JPWO2009133831A1 - フェニルプロピオン酸誘導体及びその用途 - Google Patents

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Abstract

優れた４型ＰＬＡ２阻害活性によりプロスタグランジン及び／又はロイコトリエンの産生抑制作用を有する下記一般式（１）［Ｘはハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル基等を示し、Ｙは水素原子又は置換されていてもよいアルキル基を示し、Ｚは水素原子又は置換されていてもよいアルキル基を示す。］で示される化合物又はその塩：

Description

本発明は新規なフェニルプロピオン酸誘導体に関する。及びそれらフェニルプロピオン酸誘導体を有効成分とする医薬に関する。
哺乳動物の生体内では炎症性や物理的などの種々の刺激によって種々のプロスタグランジン及び種々のロイコトリエンが産生される。プロスタグランジン類及びロイコトリエン類はいずれもアラキドン酸の代謝物質であって脂質メディエーターと呼ばれる生理活性物質であり、各種細胞表面あるいは細胞内に発現する受容体と結合することによって哺乳動物の各種の生理反応を引き起こす。
アラキドン酸はホスファチジルコリンなどの細胞膜の構成成分であるリン脂質を基質としてホスホリパーゼＡ２（ＰＬＡ２）の酵素活性によって産生される。特に４型のＰＬＡ２は、炎症性の刺激によってより活性化され、炎症時のアラキドン酸産生に重要な役割を担っている。ＰＬＡ２により産生されたアラキドン酸は構成型のシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）−１あるいは誘導型のＣＯＸ−２の酵素活性によりプロスタグランジン（ＰＧ）Ｈ２に変換され、さらに各合成酵素によりＰＧＥ２、ＰＧＤ２、ＰＧＦ２α、ＰＧＩ２、トロンボキサン（ＴＸ）Ａ２等に変換される。一方、アラキドン酸は５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）によっても代謝されてロイコトリエン（ＬＴ）Ａ４となり、さらにＬＴＡ４ヒドロラーゼ、ＬＴＣ４シンターゼやグルタチオンＳ トランスフェラーゼの酵素活性により、ＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、ＬＴＥ４等に変換される［グッドマンギルマン薬理書第１１版（廣川書店）、２００７年、８１４頁］、［Ｃ．Ｄ．Ｆｕｎｋ、サイエンス（ＳＣＩＥＮＣＥ）、２００１年、２９４巻、１８７１頁］。
プロスタグランジン類はそれぞれに特異的な受容体と結合し、例えば発熱、血管透過性亢進、血管拡張、腫脹又は痛みなどの炎症反応、気管支平滑筋収縮、血小板凝集、腫瘍細胞増殖、骨吸収促進、神経細胞変性などを引き起こし、各種疾患での症状発現あるいは病態形成において重要な役割を担っている。ロイコトリエン類はそれぞれに特異的な受容体と結合し、例えば白血球の過剰集積又は血管透過性亢進などの炎症反応、平滑筋収縮、粘液分泌、腫瘍細胞増殖などを引き起こす生理活性物質であり、各種疾患での症状発現及び病態形成において重要な役割を担っている。
炎症反応そのものは病原物質や障害に直面したときに生体が生き長らえるために必須の反応であるが、ある状況や疾病においては炎症反応が過度に生じ、あるいは明らかな利益をもたらす理由なしに持続することがある［グッドマンギルマン薬理書１１版（廣川書店）、２００７年、８３７頁］。本明細書で記述されている急性又は慢性の炎症反応が認められる生体状態とは、急性一過的又は慢性持続的な過度の又は利益をもたらさない炎症反応が生じている状態をいう。また、炎症反応とは、例えば熱等による物理的障害、感染性物質、虚血、抗原− 抗体反応などの刺激により引き起こされる一連のできごとであって、よく知られた肉眼的な臨床的兆候として発赤、腫脹、痛覚過敏、発痛を伴うものである。これらの組織学的な機序として血管拡張、血管透過性亢進、白血球及び食細胞の浸潤、組織の分解や線維化が起こることが知られている［グッドマンギルマン薬理書第１１版（廣川書店）、２００７年、８３７頁］。これらの組織学的な反応の多くはプロスタグランジン及び／又はロイコトリエンによって引き起こされ、プロスタグランジン及び／又はロイコトリエンが炎症反応において重要な役割を担っていることが知られている。
例えば、自己免疫疾患であり慢性の炎症性疾患の一つである慢性関節リウマチの病態組織においてはＣＯＸ−２の発現及びＰＧＥ２やＴＸＡ２の産生ならびに５−ＬＯの発現及びＬＴＢ４の産生が認められる［Ｂｏｎｎｅｔら、プロスタグランジンズ（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ）、１９９５年、５０巻、１２７頁］。また、５−ＬＯの活性化に必要な蛋白であるＦＬＡＰを欠損したマウスでは慢性関節リウマチの病態モデルであるコラーゲン誘発関節炎の症状が野生型マウスに比べて軽微であることが報告されており［Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓら、ジャーナル・オブ・エクスペリメンタル・メディシン（Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ）、１９９７年、１８５巻、１１２３頁］、慢性関節リウマチの病態形成においてプロスタグランジン及びロイコトリエンが重要な役割を担っていることが示されている。
慢性アレルギー性疾患の一つである気管支喘息の病態組織においてはＰＧＤ２及びＴＸＡ２の産生過剰ならびにＬＴＣ４及びＬＴＤ４の産生過剰が認められる［Ｗｅｎｚｅｌら、アメリカン・レビュー・オブ・レスピラトリー・ディジーズ（Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ）、１９９０年、１４２巻、１１２頁］。さらには、ＰＧＤ２受容体欠損マウスでは気管支喘息の病態モデルである気道過敏性反応が起きにくいことが報告され［Ｍａｔｓｕｏｋａら、サイエンス（ＳＣＩＥＮＣＥ）、２０００年、２８７巻、２０１３頁］、気管支喘息におけるプロスタグランジン及びロイコトリエンの役割が重要であることが示されている。
虚血再灌流後の脳組織においてＣＯＸ−２の発現が上昇し、ＰＧＥ２やＴＸＡ２濃度が増加し、一方で５−ＬＯの活性が上がり、ＬＴＣ４の産生量が増加し［Ｏｈｔｓｕｋｉら、アメリカン・ジャーナル・オブ・フィジオロジー（Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．）、１９９５年、２６８巻、１２４９頁］、プロスタグランジン及びロイコトリエンが虚血再灌流障害として認められる梗塞の形成に重要な役割を担っていることが知られている。神経変性を伴う疾患の一つであるアルツハイマー病の病態組織において、ＣＯＸ活性及び５−ＬＯ活性が上昇し、またプロスタグランジン及びロイコトリエンがアルツハイマー病の病因物質の一つであるβ アミロイド蛋白の形成を引き起こすとともに、さらに神経細胞の変性を引き起こすことが示されており［Ｓｕｇａｙａら、ジャパニーズ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）、２０００年、８２巻、８５頁］、プロスタグランジン及びロイコトリエンがアルツハイマー病などの神経変性性疾患の形成に重要な役割を担っていると考えられている。
例えば、大腸がんの病態組織において、ＣＯＸ及び５−ＬＯが発現し、またプロスタグランジン及びロイコトリエンの産生量が増加しており［Ｄｒｅｙｌｉｎｇら、バイオキミカ・バイオフィジカ・アクタ（Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ）、１９８６年、８７８巻、１８４頁］、さらにロイコトリエンが大腸がん細胞の増殖を引き起こすことが報告されている［Ｑｉａｏら、バイオキミカ・バイオフィジカ・アクタ（Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ）、１９９５年、１２５８巻、２１５頁］、［Ｈｏｎｇら、キャンサー・リサーチ（ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．）、１９９９年、５９巻：２２２３頁］。大腸がんの組織においてもプロスタグランジン及びロイコトリエンが重要な役割を担っていると考えられている。
プロスタグランジン及び／ 又はロイコトリエンの疾患、病態への関与は上記に例示した疾患にとどまらず、急性又は慢性の炎症反応が認められる様々な状態、各種の疾患あるいは各種の病態にプロスタグランジン及び／又はロイコトリエンが関与し、それらが重要な役割を担っていることが示されている。このことから、各種のプロスタグランジン産生抑制剤又はロイコトリエン産生抑制剤が急性又は慢性の炎症反応が認められる状態、各種疾患あるいは病態の予防剤又は治療剤として用いられている。
プロスタグランジンの産生抑制作用を持つ医薬として各種の非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤＳ）があり、慢性関節リウマチや変形性関節炎の治療剤、外傷などに対する消炎鎮痛剤、脳梗塞又は心筋梗塞の予防剤あるいは大腸ポリポージスの予防剤などとして使われている。しかしながら、各種のＮＳＡＩＤＳはプロスタグランジンの産生のみを抑制する結果、ロイコトリエンの産生量を増加させ、喘息発作、胃腸障害などの副作用を引き起こし、加えて腎障害などの副作用を発揮する。また、これらのＮＳＡＩＤＳでは効果を発揮する用量と副作用を発揮する用量との差が小さく、治療効果の点でも満足のいくものはない。例えば、ＣＯＸを阻害することにより、胃・十二指腸等の上部消化管、腎臓などにおいて恒常的機能を維持するために必要なＰＧの生合成が抑制される結果、上部消化管障害及び／又は腎機能障害等の副作用を誘発することなどが報告されている[グッドマンギルマン薬理書第１１版（廣川書店）、２００７年、第２６章]。
ロイコトリエンの産生抑制作用を持つ医薬として欧州特許第２７９２６３号明細書に記載されている５−ＬＯ阻害剤があり喘息の予防剤として知られているが、肝障害などの副作用を発現させることから投与量が制限され治療効果の点で満足のいくものではない。ステロイド剤はプロスタグランジンとロイコトリエンの両者の産生を抑制することから各種の急性又は慢性の炎症反応が認められる生体状態、各種疾患あるいは病態に対して予防剤又は治療剤として使われているが、その作用は脂質メディエーターの産生抑制作用にとどまらず、免疫抑制作用による感染症の誘発及び憎悪、正常細胞増殖抑制作用による成長遅延、皮膚萎縮あるいは消化性潰瘍などの強い副作用を持つためにその使用は制限されたものになっている。
以上のことから、プロスタグランジンとロイコトリエンの両者の産生を抑制し、副作用が少ない化合物は哺乳動物における上記のような生体の状態、疾患又は病態に対する治療剤又は予防剤として有効であると考えられ、このような化合物と既存の医薬品とを併用する方法はさらに有効な治療方法又は予防方法であると考えられることから、プロスタグランジンとロイコトリエンの両者の産生を抑制する化合物の開発とその医薬品化が熱望されている。
本発明の化合物と同様の効果を奏する化合物としては、例えば、特許文献１〜３に記載された化合物が知られているが、いずれも本発明の化合物と構造上の特徴が異なる。
国際公開ＷＯ９９／１９２９１ 国際公開ＷＯ０３／０７６８６ 国際公開ＷＯ０５／０１６８６２
本発明の課題は、上記問題点を解決する新規な化合物を提供することにある。すなわち、優れた４型ＰＬＡ２酵素阻害活性を有し、結果としてプロスタグランジン産生抑制作用及び／又はロイコトリエン産生抑制作用を有する新規な化合物を提供することにある。
本発明の別の課題は、脂質メディエーターに起因する哺乳動物における各種の炎症性疾患、自己免疫性疾患、アレルギー性疾患、疼痛、線維症を予防及び／又は治療する化合物を提供することにある。
本発明のさらに別な課題は、該化合物を含有する医薬組成物を提供することにある。
上記課題を解決するために、鋭意研究した結果、本発明者らは下記一般式（１）で表される化合物が、優れた４型ＰＬＡ２阻害活性を有することを見出し、以下に述べる本発明を完成するに至った。
＜１＞ 下記一般式（１）：
Figure 2009133831
 ［一般式（１）中、
Ｘはハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルコキシ基、水酸基、−Ｎ（Ｒ1）（Ｒ2）、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ3を示し；
Ｒ1、Ｒ2はともに，又は独立して水素原子又はアルキル基を示し；
Ｒ3は水素原子又はアルキル基を示し；
Ｙは水素原子又は置換されていてもよいアルキル基を示し；
Ｚは水素原子又は置換されていてもよいアルキル基を示し；
Ｇは下記一般式（Ｇ1）〜（Ｇ7）：
Figure 2009133831
 ｛一般式（Ｇ1）、（Ｇ2）、（Ｇ3）、（Ｇ4）、（Ｇ5）、（Ｇ6）、及び（Ｇ7）中、
Ｒ4は水素原子又は置換されていてもよいアルキル基を示し；
Ｄは酸素原子、−ＮＲ10Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ10−、又は−Ｎ（Ｒ11）−を示し；
Ｒ10は水素原子又は置換されていてもよいアルキル基を示し；
Ｒ11は水素原子又は置換されていてもよいアルキル基を示し；
Ａ1は置換されていてもよいアルキレン基を示し；
Ａ2は単結合、置換されていてもよいアルキレン、置換されていてもよいアルケニレン、又は置換されていてもよいアルキニレンを示し；
Ｑは置換されていてもよいアリール基を示し；
Ｒ5、Ｒ6、及びＲ7はともに、あるいはそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基、−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアリールオキシ基、又は置換されていてもよいアラルキル基を示し；
Ｒ12及びＲ13はともに、又はそれぞれ独立に水素原子、アルキル基を示すか、あるいはＲ12とＲ13とが繋がって窒素原子とともに飽和環状置換基を形成しているものを示し；
ｍは０、１、又は２の整数を示し；
ｎは１、２、３、又は４の整数を示し；
Ｒ8はＵで示される含窒素飽和環を構成する環構成炭素原子における置換基であり、水素原子又は置換されていてもよいアルキル基を示し；
Ｒ9は水素原子、置換されていてもよいアルキル基、又は水酸基を示す｝］
で示される化合物又はその塩；
＜２＞Ｘがハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルコキシ基、水酸基、又は−Ｎ（Ｒ1）（Ｒ2）（Ｒ1及びＲ2は前記と同義である）である前記＜１＞に記載の化合物又はその塩；
＜３＞Ｙが水素原子である前記＜１＞又は＜２＞に記載の化合物又はその塩；
＜４＞Ｚが置換されていてもよいアルキル基である前記＜１＞〜＜３＞のいずれか１項に記載の化合物又はその塩；
＜５＞Ｇが一般式（Ｇ2）、（Ｇ3）、（Ｇ5）、又は（Ｇ6）（一般式（Ｇ2）、（Ｇ3）、（Ｇ5）、及び（Ｇ6）は前記と同義である。ただし、一般式（Ｇ2）、（Ｇ3）、（Ｇ5）、及び（Ｇ6）中、Ｄは−ＮＲ10Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、又は−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ10−を示す）である前記＜１＞〜＜４＞のいずれか１項に記載の化合物又はその塩；
＜６＞Ｇが一般式（Ｇ2）又は（Ｇ5）（一般式（Ｇ2）及び（Ｇ5）は前記と同義である。ただし、一般式（Ｇ2）及び（Ｇ5）中、Ｄは−ＮＲ10Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、又は−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ10−を示す）である前記＜１＞〜＜４＞のいずれか１項に記載の化合物又はその塩；
＜６−２＞Ｇが一般式（Ｇ3）又は（Ｇ6）（一般式（Ｇ3）及び（Ｇ6）は前記と同義である。ただし、一般式（Ｇ3）及び（Ｇ6）中、Ｄは−ＮＲ10Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、又は−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ10−を示す）である前記＜１＞〜＜４＞のいずれか１項に記載の化合物又はその塩；
＜７＞Ｇが一般式（Ｇ1）又は（Ｇ4）（一般式（Ｇ1）及び（Ｇ4）は前記と同義である）である前記＜１＞〜＜４＞のいずれか１項に記載の化合物又はその塩；
＜８＞Ｇが一般式（Ｇ7）（一般式（Ｇ7）は前記と同義である）である前記＜１＞〜＜４＞のいずれか１項に記載の化合物又はその塩；
＜９＞Ｇが一般式（Ｇ2）、（Ｇ3）、（Ｇ5）、又は（Ｇ6）（一般式（Ｇ2）、（Ｇ3）、（Ｇ5）、及び（Ｇ6）は前記と同義である。ただし、一般式（Ｇ2）、（Ｇ3）、（Ｇ5）、及び（Ｇ6）中、Ｄは−Ｎ（Ｒ11）−を示す）である前記＜１＞〜＜４＞のいずれか１項に記載の化合物又はその塩；
＜１０＞Ｇが一般式（Ｇ2）又は（Ｇ5）（一般式（Ｇ2）及び（Ｇ5）は前記と同義である。ただし、一般式（Ｇ2）及び（Ｇ5）中、Ｄは−Ｎ（Ｒ11）−を示す）である前記＜１＞〜＜４＞のいずれか１項に記載の化合物又はその塩；
＜１０−２＞Ｇが一般式（Ｇ3）又は（Ｇ6）（一般式（Ｇ3）及び（Ｇ6）は前記と同義である。ただし、一般式（Ｇ3）及び（Ｇ6）中、Ｄは−Ｎ（Ｒ11）−を示す）である前記＜１＞〜＜４＞のいずれか１項に記載の化合物又はその塩；
＜１１＞Ｇが一般式（Ｇ2）、（Ｇ3）、（Ｇ5）、又は（Ｇ6）（一般式（Ｇ2）、（Ｇ3）、（Ｇ5）、及び（Ｇ6）は前記と同義である。ただし、一般式（Ｇ2）、（Ｇ3）、（Ｇ5）、及び（Ｇ6）中、Ｄは酸素原子を示す）である前記＜１＞〜＜４＞のいずれか１項に記載の化合物又はその塩；
＜１２＞Ｇが一般式（Ｇ2）又は（Ｇ5）（一般式（Ｇ2）及び（Ｇ5）は前記と同義である。ただし、一般式（Ｇ2）及び（Ｇ5）中、Ｄは酸素原子を示す）である前記＜１＞〜＜４＞のいずれか１項に記載の化合物又はその塩；
＜１２−２＞Ｇが一般式（Ｇ3）又は（Ｇ6）（一般式（Ｇ3）及び（Ｇ6）は前記と同義である。ただし、一般式（Ｇ3）及び（Ｇ6）中、Ｄは酸素原子を示す）である前記＜１＞〜＜４＞のいずれか１項に記載の化合物又はその塩；
＜１２−３＞Ｇが一般式（Ｇ2）（一般式（Ｇ2）は前記と同義である。ただし、一般式（Ｇ2）中、Ｄは−ＮＨ−を示す）であり、Ｘがメチル基又は塩素原子である前記＜１＞〜＜４＞のいずれか１項に記載の化合物又はその塩；
＜１２−４＞Ｇが一般式（Ｇ2）（一般式（Ｇ2）は前記と同義である。ただし、一般式（Ｇ2）中、Ｄは−ＮＨ−を示す）であり、Ｘがメチル基である前記＜１＞〜＜４＞のいずれか１項に記載の化合物又はその塩；
＜１２−５＞Ｇが一般式（Ｇ2）（一般式（Ｇ2）は前記と同義である。ただし、一般式（Ｇ2）中、Ｄは−ＮＨ−を示す）であり、Ｘが塩素原子である前記＜１＞〜＜４＞のいずれか１項に記載の化合物又はその塩；
＜１３＞前記＜１＞〜＜１２−５＞のいずれか１項に記載の化合物又はその塩のプロドラッグ；
なお、上記＜１＞〜＜１２−５＞のように引用する項番号が範囲で示され、その範囲内に＜６−２＞等の枝番号を有する項が配置されている場合には、＜６−２＞等の枝番号を有する項も引用されることを意味する。以下の定義においても同様である。
＜１４＞前記＜１＞〜＜１２−５＞のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、あるいはこれらのプロドラッグを有効成分として含む医薬；
＜１５＞前記＜１＞〜＜１２−５＞のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、あるいはこれらのプロドラッグを有効成分として含むプロスタグランジン及び／又はロイコトリエンの産生抑制剤；
＜１６＞プロスタグランジン及び／又はロイコトリエンの産生抑制が有効である疾患の予防及び／又は治療のための前記＜１４＞に記載の医薬；
＜１７＞前記＜１＞〜＜１２−５＞のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、あるいはこれらのプロドラッグを有効成分として含む４型ホスホリパーゼＡ２酵素活性の阻害剤；
＜１８＞４型ホスホリパーゼＡ２酵素活性の発現により惹起される疾患の予防及び／又は治療のための前記＜１４＞に記載の医薬；
＜１９＞哺乳動物の炎症性疾患の予防及び／又は治療のための前記＜１４＞に記載の医薬；
＜２０＞哺乳動物の自己免疫疾患の予防及び／又は治療のための前記＜１４＞に記載の医薬；
＜２１＞哺乳動物のアレルギー性疾患の予防及び／又は治療のための前記＜１４＞に記載の医薬；
＜２２＞哺乳動物の解熱及び／又は鎮痛のための前記＜１４＞に記載の医薬；
＜２３＞哺乳動物における急性又は慢性の炎症反応が認められる生体状態の予防及び／又は治療のための医薬組成物であって、上記予防及び／又は治療に有効な量の前記＜１＞〜＜１２−５＞のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、あるいはこれらのプロドラッグ、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物；
＜２４＞哺乳動物における急性又は慢性の炎症反応が認められる生体状態の予防及び／又は治療方法であって、上記予防及び／又は治療に有効な量の前記＜１＞〜＜１２−５＞のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、あるいはこれらのプロドラッグを該哺乳動物に投与する工程を含む方法。
別の観点からは、本発明により、前記＜１＞〜＜１２−５＞のいずれかに記載の化合物、薬学的に許容されるその塩、及びこれらのプロドラッグからなる群から選ばれる物質を有効成分として含有する医薬が提供される。この医薬は、ヒトを含む哺乳類動物に対してプロスタグランジン及び／又はロイコトリエンの産生抑制剤、プロスタグランジン及び／又はロイコトリエンの産生により惹起される疾患の予防及び／又は治療薬、炎症性疾患の予防及び／又は治療薬、自己免疫疾患の予防及び／又は治療薬、アレルギー性疾患の予防及び／又は治療薬、解熱及び／又は鎮痛薬、線維症の予防及び／又は治療薬、急性又は慢性の炎症反応が認められる生体状態の予防及び／又は治療薬として用いることができる。
また、本発明により、上記の医薬の製造のための前記＜１＞〜＜１２−５＞のいずれかに記載の化合物、薬学的に許容されるその塩、及びこれらのプロドラッグからなる群から選ばれる物質の使用が提供される。
さらに別の観点からは、ヒトを含む哺乳類動物において、プロスタグランジン及び／又はロイコトリエンの産生により惹起される疾患の予防及び／又は治療方法であって、前記＜１＞〜＜１２−５＞のいずれかに記載の化合物、薬学的に許容されるその塩、及びこれらのプロドラッグからなる群から選ばれる物質の有効量を哺乳類動物に投与する工程を含む方法が本発明により提供される。
プロスタグランジン及び／又はロイコトリエンの産生により惹起される疾患の予防及び／又は治療方法としては、例えば、ヒトを含む哺乳類動物において、炎症性疾患の予防及び／又は治療方法、自己免疫疾患の予防及び／又は治療方法、アレルギー性疾患の予防及び／又は治療方法、解熱及び／又は鎮痛方法、線維症の予防及び／又は治療方法、急性又は慢性の炎症反応が認められる生体状態の予防及び／又は治療方法などが挙げられる。
本発明の医薬又は予防及び／又は治療方法の適用対象となる疾患又は症状としては、 例えば、関節炎、慢性関節リウマチ、悪性関節リウマチ、若年性関節リウマチ、フェルティ症候群、成人スティル病、変形性関節炎、滑膜炎、痛風、人工関節インプラントのゆるみ、発熱、一般的な感冒、痛覚過敏、火傷、熱傷、ケロイド形成、月経痛、月経困難、月経痙攣、アレルギー反応、アレルギー性接触過敏症、アレルギー性鼻炎、花粉症、アレルギー性結膜炎、過敏性肺臓炎、アレルギー性気管支肺真菌症、気腫、急性呼吸促迫症候群、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、肺気腫、びまん性汎細気管支炎、気道閉塞症、移植片対宿主症候群、蕁麻疹、紫外線皮膚炎、アトピー性皮膚炎、癌、骨髄性白血病、肉腫、脳腫瘍、悪液質、組織潰瘍、消化性潰瘍、胃炎、急性及び慢性膵炎、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎、再発性胃腸病変、胃腸出血、炎症性腸疾患、クローン病、腸管型ベーチェット病、感染性腸炎、虚血性腸炎、放射線腸炎、薬剤性腸炎、過敏性腸症候、急性肝炎、劇症性肝炎、慢性肝炎、肝硬変、脂肪肝、アルコール性肝障害、薬剤性肝障害（薬物中毒肝炎）、うっ血性肝炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、肝性ポルフィリン症等の肝疾患（肝障害、肝不全）、凝固、貧血、強直性脊椎炎、再狭窄、歯周病、表皮水泡症、アテローム性硬化症、大動脈瘤、結節性動脈周囲炎、うっ血性心不全、不整脈、心筋梗塞、脳梗塞、発作、大脳虚血、頭部外傷、脊髄損傷、脊髄性筋萎縮症、神経痛、神経変性疾患、アルツハイマー病、ルーウィボディ病、シャイドレイガー症候群、ライ症候群、進行性核上性麻痺、進行性多巣性白質脳症、正常圧水頭症、亜急性硬化性全脳炎、前頭葉型痴呆、急性灰白髄炎（ポリオ）、ポリオ神経症、ウイルス性脳炎、クロイツフェルト−ヤコブ病、クールー病、牛海綿状脳症（狂牛病）、スクレイピー、てんかん、大脳アミロイド血管障害、自己免疫疾患、ハンティングトン病、パーキンソン病、片頭痛、うつ病、躁病、躁うつ病、遺伝性小脳性運動失調、末梢神経障害、緑内障、疼痛、歯肉炎、手術後の痛み、筋萎縮性側策硬化症、骨粗鬆症、多発性硬化症、目の脈管形成、角膜損傷、黄斑変性、結膜炎、異常創傷治癒、筋肉もしくは関節の捻挫又は緊張、腱炎、皮膚疾患、尋常性乾癬、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症、関節症性乾癬、重症筋無力症、多発性筋炎、筋炎、滑液包炎、糖尿病、腫瘍浸潤、腫瘍成長、腫瘍転移、角膜傷跡、強膜炎、免疫不全疾患、強皮症、好酸球性筋膜炎、敗血症、エンドトキシンショック、早産、低プロトロンビン血症、血友病、甲状腺炎、サルコイドーシス、ベーチェット症候群、過敏症、腎臓疾患、リケッチア感染症、原虫症、生殖疾患、敗血症ショック、歯痛、抜歯後の痛み、背腰痛、肩関節周囲炎、頚肩腕症候群、腱鞘炎、急性上気道炎、帯状疱疹、線維症、肺線維症、薬剤誘起性肺線維症、塵肺症、慢性間質性肺炎、肉芽腫性間質性肺炎、線維化性間質性肺炎、腎線維症、腎盂腎炎、各種続発性萎縮腎、糸球体腎炎、慢性腎炎、糸球体硬化、肝線維症、心筋梗塞後の心線維症、特発性心筋症、膵硬化症、膵線維症、膵石症、高安動脈炎、慢性甲状腺炎、皮膚筋炎、多発性筋炎、骨髄線維症、Ｂａｎｔｉ病、後腹膜線維症、各種放射線傷害と診断された疾患あるいはそれらの疾患であると疑われる症状などが挙げられる。
特許文献１にはビフェニル−５−アルカン酸誘導体及びその用途が報告されているが、本発明の上記一般式（１）で示される化合物中のインダゾール基に対応する部分がフェニル基であり構造上の特徴が異なる。さらに、上記一般式（１）中のＸに対応する部分が水素原子であり構造上の特徴が異なる。
また、特許文献２には置換フェニルアルカン酸誘導体及びその用途が報告されているが、本発明の上記一般式（１）で示される化合物中のＸに対応する部分が水素原子に限定されており構造上の特徴が異なる。
特許文献３には置換アリールアルカン酸誘導体及びその用途が報告されているが、本発明の上記一般式（１）で示される化合物中のＸに対応する部分が水素原子であるか、又は一般式（１）中の基Ｘが結合するベンゼン環が、該特許文献３ではピリジン環に限定されており構造上の特徴が異なる。
上記一般式（１）で表される本発明の化合物又は薬理学的に許容されるその塩は、優れた４型ＰＬＡ２阻害活性を有する。結果として、プロスタグランジン及び／又はロイコトリエンの両者の産生に対して抑制作用を有し、ヒトや動物に投与した場合、プロスタグランジン及び／又はロイコトリエンが関与する疾患、病態に対して優れた予防及び／又は治療効果を示し、安全性が高いという特徴を有する。
以下、本発明について具体的に説明する。
本明細書においては特に断らない限り、ハロゲン原子として、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子が例示される。ハロゲン原子として好ましくは、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子が挙げられ、塩素原子、臭素原子がより好ましい。特に好ましくは塩素原子である。フッ素原子が好ましい別の様態もある。
アルキル基としては、例えば直鎖状、分枝状、環状、又はそれらの組み合わせである飽和炭化水素基が挙げられ、低級アルキル基が好ましい。本明細書において、「低級」とは、ある官能基を構成する炭素数が例えば１から６個までであることを意味している。低級アルキル基としては、例えば炭素数１から６までのアルキル基が好ましく、炭素数１から３までのアルキル基が特に好ましい。アルキル部分を有する他の置換基（例えばアルコキシ基など）の該アルキル部分についても同様である。
炭素数１から３までのアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、又はシクロプロピル基等が好適な例として挙げられ、さらに炭素数４から６までのアルキル基としては、例えばn-ブチル基、イソブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基、シクロブチル基、シクロプロピルメチル基、n-ペンチル基、シクロペンチル基、シクロプロピルエチル基、シクロブチルメチル基、n-ヘキシル基、シクロヘキシル基、シクロプロピルプロピル基、シクロブチルエチル基、又はシクロペンチルメチル基等が好適な例として挙げられる。アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、又はイソプロピル基が特に好ましい。
アルケニル基としては、例えば１個又は２個以上の二重結合を含む低級アルケニル基等が挙げられ、１個の二重結合を含む低級アルケニル基が好ましい。低級アルケニル基としては、例えば炭素数２から５までのアルケニル基が好ましく、炭素数２から４までのアルケニル基が特に好ましい。炭素数２から４までのアルケニル基としては、例えばビニル基、アリル基、プロペニル基、ブチリデン基、ブト-1-エニル基、ブト-2-エニル基、又はブト-3-エニル基等が好適な例として挙げられ、さらに炭素数５のアルケニル基としては、例えばペンチリデン基、ペント-1-エニル基、ペント-2-エニル基、ペント-3-エニル基、又はペント-4-エニル基等が好適な例として挙げられる。アルケニル基としては、例えばビニル基、アリル基、又はプロペニル基がより好ましく、ビニル基、又はアリル基がさらに好ましく、アリル基が特に好ましい。ビニル基が特に好ましい別の態様もある。
アルキニル基としては、例えば１個又は２個以上の三重結合を含む低級アルキニル基等が挙げられ、１個の三重結合を含む低級アルキニル基が好ましい。低級アルキニル基としては、例えば炭素数２から５までのアルキニル基が好ましい。具体的には、エチニル基、プロプ-1-イニル基、プロプ-2-イニル基、ブト-1-イニル基、ブト-2-イニル基、ブト-3-イニル基、ペント-1-イニル基、ペント-2-イニル基、ペント-3-イニル基、又はペント-4-イニル基等が好適な例として挙げられ、エチニル基、プロプ-2-イニル基、又はブト-3-イニル基がより好ましく、エチニル基、又はプロプ-１-イニル基がさらに好ましく、エチニル基が特に好ましい。
アルコキシ基としては、例えば直鎖状、分枝状、環状、又はそれらの組み合わせである飽和アルキルオキシ基が挙げられ、低級アルコキシ基が好ましい。低級アルコキシ基としては、例えば炭素数１から６までのアルコキシ基が挙げられるが、炭素数１から４までのアルコキシ基が好ましい。炭素数１から４までのアルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、シクロプロポキシ基、n-ブトキシ基、イソブトキシ基、s-ブトキシ基、t-ブトキシ基、シクロブトキシ基、又はシクロプロピルメトキシ基等が好適な例として挙げられ、さらに炭素数５又は６のアルコキシ基としては、例えばn-ペンチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロプロピルエチルオキシ基、シクロブチルメチルオキシ基、n-ヘキシルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロプロピルプロピルオキシ基、シクロブチルエチルオキシ基、又はシクロペンチルメチルオキシ基等が好適な例として挙げられる。
アリール環としては、例えば単環式芳香族環又は縮合多環式芳香族環等が挙げられる。ここで定義される単環式芳香族環又は縮合多環式芳香族環には、部分的に不飽和である単環又は縮合二環式の炭素環及び複素環なども包含される。アリール環は炭化水素環であってもよいが、炭素原子以外の環構成原子として、例えば、窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子からなる群から選ばれる１種又は２種以上のヘテロ原子を１個以上、例えば１〜３個を含んでいてもよい。
該単環式芳香族環としては、例えば単環式芳香族炭化水素あるいはヘテロ原子を１個又は２個以上含む単環式芳香族複素環などが挙げられる。例えば、ベンゼン環、あるいはヘテロ原子を１個又は２個以上含む５又は６員環の芳香族複素環が挙げられる。５又は６員環芳香族複素環としては、具体的には、チオフェン、ピリジン、フラン、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリミジン、ピロール、イミダゾール、ピリダジン、イソチアゾール、イソオキサゾール、1,2,4-オキサジアゾール、1,3,4-オキサジアゾール、1,2,4-チアジアゾール、1,3,4-チアジアゾール、又はフラザン等が好適な例として挙げられる。
該縮合多環式芳香族環としては、例えば縮合多環式芳香族炭化水素あるいはヘテロ原子を１個又は２個以上含む縮合多環式芳香族複素環などが挙げられる。縮合多環式芳香族炭化水素としては、例えば炭素数９〜１４個の縮合多環式、すなわち、２又は３環式芳香族炭化水素が挙げられ、具体例としては、例えばナフタレン、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン、インデン、2,3-ジヒドロインデン（インダン）、フルオレン、フェナントレン、9,10-ジヒドロフェナントレン、又はアントラセン等が好適な例として挙げられる。縮合多環式芳香族複素環としては、例えばヘテロ原子を１個以上、例えば１〜４個を含む９〜１４員、好ましくは９又は１０員の縮合多環式芳香族複素環などが挙げられ、具体例としては、例えばベンゾフラン、2,3-ジヒドロベンゾフラン、ベンゾチオフェン、2,3-ジヒドロベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、ナフト［2,3-b］チオフェン、キノリン、イソキノリン、1,2-ジヒドロイソキノリン、3,4-ジヒドロイソキノリン、1,2-ジヒドロキノリン、3,4-ジヒドロキノリン、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン、インドール、インドリン、キノキサリン、フェナントリジン、フェノチアジン、フェノキサジン、フタラジン、ナフチリジン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β−カルボリン、アクリジン、フェナジン、フタルイミド、又はチオキサンテン等が好適な例として挙げられる。
アリール基としては、例えば単環式芳香族基又は縮合多環式芳香族基等が挙げられ、上記に説明したアリール環から任意の１個の水素原子を除いてできる１価の残基を例示することができる。
置換されていてもよいアリール基における置換基としては、例えば後述する置換されていてもよいアルキル基における置換基の好適な例と同様である。
該単環式芳香族基としては、例えば単環式芳香族環から任意の１個の水素原子を除いてできる１価の残基が挙げられる。単環式芳香族基の具体例としては、フェニル基、チエニル基（2-又は3-チエニル基）、ピリジル基（2-, 3- 又は4-ピリジル基）、フリル基（2-又は3-フリル基）、チアゾリル基（2-, 4- 又は5-チアゾリル基）、オキサゾリル基（2-, 4- 又は5-オキサゾリル基）、ピラゾリル基（1-, 3- 又は4-ピラゾリル基）、2-ピラジニル基、ピリミジニル基（2-, 4- 又は5-ピリミジニル基）、ピロリル基（1-, 2- 又は3-ピロリル基）、イミダゾリル基（1-, 2- 又は4-イミダゾリル基）、ピリダジニル基（3-又は4-ピリダジニル基）、3-イソチアゾリル基、3-イソオキサゾリル基、1,2,4-オキサジアゾール-5-イル基、又は1,2,4-オキサジアゾール-3-イル基等が好適な例として挙げられる。
該縮合多環式芳香族基としては、例えば２〜４個、好ましくは２又は３個の環からなる縮合多環式芳香族環から任意の１個の水素原子を除いてできる１価の残基が挙げられる。
縮合多環式芳香族基の具体例としては、例えば1-ナフチル基、2-ナフチル基、1-インデニル基、2-インデニル基、2,3-ジヒドロインデン-1-イル基、2,3-ジヒドロインデン-2-イル基、2-アンスリル基、キノリル基（2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 又は8-キノリル基）、イソキノリル基（1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 又は8-イソキノリル基）、1,2-ジヒドロイソキノリル基又は1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリル基（置換位置はイソキノリル基と同様である。）、インドリル基（1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 又は7-インドリル基）、イソインドリル基（1-, 2-, 4- 又は5-イソインドリル基）、フタラジニル基（1-, 5- 又は6-フタラジニル基）、キノキサリニル基（2-, 3- 又は5-キノキサリニル基）、ベンゾフラニル基（2-, 3-, 4-, 5- 又は6-ベンゾフラニル基）、2,3-ジヒドロベンゾフラン-1-イル基、2,3-ジヒドロベンゾフラン-2-イル基、2,3-ジヒドロベンゾチオフェン-1-イル基、2,3-ジヒドロベンゾチオフェン-2-イル基、ベンゾチアゾリル基（2-, 4-, 5- 又は6-ベンゾチアゾリル基）、ベンズイミダゾリル基（1-, 2-, 4-, 5- 又は6-ベンズイミダゾリル基）、フルオレニル基（1-, 2-, 3- 又は4-フルオレニル基）、又はチオキサンテニル基等が好適な例として挙げられる。
アリールオキシ基としては、例えばアリール基が酸素原子を介して結合する基を示すが、アリールオキシ基のアリール部分は前記のアリールと同様である。アリールオキシのアリール部分は単環式芳香族基が好ましく、アリールオキシ基としては、例えばフェノキシ基、2-チエニルオキシ基、3-チエニルオキシ基、2-ピリジルオキシ基、3-ピリジルオキシ基、4-ピリジルオキシ基、２−フリルオキシ基、3-フリルオキシ基、2-チアゾリルオキシ基、4-チアゾリルオキシ基、5-チアゾリルオキシ基、2-オキサゾリルオキシ基、4-オキサゾリルオキシ基、5-オキサゾリルオキシ基、1-ピラゾリルオキシ基、3-ピラゾリルオキシ基、4-ピラゾリルオキシ基、2-ピラジニルオキシ基、2-ピリミジニルオキシ基、4-ピリミジニルオキシ基、5-ピリミジニルオキシ基、1-ピロリルオキシ基、2-ピロリルオキシ基、3-ピロリルオキシ基、1-イミダゾリルオキシ基、2-イミダゾリルオキシ基、4-イミダゾリルオキシ基、3-ピリダジニルオキシ基、4-ピリダジニルオキシ基、3-イソチアゾリルオキシ基、3-イソオキサゾリルオキシ基、1,2,4-オキサジアゾール-5-イルオキシ基、又は1,2,4-オキサジアゾール-3-イルオキシ基等が例示される。フェノキシ基、2-チエニルオキシ基、3-チエニルオキシ基、2-フリルオキシ基、3-フリルオキシ基、2-ピロリルオキシ基、3-ピロリルオキシ基などが好ましく、特にフェノキシ基又は2-フリルオキシ基が好ましい。
置換されていてもよいアリールオキシ基における置換基としては、例えば後述する置換されていてもよいアルキル基における置換基の好適な例と同様である。
アラルキル基としては、例えばアリール基が置換したアルキル基（アリールアルキル基）を示すが、アリールアルキル基のアルキル部分は前記したアルキル基と同様であり、さらにアリールアルキル基のアリール部分は前記したアリールと同様である。アリールアルキルのアリール部分は単環式芳香族基が好ましく、アリールアルキル基としては、例えばベンジル基、2-チエニルメチル基、3-チエニルメチル基、2-ピリジルメチル基、3-ピリジルメチル基、4-ピリジルメチル基、２−フリルメチル基、3-フリルメチル基、2-チアゾリルメチル基、4-チアゾリルメチル基、5-チアゾリルメチル基、2-オキサゾリルメチル基、4-オキサゾリルメチル基、5-オキサゾリルメチル基、1-ピラゾリルメチル基、3-ピラゾリルメチル基、4-ピラゾリルメチル基、2-ピラジニルメチル基、2-ピリミジニルメチル基、4-ピリミジニルメチル基、5-ピリミジニルメチル基、1-ピロリルメチル基、2-ピロリルメチル基、3-ピロリルメチル基、1-イミダゾリルメチル基、2-イミダゾリルメチル基、4-イミダゾリルメチル基、3-ピリダジニルメチル基、4-ピリダジニルメチル基、3-イソチアゾリルメチル基、3-イソオキサゾリルメチル基、1,2,4-オキサジアゾール-5-イルメチル基、又は1,2,4-オキサジアゾール-3-イルメチル基等が例示される。ベンジル基、2-チエニルメチル基、3-チエニルメチル基、2-フリルメチル基、3-フリルメチル基、2-ピロリルメチル基、3-ピロリルメチル基、2,3-ジヒドロインデン-1-イルメチル基、2,3-ジヒドロインデン-2-イルメチル基などが好ましく、特に2-フリルメチル基が好ましい。
また、アリールアルキル基としては、例えば2-フェニルエチル基、2-(2-チエニル）エチル基、2-(3-チエニル）エチル基、2-(2-ピリジル）エチル基、2-(3-ピリジル）エチル基、2-(4-ピリジル）エチル基、2-(2-フリル）エチル基、2-(3-フリル）エチル基、2-(2-チアゾリル）エチル基、2-(4-チアゾリル）エチル基、2-(5-チアゾリル）エチル基、2-(2-オキサゾリル）エチル基、2-(4-オキサゾリル）エチル基、2-(5-オキサゾリル）エチル基、2-(1-ピラゾリル）エチル基、2-(3-ピラゾリル）エチル基、2-(4-ピラゾリル）エチル基、2-(2-ピラジニル）エチル基、2-(2-ピリミジニル）エチル基、2-(4-ピリミジニル）エチル基、2-(5-ピリミジニル）エチル基、2-(1-ピロリル）エチル基、2-(2-ピロリル）エチル基、2-(3-ピロリル）エチル基、2-(1-イミダゾリル）エチル基、2-(2-イミダゾリル）エチル基、2-(4-イミダゾリル）エチル基、2-(3-ピリダジニル）エチル基、2-(4-ピリダジニル）エチル基、2-(3-イソチアゾリル）エチル基、2-(3-イソオキサゾリル）エチル基、2-(1,2,4-オキサジアゾール-5-イル）エチル基、又は2-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）エチル基等が例示される。2-フェニルエチル基、2-(2-チエニル）エチル基、2-(3-チエニル）エチル基、2-(2-フリル）エチル基、2-(3-フリル）エチル基、2-(2-ピロリル）エチル基、2-(3-ピロリル）エチル基が好ましく、特に2-(2-フリル）エチル基が好ましい。
さらにまた、アリールアルキル基としては、例えば1-フェニルエチル基、1-(2-チエニル)エチル基、1-(3-チエニル)エチル基、1-(2-ピリジル)エチル基、1-(3-ピリジル)エチル基、1-(4-ピリジル)エチル基、1-(2-フリル)エチル基、1-(3-フリル)エチル基、1-(2-チアゾリル)エチル基、1-(4-チアゾリル)エチル基、1-(5-チアゾリル)エチル基、1-(2-オキサゾリル)エチル基、1-(4-オキサゾリル)エチル基、1-(5-オキサゾリル)エチル基、1-(1-ピラゾリル)エチル基、1-(3-ピラゾリル)エチル基、1-(4-ピラゾリル)エチル基、1-(2-ピラジニル)エチル基、1-(2-ピリミジニル)エチル基、1-(4-ピリミジニル)エチル基、1-(5-ピリミジニル)エチル基、1-(1-ピロリル)エチル基、1-(2-ピロリル)エチル基、1-(3-ピロリル)エチル基、1-(1-イミダゾリル)エチル基、1-(2-イミダゾリル)エチル基、1-(4-イミダゾリル)エチル基、1-(3-ピリダジニル)エチル基、1-(4-ピリダジニル)エチル基、1-（3-イソチアゾリル）エチル基、1-(3-イソオキサゾリル)エチル基、1-(1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)エチル基、又は1-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)エチル基等が例示される。1-フェニルエチル基、1-(2-チエニル)エチル基、1-(3-チエニル)エチル基、1-(2-フリル)エチル基、1-(3-フリル)エチル基、1-(2-ピロリル)エチル基、1-(3-ピロリル)エチル基が好ましく、特に1-(2-フリル)エチル基が好ましい。
置換されていてもよいアラルキル基における置換基としては、例えば後述する置換されていてもよいアルキル基における置換基の好適な例と同様である。
飽和ヘテロ環基としては、例えば単環性の飽和ヘテロ環基が挙げられ、その環はヘテロ原子を１乃至２個、好ましくは１個含有する３〜７員であることが挙げられ、５又は６員が特に好ましい。具体的には、テトラヒドロピラニル基（3-又は4-テトラヒドロピラニル基）、3-テトラヒドロフリル基、ピペリジル基（3-又は4-ピペリジル基）、3-ピロリジル基、テトラヒドロチオピラニル基（3-又は4-テロラヒドロチオピラニル基）、3-テトラヒドロチオフリル基等が好適な例として挙げられる。テトラヒドロピラニル基が特に好ましい例として挙げられる。
置換されていてもよいアルキル基における置換基としては、例えば水酸基、ハロゲン原子、カルボキシ基、シアノ基、飽和ヘテロ環基、アルキルスルホニルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、等が好適な例として挙げられ、水酸基、又はハロゲン原子がより好ましく、水酸基、又はフッ素原子がさらに好ましく、水酸基が特に好ましい。フッ素原子が特に好ましい別の態様もある。
置換されていてもよいアルキル基としては、例えば前述したアルキル基としての好適な例にトリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、及び2-ヒドロキシエチル基を加えた群から選ばれる１つの基が好ましく、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、又は2-ヒドロキシエチル基がより好ましく、メチル基が特に好ましい。
置換されていてもよいアルケニル基における置換基、置換されていてもよいアルキニル基における置換基としては、例えば上記の置換されていてもよいアルキル基における置換基と同様である。
置換されていてもよいアルケニル基としては、例えば前述したアルケニル基としての好適な例が好ましく、置換されていてもよいアルキニル基としては、例えば前述したアルキニル基としての好適な例が好ましい。
置換されていてもよいアルコキシ基における置換基としては、例えば上記の置換されていてもよいアルキル基における置換基と同様であるが、特に、１個以上のハロゲン原子が好ましい。
置換されたアルコキシ基としては、例えば１個以上のハロゲン原子で任意に置換されたアルコキシ基が好ましく、１個以上のハロゲン原子で任意に置換された炭素数１から４のアルコキシ基が好ましい。２個以上のハロゲン原子で置換されている場合には、該ハロゲン原子は同一でも異なっていてもよい。
置換されていてもよいアルコキシ基としては、例えば前述した炭素数１から６までのアルコキシ基の好適な例に、モノフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、及び2,2,2-トリフルオロエトキシ基を加えた群から選ばれる１つの基が好ましく、前述した炭素数１から６までのアルコキシ基の好適な例にトリフルオロメトキシ基、及び2,2,2-トリフルオロエトキシ基を加えた群から選ばれる１つの基が特に好ましい。
置換されていてもよいアラルキル基としては、例えば前述したアラルキル基としての好適な例が好ましい。また、アラルキル基のアリール環を形成する構成元素のうち炭素原子においてはアルキル基、アルコキシ基、アミノ基、水酸基、又はハロゲン原子で置換された例も好ましい別の態様もある。具体的には、４−メチルフェニルメチル基、４−メトキシフェニルメチル基、４−アミノフェニルメチル基、４−ヒドロキシフェニルメチル基、４−フルオロフェニルメチル基、５−メチル−２−フリルメチル基、４−メチル−２−フリルメチル基、５−メチル−３−フリルメチル基、５−メチル−２−ピロリルメチル基、４−メチル−２−ピロリルメチル基、５−メチル−３−ピロリルメチル基、５−メチル−２−チエニルメチル基、４−メチル−２−チエニルメチル基、又は５−メチル−３−チエニルメチル基等が挙げられる。アラルキル基のアリール環を形成する構成元素のうち窒素原子においてはアルキル基、又はアルコキシ基で置換された例も好ましい別の態様もある。具体的には、１−メチル−２−ピロリルメチル基、１−エチル−２−ピロリルメチル基、又は１−メチル−３−ピロリルメチル基等が挙げられる。
置換されていてもよい飽和ヘテロ環基としては、例えば前述した飽和ヘテロ環基としての好適な例が好ましい。
アルキレンとしては、例えば、直鎖状、分岐状、環状、又はそれらの組み合わせである、炭素数１から６までの飽和炭化水素からなる二価の基である。炭素数１から３までのアルキレンが好ましく、炭素数４から６までのアルキレンが好ましい別の様態もある。直鎖状のアルキレン又は分岐状のアルキレンが好ましく、直鎖状のアルキレンが特に好ましい。具体的には、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、又はヘキサメチレン等が挙げられ、メチレン、エチレン、又はトリメチレンが好ましい例として挙げられる。
置換されていてもよいアルキレンにおける置換基としては、例えば前述したアルキル基としての好適な例にトリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、及び2-ヒドロキシエチル基を加えた群から選ばれる１つの基が好ましく、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、又は2-ヒドロキシエチル基がより好ましく、メチル基が特に好ましい。
アルケニレンとは、前記アルキレンにおいて、例えば１個又は２個以上の二重結合を含む二価の基であり、１個の二重結合を含む低級アルケニレンが好ましい。低級アルケニレンとしては例えば、炭素数２から５までのアルケニレンが好ましく、炭素数２から４までのアルケニレンが特に好ましい。炭素数２から４までのアルケニレンとしては例えば、ビニレン、アリレン、プロペニレン、又はブチリデニレン等が好適な例として挙げられる。具体的には、ビニレン、１−プロペニレン、２−プロペニレン、１−ブテニレン、２−ブテニレン、３−ブテニレン、１−ペンテニレン、２−ペンテニレン、３−ペンテニレン、４−ペンテニレン、又は２，４−ペンタジエニレン等が挙げられ、二重結合における立体化学としては、シス又はトランスいずれであってもよい。好ましい立体化学としてはトランスが挙げられる。
置換されていてもよいアルケニレンにおける置換基としては、例えば上記の置換されていてもよいアルキレンにおける置換基と同様であるが、メチル基又はトリフルオロメチル基が好ましく、メチル基が特に好ましい。トリフルオロメチル基が好ましい別の様態もある。
アルキニレンとは、前記アルキレンにおいて、例えば三重結合を１個又は２個以上含む二価の基であり、１個の三重結合を含む低級アルキニレンが好ましい。低級アルキニレンとしては例えば、炭素数２から４までのアルキニレンが好ましく、炭素数２のアルキニレンが特に好ましい。具体的にはエチニレン、２−プロピニレン、２−ブチニレン、３−ブチニレン、２−ペンチニレン、又は３−ペンチニレン等が挙げられる。
置換されていてもよいアルキニレンにおける置換基としては、例えば、アルキル基等が挙げられ、独立して１又は２個置換することができる。
Ｘはハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルコキシ基、水酸基、−Ｎ（Ｒ1）（Ｒ2）、、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ3として定義され、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル基、又は水酸基が好ましく、ハロゲン原子又は置換されていてもよいアルキル基が好ましく、ハロゲン原子が特に好ましい。また、置換されていてもよいアルキル基が特に好ましい別の態様もある。さらに水酸基が好ましい別の態様もある。
Ｘにおけるハロゲン原子としては、例えば塩素原子又は臭素原子などが好ましく、塩素原子が特に好ましい。
Ｘにおける置換されていてもよいアルキル基としては、前述した置換されていてもよいアルキル基としての好適な例が挙げられるが、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、又はトリフルオロメチル基などが好ましく、メチル基がより好ましい。また、トリフルオロメチル基がより好ましい別の態様もある。さらに別の様態では、Ｘとしては、塩素原子、メチル基、又はトリフルオロメチル基が好ましく、塩素原子又はメチル基が最も好ましい。
Ｒ1、Ｒ2はともに，又は独立して水素原子又はアルキル基として定義されるが、Ｒ1及びＲ2がともに水素原子であることが好ましい。またＲ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方がアルキル基である場合が好ましい別の態様もある。Ｒ1及びＲ2におけるアルキル基としては、前述したアルキル基としての好適な例が挙げられ、炭素数１から３までのアルキル基が好ましく、メチル基又はエチル基がより好ましい。Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方がメチル基又はエチル基である場合がより好ましく、特にＲ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方がメチル基である場合が特に好ましい。また、Ｒ1及びＲ2がともにアルキル基であることが好ましい別の様態もある。また、Ｒ1におけるアルキル基としては、例えば炭素数１から３までのアルキル基が好ましく、Ｒ2におけるアルキル基としては、例えば炭素数１から３までのアルキル基が好ましい。
Ｒ3は水素原子又はアルキル基として定義されるが、水素原子であることが好ましい。また、アルキル基であることが好ましい別の態様もある。Ｒ3におけるアルキル基としては、例えば炭素数１から３までのアルキル基が好ましい。
Ｙは水素原子、又は置換されていてもよいアルキル基として定義されるが、水素原子であることが好ましい。また、置換されていてもよいアルキル基であることが好ましい別の態様もある。Ｙにおける置換されていてもよいアルキル基としては、例えば炭素数１から６までの置換されていても良いアルキル基が好ましい。また、炭素数１から３までの置換されていても良いアルキル基が特に好ましい。
Ｚは水素原子又は置換されていてもよいアルキル基として定義されるが、アルキル基であることが好ましい。また、水素原子が好ましい別の様態もある。アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、又はイソプロピル基等が例示され、メチル基又はエチル基がより好ましく、メチル基が特に好ましい。また、エチル基が特に好ましい場合もある。さらにｎ−プロピル基又はイソプロピル基が好ましい別の態様もある。
Figure 2009133831
Ｇは一般式（Ｇ1）〜（Ｇ7）で示される基として定義されるが、一般式（Ｇ1）、（Ｇ2）、又は（Ｇ3）であることが好ましく、一般式（Ｇ1）又は（Ｇ2）がより好ましく、一般式（Ｇ2）が最も好ましい。さらに、一般式（Ｇ4）、（Ｇ5）、又は（Ｇ6）であることが好ましく、一般式（Ｇ4）又は（Ｇ5）がより好ましく、一般式（Ｇ5）が最も好ましい。また、一般式（Ｇ2）又は（Ｇ5）が特に好ましい別の態様もある。一般式（Ｇ7）が好ましい別の様態もある。
これとは別に、Ｇとしては、一般式（Ｇ2）、（Ｇ3）、（Ｇ5）、又は（Ｇ6）であることが好ましく、一般式（Ｇ2）又は（Ｇ5）であることがより好ましい。また、一般式（Ｇ3）又は（Ｇ6）がより好ましい別の態様もある。
また、Ｇとしては、一般式（Ｇ1）又は（Ｇ4）が好ましい別の態様もある。。
Ｄは酸素原子、−ＮＲ10Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ10−、又は−Ｎ（Ｒ11）−として定義されるが、酸素原子、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ10−、又は−Ｎ（Ｒ11）−が好ましく、酸素原子、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、又は−Ｎ（Ｒ11）−が特に好ましく、−Ｎ（Ｒ11）−が最も好ましい。また、酸素原子が好ましい別の態様もあり、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−が最も好ましい別の態様もある。−ＮＲ10Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、又は−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ10−が好ましい別の態様もある。
Ｒ4は水素原子又は置換されていてもよいアルキル基として定義されるが、水素原子又は置換されていてもよいアルキル基が好ましい。置換されていてもよいアルキル基が最も好ましい別の態様もある。置換されていてもよいアルキル基としては、前述した置換されていてもよいアルキル基としての好適な例が挙げられる。
Ｒ10は水素原子又は置換されていてもよいアルキル基として定義されるが、水素原子であることが好ましい。また、アルキル基であることが好ましい。Ｒ10におけるアルキル基としては、例えば炭素数１から３までのアルキル基が好ましい。
Ｒ11は水素原子又は置換されