multiple myeloma, malignant lymphoma (eg, non-hodgkin lymphoma (eg, B-cell non-hodgkin lymphoma (eg, precursor B-cell lymphoblastic lymphoma, precursor B-cell acute lymphocyte)).
  • malignant lymphoma eg, non-hodgkin lymphoma (eg, B-cell non-hodgkin lymphoma (eg, precursor B-cell lymphoblastic lymphoma, precursor B-cell acute lymphocyte)).
  • Blast leukemia chronic B lymphocytic leukemia (small lymphocytic lymphoma or prodromal leukemia), pre-B cell lymphocytic leukemia, lymphocytic lymphoma, nodal marginal zone B cell lymphoma, extranodal margin Marginal B-cell lymphoma (MALT lymphoma), primary splenic marginal zone B-cell lymphoma, hair cell leukemia, hair cell leukemia variant type, follicular lymphoma, pediatric follicular lymphoma, diffuse large cell type B Cellular lymphoma, diffuse large B-cell lymphoma / non-specific type, splenic diffuse red splenic small B-cell lymphoma, lymphoplasmic cell lymphoma, primary mediasophageal B-cell lymphoma, primary exudative Lymphoma, Berkitt lymphoma, mantle cell lymphoma, monoclonal B-cell lymphocytosis, s
  • TPS Percentage of tumor cells expressing PD-L1 among tumor cells in tumor tissue
  • CPS number of PD-L1 positive cells (tumor cells, lymphocytes and Macrophages) divided by the total number of tumor cells and multiplied by 100
  • TPS Percentage of tumor cells expressing PD-L1 among tumor cells in tumor tissue
  • CPS number of PD-L1 positive cells (tumor cells, lymphocytes and Macrophages) divided by the total number of tumor cells and multiplied by 100
  • CPS Percentage of tumor cells expressing PD-L1 among tumor cells in tumor tissue
  • CPS number of PD-L1 positive cells (tumor cells, lymphocytes and Macrophages) divided by the total number of tumor cells and multiplied by 100
  • CPS Percentage of tumor cells expressing PD-L1 among tumor cells in tumor tissue
  • CPS number of PD-L1 positive cells (tumor cells, lymphocytes and Macrophages) divided by the total number of tumor cells and multipli
  • Virus infections include adenovirus, arenavirus, bunyavirus, calitivirus, coronavirus (eg, SARS coronavirus (SARS-CoV), MERS coronavirus (MERS-CoV) and new coronavirus (SARS-).
  • CoV-2 phyllovirus
  • hepadonavirus herpesvirus, orthomixovirus, papovavirus, paramixovirus, parvovirus, picornavirus, poxvirus, leovirus, retrovirus, rabdovirus, togavirus, papilloma Viruses (eg, human papillomavirus (HPV)), human immunodeficiency virus (HIV), poliovirus, hepatitis virus (eg, hepatitis A virus (HAV), hepatitis B virus (HBV), hepatitis C virus (eg, hepatitis C virus) HCV), hepatitis D virus (HDV) and hepatitis E virus (HEV)), natural pox virus (eg, large and small pox), vaccinia virus, influenza virus, rhinovirus, dengue virus, horse encephalitis virus, wind rash Virus, yellow fever virus, no walk virus, human T-cell leukemia virus (HTLV-I
  • a method for suppressing the progression of cancer or an infectious disease, suppressing recurrence, and / or treating the disease [7-1] Compounds represented by the general formula (I), their N-oxides, their prodrugs, and their pharmaceuticals for use in suppressing the progression, suppressing recurrence and / or treating cancer or infectious diseases. Tolerable salts or solvates thereof; [7-2] Compounds represented by the general formula (I-1), N-oxides thereof, and pharmaceutically acceptable compounds thereof for use in suppressing the progression, suppressing recurrence and / or treating cancer or infectious diseases.
  • Salt or solvate thereof (preferably the hydrate according to any one of the above items [2-1] to [2-9] or any of the above items [2-10] to [2-32].
  • Salt or solvate thereof (preferably the hydrate according to any one of the above items [2-1] to [2-9] or any of the above items [2-10] to [2-32].
  • Other anticancer agents according to the preceding paragraphs [3-3], [4-8] to [4-10], or [4-23] are alkylating agents, platinum preparations, and antimetabolites.
  • the other anticancer agent according to the preceding paragraph [3-3], [4-8] to [4-10] or [4-23] is a molecular target drug, the preceding paragraph [3-3].
  • Molecular target drugs include ALK inhibitors, BCR-ABL inhibitors, EGFR inhibitors, B-RAF inhibitors, VEGFR inhibitors, FGFR inhibitors, c-MET inhibitors, AXL inhibitors, and MEK inhibitors.
  • CDK inhibitors CDK inhibitors, BTK inhibitors, PI3K- ⁇ / ⁇ inhibitors, JAK-1 / 2 inhibitors, TGFbR1 inhibitors, Cancer cell stemness kinase inhibitors, SYK / FLT3 dual inhibitors, ATR inhibitors, WEE1 kinase Inhibitors, multityrosine kinase inhibitors, mTOR inhibitors, HDAC inhibitors, PARP inhibitors, aromatase inhibitors, EZH2 inhibitors, galectin-3 inhibitors, STAT3 inhibitors, DNMT inhibitors, BCL-2 inhibitors, SMOs Inhibitors, HSP90 inhibitors, ⁇ -tubulin-specific inhibitors, HIF2 ⁇ inhibitors, glutaminase inhibitors, E3 ligase inhibitors, NRF2 activators, arginase inhibitors, cell cycle inhibitors, IAP antagonists, anti-CD40 antibodies , Anti-CD70 antibody, anti-HER1 antibody, anti-HER2 antibody, anti-HER3
  • the other anticancer agent according to the preceding paragraph [3-3], [4-8] to [4-10] or [4-23] is a cancer immunotherapeutic agent, the preceding paragraph [3].
  • the pharmaceutical composition or the agent according to the preceding paragraphs [4-8] to [4-10] or [4-23]; [9-5] Cancer immunotherapeutic agents include anti-PD-1 antibody, anti-PD-L1 antibody, PD-1 antagonist, PD-L1 / VISTA antagonist, PD-L1 / TIM3 antagonist, anti-PD-L2.
  • Anti-PD-1 antibodies include Nivolumab, Cemiplimab, Pembrolizumab, Spartanizumab, Tislelizumab, Dostarlimab, Tripalimab, Camrelizumab, Genolimzumab, Sintilimab, Lodapolimab, Retifanlimab, Balstilimab, Serplulimab, AMP-514, STI-A1110, ENUM 388D4, ENUM 244C8, GLS010, CS1003, BAT-1306, AK105, AK103, BI 754091, LZM009, CMAB819, Sym021, GB226, SSI-361, JY034, HX008, ISU106 and CX-188
  • STING agonist containing solvate as an active ingredient [10-2] Compounds represented by the general formula (I-1), the general formula (II-1) or the general formula (III-1), their N-oxides, their pharmaceutically acceptable salts or them. (Preferably, the hydrate according to any one of the above items [2-1] to [2-9] or the hydrate according to any one of the above items [2-10] to [2-32].
  • STING agonist containing compound as an active ingredient
  • [11-1] Compounds represented by the general formula (I), the general formula (II) or the general formula (III), their N-oxides, their prodrugs, their pharmaceutically acceptable salts or theirs.
  • IFN- ⁇ production inducer containing a solvate as an active ingredient; and [11-2] compounds represented by the general formula (I-1), the general formula (II-1) or the general formula (III-1), the same.
  • An IFN- ⁇ production inducer containing (the compound according to any one of -10] to [2-32] as an active ingredient.
  • the compound of the present invention Since the compound of the present invention has operative activity against STING, it can be used as an active ingredient of an agent for suppressing the progression of cancer or infectious disease, suppressing recurrence, and / or a therapeutic agent.
  • the antitumor effect of the compound of the present invention (the compound shown in Example 1) in the mouse colon cancer cell line MC38 subcutaneous cancer model is shown.
  • the antitumor activity of the compounds of the present invention (each compound shown in Examples 10, 10 (1) and 10 (2)) in the mouse colon cancer cell line MC38 subcutaneous cancer model is shown.
  • the antitumor activity of the compounds of the present invention (each compound shown in Examples 10 (3) to 10 (6)) in the mouse colon cancer cell line MC38 subcutaneous cancer model is shown.
  • the powder X-ray diffraction spectrum chart of the hydrate crystal obtained in Example 10 (9) is represented (the vertical axis represents intensity (counts), and the horizontal axis represents 2 ⁇ (degrees)).
  • the differential scanning calorimetry (DSC) chart of the hydrate crystals obtained in Example 10 (9) is represented (the vertical axis represents heat flux (W / g), and the horizontal axis represents temperature (° C.).
  • thermogravimetric analysis (TG) chart of the hydrate crystal obtained in Example 10 (9) is represented (the vertical axis represents weight (%) and the horizontal axis represents temperature (° C.)).
  • the powder X-ray diffraction spectrum chart of the crystal of the compound obtained in Example 10 (10) is represented (the vertical axis represents intensity (counts), and the horizontal axis represents 2 ⁇ (degrees)).
  • the differential scanning calorimetry (DSC) chart of the crystal of the compound obtained in Example 10 (10) is represented (the vertical axis represents heat flux (W / g), and the horizontal axis represents temperature (° C.)).
  • the powder X-ray diffraction spectrum chart of the crystal of the compound obtained in Example 10 (13) is represented (the vertical axis represents intensity (counts), and the horizontal axis represents 2 ⁇ (degrees)).
  • the differential scanning calorimetry (DSC) chart of the crystal of the compound obtained in Example 10 (13) is represented (the vertical axis represents heat flux (W / g), and the horizontal axis represents temperature (° C.)).
  • the powder X-ray diffraction spectrum chart of the crystal of the compound obtained in Example 10 (14) is represented (the vertical axis represents intensity (counts), and the horizontal axis represents 2 ⁇ (degrees)).
  • the differential scanning calorimetry (DSC) chart of the crystals of the compound obtained in Example 10 (14) is represented (the vertical axis represents heat flux (W / g), and the horizontal axis represents temperature (° C.)).
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • examples of the "C1-4 alkyl group” include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group and a tert-butyl group. ..
  • linear C1-4 alkylene group examples include a methylene group, an ethylene group, an n-propylene group and an n-butylene group.
  • linear or branched C1-4 alkylene group includes a methylene group, an ethylene group, an n-propylene group, an isopropylene group, an n-butylene group, an isobutylene group, a sec-butylene group and a tert. -Butylene group can be mentioned.
  • the "C1-5 alkyl group” includes a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group and a pentyl group. , Isopentyl group and 2,3-dimethylpropyl group.
  • C1 to 3 alkylene group is a methylene group, an ethylene group or a propylene group.
  • the "C1-4 alkoxy group” includes a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an isopropoxy group, an n-butoxy group, an isobutoxy group, a sec-butoxy group, a tert-butoxy group and the like. Can be mentioned.
  • the "C1-4 haloalkyl group” includes, for example, a fluoromethyl group, a chloromethyl group, a bromomethyl group, an iodomethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a 1-fluoroethyl group, and a 2-fluoro group.
  • the "C1-4 haloalkoxy group” includes, for example, a trifluoromethoxy group, a trichloromethoxy group, a chloromethoxy group, a bromomethoxy group, a fluoromethoxy group, an iodomethoxy group, a difluoromethoxy group, and a dibromomethoxy group.
  • a trifluoromethoxy group a trichloromethoxy group
  • a chloromethoxy group a bromomethoxy group
  • a fluoromethoxy group an iodomethoxy group
  • a difluoromethoxy group and a dibromomethoxy group.
  • examples of the "C3 to 6 cycloalkyl group” include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group and a cyclohexyl group.
  • examples of the "C3-7 cycloalkylene group” include a cyclopropylene group, a cyclobutylene group, a cyclopentylene group, a cyclohexylene group and a cycloheptylene group.
  • the "C1-4 alkoxycarbonyl group” includes a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, an n-propoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group, an n-butoxycarbonyl group, an isobutoxycarbonyl group, and a sec-butoxy. Examples thereof include a carbonyl group and a tert-butoxycarbonyl group.
  • examples of the "C5 to 6 monocyclic carbocycle” include cyclopentane, cyclohexane, cyclopentene, cyclohexene, cyclopentadiene, cyclohexadiene and benzene.
  • "5- to 7-membered monocyclic” includes, for example, cyclopentane, cyclohexane, cyclopentene, cyclohexene, cyclopentadiene, cyclohexadiene, benzene, cycloheptane, cycloheptene, cycloheptadiene, pyrrole, oxazole, iso.
  • 5- to 6-membered monocyclic heterocycle containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atom, nitrogen atom and sulfur atom includes, for example, pyrrole, oxazole, isooxazole, and the like.
  • examples of "5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocycle containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atom, nitrogen atom and sulfur atom” include pyrazole, imidazole and triazole. , Tetrazole, pyrazole, furan, thiophene, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, frazane, oxadiazole, thiazazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine and the like.
  • the "3- to 7-membered monocyclic non-aromatic heterocycle” includes, for example, oxylan, aziridine, thiirane, azetidine, oxetane, thietan, pyrrolin, pyrrolidine, imidazoline, imidazolidine, triazoline, and the like.
  • t-Bu represents a tert-butyl group
  • the general formula radical generating compound or an N- oxide thereof represented by the general formula (I) include groups defined as R FR Be done.
  • the ring A in the general formulas (I), (I-1), (II) or (II-1) of the present invention is preferably 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom.
  • Z is preferably an oxygen atom
  • X is preferably a nitrogen atom
  • the L 2 in the general formula (I) and the like, the formula (Ib), the general formula (I-1) and the like or the formula (Ib-1) of the present invention is preferably a bond or a C1 to 3 alkylene group, and more preferably.
  • a bond preferably a L 1, -O -, - CONH -, - CO -, - CO 2 -, - S -, - SO 2 - or a -SO-, more preferably, -CONH - (where the left side of the group is attached to the ring B.), - CO -, - CO 2 -, - S -, - SO 2 - or a -SO-, preferably a hydrogen atom as R 1, a hydroxyl group, a C1 ⁇ 4 alkyl group or a carboxy group, more preferably a hydrogen atom or a C1 ⁇ 4 alkyl group, more preferably a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group or n- propyl group, R 2 and R 2c is preferably a nitro group and NR 2a R 2b and NR 2d R 2e , respectively, more preferably an amino group, and R 3 is preferably a hydrogen atom
  • n in the formula (Ib) or (Ib-1) or the general formula (II), (II-1), (III) or (III-1) of the present invention is preferably 1 or 2.
  • R 2a , R 4 and R 6 in the general formula (I) of the present invention are preferably hydrogen atoms.
  • R 2d , R 4a and R 6a in the general formula (I-1) and the like are preferably hydrogen atoms or R FR .
  • two or more of R 2d , R 4a and R 6a may represent R FR , but preferably two or more of R 2d , R 4a and R 6a do not represent R FR at the same time. .. More preferably, any one of R 2d , R 4a and R 6a in the general formula (I-1) or the like is R FR , and more preferably R 2d and R 6 are hydrogen atoms and R. 4a is R FR .
  • the phosphonooxyalkyl group that can be taken by RFR in the general formula (I-1) or the like is preferably, for example, for example.
  • RFR in the general formula (I-1) or the like, it is preferable, for example.
  • R Fc has the same meaning as described above. ] Where the R Fc is preferably, for example,
  • the U in the formula (Ib), formula (Ib-1), general formula (II) or general formula (II-1) of the present invention is preferably a carbon atom.
  • the T in the general formulas (I), (I-1), (II) or (II-1) of the present invention is preferably a nitrogen atom.
  • the compounds represented by the general formula (I) of the present invention, their N-oxides, their prodrugs, their pharmaceutically acceptable salts or their solvates are preferably represented by the general formula (II).
  • an N-oxide compound thereof, a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof for example, the above-mentioned item [27].
  • examples thereof include the compounds (1) to (35), their N-oxides, their prodrugs, their pharmaceutically acceptable salts or their solvates.
  • the compound represented by the general formula (I-1) of the present invention an N-oxide compound thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof, the compound represented by the general formula (II-1) is preferably used.
  • the compound represented by the general formula (I-1), its N-oxide form, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof is preferable, for example, according to the above item [1-39].
  • examples thereof include the compounds of 1) to (57), their N-oxides, their pharmaceutically acceptable salts or their solvates.
  • the compounds (1) to (57) described in the preceding item [1-39] or their pharmaceuticals are preferable.
  • a hydrate of an acceptable salt eg, an alkali metal salt (eg, lithium salt, sodium salt, potassium salt, etc.)).
  • isomers include all of them.
  • alkyl groups include linear and branched chains.
  • geometric isomers E-form, Z-form, cis-form, trans-form
  • optical isomers due to the presence of asymmetric carbon atoms (R, S-form, ⁇ , ⁇ arrangement, etc.)
  • Enantiomers, diastereomers optically active substances
  • D, L, d, l isomers optically active substances
  • polar isomers high polar isomers, low polar isomers
  • the present invention also includes all isomers of tautomers.
  • optical isomer in the present invention is not only 100% pure, but may contain less than 50% of other optical isomers.
  • N-oxide body The compound represented by the general formula (I) or the like or the general formula (I-1) or the like can be made into an N-oxide compound by a known method.
  • the N-oxide compound represents a compound in which the nitrogen atom of the compound represented by the general formula (I) or the like or the general formula (I-1) or the like is oxidized.
  • these N-oxides are further pharmaceutically acceptable for the prodrug as described in the following [Prodrug] item, the following [Salt] item and the following [Solvate] item. It may be a salt or a solvate thereof.
  • the compound represented by the general formula (I) or the like or its N-oxide form can also be made into a prodrug by a known method.
  • the prodrug refers to a compound represented by the general formula (I) or the like or a compound converted into an N-oxide compound thereof, for example, by a reaction with an enzyme, gastric acid or the like in a living body.
  • a compound represented by the general formula (I-1) or the like in which any one of R 2d , R 4a and R 6a is the above-mentioned R FR or an N-oxide compound thereof is represented by the general formula (I) or the like.
  • prodrug of the compound or its N-oxides can be administered as a prodrug of the compound or its N-oxides, preferably as the prodrug, for example, (14), (18), (19), (32) according to the preceding paragraph [1-39]. , (37)-(39), (41), (42) and (45)-(57).
  • the compound represented by the general formula (I) or the prodrug of its N-oxide is described in Hirokawa Shoten, 1990, "Drug Development,” Vol. 7, “Molecular Design,” pp. 163 to 198. Under physiological conditions, the compound may be changed to the corresponding compound represented by the general formula (I) or the like or its N-oxide form.
  • the compound represented by the general formula (I) or its N-oxide compound has 1 to 4 nitrogens.
  • the nitrogen atom on the nitrogen-containing heterocycle is acylated, alkylated or phosphorylated.
  • the nitrogen atom on the nitrogen-containing heterocycle of the compound represented by the general formula (I) or the like is ecosanoyylated, alanylated, pentylaminocarbonylated, (5-methyl-2-oxo-1,3-).
  • Dioxolen-4-yl methoxycarbonylated, tetrahydrofuranylated, pyrrolidylmethylated, pivaloyloxymethylated, acetoxymethylated or tert-butylated compounds, etc.
  • compounds represented by the general formula (I) etc.
  • the compound in which the amino group is acylated, alkylated or phosphorylated is ecosanoyylated, alanylated, pentylaminocarbonylated, etc.
  • the carboxy group of the compound represented by the general formula (I) or the like is ethyl esterified, phenyl esterified, carboxymethyl esterified, or dimethylaminomethyl ester.
  • prodrug of the compound represented by the general formula (I) or the like or its N-oxide form is pharmaceutically as described in the following [salt] item and the following [solvate] item. It may be an acceptable salt or solvate.
  • the compound represented by the general formula (I) or the like, its N-oxide form or a prodrug thereof, and the compound represented by the general formula (I-1) or the like or its N-oxide form are equivalent pharmaceuticals by a known method.
  • examples of the pharmaceutically acceptable salt include alkali metal salts (for example, lithium salt, sodium salt, potassium salt, etc.) and alkaline earth metal salts (for example, calcium salt, magnesium salt, barium salt, etc.).
  • Acid adduct salts eg, mineral salts (eg, hydrochlorides, hydrobromates, hydroiodates, sulfates, phosphates and nitrates, etc.) and organic acid salts (eg, acetates, trifluoros) Acetate, lactate, tartrate, oxalate, fumarate, maleate, benzoate, citrate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, isethion Acid salts, gluclon salts, glucone salts, etc.), etc.) and the like can be mentioned.
  • the pharmaceutically acceptable salt is preferably water-soluble.
  • examples of the compound forming a salt with the same group include, for example.
  • preferable alkali metal salts are sodium salt and potassium salt, and preferable alkaline soil.
  • the metal salt is a calcium salt
  • preferred organic amine salts are a basic amino acid salt (eg, arginine salt (eg, L-arginine salt), lysine salt (eg, L-lysine salt), etc.), and meglumin. Salts and tris (hydroxymethyl) aminomethane salts and the like.
  • [Solvate] Compounds represented by the general formula (I) and the like, N-oxides thereof, prodrugs thereof or pharmaceutically acceptable salts thereof and compounds represented by the general formula (I-1) and the like, N-oxides thereof.
  • their pharmaceutically acceptable salts can also be converted to solvates by known methods.
  • the solvate is preferably low toxicity and water soluble.
  • Suitable solvates include, for example, solvates with water, alcoholic solvents (eg, ethanol, etc.).
  • the hydrate may take the form of, for example, a polyhydrate such as monohydrate to pentahydrate or a low hydrate such as a hemihydrate, but the compound of the present invention may be used.
  • hydrate forms include monohydrates, dihydrates, trihydrates and 2-3 hydrates.
  • the forms of these hydrates include clathrate hydrates.
  • These hydrates are compounds represented by the general formula (I) or the like, N-oxides thereof, prodrugs thereof or pharmaceutically acceptable salts thereof or compounds represented by the general formula (I-1) or the like.
  • the N-oxide compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be obtained, for example, by precipitating from a hydrous organic solvent.
  • crystal Compounds represented by the general formula (I) and the like, N-oxides thereof, prodrugs thereof, pharmaceutically acceptable salts thereof or solvates thereof and compounds represented by the general formula (I-1) and the like.
  • the crystals of each of its N-oxides, their pharmaceutically acceptable salts or their solvates are, for example, by physicochemical data such as powder X-ray diffraction spectrum data and differential scanning calorimetry (DSC). Be identified.
  • DSC differential scanning calorimetry
  • the description of the diffraction angle (2 ⁇ (degrees)) in the powder X-ray diffraction pattern in the present specification and the onset temperature (° C.) and peak temperature (° C.) of the endothermic peak in the DSC analysis is usually described in each measurement method. Includes acceptable error range.
  • the “about” of the diffraction angle (2 ⁇ (degrees)) in powder X-ray diffraction is ⁇ 0.2 degrees in one embodiment and ⁇ 0.1 degrees in yet another embodiment.
  • the "about” of the endothermic peak onset temperature (° C.) or peak temperature (° C.) in the DSC analysis is ⁇ 2 ° C. in one embodiment and ⁇ 1 ° C. in yet another embodiment.
  • [Co-crystal] Compounds represented by the general formula (I) and the like, N-oxides thereof, prodrugs thereof, pharmaceutically acceptable salts thereof or solvates thereof and compounds represented by the general formula (I-1) and the like.
  • the N-oxides, their pharmaceutically acceptable salts or their solvates can form co-crystals with suitable co-crystal forming agents.
  • a pharmaceutically acceptable one formed with a pharmaceutically acceptable co-crystal forming agent is preferable.
  • a co-crystal is defined as a crystal in which two or more different molecules are formed by an intramolecular interaction different from an ionic bond. Further, the co-crystal may be a complex of a neutral molecule and a salt.
  • Co-crystals can be prepared by known methods, such as melt crystallization, recrystallization from a solvent or physical grinding of the components together.
  • Suitable co-crystal forming agents include those described in Pamphlet 2006/007448, such as 4-aminobenzoic acid, 4-aminopyridine, adenine, alanine, acetylsalicylic acid and the like.
  • N-oxides compounds represented by the general formula (I) and the like, N-oxides thereof, their prodrugs, pharmaceutically acceptable salts thereof or solvates thereof and compounds represented by the general formula (I-1) and the like.
  • the N-oxides, their pharmaceutically acceptable salts or their solvates are isotopes (eg, 2 H, 3 H, 11 C, 13 C, 14 C, 13 N, 15 N, It may be labeled with 15 O, 17 O, 18 O, 35 S, 18 F, 36 Cl, 123 I, 125 I, etc.).
  • 5 , R 6a and R 7 include compounds in which all or part of the hydrogen atoms constituting one or more groups are replaced with heavy water atoms or triple hydrogen atoms, for example, 4- (4-amino-. Examples thereof include 2-fluoro-5- (methoxy-d 3 ) phenyl) -7- (1H-pyrazol-4-yl) isoxazolo [4,5-c] pyridine-3-amine.
  • “methyl-d 3 " and “methoxy-d 3 " represent a triduteiomethyl group and a triduteliomethoxy group, respectively.
  • the compound of the present invention is a known method, for example, the method described in Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999), the method or practice shown below. It can be produced by appropriately improving the methods shown in the examples and using them in combination.
  • Pg represents an amino protective group (eg, tert-butoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, fluorenylcarbonyl group, trityl group, o-nitrobenzenesulphenyl group, acetyl group, etc.) and represents R'.
  • R' Independently represent a hydrogen atom, a C1-5 alkyl group, a C3-6 cycloalkyl group, a hydroxyl group or a halogen atom, where if R'represents a C1-5 alkyl group, the two R's are Adjacent oxygen and boron atoms may be combined to form a dioxaborolane ring, with other symbols having the same meanings as above.
  • the coupling reaction 1 in the reaction step formula 1 can be carried out by a known Suzuki coupling reaction, for example, 0.01 to 100 mol% of palladium catalyst (for example, tetrakistriphenylphosphine palladium, bis (triphenylphosphine) palladium).
  • palladium catalyst for example, tetrakistriphenylphosphine palladium, bis (triphenylphosphine) palladium.
  • bases eg, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium phosphate, potassium triethylamine phosphate or N, N-diisopropylethylamine, etc.
  • bases eg, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium phosphate, potassium triethylamine phosphate or N, N-diisopropylethylamine, etc.
  • Coupling reaction 1 can also be carried out by a known coupling reaction using an organic metal reagent.
  • Negishi reaction using a zinc reagent instead of boric acid reagent and tin reagent instead of boric acid reagent instead of boric acid reagent.
  • the Stille reaction used, the Hiyama coupling using a silicon reagent instead of the boric acid reagent, the Grinyard reagent instead of the boric acid reagent, and the Kumada reaction using a nickel catalyst instead of the palladium catalyst are also performed.
  • the coupling reaction 2 in the reaction process formula 1 is also performed by a known Suzuki coupling reaction, Negishi reaction, Stille reaction, Hiyama coupling, Kumada reaction, or the like.
  • the deprotection reaction in Reaction Step 1 can be carried out by a known deprotection reaction under acidic conditions, for example, organic solvents (eg, dichloromethane, chloroform, dioxane, ethyl acetate, methanol, isopropyl alcohol, tetrahydrofuran or Organic acids (eg acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid or p-tosyl acid, etc.) or inorganic acids (eg, hydrochloric acid or sulfuric acid, etc.) or mixtures thereof (eg, hydrogen bromide / acetic acid, etc.) in anisole, etc. ), In the presence or absence of 2,2,2-trifluoroethanol, at 0-100 ° C.
  • organic solvents eg, dichloromethane, chloroform, dioxane, ethyl acetate, methanol, isopropyl alcohol, tetrahydrofuran or Organic acids
  • the compound represented by the general formula (IV) is subjected to the following alkylation reaction or acylation, and when R Fa'is a protecting group, it is subjected to a deprotection reaction if necessary. Can be manufactured.
  • X 1 represents a halogen atom or a trichloromethyl group, and other symbols have the same meanings as described above. ]
  • alkylation reaction and acylation reaction are known, and for example, organic solvents (for example, dichloromethane, chloroform, dioxane, ethyl acetate, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, tetrahydrofuran, dimethylformamide, N-methylpyrrolidone and dimethyl) are known.
  • organic solvents for example, dichloromethane, chloroform, dioxane, ethyl acetate, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, tetrahydrofuran, dimethylformamide, N-methylpyrrolidone and dimethyl
  • Inorganic bases potassium carbonate, sodium hydroxide or potassium hydroxide, etc.
  • organic bases eg, triethylamine, N, N-diisopropylamine lithium, diisopropylamide, imidazole, lithium bis (eg, sulfoxide, etc.)
  • Trimethylsilyl amide sodium bis (trimethylsilyl) amide, potassium bis (trimethylsilyl) amide, tert-butylimino-tris (dimethylamino) phosphorane, tert-butylimimino-tri (pyrrolidino) phosphorane or 1,4-diazabicyclo [2.2.2 ] Octane, etc.
  • Trimethylsilyl group triethylsilyl group, tert-butyldimethylsilyl group, tert-butyldiphenylsilyl group, acetyl group, pivaloyl group, benzoyl group, benzyl group, p-methoxybenzyl group, allyloxycarbonyl group or 2,2,2- Examples thereof include a trichloroethoxycarbonyl group.
  • the hydrogenation reaction in the presence of a palladium-carbon catalyst or the like is carried out in an organic solvent (for example, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, ethyl acetate, isopropyl alcohol, etc.) in a hydrogen gas atmosphere of 1 to 20 atm. It is carried out at room temperature to 120 ° C. in the presence of 0.01 to 100 mol% of catalyst (eg, palladium-carbon, platinum-carbon, palladium-carbon hydroxide or rhodium-carbon, etc.).
  • organic solvent for example, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, ethyl acetate, isopropyl alcohol, etc.
  • the compound represented by the general formula (IV-4) in the reaction process formula 1 can be produced by the method represented by the following reaction process formula 2.
  • the lithium reaction in the reaction step formula 2 can be carried out by a known method, for example, an organic solvent (for example, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, dichloromethane, dichloroethane, n-hexane or toluene or a mixed solvent thereof and the like. ), A base (for example, lithium diisopropylamide, n-butyllithium or tert-butyllithium, etc.) is reacted at -78 ° C to room temperature, and then carbon dioxide (for example, carbon dioxide gas or dry ice, etc.) is added. It is carried out by reacting at 78 ° C. to room temperature.
  • an organic solvent for example, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, dichloromethane, dichloroethane, n-hexane or toluene or a mixed solvent thereof and the like.
  • a base for example,
  • the amidation reaction in Reaction Step 2 can be carried out by a known method, for example, in an organic solvent (eg, chloroform, dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, etc.) or in the absence of a solvent.
  • an organic solvent eg, chloroform, dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, etc.
  • an agent eg, oxalyl chloride or thionyl chloride, etc.
  • the resulting acid halide is used as a base (eg, pyridine, triethylamine, dimethylaniline, dimethylaminopyridine or N, N-diisopropyl).
  • ammonia for example, ammonia gas, ammonia water, ammonia methanol solution, etc.
  • ammonia for example, ammonia gas, ammonia water, ammonia methanol solution, etc.
  • the dehydration reaction in Reaction Step 2 can be carried out by a known method, for example, in an organic solvent (eg, chloroform, dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, etc.) or in the absence of a solvent, for example, a base (eg, chloroform, dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, etc.).
  • a base eg, chloroform, dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, etc.
  • Pyridine triethylamine, dimethylaniline, N, N-dimethylaminopyridine or N, N-diisopropylethylamine, etc.
  • dehydrating agents eg, thionyl chloride, trifluoroacetic anhydride, acetic anhydride, dipentoxide, etc.
  • dehydrating agents eg, thionyl chloride, trifluoroacetic anhydride, acetic anhydride, dipentoxide, etc.
  • phosphorus or (methoxycarbonylsulfamoyl) triethylammonium hydroxide intramolecular salt, etc. at -78 ° C to reflux temperature.
  • the aromatic nucleophilic substitution reaction in the reaction step 2 can be carried out by a known method, for example, an organic solvent (for example, N, N-dimethylacetamide, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, acetonitrile, 2).
  • an organic solvent for example, N, N-dimethylacetamide, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, acetonitrile, 2).
  • the deprotection reaction in the reaction step formula 2 can be carried out by a known method, for example, a deprotection reaction under acidic conditions.
  • a deprotection reaction under acidic conditions for example, in an organic solvent (eg, dichloromethane, chloroform, dioxane, ethyl acetate, methanol, isopropyl alcohol, tetrahydrofuran or anisole, etc.), an organic acid (eg, acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, p-tosyl acid, etc.) or It is carried out at 0-100 ° C. in the presence or absence of 2,2,2-trifluoroethanol in an inorganic acid (eg, hydrochloric acid or sulfuric acid, etc.) or a mixture thereof (eg, hydrogen bromide / acetic acid, etc.).
  • an organic solvent eg, dichloromethane, chloroform, dioxane, eth
  • the bromide reaction in Reaction Step 2 can be carried out by a known method, for example, 1 to 10 equivalents in an organic solvent (eg, dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran, acetonitrile, dioxane, ethyl acetate, acetic acid, etc.).
  • an organic solvent eg, dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran, acetonitrile, dioxane, ethyl acetate, acetic acid, etc.
  • Bromine agent eg, trimethylsilyl bromide (TMSBr), bromine, hydrobromic acid or phosphorus tribromide, etc.
  • 0.1-100 mol% catalyst eg, copper (II) bromide or lithium bromide, etc.
  • it is performed at -78 ° C to 100 ° C in the absence.
  • each of the reactants used in the reaction step for producing the compound represented by the general formula (V) from the compound represented by the general formula (IV) can be produced according to a known method, or is shown in the table below. Can be manufactured by the method used.
  • the acylation reaction is known, for example, in an organic solvent (for example, dichloromethane, chloroform, dioxane, ethyl acetate, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, tetrahydrofuran, dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, dimethylsulfoxide, etc.).
  • organic solvent for example, dichloromethane, chloroform, dioxane, ethyl acetate, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, tetrahydrofuran, dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, dimethylsulfoxide, etc.
  • Inorganic bases potassium carbonate, sodium hydroxide or potassium hydroxide, etc.
  • organic bases eg, triethylamine, N, N-diisopropylamine, lithium diisopropylamide, lithium bis (trimethylsilyl) amide, sodium bis Presence of (trimethylsilyl) amide, potassium bis (trimethylsilyl) amide, tert-butylimino-tris (dimethylamino) phosphorane, tert-butylimino-tri (pyrrolidino) phosphorane or 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, etc.)
  • R Fc- H or a salt thereof
  • the compound used as a starting material or the compound or reagent to be added for example, the compound represented by the general formula (IV-3) or the general formula (IV-5) and the alkylation reaction or acylation
  • the compound used in the chemical reaction or reaction step formula 2 can be produced according to a known method or a known method or a method described in Examples.
  • the compound having optical activity is produced by using a starting material or a reagent having optical activity, or the racemic production intermediate is optically resolved, and then the compound used in the present invention is obtained. It can also be produced by derivation or by optical resolution of a racemic compound. This method of optical resolution is known. For example, a salt / complex or the like is formed with another optically active compound, recrystallized, and then the target compound is isolated or directly using a chiral column or the like. Examples include a method of separation.
  • reaction involving heating can be carried out using a water bath, an oil bath, a sand bath or a microwave, as will be apparent to those skilled in the art.
  • a solid-phase supporting reagent supported on a high molecular polymer for example, polystyrene, polyacrylamide, polypropylene, polyethylene glycol, etc.
  • a high molecular polymer for example, polystyrene, polyacrylamide, polypropylene, polyethylene glycol, etc.
  • the reaction product is prepared by conventional purification means, such as distillation under normal pressure or reduced pressure, high performance liquid chromatography with silica gel or magnesium silicate, thin layer chromatography, ion exchange resins. It can be purified by a scavenger resin or a method such as column chromatography, washing or recrystallization. Purification may be performed on a reaction-by-reaction basis or after several reactions have been completed.
  • purification means such as distillation under normal pressure or reduced pressure, high performance liquid chromatography with silica gel or magnesium silicate, thin layer chromatography, ion exchange resins. It can be purified by a scavenger resin or a method such as column chromatography, washing or recrystallization. Purification may be performed on a reaction-by-reaction basis or after several reactions have been completed.
  • the toxicity of the compound of the present invention is sufficiently low, and it can be safely used as a pharmaceutical product.
  • the compound of the present invention Since the compound of the present invention has operative activity against STING, it can be formulated as an effective progression-suppressing, recurrence-suppressing or therapeutic agent for cancer or infectious disease.
  • cancer treatment means, for example, (a) to reduce the growth of cancer cells, (b) to reduce the symptoms caused by cancer, and therefore, the quality of life of cancer patients. To improve (c) reduce the dose of other anticancer agents or cancer treatment aids already administered, and / or (d) to prolong the survival of cancer patients. Including treatment to be treated.
  • “suppressing the progression of cancer” means delaying the progression of cancer, stabilizing symptoms related to cancer, and slowing the progression of symptoms.
  • pressing recurrence is meant prophylactically suppressing cancer recurrence in a patient whose cancer lesion has been completely or substantially eliminated or removed by cancer treatment or surgical resection of the cancer.
  • the compounds of the present invention are (a) cancer patients whose therapeutic effect with other anticancer agents is insufficient or insufficient, or cancer patients who have worsened after treatment with other anticancer agents, and (b) curative or unresectable.
  • Patients with metastatic, recurrent, refractory and / or distant metastatic cancer (c) TPS or CPS of 50% or more, 25% or more, 10% or more, 5% or more or 1% or more Patients, (d) patients with cancer with MSI-H or dMMR, (e) patients with BRAF V600E mutation-positive malignant melanoma or non-small cell lung cancer, (f) EGFR gene mutation positive or ALK fusion gene positive It may be prescribed to patients with cancer who have a high frequency of (g) TMB.
  • the compounds of the present invention are (a) cancer patients who have not been treated with other anticancer agents, and (b) TPS or CPS of less than 50%, less than 25%, less than 10%, less than 5%. Or less than 1% of cancer patients, (c) patients with cancer without MSI-H and / or dMMR, or with MSI-L, (d) BRAF V600 wild-type malignant melanoma or non-small More demanding prescription for patients with cellular lung cancer, (e) patients with non-small cell lung cancer who are negative for EGFR mutations and / or negative for ALK fusion genes, or (f) patients for cancer with low frequency of TMB There is also.
  • epithelial cell cancer includes, for example, malignant melanoma.
  • malignant melanoma in the skin, oral mucosal epithelium or intraorbital, etc.
  • non-small cell lung cancer eg, flat non-small cell lung cancer and non-flat non-small cell lung cancer
  • small cell lung cancer head and neck cancer (eg, oral) Cancer
  • nasopharyngeal cancer mesopharyngeal cancer, hypopharyngeal cancer, laryngeal cancer, salivary adenocarcinoma and tongue cancer
  • renal cell cancer eg, clear cell renal cell cancer
  • breast cancer ovarian cancer (eg, serous ovarian cancer) And ovarian clear cell adenocarcinoma)
  • nasopharyngeal cancer uterine cancer (eg, cervical cancer
  • sarcomas include bone and soft tissue sarcomas (eg, Ewing sarcoma, pediatric leiomyosarcoma, uterine body leiomyosarcoma, chondrosarcoma, lung sarcoma, osteosarcoma, and congenital fibrosarcoma). Examples include Kaposi sarcoma.
  • Hematological cancers include, for example, multiple myeloma, malignant lymphoma (eg, non-hodgkin lymphoma (eg, B-cell non-hodgkin lymphoma (eg, precursor B-cell lymphoblastic lymphoma, precursor B-cell acute lymphocyte)).
  • malignant lymphoma eg, non-hodgkin lymphoma (eg, B-cell non-hodgkin lymphoma (eg, precursor B-cell lymphoblastic lymphoma, precursor B-cell acute lymphocyte)).
  • Blast leukemia chronic B lymphocytic leukemia (small lymphocytic lymphoma or prodromal leukemia), pre-B cell lymphocytic leukemia, lymphocytic lymphoma, nodal marginal zone B cell lymphoma, extranodal margin Marginal B-cell lymphoma (MALT lymphoma), primary splenic marginal zone B-cell lymphoma, hair cell leukemia, hair cell leukemia variant type, follicular lymphoma, pediatric follicular lymphoma, diffuse large cell type B Cellular lymphoma, diffuse large B-cell lymphoma / non-specific type, splenic diffuse red splenic small B-cell lymphoma, lymphoplasmic cell lymphoma, primary mediasophageal B-cell lymphoma, primary exudative Lymphoma, Berkitt lymphoma, mantle cell lymphoma, monoclonal B-cell lymphocytosis, s
  • cancers for which the compound of the present invention is targeted for progression suppression, recurrence suppression and / or treatment include pediatric cancers and cancers of unknown primary origin.
  • Infectious diseases for which the compound of the present invention is targeted for progression suppression, recurrence suppression and / or treatment include symptoms caused by viral infection, parasitic infection, bacterial infection or fungal infection.
  • Viral infections include, for example, adenovirus, arenavirus, bunyavirus, calitivirus, coronavirus (eg, SARS coronavirus (SARS-CoV), MERS coronavirus (MERS-CoV) and new coronavirus (SARS-CoV).
  • coronavirus eg, SARS coronavirus (SARS-CoV), MERS coronavirus (MERS-CoV) and new coronavirus (SARS-CoV).
  • papillomavirus for example, human papillomavirus (HPV)), human immunodeficiency virus (HIV), poliovirus, hepatitis virus (eg, hepatitis A virus (HAV), hepatitis B virus (HBV), hepatitis C virus (HCV) ), Hepatitis D virus (HDV), Hepatitis E virus (HEV)), natural pox virus (eg, cautery, small poultry), vaccinia virus, influenza virus, rhinovirus, dengue fever virus, horse encephalitis virus, ruin virus , Yellow fever virus, Norwalk virus, Human T-cell leukemia virus (HTLV-I), Hairy cell leukemia virus (HTLV-II), California encephalitis
  • Insect disease echinococcosis, elephantiasis, fluke disease, hepatic fluke disease, hypertrophic fluke disease, filamentous worm disease, dialdia worm disease, jaw mouth worm disease, membranous fluke disease, isosporosis, Katayama fever, leachemania disease, lime Diseases, malaria, Yokokawa fluke, flyworm disease, onchocerciasis, shirami parasite, scab, fluke fluke, African sleep disease, fecal fluke disease, tenya streak disease, toxocarosis, toxoplasmosis, curly worm disease and whipworm Diseases and the like can be mentioned.
  • Bacterial infections include, for example, tuberculosis, charcoal, pathogenic bacteria, food poisoning, salmonella, staphylococcus, streptococcus, tetanus, mycobacteria, tetanus, pesto, charcoal and methicillin-resistant yellow staphylococcus ( Examples thereof include antibiotic-resistant bacteria such as MRSA) and infectious diseases caused by infection with Clostridium-difficile and other infectious bacteria.
  • Fungal infections include, for example, Aspergillus species, Blastomycosis dermatidis, Candida yeast (eg Candida albicans), Coccidioidomycosis, Cryptococcus neoformans, Cryptococcus gatti, dermatophytosis, Fuzarium species, Histoplasma. Infectious diseases caused by infections with Capslatum, Coccidioidomycosis, Pneumocystis girobesi, Sporortrix shenky, Cryptococcus genus or Cryptococcus.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutical composition containing the compound of the present invention as an active ingredient has (a) suppression of progression of cancer or infectious disease, suppression of recurrence and / or therapeutic effect.
  • the compound of the present invention has (a) suppression of progression of cancer or infectious disease, suppression of recurrence and / or therapeutic effect.
  • the compound of the present invention has (a) suppression of progression of cancer or infectious disease, suppression of recurrence and / or therapeutic effect.
  • the compound of the present invention has (a) suppression of progression of cancer or infectious disease, suppression of recurrence and / or therapeutic effect.
  • the compound of the present invention has (a) suppression of progression of cancer or infectious disease, suppression of recurrence and / or therapeutic effect.
  • the dose of other drugs prescribed in combination to reduce the dose of other drugs prescribed in combination
  • the side effects of other drugs prescribed in combination and / or (d)
  • it may be prescribed in combination with one or more other drugs.
  • the administration form in the case of prescribing in combination with other drugs may be a combination drug form in which both components are mixed in one preparation, or an administration form as separate preparations. good.
  • the preventive effect of other drugs, suppression of symptom progression, suppression of recurrence and / or therapeutic effect can be complemented, and the dose or frequency of administration can be maintained or reduced.
  • the compound of the present invention and other drugs are prescribed separately, they may be administered simultaneously for a certain period of time, and then only the compound of the present invention or other drugs may be administered. Further, the compound of the present invention or the like may be administered first, and then another drug may be administered, the other drug may be administered first, and the compound of the present invention or the like may be administered later.
  • each drug may be the same or different.
  • it can also be provided as a kit of a preparation containing the compound of the present invention and a preparation containing another drug.
  • the dose of the other drug can be appropriately selected based on the clinically used dose.
  • other drugs may be administered in combination of any two or more at an appropriate ratio.
  • the other drugs include not only those found so far but also those found in the future.
  • Anticancer agents that can be used in combination with the compounds of the present invention in cancer treatment include, for example, alkylating agents (eg, dacarbazine, Nimustine, Temozolomide, Fotomustine, Vincristine, Cyclophosphamide, Ifosfamide, Carmustine, Chlorambucil and Procarbazine etc.), platinum preparations (eg Cisplatin, Carboplatin, Nedaplatin and Oxaliplatin etc.), antimetabolites (eg folic acid antimetabolites (eg Pemetrexed, Leucovorin and Methotrexate etc.), pyridine metabolism inhibitors (eg TS-1) ®, 5-fluorouracil, UFT, Carmofur, Doxifluridine, FdUrd, Cytarabine and Capecitabine, etc., purine metabolism inhibitors (eg, Fludarabine, Cladribine, Nelarabine, etc.), ribonucleotide reductase
  • examples of the molecular target drug include ALK inhibitors (eg, Crizotinib, Ceritinib, Ensartinib, Alectinib, Lorlatinib, etc.), BCR-ABL inhibitors (eg, Imatinib, Dasatinib, etc.), and EGFR inhibitors (eg, Erlotinib).
  • ALK inhibitors eg, Crizotinib, Ceritinib, Ensartinib, Alectinib, Lorlatinib, etc.
  • BCR-ABL inhibitors eg, Imatinib, Dasatinib, etc.
  • EGFR inhibitors eg, Erlotinib
  • B-RAF inhibitors eg, Sorafenib, Vemurafenib, TAK-580, Dabrafenib, Encorafenib, LXH254, Emurafenib and Zanubrutinib, etc.
  • VEGFR inhibitors eg, Bevaci) Apatinib, Lenvatinib, Aflibercept and Axitinib etc.
  • FGFR inhibitors eg AZD4547, Vofatmab, Roblitinib and Pemigatinib etc.
  • c-MET inhibitors eg Savolitinib, Merestinib, Capmatinib, Capmatinib and Glesatinib etc.
  • AXL inhibitors eg For example, ONO-7475 and Bemcentinib, etc.
  • EZH2 inhibitors eg, Tazemetostat, etc.
  • galectin-3 inhibitors eg, Belapectin, etc.
  • STAT3 inhibitors eg, Napabucasin, etc.
  • DNMT inhibitors eg, Azacitidine, etc.
  • BCL-2 inhibitors eg, eg, Azacitidine, etc.
  • SMO inhibitors eg, Vismodegib, etc.
  • HSP90 inhibitors eg, XL888, etc.
  • ⁇ -tubulin-specific inhibitors eg, Glaziovianin A and Plinabulin, etc.
  • Antibodies eg, Tenatumomab, etc.
  • anti-AXL antibodies eg, Enap
  • anti-STEAP1 antibodies eg, Vandortuzumab vedotin, etc.
  • anti-CTAA16 antibodies eg, technetium ( 99 mTc) votumumab, etc.
  • CLDN18 antibodies eg, Zolbetuximab, etc.
  • anti-GM3 antibodies eg, Zolbetuximab, etc.
  • anti-PSCA antibodies eg, MK-4721, etc.
  • anti-FN extra domain B antibodies eg, AS1409, etc.
  • anti-HAVCR1 antibodies eg, CDX-014, etc.
  • anti-TNFRSF4 antibodies eg, CDX-014, etc.
  • Antibodies eg Plamotamab, Odronextamab, Mosunetuzumab, Glofitamab, Epicoritamab and REGN1979
  • anti-TNFRSF17-CD3 bispecific antibodies Teclistamab
  • anti-CLEC12A-CD3 bispecific antibodies Tepoditamab
  • anti-HER2-HER3 dual Specific antibody Zaenocutuzumab
  • anti-FAP antibody / IL-2 fusion protein RO6874281
  • anti-CEA anti The body / IL-2 fusion protein (Cergutuzumab amunaleukin) and the like can be mentioned.
  • cancer immunotherapeutic agents include anti-PD-1 antibodies (eg, Nivolumab, Cemiplimab, Pembrolizumab, Spartanalizumab, Tislelizumab, Dostarlimab, Tripalimab, Camrelizumab, Genolimzumab, Sintilimab, Lodapolimab, Retifanlimab, Balstilimab, Retifanlimab, Balstilimab, Balstilimab, Prolgolimab, Sasanlimab, Cetrelimab, Zimberelimab, AMP-514, STI-A1110, ENUM 388D4, ENUM 244C8, GLS010, CS1003, BAT-1306, AK105, AK103, BI 754091, LZM009, CMAB819, Sym021, GB226, SSI-361 , HX008, ISU106 and CX-188, etc.), anti-PD-L
  • Incyte-1 to Incyte-6 compounds See Incyte-1 to Incyte-6 compounds (see Incyte-1 to Incyte-6) See WO2017 / 070089, WO2017 / 087777, WO2017 / 106634, WO2017 / 112730, WO2017 / 192961 and WO2017 / 205464), CAMC-1 to CAMC-4 (see WO2017 / 202273, WO2017 / 202274, WO2017 / 202275 and WO2017 / 202276). ), RG_1 (see WO2017 / 118762) and DPPA-1 (see Angew. Chem. Int. Ed.
  • Nivolumab can be manufactured according to the method described in WO2006 / 121168, Pembrolizumab can be manufactured according to the method described in WO2008 / 156712, and BMS-936559 can be manufactured according to WO2007 / 005874. Ipilimumab can be produced according to the method described in WO2001 / 014424.
  • antibody drugs examples include anti-IL-1 ⁇ antibodies (eg, Canakinumab, etc.) and anti-CCR2 antibodies (eg, Plozalizumab, etc.).
  • the compound of the present invention or a combination drug of the compound of the present invention and another drug for the above purpose is usually administered systemically or topically, orally or parenterally.
  • the dose varies depending on age, body weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc., but is usually orally administered once to several times a day in the range of 1 ng to 2000 mg per adult. Alternatively, it may be orally administered once to several times a day in the range of 0.1 ng to 200 mg per adult, or it may be administered intravenously in the range of 30 minutes to 24 hours a day.
  • a dose smaller than the above dose may be sufficient, or administration beyond the range may be necessary.
  • [pharmaceutical formulation] When administering the compound of the present invention or a concomitant drug of the compound of the present invention and another drug, a solid or liquid agent for oral administration, a sustained-release preparation or release-controlled preparation for oral administration, or an injection for parenteral administration. , Used as an infusion solution, an external preparation, an inhalant, a suppository, etc.
  • solid preparations for oral administration include tablets, pills, capsules, powders and granules, and capsules include hard capsules and soft capsules.
  • the solid agent may be formulated with, for example, a pharmaceutically acceptable carrier of the compound of the present invention.
  • a pharmaceutically acceptable carrier for example, lactose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose and starch, etc.
  • binders for example, hydroxy.
  • Propyl cellulose, polyvinylpyrrolidone and magnesium aluminometasilicate, etc. disintegrants (eg, calcium fibroglycolate, etc.), lubricants (eg, magnesium stearate, etc.), stabilizers, solubilizers (eg, glutamate, etc.) Asparaginic acid, etc.) and the like.
  • a coating agent for example, sucrose, gelatin, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose phthalate, etc.
  • a coating agent for example, sucrose, gelatin, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose phthalate, etc.
  • it may be included in a capsule containing gelatin.
  • the liquid agent for oral administration may be in any form such as a liquid agent, a suspension agent, an emulsion, a syrup agent and an elixir agent, and for example, the compound of the present invention may be used as a diluent (for example, purified water, ethanol or It may be dissolved, suspended or emulsified in a mixed solution thereof, etc. and formulated. Further, the liquid agent may contain a wetting agent, a suspending agent, an emulsifier, a sweetening agent, a flavoring agent, a fragrance agent, a preservative, a buffering agent and the like.
  • a diluent for example, purified water, ethanol or It may be dissolved, suspended or emulsified in a mixed solution thereof, etc. and formulated.
  • the liquid agent may contain a wetting agent, a suspending agent, an emulsifier, a sweetening agent, a flavoring agent, a fragrance agent, a preservative,
  • the sustained-release preparation for oral administration may contain, for example, a gel-forming substance, and the gel-forming substance includes, for example, gum arabic, canten, polyvinylpyrrolidone, sodium alginate, propylene glycol alginate, and carboxyvinyl polymer. , Carboxymethyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, guagam, gelatin, hydroxypropyl methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, polyvinyl alcohol, methyl cellulose, hydroxyethyl methyl cellulose and the like.
  • a gel-forming substance includes, for example, gum arabic, canten, polyvinylpyrrolidone, sodium alginate, propylene glycol alginate, and carboxyvinyl polymer.
  • Carboxymethyl cellulose sodium carboxymethyl cellulose, guagam, gelatin, hydroxypropyl methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, polyvinyl alcohol, methyl cellulose, hydroxyethyl methyl cellulose
  • Injections or infusions for parenteral administration may be in the form of aqueous solutions, suspensions or emulsions, and at the time of use solvents (eg, distilled water for injection, physiological saline, glucose solution and By adding an isotonic solution (eg, a solution of sodium chloride, potassium chloride, glycerin, mannitol, sorbitol, boric acid, borosand, propylene glycol, etc.), the solution, suspension, or emulsion can be used. It may be formulated as a solid with a pharmaceutically acceptable carrier.
  • solvents eg, distilled water for injection, physiological saline, glucose solution
  • an isotonic solution eg, a solution of sodium chloride, potassium chloride, glycerin, mannitol, sorbitol, boric acid, borosand, propylene glycol, etc.
  • an isotonic solution eg, a solution of sodium chloride, potassium chlor
  • examples of the "pharmaceutically acceptable carrier” include stabilizers (for example, various amino acids, albumin, globulin, gelatin, mannitol, glucose, dextran, ethylene glycol, propylene glycol, polyethylene glycol, ascorbic acid, sulfite).
  • stabilizers for example, various amino acids, albumin, globulin, gelatin, mannitol, glucose, dextran, ethylene glycol, propylene glycol, polyethylene glycol, ascorbic acid, sulfite).
  • solubilizers eg, alcohol (eg, ethanol, etc.), polyalcohol (eg, propylene glycol, polyethylene glycol, etc.) and nonionic Sexual surfactants (eg, Polysolvate 20®, Polysolvate 80® and HCO-50, etc.), suspending agents (eg, glycerin monostearate, aluminum monostearate, methylcellulose, carboxymethylcellulose, etc.) , Hydroxymethyl cellulose and sodium lauryl sulfate, etc.), emulsifiers (eg, gum arabic, sodium alginate, tragant, etc.), soothing agents (eg, benzyl alcohol, chlorobutanol, sorbitol, etc.), buffers (eg, phosphate buffer, etc.) Acetate buffer, borate buffer, carbonate buffer, citrate buffer, tris buffer,
  • Antioxidants include, for example, (1) water-soluble antioxidants such as (1) ascorbic acid, cysteine hydrochloride, sodium bicarbonate, sodium metabisulfite, sodium sulfite, etc., (2) ascorbic palmitate, butylated hydroxyanisol, etc.
  • water-soluble antioxidants such as butylated hydroxytoluene, lecithin, propyl gallate and ⁇ -tocopherol
  • metal chelating agents such as citric acid, ethylenediamine tetraacetic acid, sorbitol, tartaric acid and phosphoric acid. Can be done.
  • the injection or infusion solution can be produced by sterilization in the final step or by aseptic technique, for example, filtering with a filter or the like to sterilize, and then filling in a sterile container.
  • the injection or infusion solution can also be used by dissolving aseptic powder (which may contain pharmaceutically acceptable carrier powder) by vacuum drying and lyophilization in an appropriate solvent before use. ..
  • Dosage forms of external preparations for parenteral administration include, for example, sprays, inhalants, sprays, aerosols, ointments, gels, creams, poultices, patches, liniments and nasal drops. Can be mentioned.
  • the propellants, inhalants and sprays are buffers that provide isotonicity with stabilizers such as sodium bisulfite, such as sodium chloride, sodium citrate or citric acid. It may contain an isotonic agent such as.
  • stabilizers such as sodium bisulfite, such as sodium chloride, sodium citrate or citric acid. It may contain an isotonic agent such as.
  • the inhalant examples include an inhalation liquid and an inhalation powder, and the liquid may be used by being dissolved or suspended in water or another suitable medium at the time of use.
  • These inhalants are manufactured according to known methods, for example, in the case of inhalation solutions, preservatives (eg, benzalkonium chloride and parabens, etc.), colorants, buffers (eg, sodium phosphate, etc.). And sodium acetate, etc.), isotonic agents (eg, sodium chloride and concentrated glycerin, etc.), thickeners (eg, carboxyvinyl polymers, etc.), absorption enhancers, etc.
  • preservatives eg, benzalkonium chloride and parabens, etc.
  • colorants eg, sodium phosphate, etc.
  • buffers eg, sodium phosphate, etc.
  • sodium acetate, etc. sodium acetate, etc.
  • isotonic agents eg, sodium chloride and concentrated
  • Preservatives eg, stearic acid and salts thereof, etc.
  • binders eg, starch and dextrin, etc.
  • excipients eg, lactose and cellulose, etc.
  • colorants in the case of powders for inhalation, It is prepared by appropriately mixing preservatives (for example, benzalkonium chloride, paraben, etc.) and absorption enhancers, if necessary.
  • preservatives for example, benzalkonium chloride, paraben, etc.
  • absorption enhancers if necessary.
  • a sprayer for example, an atomizer and a nebulizer
  • an inhalation dispenser for powdered medicine is usually used.
  • the ointment is prepared according to a known or commonly used formulation, for example, by mixing or melting the compound of the present invention with an ointment base.
  • the ointment base is selected from known or commonly used ones, for example, higher fatty acids or higher fatty acid esters (eg, adipic acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, oleic acid, adipic acid ester, etc.
  • the gel agent is prepared according to a known or commonly used formulation, for example, the compound of the present invention is prepared by melting it in a gel base.
  • the gel base is selected from known or commonly used ones, for example, lower alcohols (eg, ethanol and isopropyl alcohol, etc.), gelling agents (eg, carboxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose and the like. 1 It is used by mixing seeds and above. Further, it may contain a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like.
  • the cream preparation is prepared according to a known or commonly used formulation, and is produced, for example, by melting or emulsifying the compound of the present invention in a cream base.
  • the cream base is selected from known or commonly used ones, for example, higher fatty acid esters, lower alcohols, hydrocarbons, polyhydric alcohols (eg, propylene glycol and 1,3-butylene glycol, etc.). , Higher alcohols (eg 2-hexyldecanol and cetanol, etc.), emulsifiers (eg, polyoxyethylene alkyl ethers and fatty acid esters, etc.), water, absorption enhancers and anti-rash agents. Used. Further, it may contain a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like.
  • the poultice is prepared according to a known or commonly used formulation, for example, the compound of the present invention is melted in a poultice base, made into a kneaded product, and spread and applied on a support.
  • the wet cloth base is selected from known or commonly used ones, for example, thickeners (for example, polyacrylic acid, polyvinylpyrrolidone, arabic rubber, starch, gelatin and methyl cellulose, etc.), and wetting agents (for example,). , Urea, glycerin and propylene glycol, etc.), fillers (eg, kaolin, zinc oxide, starch, calcium and magnesium, etc.), water, solubilizers, tackifiers and anti-rash agents. Is used. Further, it may contain a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like.
  • the patch is prepared according to a known or commonly used formulation, for example, the compound of the present invention is melted in a base for a patch and spread on a support to prepare the patch.
  • the base for the patch is selected from known or commonly used ones, and for example, one or more selected from polymer bases, fats and oils, higher fatty acids, tackifiers and anti-rash agents are mixed. Is used. Further, it may contain a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like.
  • Liniment agents are prepared according to known or commonly used formulations, such as the compounds of the invention in water, alcohols (eg ethanol and polyethylene glycol, etc.), higher fatty acids, glycerin, soap, emulsifiers and suspending agents, etc. It is prepared by dissolving, suspending or emulsifying in one or more selected from the above. Further, it may contain a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like.
  • Hi-flash SI silica gel (manufactured by Yamazen Co., Ltd.)
  • Hi-flash NH Represents aminopropyl group-supported silica gel (manufactured by Yamazen Co., Ltd.).
  • LC-MS / ELSD was performed under the following conditions.
  • YMC Triart C18 particle size: 1.9 x 10 -6 m; column length: 30 x 2.0 mm ID); flow velocity: 1.0 mL / min; column temperature: 40 ° C; mobile phase (A): 0.1% trifluoro Aqueous acetic acid solution; mobile phase (B): 0.1% trifluoroacetic acid-acetoform solution; gradient (state the ratio of mobile phase (A): mobile phase (B)): [0 minutes] 95: 5; [0.1 minutes ] 95: 5; [1.2 minutes] 5:95; [1.4 minutes] 5:95; [1.41 minutes] 95: 5; [1.5 minutes] 95: 5; and detectors: UV (PDA), ELSD, MS]
  • the numerical value shown in the place of NMR is the measured value (chemical shift value) of 1 H-NMR when the measuring solvent described in parentheses is used.
  • Reference example 1 Lithium 2-chloro-4-fluoro-5-iodonicotinate
  • Sodium-tert-butoxide (9.02 g) was added to a solution of propane-2-one oxime (6.86 g) in THF (100 mL) at room temperature, and the mixture was stirred for 1 hour (hereinafter, this solution is referred to as an oxime solution).
  • the oxime solution was added dropwise to a solution of the compound (26.5 g) prepared in Reference Example 2 in THF (90 mL) under ice-cooling over 15 minutes. The reaction mixture was heated to room temperature and then stirred for another 30 minutes. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Metachloroperbenzoic acid (about 30% water content) (1.41 g) was added to a dichloromethane solution (8.0 mL) of the compound (500 mg) prepared in Reference Example 8 under ice-cooling. After stirring under ice-cooling for 1 hour, a 10% aqueous sodium thiosulfate solution and a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution were added, and the reaction was stopped. The solution was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated.
  • 1,4-dioxane (8.0 mL) was added to a mixture of the compound (487 mg), bis (pinacolato) diboron (922 mg) and potassium acetate (713 mg) prepared in Reference Example 9 and degassed. rice field. [1,1'-Bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium dichloromethane complex (148 mg) was added thereto, and the mixture was stirred at 90 ° C. overnight. The reaction mixture was filtered through Celite® and the filtrate was concentrated.
  • Example 2 4- (4-Amino-2-fluoro-5-methoxyphenyl) -7- (1H-pyrazole-4-yl) isoxazolo [4,5-c] Pyridine-3-amine Hydrochloride Under nitrogen atmosphere , 5-Fluoro-2-methoxy-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3) in a 1,4-dioxane (7.1 mL) solution of the compound (235 mg) prepared in Reference Example 6.
  • Example 3 1- (2-amino-5- (3-amino-7- (1H-pyrazole-4-yl) isoxazolo [4,5-c] pyridin-4-yl) -4-fluorophenyl) ethane Prepared in Reference Example 12 (3) in a 1-methyl-2-pyrrolidone (hereinafter abbreviated as NMP) (100 mL) solution of the compound (10.0 g) prepared in Reference Example 6 under a -1-one nitrogen atmosphere.
  • NMP 1-methyl-2-pyrrolidone
  • Example 4 4- (4-amino-2-chloro-5- (methylthio) phenyl) -7- (1H-pyrazole-4-yl) isoxazolo [4,5-c] pyridin-3-amine Hydrochloride LCMS retention time (minutes): 0.63; MS (ESI, Pos.): 373 (M + H) + ; 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): ⁇ 9.08 (s, 1H), 8.43 (s, 2H), 7.40 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 2.37 (s, 3H).
  • Example 4 4- (2-fluoro-5-methoxy-4-nitrophenyl) -7- (1H-pyrazole-4-yl) isoxazolo [4,5-c] pyridin-3-amine trifluoro Acetate LCMS retention time (minutes): 0.92; MS (ESI, Pos.): 371 (M + H) + .
  • Example 4 (26): 1- (2-amino-5- (3-amino-7- (1H-pyrazole-4-yl) isoxazolo [4,5-c] pyridin-4-yl) -4-fluoro Phenyl) ethane-1-one hydrochloride Using the compound (200 mg) produced in Reference Example 6 and the compound (168 mg) produced in Reference Example 12 (3), the following physical property values were obtained by the same procedure as in Example 4. The title compound (25 mg) having the title compound was obtained.
  • Example 5 4- (4-amino-2-fluoro-5- (methylsulfinyl) phenyl) -7- (1H-pyrazole-4-yl) isoxazolo [4,5-c] pyridin-3-amine trifluoro Acetate
  • the compound prepared in Example 4 (17.2 mg), sodium peroxide tetrahydrate (6.16 mg), acetic acid (0.5 mL) and methanol (0.2 mL) were mixed and stirred at 50 ° C. for 6 hours.
  • the compound (5.0 mg) was obtained.
  • Example 6 2-amino-5- (3-amino-7- (1H-pyrazole-4-yl) isoxazolo [4,5-c] pyridin-4-yl) -4-fluorobenzoic acid
  • THF 0.2 mL
  • methanol 0.1 mL
  • a 2.0 mol / L sodium hydroxide aqueous solution 81 ⁇ L was added dropwise at room temperature, and the mixture was stirred for 3 hours.
  • the compound of the present invention (12.1 mg) having the above was obtained.
  • Example 7 4- (4-amino-2-fluoro-5-methoxyphenyl) -7- (3-methyl-1H-pyrazole-4-yl) isoxazolo [4,5-c] pyridin-3-amine tri Fluoroacetate 1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -4- (4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole instead Using (1- (tert-butoxycarbonyl) -3-methyl-1H-pyrazole-4-yl) boronic acid, perform the same operation as in Reference Example 6 ⁇ Reference Example 13 ⁇ Example 2 to obtain the following physical property values. The compound of the present invention having was obtained. LCMS retention time (minutes): 0.56; MS (ESI, Pos.): 355 (M + H) + .
  • Example 8 1- (2-amino-5- (3-amino-7- (1H-pyrazole-4-yl) isoxazolo [4,5-c] pyridin-4-yl) -4-hydroxyphenyl) ethane -1-one Trifluoroacetate Salt 1- (2-amino-5- (3-amino-7- (1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-) produced in the process described in Example 3) Pyrazole-4-yl) isoxazolo [4,5-c] pyridin-4-yl) -4-fluorophenyl) ethane-1-one (150 mg) in 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone (3 mL) Acethydroxamic acid (258 mg) and potassium carbonate (618 mg) were added thereto, and the mixture was stirred at 80 ° C.
  • Example 10 (4- (4- (5-Acetyl-4-amino-2-fluorophenyl) -3-aminoisoxazolo [4,5-c] Pyridine-7-yl) -1H- Pyrazole-1-yl) methyl dihydrogen phosphate
  • Example 10 Ethyl 2-amino-5- (3-amino-7- (1-((phosphonooxy) methyl) -1H-pyrazole-4-yl) isoxazolo [4,5-c] pyridine-4 -Il) -4-fluorobenzoart
  • the compound of the present invention (15.0 mg) having a value was obtained.
  • Example 10 (3) to 10 (7) Using a compound corresponding to the compound produced in Example 1, the same operation as in Reference Example 18 ⁇ Example 10 was carried out to obtain a compound of the present invention having the following physical property values.
  • Example 10 (4- (3-Amino-4- (4-amino-5- (ethylcarbamoyl) -2-fluorophenyl) isoxazolo [4,5-c] pyridin-7-yl) -1H -Pyrazole-1-yl) methyl dihydrogen phosphate
  • Example 10 (4- (3-amino-4- (4-amino-2-fluoro-5- (methylthio) phenyl) isoxazolo [4,5-c] pyridin-7-yl) -1H- Pyrazole-1-yl) methyl dihydrogen phosphate
  • Example 10 (4- (4- (3-Acetyl-4-aminophenyl) -3-aminoisoxazolo [4,5-c] Pyridine-7-yl) -1H-pyrazole-1- Il) Methyl dihydrogen phosphate
  • Example 10 (4- (3-amino-4- (4-amino-2-fluoro-5- (methylsulfonyl) phenyl) isoxazolo [4,5-c] pyridin-7-yl) -1H -Pyrazole-1-yl) methyl dihydrogen phosphate
  • Example 10 (4- (3-Amino-4- (4-amino-5- (ethylcarbamoyl) -2-chlorophenyl) isoxazolo [4,5-c] pyridin-7-yl) -1H- Pyrazole-1-yl) methyl dihydrogen phosphate acetate or acetic acid sum
  • Example 10 (4- (4- (5-Acetyl-4-amino-2-fluorophenyl) -3-aminoisoxazolo [4,5-c] Pyridine-7-yl) -1H- Pyrazole-1-yl) Methyl Dihydrogen Phenyl Phenyl Hydrate
  • Example 10 (1) is a crystalline form of a hydrate having the following physical characteristics.
  • Powder X-ray diffraction measurement was carried out under the following conditions. Measurement conditions [Device: Rigaku SmartLab; Target: Cu; Voltage: 45 kV; Current: 200 mA; Scanning speed: 30 degrees / min]
  • the powder X-ray diffraction spectrum chart obtained for the hydrate of Example 10 (9) is shown in FIG. 4, and the results of the diffraction angles (2 ⁇ ) (degrees) and relative intensities (%) are shown in Table 1. ..
  • DSC analysis Differential scanning calorimetry (DSC analysis) The DSC analysis was performed under the following conditions, and the change in calorific value generated between the sample and the reference (empty aluminum sample pan) was continuously measured and recorded. Measurement conditions [Device: Discovery DSC manufactured by TA Instruments; Sample cell: Aluminum pan; Nitrogen gas flow rate: 50 mL / min; Sample volume: 1.3 mg; Temperature rise rate: 10 ° C / min (0 to 240 ° C)]
  • Example 10 The DSC chart obtained for the hydrate of Example 10 (9) is shown in FIG. 5, and it was confirmed that the peak temperature of the endothermic peak was about 130 ° C.
  • Thermogravimetric analysis (TG analysis) The TG analysis was performed under the following conditions, and the weight percent change (weight%) of the sample was measured and recorded. Measurement conditions [Device: METTLER TOLEDO TGA / DSC3 +; Sample amount: 2.6 mg; Sample cell: Aluminum pan; Nitrogen gas flow rate: 40 mL / min; Temperature rise rate: 5 ° C / min (25-300 ° C)]
  • the TG chart obtained for the hydrate of Example 10 (9) is shown in FIG. 6, and a weight loss of about 8% was confirmed from room temperature to about 150 ° C.
  • Example 10 (4- (4- (5-Acetyl-4-amino-2-fluorophenyl) -3-aminoisoxazolo [4,5-c] Pyridine-7-yl) -1H- Pyrazole-1-yl) Methyl Monohydrogen Phosphate Monopotassium Salt
  • acetic acid (1.25 mL)
  • potassium acetate aqueous solution (0.43 mL, 1 equivalent) was added.
  • the mixture was stirred at room temperature for 8 hours.
  • the obtained suspension was collected by filtration and dried under reduced pressure to give the compound of the present invention (43.5 mg) having the following physical characteristics and in crystalline form.
  • Powder X-ray diffraction measurement was carried out under the following conditions. Measurement conditions [Device: Rigaku SmartLab; Target: Cu; Voltage: 45kV; Current: 200mA; Scanning speed: 30 degrees / minute]
  • Example 10 The powder X-ray diffraction spectrum chart of the crystal obtained in Example 10 (10) is shown in FIG. 7, and the results of the diffraction angles (2 ⁇ ) (degrees) and relative intensities (%) are shown in Table 2.
  • DSC analysis Differential scanning calorimetry (DSC analysis) The DSC analysis was performed under the following conditions, and the change in calorific value generated between the sample and the reference (empty aluminum sample pan) was continuously measured and recorded. Measurement conditions [Device: Discovery DSC manufactured by TA Instruments; Sample cell: Aluminum pan; Nitrogen gas flow rate: 50 mL / min; Sample volume: 1.7 mg; Temperature rise rate: 10 ° C / min (20-250 ° C)]
  • Example 10 The DSC chart of the crystal obtained in Example 10 (10) is shown in FIG. 8, and it was confirmed that the endothermic peak was about 142 ° C. and the peak temperature was about 174 ° C.
  • Example 10 Ethyl 2-amino-5- (3-amino-7- (1-((phosphonooxy) methyl) -1H-pyrazole-4-yl) isoxazolo [4,5-c] pyridine-4 -Il) -4-fluorobenzoate trifluoroacetate or trifluoroacetic acid sum
  • Purified water (30 mL) and acetic acid (20 mL) were added to the compound (2.13 g) prepared in Example 10 (2), and the temperature was 60 ° C. for 4 hours. Stirred. The solvent was evaporated under reduced pressure and diluted with ethanol (30 mL). The reaction mixture was stirred overnight and collected by filtration to obtain the compound of the present invention (1.50 g) having the following physical characteristics.
  • Example 10 (13): (4- (4- (5-Acetyl-4-amino-2-fluorophenyl) -3-aminoisoxazolo [4,5-c] Pyridine-7-yl) -1H- Pyrazole-1-yl) Methyl monohydrogen phosphate acetate or acetic acid sum
  • Acetic acid (30 mL) and water (62 mL) were added to an acetic acid solution (500 mL) of the compound (21.8 g) purified in (21.8 g), and the mixture was stirred at 60 ° C. for 100 minutes and then at room temperature overnight.
  • the obtained suspension was collected by filtration and dried under reduced pressure to obtain the compound of the present invention (18.7 g) having the following physical characteristics and in crystalline form.
  • Powder X-ray diffraction measurement was carried out under the following conditions. Measurement conditions [Device: Rigaku SmartLab; Target: Cu; Voltage: 45 kV; Current: 200 mA; Scanning speed: 30 degrees / min]
  • Example 10 The powder X-ray diffraction spectrum chart of the crystal obtained in Example 10 (13) is shown in FIG. 9, and the results of the diffraction angles (2 ⁇ ) (degrees) and relative intensities (%) are shown in Table 3.
  • DSC analysis Differential scanning calorimetry (DSC analysis) The DSC analysis was performed under the following conditions, and the change in calorific value generated between the sample and the reference (empty aluminum sample pan) was continuously measured and recorded. Measurement conditions [Device: Discovery DSC manufactured by TA Instruments; Sample cell: Aluminum pan; Nitrogen gas flow rate: 50 mL / min; Sample volume: 1.5 mg; Temperature rise rate: 10 ° C / min (0 to 240 ° C) ]
  • Example 10 The DSC chart of the crystal obtained in Example 10 (13) is shown in FIG. 10, and it was confirmed that the endothermic peak had an onset temperature of about 198 ° C and a peak temperature of about 207 ° C.
  • Example 10 (14): (4- (4- (5-Acetyl-4-amino-2-fluorophenyl) -3-aminoisoxazolo [4,5-c] Pyridine-7-yl) -1H- Pyrazole-1-yl) Methyl monohydrogen phosphenyl tromethamole salt Tetrahydrofuran (7.5 mL) and tromethamole (41 mg) were added to the compound (150 mg) prepared in Example 10 (1), and the mixture was stirred at 40 ° C. for 3 days. The obtained suspension was collected by filtration and dried under reduced pressure to obtain the compound of the present invention (189 mg) having the following physical characteristics and in crystalline form.
  • Powder X-ray diffraction measurement The powder X-ray diffraction measurement was carried out under the following conditions. Measurement conditions [Device: Rigaku SmartLab; Target: Cu; Voltage: 45 kV; Current: 200 mA; Scanning speed: 30 degrees / minute]
  • Example 10 The powder X-ray diffraction spectrum chart of the crystal obtained in Example 10 (14) is shown in FIG. 11, and the results of the diffraction angles (2 ⁇ ) (degrees) and relative intensities (%) are shown in Table 4.
  • DSC analysis Differential scanning calorimetry (DSC analysis) The DSC analysis was performed under the following conditions, and the change in calorific value generated between the sample and the reference (empty aluminum sample pan) was continuously measured and recorded. Measurement conditions [Device: Discovery DSC manufactured by TA Instruments; Sample cell: Aluminum pan; Nitrogen gas flow rate: 59 mL / min; Sample volume: 0.7 mg; Temperature rise rate: 10 ° C / min (15-180 ° C)]
  • Example 10 The DSC chart of the crystal obtained in Example 10 (14) is shown in FIG. 12, and it was confirmed that the endothermic peak was about 44 ° C. and the peak temperature was about 75 ° C.
  • Example 10 (15): 1- (4- (4- (5-Acetyl-4-amino-2-fluorophenyl) -3-aminoisoxazolo [4,5-c] Pyridine-7-yl)- 1H-pyrazole-1-yl) ethyl dihydrogen phosphate
  • Example 11 1- (2-amino-5- (3-amino-7- (1H-pyrazole-4-yl) isothiazolo [4,5-c] pyridin-4-yl) -4-fluorophenyl) ethane -1-one trifluoroacetic acid salt
  • Example 12 (4- (4- (5-Acetyl-4-amino-2-fluorophenyl) -3-aminoisoxazolo [4,5-c] Pyridine-7-yl) -1H- Pyrazole-1-yl) methyl methyl (3-((phosphonooxy) methyl) pyridin-2-yl) carbamate
  • Example 10 Using the compound (74.3 mg) produced in Example 3 and Reference Examples 22 (1) and (134 mg), the compound of the present invention having the following physical property values in the same manner as in Example 12 ⁇ Example 10 (8). 71 mg) was obtained.
  • LCMS retention time (minutes): 0.57; MS (ESI, Pos.): 627 (M + H) + ; 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): ⁇ 8.98 (s, 1H), 8.58 (brs, 1H), 8.45-8.41 (m, 1H), 8.31 (m, 1H), 7.99-7.90 (m, 2H) ), 7.70 (brs, 2H), 7.47-7.42 (m, 1H), 6.66 (d, J 12Hz, 1H), 6.10 (brs, 2H), 5.78 (brs, 2H), 4.90-4.62 (m, 2H) ), 3.20 (s, 3H), 2.52 (s, 3H).
  • Example 12 (2-(((1- (4- (4- (5-Acetyl-4-amino-2-fluorophenyl) -3-aminoisoxazolo [4,5-c] pyridine) -7-yl) -1H-pyrazole-1-yl) ethoxy) carbonyl) (methyl) amino) pyridin-3-yl) methyl methylglycinate
  • Example 12 2-((2-(((((4- (4- (5-Acetyl-4-amino-2-fluorophenyl) -3-aminoisoxazolo [4,5-c]] Pyridine-7-yl) -1H-pyrazole-1-yl) methoxy) carbonyl) (methyl) amino) pyridin-3-yl) methoxy) -N-methyl-2-oxoethane-1-ammonium chloride
  • Example 12 (4- (4- (5-Acetyl-4-amino-2-fluorophenyl) -3-aminoisoxazolo [4,5-c] Pyridine-7-yl) -1H- Pyrazole-1-yl) methyl (2-morpholinoethyl) carbonate hydrochloride
  • 2-morpholinoethanol (CAS No. 622-40-2) (167 mg) was dissolved in dichloromethane (3.34 mL), pyridine (123 ⁇ L) was added, and the mixture was cooled to 0 ° C.
  • Chloromethyl chloroformate (CAS No. 22128-62-7) (121 ⁇ L) was added dropwise, the temperature was raised to room temperature, and the mixture was stirred for 30 minutes.
  • a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to this solution, and the mixture was extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with water, dried over sodium sulfate, and concentrated.
  • Example 12 (4- (4- (5-Acetyl-4-amino-2-fluorophenyl) -3-aminoisoxazolo [4,5-c] Pyridine-7-yl) -1H- Pyrazole-1-yl) methyl (((2R, 3S, 4S, 5R) -3,4,5,6-tetrahydroxytetrahydro-2H-pyran-2-yl) methyl) carbonate
  • the compound (132 mg) prepared in Reference Example 24 was dissolved in THF (1.32 mL). After adding 1 mol / L hydrochloric acid (132 ⁇ L) to this solution, THF (0.66 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The resulting precipitate was collected by filtration and dried to obtain the compound of the present invention (88 mg) having the following physical characteristics.
  • Example 12 (4- (4- (5-Acetyl-4-amino-2-fluorophenyl) -3-aminoisoxazolo [4,5-c] Pyridine-7-yl) -1H- Pyrazole-1-yl) methyl (((2R, 3S, 4R, 5R) -5-amino-3,4,6-trihydroxytetrahydro-2H-pyran-2-yl) methyl) carbonate hydrochloride
  • Example 3 The compound prepared in Example 3 (200 mg) and the compound prepared in Reference Example 22 (3) (434 mg) were dissolved in DMF (4.0 mL), and diazabicycloundecene (259 mg) was added. The reaction mixture was heated to 50 ° C. and stirred for 4 hours, then lowered to room temperature and further stirred for 14.5 hours.
  • Example 12 (2- (4- (4- (4- (4- (5-acetyl-4-amino-2-fluorophenyl) -3-aminoisoxazolo [4,5-c] pyridine-7-yl)) -N-Methyl-1H-Pyrazole-1-Carboxamide) Pyridine-3-yl) Methyl Methylglycinate
  • Example 12 (2- (4- (4- (4- (4- (5-Acetyl-4-amino-2-fluorophenyl) -3-aminoisoxazolo [4,5-c] Pyridine-7-yl)) -N-Methyl-1H-Pyrazole-1-Carboxamide) Pyridine-3-yl) Methyl Dihydrogen Phenyl Phenyl
  • Example 12 (4- (4- (5-Acetyl-4-amino-2-fluorophenyl) -3-aminoisoxazolo [4,5-c] Pyridine-7-yl) -1H- Pyrazole-1-carbonyl) glycine
  • Example 12 Methyl 4- (4- (5-acetyl-4-amino-2-fluorophenyl) -3-aminoisoxazolo [4,5-c] pyridin-7-yl) -1H- Pyrazole-1-carboxylate
  • Methyl chloroformate (CAS No. 79-22-1) (67 mg) was added to a DMI (1.0 mL) solution of the compound (50 mg) prepared in Example 3, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Water was added to the reaction solution, and the precipitate was collected by filtration to obtain the compound of the present invention (55 mg) having the following physical characteristics.
  • Example 12 (11): ((((4- (4- (5-Acetyl-4-amino-2-fluorophenyl) -3-aminoisoxazolo [4,5-c] Pyridine-7-yl)) -1H-pyrazole-1-yl) methoxy) (hydroxy) phosphoryl) oxy) methyl isopropyl carbonate
  • Example 13 Action on THP1-Dual cells
  • THP1-Dual cells (Invivogen) were suspended in RPMI medium to prepare a cell suspension of 2 ⁇ 10 6 cells / mL.
  • 50 ⁇ L of the cell suspension was dispensed into a 96-well plate, and 50 ⁇ L of a compound solution of 6 to 20,000 nmol / L was further added.
  • the mixture was incubated at 37 ° C. for about 24 hours.
  • 10 ⁇ L of cell suspension was collected from each well and mixed with 50 ⁇ L of Quanti-luc (Invivogen).
  • activation of the IRF (Interferon regulatory factor) pathway was measured by detecting luminescence using a microplate reader (Molcular Devices).
  • Example 1 The compound of the present invention shown in Example 1 did not show an IRF activating effect. Therefore, it was shown that the IRF activating action of the compound of the present invention exemplified in Example 1 is based on the working activity of the compound of the present invention on STING.
  • Example 15 Evaluation of IDO1 inhibitory activity The evaluation of IDO1 inhibitory activity was carried out using the IDO1 Fluorogenic Inhibitor Screening Assay Kit (BPS Bioscience). Specifically, IDO1 Fluorogenic Reaction Solution was dissolved and 180 ⁇ L was added to each well. Next, 10 ⁇ L of compounds having concentrations of 0.6, 2, 6, 20, 60 and 200 ⁇ mol / L was added. Further, 10 ⁇ L of IDO1 His-Tag solution was added, and then the mixture was incubated at room temperature for 1 hour. Next, 20 ⁇ L of Fluorescence Solutioon was added and incubated at 37 ° C. for 4 hours. After allowing to stand at room temperature for 10 minutes, fluorescence was measured using a microplate reader (excitation: 400 nm, emission: 510 nm).
  • the compound of the present invention produced in Example 1 did not show IDO1 inhibitory activity.
  • Example 16 Evaluation of inhibitory activity against various kinases
  • a 4 ⁇ mol / L test substance (compound of the present invention produced in Example 1) solution (concentration 4 times the final concentration) was used in an assay buffer (20 mmol / L HEPES, 0.01% Triton X-). It was prepared at 100, 1 mmol / L DTT, pH 7.5).
  • a 4 ⁇ mol / L substrate / ATP / metal solution (4 times the final concentration) was prepared in kit buffer (20 mmol / L HEPES, 0.01% Triton X-100, 5 mmol / L DTT, pH 7.5).
  • kit buffer (20 mmol / L HEPES, 0.01% Triton X-100, 5 mmol / L DTT, pH 7.5).
  • kit buffer (20 mmol / L HEPES, 0.01% Triton X-100, 5 mmol / L DTT, pH 7.5).
  • Example 1 The compound of the present invention produced in Example 1 did not show significant inhibitory activity against any of the evaluated kinases.
  • Example 1 The compound produced in Example 1 almost completely suppressed tumor growth at a dose of 3 mg / kg.
  • each of the compounds prepared in Examples 10 and 10 (1) to 10 (6) suppressed tumor growth at each of the above doses. That is, in each of the compound administration groups prepared in Examples 10 and 10 (1) to 10 (6), the median tumor volume was less than 500 mm 3 even 30 days after transplantation.
  • Example 19 Conversion of prodrug to active body Plasma (245 ⁇ L) of each example compound solution (50 ⁇ mol / L, 50% acetonitrile containing 5% DMSO) in Table 5 below so that the final concentration is 1 ⁇ mol / L. ). It was kept warm at 37 ° C. After 60 minutes, 40 ⁇ L of the reaction solution was collected and added to 200 ⁇ L of candesartan (internal standard substance) -containing acetonitrile / ethanol (7: 3).
  • the concentration of the compound produced in Example 3 in the plasma was analyzed by LC-MS / MS according to the following method.
  • a drug containing it as an active ingredient is useful as an agent for suppressing the progression of cancer or infectious disease, suppressing recurrence, and / or treating it.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本発明の課題は、STINGに対して作動活性を有する化合物を有効成分とする医薬品を提供することにある。　本発明の発明者らは鋭意検討した結果、かかる課題を解決し得る物質として、STINGに対する作動活性を有する、以下の一般式（Ｉ－１） ［式中、すべての記号は明細書に記載のものと同じ意味を表す。］で示される化合物等を見出し、本発明を完成した。　本発明の一般式（Ｉ－１）で示される化合物等は、STINGに対する作動活性を有するため、がんもしくは感染症の進行抑制、再発抑制および／または治療剤の有効成分として使用できる。

Description

ＳＴＩＮＧ作動化合物
　本発明は、一般式（Ｉ－１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
［式中、すべての記号は後記と同じ意味を表す。］で示される化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物（以下、本明細書において、これら化合物を「本発明化合物」と記載することがある。）およびこれらの何れかを有効成分として含む医薬組成物ならびにそれらの医薬用途に関する。
　STING（Stimulation of Interferon Genes）は小胞体局在型の４回膜貫通型タンパク質であり、自然免疫に関与していることが知られている。感染などにより細胞質に異質の二本鎖DNAが出現すると、環状GMP-AMP合成酵素（cGAS）が活性化され、環状GMP-AMP（cGAMP）が合成される。このcGAMPが小胞体のSTINGと結合し、Ｉ型インターフェロン（IFN）の産生を誘導する。一方、細菌のセカンドメッセンジャーとして最初に同定され、後に哺乳動物でも存在が確認された環状Di-GMPなどの環状ジヌクレオチドも直接STINGに結合し、活性化させることが知られている（非特許文献１）。
　さらにSTINGは、自己免疫疾患や腫瘍免疫にも関与することも知られている。例えば、異常な宿主DNAが核から漏出してSTINGが活性化され、炎症促進性応答を誘導することが示されており、自己免疫疾患への関与が示されている。また、STING経路は、腫瘍由来DNAを検出し、腫瘍に対するＴ細胞応答を促進する。マウスの腫瘍に投与されたSTING作動化合物は、獲得免疫応答を誘導して腫瘍退縮をもたらすこと（非特許文献２）、STING経路の活性化分子がIFN産生を増強し、抗ウイルス作用を示すこと（非特許文献３）が知られている。
　これまで、STING作動化合物としては、特許文献１～３に開示されているような、所謂、環状二量化核酸や、特許文献４～７に開示されているような非環状二量化核酸の化合物について報告されているが、本発明化合物のような構造を有するSTING作動化合物は報告されていない。
国際公開第２０１７／０９３９３３号 国際公開第２０１７／１８６７１１号 国際公開第２０１７／１０６７４０号 国際公開第２０１７／１７５１５６号 米国特許出願公開第２０１７／００５０９６７号明細書 米国特許出願公開第２０１７／０１４６５１９号明細書 国際公開第２０１８／０６７４２３号
Devaux L. et. al., Curr. Opi. Microbiol. 41, 21-28 (2018) Corrales L. et. al., Cell Rep. 11(7), 1018-1030(2015) Sali T.M. et. al., PLoS Pathog., 11(12): e1005324
　本発明の課題は、STINGに対して作動活性を有する化合物を有効成分とする医薬品を提供することにある。
　本発明者らは、STINGに対して作動活性を有する化合物を見出すべく鋭意研究した結果、以下に挙げる化合物を見出し、本発明を完成した。
　すなわち、本発明は、以下のとおりである。
［１］　一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
［式中、ＸおよびＹは各々－ＣＨ＝または窒素原子を表し（但し、ＸおよびＹの両方が同時に－ＣＨ＝を表さない。）、Ｚは、酸素原子または硫黄原子を表し、Ｔは、炭素原子または窒素原子を表し、環Ａは、５～７員単環を表し、環Ｂは、５～７員単環または８～１０員二環を表し、Ｌ１は、結合手、－Ｏ－、－ＣＯＮＨ－、－ＣＯ－、－ＣＯ２－、－Ｓ－、－ＳＯ２－または－ＳＯ－を表し、Ｌ２は、結合手、Ｃ１～３アルキレン基、Ｃ３～７シクロアルキレン基またはフェニレン基を表し、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｎ（Ｒ１ａ）２（ここで、二つのＲ１ａは、各々独立して、水素原子またはＣ１～４アルキル基を表す。）、Ｃ１～４アルキル基、カルボキシ基、Ｃ１～４アルコキシカルボニル基、Ｃ１～４ハロアルキル基、メチル－ｄ３基、Ｃ３～７シクロアルキル基、フェニル基または３～７員単環式非芳香族複素環を表し、Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１～４アルコキシ基または－ＣＨ２ＮＲ２ａＲ２ｂもしくはＮＲ２ａＲ２ｂ（ここで、Ｒ２ａは、水素原子またはＣ１～４アルキル基を表し、Ｒ２ｂは水素原子を表す。）を表し、ｍは０または１の整数を表し、Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１～４アルキル基、Ｃ１～４アルコキシ基、Ｃ１～４ハロアルキル基、Ｃ１～４ハロアルコキシ基またはアミノ基を表し、ｎは１～１６の整数を表し（ここで、ｎが２以上の場合、複数のＲ３が表す基は同じでも異なっていてもよい。）、Ｒ４は、水素原子、Ｃ１～４アルキル基またはカルボキシ基を表し、Ｒ５はＣ１～４アルキル基を表し、ｐは０～５の整数を表し（ここで、ｐが２以上の場合、複数のＲ５が表す基は同じでも異なっていてもよい。）、Ｒ６は、水素原子またはＣ１～４アルキル基を表し、Ｒ７は水素原子を表す。なお、ｂは環Ｂの結合位置を表す。］で示される化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［２］　前項［１］記載のプロドラッグが、一般式（Ｉ－１－１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
［式中、Ｒ２ｃ１は、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１～４アルコキシ基または－ＣＨ２ＮＨＲ２ｄ１もしくはＮＨＲ２ｄ１（ここで、Ｒ２ｄ１は、水素原子、Ｃ１～４アルキル基またはＲＦＲ１を表す。）を表し、Ｒ４ａ１は、水素原子、Ｃ１～４アルキル基、カルボキシ基またはＲＦＲ１を表し、Ｒ６ａ１は、水素原子、Ｃ１～４アルキル基またはＲＦＲ１を表し、ここで、ＲＦＲ１は、－（ＣＲＦｂ ２）ｑＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲＦａ１）２［式中、ＲＦａ１は、各々独立して、水素原子、Ｃ１～４アルキル基、Ｃ３～６シクロアルキル基、－（ＣＨ２）２ＯＨまたは－ＣＨ２ＯＣＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２を表し、その他の記号は後記一般式（Ｉ－１）におけるものと同じ意味を表す。］を表し、その他の記号は前記一般式（Ｉ）におけるものと同じ意味を表す。但し、Ｒ２ｄ１、Ｒ４ａ１およびＲ６ａ１の何れか一つがＲＦＲ１を表す。］で示される化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を除く当該プロドラッグである、前項［１］記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［３］　環Ａが、（ａ）Ｃ５～６単環式炭素環もしくは（ｂ）酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～６員単環式複素環である、前項［１］または［２］記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［４］　環Ｂが、（ａ）Ｃ５～６単環式炭素環もしくは（ｂ）酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～６員単環式複素環である、前項［１］～［３］記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［５］　環Ａが、（ａ）ベンゼン環もしくは（ｂ）酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～６員単環式芳香族複素環である、前項［１］、［２］および［４］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［６］　環Ｂが、（ａ）ベンゼン環もしくは（ｂ）酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～６員単環式芳香族複素環である、前項［１］～［３］および［５］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［７］　環Ａが、１～４個の窒素原子を含み、その他のヘテロ原子を含まない５～６員単環式芳香族含窒素複素環である、前項［１］、［２］、［４］および［６］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［８］　Ｚが酸素原子である、前項［１］～［７］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［９］　Ｘが窒素原子であり、Ｙが－ＣＨ＝である、前項［１］～［８］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１０］一般式（Ｉ）の
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
［式中、矢印は一般式（Ｉ）中のｂで示される炭素原子に結合し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。］が、以下の式（Ｉｂ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
［式中、Ｕは窒素原子または炭素原子を表し（ここで、Ｕが窒素原子を表す場合、ｍは０を表し、Ｕが炭素原子を表す場合、ｍは１を表す。）、Ｗは－ＣＲ３＝または窒素原子を表し、Ｖは－ＣＨ＝または窒素原子を表し、式（Ｉｂ）が複数のＲ３を有する場合、それらが表す基は同じでも異なっていてもよく、その他の記号は前記と同じ意味を表す。］で示される基である、前項［１］～［９］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１１］　一般式（Ｉ）で示される化合物が、一般式（ＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
［式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。］で示される化合物である、前項［１］記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１２］　Ｔが窒素原子である、前項［１］～［１１］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１３］　Ｕが炭素原子である、前項［１０］～［１２］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１４］　環Ａが、ピラゾール、トリアゾール（例えば、１，２，３－トリアゾールおよび１，２，４－トリアゾール）、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、チアゾールまたはイソチアゾールである、前項［１］、［２］、［４］、［６］および［８］～［１３］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１５］　一般式（Ｉ）で示される化合物が、一般式（ＩＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
［式中、ｐａは０～２の整数を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。］で示される化合物である、前項［１］記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１６］　一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ）および一般式（ＩＩＩ）（以下、「一般式（Ｉ）等」と略記することがある。）または一般式（Ｉ－１－１）のＬ２が、結合手またはＣ１～３アルキレン基である、前項［１］～［１５］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１７］　一般式（Ｉ）等または一般式（Ｉ－１－１）のＬ１が、－Ｏ－、－ＣＯＮＨ－、－ＣＯ－、－ＣＯ２－、－Ｓ－、－ＳＯ２－または－ＳＯ－である、前項［１］～［１６］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１８］　一般式（Ｉ）等または一般式（Ｉ－１－１）のＬ１が、－ＣＯＮＨ－（但し、当該基の左側が環Ｂに結合する。）、－ＣＯ－、－ＣＯ２－、－Ｓ－、－ＳＯ２－または－ＳＯ－である、前項［１］～［１６］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１９］　Ｒ１が、水素原子、水酸基、Ｃ１～４アルキル基またはカルボキシ基である、前項［１］～［１８］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［２０］　Ｒ１が、水素原子またはＣ１～４アルキル基である、前項［１］～［１９］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［２１］　Ｒ２が、ニトロ基またはＮＲ２ａＲ２ｂである、前項［１］～［２０］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［２２］　Ｒ２ａおよびＲ２ｂがともに水素原子である、前項［１］～［２１］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［２３］　Ｒ３が、水素原子、ハロゲン原子または水酸基である、前項［１］～［２２］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［２４］　Ｒ４が、水素原子である、前項［１］～［２３］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［２５］　Ｒ６が、水素原子である、前項［１］～［２４］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［２６］　ｐおよびｐａが、０または１の整数である、前項［１］～［２５］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［２７］　一般式（Ｉ）で示される化合物が、
（１）　４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－メトキシフェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－３－アミン、
（２）　４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－メトキシフェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン、
（３）　４－（４－アミノ－３－メトキシフェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン、
（４）　４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－（メチルチオ）フェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン、
（５）　４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－（メトキシ－ｄ３）フェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン、
（６）　４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－（メチルスルホニル）フェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン、
（７）　４－（４－アミノ－５－（エチルチオ）－２－フルオロフェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン、
（８）　４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－（メチルスルフィニル）フェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン、
（９）　４－（４－アミノ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン、
（１０）　メチル　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロベンゾアート、
（１１）　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロ安息香酸、
（１２）　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロベンズアミド、
（１３）　４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－メトキシフェニル）－７－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン、
（１４）　１－（２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロフェニル）エタン－１－オン、
（１５）　４－（４－アミノ－２－クロロ－５－（メチルチオ）フェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン、
（１６）　エチル　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロベンゾアート、
（１７）　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロ－Ｎ－メチルベンズアミド、
（１８）　１－（２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロフェニル）プロパン－１－オン、
（１９）　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－エチル－４－フルオロベンズアミド、
（２０）　１－（２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）フェニル）エタン－１－オン、
（２１）　メチル　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）ベンゾアート、
（２２）　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－プロピルベンズアミド、
（２３）　１－（２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロフェニル）ブタン－１－オン、
（２４）　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロ－Ｎ－プロピルベンズアミド、
（２５）　１－（２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）フェニル）ブタン－１－オン、
（２６）　２－ヒドロキシエチル　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロベンゾアート、
（２７）　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）ベンズアミド、
（２８）　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－メチルベンズアミド、
（２９）　１－（２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－ヒドロキシフェニル）エタン－１－オン、
（３０）　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－エチルベンズアミド、
（３１）　１－（２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）フェニル）プロパン－１－オン、
（３２）　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－クロロ－Ｎ－エチルベンズアミド、
（３３）　４－（２－フルオロ－５－メトキシ－４－ニトロフェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン、
（３４）　１－（２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソチアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロフェニル）エタン－１－オン、および
（３５）　４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミンからなる群から選択される化合物である、前項［１］記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１－１］　一般式（Ｉ－１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
［式中、ＸおよびＹは各々－ＣＨ＝または窒素原子を表し（但し、ＸおよびＹの両方が同時に－ＣＨ＝を表さない。）、Ｚは、酸素原子または硫黄原子を表し、Ｔは、炭素原子または窒素原子を表し、環Ａは、５～７員単環を表し、環Ｂは、５～７員単環または８～１０員二環を表し、Ｌ１は、結合手、－Ｏ－、－ＣＯＮＨ－、－ＣＯ－、－ＣＯ２－、－Ｓ－、－ＳＯ２－または－ＳＯ－を表し、Ｌ２は、結合手、Ｃ１～３アルキレン基、Ｃ３～７シクロアルキレン基またはフェニレン基を表し、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｎ（Ｒ１ａ）２（ここで、二つのＲ１ａは、各々独立して、水素原子またはＣ１～４アルキル基を表す。）、Ｃ１～４アルキル基、カルボキシ基、Ｃ１～４アルコキシカルボニル基、Ｃ１～４ハロアルキル基、メチル－ｄ３基、Ｃ３～７シクロアルキル基、フェニル基または３～７員単環式非芳香族複素環を表し、Ｒ２ｃは、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１～４アルコキシ基または－ＣＨ２ＮＲ２ｄＲ２ｅもしくはＮＲ２ｄＲ２ｅ（ここで、Ｒ２ｄは、水素原子、Ｃ１～４アルキル基またはＲＦＲを表し、Ｒ２eは水素原子を表す。）を表し、ｍは０または１の整数を表し、Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１～４アルキル基、Ｃ１～４アルコキシ基、Ｃ１～４ハロアルキル基、Ｃ１～４ハロアルコキシ基またはアミノ基を表し、ｎは１～１６の整数を表し（ここで、ｎが２以上の場合、複数のＲ３が表す基は同じでも異なっていてもよい。）、Ｒ４ａは、水素原子、Ｃ１～４アルキル基、カルボキシ基またはＲＦＲを表し、Ｒ５はＣ１～４アルキル基を表し、ｐは０～５の整数を表し（ここで、ｐが２以上の場合、複数のＲ５が表す基は同じでも異なっていてもよい。）、Ｒ６ａは、水素原子、Ｃ１～４アルキル基またはＲＦＲを表し、ここで、ＲＦＲは、
（ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
［式中、ＲＦａは、各々独立して、水素原子、Ｃ１～４アルキル基、Ｃ３～６シクロアルキル基、－（ＣＨ２）２ＯＨ、－ＣＲＦｂ ２ＯＣ（＝Ｏ）－（Ｃ１～４アルキル）、－ＣＲＦｂ ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ－（Ｃ１～４アルキル）またはベンジル基を表し、ＲＦｂは、各々独立して、水素原子またはＣ１～４アルキル基を表し、ｑは１または２の整数を表す。］（以下、当該基を総称して「ホスホノオキシアルキル基」と略記することがある。）、
（ｉｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
［各式中、ｒは０または１の整数を表し、ＲＦｃは、
（ａ）－Ｌ３－Ｒ８［式中、Ｌ３は、結合手、直鎖もしくは分岐鎖のＣ１～４アルキレン基、Ｃ３～６シクロアルキレン基、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
［各式中、Ｌ４は直鎖または分岐鎖のＣ１～４アルキレン基を表し、ＲＦｂは前記と同じ意味を表す。］を表し、Ｒ８は、Ｃ１～４アルキル基、アミノ基、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
［各式中、ＲＦｄは、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１～４アルキル基、Ｃ１～４アルコキシ基もしくはＣ１～４ハロアルキル基で置換されていてもよいＣ１～４アルキル基を表し、Ｌ５は、結合手または一もしくは二つのＲＦｂで置換されていてもよい直鎖のＣ１～４アルキレン基（但し、基中の隣接する二つの炭素原子が－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＦｂ－に置き換わっていてもよく、同じ炭素原子に結合する二つのＲＦｂは環を形成してもよい。）を表し、ＲＦｅは、各々独立して、水酸基またはアミノ基を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。］を表す。］、もしくは
（ｂ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
［式中、Ｑは－Ｎ＝または－ＣＨ＝を表し、Ｌ６は結合手、－ＮＲＦｂ－または直鎖もしくは分岐鎖のＣ１～４アルキレン基を表し、Ｒ１０は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１～４アルキル基、Ｃ１～４アルコキシ基またはＣ１～４ハロアルキル基を表し、ｋは０～３の整数を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。ここで、複数のＲ１０は同じでも異なっていてもよい。］を表す。］、
（ｉｉｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
［式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。］、または
（ｉｖ）生体内において分解された結果、一般式（Ｉ）で示される化合物またはそのＮ－オキシド体を生成する遊離基を表し、Ｒ７は水素原子を表し、ｂは環Ｂの結合位置を表す。但し、Ｒ２ｄ、Ｒ４ａおよびＲ６ａのうちの二つ以上は、同時にＲＦＲを表さない。］で示される化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１－２］　環Ａが、（ａ）Ｃ５～６単環式炭素環もしくは（ｂ）酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～６員単環式複素環である、前項［１－１］記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１－３］　環Ｂが、（ａ）Ｃ５～６単環式炭素環もしくは（ｂ）酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～６員単環式複素環である、前項［１－１］もしくは［１－２］記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１－４］　環Ａが、（ａ）ベンゼン環もしくは（ｂ）酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～６員単環式芳香族複素環である、前項［１－１］もしくは［１－３］記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１－５］　環Ｂが、（ａ）ベンゼン環もしくは（ｂ）酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～６員単環式芳香族複素環である、前項［１－１］、［１－２］および［１－４］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１－６］　環Ａが、１～４個の窒素原子を含み、その他のヘテロ原子を含まない５～６員単環式芳香族含窒素複素環を表す、前項［１－１］、［１－３］および［１－５］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１－７］　Ｚが酸素原子である、前項［１－１］～［１－６］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１－８］　Ｘが窒素原子であり、Ｙが－ＣＨ＝である、前項［１－１］～［１－７］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１－９］　一般式（Ｉ－１）の
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
［式中、矢印は一般式（Ｉ－１）中のｂで示される炭素原子に結合し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。］が、式（Ｉｂ－１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
［式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。］で示される基である、前項［１－１］～［１－８］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１－１０］　一般式（Ｉ－１）で示される化合物が、一般式（ＩＩ－１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
［式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。］で示される化合物である、前項［１－１］記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１－１１］　Ｔが窒素原子である、前項［１－１］～［１－１０］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１－１２］　Ｕが炭素原子である、前項［１－９］～［１－１１］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１－１３］　環Ａが、ピラゾール、トリアゾール（例えば、１，２，３－トリアゾールおよび１，２，４－トリアゾール）、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、チアゾールまたはイソチアゾールである、前項［１－１］、［１－３］、［１－５］および［１－７］～［１－１２］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１－１４］　一般式（Ｉ－１）で示される化合物が、一般式（ＩＩＩ－１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
［式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。］で示される化合物である、前項［１－１］記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１－１５］　一般式（Ｉ－１）、一般式（ＩＩ－１）および一般式（ＩＩＩ－１）（以下、「一般式（Ｉ－１）等」と略記することがある。）のＬ２が結合手またはＣ１～３アルキレン基である、前項［１－１］～［１－１４］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１－１６］　一般式（Ｉ－１）等のＬ１が、－Ｏ－、－ＣＯＮＨ－、－ＣＯ－、－ＣＯ２－、－Ｓ－、－ＳＯ２－または－ＳＯ－である、前項［１－１］～［１－１５］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１－１７］　一般式（Ｉ－１）等のＬ１が、－ＣＯＮＨ－（但し、当該基の左側が環Ｂに結合する。）、－ＣＯ－、－ＣＯ２－、－Ｓ－、－ＳＯ２－または－ＳＯ－である、前項［１－１］～［１－１５］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１－１８］　Ｒ１が、水素原子、水酸基、Ｃ１～４アルキル基またはカルボキシ基である、前項［１－１］～［１－１７］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１－１９］　Ｒ１が、水素原子またはＣ１～４アルキル基である、前項［１－１］～［１－１７］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１－２０］　Ｒ２ｃが、ニトロ基またはＮＲ２ｄＲ２ｅである、前項［１－１］～［１－１９］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１－２１］　Ｒ３が、水素原子、ハロゲン原子または水酸基である、前項［１－１］～［１－２０］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１－２２］　Ｒ２ｄが水素原子またはＲＦＲである前項［１－１］～［１－２１］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１－２３］　Ｒ４ａおよびＲ６ａがともに水素原子である、前項［１－１］～［１－２２］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１－２４］　Ｒ４ａが水素原子またはＲＦＲである前項［１－１］～［１－２１］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１－２５］　Ｒ２ｄおよびＲ６ａがともに水素原子である、前項［１－１］～［１－２１］および［１－２４］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１－２６］　Ｒ６ａが水素原子またはＲＦＲである前項［１－１］～［１－２１］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１－２７］　Ｒ２ｄおよびＲ４ａがともに水素原子である、前項［１－１］～［１－２１］および［１－２６］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１－２８］　Ｒ２ｄ、Ｒ４ａおよびＲ６ａの何れか一つがＲＦＲを表す、前項［１－１］～［１－２１］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１－２９］　Ｒ４ａがＲＦＲを表し、Ｒ２ｄおよびＲ６ａがともに水素原子である、前項［１－１］～［１－２１］記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１－３０］　ＲＦＲが、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
［式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。］である、前項［１－１］～［１－２９］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１－３１］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
［式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。］が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
である前項［１－３０］記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１－３２］　ＲＦＲが、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
［式中、ＲＦｃは前記と同じ意味を表す。］である、前項［１－１］～［１－２９］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１－３３］　ＲＦｃが、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
［式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。］である、前項［１－１］～［１－２９］および［１－３２］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１－３４］　ＲＦｃが、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
である、前項［１－１］～［１－２９］および［１－３２］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１－３５］　ＲＦＲが、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
である、前項［１－１］～［１－２９］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１－３６］　ＲＦＲが、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
［式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。］であり、前項［１－１］～［１－３１］の何れか一項記載の薬学的に許容される塩が、同基とともに形成されるアルカリ金属塩（例えば、リチウム塩、ナトリウム塩またはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、亜鉛塩、アンモニウム塩または有機アミン塩である、前項［１－１］～［１－３１］の何れか一項記載の化合物の薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１－３７］　有機アミン塩が、脂肪族アミン塩（例えば、メチルアミン塩、ジメチルアミン塩、シクロペンチルアミン塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、モノエタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩、メグルミン塩、ジエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩またはエチレンジアミン塩等）、アラルキルアミン塩（例えば、ベンジルアミン塩、フェネチルアミン塩、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミン塩またはベネタミン塩等）、ヘテロ環芳香族アミン塩（例えば、ピペリジン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩またはイソキノリン塩等）、第四級アンモニウム塩（例えば、テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩またはテトラブチルアンモニウム塩等）、塩基性アミノ酸塩（例えば、アルギニン塩またはリシン塩等）またはＮ－メチル－Ｄ－グルカミン塩である、前項［１－３６］記載の化合物の薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１－３８］　ｐおよびｐａが、０または１の整数である、前項［１－１］～［１－３７］の何れか一項記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１－３９］　一般式（Ｉ－１）で示される化合物が、
（１）　４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－メトキシフェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－３－アミン、
（２）　４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－メトキシフェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン、
（３）　４－（４－アミノ－３－メトキシフェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン、
（４）　４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－（メチルチオ）フェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン、
（５）　４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－（メトキシ－ｄ３）フェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン、
（６）　４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－（メチルスルホニル）フェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン、
（７）　４－（４－アミノ－５－（エチルチオ）－２－フルオロフェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン、
（８）　４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－（メチルスルフィニル）フェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン、
（９）　４－（４－アミノ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン、
（１０）　メチル　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロベンゾアート、
（１１）　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロ安息香酸、
（１２）　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロベンズアミド、
（１３）　４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－メトキシフェニル）－７－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン、
（１４）　メチル　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１－（（ホスホノオキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロベンゾアート、
（１５）　１－（２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロフェニル）エタン－１－オン、
（１６）　４－（４－アミノ－２－クロロ－５－（メチルチオ）フェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン、
（１７）　エチル　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロベンゾアート、
（１８）　（４－（４－（５－アセチル－４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　二水素ホスファート、
（１９）　エチル　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１－（（ホスホノオキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロベンゾアート、
（２０）　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロ－Ｎ－メチルベンズアミド、
（２１）　１－（２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロフェニル）プロパン－１－オン、
（２２）　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－エチル－４－フルオロベンズアミド、
（２３）　１－（２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）フェニル）エタン－１－オン、
（２４）　メチル　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）ベンゾアート、
（２５）　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－プロピルベンズアミド、
（２６）　１－（２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロフェニル）ブタン－１－オン、
（２７）　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロ－Ｎ－プロピルベンズアミド、
（２８）　１－（２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）フェニル）ブタン－１－オン、
（２９）　２－ヒドロキシエチル　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロベンゾアート、
（３０）　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）ベンズアミド、
（３１）　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－メチルベンズアミド、
（３２）　（４－（３－アミノ－４－（４－アミノ－５－（エチルカルバモイル）－２－フルオロフェニル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　二水素ホスファート、
（３３）　１－（２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－ヒドロキシフェニル）エタン－１－オン、
（３４）　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－エチルベンズアミド、
（３５）　１－（２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）フェニル）プロパン－１－オン、
（３６）　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－クロロ－Ｎ－エチルベンズアミド、
（３７）　（４－（３－アミノ－４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－（メチルチオ）フェニル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　二水素ホスファート、
（３８）　（４－（３－アミノ－４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－プロピオニルフェニル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　二水素ホスファート、
（３９）　（４－（４－（３－アセチル－４－アミノフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　二水素ホスファート、
（４０）　４－（２－フルオロ－５－メトキシ－４－ニトロフェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン、
（４１）　（４－（３－アミノ－４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－（メチルスルホニル）フェニル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　二水素ホスファート、
（４２）　（４－（３－アミノ－４－（４－アミノ－５－（エチルカルバモイル）－２－クロロフェニル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　二水素ホスファート、
（４３）　１－（２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソチアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロフェニル）エタン－１－オン、
（４４）　４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン、
（４５）　（４－（４－（５－アセチル－４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４，５，６－テトラヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）　カルボナート、
（４６）　（（（（４－（４－（５－アセチル－４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）メチル　イソプロピル　カルボナート、
（４７）　２－（（２－（（（（４－（４－（５－アセチル－４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）ピリジン－３－イル）メトキシ）－Ｎ－メチル－２－オキソエタン－１－アンモニウム　クロリド、
（４８）　（４－（４－（５－アセチル－４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　メチル（３－（（ホスホノオキシ）メチル）ピリジン－２－イル）カルバマート、
（４９）　（４－（４－（５－アセチル－４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－アミノ－３，４，６－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）　カルボナート、
（５０）　（４－（４－（５－アセチル－４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　［１，４′－ビピペリジン］－１′－カルボキシラート、
（５１）　（４－（４－（５－アセチル－４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　（２－モルホリノエチル）　カルボナート、
（５２）　（４－（４－（５－アセチル－４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）グリシン、
（５３）　（２－（（（１－（４－（４－（５－アセチル－４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）ピリジン－３－イル）メチル　メチルグリシナート、
（５４）　メチル　４－（４－（５－アセチル－４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシラート、
（５５）　１－（４－（４－（５－アセチル－４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル　二水素ホスファート、
（５６）　（２－（４－（４－（５－アセチル－４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド）ピリジン－３－イル）メチル　メチルグリシナート、および
（５７）　（２－（４－（４－（５－アセチル－４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド）ピリジン－３－イル）メチル　二水素ホスファートからなる群から選択される化合物である、前項［１－１］記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１－４０］　一般式（Ｉ－１）で示される化合物が、
（１）　メチル　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１－（（ホスホノオキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロベンゾアート、
（２）　（４－（４－（５－アセチル－４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　二水素ホスファート、
（３）　エチル　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１－（（ホスホノオキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロベンゾアート、
（４）　（４－（３－アミノ－４－（４－アミノ－５－（エチルカルバモイル）－２－フルオロフェニル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　二水素ホスファート、
（５）　（４－（３－アミノ－４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－（メチルチオ）フェニル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　二水素ホスファート、
（６）　（４－（３－アミノ－４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－プロピオニルフェニル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　二水素ホスファート、
（７）　（４－（４－（３－アセチル－４－アミノフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　二水素ホスファート、
（８）　（４－（３－アミノ－４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－（メチルスルホニル）フェニル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　二水素ホスファート、
（９）　（４－（３－アミノ－４－（４－アミノ－５－（エチルカルバモイル）－２－クロロフェニル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　二水素ホスファート、
（１０）　（（（（４－（４－（５－アセチル－４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）メチル　イソプロピル　カルボナート、および
（１１）　１－（４－（４－（５－アセチル－４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル　二水素ホスファートからなる群から選択される化合物である、前項［１－１］記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１－４１］　一般式（Ｉ－１）で示される化合物が、
（１）　（４－（４－（５－アセチル－４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４，５，６－テトラヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）　カルボナート、
（２）　２－（（２－（（（（４－（４－（５－アセチル－４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）ピリジン－３－イル）メトキシ）－Ｎ－メチル－２－オキソエタン－１－アンモニウム　クロリド、
（３）　（４－（４－（５－アセチル－４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　メチル（３－（（ホスホノオキシ）メチル）ピリジン－２－イル）カルバマート、
（４）　（４－（４－（５－アセチル－４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－アミノ－３，４，６－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）　カルボナート、
（５）　（４－（４－（５－アセチル－４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　［１，４′－ビピペリジン］－１′－カルボキシラート、
（６）　（４－（４－（５－アセチル－４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　（２－モルホリノエチル）　カルボナート、
（７）　（４－（４－（５－アセチル－４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）グリシン、
（８）　（２－（（（１－（４－（４－（５－アセチル－４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）ピリジン－３－イル）メチル　メチルグリシナート、
（９）　メチル　４－（４－（５－アセチル－４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシラート、
（１０）　（２－（４－（４－（５－アセチル－４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド）ピリジン－３－イル）メチル　メチルグリシナート、および
（１１）　（２－（４－（４－（５－アセチル－４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド）ピリジン－３－イル）メチル　二水素ホスファートからなる群から選択される化合物である、前項［１－１］記載の化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１－４２］　前項［１－１］～［１－４１］の何れか一項記載の化合物の薬学的に許容される塩が、アルカリ金属塩（例えば、リチウム塩、ナトリウム塩またはカリウム塩）である、前項［１－１］～［１－４０］の何れか一項記載の化合物の薬学的に許容される塩またはその溶媒和物；
［１－４３］　前項［１－１］～［１－４２］の何れか一項記載の化合物またはその許容される塩の溶媒和物が水和物である、前項［１－１］～［１－４２］の何れか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の溶媒和物；
［２－１］　（４－（４－（５－アセチル－４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　二水素ホスファートの水和物；
［２－２］　包接水和物である、前項［２－１］記載の水和物；
［２－３］　（４－（４－（５－アセチル－４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　二水素ホスファートの１分子当たり２～３個の水分子が配位する前記［２－１］または［２－２］記載の水和物；
［２－４］　結晶形態である前記［２－１］～［２－３］の何れか一項記載の水和物；
［２－５］　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約8.2、約8.8、約10.3、約19.0、約25.2、約25.6および約27.4度から選択される回折角（２θ）に少なくとも２つ、好ましくは少なくとも３つ、より好ましくは少なくとも４つ、さらに好ましくは少なくとも５つの回折ピークを有する結晶である、前記［２－４］記載の水和物；
［２－６］　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約8.2、約8.8、約10.3、約19.0、約25.2、約25.6および約27.4度の回折角（２θ）に回折ピークを有する結晶である、前記［２－４］または［２－５］記載の水和物；
［２－７］　図４に示される粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを特徴とする結晶である、前記［２－４］～［２－６］いずれか一項に記載の水和物；
［２－８］　示差走査熱量測定において、ピーク温度が約130℃である吸熱ピークを有する結晶である、前記［２－４］～［２－７］のいずれか一項記載の水和物；
［２－９］　図５に示される示差走査熱量測定チャートを特徴とする結晶である、前記［２－８］記載の水和物；
［２－１０］　熱重量分析において、室温から約150℃までに約８％の重量減少を特徴とする結晶である、前記［２－４］～［２－９］のいずれか一項記載の水和物；
［２－１１］　熱重量分析において、図６に示される重量パーセント変化を特徴とする結晶である、前記［２－１０］記載の水和物；
［２－１２］　（４－（４－（５－アセチル－４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　二水素ホスファート　一カリウム塩；
［２－１３］　結晶形態である前記［２－１２］記載の化合物；
［２－１４］　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約11.9、約16.2、約20.0、約20.6、約23.4、約24.6および約27.1度から選択される回折角（２θ）に少なくとも２つ、好ましくは少なくとも３つ、より好ましくは少なくとも４つ、さらに好ましくは少なくとも５つの回折ピークを有する結晶である、前記［２－１３］記載の化合物；
［２－１５］　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約11.9、約16.2、約20.0、約20.6、約23.4、約24.6および約27.1度の回折角（２θ）に回折ピークを有する結晶である、前記［２－１１］または［２－１３］記載の化合物；
［２－１６］　図７に示される粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを特徴とする結晶である、前記［２－１３］～［２－１５］いずれか一項記載の化合物；
［２－１７］　示差走査熱量測定において、オンセット温度が約142℃またはピーク温度が約174℃である吸熱ピークを有する結晶である、前記［２－１１］～［２－１６］のいずれか一項記載の化合物；
［２－１８］　図８に示される示差走査熱量測定チャートを特徴とする結晶である、前記［２－１７］記載の化合物；
［２－１９］　（４－（４－（５－アセチル－４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　二水素ホスファートの酢酸塩または酢酸和物；
［２－２０］　結晶形態である前記［２－１９］記載の化合物；
［２－２１］　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約5.2、約12.7、約18.4、約20.3、約20.8、約26.5および約27.9度から選択される回折角（２θ）に少なくとも２つ、好ましくは少なくとも３つ、より好ましくは少なくとも４つ、さらに好ましくは少なくとも５つの回折ピークを有する結晶である、前記［２－２０］記載の化合物；
［２－２２］　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約5.2、約12.7、約18.4、約20.3、約20.8、約26.5および約27.9度の回折角（２θ）に回折ピークを有する結晶である、前記［２－２０］または［２－２１］記載の化合物；
［２－２３］　図９に示される粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを特徴とする結晶である、前記［２－２０］～［２－２２］いずれか一項記載の化合物；
［２－２４］　示差走査熱量測定において、オンセット温度が約198℃またはピーク温度が約207℃である吸熱ピークを有する結晶である、前記［２－２０］～［２－２３］のいずれか一項記載の化合物；
［２－２５］　図１０に示される示差走査熱量測定チャートを特徴とする結晶である、前記［２－２４］記載の化合物；
［２－２６］　（４－（４－（５－アセチル－４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　二水素ホスファート　トロメタモール塩；
［２－２７］　結晶形態である前記［２－２６］記載の化合物；
［２－２８］　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約9.1、約11.9、約15.7、約17.0、約18.0、約19.5および約27.5度から選択される回折角（２θ）に少なくとも２つ、好ましくは少なくとも３つ、より好ましくは少なくとも４つ、さらに好ましくは少なくとも５つの回折ピークを有する結晶である、前記［２－２７］記載の化合物；
［２－２９］　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約9.1、約11.9、約15.7、約17.0、約18.0、約19.5および約27.5度の回折角（２θ）に回折ピークを有する結晶である、前記［２－２７］または［２－２８］記載の化合物；
［２－３０］　図１１に示される粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを特徴とする結晶である、前記［２－２７］～［２－２９］いずれか一項記載の化合物；
［２－３１］　示差走査熱量測定において、オンセット温度が約44℃またはピーク温度が約75℃である吸熱ピークを有する結晶である、前記［２－２７］～［２－３０］のいずれか一項記載の化合物；
［２－３２］　図１２に示される示差走査熱量測定チャートを特徴とする結晶である、前記［２－３１］記載の化合物；
［３－１］　一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ）もしくは一般式（ＩＩＩ）で示される化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物および薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物；
［３－２］　一般式（Ｉ－１）、一般式（ＩＩ－１）もしくは一般式（ＩＩＩ－１）で示される化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物（好ましくは、前項［２－１］～［２－８］の何れか一項記載の水和物または前項［２－９］～［２－３２］の何れか一項記載の化合物）および薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物；
［３－３］　さらに１種以上の他の抗がん剤の有効成分を含む、前項［３－１］または［３－２］記載の医薬組成物；
［４－１］　一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ）もしくは一般式（ＩＩＩ）で示される化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含む、がんもしくは感染症の進行抑制、再発抑制および／または治療剤；
［４－２］　一般式（Ｉ－１）、一般式（ＩＩ－１）もしくは一般式（ＩＩＩ－１）で示される化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物（好ましくは、前項［２－１］～［２－９］の何れか一項記載の水和物または前項［２－１０］～［２－３２］の何れか一項記載の化合物）を有効成分として含む、がんもしくは感染症の進行抑制、再発抑制および／または治療剤；
［４－３］　がんが、固形がんまたは血液がんである、前項［４－１］または［４－２］記載の剤；
［４－４］　固形がんが、悪性黒色腫（例えば、皮膚、口腔粘膜上皮または眼窩内等における悪性黒色腫）、非小細胞肺癌（例えば、扁平非小細胞肺癌および非扁平非小細胞肺癌）、小細胞肺癌、頭頸部癌（例えば、口腔癌、上咽頭癌、中咽頭癌、下咽頭癌、喉頭癌、唾液腺癌および舌癌）、腎細胞癌（例えば、淡明細胞型腎細胞癌）、乳癌、卵巣癌（例えば、漿液性卵巣癌および卵巣明細胞腺癌）、鼻咽頭癌、子宮癌（例えば、子宮頸癌および子宮体癌）、肛門癌（例えば、肛門管癌）、大腸癌（例えば、高頻度マイクロサテライト不安定性（以下、「MSI-H」と略記する。）および／またはミスマッチ修復欠損（以下、「dMMR」と略記する。）陽性大腸癌）、直腸癌、結腸癌、肝細胞癌、食道癌、胃癌、食道胃接合部癌、膵癌、尿路上皮癌（例えば、膀胱癌、上部尿路癌、尿管癌、腎盂癌および尿道癌）、前立腺癌、卵管癌、原発性腹膜癌、悪性胸膜中皮腫、胆嚢癌、胆管癌、胆道癌、皮膚癌（例えば、ブドウ膜悪性黒色腫およびメルケル細胞癌）、精巣癌（胚細胞腫瘍）、膣癌、外陰部癌、陰茎癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、脊椎腫瘍、神経芽細胞腫、髄芽腫、眼網膜芽細胞腫、神経内分泌腫瘍、脳腫瘍（例えば、神経膠腫（例えば、神経膠芽腫および神経膠肉腫）および髄膜腫）および扁平上皮癌から選択される１以上の癌である、前項［４－３］記載の剤；
［４－５］　固形がんが、骨・軟部肉腫（例えば、ユーイング肉腫、小児横紋筋肉腫、子宮体部平滑筋肉腫、軟骨肉腫、肺肉腫、骨肉腫および先天性繊維肉腫）またはカポジ肉腫である、前項［４－３］記載の剤；
［４－６］　血液がんが、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫（例えば、Ｂ細胞性非ホジキンリンパ腫（例えば、前駆Ｂ細胞リンパ芽球性リンパ腫、前駆Ｂ細胞急性リンパ球芽性白血病、慢性Ｂリンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫あるいは前駆細胞性白血病）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞性リンパ腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞性リンパ腫（MALTリンパ腫）、脾原発辺縁帯Ｂ細胞性リンパ腫、有毛細胞白血病、有毛細胞白血病・バリアント型、濾胞性リンパ腫、小児型濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫・非特定型、脾びまん性赤脾髄小型Ｂ細胞リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、単クローン性Ｂ細胞リンパ球増加症、脾Ｂ細胞リンパ腫／白血病・分類不能型、意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症・IgM型、μ重鎖病、λ重鎖病、α重鎖病、形質細胞骨髄腫、骨孤在性形質細胞腫、骨外性形質細胞腫、単クローン性免疫グロブリン沈着病、IRF4再構成を伴う大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性皮膚濾胞中心リンパ腫、Ｔ細胞／組織球豊富型大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性中枢神経系びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性皮膚びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫・下肢型、EBV陽性びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫・非特定型、EBV陽性粘膜皮膚潰瘍、慢性炎症関連びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ALK陽性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、形質芽球性リンパ腫、原発性体腔液リンパ腫、HHV8陽性びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫・非特異型、11q異常を伴うバーキット様リンパ腫、MYCおよびBCL2とBCL6の両方か一方の再構成伴う高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、高悪性度Ｂ細胞リンパ腫・非特異型およびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫と古典的ホジキンリンパ腫の中間的特徴を伴うＢ細胞リンパ腫・分類不能型）、T/NK細胞性非ホジキンリンパ腫（例えば、前駆Ｔ細胞リンパ芽球性リンパ腫、慢性Ｔリンパ球性白血病、Ｔ細胞型大顆粒リンパ球性白血病、大顆粒NK細胞性白血病、急速進行性NK細胞白血病、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、末梢性T細胞リンパ腫・非特定型、分類不能末梢性Ｔ細胞リンパ腫、血管免疫芽球性Ｔ細胞性リンパ腫、未分化大細胞（CD30陽性）リンパ腫、血管中心性リンパ腫、腸管Ｔ細胞性リンパ腫、腸症型Ｔ細胞リンパ腫、肝脾型γ－δＴ細胞リンパ腫、皮下脂肪組織炎様Ｔ細胞リンパ腫、菌状息肉症、セザリー症候群、ホジキン様／ホジキン関連未分化大細胞リンパ腫、節外性NK/T細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞性リンパ腫、Ｔ細胞前リンパ球性白血病、慢性NK細胞リンパ増殖異常症、小児全身性EBV陽性Ｔ細胞リンパ腫、種痘様水疱症様リンパ増殖異常症、節外性NK/T細胞リンパ腫・鼻型、腸症関連Ｔ細胞リンパ腫、単形性上皮向性腸管Ｔ細胞リンパ腫、胃腸管緩徐進行性Ｔ細胞リンパ増殖異常症、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、原発性皮膚CD30陽性Ｔ細胞リンパ増殖異常症、リンパ腫様丘疹症、原発性皮膚未分化大細胞型リンパ腫、原発性皮膚γδＴ細胞リンパ腫、原発性皮膚CD8陽性急速進行性表皮向性細胞傷害性Ｔ細胞リンパ腫、原発性皮膚先端型CD8陽性Ｔ細胞リンパ腫、原発性皮膚CD4陽性小型／中型Ｔ細胞リンパ増殖性症、濾胞Ｔ細胞リンパ腫、濾胞ヘルパーＴ細胞形質を伴う節性末梢性Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫・ALK陽性型、未分化大細胞リンパ腫・ALK陰性型および乳房インプラント関連未分化大細胞リンパ腫））およびホジキンリンパ腫（例えば、古典的ホジキンリンパ腫（例えば、結節硬化型、混合細胞型、リンパ球豊富型およびリンパ球減少型）または結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫））、白血病（例えば、急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性リンパ芽球性白血病（リンパ芽球性リンパ腫）、慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫）、骨髄異形成症候群および慢性骨髄性白血病）、中枢神経系原発悪性リンパ腫および骨髄増殖症候群から選択される１以上のがんである、前項［４－３］記載の剤；
［４－７］　がんが、小児がんまたは原発不明がんである、前項［４－１］または［４－２］記載の剤；
［４－８］　がんが、他の抗がん剤による治療効果が不十分あるいは十分ではないがんである、前項［４－１］～［４－７］の何れか一項記載の剤；
［４－９］　がんが、他の抗がん剤治療後に増悪したがんである、前項［４－１］～［４－８］の何れか一項記載の剤；
［４－１０］　がん患者が、他の抗がん剤による治療歴のない患者である、前項［４－１］～［４－７］の何れか一項記載の剤；
［４－１１］　術後補助療法または術前補助療法において処方される、前項［４－１］～［４－１０］の何れか一項記載の剤；
［４－１２］　がんが、根治もしくは切除不能、転移性、再発性、難治性および／または遠隔転移性である、前項［４－１］～［４－１１］の何れか一項記載の剤；
［４－１３］　腫瘍組織内の腫瘍細胞のうち、PD-L1を発現した腫瘍細胞が占める割合（以下、「ＴＰＳ」と略記する。）またはPD-L1陽性細胞数（腫瘍細胞、リンパ球およびマクロファージ）を総腫瘍細胞数で除し、100を乗じた数値（以下、「CPS」と略記する。）が、50％以上、25％以上、10％以上、5％以上または1％以上である、前項［４－１］～［４－１２］の何れか一項記載の剤；
［４－１４］　TPSが、50％未満、25％未満、10％未満、5％未満または1％未満である、前項［４－１］～［４－１２］の何れか一項記載の剤；
［４－１５］　がんが、MSI-Hおよび／またはdMMＲを有する、前項［４－１］～［４－１４］の何れか一項記載の剤；
［４－１６］　がんが、MSI-Hおよび／またはdMMRを有しない、もしくは低頻度マイクロサテライト不安定性（以下、「MSI-L」と略記する。）を有する、前項［４－１］～［４－１４］の何れか一項記載の剤；
［４－１７］　悪性黒色腫または非小細胞肺癌が、BRAF V600E変異陽性である、前項［４－４］～［４－１６］の何れか一項記載の剤；
［４－１８］　悪性黒色腫または非小細胞肺癌が、BRAF V600野生型である、前項［４－４］～［４－１６］の何れか一項記載の剤；
［４－１９］　非小細胞肺癌が、EGFR遺伝子変異陽性および／またはALK融合遺伝子陽性である、前項［４－４］～［４－１８］の何れか一項記載の剤；
［４－２０］　非小細胞肺癌が、EGFR遺伝子変異陰性および／またはALK融合遺伝子陰性である、前項［４－４］～［４－１８］の何れか一項記載の剤；
［４－２１］　がんの腫瘍変異負荷（以下、「TMB」と略記する。）が高頻度（106塩基当たりの変異数が10個以上）である、前項［４－１］～［４－２０］の何れか一項記載の剤；
［４－２２］　がんのTMBが低頻度（106塩基当たりの変異数が10個未満）である、前項［４－１］～［４－２０］の何れか一項記載の剤；
［４－２３］　さらに１種以上の他の抗がん剤と併用して投与されることを特徴とする、前項［４－１］～［４－２２］の何れか一項記載の剤；
［５－１］　感染症が、ウイルス感染、寄生虫感染、細菌感染または真菌感染に起因する症状である、前項［４－１］または［４－２］記載の剤；
［５－２］　ウイルス感染が、アデノウイルス、アレナウイルス、ブンヤウイルス、カリチウイルス、コロナウイルス（例えば、SARSコロナウイルス（SARS-CoV）、MERSコロナウイルス（MERS-CoV）および新型コロナウイルス（SARS-CoV-2））、フィロウイルス、ヘパドナウイルス、ヘルペスウイルス、オルソミクソウイルス、パポバウイルス、パラミクソウイルス、パルボウイルス、ピコルナウイルス、ポックスウイルス、レオウイルス、レトロウイルス、ラブドウイルス、トガウイルス、乳頭腫ウイルス（例えば、ヒト乳頭腫ウイルス（HPV））、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）、ポリオウイルス、肝炎ウイルス（例えば、A型肝炎ウイルス（HAV）、B型肝炎ウイルス（HBV）、C型肝炎ウイルス（HCV）、D型肝炎ウイルス（HDV）およびE型肝炎ウイルス（HEV））、天然痘ウイルス（例えば、大痘瘡および小痘瘡）、ワクシニアウイルス、インフルエンザウイルス、ライノウイルス、デング熱ウイルス、ウマ脳炎ウイルス、風疹ウイルス、黄熱病ウイルス、ノーウォークウイルス、ヒトＴ細胞白血病ウイルス（HTLV-I）、ヘアリーセル白血病ウイルス（HTLV-II）、カリフォルニア脳炎ウイルス、ハンタウイルス（出血性熱）、狂犬病ウイルス、エボラ熱ウイルス、マールブルグウイルス、麻疹ウイルス、流行性耳下腺炎ウイルス、呼吸系発疹ウイルス（RSV）、単純ヘルペス１型（口腔ヘルペス）、単純ヘルペス２型（陰部ヘルペス）、帯状ヘルペス（水痘・帯状疱疹ウイルス）、サイトメガロウイルス（CMV）、エプスタイン－バーウイルス（EBV）、フラビウイルス、口蹄疫ウイルス、チクングニヤウイルス、ラッサウイルス、アレナウイルスまたは発癌性ウイルスによる感染症である、前項［５－１］記載の剤；
［６－１］　一般式（Ｉ）で示される化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物の有効投与量を、その投与が必要な患者に対して投与することからなる、がんもしくは感染症の進行抑制、再発抑制および／または治療方法；
［６－２］　一般式（Ｉ－１）で示される化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物（好ましくは、前項［２－１］～［２－９］の何れか一項記載の水和物または前項［２－１０］～［２－３２］の何れか一項記載の化合物）の有効投与量を、その投与が必要な患者に対して投与することからなる、がんもしくは感染症の進行抑制、再発抑制および／または治療方法；
［７－１］　がんもしくは感染症の進行抑制、再発抑制および／または治療において使用するための、一般式（Ｉ）で示される化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［７－２］　がんもしくは感染症の進行抑制、再発抑制および／または治療において使用するための、一般式（Ｉ－１）で示される化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物（好ましくは、前項［２－１］～［２－９］の何れか一項記載の水和物または前項［２－１０］～［２－３２］の何れか一項記載の化合物）；
［８－１］　がんもしくは感染症の進行抑制、再発抑制および／または治療剤の製造における、一般式（Ｉ）で示される化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用；
［８－２］　がんもしくは感染症の進行抑制、再発抑制および／または治療剤の製造における、一般式（Ｉ－１）で示される化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物（好ましくは、前項［２－１］～［２－９］の何れか一項記載の水和物または前項［２－１０］～［２－３２］の何れか一項記載の化合物）の使用；
［９－１］　前項［３－３］、［４－８］～［４－１０］、または［４－２３］記載の他の抗がん剤が、アルキル化薬、白金製剤、代謝拮抗剤（例えば、葉酸代謝拮抗薬、ピリジン代謝阻害薬およびプリン代謝阻害薬）、リボヌクレオチドリダクターゼ阻害薬、ヌクレオチドアナログ、トポイソメラーゼ阻害薬、微小管重合阻害薬、微小管脱重合阻害薬、抗腫瘍性抗生物質、サイトカイン製剤および抗ホルモン薬から選択される一種以上の剤である、前項［３－３］記載の医薬組成物または前項［４－８］～［４－１０］もしくは［４－２３］記載の剤；
［９－２］　前項［３－３］、［４－８］～［４－１０］または［４－２３］記載の他の抗がん剤が、分子標的薬である、前項［３－３］記載の医薬組成物または前項［４－８］～［４－１０］もしくは［４－２３］記載の剤；
［９－３］　分子標的薬が、ALK阻害剤、BCR-ABL阻害剤、EGFR阻害剤、B-RAF阻害剤、VEGFR阻害剤、FGFR阻害剤、c-MET阻害剤、AXL阻害剤、MEK阻害剤、CDK阻害剤、BTK阻害剤、PI3K-δ/γ阻害剤、JAK-1/2阻害剤、TGFbR1阻害剤、Cancer cell stemness キナーゼ阻害剤、SYK/FLT3 dual阻害剤、ATR阻害剤、WEE1キナーゼ阻害剤、マルチチロシンキナーゼ阻害剤、mTOR阻害剤、HDAC阻害剤、PARP阻害剤、アロマターゼ阻害剤、EZH2阻害剤、ガレクチン-3阻害剤、STAT3阻害剤、DNMT阻害剤、BCL-2阻害剤、SMO阻害剤、HSP90阻害剤、γ－チューブリン特異的阻害剤、HIF2α阻害剤、グルタミナーゼ阻害剤、E3リガーゼ阻害剤、NRF2活性化剤、アルギナーゼ阻害剤、細胞周期阻害剤、IAP拮抗剤、抗CD40抗体、抗CD70抗体、抗HER1抗体、抗HER2抗体、抗HER3抗体、抗VEGF抗体、抗VEGFR1抗体、抗VEGFR2抗体、抗CD20抗体、抗CD30抗体、抗CD38抗体、抗TNFRSF10B抗体、抗TNFRSF10A抗体、抗MUC1抗体、抗MUC5AC抗体、抗MUC16抗体、抗DLL4抗体、抗フコシルGM1抗体、抗gpNMB抗体、抗Mesothelin抗体、抗MMP9抗体、抗GD2抗体、抗MET抗体、抗FOLR1抗体、抗CD79b抗体、抗DLL3抗体、抗CD51抗体、抗EPCAM抗体、抗CEACAM5抗体、抗CEACAM6抗体、抗FGFR2抗体、抗CD44抗体、抗PSMA抗体、抗Endoglin抗体、抗IGF1R抗体、抗TNFSF11抗体、抗GUCY2C、抗SLC39A6抗体、抗SLC34A2抗体、抗NCAM1抗体、抗ganglioside GD3抗体、抗AMHR2抗体、抗CD37抗体、抗IL1RAP抗体、抗PDGFR2抗体、抗CD200抗体、抗TAG-72抗体、抗SLITRK6抗体、抗DPEP3抗体、抗CD19抗体、抗NOTCH2/3抗体、抗tenascin C抗体、抗AXL抗体、抗STEAP1抗体、抗CTAA16抗体、CLDN18抗体、抗GM3抗体、抗PSCA抗体、抗FN extra domain B抗体、抗HAVCR1抗体、TNFRSF4抗体、抗HER1-MET二重特異性抗体、抗EPCAM-CD3二重特異性抗体、抗Ang2-VEGF二重特異性抗体、抗HER2-CD3二重特異性抗体、抗HER3-IGF1R二重特異性抗体、抗PMSA-CD3二重特異性抗体、抗HER1-LGR5二重特異性抗体、抗SSTR2-CD3二重特異性抗体、抗CD30-CD16A二重特異性抗体、抗CEA-CD3二重特異性抗体、抗CD3-CD19二重特異性抗体、IL3RA-CD3二重特異性抗体、抗GPRC5D-CD3二重特異性抗体、抗CD20-CD3二重特異性抗体、抗TNFRSF17-CD3二重特異性抗体、抗CLEC12A-CD3二重特異性抗体、抗HER2-HER3二重特異性抗体、抗FAP抗体/IL-2融合蛋白質および抗CEA抗体/IL-2融合蛋白質から選択される一種以上の剤である、前項［９－２］記載の医薬組成物または剤；
［９－４］　前項［３－３］、［４－８］～［４－１０］または［４－２３］記載の他の抗がん剤が、がん免疫治療薬である、前項［３－３］記載の医薬組成物または前項［４－８］～［４－１０］もしくは［４－２３］記載の剤；
［９－５］　がん免疫治療薬が、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、PD-1拮抗剤、PD-L1/VISTA拮抗剤、PD-L1/TIM3拮抗剤、抗PD-L2抗体、PD-L1融合タンパク質、PD-L2融合タンパク質、抗CTLA-4抗体、抗LAG-3抗体、抗TIM3抗体、抗KIR抗体、抗BTLA抗体、抗TIGIT抗体、抗VISTA抗体、抗CD137抗体、抗CSF-1R抗体・CSF-1R阻害剤、抗OX40抗体、OX40L抗体、抗HVEM抗体、抗CD27抗体、抗GITR抗体・GITR融合蛋白質、抗CD28抗体、抗CCR4抗体、抗B7-H3抗体、抗ICOSアゴニスト抗体、抗CD4抗体、抗DEC-205抗体/NY-ESO-1融合蛋白質、抗SLAMF7抗体、抗CD73抗体、PEG化IL-2、IDO阻害剤、TLRアゴニスト、アデノシンA2A受容体拮抗剤、抗NKG2A抗体、抗CSF-1抗体、免疫増強剤、IL-15スーパーアゴニスト、可溶性LAG3、抗CD47抗体・CD47拮抗剤およびIL-12拮抗剤から選択される一種以上の剤である、前項［９－４］記載の医薬組成物または剤；
［９－６］　がん免疫治療薬が、抗PD-1抗体または抗PD-L1抗体である、前項［９－４］記載の医薬組成物または剤；
［９－７］　抗PD-1抗体が、Nivolumab、Cemiplimab、Pembrolizumab、Spartalizumab、Tislelizumab、Dostarlimab、Toripalimab、Camrelizumab、Genolimzumab、Sintilimab、Lodapolimab、Retifanlimab、Balstilimab、Serplulimab、Budigalimab、Prolgolimab、Sasanlimab、Cetrelimab、Zimberelimab、AMP-514、STI-A1110、ENUM 388D4、ENUM 244C8、GLS010、CS1003、BAT-1306、AK105、AK103、BI 754091、LZM009、CMAB819、Sym021、GB226、SSI-361、JY034、HX008、ISU106およびCX-188から選択される抗体である、前項［９－５］もしくは［９－６］記載の医薬組成物または剤；
［９－８］　抗PD-L1抗体が、Atezolizumab、Avelumab、Durvalumab、Manelimab、Pacmilimab、Envafolimab、Cosibelimab、BMS-936559、STI-1014、HLX20、SHR-1316、CS1001、MSB2311、BGB-A333、KL-A167、AK106、AK104、ZKAB001、FAZ053、CBT-502およびJS003から選択される抗体である、前項［９－５］もしくは［９－６］記載の医薬組成物または剤；
［１０－１］　一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ）もしくは一般式（ＩＩＩ）で示される化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含むSTING作動剤；
［１０－２］　一般式（Ｉ－１）、一般式（ＩＩ－１）もしくは一般式（ＩＩＩ－１）で示される化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物（好ましくは、前項［２－１］～［２－９］の何れか一項記載の水和物または前項［２－１０］～［２－３２］の何れか一項記載の化合物）を有効成分として含むSTING作動剤；
［１１－１］　一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ）もしくは一般式（ＩＩＩ）で示される化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含むIFN-β産生誘導剤；ならびに
［１１－２］　一般式（Ｉ－１）、一般式（ＩＩ－１）もしくは一般式（ＩＩＩ－１）で示される化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物（好ましくは、前項［２－１］～［２－９］の何れか一項記載の水和物または前項［２－１０］～［２－３２］の何れか一項記載の化合物）を有効成分として含むIFN-β産生誘導剤。
　本発明化合物は、STINGに対する作動活性を有するため、がんもしくは感染症の進行抑制、再発抑制および／または治療剤の有効成分として使用できる。
マウス大腸癌細胞株MC38皮下担癌モデルにおける、本発明化合物（実施例１に示される化合物）の抗腫瘍作用を示す。MC38の移植７日後に、Vehicleおよび本発明化合物（□印（3 mg/kg）；ｎ＝６）を各々投与し、腫瘍体積の変化を継時的に移植２６日後まで測定した。 マウス大腸癌細胞株MC38皮下担癌モデルにおける、本発明化合物（実施例１０、１０（１）および１０（２）に示される各化合物）の抗腫瘍作用を示す。MC38の移植７日後に、Vehicleおよび本発明化合物（n=8）を各々投与し、腫瘍体積の変化を継時的に移植２８日後まで測定した。 マウス大腸癌細胞株MC38皮下担癌モデルにおける、本発明化合物（実施例１０（３）～１０（６）に示される各化合物）の抗腫瘍作用を示す。MC38の移植８日後に、Vehicleおよび本発明化合物（n=6）を各々投与し、腫瘍体積の変化を継時的に移植30日後まで測定した。 実施例１０（９）で取得された水和物の結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを表す（縦軸は強度（counts）を表し、横軸は２θ（度）を表す。）。 実施例１０（９）で取得された水和物の結晶の示差走査熱量測定（DSC）チャートを表す（縦軸は熱流束（W/g）を表し、横軸は温度（℃）を表す。）。 実施例１０（９）で取得された水和物の結晶の熱重量測定（TG）チャートを表す（縦軸は重量（％）を表し、横軸は温度（℃）を表す。）。 実施例１０（１０）で取得された化合物の結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを表す（縦軸は強度（counts）を表し、横軸は２θ（度）を表す。）。 実施例１０（１０）で取得された化合物の結晶の示差走査熱量測定（DSC）チャートを表す（縦軸は熱流束（W/g）を表し、横軸は温度（℃）を表す。）。 実施例１０（１３）で取得された化合物の結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを表す（縦軸は強度（counts）を表し、横軸は２θ（度）を表す。）。 実施例１０（１３）で取得された化合物の結晶の示差走査熱量測定（DSC）チャートを表す（縦軸は熱流束（W/g）を表し、横軸は温度（℃）を表す。）。 実施例１０（１４）で取得された化合物の結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを表す（縦軸は強度（counts）を表し、横軸は２θ（度）を表す。）。 実施例１０（１４）で取得された化合物の結晶の示差走査熱量測定（DSC）チャートを表す（縦軸は熱流束（W/g）を表し、横軸は温度（℃）を表す。）。
　本発明明細書中、「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子が挙げられる。
　本発明明細書中、「Ｃ１～４アルキル基」としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基およびｔｅｒｔ－ブチル基が挙げられる。
　本明細書中、「直鎖のＣ１～４アルキレン基」としては、メチレン基、エチレン基、ｎ－プロピレン基およびｎ－ブチレン基が挙げられる。
　本明細書中、「直鎖または分岐鎖のＣ１～４アルキレン基」としては、メチレン基、エチレン基、ｎ－プロピレン基、イソプロピレン基、ｎ－ブチレン基、イソブチレン基、ｓｅｃ－ブチレン基およびｔｅｒｔ-ブチレン基が挙げられる。
　本発明明細書中、「Ｃ１～５アルキル基」としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基および２，３－ジメチルプロピル基が挙げられる。
　本発明明細書中、「Ｃ１～３アルキレン基」としては、メチレン基、エチレン基またはプロピレン基である。
　本発明明細書中、「Ｃ１～４アルコキシ基」としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基およびｔｅｒｔ－ブトキシ基等が挙げられる。
　本発明明細書中、「Ｃ１～４ハロアルキル基」としては、例えば、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、１－フルオロエチル基、２－フルオロエチル基、２－クロロエチル基、ペンタフルオロエチル基、１－フルオロプロピル基、２－クロロプロピル基、３－フルオロプロピル基、３－クロロプロピル基、４，４，４－トリフルオロブチル基および４－ブロモブチル等が挙げられる。
　本発明明細書中、「Ｃ１～４ハロアルコキシ基」としては、例えば、トリフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、クロロメトキシ基、ブロモメトキシ基、フルオロメトキシ基、ヨードメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、ジブロモメトキシ基、２－クロロエトキシ基、２，２，２－トリフルオロエトキシ基、２，２，２－トリクロロエトキシ基、３－ブロモプロポキシ基、３－クロロプロポキシ基および２，３－ジクロロプロポキシ基等が挙げられる。
　本発明明細書中、「Ｃ３～６シクロアルキル基」としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基およびシクロヘキシル基が挙げられる。
　本発明明細書中、「Ｃ３～７シクロアルキル基」としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基およびシクロヘプチル基が挙げられる。
　本発明明細書中、「Ｃ３～７シクロアルキレン基」としては、シクロプロピレン基、シクロブチレン基、シクロペンチレン基、シクロヘキシレン基およびシクロヘプチレン基が挙げられる。
　本発明明細書中、「Ｃ１～４アルコキシカルボニル基」としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ－プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ－ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ－ブトキシカルボニル基およびｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基等が挙げられる。
　本発明明細書中、「Ｃ５～６単環式炭素環」としては、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエンおよびベンゼン等が挙げられる。
　本発明明細書中、「５～７員単環」としては、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、ベンゼン、シクロヘプタン、シクロヘプテン、シクロヘプタジエン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピロリン、ピロリジン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、フラザン、オキサジアゾール、チアジアゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール、トリアゾール、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾール、テトラゾリン、テトラゾリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、オキソラン、ジオキソラン、チオフェン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジチオラン、ピリジン、オキサジン、チアジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、オキサジアジン、チアジアジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、オキソチアン、ジオキソチアン、オキサチアン、ジオキサン、チオピラン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジチアン、アゼピン、ジアゼピン、オキセピン、チエピン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアゼピン、チアジアゼピン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピンおよびパーヒドロチアジアゼピン等が挙げられる。
　本発明明細書中、「８～１０員二環」としては、例えば、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、アズレン、パーヒドロアズレン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン、チエノピラゾール、チエノイミダゾール、ピラゾロチアゾール、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、インダゾール、プリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、イミダゾピリジン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジオキサインダン、ベンゾジチオラン、ジチアナフタレン、キノリン、イソキノリン、キノリジン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、クロメン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ベンゾジオキサン、クロマンおよびベンゾジチアン等である。
　本発明明細書中、「酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～６員単環式複素環」としては、例えば、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピロリン、ピロリジン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、フラザン、オキサジアゾール、チアジアゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール、トリアゾール、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾール、テトラゾリン、テトラゾリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、オキソラン、ジオキソラン、チオフェン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジチオラン、ピリジン、オキサジン、チアジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、オキサジアジン、チアジアジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、オキソチアン、ジオキソチアン、オキサチアン、ジオキサン、チオピラン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピランおよびジチアン等が挙げられる。
　本発明明細書中、「酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～６員単環式芳香族複素環」としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジンおよびピリダジン等が挙げられる。
　本発明明細書中、「１～４個の窒素原子を含み、その他のヘテロ原子を含まない、５～６員単環式芳香族含窒素複素環」としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジンおよびピリダジン等が挙げられる。
　本発明明細書中、「３～７員単環式非芳香族複素環」としては、例えば、例えば、オキシラン、アジリジン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール、オキソラン、ジオキソラン、ジチオラン、ピラン、チオピラン、オキサジン、オキサジアジン、チアジン、チアジアジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、モルホリン、チオモルホリン、オキソチアン、ジオキソチアン、オキサチアン、ジオキサン、ジチアン、アゼピン、ジアゼピン、オキセピン、チエピン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアゼピン、チアジアゼピン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピンおよびパーヒドロチアジアゼピン等が挙げられる。
　本発明明細書中、「ｔ－Ｂｕ」で表される基は、ｔｅｒｔ－ブチル基を表す。
　本発明明細書中、「生体内において分解された結果、一般式（Ｉ）で示される化合物またはそのＮ－オキシド体を生成する遊離基」としては、例えば、ＲＦＲとして定義される基が挙げられる。
　本発明の一般式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（ＩＩ）または（ＩＩ－１）における環Ａとして好ましくは、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～６員単環式芳香族複素環であり、より好ましくは、ピラゾール、トリアゾール（例えば、１，２，３－トリアゾールおよび１，２，４－トリアゾール）、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、チアゾールまたはイソチアゾールであり、さらに好ましくはピラゾールであり、一方、本発明の一般式（Ｉ）または（Ｉ－１）の環Ｂとして好ましくは、（ｉ）Ｃ５～６単環式炭素環または（ｉｉ）酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～６員単環式複素環であり、より好ましくは、ベンゼン環である。
　また、本発明の一般式（Ｉ）または（Ｉ－１）におけるＺとして好ましくは酸素原子であり、Ｙとして好ましくは－ＣＨ＝であり、Ｘとして好ましくは窒素原子である。
　本発明の一般式（Ｉ）等、式（Ｉｂ）、一般式（Ｉ－１）等または式（Ｉｂ－１）におけるＬ２として好ましくは結合手またはＣ１～３アルキレン基であり、より好ましくは、結合手であり、Ｌ１として好ましくは、－Ｏ－、－ＣＯＮＨ－、－ＣＯ－、－ＣＯ２－、－Ｓ－、－ＳＯ２－または－ＳＯ－であり、より好ましくは、－ＣＯＮＨ－（但し、当該基の左側が環Ｂに結合する。）、－ＣＯ－、－ＣＯ２－、－Ｓ－、－ＳＯ２－または－ＳＯ－であり、Ｒ１として好ましくは、水素原子、水酸基、Ｃ１～４アルキル基またはカルボキシ基であり、より好ましくは、水素原子またはＣ１～４アルキル基であり、さらに好ましくは水素原子、メチル基、エチル基またはｎ－プロピル基であり、Ｒ２およびＲ２ｃとして好ましくはニトロ基および各々ＮＲ２ａＲ２ｂおよびＮＲ２ｄＲ２ｅであり、より好ましくはアミノ基であり、Ｒ３として好ましくは、水素原子、ハロゲン原子または水酸基であり、より好ましくはハロゲン原子である。
　本発明の一般式（Ｉ）等、式（Ｉｂ）、一般式（Ｉ－１）等または式（Ｉｂ－１）におけるｍとして好ましくは１であり、ｐおよびｐａとして好ましくは０または１の整数であり、より好ましくは０である。本発明の式（Ｉｂ）もしくは（Ｉｂ－１）または一般式（ＩＩ）、（ＩＩ－１）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩ－１）におけるｎとして好ましくは１または２である。
　本発明の一般式（Ｉ）等におけるＲ２ａ、Ｒ４およびＲ６として好ましくは、水素原子である。一方、一般式（Ｉ－１）等におけるＲ２ｄ、Ｒ４ａおよびＲ６ａとして好ましくは、水素原子またはＲＦＲである。ここで、Ｒ２ｄ、Ｒ４ａおよびＲ６ａのうち二以上がＲＦＲを表してもよいが、好ましくは、Ｒ２ｄ、Ｒ４ａおよびＲ６ａのうちの二つ以上が同時にＲＦＲを表さない。さらに好ましくは、一般式（Ｉ－１）等におけるＲ２ｄ、Ｒ４ａおよびＲ６ａのうち、その何れか一つがＲＦＲであり、より好ましくは、Ｒ２ｄおよびＲ６が水素原子であり、Ｒ４ａがＲＦＲである。
　一般式（Ｉ－１）等におけるＲＦＲが取り得る当該ホスホノオキシアルキル基として好ましくは、例えば、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
が挙げられ、より好ましくは、－ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２である。
　また、一般式（Ｉ－１）等におけるＲＦＲが取り得るその他の基として好ましくは、例えば
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
［式中、ＲＦｃは前記と同じ意味を表す。］が挙げられ、ここで、当該ＲＦｃとして好ましくは、例えば、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
［式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。］ある。
　当該ＲＦｃの別の態様として好ましくは、例えば、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
などが挙げられる。
　本発明の式（Ｉｂ）、式（Ｉｂ－１）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩ－１）、一般式（ＩＩＩ）または一般式（ＩＩＩ－１）におけるＷとして好ましくは－ＣＨ＝であり、Ｖとして好ましくは－ＣＨ＝である。
　本発明の式（Ｉｂ）、式（Ｉｂ－１）、一般式（ＩＩ）または一般式（ＩＩ－１）におけるＵとして好ましくは炭素原子である。
　本発明の一般式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（ＩＩ）または（ＩＩ－１）におけるＴとして好ましくは、窒素原子である。
　本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物として好ましくは、一般式（ＩＩ）で示される化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物であり、より好ましくは、一般式（ＩＩＩ）で示される化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物である。
　さらに、一般式（Ｉ）で示される化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物として好ましくは、例えば、前項［２７］記載の（１）～（３５）の化合物、それらのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物が挙げられる。
　また、本発明の一般式（Ｉ－１）で示される化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物として好ましくは、一般式（ＩＩ－１）で示される化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物であり、より好ましくは、一般式（ＩＩＩ－１）で示される化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物である。
　さらに、一般式（Ｉ－１）で示される化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物として好ましくは、例えば、前項［１－３９］記載の（１）～（５７）の化合物、それらのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物が挙げられる。さらに、前項［１－３９］記載の（１）～（５７）の化合物の溶媒和物として好ましくは、前項［１－３９］記載の（１）～（５７）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩（例えば、アルカリ金属塩（例えば、リチウム塩、ナトリウム塩およびカリウム塩等））の水和物である。
［異性体］
　本発明において特に指示しない限り、異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における幾何異性体（Ｅ体、Ｚ体、シス体、トランス体）、不斉炭素原子の存在等による光学異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β配置、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。また、本発明においては、互変異性体による異性体をもすべて包含する。
　また、本発明における光学異性体は、１００％純粋なものだけでなく、５０％未満のその他の光学異性体が含まれていてもよい。
　本発明においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように記号
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
は紙面の向こう側（すなわちα配置）に結合していることを表し、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
は紙面の手前側（すなわちβ配置）に結合していることを表し、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
はα配置、β配置またはそれらの任意の比率の混合物であることを表し、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
は、一重結合または二重結合を表す。
［Ｎ－オキシド体］
　一般式（Ｉ）等または一般式（Ｉ－１）等で示される化合物は、公知の方法でＮ－オキシド体にすることができる。Ｎ－オキシド体とは、一般式（Ｉ）等あるいは一般式（Ｉ－１）等で示される化合物の窒素原子が、酸化されたものを表す。また、これらＮ－オキシド体は、さらに下記［プロドラッグ］の項目、下記［塩］の項目および下記［溶媒和物］の項目に記載のように、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩またはその溶媒和物となっていてもよい。
［プロドラッグ］
　一般式（Ｉ）等で示される化合物またはそのＮ－オキシド体は、公知の方法により、プロドラッグにすることもできる。当該プロドラッグは、生体内において酵素や胃酸等による反応により、例えば、一般式（Ｉ）等で示される化合物またはそのＮ－オキシド体に変換される化合物をいう。例えば、Ｒ２ｄ、Ｒ４ａおよびＲ６ａの何れか一つが前記のＲＦＲである一般式（Ｉ－１）等で示される化合物またはそのＮ－オキシド体は、一般式（Ｉ）等で示される化合物またはそのＮ－オキシド体のプロドラッグとして投与することができ、そのプロドラッグとして好ましくは、例えば、前項［１－３９］に記載の（１４）、（１８）、（１９）、（３２）、（３７）～（３９）、（４１）、（４２）および（４５）～（５７）の化合物が挙げられる。なお、一般式（Ｉ）等で示される化合物またはそのＮ－オキシド体のプロドラッグは、廣川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻「分子設計」１６３～１９８頁に記載されているような生理的条件で、対応する一般式（Ｉ）等で示される化合物またはそのＮ－オキシド体に変化するものであってもよい。
　一般式（Ｉ）等で示される化合物またはそのＮ－オキシド体のその他のプロドラッグとしては、例えば、一般式（Ｉ）等で示される化合物またはそのＮ－オキシド体が、１～４個の窒素原子を含み、その他のヘテロ原子を含まない、５～６員単環式芳香族含窒素複素環を有する場合には、当該含窒素複素環上の窒素原子がアシル化、アルキル化またはリン酸化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）等で示される化合物の当該含窒素複素環上の窒素原子がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、アセトキシメチル化またはｔｅｒｔ－ブチル化された化合物等）、一般式（Ｉ）等で示される化合物がアミノ基を有する場合、当該アミノ基がアシル化、アルキル化またはリン酸化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）等で示される化合物のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、アセトキシメチル化またはｔｅｒｔ－ブチル化された化合物等）、一般式（Ｉ）等で示される化合物が水酸基を有する場合、当該水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化またはホウ酸化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）等で示される化合物の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化またはジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）が挙げられ、一般式（Ｉ）等で示される化合物がカルボキシ基を有する場合、当該カルボキシ基がエステル化またはアミド化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）等で示される化合物のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、１－｛（エトキシカルボニル）オキシ｝エチルエステル化、フタリジルエステル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチルエステル化、１－｛［（シクロヘキシルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチルエステル化またはメチルアミド化された化合物等）等が挙げられる。これら化合物はそれ自体公知の方法によって製造することができる。なお、一般式（Ｉ）等で示される化合物またはそのＮ－オキシド体のプロドラッグは、さらに下記［塩］の項目および下記［溶媒和物］の項目に記載のように、それらの薬学的に許容される塩あるいは溶媒和物となっていてもよい。
［塩］
　一般式（Ｉ）等で示される化合物、そのＮ－オキシド体もしくはそれらのプロドラッグおよび一般式（Ｉ－１）等で示される化合物またはそのＮ－オキシド体は、公知の方法で相当する薬学的に許容される塩に変換することができる。ここで、薬学的に許容される塩としては、例えば、アルカリ金属塩（例えば、リチウム塩、ナトリウム塩およびカリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩およびバリウム塩等）、アンモニウム塩、有機アミン塩（例えば、脂肪族アミン塩（例えば、メチルアミン塩、ジメチルアミン塩、シクロペンチルアミン塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、モノエタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩、メグルミン塩、ジエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩およびエチレンジアミン塩等）、アラルキルアミン塩（例えば、ベンジルアミン塩、フェネチルアミン塩、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミン塩およびベネタミン塩等）、ヘテロ環芳香族アミン塩（例えば、ピペリジン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩およびイソキノリン塩等）、第四級アンモニウム塩（例えば、テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩およびテトラブチルアンモニウム塩等）、塩基性アミノ酸塩（例えば、アルギニン塩、リシン塩等）およびＮ－メチル－Ｄ－グルカミン塩等）、酸付加物塩（例えば、無機酸塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩および硝酸塩等）および有機酸塩（例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩およびグルコン酸塩等）等）等が挙げられる。薬学的に許容される塩は、水溶性のものが好ましい。
　特に、Ｒ２ｄ、Ｒ４ａおよびＲ６ａの何れかが前記のホスホノオキシアルキル基である、一般式（Ｉ－１）等で示される化合物において、同基と塩を形成するものとしては、例えば、前記のアルカリ金属塩、前記のアルカリ土類金属塩、亜鉛塩、アンモニウム塩および有機アミン塩等が挙げられ、このうち、好ましいアルカリ金属塩としては、ナトリウム塩およびカリウム塩であり、好ましいアルカリ土類金属塩としては、カルシウム塩であり、好ましい有機アミン塩としては、塩基性アミノ酸塩（例えば、アルギニン塩（例えば、Ｌ－アルギニン塩）、リシン塩（例えば、Ｌ－リシン塩）等）、メグルミン塩およびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩等である。
［溶媒和物］
　一般式（Ｉ）等で示される化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩および一般式（Ｉ－１）等で示される化合物、そのＮ－オキシド体またはそれらの薬学的に許容される塩は、公知の方法で溶媒和物に変換することもできる。溶媒和物は低毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な溶媒和物としては、例えば、水、アルコール系の溶媒（例えば、エタノール等）との溶媒和物が挙げられる。ここで、水和物としては、例えば、１水和物ないし５水和物などのポリ水和物や、半水和物などの低水和物などの形態を取り得るが、本発明化合物の水和物の形態としては、例えば、１水和物、２水和物、３水和物および２～３水和物が挙げられる。また、これら水和物の形態には、包接水和物が含まれる。これら水和物は、一般式（Ｉ）等で示される化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグもしくはそれらの薬学的に許容される塩または一般式（Ｉ－１）等で示される化合物、そのＮ－オキシド体もしくはそれらの薬学的に許容される塩を、例えば、含水有機溶媒から析出させることで得ることができる。
［結晶］
　一般式（Ｉ）等で示される化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物および一般式（Ｉ－１）等で示される化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物の各々の結晶は、例えば、粉末Ｘ線回折スペクトルデータや示差走査熱量測定（DSC）などの物理化学データによって特定される。但し、粉末Ｘ線回折スペクトルデータは、その性質上、結晶の同一性の認定においては、回折角（２θ）や全体的なパターンが重要であり、相対強度は結晶成長の方向、粒子の大きさ、測定条件によって多少変わり得え、また、DSCデータも測定条件によって多少変わり得る。
　そのため、本明細書中の粉末Ｘ線回折パターンにおける回折角（２θ（度））およびDSC分析における吸熱ピークのオンセット温度（℃）およびピーク温度（℃）の記載は、各々の測定法において通常許容される誤差範囲を含む。例えば、粉末Ｘ線回折における回折角（２θ（度））の「約」は、ある態様としては±０．２度であり、さらに別の態様としては、±０．１度である。DSC分析における吸熱ピークのオンセット温度（℃）またはピーク温度（℃）の「約」は、ある態様としては±２℃であり、さらに別の態様としては、±１℃である。
［共結晶］
　一般式（Ｉ）等で示される化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物および一般式（Ｉ－１）等で示される化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物は、適切な共結晶形成剤と共結晶を形成することができる。共結晶としては、薬学的に許容される共結晶形成剤と形成される、薬学的に許容されるものが好ましい。共結晶は、２種以上の異なる分子がイオン結合とは異なる分子間相互作用で形成される結晶として定義される。また、共結晶は中性分子と塩の複合体であってもよい。共結晶は、公知の方法、例えば、融解結晶化、溶媒からの再結晶または成分を一緒に物理的に粉砕することにより、調製することができる。適当な共結晶形成剤としては、国際公開第2006/007448号パンフレットに記載のもの、例えば、４－アミノ安息香酸、４－アミノピリジン、アデニン、アラニン、アセチルサリチル酸等が挙げられる。
［放射性同位体］
　一般式（Ｉ）等で示される化合物、そのＮ－オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物および一般式（Ｉ－１）等で示される化合物、そのＮ－オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物は、同位元素（例えば、2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、35S、18F、36Cl、123I、125I等）等で標識されていてもよい。例えば、一般式（Ｉ）におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７あるいは一般式（Ｉ－１）におけるＲ１、Ｒ２ｃ、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ６ａおよびＲ７のうちの一以上の基を構成する水素原子の全部または一部が、重水原子または三重水素原子に置換された化合物が挙げられ、例えば、４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－（メトキシ－ｄ３）フェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン等が挙げられる。なお、本明細書において、「メチル－ｄ３」および「メトキシ－ｄ３」は、各々トリデューテリオメチル基およびトリデューテリオメトキシ基を表す。
［本発明化合物の製造方法］
　本発明化合物は、公知の方法、例えば、Comprehensive Organic Transformations : A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)に記載された方法、以下に示す方法または実施例に示す方法等を適宜改良し、組み合わせて用いることで製造することができる。
　一般式（Ｉ）等で示される化合物のうち、一般式（ＩＶ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
［式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。］で示される化合物は、以下の反応工程式１で示される方法で製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
［式中、Ｐｇはアミノ基の保護基（例えば、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、フルオレニルカルボニル基、トリチル基、ｏ－ニトロベンゼンスルフェニル基またはアセチル基等）を表わし、Ｒ’は、各々独立して、水素原子、Ｃ１～５アルキル基、Ｃ３～６シクロアルキル基、水酸基またはハロゲン原子を表し、ここで、Ｒ’がＣ１～５アルキル基を表す場合、二つのＲ’は隣接する酸素原子およびホウ素原子と一緒になって、ジオキサボロラン環を形成していてもよく、その他の記号は前記と同じ意味を表す。］
　反応工程式１におけるカップリング反応１は、公知の鈴木カップリング反応にて実施することができ、例えば、0.01～100mol％のパラジウム触媒（例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、酢酸パラジウム、アセチルアセトン酸パラジウム、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム　ジクロロメタン錯体またはビス［ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］パラジウム等）および0.01～400mol％のホスフィン配位子（例えば、トリフェニルホスフィン、トリｔｅｒｔ－ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィンまたはジ（１－アダマンチル）－ｎ－ブチルホスフィン等）存在または非存在下、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはＮ－メチルピロリドン等）単独もしくは水との混合溶媒中、１～10当量の塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウムトリエチルアミンまたはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン等）存在または非存在下、１～10当量のホウ酸試薬存在下で、０～200℃で行われる。
　また、カップリング反応１は有機金属試薬を用いた公知のカップリング反応によっても実施することができ、例えば、ホウ酸試薬の代わりに亜鉛試薬を用いる根岸反応、ホウ酸試薬の代わりにスズ試薬を用いるStille反応、ホウ酸試薬の代わりにケイ素試薬を用いる桧山カップリング、ホウ酸試薬の代わりにグリニヤール試薬、パラジウム触媒の代わりにニッケル触媒を用いる熊田反応等でも行われる。
　反応工程式１におけるカップリング反応２も、公知の鈴木カップリング反応や、根岸反応、Stille反応、檜山カップリング、熊田反応等で行われる。
　反応工程式１における脱保護反応は、酸性条件下における公知の脱保護反応にて実施することができ、例えば、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、メタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフランまたはアニソール等）中、有機酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸またはｐ－トシル酸等）もしくは無機酸（例えば、塩酸または硫酸等）またはこれらの混合物（例えば、臭化水素／酢酸等）中、２，２，２－トリフルオロエタノールの存在下または非存在下、０～100℃で行われる。
　なお、Ｒ２ｄ、Ｒ４ａおよびＲ６ａの何れもが前記のＲＦＲを表さない一般式（Ｉ－１）等で示される化合物は、上記反応工程式１に示される方法で製造することができる。
　さらに、一般式（Ｉ－１）等で示される化合物のうち、一般式（Ｖ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
［式中、Ｒ４ｂは、－（ＣＲＦｂ ２）ｑＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲＦａ’）２、－（ＣＲＦｂ ２Ｏ）ｒＣ（＝Ｏ）ＲＦｃ、－（ＣＲＦｂ ２Ｏ）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲＦｃまたは－ＣＲＦｂ ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＦｃを表し、ＲＦａ’は、各々独立して、水素原子、Ｃ１～４アルキル基、Ｃ３～６シクロアルキル基、－（ＣＨ２）２ＯＨ、－ＣＲＦｂ ２ＯＣ（＝Ｏ）－（Ｃ１～４アルキル）、－ＣＲＦｂ ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ－（Ｃ１～４アルキル）、ベンジル基または保護基を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。］で示される化合物は、一般式（ＩＶ）で示される化合物を以下のアルキル化反応またはアシル化に付し、ＲＦａ’が保護基である場合には、必要により脱保護反応に付して製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
［式中、Ｘ１はハロゲン原子またはトリクロロメチル基を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。］
　ここで、当該アルキル化反応およびアシル化反応は公知であり、例えば、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドンおよびジメチルスルホキシド等）中、無機塩基（炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム等）または有機塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアミンリチウム、ジイソプロピルアミド、イミダゾール、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、ｔｅｒｔ－ブチルイミノ－トリス(ジメチルアミノ)ホスホラン、ｔｅｒｔ－ブチルイミノ－トリ(ピロリジノ)ホスホランまたは１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン等）の存在下、Ｘ１（ＣＲＦｂ ２）ｑＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲＦａ’）２、Ｘ１（ＣＲＦｂ ２Ｏ）ｒＣ（＝Ｏ）ＲＦｃ、Ｘ１（ＣＲＦｂ ２Ｏ）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲＦｃまたはＸ１ＣＲＦｂ ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＦｃと一般式（ＩＶ）で示される化合物を反応させることにより行われる。また、ＲＦａ’が保護基である場合の当該ＲＦａ’の脱保護反応も公知であり、例えば、酸性条件下における公知の脱保護反応あるいはパラジウム－炭素触媒等の存在下における水素添加反応でも実施することができる。なお、ＲＦａ’が保護基を表す場合、水酸基の保護基に相当し、例えば、メチル基、トリチル基、メトキシメチル基、１－エトキシエチル基、メトキシエトキシメチル基、２－テトラヒドロピラニル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル基、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ベンジル基、ｐ－メトキシベンジル基、アリルオキシカルボニル基または２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル基等が挙げられる。また、パラジウム－炭素触媒等の存在下における水素添加反応は、例えば、１～20気圧の水素ガス雰囲気下、有機溶媒（例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチルまたはイソプロピルアルコール等）中、0.01～100mol％の触媒（例えば、パラジウム－炭素、白金－炭素、水酸化パラジウム－炭素またはロジウム－炭素等）の存在下、室温～120℃で行われる。
　反応工程式１における一般式（ＩＶ－４）で示される化合物は、以下の反応工程式２に示される方法で製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
　反応工程式２におけるリチオ化反応は、公知の方法にて実施することができ、例えば、有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ｎ－ヘキサンもしくはトルエンまたはそれらの混合溶媒等）中、塩基（例えば、リチウムジイソプロピルアミド、ｎ－ブチルリチウムまたはｔｅｒｔ－ブチルリチウム等）を-78℃～室温で反応させた後、二酸化炭素（例えば、炭酸ガスまたはドライアイス等）を加え、-78℃～室温で反応させることにより行われる。
　反応工程式２におけるアミド化反応は、公知の方法にて実施することができ、例えば、有機溶媒（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジメトキシエタン等）中または無溶媒下で、酸ハライド化剤（例えば、オキザリルクロリドまたはチオニルクロリド等）と-78℃～還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジンまたはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン等）の存在または非存在下、アンモニア（例えば、アンモニアガス、アンモニア水またはアンモニアメタノール溶液等）を加え、-78℃～還流温度で反応させることにより行われる。
　反応工程式２における脱水反応は、公知の方法にて実施することができ、例えば、有機溶媒（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジメトキシエタン等）中または無溶媒下で、塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジンまたはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン等）の存在または非存在下、脱水剤（例えば、チオニルクロリド、無水トリフルオロ酢酸、無水酢酸、五酸化二リンまたは(メトキシカルボニルスルファモイル)トリエチルアンモニウムヒドロキシド分子内塩等）存在下、-78℃～還流温度で反応させることにより行われる。
　反応工程式２における芳香族求核置換反応は、公知の方法にて実施することができ、例えば、有機溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、２－プロパノールもしくはジメチルスルホキシドまたはそれらの混合溶媒等）中、１～10当量のアセトオキシム、塩基（例えば、ｔｅｒｔ－ブトキシカリウム、ｔｅｒｔ－ブトキシナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウムまたはリン酸三カリウム等）存在下、室温～120℃で反応させることにより行われる。
　反応工程式２における脱保護反応は、公知の方法にて実施することができ、例えば、酸性条件下における脱保護反応にて実施することができる。例えば、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、メタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフランまたはアニソール等）中、有機酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸またはｐ－トシル酸等）もしくは無機酸（例えば、塩酸または硫酸等）またはこれらの混合物（例えば、臭化水素／酢酸等）中、２，２，２－トリフルオロエタノールの存在または非存在下、０～100℃で行われる。
　反応工程式２における臭素化反応は、公知の方法にて実施することができ、例えば、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジオキサン、酢酸エチルまたは酢酸等）中、１～10当量の臭素化剤（例えば、トリメチルシリルブロミド（TMSBr）、臭素、臭化水素酸または三臭化リン等）および0.1～100mol％の触媒（例えば、臭化銅（ＩＩ）または臭化リチウム等）の存在または非存在下、-78℃～100℃で行われる。
　また、一般式（ＩＶ）で示される化合物から一般式（Ｖ）で示される化合物を製造する反応工程において用いられる各反応剤は、各々、公知の方法に準じて製造できるか、あるいは以下に表される方法で製造できる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
［式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。］
　ここで、当該アシル化反応は公知であり、例えば、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドンおよびジメチルスルホキシド等）中、無機塩基（炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム等）または有機塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアミン、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、ｔｅｒｔ－ブチルイミノ－トリス(ジメチルアミノ)ホスホラン、ｔｅｒｔ－ブチルイミノ－トリ(ピロリジノ)ホスホランまたは１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン等）の存在下、ＲＦｃ－Ｈ（またはその塩）で示される化合物を-78℃～100℃で反応させることにより行われる。
　本明細書中の各反応において、出発原料として用いた化合物や添加される化合物または試薬、例えば、一般式（ＩＶ－３）あるいは一般式（ＩＶ－５）で示される化合物およびアルキル化反応もしくはアシル化反応または反応工程式２において用いられる化合物は、公知であるかあるいは公知の方法または実施例に記載の方法に準じて製造することができる。
　本発明に用いられる化合物のうち、光学活性を有する化合物は、光学活性を有する出発原料または試薬を用いて製造するか、ラセミ体の製造中間体を光学分割し、次いで本発明に用いられる化合物に導くか、あるいはラセミ体の化合物を光学分割することで製造することもできる。この光学分割の方法は公知であり、例えば、他の光学活性な化合物と塩・錯体等を形成させ、再結晶を行った後、目的とする化合物を単離するかあるいは直接キラルカラム等を用いて分離する方法等が挙げられる。
　本明細書中の各反応において、加熱を伴う反応は、当業者にとって明らかなように、水浴、油浴、砂浴またはマイクロウェーブを用いて行なうことができる。
　本明細書中の各反応において、適宜、高分子ポリマー（例えば、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリプロピレンまたはポリエチレングリコール等）に担持させた固相担持試薬を用いてもよい。
　本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、イオン交換樹脂、スカベンジャー樹脂あるいはカラムクロマトグラフィー、洗浄または再結晶等の方法により精製することができる。精製は反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
　［毒性］
　本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、医薬品として安全に使用することができる。
［医薬品への適用］
　本発明化合物は、STINGに対する作動活性を有するため、がんまたは感染症の有効な進行抑制、再発抑制または治療剤として処方することができる。
　なお、本明細書において「がん治療」とは、例えば、（a）がん細胞の増殖を減少させるため、（b）がんに起因する症状を低減させるため、がん患者の生活の質を向上させるため、（c）既に投与されている他の抗がん剤またはがん治療補助薬の用量を低減させるため、および／または（d）がん患者の生存期間を延長させるために行われる治療を含む。また、「がんの進行抑制」とは、がんの進行を遅延、がんに関連する症状を安定化および症状の進行を後退させることを意味する。「再発抑制」とは、がん治療あるいは癌外科的切除術によってがん病変が完全にもしくは実質的に消滅または取り除かれた患者におけるがん再発を予防的に抑止することを意味する。
　さらに、本発明化合物は、（a）他の抗がん剤による治療効果が不十分あるいは十分ではないがんもしくは他の抗がん剤治療後に増悪したがん患者、（b）根治もしくは切除不能、転移性、再発性、難治性および／または遠隔転移性のがんの患者、（c）TPSまたはCPSが50％以上、25％以上、10％以上、5％以上もしくは1％以上であるがん患者、（d）MSI-HもしくはdMMRを有するがんの患者、（e）BRAF V600E変異陽性である悪性黒色腫もしくは非小細胞肺癌の患者、（ｆ）EGFR遺伝子変異陽性またはＡＬＫ融合遺伝子陽性であるがんの患者、または（g）TMBが高頻度であるがんの患者に処方することがある。
　また、一方で、本発明化合物は、（a）他の抗がん剤による治療歴のないがん患者、（ｂ）TPSまたはCPSが50％未満、25％未満、10％未満、5％未満もしくは1％未満であるがん患者、（c）MSI-Hおよび／またはdMMRを有しない、もしくはMSI-Lを有するがんの患者、（d）BRAF V600野生型である悪性黒色腫もしくは非小細胞肺癌の患者、（e）EGFR遺伝子変異陰性および／またはALK融合遺伝子陰性である非小細胞肺癌の患者、または（f）TMBが低頻度であるがんの患者への処方がより求められる場合もある。
　また、がんの外科的切除術後の再発あるいは転移を予防的に抑止する術後補助療法または外科的切除前に行われる術前補助療法として処方することもできる。
　ここで、「他の抗がん剤」としては、下記の「併用または配合剤」の項目に記載された抗がん剤、すなわち、アルキル化薬、白金製剤、代謝拮抗剤（例えば、葉酸代謝拮抗薬、ピリジン代謝阻害薬およびプリン代謝阻害薬）、リボヌクレオチドリダクターゼ阻害薬、ヌクレオチドアナログ、トポイソメラーゼ阻害薬、微小管重合阻害薬、微小管脱重合阻害薬、抗腫瘍性抗生物質、サイトカイン製剤、抗ホルモン薬、分子標的薬およびがん免疫治療薬として各々例示された薬剤が挙げられる。また、「他の抗がん剤による治療効果が不十分あるいは十分ではない」とは、例えば、その腫瘍収縮効果判定RECISTにおいて、既存の抗がん剤による治療によっても「安定（SD）」あるいは「進行（PD）」と判定される場合が挙げられる。
　本発明化合物が進行抑制、再発抑制および／または治療の対象とするがんには、何れの固形がんおよび血液がんも含まれ、固形がんのうち、上皮細胞癌としては、例えば、悪性黒色腫（例えば、皮膚、口腔粘膜上皮または眼窩内等における悪性黒色腫）、非小細胞肺癌（例えば、扁平非小細胞肺癌および非扁平非小細胞肺癌）、小細胞肺癌、頭頸部癌（例えば、口腔癌、上咽頭癌、中咽頭癌、下咽頭癌、喉頭癌、唾液腺癌および舌癌）、腎細胞癌（例えば、淡明細胞型腎細胞癌）、乳癌、卵巣癌（例えば、漿液性卵巣癌および卵巣明細胞腺癌）、鼻咽頭癌、子宮癌（例えば、子宮頸癌および子宮体癌）、肛門癌（例えば、肛門管癌）、大腸癌（例えば、MSI-Hおよび／またはdMMR陽性大腸癌）、直腸癌、結腸癌、肝細胞癌、食道癌、胃癌、食道胃接合部癌、膵癌、尿路上皮癌（例えば、膀胱癌、上部尿路癌、尿管癌、腎盂癌および尿道癌）、前立腺癌、卵管癌、原発性腹膜癌、悪性胸膜中皮腫、胆嚢癌、胆管癌、胆道癌、皮膚癌（例えば、ブドウ膜悪性黒色腫およびメルケル細胞癌）、精巣癌（胚細胞腫瘍）、膣癌、外陰部癌、陰茎癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、脊椎腫瘍、神経芽細胞腫、髄芽腫、眼網膜芽細胞腫、神経内分泌腫瘍、脳腫瘍（例えば、神経膠腫（例えば、神経膠芽腫および神経膠肉腫）および髄膜腫）および扁平上皮癌等が挙げられる。
　また、固形がんのうち、肉腫としては、骨・軟部肉腫（例えば、ユーイング肉腫、小児横紋筋肉腫、子宮体部平滑筋肉腫、軟骨肉腫、肺肉腫、骨肉腫、先天性繊維肉腫）およびカポジ肉腫等が挙げられる。
　また、血液がんとしては、例えば、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫（例えば、Ｂ細胞性非ホジキンリンパ腫（例えば、前駆Ｂ細胞リンパ芽球性リンパ腫、前駆Ｂ細胞急性リンパ球芽性白血病、慢性Ｂリンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫あるいは前駆細胞性白血病）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞性リンパ腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞性リンパ腫（MALTリンパ腫）、脾原発辺縁帯Ｂ細胞性リンパ腫、有毛細胞白血病、有毛細胞白血病・バリアント型、濾胞性リンパ腫、小児型濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫・非特定型、脾びまん性赤脾髄小型Ｂ細胞リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、単クローン性Ｂ細胞リンパ球増加症、脾Ｂ細胞リンパ腫／白血病・分類不能型、意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症・IgM型、μ重鎖病、λ重鎖病、α重鎖病、形質細胞骨髄腫、骨孤在性形質細胞腫、骨外性形質細胞腫、単クローン性免疫グロブリン沈着病、IRF4再構成を伴う大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性皮膚濾胞中心リンパ腫、Ｔ細胞／組織球豊富型大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性中枢神経系びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性皮膚びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫・下肢型、EBV陽性びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫・非特定型、EBV陽性粘膜皮膚潰瘍、慢性炎症関連びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ALK陽性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、形質芽球性リンパ腫、原発性体腔液リンパ腫、HHV8陽性びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫・非特異型、11q異常を伴うバーキット様リンパ腫、MYCおよびBCL2とBCL6の両方か一方の再構成伴う高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、高悪性度Ｂ細胞リンパ腫・非特異型およびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫と古典的ホジキンリンパ腫の中間的特徴を伴うＢ細胞リンパ腫・分類不能型）、T/NK細胞性非ホジキンリンパ腫（例えば、前駆Ｔ細胞リンパ芽球性リンパ腫、慢性Ｔリンパ球性白血病、Ｔ細胞型大顆粒リンパ球性白血病、大顆粒NK細胞性白血病、急速進行性NK細胞白血病、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、末梢性T細胞リンパ腫・非特定型、分類不能末梢性Ｔ細胞リンパ腫、血管免疫芽球性Ｔ細胞性リンパ腫、未分化大細胞（CD30陽性）リンパ腫、血管中心性リンパ腫、腸管Ｔ細胞性リンパ腫、腸症型Ｔ細胞リンパ腫、肝脾型γ－δＴ細胞リンパ腫、皮下脂肪組織炎様Ｔ細胞リンパ腫、菌状息肉症、セザリー症候群、ホジキン様／ホジキン関連未分化大細胞リンパ腫、節外性NK/T細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞性リンパ腫、Ｔ細胞前リンパ球性白血病、慢性NK細胞リンパ増殖異常症、小児全身性EBV陽性Ｔ細胞リンパ腫、種痘様水疱症様リンパ増殖異常症、節外性NK/T細胞リンパ腫・鼻型、腸症関連Ｔ細胞リンパ腫、単形性上皮向性腸管Ｔ細胞リンパ腫、胃腸管緩徐進行性Ｔ細胞リンパ増殖異常症、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、原発性皮膚CD30陽性Ｔ細胞リンパ増殖異常症、リンパ腫様丘疹症、原発性皮膚未分化大細胞型リンパ腫、原発性皮膚γδＴ細胞リンパ腫、原発性皮膚CD8陽性急速進行性表皮向性細胞傷害性Ｔ細胞リンパ腫、原発性皮膚先端型CD8陽性Ｔ細胞リンパ腫、原発性皮膚CD4陽性小型／中型Ｔ細胞リンパ増殖性症、濾胞Ｔ細胞リンパ腫、濾胞ヘルパーＴ細胞形質を伴う節性末梢性Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫・ALK陽性型、未分化大細胞リンパ腫・ALK陰性型および乳房インプラント関連未分化大細胞リンパ腫））およびホジキンリンパ腫（例えば、古典的ホジキンリンパ腫（例えば、結節硬化型、混合細胞型、リンパ球豊富型およびリンパ球減少型）または結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫））、白血病（例えば、急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性リンパ芽球性白血病（リンパ芽球性リンパ腫）、慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫）、骨髄異形成症候群および慢性骨髄性白血病）、中枢神経系原発悪性リンパ腫および骨髄増殖症候群等が挙げられる。
　さらに、本発明化合物が進行抑制、再発抑制および／または治療の対象とするがんには、小児癌および原発不明癌も含まれる。
　本発明化合物が進行抑制、再発抑制および／または治療の対象とする感染症には、ウイルス感染、寄生虫感染、細菌感染または真菌感染に起因する症状が含まれる。
　ウイルス感染症としては、例えば、アデノウイルス、アレナウイルス、ブンヤウイルス、カリチウイルス、コロナウイルス（例えば、SARSコロナウイルス（SARS-CoV）、MERSコロナウイルス（MERS-CoV）および新型コロナウイルス（SARS-CoV-2））、フィロウイルス、ヘパドナウイルス、ヘルペスウイルス、オルソミクソウイルス、パポバウイルス、パラミクソウイルス、パルボウイルス、ピコルナウイルス、ポックスウイルス、レオウイルス、レトロウイルス、ラブドウイルス、トガウイルス、乳頭腫ウイルス（例えば、ヒト乳頭腫ウイルス（HPV））、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）、ポリオウイルス、肝炎ウイルス（例えば、A型肝炎ウイルス（HAV）、B型肝炎ウイルス（HBV）、C型肝炎ウイルス（HCV）、D型肝炎ウイルス（HDV）、E型肝炎ウイルス（HEV））、天然痘ウイルス（例えば、大痘瘡、小痘瘡）、ワクシニアウイルス、インフルエンザウイルス、ライノウイルス、デング熱ウイルス、ウマ脳炎ウイルス、風疹ウイルス、黄熱病ウイルス、ノーウォークウイルス、ヒトＴ細胞白血病ウイルス（HTLV-I）、ヘアリーセル白血病ウイルス（HTLV-II）、カリフォルニア脳炎ウイルス、ハンタウイルス（出血性熱）、狂犬病ウイルス、エボラ熱ウイルス、マールブルグウイルス、麻疹ウイルス、流行性耳下腺炎ウイルス、呼吸系発疹ウイルス（RSV）、単純ヘルペス１型（口腔ヘルペス）、単純ヘルペス２型（陰部ヘルペス）、帯状ヘルペス（水痘・帯状疱疹ウイルス）、サイトメガロウイルス（CMV）、エプスタイン－バーウイルス（EBV）、フラビウイルス、口蹄疫ウイルス、チクングニヤウイルス、ラッサウイルス、アレナウイルスまたは発癌性ウイルスによる感染症が挙げられる。
　寄生虫感染症としては、例えば、アカントアメーバ角膜炎、アメーバ症、回虫症、バベシア症、バランチジウム症、アライグマ回虫症、シャガス病、肝ジストマ症、コクリオミイヤ、クリプトスポリジウム症、裂頭条虫症、メジナ虫症、エキノコックス症、象皮病、蟯虫症、肝蛭症、肥大肝蛭病、糸状虫症、ジアルジア虫症、顎口虫症、膜様条虫疾患、イソスポラ症、片山熱、リーシュマニア症、ライム病、マラリア、横川吸虫症、ハエウジ病、オンコセルカ症、シラミ寄生症、疥癬、住血吸虫症、アフリカ睡眠症、糞線虫症、テニヤ条虫症、トキソカラ症、トキソプラスマ症、旋毛虫症および鞭虫症等が挙げられる。
　細菌感染症としては、例えば、結核菌、炭疽菌、病原性細菌、食中毒菌、サルモネラ菌、ブドウ球菌、連鎖球菌、破傷風菌、ミコバクテリア、破傷風菌、ペスト菌、炭疽菌およびメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）等の抗生物質耐性菌ならびにクロストリジウム－ディフィシレ、その他感染性細菌の感染に起因する感染症が挙げられる。
　真菌感染症としては、例えば、アスペルギルス種、ブラストミセス・デルマティティディス、カンジダ属酵母（例えば、カンジダアルビカンス）、コクシジオイデス、クリプトコックス・ネオフォルマンス、クリプトコッカス・ガッティ、皮膚糸状菌、フザリウム種、ヒストプラスマ・カプスラーツム、ケカビ亜門、ニューモシスチス・ジロベシ、スポロトリックス・シェンキィ、エキセロハイラム属またはクラドスポリウムの感染に起因する感染症が挙げられる。
［併用または配合剤］
　本発明化合物または本発明化合物を有効成分として含む医薬組成物（以下、「本発明化合物等」と略記する。）は、（a）がんもしくは感染症の進行抑制、再発抑制および／または治療効果の増強のために、（b）組み合わせて処方される他の薬剤の投与量の低減のために、（c）組み合わせて処方される他の薬剤の副作用の軽減のために、および／または（d）組み合わせて処方される他の薬剤の免疫増強作用を高めるために、すなわち、アジュバンドとして、一種以上の他の薬剤とともに組み合わせて処方してもよい。本発明において、他の薬剤とともに組み合わせて処方する場合の投与形態には、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態であっても、また別々の製剤としての投与形態であってもよい。その併用により、その他の薬剤の予防、症状進展抑制、再発抑制および／または治療効果を補完したり、投与量あるいは投与回数を維持ないし低減することができる。本発明化合物等と他の薬剤を別々に処方する場合には、一定期間同時投与し、その後、本発明化合物等のみあるいは他の薬剤のみを投与してもよい。また、本発明化合物等を先に投与し、その投与の後に他の薬剤を投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、本発明化合物等を後に投与してもよく、また、上記投与において、一定期間、両薬剤が同時に投与される期間があってもよい。また、各々の薬剤の投与方法は同じでも異なっていてもよい。薬剤の性質により、本発明化合物を含む製剤と他の薬剤を含む製剤のキットとして提供することもできる。ここで、他の薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、他の薬剤は任意の２種以上を適宜の割合で組み合わせて投与してもよい。また、前記他の薬剤には、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
　がん治療において、本発明化合物等とともに組み合わせて使用することができる抗がん剤としては、例えば、アルキル化薬（例えば、Dacarbazine、Nimustine、Temozolomide、Fotemustine、Bendamustine、Cyclophosphamide、Ifosfamide、Carmustine、ChlorambucilおよびProcarbazine等）、白金製剤（例えば、Cisplatin、Carboplatin、NedaplatinおよびOxaliplatin等）、代謝拮抗剤（例えば、葉酸代謝拮抗薬（例えば、Pemetrexed、LeucovorinおよびMethotrexate等）、ピリジン代謝阻害薬（例えば、TS-1（登録商標）、5-fluorouracil、UFT、Carmofur、Doxifluridine、FdUrd、CytarabineおよびCapecitabine等）、プリン代謝阻害薬（例えば、Fludarabine、CladribineおよびNelarabine等）、リボヌクレオチドリダクターゼ阻害薬、ヌクレオチドアナログ（例えば、Gemcitabine等））、トポイソメラーゼ阻害薬（例えば、Irinotecan、NogitecanおよびEtoposide等）、微小管重合阻害薬（例えば、Vinblastine、Vincristine、Vindesine、Vinorelbine、Eribulin等）、微小管脱重合阻害薬（例えば、DocetaxelおよびPaclitaxel等）、抗腫瘍性抗生物質（例えば、Bleomycin、Mitomycin C、Doxorubicin、Daunorubicin、Idarubicin、Etoposide、Mitoxantrone、Vinblastine、Vincristine、Peplomycin、Amrubicin、AclarubicinおよびEpirubicin等）、サイトカイン製剤（例えば、IFN-α2a、IFN-α2b、ペグIFN-α2b、天然型IFN-βおよびInterleukin-2等）、抗ホルモン薬（例えば、Tamoxifen、Fulvestrant、Goserelin、Leuprorelin、Anastrozole、LetrozoleおよびExemestane等）、分子標的薬、がん免疫治療薬およびその他の抗体医薬等が挙げられる。
　ここで、分子標的薬としては、例えば、ALK阻害剤（例えば、Crizotinib、Ceritinib、Ensartinib、AlectinibおよびLorlatinib等）、BCR-ABL阻害剤（例えば、ImatinibおよびDasatinib等）、EGFR阻害剤（例えば、Erlotinib、EGF816、Afatinib、Osimertinib mesilate、GefitinibおよびRociletinib等）、B-RAF阻害剤（例えば、Sorafenib、Vemurafenib、TAK-580、Dabrafenib、Encorafenib、LXH254、EmurafenibおよびZanubrutinib等）、VEGFR阻害剤（例えば、Bevacizumab、Apatinib、Lenvatinib、AfliberceptおよびAxitinib等）、FGFR阻害剤（例えば、AZD4547、Vofatmab、RoblitinibおよびPemigatinib等）、c-MET阻害剤（例えば、Savolitinib、Merestinib、Capmatinib、CapmatinibおよびGlesatinib等）、AXL阻害剤（例えば、ONO-7475およびBemcentinib等）、MEK阻害剤（例えば、Cobimetinib、Binimetinib、SelumetinibおよびTrametinib等）、CDK阻害剤（例えば、Dinaciclib、Abemaciclib、PalbociclibおよびTrilaciclib等）、BTK阻害剤（例えば、IbrutinibおよびAcalabrutinib等）、PI3K-δ/γ阻害剤（例えば、Umbralisib、ParsaclisibおよびIPI-549等）、JAK-1/2阻害剤（例えば、ItacitinibおよびRuxolitinib等）、ERK阻害剤（例えば、SCH 900353等）、TGFbR1阻害剤（例えば、Galunisertib等）、Cancer cell stemness　キナーゼ阻害剤（例えば、Amcasertib）、FAK阻害剤（例えば、Defactinib）、SYK/FLT3 dual阻害剤（例えば、Mivavotinib等）、ATR阻害剤（例えば、Ceralasertib等）、WEE1キナーゼ阻害剤（例えば、Adavosertib等）、マルチチロシンキナーゼ阻害剤（例えば、Sunitinib、Pazopanib、Cabozantinib、Regorafenib、Nintedanib、SitravatinibおよびMidostaurin等）、mTOR阻害剤（例えば、Temsirolimus、Everolimus、VistusertibおよびIrinotecan等）、HDAC阻害剤（例えば、Vorinostat、Romidepsin、Entinostat、Chidamide、Mocetinostat、Citarinostat、PanobinostatおよびValproate等）、PARP阻害剤（例えば、Niraparib、Olaparib、Veliparib、RucaparibおよびBeigene-290等）、アロマターゼ阻害剤（例えば、ExemestaneおよびLetrozole等）、EZH2阻害剤（例えば、Tazemetostat等）、ガレクチン-3阻害剤（例えば、Belapectin等）、STAT3阻害剤（例えば、Napabucasin等）、DNMT阻害剤（例えば、Azacitidine等）、BCL-2阻害剤（例えば、NavitoclaxおよびVenetoclax等）、SMO阻害剤（例えば、Vismodegib等）、HSP90阻害剤（例えば、XL888等）、γ-チューブリン特異的阻害剤（例えば、Glaziovianin AおよびPlinabulin等）、HIF2α阻害剤（例えば、PT2385等）、グルタミナーゼ阻害剤（例えば、Telaglenastat等）、E3リガーゼ阻害剤（例えば、Avadomide等）、NRF2活性化剤（例えば、Omaveloxolone等）、アルギナーゼ阻害剤（例えば、CB-1158等）、細胞周期阻害剤（例えば、Trabectedin等）、Ephrin B4阻害剤（例えば、sEphB4-HAS等）、IAP拮抗剤（例えば、Birinapant等）、抗HER2抗体（例えば、Pertuzumab、Trastuzumab beta、Margetuximab、Trastuzumab deruxtecan、Disitamab、Disitamab vedotin、Trastuzumab emtansine、Gancotamab、Trastuzumab duocarmazine、Timigutuzumab、Zanidatamab、Zenocutuzumab、R48およびZW33等）、抗HER2抗体（例えば、Trastuzumab）、抗HER1抗体（例えば、Cetuximab、Cetuximab sarotalocan、Panitumumab、Necitumumab、Nimotuzumab、Depatuxizumab、Depatuxizumab mafodotin、Futuximab、Laprituximab、Laprituximab emtansine、Matuzumab、Modotuximab、Petosemtamab、Tomuzotuximab、Losatuxizumab、Losatuxizumab vedotin、Serclutamab、Serclutamab talirine、Imgatuzumab、FutuximabおよびZalutumumab等）、抗HER3抗体（例えば、Duligotuzumab、Elgemtumab、Istiratumab、Lumretuzumab、Zenocutuzumab、Patritumab、Patritumab deruxtecanおよびSeribantumab等）、抗CD40抗体（例えば、Bleselumab、Dacetuzumab、Iscalimab、Lucatumumab、Mitazalimab、Ravagalimab、Selicrelumab、Teneliximab、ABBV-428およびAPX005M等）、抗CD70抗体(例えば、Cusatuzumab、Vorsetuzumab、Vorsetuzumab mafodotinおよびARGX-110等)、抗VEGF抗体（例えば、Bevacizumab、Bevacizumab beta、Ranibizumab、Abicipar pegol、Aflibercept、Brolucizumab、Conbercept、Dilpacimab、Faricimab、Navicixizumab、VarisacumabおよびIMC-1C11等）、抗VEGFR1抗体（例えば、Icrucumab等）、抗VEGFR2抗体（例えば、Ramucirumab、Alacizumab、Alacizumab pegol、Olinvacimab、PegdinetanibおよびAMG596等）、抗CD20抗体（例えば、Rituximab、Blontuvetmab、Epitumomab、Ibritumomab tiuxetan、Ocaratuzumab、Ocrelizumab、Technetium (99mTc) nofetumomab merpentan、Tositumomab、Veltuzumab、Ofatumumab、Ublituximab、ObinutuzumabおよびNofetumomab等）、抗CD30抗体（例えば、Brentuximab VedotinおよびIratumumab等）、抗CD38抗体（例えば、Daratumumab、Isatuximab、Mezagitamab、AT13/5およびMOR202等）、抗TNFRSF10B抗体（例えば、Benufutamab、Conatumumab、Drozitumab、Lexatumumab、Tigatuzumab、Eftozanermin alfaおよびDS-8273a等）、抗TNFRSF10A抗体（例えば、Mapatumumab等）、抗MUC1抗体（例えば、Cantuzumab、Cantuzumab ravtansine、Clivatuzumab、Clivatuzumab tetraxetan、Yttrium (90Y) clivatuzumab tetraxetan、Epitumomab、Epitumomab cituxetan、Sontuzumab、Gatipotuzumab、Nacolomab、Nacolomab tafenatox、7F11C7、BrE-3、CMB-401、CTM01およびHMFG1等）、抗MUC5AC抗体（例えば、Ensituximab等）、抗MUC16抗体（例えば、Oregovomab、Abagovomab、IgovomabおよびSofituzumab vedotin等）、抗DLL4抗体（例えば、Demcizumab、Dilpacimab、NavicixizumabおよびEnoticumab等）、抗フコシルGM1抗体（例えば、BMS-986012等）、抗gpNMB抗体（例えば、Glembatumumab vedotin等）、抗Mesothelin抗体（例えば、Amatuximab、Anetumab ravtansine、Anetumab corixetan、RG7784およびBMS-986148等）、抗MMP9抗体（例えば、Andecaliximab等）、抗GD2抗体（例えば、Dinutuximab、Dinutuximab beta、Lorukafusp alfa、Naxitamab、14G2a、MORAb-028、Surek、TRBs07およびME361等）、抗MET抗体（例えば、Emibetuzumab、Onartuzumab、TelisotuzumabおよびTelisotuzumab vedotin等）、抗FOLR1抗体（例えば、Farletuzumab、MirvetuximabおよびMirvetuximab soravtansine等）、抗CD79b抗体（例えば、Iladatuzumab、Iladatuzumab vedotinおよびPolatuzumab vedotin等）、抗DLL3抗体（例えば、RovalpituzumabおよびRovalpituzumab Tesirine等）、抗CD51抗体（例えば、Abituzumab、EtaracizumabおよびIntetumumab等）、抗EPCAM抗体（例えばAdecatumumab、Catumaxomab、Edrecolomab、Oportuzumab monatox、Citatuzumab bogatoxおよびTucotuzumab celmoleukin等）、抗CEACAM5抗体（例えば、Altumomab、Arcitumomab、Cergutuzumab amunaleukin、Labetuzumab、Labetuzumab govitecan、90Y-cT84.66、AMG211、BW431/26、CE25/B7、COL-1およびT84.66 M5A等）、抗CEACAM6抗体（例えば、Tinurilimab等）、抗FGFR2抗体（例えば、Aprutumab、Aprutumab ixadotinおよびBemarituzumab等）、抗CD44抗体（例えば、bivatuzumab mertansine等）、抗PSMA抗体（例えば、Indium (111In) capromab pendetide、177 Lu-J591およびES414等）、抗Endoglin抗体（例えば、Carotuximab等）、抗IGF1R抗体（例えば、Cixutumumab、Figitumumab、Ganitumab、Dalotuzumab、teprotumumabおよびRobatumumab等）、抗TNFSF11抗体（例えば、Denosumab）、抗GUCY2C（例えば、Indusatumab vedotin）、抗SLC39A6抗体（例えば、Ladiratuzumab vedotin等）、抗SLC34A2抗体（例えば、Lifastuzumab vedotin等）、抗NCAM1抗体（例えば、Lorvotuzumab mertansineおよびN901等）、抗ganglioside GD3抗体（例えば、EcromeximabおよびMitumomab等）、抗AMHR2抗体（例えば、Murlentamab等）、抗CD37抗体（例えば、Lilotomab、Lutetium (177lu) lilotomab satetraxetan、Naratuximab、Naratuximab emtansineおよびOtlertuzumab等）、抗IL1RAP抗体（例えば、Nidanilimab等）、抗PDGFR2抗体（例えば、OlaratumabおよびTovetumab等）、抗CD200抗体（例えば、Samalizumab等）、抗TAG-72抗体（例えば、Anatumomab mafenatox、Minretumomab、Indium (111In) satumomab pendetide、CC49、HCC49およびM4等）、抗SLITRK6抗体（例えば、Sirtratumab vedotin等）、抗DPEP3抗体（例えば、Tamrintamab pamozirine等）、抗CD19抗体（例えば、Axicabtagene ciloleucel、Coltuximab ravtansine、Denintuzumab mafodotin、Inebilizumab、Loncastuximab、Loncastuximab tesirine、Obexelimab、Tafasitamab、Taplitumomab paptox、Taplitumomab paptoxおよびhuAnti-B4等）、抗NOTCH2/3抗体（例えば、Tarextumab等）、抗tenascin C抗体（例えば、Tenatumomab等）、抗AXL抗体（例えば、Enapotamab、Enapotamab vedotinおよびTilvestamab等）、抗STEAP1抗体（例えば、Vandortuzumab vedotin等）、抗CTAA16抗体（例えば、technetium (99mTc) votumumab等）、CLDN18抗体（例えば、Zolbetuximab等）、抗GM3抗体（例えば、Racotumomab、FCGR1およびH22等）、抗PSCA抗体（例えば、MK-4721等）、抗FN extra domain B抗体（例えば、AS1409等）、抗HAVCR1抗体（例えば、CDX-014等）および抗TNFRSF4抗体（例えば、MEDI6383等）、抗HER1-MET二重特異性抗体（Amivantamab等）、抗EPCAM-CD3二重特異性抗体（SolitomabおよびCatumaxomab）、抗Ang2-VEGF二重特異性抗体（例えば、Vanucizumab）、抗HER2-CD3二重特異性抗体（Ertumaxomab）、抗HER3-IGF1R二重特異性抗体（Istiratumab）、抗PMSA-CD3二重特異性抗体（Pasotuxizumab）、抗HER1-LGR5二重特異性抗体（Petosemtamab）、抗SSTR2-CD3二重特異性抗体（Tidutamab）、抗CD30-CD16A二重特異性抗体（例えば、AFM13等）、抗CEA-CD3二重特異性抗体（例えば、CibisatamabおよびRO6958688）、抗CD3-CD19二重特異性抗体（例えば、DuvortuxizumabおよびBlinatumomab等）、IL3RA-CD3二重特異性抗体（FlotetuzumabおよびVibecotamab）、抗GPRC5D-CD3二重特異性抗体（Talquetamab）、抗CD20-CD3二重特異性抗体（例えば、Plamotamab、Odronextamab、Mosunetuzumab、Glofitamab、EpcoritamabおよびREGN1979等）、抗TNFRSF17-CD3二重特異性抗体（Teclistamab）、抗CLEC12A-CD3二重特異性抗体（Tepoditamab）、抗HER2-HER3二重特異性抗体（Zenocutuzumab）、抗FAP抗体/IL-2融合蛋白質（RO6874281）および抗CEA抗体/IL-2融合蛋白質（Cergutuzumab amunaleukin）等が挙げられる。
　また、がん免疫治療薬としては、例えば、抗PD-1抗体（例えば、Nivolumab、Cemiplimab、Pembrolizumab、Spartalizumab、Tislelizumab、Dostarlimab、Toripalimab、Camrelizumab、Genolimzumab、Sintilimab、Lodapolimab、Retifanlimab、Balstilimab、Serplulimab、Budigalimab、Prolgolimab、Sasanlimab、Cetrelimab、Zimberelimab、AMP-514、STI-A1110、ENUM 388D4、ENUM 244C8、GLS010、CS1003、BAT-1306、AK105、AK103、BI 754091、LZM009、CMAB819、Sym021、GB226、SSI-361、JY034、HX008、ISU106およびCX-188等）、抗PD-L1抗体（例えば、Atezolizumab、Avelumab、Durvalumab、Manelimab、Pacmilimab、Envafolimab、Cosibelimab、BMS-936559、STI-1014、HLX20、SHR-1316、CS1001、MSB2311、BGB-A333、KL-A167、AK106、AK104、ZKAB001、FAZ053、CBT-502およびJS003等）、PD-1拮抗剤(例えば、AUNP-12、BMS-M1～BMS-M10の各化合物（WO2014/151634、WO2016/039749、WO2016/057624、WO2016/077518、WO2016/100285、WO2016/100608、WO2016/126646、WO2016/149351、WO2017/151830およびWO2017/176608参照）、BMS-1、BMS-2、BMS-3、BMS-8、BMS-37、BMS-200、BMS-202、BMS-230、BMS-242、BMS-1001およびBMS-1166（WO2015/034820、WO2015/160641、WO2017/066227およびOncotarget. 2017 Sep 22; 8(42): 72167-72181.参照）、Incyte-1～Incyte-6の各化合物（WO2017/070089、WO2017/087777、WO2017/106634、WO2017/112730、WO2017/192961およびWO2017/205464参照）、CAMC-1～CAMC-4（WO2017/202273、WO2017/202274、WO2017/202275およびWO2017/202276参照）、RG_1（WO2017/118762参照）およびDPPA-1（Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 11760-11764参照）等）、PD-L1/VISTA拮抗剤（例えば、CA-170）、PD-L1/TIM3拮抗剤（例えば、CA-327）、抗PD-L2抗体、PD-L1融合タンパク質、PD-L2融合タンパク質（例えば、AMP-224等）、抗CTLA-4抗体（例えば、Ipilimumab、Zalifrelimab、Nurulimab、およびTremelimumab等）、抗LAG-3抗体（例えば、Relatlimab、Ieramilimab、Fianlimab、EncelimabおよびMavezelimab等）、抗TIM3抗体（例えば、MBG453およびCobolimab等）、抗KIR抗体（例えば、Lirilumab、IPH2101、LY3321367およびMK-4280等）、抗BTLA抗体、抗TIGIT抗体（例えば、Tiragolumab、Etigilimab、VibostolimabおよびBMS-986207等）、抗VISTA抗体（例えば、Onvatilimab等）、抗CD137抗体（例えば、UrelumabおよびUtomilumab等）、抗CSF-1R抗体・CSF-1R阻害剤（例えば、Cabiralizumab、Emactuzumab、LY3022855、Axatilimab、MCS-110、IMC-CS4、AMG820、Pexidartinib、BLZ945およびARRY-382等）、抗OX40抗体（例えば、MEDI6469、Ivuxolimab、MEDI0562、MEDI6383、Efizonerimod、GSK3174998、BMS-986178およびMOXR0916等）、抗HVEM抗体、抗CD27抗体（例えば、Varlilumab等）、抗GITR抗体・GITR融合蛋白質（例えば、Efaprinermin alfa、Efgivanermin alfa、MK-4166、INCAGN01876、GWN323およびTRX-518等）、抗CD28抗体、抗CCR4抗体（例えば、Mogamulizumab等）、抗B7-H3抗体（例えば、Enoblituzumab、Mirzotamab、Mirzotamab clezutoclaxおよびOmburtamab等）、抗ICOSアゴニスト抗体（例えば、VopratelimabおよびGSK3359609等）、抗CD4抗体（例えば、ZanolimumabおよびIT1208等）、抗DEC-205抗体/NY-ESO-1融合蛋白質（例えば、CDX-1401）、抗SLAMF7抗体（例えば、Azintuxizumab、Azintuxizumab vedotinおよびElotuzumab等）、抗CD73抗体（例えば、OleclumabおよびBMS-986179等）、PEG化IL-2（Bempegaldesleukin）、IDO阻害剤（例えば、Epacadostat、IndoximodおよびLinrodostat等）、TLRアゴニスト（例えば、Motolimod、CMP-001、G100、Tilsotolimod、SD-101およびMEDI9197等）、アデノシンA2A受容体拮抗剤（例えば、Preladenant、AZD4635、TaminadenantおよびCiforadenant等）、抗NKG2A抗体（例えば、Monalizumab等）、抗CSF-1抗体（例えば、PD0360324等）、免疫増強剤（例えば、PV-10等）、IL-15スーパーアゴニスト（例えば、ALT-803等）、可溶性LAG3（例えば、Eftilagimod alpha等）、抗CD47抗体・CD47拮抗剤（例えば、ALX148等）およびIL-12拮抗剤（例えば、M9241等）等が挙げられる。なお、Nivolumabは、WO2006/121168に記載された方法に準じて製造することができ、Pembrolizumabは、WO2008/156712に記載された方法に準じて製造することができ、BMS-936559は、WO2007/005874に記載された方法に準じて製造することができ、Ipilimumabは、WO2001/014424に記載された方法に準じて製造することができる。
　さらに、その他の抗体医薬としては、例えば、抗IL-1β抗体（例えば、Canakinumab等）および抗CCR2抗体（例えば、Plozalizumab等）等が挙げられる。
［処方］
　本発明化合物等または本発明化合物と他の薬剤の併用剤を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人当たり、一回につき、1ngから2000mgの範囲で一日一回から数回経口投与されるか、または成人一人当たり、一回につき、0.1ngから200mgの範囲で一日一回から数回非経口投与されるか、または一日30分から24時間の範囲で静脈内に持続投与される。もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するため、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。
［製剤］
　本発明化合物等または本発明化合物と他の薬剤の併用剤を投与する際には、経口投与用固形剤もしくは液剤、経口投与用の徐放性製剤もしくは放出制御製剤または非経口投与用の注射剤、輸液、外用剤、吸入剤もしくは坐剤等として用いられる。
　経口投与用固形剤には、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤および顆粒剤等が挙げられ、カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセル等が挙げられる。
　当該固形剤は、例えば、本発明化合物を薬学的に許容される担体とともに製剤化してもよい。ここで、当該固形剤の製剤化に用いられる薬学的に許容される担体としては、例えば、賦形剤（例えば、ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロースおよびデンプン等）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンおよびメタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（例えば、繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸等）等が挙げられる。また、必要によりコーティング剤（例えば、白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、または２以上の層で被覆していてもよい。さらに、ゼラチンを含有するカプセルに包含されていてもよい。
　経口投与用液剤には、水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤等の何れのの形態であってもよく、例えば、本発明化合物を、希釈剤（例えば、精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化し、製剤化してもよい。さらに、当該液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤または緩衝剤等を含有していてもよい。
　経口投与用の徐放性製剤は、例えば、ゲル形成物質を含んでいてもよく、当該ゲル形成物質としては、例えば、アラビアゴム、カンテン、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、グアガム、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、メチルセルロースまたはヒドロキシエチルメチルセルロース等が挙げられる。
　非経口投与用の注射剤または輸液は、水溶液、懸濁液または乳濁液の何れの形態であってもよく、また、用時に溶剤（例えば、注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖溶液および等張液（例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリン、マンニトール、ソルビトール、ホウ酸、ホウ砂およびプロピレングリコール等の溶液）等）を加えることにより、溶解、懸濁または乳濁して使用されるよう、薬学的に許容される担体とともに、固形剤として製剤化されていてもよい。ここで、「薬学的に許容される担体」としては、例えば、安定剤（例えば、各種アミノ酸、アルブミン、グロブリン、ゼラチン、マンニトール、グルコース、デキストラン、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、アスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムおよびジブチルヒドロキシトルエン等）、溶解補助剤（例えば、アルコール（例えば、エタノール等）、ポリアルコール（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）および非イオン性界面活性剤（例えば、ポリソルベート20（登録商標）、ポリソルベート80（登録商標）およびHCO-50等）等）、懸濁化剤（例えば、モノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸アルミニウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースおよびラウリル硫酸ナトリウム等）、乳化剤（例えば、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウムおよびトラガント等）、無痛化剤（例えば、ベンジルアルコール、クロロブタノールおよびソルビトール等）、緩衝剤（例えば、リン酸緩衝液、酢酸緩衝液、ホウ酸緩衝液、炭酸緩衝液、クエン酸緩衝液、トリス緩衝液、グルタミン酸緩衝液およびイプシロンアミノカプロン酸緩衝液等）、保存剤（例えば、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、クロロブタノール、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、ホウ酸およびホウ砂等）、防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、パラオキシ安息香酸およびクロロブタノール等）、pH調整剤（例えば、塩酸、水酸化ナトリウム、リン酸および酢酸等）および抗酸化剤等が挙げられる。抗酸化剤として、例えば、（１）アスコルビン酸、システインハイドロクロライド、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムおよび亜硫酸ナトリウム等のような水溶性抗酸化剤、（２）アスコルビルパルミテート、ブチル化ハイドロキシアニソール、ブチル化ハイドロキシトルエン、レシチン、プロピルガレートおよびα－トコフェロール等のような油溶性抗酸化剤および（３）クエン酸、エチレンジアミン四酢酸、ソルビトール、酒石酸およびリン酸等のような金属キレート剤等を用いることができる。
　当該注射剤または輸液は、その最終工程において滅菌するかあるいは無菌操作法、例えば、フィルター等で濾過して滅菌し、次いで無菌的な容器に充填することによって製造することができる。また、当該注射剤または輸液は、真空乾燥および凍結乾燥による無菌粉末（薬学的に許容できる担体の粉末を含んでいてもよい。）を、適切な溶剤に用時溶解して使用することもできる。
　非経口投与用の外用剤の剤形には、例えば、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、エアゾル剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、リニメント剤および点鼻剤等が挙げられる。
　当該噴霧剤、吸入剤およびスプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。なお、スプレー剤の製造方法は、例えば、米国特許第2868691号および同第3095355号に詳しく記載されている。
　当該吸入剤としては、吸入用液剤または吸入用粉末剤が挙げられ、当該液剤は、用時に水または他の適当な媒体に溶解または懸濁させて使用する形態であってもよい。これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造され、例えば、吸入用液剤の場合には、防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウムおよびパラベン等）、着色剤、緩衝化剤（例えば、リン酸ナトリウムおよび酢酸ナトリウム等）、等張化剤（例えば、塩化ナトリウムおよび濃グリセリン等）、増粘剤（例えば、カルボキシビニルポリマー等）および吸収促進剤等を必要に応じて適宜混合して調製され、一方、吸入用粉末剤の場合には、滑沢剤（例えば、ステアリン酸およびその塩等）、結合剤（例えば、デンプンおよびデキストリン等）、賦形剤（例えば、乳糖およびセルロース等）、着色剤、防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウムおよびパラベン等）および吸収促進剤等を必要に応じて適宜混合して調製される。吸入用液剤を投与する際には、通常噴霧器（例えば、アトマイザーおよびネブライザー等）が使用され、一方、吸入用粉末剤を投与する際には、通常、粉末薬剤用吸入投与器が使用される。
　当該軟膏剤は、公知または通常使用されている処方により調製され、例えば、本発明化合物を軟膏基剤に混和または溶融させて調製される。ここで、軟膏基剤は、公知あるいは通常使用されているものから選ばれ、例えば、高級脂肪酸または高級脂肪酸エステル（例えば、アジピン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、アジピン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステルおよびオレイン酸エステル等）、ロウ類（例えば、ミツロウ、鯨ロウおよびセレシン等）、界面活性剤（例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等）、高級アルコール（例えば、セタノール、ステアリルアルコールおよびセトステアリルアルコール等）、シリコン油（例えば、ジメチルポリシロキサン等）、炭化水素類（例えば、親水ワセリン、白色ワセリン、精製ラノリンおよび流動パラフィン等）、グリコール類（例えば、エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールおよびマクロゴール等）、植物油（例えば、ヒマシ油、オリーブ油、ごま油およびテレピン油等）、動物油（例えば、ミンク油、卵黄油、スクワランおよびスクワレン等）、水、吸収促進剤またはかぶれ防止剤から選ばれる１種以上を混合して用いられる。さらに、保湿剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤または着香剤等を含んでいてもよい。
　ゲル剤は、公知または通常使用されている処方により調製され、例えば、本発明化合物をゲル基剤に溶融させて調製される。ここで、ゲル基剤は、公知あるいは通常使用されているものから選ばれ、例えば、低級アルコール（例えば、エタノールおよびイソプロピルアルコール等）、ゲル化剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびエチルセルロース等）、中和剤（例えば、トリエタノールアミンおよびジイソプロパノールアミン等）、界面活性剤（例えば、モノステアリン酸ポリエチレングリコール等）、ガム類、水、吸収促進剤およびかぶれ防止剤から選ばれる１種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤または着香剤等を含んでいてもよい。
　クリーム剤は、公知または通常使用されている処方により調製され、例えば、本発明化合物をクリーム基剤に溶融または乳化させて製造される。ここで、クリーム基剤は、公知あるいは通常使用されているものから選ばれ、例えば、高級脂肪酸エステル、低級アルコール、炭化水素類、多価アルコール（例えば、プロピレングリコールおよび１，３－ブチレングリコール等）、高級アルコール（例えば、２－ヘキシルデカノールおよびセタノール等）、乳化剤（例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類および脂肪酸エステル類等）、水、吸収促進剤およびかぶれ防止剤から選ばれる１種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤または着香剤等を含んでいてもよい。
　湿布剤は、公知または通常使用されている処方により調製され、例えば、本発明化合物を湿布基剤に溶融させ、練合物とし支持体上に展延塗布して調製される。ここで、湿布基剤は、公知あるいは通常使用されているものから選ばれ、例えば、増粘剤（例えば、ポリアクリル酸、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム、デンプン、ゼラチンおよびメチルセルロース等）、湿潤剤（例えば、尿素、グリセリンおよびプロピレングリコール等）、充填剤（例えば、カオリン、酸化亜鉛、タルク、カルシウムおよびマグネシウム等）、水、溶解補助剤、粘着付与剤およびかぶれ防止剤から選ばれる１種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤または着香剤等を含んでいてもよい。
　貼付剤は、公知または通常使用されている処方により調製され、例えば、本発明化合物を貼付剤用基剤に溶融させ、支持体上に展延塗布して調製される。ここで、貼付剤用基剤は、公知あるいは通常使用されているものから選ばれ、例えば、高分子基剤、油脂、高級脂肪酸、粘着付与剤およびかぶれ防止剤から選ばれる１種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤または着香剤等を含んでいてもよい。
　リニメント剤は、公知または通常使用されている処方により調製され、例えば、本発明化合物を、水、アルコール（例えば、エタノールおよびポリエチレングリコール等）、高級脂肪酸、グリセリン、セッケン、乳化剤および懸濁化剤等から選ばれる１種以上に溶解、懸濁または乳化させて調製される。さらに、保存剤、抗酸化剤または着香剤等を含んでいてもよい。
　本明細書において、明示的に引用されるすべての特許文献および非特許文献もしくは参考文献の内容は、全て本明細書の一部としてここに引用し得る。
　本発明を以下の実施例によってさらに詳しく説明するが、本発明の範囲はこれに限定されない。本発明の記載に基づき種々の変更または修飾が当業者には可能であり、これらの変更または修飾も本発明に含まれる。
［実施例］
　中圧分取液体クロマトグラフィーの箇所に示されている括弧内のHi-flash SIまたはHi-flash NHの記載は、各々用いたカラムの種別（Hi-flash SI：シリカゲル（山善株式会社製）、Hi-flash NH：アミノプロピル基担持型シリカゲル（山善株式会社製））を表す。
　LC-MS/ELSDは、下記条件で行った。
［カラム：YMC Triart C18（粒子径：1.9 x 10-6 m；カラム長：30 x 2.0 mm I.D.）；流速：1.0mL／分；カラム温度：40℃；移動相（A）：0.1％トリフルオロ酢酸水溶液；移動相（Ｂ）：０．１％トリフルオロ酢酸－アセトニトリル溶液；グラジエント（移動相（Ａ）：移動相（Ｂ）の比率を記載）：［0分］95：5；［0.1分］95：5；［1.2分］5：95；［1.4分］5：95；［1.41分］95：5；［1.5分］95：5；および検出器：UV（PDA）、ELSD、MS］
　NMRの箇所に示した数値は、その括弧内に記載した測定溶媒を用いた時の１H-NMRの測定値（化学シフト値）である。
　本明細書中に用いた化合物名は、一般的にIUPACの規則に準じて命名を行なうコンピュータプログラム、ACD/Name（登録商標）（バージョン6.00、Advanced Chemistry Development Inc.社製）、Chemdraw Ultra（バージョン12.0、Cambridge Soft社製）もしくはLexichem Toolkit（バージョン1.4.2、OpenEye Scientific Software社製）を用いるか、またはIUPAC命名法に準じて命名したものである。
参考例１：リチウム　２－クロロ－４－フルオロ－５－ヨードニコチナート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
　２－クロロ－４－フルオロ－５－ヨードピリジン（CAS No.1370534-60-3）（13.4g）をテトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦと略記する。）（50mL）に溶解し、-78℃に冷却後、リチウムジイソプロピルアミド（1mol/L　ＴＨＦ溶液，50mL）を30分かけて滴下した。-78℃で1.5時間撹拌した後、細かく砕いたドライアイス（11.4g）を加え、-78℃で30分撹拌した。反応液を室温まで昇温し、得られた沈殿をろ取し、下記物性値を有する標題化合物（16.5g）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.63；
MS(ESI, Pos.)：302(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 8.44(d, J=9.0Hz, 1H)。
参考例２：２－クロロ－４－フルオロ－５－ヨードニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
　参考例１で製造した化合物（16.0g）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（以下、ＤＭＦと略記する。）（0.20mL）および塩化チオニル（38.0mL）の混合物を80℃で3.5時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣のＴＨＦ（100mL）溶液を０℃に冷却し、撹拌下で飽和アンモニア水（28％，10.8mL）を滴下した。30分撹拌後、反応混合物に市水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣は精製せずに次の工程に使用した。
　上記の操作で得られた粗生成物をＴＨＦ（174mL）に溶解し、氷冷下ピリジン（21.1mL）およびトリフルオロ酢酸無水物（10.9mL）を加え、０℃で１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Hi-flash SI）（ヘキサン：酢酸エチル＝0：100～70：30）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（5.82g）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.92；
MS(ESI, Pos.)：283(M+H)+；
1H-NMR(CDCl3):δ 8.83(d, J=7.7Hz, 1H)。
参考例３：２－クロロ－５－ヨード－４－（（プロパン－２－イリデンアミノ）オキシ）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
　プロパン－２－オン　オキシム（6.86g）のＴＨＦ（100mL）溶液に、ナトリウム－ｔｅｒｔ－ブトキシド（9.02g）を室温で加え、１時間撹拌した（以下、この溶液をオキシム溶液とする。）。オキシム溶液を、参考例２で製造した化合物（26.5g）のＴＨＦ（90mL）溶液に氷冷下、15分かけて滴下した。反応液を室温に昇温後、さらに30分撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hi-flash SI）（ヘキサン：酢酸エチル＝70：30）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（31.1g）を得た。
LCMS保持時間（分）：1.02；
1H-NMR(CDCl3):δ 8.67(s, 1H), 2.21(s, 3H), 2.13(s, 3H)。
参考例４：４－クロロ－７－ヨードイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
　参考例３で製造した化合物（4.66g）のエタノール（70mL）溶液に、5mol/L塩酸（70mL）を加え、70℃で１時間撹拌した。反応後生じた固体をろ取し、下記物性値を有する標題化合物（2.93g）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.76；
MS(ESI, Pos.)：296(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 8.65(s, 1H), 6.59(s, 2H)。
参考例５：４－ブロモ－７－ヨードイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
　参考例４で製造した化合物（5.55g）のプロピオニトリル（55.5mL）溶液に、ブロモトリメチルシラン（14.9mL）を室温で加え、その溶液を105℃で３時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣にヘキサン－酢酸エチル混合溶媒（4：1，50mL）を加え、30分撹拌した。沈殿物をろ取し、下記物性値を有する標題化合物（4.78g）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.81；
MS(ESI, Pos.)：340 (M+H)+；
1H-NMR(CDCl3):δ 8.64(s, 1H), 6.48(s, 2H)。
参考例６：４－ブロモ－７－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
　窒素雰囲気下、参考例５で製造した化合物（2.01g）の１，４－ジオキサン（25mL）溶液に、１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１．７３ｇ）（CAS No.1003846-21-6）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（484mg）、および2mol/Lリン酸三カリウム水溶液（5.9mL）を加え、90℃で４時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、酢酸エチルで希釈し、不溶物をショートシリカゲルパッドでろ過した。ろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣にメタノール（10mL）を加え、30分撹拌した。沈殿物をろ取し、下記物性値を有する標題化合物（1.50g）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.80；
MS(ESI, Pos.)：364(M+H)+；
参考例７：（５－ブロモ－４－フルオロ－２－ニトロフェニル）（メチル）スルファン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
　４－ブロモ－２，５－ジフルオロニトロベンゼン（CAS No.167415-27-2）（2.00g）をＤＭＦ（20mL）に溶解させ、０℃に冷却した。これにナトリウムチオメトキシド（707mg）の水溶液（4.2mL）を滴下し、氷冷下1.5時間撹拌した。生じた沈殿をろ取し、乾燥することで下記の物性値を有する標題化合物（1.17g）を得た。
LCMS保持時間（分）：1.05；
1H-NMR(CDCl3):δ 8.06(d, J=8.0Hz, 1H), 7.52(d, J=6.0Hz, 1H), 2.52(s, 3H)。
参考例８：４－ブロモ－５－フルオロ－２－（メチルチオ）アニリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
　参考例７で製造した化合物（1.17g）の酢酸（12mL）溶液に、鉄粉（1.23g）を加えて９０℃で１時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、セライト（登録商標）でろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hi-flash NH）（ヘキサン：酢酸エチル＝90：10～70：30）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（1.06g）を得た。
LCMS保持時間（分）：1.01；
MS(ESI, Pos.)：236(M+H)+。
1H-NMR(CDCl3):δ 7.52(d, J=7.5Hz, 1H), 6.50(d, J=10.5Hz, 1H), 4.45(brs, 2H), 2.31(s, 3H)。
参考例９：４－ブロモ－５－フルオロ－２－（メチルスルホニル）アニリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
　参考例８で製造した化合物（500mg）のジクロロメタン溶液（8.0mL）に、氷冷下でメタクロロ過安息香酸（約30％含水）（1.41g）を加えた。氷冷下で１時間撹拌した後、10％チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、反応を停止した。溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hi-flash SI）（ヘキサン：酢酸エチル＝90：10～50：50）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（487mg）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.82；
MS(ESI, Pos.)：268(M+H)+。
参考例１０：１－（２－アミノ－５－ブロモ－４－フルオロフェニル）エタン－１－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
　窒素雰囲気下、４－ブロモ－５－フルオロ－２－ヨードアニリン（CAS No.1219741-79-3）（810mg）、ヨウ化銅（Ｉ）（48.8mg）、トリブチル（１－エトキシビニル）スズ（1.04mL）およびアセトニトリル（10mL）を混合し、脱気操作を行った。混合液にビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（180mg）を加え、80℃で５時間撹拌した。反応液を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hi-flash SI）（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0～70：30）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（547mg）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.91；
MS(ESI, Pos.)：232(M+H)+。
参考例１１：２－アミノ－５－ブロモ－Ｎ－エチル－４－フルオロベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
　２－アミノ－５－ブロモ－４－フルオロ安息香酸（CAS No.143945-65-7）（2.20g）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム　３－オキシドヘキサフルオロホスファート（HATU：CAS No.148893-10-1）（4.60g）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（2.4mL）およびＤＭＦ（47mL）の混合物を室温で２時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hi-flash SI）（ヘキサン：酢酸エチル＝90：10～60：40）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（2.08g）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.84；
MS(ESI, Pos.)：261(M+H)+。
参考例１２：５－フルオロ－２－（メチルスルホニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
　窒素雰囲気下、参考例９で製造した化合物（487mg）、ビス（ピナコラート）ジボロン（922mg）および酢酸カリウム（713mg）の混合物に、１，４－ジオキサン（8.0mL）を加え、脱気操作を行った。これに［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム　ジクロロメタン錯体（148mg）を加え、90℃で終夜撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）でろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hi-flash SI）（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0～80：20）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（342mg）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.91；
MS(ESI, Pos.)：316(M+H)+。
参考例１２（１）～１２（５）
　参考例９の４－ブロモ－５－フルオロ－２－（メチルスルホニル）アニリンの代わりに相当するブロモアリール化合物を用い、参考例１２と同様の操作を行い、以下の物性値を有する化合物を得た。
参考例１２（１）：メチル　２－アミノ－４－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
LCMS保持時間（分）：1.04；
MS(ESI, Pos.)：296(M+H)＋。
参考例１２（２）：５－フルオロ－２－（メチルチオ）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
LCMS保持時間（分）：1.06；
MS(ESI, Pos.)：284(M+H)+。
参考例１２（３）：１－（２－アミノ－４－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エタン－１－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
LCMS保持時間（分）：0.99；
MS(ESI, Pos.)：280(M+H)+。
参考例１２（４）：２－アミノ－Ｎ－エチル－４－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
LCMS保持時間（分）：0.91；
MS(ESI, Pos.)：309(M+H)+。
参考例１２（５）：２－アミノ－4－クロロ－Ｎ－エチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
LCMS保持時間（分）：1.14；
MS(ESI, Pos.)：325(M＋H)+。
参考例１３：メチル　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
　窒素雰囲気下、参考例６で製造した化合物（100mg）のＤＭＦ（1.37mL）溶液に、参考例１２（１）で製造したボロン酸エステル（89.1mg）、ビス［ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］パラジウム（19.4mg）、および2mol/L炭酸ナトリウム水溶液（0.27mL）を加え、110℃で２時間撹拌した。室温に冷却後、市水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hi-flash SI）（ヘキサン：酢酸エチル＝95：5～20：80）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（110mg）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.75；
MS(ESI, Pos.)：453(M+H)+。
実施例１：メチル　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
　参考例１３で製造した化合物（388mg）のジクロロメタン（4.0mL）溶液にトリフルオロ酢酸（4.0mL）を加えて40℃で５時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hi-flash SI）（ヘキサン：酢酸エチル＝90：10～0：100）で精製し、下記物性値を有する本発明化合物（19.6mg）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.59；
MS(ESI, Pos.)：369(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD)：δ 8.86(s, 1H), 8.34(s, 2H), 8.05(d, J=8.5Hz, 1H), 6.66(d, J=12.5Hz, 1H), 3,85(s, 3H)。
実施例２：４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－メトキシフェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン　塩酸塩
　窒素雰囲気下、参考例６で製造した化合物（235mg）の１，４－ジオキサン（7.1mL）溶液に、５－フルオロ－２－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（CAS No.1326283-60-6）（224mg）、ビス［トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン］パラジウム（65.9mg）、および2mol/Lリン酸三カリウム水溶液（1.1mL）を加え、110℃で３時間撹拌した。反応液を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hi-flash SI）（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0～0：100）で精製し、４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－メトキシフェニル）－７－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン（108mg）を得た。
　この化合物（108mg）のＴＨＦ（2.2mL）溶液に塩酸（10％メタノール溶液，2.0mL）を加えて室温で２時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウムを加え、酢酸エチル－メタノール（9：1）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hi-flash SI）（酢酸エチル：メタノール＝100：0～90：10）で精製した。濃縮後、残渣をメタノール（5.0mL）に溶解し、塩酸（10％メタノール溶液，0.8mL）を加え、濃縮した。残渣に酢酸エチル（50mL）を加え、加熱還流下で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、以下の物性値を有する本発明化合物（87mg）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.54；
MS(ESI, Pos.)：341(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD):δ 8.96(s, 1H), 8.44(s, 2H), 7.11(d, J=6.5Hz, 1H), 6.70(d, J=12.0Hz, 1H), 3.93(s, 3H)。
実施例３：１－（２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロフェニル）エタン－１－オン
　窒素雰囲気下、参考例６で製造した化合物（10.0g）の１－メチル－２－ピロリドン（以下、ＮＭＰと略記する。）（100mL）溶液に、参考例１２（３）で製造したボロン酸エステル（１０．７ｇ）、ブチルジ－１－アダマンチルホスフィン（984mg）、酢酸パラジウム（308mg）、ヨウ化カリウム（456mg）および2mol/Lリン酸三カリウム水溶液（28mL）を加え、50～60℃で45時間撹拌した。反応液を放冷後、不溶物をＮＭＰで洗浄しながら濾過により取り除いた。ろ液に市水（240mL）を少しずつ加え40分撹拌し、析出した固体をろ取した。固体を順次アセトニトリル（80mL，２回）、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（80mL，２回）でスラリー洗浄し、ろ取、乾燥することで、１－（２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロフェニル）エタン－１－オン（8.52g）を得た。
　この化合物（6.00g）に、メタノール（24mL）およびメタンスルホン酸（3.96g）を加えて55℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷後、トリエチルアミン（18mL）を加え、55℃で2.5時間撹拌した。放冷後、生じた沈殿物を濾過し、ベージュの粉末を得た。この粉末にメタノール（40mL）を加え、室温下でスラリー洗浄し、ろ過し乾燥することで、以下の物性値を有する本発明化合物（4.50g）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.56；
MS(ESI, Pos.)：353(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 13.3(s, 1H), 8.97(s, 1H), 8.47(s, 1H), 8.23(s, 1H), 7.98(d, J=8.5Hz, 1H), 7.71(brs, 2H), 6.67(d, J=13.0Hz, 1H), 5.73(s, 2H), 2.52(s, 3H)。
実施例４：４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－（メチルチオ）フェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン　塩酸塩
　参考例１２（１）で製造したメチル　２－アミノ－４－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾアートの代わりに参考例１２（２）で製造したボロン酸エステルを用い、参考例１３と同様の操作を行うことで、得られた４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－（メチルチオ）フェニル）－７－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン（76.6mg）のＴＨＦ溶液（1.5mL）に、室温下で塩酸（10％メタノール溶液，1.1mL）を加え、１時間撹拌した。反応後、生じた沈殿をろ取することで、下記の物性値を有する本発明化合物（76.1mg）を得た。
　　LCMS保持時間（分）：0.60；
　　MS(ESI, Pos.)：357(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD):δ 9.05(s, 1H), 8.53(s, 2H), 7.76(d,J=8.0Hz, 1H), 6.78(d, J=13.0Hz, 1H), 2.41(s, 3H)。
実施例４（１）～４（１６）
　４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－（メチルチオ）フェニル）－７－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミンの代わりに相当する化合物を、実施例４記載の操作と同様の操作により製造し、続く実施例４記載と同様の操作に付して、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
実施例４（１）：４－（４－アミノ－３－メトキシフェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン　塩酸塩
LCMS保持時間（分）：0.51；
MS(ESI, Pos.)：323(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD):δ 8.99(s, 1H), 8.49(s, 2H), 7.52(s, 1H), 7.42(d, J=7.0Hz, 1H), 7.30(d, J=8.5Hz, 1H), 4.05(s, 3H)。
実施例４（２）：４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－（メトキシ－ｄ ３ ）フェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン　塩酸塩
LCMS保持時間（分）：0.55；
MS(ESI, Pos.)：344(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD):δ 9.09(s, 1H), 8.56(s, 2H), 7.29(d, J=5.5, 1H), 6.95(d, J=9.0Hz, 1H)。
実施例４（３）：４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－（メチルスルホニル）フェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン　塩酸塩
LCMS保持時間（分）：0.55；
MS(ESI, Pos.)：389(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD):δ 9.10(s, 1H), 8.50(s, 2H), 8.12(d, J=8.0, 1H), 6.90(d, J=12.5Hz, 1H), 3.17(s, 3H)。
実施例４（４）：４－（４－アミノ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン　塩酸塩
HPLC保持時間（分）：0.55；
MS(ESI, Pos.)：341(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD):δ 9.04(s, 1H), 8.49(s, 2H), 7.24(dd, J=8.5,7.5, 1H), 6.84(d, J=8.5Hz, 1H), 3.99(s, 3H)。
実施例４（５）：２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロベンズアミド　塩酸塩
LCMS保持時間（分）：0.50；
MS(ESI, Pos.)：354(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 9.03(s, 1H), 8.40(s, 2H),7.92(d, J=9.0, 1H), 7.79(br s, 1H), 7.23(br s, 1H), 6.64(d, J=12.0Hz, 1H), 5.98(br s, 2H)。
実施例４（６）：エチル　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロベンゾアート　塩酸塩
LCMS保持時間（分）：0.69；
MS(ESI, Pos.)：383(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 9.01(s, 1H), 8.38 (s, 2H), 7.99(d, J=8.5, 1H), 7.30(br s, 1H), 6.72(d, J=13.0Hz, 1H), 5.83(br s, 2H), 4.28(q, J=7.0Hz, 2H), 1.29(t, J=7.0Hz, 3H)。
実施例４（７）：１－（２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロフェニル）プロパン－１－オン　塩酸塩
LCMS保持時間（分）：0.77；
MS(ESI, Pos.)：367(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD):δ 8.94(s, 1H), 8.38(s, 2H), 8.20(d, J=8.5Hz, 1H), 6.66(d, J=13.0Hz, 1H), 2.94(q, J=7.0Hz, 2H), 1.09(t, J=7.0Hz, 3H)。
実施例４（８）：２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－エチル－４－フルオロベンズアミド　塩酸塩
LCMS保持時間（分）：0.70；
MS(ESI, Pos.)：382(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD):δ 8.98(s, 1H), 8.41(s, 2H), 7.85 (d, J=8.0Hz, 1H), 6.65(d, J=13.0Hz, 1H), 3.29(q, J=7.0Hz, 2H), 1.11(t, J=7.0Hz, 3H)。
実施例４（９）：１－（２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）フェニル）エタン－１－オン　塩酸塩
LCMS保持時間（分）：0.67；
MS(ESI, Pos.)：335(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD):δ 8.86(s, 1H), 8.37(s, 2H), 8.29(d, J=2.0Hz, 1H), 7.64(dd, J=9.0, 2.0Hz, 1H), 6.95(d, J=9.0Hz, 1H), 2.56(s, 3H)。
実施例４（１０）：メチル　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）ベンゾアート　塩酸塩
LCMS保持時間（分）：0.71；
MS(ESI, Pos.)：351(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 9.00(s, 1H), 8.45(s, 2H), 8.21(s, 1H), 7.71(d, J=9.0Hz, 1H), 7.01(d, J=9.0Hz, 1H), 6.02(br s, 2H), 3.84(s, 3H)。
実施例４（１１）：２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－プロピルベンズアミド　塩酸塩
LCMS保持時間（分）：0.70；
MS(ESI, Pos.)：378(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD):δ 8.86(s, 1H), 8.38(s, 2H), 7.95(d, J=2.0Hz, 1H), 7.60(dd, J=8.5, 2.0Hz, 1H), 6.94(d, J=8.5Hz, 1H), 3.26-3.13(m, 2H), 1.54(q, J=7.0Hz, 2H), 0.90(t, J=7.0Hz, 3H)。
実施例４（１２）：１－（２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロフェニル）ブタン－１－オン　塩酸塩
LCMS保持時間（分）：0.90；
MS(ESI, Pos.)：381(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD):δ 8.94(s, 1H), 8.37(s, 2H), 8.20(d, J=8.0Hz, 1H), 6.65(d, J=13.0Hz, 1H), 2.88(t, J=7.0Hz, 2H), 1.65(q, J=7.5Hz, 2H), 0.90(t, J=7.5Hz, 3H)。
実施例４（１３）：１－（２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）フェニル）ブタン－１－オン　塩酸塩
LCMS保持時間（分）：0.87；
MS(ESI, Pos.)：363(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD):δ 8.86(s, 1H), 8.38(s, 2H), 8.33(d, J=2.0Hz, 1H), 7.63(dd, J=9.0,2.0Hz, 1H), 6.96(d, J=9.0Hz, 1H), 2.96(t, J=7.5Hz, 2H), 1.70-1.64(m, 2H), 0.92(t, J=7.0Hz, 3H)。
実施例４（１４）：２－ヒドロキシエチル　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロベンゾアート　塩酸塩
LCMS保持時間（分）：0.76；
MS(ESI, Pos.)：399(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD):δ 8.97(s, 1H), 8.39 (s, 2H), 8.30 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 5.0 Hz, 2H)。
実施例４（１５）：２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－メチルベンズアミド　塩酸塩
LCMS保持時間（分）：0.69；
MS(ESI, Pos.)：350(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 9.04 (s, 1H), 8.56 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.52(s, 2H), 8.18 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.64(dd, J = 8.5, 2.0Hz, 1H), 6.94(d, J=8.5Hz, 1H), 6.22(s, 2H), 2.78(d, J=4.5Hz, 3H)。
実施例４（１６）：４－（４－アミノ－２－クロロ－５－（メチルチオ）フェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン　塩酸塩
LCMS保持時間（分）：0.63；
MS(ESI, Pos.)：373(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 9.08 (s, 1H), 8.43 (s, 2H), 7.40 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 2.37(s, 3H)。
実施例４（１７）～４（２４）
　４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－（メチルチオ）フェニル）－７－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミンの代わりに相当する化合物を、実施例４記載の操作と同様の操作により製造した後、逆相HPLC（使用カラム：YMC Triart C18（30mm×75mm）；移動相：0.1％ＴＦＡ／水／アセトニトリル＝95：5～60：40）で精製し、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
実施例４（１７）：２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロ－Ｎ－メチルベンズアミド　トリフルオロ酢酸塩
LCMS保持時間（分）：0.66；
MS(ESI, Pos.)：368(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ （ロータマー混合物）8.98(s, 1H), 8.35(s, 2H), 8.27-8.21(m, 1H), 7.76(d, J=8.5Hz, 1H), 6.61(d, J=12.5Hz, 1H), 5.69(br s, 2H), 2.71(s, 1.5H), 2.69(s, 1.5H)。
実施例４（１８）：４－（４－アミノ－５－（エチルチオ）－２－フルオロフェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン　トリフルオロ酢酸塩
LCMS保持時間（分）：0.64；
MS(ESI, Pos.)：371(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD):δ 8.97(s, 1H), 8.43(s, 2H), 7.69(d, J=8.0Hz, 1H), 6.73(d, J=12.5Hz, 1H), 2.81(q, J=7.0Hz, 2H), 1.25(t, J=7.0Hz, 3H)。
実施例４（１９）：２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロ－Ｎ－プロピルベンズアミド　トリフルオロ酢酸塩
LCMS保持時間（分）：0.84；
MS(ESI, Pos.)：396(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD):δ 8.82(s, 1H), 8.31(s, 2H), 7.67(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.56(d, J=12.5 Hz, 1H), 3.26-3.13(m, 2H), 1.53-1.48(m, 2H), 0.86(t, J=7.0 Hz, 3H)。
実施例４（２０）：２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）ベンズアミド　トリフルオロ酢酸塩
LCMS保持時間（分）：0.67；
MS(ESI, Pos.)：336(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD):δ 8.79 (s, 1H), 8.29(s, 2H), 7.95(d, J=2.0Hz, 1H), 7.55(dd, J=8.5, 2.0Hz, 1H), 6.88(d, J=8.5 Hz, 1H)。
実施例４（２１）：２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－エチルベンズアミド　トリフルオロ酢酸塩
LCMS保持時間（分）：0.55；
MS(ESI, Pos.)：364(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 8.96(s, 1H), 8.37(s, 2H), 8.30(t, J=6.0Hz, 1H), 7.96(d, J=2.5Hz, 1H), 7.57(dd, J=11.5, 2.5Hz, 1H), 6.88(d, J=11.5Hz, 1H), 5.84(brs, 2H), 3.25(qd, J=9.0 ,6.0Hz, 2H), 1.10(t, J=9.0Hz, 3H)。
実施例４（２２）：１－（２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）フェニル）プロパン－１－オン　トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間（分）：0.62；
MS(ESI, Pos.)：349(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 8.97(s, 1H), 8.37(s, 2H), 8.33(s, 1H), 8.25(d, J=2.0Hz, 1H), 7.76(dd, J=9.0, 2.0Hz, 1H), 6.96(d, J=9.0Hz, 1H), 6.46(br s, 2H), 5.94(brs, 2H), 3.06(q, J=7.0Hz, 2H), 1.10(t, J=7.0Hz, 3H)。
実施例４（２３）：２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－クロロ－Ｎ－エチルベンズアミド　トリフルオロ酢酸塩
LCMS保持時間（分）：0.59；
MS(ESI, Pos.)：398(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 9.00(s, 1H), 8.38(s, 2H), 8.32(t, J=6.5Hz, 1H), 7.71(s, 1H), 6.95(s, 1H), 5.54(brs, 2H), 3.23(qd, J=10.0 ,6.5Hz, 2H), 1.08(t, J=10.0Hz, 3H)。
実施例４（２４）：４－（２－フルオロ－５－メトキシ－４－ニトロフェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン　トリフルオロ酢酸塩
LCMS保持時間（分）：0.92；
MS(ESI, Pos.)：371(M+H)+。
実施例４（２５）：４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン
　４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－（メチルチオ）フェニル）－７－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミンの代わりに相当する化合物を、実施例４記載の操作と同様の操作により製造した後、逆相HPLC（使用カラム：Xtimate C18（25mm×150mm）；移動相：0.225％ギ酸／水／アセトニトリル＝75：25～45：55）で精製し、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
LCMS保持時間（分）：0.90；
MS(ESI, Pos.)：379(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 8.93(s, 1H), 8.39(s, 2H), 7.69(d, J=7.5Hz, 1H), 6.78(d, J=12.5Hz, 1H)。
実施例４（２６）：１－（２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロフェニル）エタン－１－オン　塩酸塩
　参考例６で製造した化合物（200mg）および参考例１２（３）で製造した化合物（168mg）を用い、実施例４と同様の手順にて以下の物性値を有する標題化合物（25mg）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.56；
MS(ESI, Pos.)：353(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ9.05(s, 1H), 8.42(s, 2H), 8.09(d, J=9.0Hz, 1H), 6.71(d, J=15.0Hz, 1H), 2.51(s, 3H)。
実施例５：４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－（メチルスルフィニル）フェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン　トリフルオロ酢酸塩
　実施例４で製造した化合物（17.2mg）、過ほう酸ナトリウム四水和物（6.16mg）、酢酸（0.5mL）およびメタノール（0.2mL）を混合し、50℃で６時間撹拌した。反応液を逆相HPLC（使用カラム：YMC Triart C18（30mm×75mm）；移動相：0.1％ＴＦＡ／水／アセトニトリル＝95：5～60：40）で精製し、下記の物性値を有する本発明化合物（5.0mg）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.50；
MS(ESI, Pos.)：373(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 8.99 (s, 1H), 8.37(s, 2H), 7.56 (d, J=8.0Hz, 1H), 6.66(d, J=12.5Hz, 1H), 2.79(s, 3H)。
実施例６：２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロ安息香酸
　実施例１で製造した化合物（20mg）に、ＴＨＦ（0.2mL）およびメタノール（0.1mL）を加え、室温下で2.0mol/L水酸化ナトリウム水溶液（81μL）を滴下し、３時間撹拌した。反応液を中和し、逆相HPLC（使用カラム：YMC Triart C18（30mm×75mm）；移動相：0.1％ＴＦＡ／水／アセトニトリル＝95：5～60：40）で精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（12.1mg）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.53；
MS(ESI, Pos.)：355(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 8.97(s, 1H), 8.35(s, 2H), 7.93(d, J=8.5Hz, 1H), 7.23(br s, 1H), 6.67(d, J=12.5Hz, 1H), 5.72(br s, 2H)。
実施例７：４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－メトキシフェニル）－７－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン　トリフルオロ酢酸塩
　１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ボロン酸を用い、参考例６→参考例１３→実施例２と同様の操作を行い、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
LCMS保持時間（分）：0.56；
MS(ESI, Pos.)：355(M+H)+。
実施例８：１－（２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－ヒドロキシフェニル）エタン－１－オン　トリフルオロ酢酸塩
　実施例３記載の工程において製造した１－（２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロフェニル）エタン－１－オン（150mg）の１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン（3mL）溶液に、アセトヒドロキサム酸（258mg）および炭酸カリウム（618mg）を加え、80℃で５時間撹拌した。室温に冷却後、市水（15mL）を加え、酢酸エチル（20mL）で抽出した。飽和食塩水で洗浄後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hi-flash NH）（酢酸エチル：メタノール＝100：0～50：50）で精製し、１－（２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－ヒドロキシフェニル）エタン－１－オン（50mg）を得た。
　この化合物（50mg）に、メタノール（2.0mL）およびメタンスルホン酸（34mg）を加えて室温で64時間撹拌した。反応後生じた沈殿をろ取し，ジメチルスルホキシドに溶解させて逆相HPLC（使用カラム：YMC Triart C18（30mm×75mm）；移動相：0.1％ＴＦＡ／水／アセトニトリル＝95：5～60：40）で精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（23.1mg）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.55；
MS(ESI, Pos.)：351(M+H)+。
参考例１４：５－ブロモ－２－クロロ－３－フルオロイソニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
　２－クロロ－４－フルオロ－５－ヨードピリジンの代わりに、５－ブロモ－２－クロロ－３－フルオロピリジン（CAS No.831203-13-5）を用い、参考例１→参考例２と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 8.81 (s, 1H)。
参考例１５：５－（４－アミノ－２－フルオロ－５－メトキシフェニル）－２－クロロ－３－フルオロイソニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
　アルゴン雰囲気下、参考例１４で製造した化合物（61.0mg）の１，４－ジオキサン溶液（2.0mL）に、５－フルオロ－２－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（CAS No.1326283-60-6）（70.0mg）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（19.0mg）および２ｍｏｌ／Ｌリン酸三カリウム水溶液（0.40mL）を加え、９０℃で３時間撹拌した。放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hi-flash SI）（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0～30：70）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（45.0mg）を得た。
MS(ESI, Pos.)：296(M+H)+；
1H-NMR(CDCl3)：δ8.41(s, 1H), 6.76(d, J = 6.5Hz, 1H), 6.55(d, J= 11.5Hz, 1H), 4.25(s, 2H), 3.88(s, 3H)。
参考例１６：５－（４－アミノ－２－フルオロ－５－メトキシフェニル）－３－フルオロ－２－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
　アルゴン雰囲気下、参考例１５で製造した化合物（45.0mg）の１，４－ジオキサン溶液（2.0mL）に、４－（５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサボリナン－２－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（CAS No.1072944-26-3）（40.0mg）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（11.0mg）および2mol/Lリン酸三カリウム水溶液（0.20mL）を加え、110℃で６時間撹拌した。放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hi-flash SI）（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0～15：85）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（30.0mg）を得た。
MS(ESI, Pos.)：412(M+H)+；
1H-NMR(CDCl3)：δ 8.57(dd, J=1.5, 0.5Hz, 1H), 8.30(d, J=2.0Hz, 1H), 8.23(d, J=1.0 Hz, 1H), 6.81(d, J=6.5Hz, 1H), 6.56(d, J=11.0Hz, 1H), 5.49-5.44(m, 1H), 4.19(s, 2H), 4.13-4.07(m, 1H), 3.89(s, 3H), 3.79-3.71(m, 1H), 2.17-2.05(m, 3H), 1.80-1.62 (m, 3H)。
参考例１７：４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－メトキシフェニル）－７－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－３－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
　窒素雰囲気下、アセトヒドロキサム酸（59mg）のＤＭＦ（1.0mL）溶液に、室温下カリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド（89.0mg）を加え、30分撹拌した。この混合液に、参考例１６で製造した化合物（65mg）のＤＭＦ（2.0mL）溶液を滴下し、室温下16時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hi-flash SI）（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0～15：85）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（22.0mg）を得た。
MS(ESI, Pos.)：425(M+H)+；
1H-NMR(CDCl3)：δ 8.56(s, 1H), 8.42(s, 1H), 8.31(d, J=0.5Hz, 1H), 6.76(d, J=6.5Hz, 1H), 6.59(d, J=10.5Hz, 1H), 5.52-5.47(m, 1H), 4.14-4.08(m, 1H), 4.33(s, 2H), 4.15(s, 2H), 3.87(s, 3H), 3.79-3.70(m, 1H), 2.16-2.04(m, 3H), 1.75-1.50(m, 3H)。
実施例９：４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－メトキシフェニル）－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－３－アミン　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
　参考例１７で製造した化合物（20.0mg）のＴＨＦ溶液（1.0mL）に、塩酸（1.25mol/L メタノール溶液）（0.64mL）を室温下加え、３時間撹拌した。反応液を濃縮し、下記の物性値を有する本発明化合物（5.8mg）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.66；
MS(ESI, Pos.)：341(M+H)+；
1H-NMR(CD3OD):δ 8.45(s, 2H), 8.24(d, J=1.0Hz, 1H), 6.92(d, J=7.0 Hz, 1H), 6.70(d, J = 11.5Hz, 1H), 3.89(s, 3H)。
参考例１８：メチル　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１－（（（ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシホスホリル）オキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
　実施例１で製造した化合物（1.49g）のＤＭＦ溶液（41mL）に、炭酸セシウム（6.61g）およびジ－ｔｅｒｔ－ブチル－クロロメチルホスファート（1.41mL）を加え、50℃で５時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hi-flash SI）（ヘキサン：酢酸エチル＝90：10～0：100）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（1.14g）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.84；
MS(ESI, Pos.)：591(M+H)+。
実施例１０：メチル　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１－（（ホスホノオキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
　参考例１８で製造した化合物（1.09g）に、精製水（6.8mL）および酢酸（13.5mL）を加え、50℃で終夜撹拌した。反応後析出した沈殿をろ取した。ろ物を逆相HPLCで精製（使用カラム：YMC Triart C18（50mm×100mm）；移動相：0.1％ＴＦＡ／水／アセトニトリル＝95：5～50：50）し、濃縮することで下記物性値を有する本発明化合物（536mg）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.51；
MS(ESI, Pos.)：479(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6):δ 8.99(s, 1H), 8.63(s, 1H), 8.35(s, 1H), 7.94(d, J=8.5Hz, 1H), 7.21(brs, 2H), 6.71(d, J=12.5Hz, 1H), 5.91(d, J=10.0Hz, 2H), 5.75(brs, 2H), 3.82(s, 3H)。
実施例１０（１）：（４－（４－（５－アセチル－４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　二水素ホスファート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
　実施例３で製造した化合物（24mg）のＤＭＦ（0.5mL）溶液に、炭酸セシウム（91.9mg）およびジ－ｔｅｒｔ－ブチル－クロロメチルホスファート（20μL）を加え、室温で８時間撹拌した。反応液に市水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣にジクロロメタン（0.30mL）およびトリフルオロ酢酸（0.12mL）を加え、40℃で終夜撹拌した。反応液をDMSOで希釈し、逆相HPLC（使用カラム：YMC Triart C18（30mm×75mm）；移動相：0.1％ＴＦＡ／水／アセトニトリル＝95：5～60：40）で精製することで下記物性値を有する本発明化合物（３．９ｍｇ）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.50；
MS(ESI, Pos.)：463(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.98(s, 1H), 8.61(s, 1H), 8.33(s, 1H), 7.97(d, J=8.5Hz, 1H), 7.70(brs, 2H), 6.65(d, J=13.0Hz, 1H), 5.89 (d, J=10.0Hz, 2H), 5.76(brs, 2H), 2.51(s, 3H)。
実施例１０（２）：エチル　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１－（（ホスホノオキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
　実施例４（６）で製造した化合物（36mg）のＤＭＦ（0.5mL）溶液に、炭酸セシウム（128mg）およびジ－ｔｅｒｔ－ブチル－クロロメチルホスファート（27μL）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に市水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣にジクロロメタン（0.30mL）およびトリフルオロ酢酸（0.18mL）を加え、40℃で3.5時間撹拌した。反応液をＤＭＳＯで希釈し、逆相HPLC（使用カラム：YMC Triart C18（30mm×75mm）；移動相：0.1％ＴＦＡ／水／アセトニトリル＝95：5～60：40）で精製することで下記物性値を有する本発明化合物（15.0mg）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.55；
MS(ESI, Pos.)：493(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 8.97(s, 1H), 8.60(s, 1H), 8.31(s, 1H), 7.93(d, J=8.5Hz, 1H), 7.19(br s, 2H), 6.67(d, J=12.5Hz, 1H), 5.87(d, J=10.0Hz, 2H), 5.73(brs, 2H), 4.26(q, J=7.0Hz, 2H), 1.27(t, J=7.0Hz, 3H)。
実施例１０（３）～１０（７）
　実施例１で製造した化合物の代わりに相当する化合物を用い、参考例１８→実施例１０と同様の操作を行い、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
実施例１０（３）：（４－（３－アミノ－４－（４－アミノ－５－（エチルカルバモイル）－２－フルオロフェニル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　二水素ホスファート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
LCMS保持時間（分）：0.50；
MS(ESI, Pos.)：492(M+H)+。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 8.99(s, 1H), 8.61(s, 1H), 8.33(s, 1H), 8.27(t, J=5.5Hz, 1H), 7.78(d, J=8.5Hz, 1H), 7.13(brs, 2H), 6.60(d, J=12.5Hz, 1H), 5.88(d, J=10.0Hz, 2H), 5.65(brs, 2H), 3.26-3.18(m, 2H), 1.07(t, J=7.0Hz, 3H)。
実施例１０（４）：（４－（３－アミノ－４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－（メチルチオ）フェニル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　二水素ホスファート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
LCMS保持時間（分）：0.52；
MS(ESI, Pos.)：467(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.96(s, 1H), 8.60(s, 1H), 8.32(s, 1H), 7.40(d, J=8.5Hz, 1H), 6.62(d, J=12.5Hz, 1H), 5.95(brs, 2H), 5.88 (d, J=10.0Hz, 2H), 5.64(s, 2H), 2.32(s, 3H)。
実施例１０（５）：（４－（３－アミノ－４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－プロピオニルフェニル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　二水素ホスファート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
LCMS保持時間（分）：0.53；
MS(ESI, Pos.)：477(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.98(s, 1H), 8.61(s, 1H), 8.33(s, 1H), 7.99(d, J=8.5Hz, 1H), 7.70(brs, 2H), 6.66(d, J=12.0Hz, 1H), 5.88(d, J=10.0Hz, 2H), 5.75(brs, 2H), 2.96(q, J=7.5Hz, 2H), 1.05(t, J=7.5Hz, 3H)。
実施例１０（６）：(４－（４－（３－アセチル－４－アミノフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　二水素ホスファート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
LCMS保持時間（分）：0.48；
MS(ESI, Pos.)：445(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.95(s, 1H), 8.58(s, 1H), 8.31(s, 1H), 8.19(d, J=2.0Hz, 1H), 7.77(dd, J=8.5, 2.0Hz, 1H), 7.58(brs, 2H), 6.92(d, J=8.5Hz, 1H), 5.92-5.85(m, 4H), 2.54(s, 3H)。
実施例１０（７）：（４－（３－アミノ－４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－（メチルスルホニル）フェニル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　二水素ホスファート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
LCMS保持時間（分）：0.668；
MS(ESI, Pos.)：499(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ9.00(s, 1H), 8.63(s, 1H), 8.35(s, 1H), 7.74(d, J=8.0Hz, 1H), 6.79(d, J=12.0Hz, 1H), 6.64(brs, 2H), 5.91(d, J=12.0Hz, 2H), 5.83(brs, 2H), 3.18(s, 3H)。
実施例１０（８）：（４－（３－アミノ－４－（４－アミノ－５－（エチルカルバモイル）－２－クロロフェニル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　二水素ホスファートの酢酸塩または酢酸和物
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
　実施例４（２３）で製造した化合物（421mg）を参考例１８と同様の操作に付すことによって、（４－（３－アミノ－４－（４－アミノ－２－クロロ－５－（エチルカルバモイル）フェニル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　ジ－ｔｅｒｔ－ブチル　ホスファート（430mg）を得た。この化合物（379mg）に酢酸（19.3mL）および精製水（3.4mL）を加え、60℃で５時間撹拌した。得られた沈殿物をろ取し、乾燥することで下記の物性値を有し、酢酸塩または酢酸和物の形態である本発明化合物（304mg）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.706；
MS(ESI, Pos.)：508(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ9.01(s, 1H), 8.64(s, 1H), 8.36(s, 1H), 8.33-8.29(m, 1H), 7.70(s, 1H), 7.01(brs, 2H), 6.94(s, 1H), 5.90(d, J=10.0Hz, 2H), 5.53(brs, 2H), 3.24-3.18(m, 2H), 1.91(s, 3H), 1.07(t, J=7.0Hz, 3H)。
実施例１０（９）：（４－（４－（５－アセチル－４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　二水素ホスファートの水和物
　実施例３で製造した化合物（100mg）を参考例１８と同様の操作に付すことによって、（４－（４－（５－アセチル－４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　ジ－ｔｅｒｔ－ブチル　ホスファート（112mg）を得た。この化合物（25mg）に酢酸（0.20mL）および精製水（0.05mL）を加え、60℃で終夜撹拌した。得られた沈殿物をろ取し、乾燥することで下記の物性値を有する水和物の結晶形態である実施例１０（１）の本発明化合物（18.0mg）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.50；
MS(ESI, Pos.)：463(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.98(s, 1H), 8.61(s, 1H), 8.33(s, 1H), 7.97(d, J=8.5Hz, 1H), 7.70(brs, 2H), 6.65(d, J=13.0Hz, 1H), 5.89 (d, J=10.0Hz, 2H), 5.76(brs, 2H), 2.51(s, 3H)。
（１）粉末Ｘ線回折測定
　粉末Ｘ線回折測定は以下の条件にて実施した。
測定条件［装置：リガク製SmartLab；ターゲット：Cu；電圧：45ｋＶ；電流：200ｍＡ；走査速度：30度／分］
　本実施例１０（９）の当該水和物について取得した粉末Ｘ線回析スペクトルチャートを図４に示し、その回折角（２θ）（度）および相対強度（％）の結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000088
（２）示差走査熱量分析（DSC分析）
　DSC分析は、以下の条件にて実施し、試料とリファレンス（空のアルミニウム製サンプルパン）との間に発生する熱量変化を連続的に測定し記録した。
測定条件［装置：ティー・エイ・インスツルメント製DiscoveryDSC；試料セル：アルミニウムパン；窒素ガス流量：50mL/分；試料量：1.3 mg；昇温速度：10℃/分（０～240℃）］
　本実施例１０（９）の当該水和物について取得したDSCチャートを図５に示すが、その吸熱ピークとしてはピーク温度が約130℃であることを確認した。
（３）熱重量分析（TG分析）
　TG分析は、以下の条件にて実施し、試料の重量パーセント変化（重量％）を測定し、記録した。
測定条件［装置：メトラー・トレド製TGA/DSC3+；試料量：2.6 mg；試料セル：アルミニウムパン；窒素ガス流量：40 mL/分；昇温速度：5℃/分（25～300℃）］
　本実施例１０（９）の当該水和物について取得したTGチャートを図６に示すが、室温から約150℃までに約8％の重量減少を確認した。
実施例１０（１０）：（４－（４－（５－アセチル－４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　一水素ホスファート　一カリウム塩
　実施例１０（１）で製造した化合物（50mg）の酢酸（1.25mL）溶液に、0.25M 酢酸カリウム水溶液（0.43mL、１当量）を加え、室温で８時間撹拌した。得られた懸濁液をろ取し、減圧乾燥し、下記物性値を有し、結晶形態である本発明化合物（43.5mg）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.49；
MS(ESI, Pos.)：463(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6+CD3OD):δ8.94(s, 1H), 8.60(s, 1H), 8.21(s, 1H), 7.99(d, J=8.5Hz, 1H), 7.70(brs, 2H), 6.66(d, J=13.0Hz, 1H), 5.69 (d, J=9.5Hz, 2H), 2.52(s, 3H)。
（１）粉末Ｘ線回折測定
　粉末Ｘ線回折測定は以下の条件にて実施した。
測定条件［装置：リガク製SmartLab；ターゲット：Cu；電圧：45kV；電流：200mA；走査速度：30度／分］
　本実施例１０（１０）において取得した結晶の粉末Ｘ線回析スペクトルチャートを図７に示し、その回折角（２θ）（度）および相対強度（％）の結果を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000089
（２）示差走査熱量分析（DSC分析）
　DSC分析は、以下の条件にて実施し、試料とリファレンス（空のアルミニウム製サンプルパン）との間に発生する熱量変化を連続的に測定し記録した。
測定条件［装置：ティー・エイ・インスツルメント製DiscoveryDSC；試料セル：アルミニウムパン；窒素ガス流量：50mL/分；試料量：1.7mg；昇温速度：10℃／分（20～250℃）］
　本実施例１０（１０）において取得した結晶のDSCチャートを図８に示すが、その吸熱ピークとしては、オンセット温度が約142℃であり、ピーク温度が約174℃であることを確認した。
実施例１０（１１）：エチル　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１－（（ホスホノオキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロベンゾアートのトリフルオロ酢酸塩またはトリフルオロ酢酸和物
　実施例４（６）で製造した化合物（2.00g）のＤＭＦ（0.5mL）溶液に、炭酸セシウム（128mg）およびジ－ｔｅｒｔ－ブチル－クロロメチルホスファート（27μL）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に市水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hi-flash SI）（ヘキサン：酢酸エチル＝90：10～0：100）で精製し、エチル　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１－（（（ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシホスホリル）オキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロベンゾアート（2.12g）を得た。これに精製水（10mL）、エタノール（10mL）およびトリフルオロ酢酸（5.3mL）を順次加え、40℃で撹拌した。２時間後、エタノール（5mL）を加え室温に冷却した。得られた沈殿物をエタノールで洗浄しながらろ取し、減圧乾燥することで下記物性値を有する本発明化合物（1.81g）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.55；
MS(ESI, Pos.)：493(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 9.02(s, 1H), 8.65(s, 1H), 8.36(s, 1H), 7.98 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.32 (brs, 2H), 6.70(d, J=12.5Hz, 1H), 5.91(d, J=10.0Hz, 2H), 5.79(brs, 2H), 4.28(q, J=7.0Hz, 2H), 1.29(t, J=7.0Hz, 3H)。
実施例１０（１２）：エチル　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１－（（ホスホノオキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロベンゾアートの酢酸塩または酢酸和物
　実施例１０（２）で製造した化合物（2.13g）に、精製水（30mL）、酢酸（20mL）を加え、60℃で４時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、エタノール（30mL）で希釈した。反応液を終夜撹拌し、ろ取することで下記物性値を有する本発明化合物（1.50g）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.55；
MS(ESI, Pos.)：493(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.99(s, 1H), 8.62(s, 1H), 8.34(s, 1H), 7.96(d, J=8.5Hz, 1H), 7.21(brs, 2H), 6.69(d, J=13.0Hz, 1H), 5.91(d, J=10.0Hz, 2H), 5.74(brs, 2H), 4.27(q, J=7.0Hz, 2H), 1.92(s, 3H), 1.29(t, J=7.0Hz, 3H)。
実施例１０（１３）：（４－（４－（５－アセチル－４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　一水素ホスファートの酢酸塩または酢酸和物
　実施例３で製造した化合物（27.5g）のジメチルホルムアミド（193mL）溶液に、ヨウ化カリウム（7.8g）およびジ－ｔｅｒｔ－ブチル－クロロメチルホスファート（25mL）を加えて撹拌した。この中にホスファゼン塩基Ｐ１-Ｔ-ＢＵ-トリス（テトラメチレン）（36mL）を加えて室温で一晩撹拌した。反応液に市水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した残渣をSFC（使用カラム：ChiralCelOD, 300×50mm I.D., 10μm；移動相：二酸化炭素／メタノール＝100：0～55：45）で精製した化合物（21.8g）の酢酸溶液（500mL）に酢酸（30mL）、水（62mL）を加え、60℃で100分撹拌した後、室温で一晩撹拌した。得られた懸濁液をろ取、減圧乾燥し、下記物性値を有し、結晶形態である本発明化合物（18.7g）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.49；
MS(ESI, Pos.)：463(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 8.99(s, 1H), 8.62(s, 1H), 8.34(s, 1H), 7.98(d, J=8.6Hz, 1H), 7.70(brs, 2H), 6.66(d, J=12.8Hz, 1H), 5.90 (d, J=9.8Hz, 2H), 5.76(brs, 2H), 2.52(s, 3H), 1.91(s, 3H) 。
（１）粉末Ｘ線回折測定
　粉末Ｘ線回折測定は以下の条件にて実施した。
測定条件［装置：リガク製SmartLab；ターゲット：Cu；電圧：45ｋＶ；電流：200ｍＡ；走査速度：30度／分］
　本実施例１０（１３）において取得した結晶の粉末Ｘ線回析スペクトルチャートを図９に示し、その回折角（２θ）（度）および相対強度（％）の結果を表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000090
（２）示差走査熱量分析（ＤＳＣ分析）
　ＤＳＣ分析は、以下の条件にて実施し、試料とリファレンス（空のアルミニウム製サンプルパン）との間に発生する熱量変化を連続的に測定し記録した。
測定条件［装置：ティー・エイ・インスツルメント製DiscoveryDSC；試料セル：アルミニウムパン；窒素ガス流量：50 mL/分；試料量：1.5ｍｇ；昇温速度：10℃/分（0～240℃）］
　本実施例１０（１３）において取得した結晶のＤＳＣチャートを図１０に示すが、その吸熱ピークとしては、オンセット温度が約198℃であり、ピーク温度が約207℃であることを確認した。
実施例１０（１４）：（４－（４－（５－アセチル－４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　一水素ホスファート　トロメタモール塩
　実施例１０（１）で製造した化合物（150mg）にテトラヒドロフラン（7.5mL）ならびにトロメタモール（41mg）を加え、40℃で３日間撹拌した。得られた懸濁液をろ取、減圧乾燥し、下記物性値を有し、結晶形態である本発明化合物（189mg）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.49；
MS(ESI, Pos.)：463(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d+CD3OD):δ 8.95(s, 1H), 8.61-8.56(m, 1H), 8.24-8.19(m, 1H), 7.99(d, J=8.4Hz, 1H), 6.65(d, J=12.7Hz, 1H), 5.69(d, J=9.3Hz, 2H), 3.46(s, 6H), 2.51(s, 3H)。
（１）粉末Ｘ線回折測定
　粉末Ｘ線回折測定は以下の条件にて実施した。
測定条件［装置：リガク製SmartLab；ターゲット：Cu；電圧：45ｋＶ；電流：200mA；走査速度：30度／分］
　本実施例１０（１４）において取得した結晶の粉末Ｘ線回析スペクトルチャートを図１１に示し、その回折角（２θ）（度）および相対強度（％）の結果を表４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000091
（２）示差走査熱量分析（ＤＳＣ分析）
　ＤＳＣ分析は、以下の条件にて実施し、試料とリファレンス（空のアルミニウム製サンプルパン）との間に発生する熱量変化を連続的に測定し記録した。
測定条件［装置：ティー・エイ・インスツルメント製DiscoveryDSC；試料セル：アルミニウムパン；窒素ガス流量：59mL/分；試料量：0.7mg；昇温速度：10℃/分（15～180℃）］
　本実施例１０（１４）において取得した結晶のＤＳＣチャートを図１２に示すが、その吸熱ピークとしては、オンセット温度が約44℃であり、ピーク温度が約75℃であることを確認した。
実施例１０（１５）：１－（４－（４－（５－アセチル－４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル　二水素ホスファート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
　ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－クロロメチルホスファートの代わりにジ－ｔｅｒｔ－ブチル－クロロエチルホスファート（CAS No.1567347-31-2）を、参考例１８→実施例１０記載の操作と同様の操作に付して、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
LCMS保持時間（分）：0.51；
MS(ESI, Pos.)：477(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 8.96(s, 1H), 8.56(s, 1H), 8.27(s, 1H), 7.96(d, J=8.4Hz, 1H), 7.70(brs, 2H), 6.65(d, J=13Hz, 1H), 6.34-6.29(m, 1H), 5.75(brs, 2H), 2.51(s, 3H), 1.80(d, J=6Hz, 3H)。
参考例１９：４－クロロ－７－ヨードイソチアゾロ[４，５－ｃ]ピリジン－３－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
　窒素雰囲気下、硫化ナトリウム（138mg）にジメチルスルホキシドを加えて10分間撹拌した後、参考例２で製造した化合物（500mg）を加えて室温で30分間撹拌した。10℃に冷却後、アンモニア水を加えて30分間撹拌した。Ｎ－クロロスクシンイミド（248mg）を加えて30分間撹拌した後、さらにＮ－クロロスクシンイミド（472mg）を加えて30分間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（5mL）と市水（15mL）を加え、析出物をろ取した。析出物を50℃で1.5時間乾燥後、酢酸エチルに溶解させ、市水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、下記物性値を有する標題化合物（286mg）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.88；
MS(ESI, Pos.)：312(M+H)+；
参考例２０：４－ブロモ－７－ヨードイソチアゾロ[４，５－ｃ]ピリジン－３－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
　窒素雰囲気下、参考例１９で製造した化合物（240mg）にプロピオニトリル（2.4mL）、ブロモトリメチルシラン（0.61mL）を加え、100℃で20時間撹拌した。０℃に冷却後、メチル　ｔｅｒｔ－ブチルエーテル（7.2mL）を加えて１．５時間撹拌した。析出物をろ取し、下記物性値を有する標題化合物（317mg）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.91；
MS(ESI, Pos.)：356(M+H)+；
参考例２１：４－ブロモ－７－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソチアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
　窒素雰囲気下、参考例２０で製造した化合物（384mg）、１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（315mg）および［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム　ジクロロメタン錯体（66mg）の混合物に、１，４－ジオキサン（4.6mL）および2mol/Lリン酸三カリウム水溶液（1.6mL）を加え、105℃で29時間撹拌した。室温に冷却後、酢酸エチルと市水を加え、混合液をセライト（商品名）でろ過した。酢酸エチルで抽出後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hi-flash DIOL）（酢酸エチル：ヘキサン＝75：25～50：50）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（75.7mg）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.86；
MS(ESI, Pos.)：380(M+H)+。
実施例１１：１－（２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソチアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロフェニル）エタン－１－オン　トリフルオロ酢酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
　窒素雰囲気下、参考例２１で製造した化合物（75mg）のＮＭＰ（1.25mL）溶液に、参考例１２（３）で製造した化合物（69mg）、ブチルジ－１－アダマンチルホスフィン（8.9mg）、酢酸パラジウム（2.8mg）、ヨウ化カリウム（2.7mg）および2mol/Lリン酸三カリウム水溶液（0.17mL）を加え、80℃で18時間撹拌した。反応液を放冷後、直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hi-flash DIOL）（酢酸エチル：ヘキサン＝80：20～50：50）で精製し、１－（２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソチアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロフェニル）エタン－１－オン（13mg）を得た。
　この化合物（13mg）に、メタノール（0.65mL）およびメタンスルホン酸（8.3mg）を加えて室温で３時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷後、トリエチルアミン（8.8mg）を加えて濃縮し、残渣を逆相HPLC（使用カラム：YMC Triart C18（30mm×75mm）；移動相：０．１％ＴＦＡ／水／アセトニトリル＝95：5～60：40）で精製し、下記の物性値を有する本発明化合物（3.0mg）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.60；
MS(ESI, Pos.)：369(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.83(s, 1H), 8.32(brs, 1H), 8.10(brs, 1H), 7.94(d, J=8.5Hz, 1H), 7.69(brs, 2H), 6.67(d, J=13.0Hz, 1H), 5.87(s, 2H), 2.49(s, 3H)。
参考例２２：クロロメチル　［１，４′－ビピペリジン］‐１′－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
　１，４′－ビピペリジン（CAS No.4897-50-1）（300mg）をジクロロメタン（8.0mL）に溶解し、0℃に冷却後、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（0.40mL）およびクロロギ酸クロロメチル（CAS No.22128-62-7）を加え30分撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hi-flash SI）（ヘキサン：酢酸エチル＝90：10～20：80）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（452mg）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.49；
MS(ESI, Pos.)：262, 264(M+H)+。
参考例２２（１）：クロロメチル（３－（（（ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシホスホリル）オキシ）メチル）ピリジン－２－イル）（メチル）カルバマート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
　２－（メチルアミノ）ピリジン－３－メタノール（CAS No.32399-12-5）（100mg）のジクロロメタン（3.6mL）溶液を0℃に冷却し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（0.16mL）およびクロロギ酸クロロメチル（63.7μL）を加えた。同温度で３０分撹拌後、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルホスホロアミダイト（0.30mL）（CAS No.137348-86-8）および１Ｈ－テトラゾール（65.9mg）（CAS No.27988-97-2）を加え、さらに30分撹拌した。この反応液に30％過酸化水素水（0.16mL）を０℃下で加え、1.5時間撹拌した。反応を10％亜硫酸ナトリウム水溶液で停止し、飽和硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hi-flash SI、アミノタイプ）（ヘキサン：酢酸エチル＝90：10～20：80）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（165mg）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.92；
MS(ESI, Pos.)：423, 425(M+H)+。
参考例２２（２）：（２－（メチル（（２，２，２－トリクロロエトキシ）カルボニル）アミノ）ピリジン－３－イル）メチル　Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチルグリシナート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
　２－（メチルアミノ）ピリジン－３－メタノール（CAS No.32399-12-5）（300mg）をジクロロメタン（6.0mL）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（0.46mL）を加えて0℃に冷却した。クロロギ酸２，２，２－トリクロロエチル（CAS No. 17341-93-4）（0.33mL）を滴加後、同温度で30分間撹拌した。この溶液に、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（CAS No. 25952-53-8）（624mg）、４－ジメチルアミノピリジン（CAS No.1122-58-3）（80mg）およびＮ－α－(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)サルコシン（CAS No.13734-36-6）（493mg）を加えて、０℃のまま1時間撹拌した。この溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて分液し、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で２回洗浄して、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hi-flash SI）（ヘキサン：酢酸エチル＝80：20～60：40）で精製し、下記の物性値を有する表題化合物（514mg）を得た。
LCMS保持時間（分）：1.03；
MS(ESI, Pos.)：484, 486(M+H)+。
参考例２２（３）：２，２，２－トリクロロエチル　（３－（（（ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシホスホリル）オキシ）メチル）ピリジン－２－イル）（メチル）カルバマート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
　２－（メチルアミノ）ピリジン－３－メタノール（CAS No.32399-12-5）（200mg）をジクロロメタン（8.0mL）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（0.33mL）を加えて０℃に冷却した。クロロギ酸２，２，２－トリクロロエチル（CAS No. 17341-93-4）（0.20mL）を滴加後、同温度で1時間撹拌した。この溶液に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルホスホロアミダイト（0.59mL）（CAS No.137348-86-8）および１Ｈ－テトラゾール（132mg）（CAS No.27988-97-2）を加え、さらに１時間撹拌した。この反応液に30％過酸化水素水（0.33mL）を0℃下で加え、室温に昇温し、１時間撹拌した。反応を10％亜硫酸ナトリウム水溶液で停止し、飽和硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hi-flash SI、ジオールタイプ）（ヘキサン：酢酸エチル＝90：10～70：30）で精製し、下記の物性値を有する標題化合物（109mg）を得た。
LCMS保持時間（分）：1.07；
MS(ESI, Pos.)：507(M+H)+。
実施例１２：（４－（４－（５－アセチル－４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　［１，４′－ビピペリジン］－１′－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
　実施例３で製造した化合物（100mg）と参考例２２で製造した化合物（111mg）をＤＭＦ（1.0mL）に溶解し、この溶液に炭酸セシウム（462mg）およびヨウ化カリウム（94mg）を加え室温で１時間撹拌した。反応液をセライトでろ過し、不溶物を除去した後に減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hi-flash SI，アミノ）（ヘキサン：酢酸エチル＝90：10～20：80）で精製し、下記物性値を有する本発明化合物（74mg）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.63；
MS(ESI, Pos.)：577(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.99(s, 1H), 8.59(s, 1H), 8.34(s, 1H), 7.97(d, J=9.0Hz, 1H), 7.71(brs, 2H), 6.66(d, J=12.0Hz, 1H), 6.12(brs, 2H), 5.78(brs, 2H), 4.07-3.88(m, 2H), 2.89-2.69(m, 3H), 2.52(s, 3H), 2.41-2.30(m, 4H), 1.68-1.60(m, 2H), 1.51-1.21(m, 8H)。
実施例１２（１）：（４－（４－（５－アセチル－４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　メチル（３－（（ホスホノオキシ）メチル）ピリジン－２－イル）カルバマート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
　実施例３で製造した化合物（74.3mg）および参考例２２（１）（134mg）を用い、実施例１２→実施例１０（８）と同様の方法にて、下記物性値を有する本発明化合物（71mg）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.57；
MS(ESI, Pos.)：627(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.98(s, 1H), 8.58(brs, 1H), 8.45-8.41(m, 1H), 8.31(m, 1H), 7.99-7.90(m, 2H), 7.70(brs, 2H), 7.47-7.42(m, 1H), 6.66(d, J= 12Hz, 1H), 6.10(brs, 2H), 5.78(brs, 2H), 4.90-4.62(m, 2H), 3.20(s, 3H), 2.52(s, 3H)。
参考例２３：（２－（（（１－（４－（４－（５－アセチル－４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）ピリジン－３－イル）メチル　Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチルグリシナート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
　実施例３で製造した化合物（100mg）および（２－（（（１－クロロエトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）－３－ピリジニル）メチル　（メチル（（（２－メチル－２－プロパニル）オキシ）カルボニル）アミノ）アセタート（Cas No.338990‐31‐1）（177mg）を実施例１２と同様の方法に付し、下記物性値を有する標題化合物（53.7mg）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.87；
MS(ESI, Pos.)：733(M+H)+。
実施例１２（２）：（２－（（（１－（４－（４－（５－アセチル－４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）ピリジン－３－イル）メチル　メチルグリシナート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
　参考例２３で製造した化合物（48.9mg）のジクロロメタン溶液（1.0mL）に塩酸（4.0M,１，４－ジオキサン溶液）を加え室温下10分撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、下記物性値を有する本発明化合物（26mg）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.63；
MS(ESI, Pos.)：632(M+H)+。
実施例１２（３）：２－（（２－（（（（４－（４－（５－アセチル－４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）ピリジン－３－イル）メトキシ）－Ｎ－メチル－２－オキソエタン－１－アンモニウム　クロリド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
　実施例３で製造した化合物（125mg）および（２－（クロロメトキシカルボニル（メチル）アミノ）－３－ピリジル）メチル　２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）アセタート（185mg）を用い、参考例２３→実施例１２（２）と同様の方法に付し、反応後に生じた沈殿をろ取して、乾燥することで下記の物性値を有する本発明化合物（22mg）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.61；
MS(ESI, Pos.)：618(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ9.19-9.09(m, 3H), 8.70(brs, 1H), 8.56(dd, J=4.7, 1.8Hz, 1H), 8.45(brs, 1H), 8.07(m, 2H), 7.81(brs, 2H), 7.53(dd, J=7.7, 4.7Hz, 1H), 6.75(d, J=12.8Hz, 1H), 6.40-5.83(m, 4H), 5.26-5.03(m, 2H), 4.09(t, J=5.69Hz, 2H),　3.30(brs, 3H), 2.62(m, 3H), 2.58(s, 3H)。
実施例１２（４）：（４－（４－（５－アセチル－４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　（２－モルホリノエチル）　カルボナート　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
　２－モルホリノエタノール（CAS No.622-40-2）（167mg）をジクロロメタン（3.34mL）に溶解し、ピリジン（123μL）を加えて０℃に冷却した。クロロギ酸クロロメチル（CAS No.22128-62-7）（121μL）を滴加し、室温に昇温して30分間撹拌した。この溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をＤＭＦ（4.0mL）に溶解し、実施例３で製造した化合物（200mg）と炭酸セシウム（370mg）とヨウ化カリウム（19mg）を加えて室温で１８時間撹拌した。反応液をろ過し、不溶物を除去した。このろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣで精製（使用カラム：YMC Triart C18（50mm×100mm）；移動相：0.1％ＴＦＡ／水／アセトニトリル＝95：5～50：50）で精製し、濃縮した。得られた粗体をＴＨＦ（4mL）に溶解させ、4mol/L塩化水素ジオキサン溶液（284μL）を加え、生じた固体をろ取し、乾燥することで、下記の物性値を有する本発明化合物（307mg）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.59；
MS(ESI, Pos.)：540(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ10.47(brs, 1H), 9.03(s, 1H), 8.72(s, 1H), 8.42(s, 1H), 8.00(d, J=8.3Hz, 1H), 7.76(brs, 2H), 6.68(d, J=12.8Hz, 1H), 6.27(s, 2H), 5.84(brs, 2H), 4.57-4.52(m, 2H), 4.00-3.92(m, 2H), 3.76-3.66(m, 2H), 3.20-3.06(m, 2H), 2.52(s, 3H)。
参考例２４：（４－（４－（５－アセチル－４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４，５，６－テトラキス（（トリメチルシリル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）　カルボナート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
　実施例３で製造した化合物（700mg）とクロロメチル（３，４，５，６－テトラキス（トリメチルシリルオキシ）テトラヒドロピラン－２－イル）メチルカルボナート（1.45g）をＤＭＦ（14mL）に溶解し、この溶液に炭酸セシウム（842mg）およびヨウ化カリウム（165mg）を加え室温で19時間撹拌した。反応液に水を加え、溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hi-flash SI）（ヘキサン：酢酸エチル＝70：30～40：60）で精製し、下記の物性値を有する標題化合物（792mg）を得た。
LCMS保持時間（分）：1.32；
MS(ESI, Pos.)：877(M+H)+。
実施例１２（５）：（４－（４－（５－アセチル－４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４，５，６－テトラヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）　カルボナート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
　参考例２４で製造した化合物（132mg）をＴＨＦ（1.32mL）に溶解させた。この溶液に1mol/L塩酸（132μL）を加えた後、ＴＨＦ（0.66mL）を加え室温で30分間撹拌した。生じた沈殿をろ取し、乾燥することで下記の物性値を有する本発明化合物（88mg）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.56；
MS(ESI, Pos.)：589(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ9.03(s, 1H), 8.71(s, 1H), 8.41(s, 1H), 8.02(d, J=8.3Hz, 1H), 7.77(brs, 2H), 6.68(d, J=12.8Hz, 1H), 6.22(brs, 2H), 5.85(brs, 2H), 4.89(d, J=3.7Hz, 1H), 4.44-4.28(m, 2H), 4.23-4.13(m, 2H), 3.83-3.76(m, 1H), 2.52(s, 3H)。
実施例１２（６）：（４－（４－（５－アセチル－４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－アミノ－３，４，６－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）　カルボナート　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
　クロロメチル（３，４，５，６－テトラキス（トリメチルシリルオキシ）テトラヒドロピラン－２－イル）メチルカルボナートの代わりに（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３，４，６－トリス（トリメチルシリルオキシ）テトラヒドロピラン－２－イル）メチル　クロロメチルカルボナートを使い、参考例２４→実施例１２（５）と同様の操作に付して、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
LCMS保持時間（分）：0.56；
MS(ESI, Pos.)：588(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ9.03(s, 1H), 8.71(s, 1H), 8.42(s, 1H), 8.00(d, J=8.2Hz, 1H), 7.73(brs, 2H), 6.69(d, J=12.7Hz, 1H), 6.23(brs, 2H), 5.85(brs, 2H), 5.18(m, 1H), 4.46-4.38(m, 1H), 4.28-4.19(m, 1H), 3.88-3.81(m, 1H), 3.22-3.14(m, 1H), 2.94-2.86(m, 1H), 2.53(s, 3H)。
参考例２５：（２－（４－（４－（５－アセチル－４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド）ピリジン－３－イル）メチル　Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチルグリシナート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
　実施例３で製造した化合物（200mg）および参考例２２（３）で製造した化合物（434mg）をＤＭＦ（4.0mL）に溶解し、ジアザビシクロウンデセン（259mg）を加えた。反応液を50℃に昇温して４時間撹拌後、室温に降温してさらに14.5時間撹拌した。この溶液を逆相HPLCで精製（使用カラム：YMC Triart C18（50mm×100mm）；移動相：0.1％ＴＦＡ／水／アセトニトリル＝95：5～50：50）で精製し、下記の物性値を有する標題化合物（177mg）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.90；
MS(ESI, Pos.)：688(M+H)+。
実施例１２（７）：（２－（４－（４－（５－アセチル－４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド）ピリジン－３－イル）メチル　メチルグリシナート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
　参考例２５で製造した化合物（177mg）をジクロロメタン（7.0mL）に溶解し、4mol/L塩化水素ジオキサン溶液（64μL）を加え、室温で２時間撹拌した。この溶液にヘプタン（1.7mL）を滴加し、生じた固体をろ取し、乾燥した。得られた固体を精製水（16mL）に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した。酢酸エチルで抽出し、有機層を濃縮した。残渣をＴＨＦ（5mL）に溶解し、ヘプタン（10mL）を滴加した。生じた固体をろ取し、乾燥することで、下記の物性値を有する本発明化合物（307mg）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.62；
MS(ESI, Pos.)：588(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.99(s, 1H), 8.91(s, 1H), 8.37(m, 1H), 8.17(brs, 1H), 8.00-7.95(m, 2H), 7.72(brs, 2H), 7.44(dd, J=7.6, 4.7Hz, 1H), 6.66(d, J=12.8Hz, 1H), 5.80(brs, 2H), 5.21(brs, 2H), 3.40(brs, 3H), 2.53(s, 3H), 2.25(s, 3H)。
参考例２６：（２－（４－（４－（５－アセチル－４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド）ピリジン－３－イル）メチル　ジ－ｔｅｒｔ－ブチル　ホスファート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
　参考例２２（２）の代わりに参考例２２（３）で製造した化合物を用いて、参考例２５と同様の操作に付すことで、下記の物性値を有する標題化合物を得た。
LCMS保持時間（分）：0.89；
MS(ESI, Pos.)：709(M+H)+。
実施例１２（８）：（２－（４－（４－（５－アセチル－４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド）ピリジン－３－イル）メチル　二水素ホスファート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
　参考例２６で製造した化合物を実施例１０（１）と同様の操作に付すことで、下記の物性値を有する本発明化合物を得た。
LCMS保持時間（分）：0.57；
MS(ESI, Pos.)：597(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.99(s, 1H), 8.91(s, 1H), 8.32(m, 1H), 8.17(brs, 1H), 8.02-7.96(m, 2H), 7.73(brs, 2H), 7.46(dd, J=7.6, 4.8Hz, 1H), 6.66(d, J=12.8Hz, 1H), 5.80(brs, 2H), 5.01(brs, 2H), 3.37(s, 3H), 2.52(s, 3H)。
実施例１２（９）：（４－（４－（５－アセチル－４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）グリシン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
　実施例３で製造した化合物（100mg）の１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン（以下、ＤＭＩ）（2.0mL）溶液に、ｔｅｒｔ-ブチル　２－イソシアナートアセタート（CAS No.113238-61-2）（89mg）を加え、室温で16時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をジクロロメタン（1mL）に溶解させた後、トリフルオロ酢酸（0.2mL）を加え、室温で6時間撹拌した。溶媒を留去させることで下記物性値を有する本発明化合物（89mg）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.64；
MS(ESI, Pos.)：454(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 9.12(s, 1H), 8.97(s, 1H), 8.92(t, J=6Hz, 1H), 8.57(s, 1H), 8.00(d, J=8.5Hz, 1H), 7.73(brs, 2H), 6.67(d, J=12.5Hz, 1H), 5.85(brs, 2H), 3.96(d, J=6Hz, 2H), 2.51(s, 3H)。
実施例１２（１０）：メチル　４－（４－（５－アセチル－４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
　実施例３で製造した化合物（50mg）のＤＭＩ（1.0mL）溶液に、クロロギ酸メチル（CAS No.79-22-1）（67mg）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、析出物をろ取することで下記物性値を有する本発明化合物（55mg）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.69；
MS(ESI, Pos.)：411(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 9.10(s, 1H), 8.94(s, 1H), 8.60(s, 1H), 7.98(d, J=8.6Hz, 1H), 7.73(brs, 2H), 6.66(d, J=13Hz, 1H), 5.83(brs, 2H), 4.05(s, 3H), 2.51(s, 3H)。
実施例１２（１１）：（（（（４－（４－（５－アセチル－４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）メチル　イソプロピル　カルボナート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
　実施例１０（１）で製造した化合物（100mg）をＤＭＦ（2.0mL）に溶解し、この溶液にＮ，Ｎ’－ジシクロヘキシル－４－モルホリンカルボキサアミジン（CAS No. 4975-73-9）（254mg）と炭酸クロロメチルイソプロピル（CAS No.35180-01-9）（198mg）を加え室温で24時間撹拌した。反応液をろ過し、不溶物を除去した後に、ろ液を逆相HPLCで精製（使用カラム：YMC Triart C18（50mm×100mm）；移動相：0.1％ＴＦＡ／水／アセトニトリル＝95：5～50：50）で精製し、下記の物性値を有する本発明化合物（52mg）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.60；
MS(ESI, Pos.)：579(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6):δ9.02(s, 1H), 8.65(s, 1H), 8.37(s, 1H), 8.01(d, J=8.4Hz, 1H), 7.75(brs, 2H), 6.68(d, J=12.8Hz, 1H) , 5.93(d, J=10.3Hz, 2H), 5.81(brs, 2H) , 5.47(d, J=13.3Hz, 2H), 4.81(qq, J=6.2, 6.2Hz, 1H),　2.52(s, 3H), 1.23(d, J=6.2Hz, 6H)。
［薬理実施例］
実施例１３：THP1-Dual細胞に対する作用
　THP1-Dual細胞（Invivogen社）をRPMI培地に懸濁し、2×106細胞/mLの細胞懸濁液を調製した。96穴プレートに50μLずつ細胞懸濁液を分注し、さらに6～20,000 nmol/Lの化合物溶液を50μLずつ添加した。化合物添加後、37℃にて約24時間インキュベートした。インキュベート後、各ウェルから10μLの細胞懸濁液を回収し、Quanti-luc（Invivogen社）50μLと混和した。その後、マイクロプレートリーダー（Molcular Devices社）を用いて発光を検出することで、IRF（Interferon regulatory factor）経路の活性化を測定した。
　各実施例において示される本発明化合物のEC50値を以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000117
実施例１４：THP1-Dual-STING KO細胞に対する作用
　STING遺伝子をホモ欠損させたTHP1-Dual細胞（THP1-Dual-STING KO細胞）（Invivogen社）をRPMI培地に懸濁し、2×106細胞/mLの細胞懸濁液を調製した。96穴プレートに50μＬずつ細胞懸濁液を分注し、さらに6～20,000nMの化合物溶液を50μLずつ添加した。化合物添加後、37℃にて約24時間インキュベートした。インキュベート後、各ウェルから10μLの細胞懸濁液を回収し、Quanti-luc（Invivogen社）50μLと混和した。その後、マイクロプレートリーダーを用いて発光を検出することで、IRF経路の活性化を測定した。
　実施例１に示される本発明化合物は、IRF活性化作用を示さなかった。したがって、実施例１に例示されている本発明化合物のIRF活性化作用は、本発明化合物によるSTINGへの作動活性に基づくものであることが示された。
実施例１５：IDO1阻害活性評価
　IDO1阻害活性の評価はIDO1 Fluorogenic Inhibitor Screening Assay Kit（BPS Bioscience社）を用いて実施した。具体的には、IDO1 Fluorogenic Reaction Solutionを溶解させ、各ウェルに180μＬずつ添加した。次に0.6、2、6、20、60および200μmol/Lの濃度の化合物を10μLずつ添加した。さらに、IDO1 His-Tag溶液を10μLずつ添加した後、室温で１時間インキュベートした。次に、Fluorescence Solutioonを20μLずつ添加し、37℃にて４時間インキュベートした。室温で10分静置した後、マイクロプレートリーダーを用いて蛍光を測定した（excitation：400nm，emission：510nm）。
　実施例１で製造した本発明化合物は、IDO1阻害活性を示さなかった。
実施例１６：各種キナーゼに対する阻害活性評価
　4μmol/L被験物質（実施例１で製造した本発明化合物）溶液（最終濃度の４倍濃度）をアッセイバッファー（20 mmol/L HEPES，0.01％ Triton X-100，1 mmol/L DTT，pH7.5）にて調製した。4 μmol/L基質/ATP/金属溶液（最終濃度の４倍濃度）をキットバッファー（20 mmol/L HEPES，0.01％ Triton X-100，5 mmol/L DTT，pH7.5）にて調製した。最終濃度の２倍濃度の各種キナーゼ溶液をアッセイバッファーにて調製した。5μLの当該被験物質溶液、5μLの当該基質/ATP/金属溶液および10μＬの当該キナーゼ溶液をポリプロピレン製384ウェルプレートのウェル内で混合し、室温にて１ないし５時間反応させた。70μLのターミネーションバッファー（QuickScout Screening Assist MSA; Carna Biosciences社）を添加して反応を停止させた。反応溶液中の基質ペプチドとリン酸化ペプチドをLabChip system（Perkin Elmer社）にて分離、定量した。キナーゼ反応は基質ペプチドピーク高さ（S）とリン酸化ペプチドピーク高さ（P）から計算される生成物比（P/（P+S））にて評価した。なお、評価に用いた各種キナーゼは以下のとおりである。
BTK、KDR、PKCα～ιの各サブタイプ、CDK2～9の各CDK、FAK、TIE2、RAF1およびBRAF
　実施例１で製造した本発明化合物は、評価した何れのキナーゼに対しても、有意な阻害活性を示さなかった。
実施例１７：マウス大腸癌細胞株MC38皮下担癌モデルにおける抗腫瘍作用の評価
　C57/BL6マウス由来大腸癌細胞株MC38を同種同系マウス（C57/BL6、雌、６週齢（日本チャールズリバー社））の右側腹部に皮下移植し（ここで、移植日をDay0とした。）、MC38皮下担癌マウスを作製した。移植７日後に、腫瘍体積に基づき群分けを実施し、MC38皮下担癌マウスに対して、Vehicle群（n=8）ならびに実施例１に示される化合物投与群（3mg/kg、n=6）を設定した。腫瘍体積の変化を継時的に移植26日後（Day26）まで測定した。腫瘍体積は以下の式より算出した。
［腫瘍体積（mm3）］＝［長径（mm）］×［短径（mm）］2×0.5
　その結果を図１に示す。
　実施例１で製造した化合物は、3 mg/kgの投与量において、腫瘍増殖をほぼ完全に抑制した。
実施例１８：マウス大腸癌細胞株MC38皮下担癌モデルにおける抗腫瘍作用の評価
　C57/BL6マウス由来大腸癌細胞株MC38を同種同系マウス（C57/BL6、雌、６週齢（日本チャールズリバー社））の右側腹部に皮下移植し（ここで、移植日をDay0とした。）、MC38皮下担癌マウスを作製した。移植７または８日後に、腫瘍体積に基づき群分けを実施し、MC38皮下担癌マウスに対して、Vehicle（n=8または6）ならびに実施例１０および１０（１）～１０（６）に示される各化合物（各々1、1、1、10、3、1および1 mg/kg；n=8または6）を投与した。腫瘍体積の変化を継時的に移植28または30日後（Day28または30）まで測定した。腫瘍体積は実施例１７で示した式より算出した。
　その結果を図２および３に示す。
　実施例１０および１０（１）～１０（６）で各々製造した何れの化合物も、上記各投与量において、腫瘍増殖を抑制した。すなわち、実施例１０および１０（１）～１０（６）で各々製造した各化合物投与群では、移植後30日においても腫瘍体積中央値は500 mm3未満であった。
実施例１９：プロドラッグ体の活性本体への変換
　最終濃度が1μmol/Lとなるよう、下記表５中の各実施例化合物溶液（50μmol/L、5％DMSO含有50％アセトニトリル）を血漿（245μL）に添加した。37℃で保温した。60分後に反応液を40μL採取し、カンデサルタン（内標準物質）含有アセトニトリル／エタノール（7：3）200μLに添加した。
　当該血漿中の実施例３で製造した化合物の濃度を以下の方法に従い、LC-MS/MSで分析した。
［ＬＣ－ＭＳシステム］
Prominence UFLCXR（島津製作所）、API5000（AB Sciex）
［前処理法］
　除蛋白用フィルタープレートに全量を移して吸引ろ過し、ろ液を水で２倍希釈した。
［ＬＣカラム］Shim-pack XR-ODSII 2.0mm ID×75mm（島津製作所）
［ＬＣ条件］
　カラム温度：40℃；
　移動相：Ａ：0.2％ギ酸5mM酢酸アンモニウム水溶液；および
　　　　　Ｂ：アセトニトリル；
　グラジエントプログラム：
　　　　　　　時間（分）0→1.5→3.0→3.1→4；
　　　　　　　移動相Ｂ（％）10→90→90→10→10；および
　　　　　　　流量：0.5mL/分。
［ＭＳ条件］
　エレクトロスプレー法、ポジティブモード、多重反応モニタリング；
　ＭＳモニターイオン：
　実施例３で製造した化合物：m/z353.0→m/z311.2、DP：80、CE：35；および
　カンデサルタン（内標準物質）：m/z309.1→m/z163.0、DP：71、CE：21。
　実試料と同じマトリックスの検量線用標準試料のピーク面積比（実施例３化合物のピーク面積／カンデサルタンのピーク面積）から回帰式を算出し、実試料のピーク面積比を、回帰式に代入して定量値を算出した。60分後の試料中の実施例３の化合物濃度を比較して、以下の式より変換率（％）を算出した。
変換率（％）＝60分後試料中の実施例３化合物の濃度（μmol/L）×100
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000118
　表中、「＋」は、表中の各実施例化合物の実施例３の化合物への変換率が25％未満であることを表し、「＋＋」は25％以上かつ50％未満であることを表し、「＋＋＋」は50％以上であることを表す。
　プロドラッグである上記表中の実施例化合物は、血漿中においてその活性本体である実施例３の化合物に変換されることが確認された。
［製剤実施例］
製剤例１
　以下の各成分を常法により混合した後、溶液を常法により滅菌し、5mLずつアンプルに充填し、常法により凍結乾燥し、１アンプル中20mgの活性成分を含有するアンプル１万本を得ることができる。
・メチル　２－アミノ－５－（３－アミノ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－フルオロベンゾアート
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２００ｇ
・マンニトール　　　　　　　　　　　　　　　　　２０ｇ
・蒸留水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５０Ｌ
　本発明化合物は、STINGに対する作動活性を有するため、それを有効成分として含む医薬品は、がんもしくは感染症の進行抑制、再発抑制および／または治療剤として有用である。

Claims (36)

  1. 一般式（Ｉ－１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、ＸおよびＹは各々－ＣＨ＝または窒素原子を表し（但し、ＸおよびＹの両方が同時に－ＣＨ＝を表さない。）、Ｚは酸素原子または硫黄原子を表し、Ｔは炭素原子または窒素原子を表し、環Ａは５～７員単環を表し、環Ｂは５～７員単環または８～１０員二環を表し、Ｌ１は、結合手、－Ｏ－、－ＣＯＮＨ－、－ＣＯ－、－ＣＯ２－、－Ｓ－、－ＳＯ２－または－ＳＯ－を表し、Ｌ２は、結合手、Ｃ１～３アルキレン基、Ｃ３～７シクロアルキレン基またはフェニレン基を表し、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｎ（Ｒ１ａ）２（ここで、二つのＲ１ａは、各々独立して、水素原子またはＣ１～４アルキル基を表す。）、Ｃ１～４アルキル基、カルボキシ基、Ｃ１～４アルコキシカルボニル基、Ｃ１～４ハロアルキル基、メチル－ｄ３基、Ｃ３～７シクロアルキル基、フェニル基または３～７員単環式非芳香族複素環を表し、Ｒ２ｃは、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１～４アルコキシ基または－ＣＨ２ＮＲ２ｄＲ２ｅもしくはＮＲ２ｄＲ２ｅ（ここで、Ｒ２ｄは、水素原子、Ｃ１～４アルキル基またはＲＦＲを表し、Ｒ２eは水素原子を表す。）を表し、ｍは０または１の整数を表し、Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１～４アルキル基、Ｃ１～４アルコキシ基、Ｃ１～４ハロアルキル基、Ｃ１～４ハロアルコキシ基またはアミノ基を表し、ｎは１～１６の整数を表し（ここで、ｎが２以上の場合、複数のＲ３が表す基は同じでも異なっていてもよい。）、Ｒ４ａは、水素原子、Ｃ１～４アルキル基、カルボキシ基またはＲＦＲを表し、Ｒ５はＣ１～４アルキル基を表し、ｐは０～５の整数を表し（ここで、ｐが２以上の場合、複数のＲ５が表す基は同じでも異なっていてもよい。）、Ｒ６ａは、水素原子、Ｃ１～４アルキル基またはＲＦＲを表し、ここで、ＲＦＲは、（ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     ［式中、ｒは０または１の整数を表し、ＲＦｂは、各々独立して、水素原子またはＣ１～４アルキル基を表し、ＲＦｃは、
    （ａ）－Ｌ３－Ｒ８［式中、Ｌ３は、結合手、直鎖もしくは分岐鎖のＣ１～４アルキレン基、Ｃ３～６シクロアルキレン基、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     ［式中、Ｌ４は直鎖または分岐鎖のＣ１～４アルキレン基を表し、ＲＦｂは前記と同じ意味を表す。］を表し、Ｒ８は、Ｃ１～４アルキル基、アミノ基、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     ［式中、ＲＦａは、各々独立して、水素原子、Ｃ１～４アルキル基、Ｃ３～６シクロアルキル基、－（ＣＨ２）２ＯＨ、－ＣＲＦｂ ２ＯＣ（＝Ｏ）－（Ｃ１～４アルキル）、－ＣＲＦｂ ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ－（Ｃ１～４アルキル）またはベンジル基を表し、ＲＦｄは、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１～４アルキル基、Ｃ１～４アルコキシ基もしくはＣ１～４ハロアルキル基で置換されていてもよいＣ１～４アルキル基を表し、Ｌ５は、結合手または一もしくは二つのＲＦｂで置換されていてもよい直鎖のＣ１～４アルキレン基（但し、基中の隣接する二つの炭素原子が－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＦｂ－に置き換わっていてもよく、同じ炭素原子に結合する二つのＲＦｂは環を形成してもよい。）を表し、ＲＦｅは、各々独立して、水酸基またはアミノ基を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。］を表す。］、もしくは
    （ｂ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     ［式中、Ｑは－Ｎ＝または－ＣＨ＝を表し、Ｌ６は、結合手、－ＮＲＦｂ－または直鎖もしくは分岐鎖のＣ１～４アルキレン基を表し、Ｒ１０は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１～４アルキル基、Ｃ１～４アルコキシ基またはＣ１～４ハロアルキル基を表し、ｋは０～３の整数を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。ここで、複数のＲ１０は同じでも異なっていてもよい。］を表す。］、もしくは
    （ｉｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     ［式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。］を表し、Ｒ７は水素原子を表し、ｂは環Ｂの結合位置を表す。但し、Ｒ２ｄ、Ｒ４ａおよびＲ６ａのうち、何れか一つがＲＦＲを表す。］で示される化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  2. 環Ａが、（ａ）Ｃ５～６単環式炭素環もしくは（ｂ）酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～６員単環式複素環である、請求項１記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  3. 環Ｂが、（ａ）Ｃ５～６単環式炭素環もしくは（ｂ）酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～６員単環式複素環である、請求項１もしくは２記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  4. 環Ａが、（ａ）ベンゼン環もしくは（ｂ）酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～６員単環式芳香族複素環である、請求項１もしくは３記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  5. 環Ｂが、（ａ）ベンゼン環もしくは（ｂ）酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～６員単環式芳香族複素環である、請求項１、２および４の何れか一項記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  6. 環Ａが、１～４個の窒素原子を含み、その他のヘテロ原子を含まない５～６員単環式芳香族含窒素複素環を表す、請求項１、３および５の何れか一項記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  7. Ｚが酸素原子である、請求項１～６の何れか一項記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  8. Ｘが窒素原子であり、Ｙが－ＣＨ＝である、請求項１～７の何れか一項記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  9. 一般式（Ｉ－１）の
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     ［式中、矢印は一般式（Ｉ－１）中のｂで示される炭素原子に結合し、その他の記号は請求項１と同じ意味を表す。］が、式（Ｉｂ－１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     ［式中、Ｕは窒素原子または炭素原子を表し（ここで、Ｕが窒素原子を表す場合、ｍは０を表し、Ｕが炭素原子を表す場合、ｍは１を表す。）、Ｗは－ＣＲ３＝または窒素原子を表し、Ｖは－ＣＨ＝または窒素原子を表し、式（Ｉｂ－１）が複数のＲ３を有する場合、それらが表す基は同じでも異なっていてもよく、その他の記号は前記および請求項１と同じ意味を表す。］で示される基である、請求項１～８の何れか一項記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  10. 一般式（Ｉ－１）で示される化合物が、一般式（ＩＩ－１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     ［式中、すべての記号は請求項１および９と同じ意味を表す。］で示される化合物である、請求項１記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  11. Ｔが窒素原子である、請求項１～１０の何れか一項記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  12. Ｕが炭素原子である、請求項９～１１の何れか一項記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  13. 環Ａが、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、チアゾールまたはイソチアゾールである、請求項１、３、５および７～１２の何れか一項記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  14. 一般式（Ｉ－１）で示される化合物が、一般式（ＩＩＩ－１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     ［式中、ｐａは０～２の整数を表し、その他の記号は請求項１および９と同じ意味を表す。］で示される化合物である、請求項１記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  15. Ｌ２が、結合手またはＣ１～３アルキレン基である、請求項１～１４の何れか一項記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  16. Ｌ１が、－ＣＯＮＨ－（但し、当該基の左側が環Ｂに結合する。）、－ＣＯ－、－ＣＯ２－、－Ｓ－、－ＳＯ２－または－ＳＯ－である、請求項１～１５の何れか一項記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  17. Ｒ１が、水素原子またはＣ１～４アルキル基である、請求項１～１６の何れか一項記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  18. Ｒ２ｃが、ニトロ基またはＮＲ２ｄＲ２ｅである、請求項１～１７の何れか一項記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  19. Ｒ３が、水素原子、ハロゲン原子または水酸基である、請求項１～１８の何れか一項記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  20. Ｒ４ａがＲＦＲであり、Ｒ２ｄおよびＲ６ａがともに水素原子である、請求項１～１９の何れか一項記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  21. ｐおよびｐａが、０または１の整数である、請求項１～２０の何れか一項記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  22. ＲＦＲが、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
     ［式中、ＲＦｃは請求項１と同じ意味を表す。］である、請求項１～２１の何れか一項記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  23. ＲＦｃが、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
     ［式中、すべての記号は請求項１と同じ意味を表す。］である、請求項１～２２の何れか一項記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  24. ＲＦｃが、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
     である、請求項１～２２の何れか一項記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  25. 一般式（Ｉ－１）で示される化合物が、
    （１）　（４－（４－（５－アセチル－４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４，５，６－テトラヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）　カルボナート、
    （２）　２－（（２－（（（（４－（４－（５－アセチル－４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）ピリジン－３－イル）メトキシ）－Ｎ－メチル－２－オキソエタン－１－アンモニウム　クロリド、
    （３）　（４－（４－（５－アセチル－４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　メチル（３－（（ホスホノオキシ）メチル）ピリジン－２－イル）カルバマート、
    （４）　（４－（４－（５－アセチル－４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－アミノ－３，４，６－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）　カルボナート、
    （５）　（４－（４－（５－アセチル－４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　［１，４′－ビピペリジン］－１′－カルボキシラート、
    （６）　（４－（４－（５－アセチル－４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル　（２－モルホリノエチル）　カルボナート、
    （７）　（４－（４－（５－アセチル－４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）グリシン、
    （８）　（２－（（（１－（４－（４－（５－アセチル－４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）ピリジン－３－イル）メチル　メチルグリシナート、
    （９）　メチル　４－（４－（５－アセチル－４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシラート、
    （１０）　（２－（４－（４－（５－アセチル－４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド）ピリジン－３－イル）メチル　メチルグリシナート、および
    （１１）　（２－（４－（４－（５－アセチル－４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド）ピリジン－３－イル）メチル　二水素ホスファートからなる群から選択される請求項１記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  26. （１）　（（（（４－（４－（５－アセチル－４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）メチル　イソプロピル　カルボナート、または
    （２）　１－（４－（４－（５－アセチル－４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３－アミノイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル　二水素ホスファート、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  27. 一般式（Ｉ－１）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
  28. 一般式（Ｉ－１）で示される化合物もしくはその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、がんもしくは感染症の進行抑制、再発抑制および／または治療剤。
  29. がんが、固形がんまたは血液がんである、請求項２８記載の剤。
  30. 固形がんが、悪性黒色腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、頭頸部癌、腎細胞癌、乳癌、卵巣癌、卵巣明細胞腺癌、鼻咽頭癌、子宮癌、肛門癌、大腸癌、直腸癌、結腸癌、肝細胞癌、食道癌、胃癌、食道胃接合部癌、膵癌、尿路上皮癌、前立腺癌、卵管癌、原発性腹膜癌、悪性胸膜中皮腫、胆嚢癌、胆管癌、胆道癌、皮膚癌、精巣癌（胚細胞腫瘍）、膣癌、外陰部癌、陰茎癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、脊椎腫瘍、神経芽細胞腫、髄芽腫、眼網膜芽細胞腫、神経内分泌腫瘍、脳腫瘍および扁平上皮癌から選択される１以上の癌である、請求項２９記載の剤。
  31. 固形がんが、骨・軟部肉腫またはカポジ肉腫である、請求項２９記載の剤。
  32. 血液がんが、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫、白血病、中枢神経系原発悪性リンパ腫、骨髄異形成症候群および骨髄増殖症候群から選択される１以上のがんである、請求項２９記載の剤。
  33. さらに１種以上の他の抗がん剤と併用して投与されることを特徴とする、請求項２８～３２の何れか一項記載の剤。
  34. 他の抗がん剤が、がん免疫治療薬である、請求項３３記載の剤。
  35. がん免疫治療薬が、抗PD-1抗体または抗PD-L1抗体である、請求項３４記載の剤。
  36. 一般式（Ｉ－１）で示される化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含むSTING作動剤。
PCT/JP2020/016064 2020-04-10 2020-04-10 Ｓｔｉｎｇ作動化合物 WO2021205631A1 (ja)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17/916,343 US20230151024A1 (en) 2020-04-10 2020-04-10 Sting agonistic compound
PCT/JP2020/016064 WO2021205631A1 (ja) 2020-04-10 2020-04-10 Ｓｔｉｎｇ作動化合物
EP20930364.3A EP4134134A4 (en) 2020-04-10 2020-04-10 STING AGONIST COMPOUND
JP2021503933A JPWO2021205631A1 (ja) 2020-04-10 2020-04-10

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/JP2020/016064 WO2021205631A1 (ja) 2020-04-10 2020-04-10 Ｓｔｉｎｇ作動化合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2021205631A1 true WO2021205631A1 (ja) 2021-10-14
WO2021205631A9 WO2021205631A9 (ja) 2021-12-09

Family

ID=78023283

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2020/016064 WO2021205631A1 (ja) 2020-04-10 2020-04-10 Ｓｔｉｎｇ作動化合物

Country Status (4)

Country Link
US (1) US20230151024A1 (ja)
EP (1) EP4134134A4 (ja)
JP (1) JPWO2021205631A1 (ja)
WO (1) WO2021205631A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP4134098A4 (en) * 2020-04-10 2024-05-15 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. CANCER THERAPY METHODS

Citations (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2868691A (en) 1956-03-21 1959-01-13 Riker Laboratories Inc Self-propelling compositions for inhalation therapy containing a salt of isoproterenol or epinephrine
US3095355A (en) 1961-10-12 1963-06-25 Revlon Aerosol composition
WO2001014424A2 (en) 1999-08-24 2001-03-01 Medarex, Inc. Human ctla-4 antibodies and their uses
WO2006007448A2 (en) 2004-06-17 2006-01-19 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions and related methods of use
WO2006121168A1 (en) 2005-05-09 2006-11-16 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Human monoclonal antibodies to programmed death 1(pd-1) and methods for treating cancer using anti-pd-1 antibodies alone or in combination with other immunotherapeutics
WO2007005874A2 (en) 2005-07-01 2007-01-11 Medarex, Inc. Human monoclonal antibodies to programmed death ligand 1 (pd-l1)
WO2008156712A1 (en) 2007-06-18 2008-12-24 N. V. Organon Antibodies to human programmed death receptor pd-1
WO2014151634A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic inhibitors of the pd-1/pd-l1 and cd80(b7-1)/pd-l1 protein/protein interactions
WO2015034820A1 (en) 2013-09-04 2015-03-12 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
WO2015160636A1 (en) * 2014-04-16 2015-10-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Factor ixa inhibitors
WO2015160641A2 (en) 2014-04-14 2015-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
WO2016039749A1 (en) 2014-09-11 2016-03-17 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic inhibitors of the pd-1/pd-l1 and cd80 (b7-1)/pd-li protein/protein interactions
WO2016057624A1 (en) 2014-10-10 2016-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
WO2016077518A1 (en) 2014-11-14 2016-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic peptides useful as immunomodulators
WO2016100608A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
WO2016100285A1 (en) 2014-12-18 2016-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
WO2016126646A1 (en) 2015-02-04 2016-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
WO2016149351A1 (en) 2015-03-18 2016-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
US20170050967A1 (en) 2015-08-20 2017-02-23 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Ganciclovir derivatives for modulating innate and adaptive immunity and for use in immunotherapy
WO2017066227A1 (en) 2015-10-15 2017-04-20 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
WO2017070089A1 (en) 2015-10-19 2017-04-27 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
US20170146519A1 (en) 2015-11-20 2017-05-25 Oregon Health & Science University Sting agonists and methods of selecting sting agonists
WO2017087777A1 (en) 2015-11-19 2017-05-26 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2017093933A1 (en) 2015-12-03 2017-06-08 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Cyclic purine dinucleotides as modulators of sting
WO2017106740A1 (en) 2015-12-16 2017-06-22 Aduro Biotech, Inc. Methods for identifying inhibitors of "stimulator of interferon gene"-dependent interferon production
WO2017106634A1 (en) 2015-12-17 2017-06-22 Incyte Corporation N-phenyl-pyridine-2-carboxamide derivatives and their use as pd-1/pd-l1 protein/protein interaction modulators
WO2017112730A1 (en) 2015-12-22 2017-06-29 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2017118762A1 (en) 2016-01-08 2017-07-13 Rijksuniversiteit Groningen Inhibitors of the pd-1/pd-l1 protein/protein interaction
WO2017151830A1 (en) 2016-03-04 2017-09-08 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
WO2017175156A1 (en) 2016-04-07 2017-10-12 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides useful as protein modulators
WO2017176608A1 (en) 2016-04-05 2017-10-12 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic inhibitors of the pd-1/pd-l1 and cd80/pd-l1 protein/protein interactions
WO2017186711A1 (en) 2016-04-25 2017-11-02 Invivogen Novel complexes of immunostimulatory compounds, and uses thereof
WO2017192961A1 (en) 2016-05-06 2017-11-09 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2017202274A1 (zh) 2016-05-23 2017-11-30 中国医学科学院药物研究所 烟醇醚类衍生物、及其制法和药物组合物与用途
WO2017205464A1 (en) 2016-05-26 2017-11-30 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2018067423A1 (en) 2016-10-04 2018-04-12 Merck Sharp & Dohme Corp. BENZO[b]THIOPHENE COMPOUNDS AS STING AGONISTS
WO2019158731A1 (en) * 2018-02-16 2019-08-22 Ucb Biopharma Sprl Pharmaceutical 6,5 heterobicyclic ring derivatives
WO2020010092A1 (en) * 2018-07-03 2020-01-09 Ifm Due, Inc. Compounds and compositions for treating conditions associated with sting activity
WO2020075790A1 (ja) * 2018-10-11 2020-04-16 小野薬品工業株式会社 Ｓｔｉｎｇ作動化合物

Patent Citations (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2868691A (en) 1956-03-21 1959-01-13 Riker Laboratories Inc Self-propelling compositions for inhalation therapy containing a salt of isoproterenol or epinephrine
US3095355A (en) 1961-10-12 1963-06-25 Revlon Aerosol composition
WO2001014424A2 (en) 1999-08-24 2001-03-01 Medarex, Inc. Human ctla-4 antibodies and their uses
WO2006007448A2 (en) 2004-06-17 2006-01-19 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions and related methods of use
WO2006121168A1 (en) 2005-05-09 2006-11-16 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Human monoclonal antibodies to programmed death 1(pd-1) and methods for treating cancer using anti-pd-1 antibodies alone or in combination with other immunotherapeutics
WO2007005874A2 (en) 2005-07-01 2007-01-11 Medarex, Inc. Human monoclonal antibodies to programmed death ligand 1 (pd-l1)
WO2008156712A1 (en) 2007-06-18 2008-12-24 N. V. Organon Antibodies to human programmed death receptor pd-1
WO2014151634A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic inhibitors of the pd-1/pd-l1 and cd80(b7-1)/pd-l1 protein/protein interactions
WO2015034820A1 (en) 2013-09-04 2015-03-12 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
WO2015160641A2 (en) 2014-04-14 2015-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
WO2015160636A1 (en) * 2014-04-16 2015-10-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Factor ixa inhibitors
WO2016039749A1 (en) 2014-09-11 2016-03-17 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic inhibitors of the pd-1/pd-l1 and cd80 (b7-1)/pd-li protein/protein interactions
WO2016057624A1 (en) 2014-10-10 2016-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
WO2016077518A1 (en) 2014-11-14 2016-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic peptides useful as immunomodulators
WO2016100285A1 (en) 2014-12-18 2016-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
WO2016100608A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
WO2016126646A1 (en) 2015-02-04 2016-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
WO2016149351A1 (en) 2015-03-18 2016-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
US20170050967A1 (en) 2015-08-20 2017-02-23 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Ganciclovir derivatives for modulating innate and adaptive immunity and for use in immunotherapy
WO2017066227A1 (en) 2015-10-15 2017-04-20 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
WO2017070089A1 (en) 2015-10-19 2017-04-27 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2017087777A1 (en) 2015-11-19 2017-05-26 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
US20170146519A1 (en) 2015-11-20 2017-05-25 Oregon Health & Science University Sting agonists and methods of selecting sting agonists
WO2017093933A1 (en) 2015-12-03 2017-06-08 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Cyclic purine dinucleotides as modulators of sting
WO2017106740A1 (en) 2015-12-16 2017-06-22 Aduro Biotech, Inc. Methods for identifying inhibitors of "stimulator of interferon gene"-dependent interferon production
WO2017106634A1 (en) 2015-12-17 2017-06-22 Incyte Corporation N-phenyl-pyridine-2-carboxamide derivatives and their use as pd-1/pd-l1 protein/protein interaction modulators
WO2017112730A1 (en) 2015-12-22 2017-06-29 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2017118762A1 (en) 2016-01-08 2017-07-13 Rijksuniversiteit Groningen Inhibitors of the pd-1/pd-l1 protein/protein interaction
WO2017151830A1 (en) 2016-03-04 2017-09-08 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
WO2017176608A1 (en) 2016-04-05 2017-10-12 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic inhibitors of the pd-1/pd-l1 and cd80/pd-l1 protein/protein interactions
WO2017175156A1 (en) 2016-04-07 2017-10-12 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides useful as protein modulators
WO2017186711A1 (en) 2016-04-25 2017-11-02 Invivogen Novel complexes of immunostimulatory compounds, and uses thereof
WO2017192961A1 (en) 2016-05-06 2017-11-09 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2017202274A1 (zh) 2016-05-23 2017-11-30 中国医学科学院药物研究所 烟醇醚类衍生物、及其制法和药物组合物与用途
WO2017202276A1 (zh) 2016-05-23 2017-11-30 中国医学科学院药物研究所 苯醚类衍生物、及其制法和药物组合物与用途
WO2017202275A1 (zh) 2016-05-23 2017-11-30 中国医学科学院药物研究所 溴代苄醚衍生物、及其制法和药物组合物与用途
WO2017202273A1 (zh) 2016-05-23 2017-11-30 中国医学科学院药物研究所 苄苯醚类衍生物、及其制法和药物组合物与用途
WO2017205464A1 (en) 2016-05-26 2017-11-30 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2018067423A1 (en) 2016-10-04 2018-04-12 Merck Sharp & Dohme Corp. BENZO[b]THIOPHENE COMPOUNDS AS STING AGONISTS
WO2019158731A1 (en) * 2018-02-16 2019-08-22 Ucb Biopharma Sprl Pharmaceutical 6,5 heterobicyclic ring derivatives
WO2020010092A1 (en) * 2018-07-03 2020-01-09 Ifm Due, Inc. Compounds and compositions for treating conditions associated with sting activity
WO2020075790A1 (ja) * 2018-10-11 2020-04-16 小野薬品工業株式会社 Ｓｔｉｎｇ作動化合物

Non-Patent Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANGEW. CHEM. INT. ED., vol. 54, 2015, pages 11760 - 11764
CAS , no. 1567347-31-2
CAS, no. 1326283-60-6
CORRALES L., CELL REP, vol. 11, no. 7, 2015, pages 1018 - 1030
DAL PIAZ V, ET AL: "Isoxazolo[3,4-d]pyridazinones and analogues as Leishmania mexicana PDE inhibitors.", IL FARMACO, vol. 57, no. 2, 1 February 2002 (2002-02-01), FR , pages 89 - 96, XP002322631, ISSN: 0014-827X, DOI: 10.1016/S0014-827X(01)01188-0 *
DEVAUX L., CURR. OPI. MICROBIOL., vol. 41, 2018, pages 21 - 28
HIROKAWA SHOTEN: "Development of Pharmaceuticals", MOLECULAR DESIGN, vol. 7, 1990, pages 163 - 198
ONCOTARGET, vol. 8, no. 42, 22 September 2017 (2017-09-22), pages 72167 - 72181
RAMANJULU JOSHI M.; PESIRIDIS G. SCOTT; YANG JINGSONG; CONCHA NESTOR; SINGHAUS ROBERT; ZHANG SHU-YUN; TRAN JEAN-LUC; MOORE PATRICK: "Design of amidobenzimidazole STING receptor agonists with systemic activity", NATURE, NATURE PUBLISHING GROUP UK, LONDON, vol. 564, no. 7736, 7 November 2018 (2018-11-07), London, pages 439 - 443, XP036660354, ISSN: 0028-0836, DOI: 10.1038/s41586-018-0705-y *
RICHARD C. LAROCK: "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations", 1999, JOHN WILEY & SONS INC
SALI T.M., PLOS PATHOG, vol. 11, no. 12, pages e1005324
See also references of EP4134134A4

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP4134098A4 (en) * 2020-04-10 2024-05-15 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. CANCER THERAPY METHODS

Also Published As

Publication number Publication date
JPWO2021205631A1 (ja) 2021-10-14
US20230151024A1 (en) 2023-05-18
WO2021205631A9 (ja) 2021-12-09
EP4134134A1 (en) 2023-02-15
EP4134134A4 (en) 2023-12-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6784348B2 (ja) Ｓｔｉｎｇ作動化合物
JP7150745B2 (ja) 免疫調節剤としての置換イソキノリン誘導体
JP7214752B2 (ja) 免疫調節剤として有用な２，８－ジアシル－２，８－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン化合物
JP2022549375A (ja) 免疫調節剤としてのピリド［３，２－ｄ］ピリミジン化合物
WO2021206160A1 (ja) 抗体薬物複合体
WO2017155018A1 (ja) Ｔｒｋ阻害剤抵抗性の癌治療剤
WO2022187527A1 (en) Quinazoline nitrile derivatives as kras inhibitors
WO2021205631A1 (ja) Ｓｔｉｎｇ作動化合物
JP6912016B1 (ja) Ｓｔｉｎｇ作動化合物
WO2021206158A1 (ja) がん治療方法
RU2798265C2 (ru) Соединение, обладающее агонистической активностью в отношении sting
TWI855000B (zh) Ｓｔｉｎｇ促效化合物
US20210000830A1 (en) CANCER TREATMENT METHOD USING Trk INHIBITOR AND KINASE INHIBITOR IN COMBINATION
WO2024091409A1 (en) Tricyclic derivatives as kras inhibitors
WO2024053650A1 (ja) ジアシルグリセロールキナーゼαおよび／またはζ阻害活性を有する化合物およびその医薬用途
CN106810553A (zh) 3-(4,5-取代氨基嘧啶)苯基衍生物及其应用
TW202340142A (zh) Ｇｃｌ抑制劑
JP2009046453A (ja) 縮合複素環化合物

Legal Events

Date Code Title Description
ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2021503933

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 20930364

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2020930364

Country of ref document: EP

Effective date: 20221110

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE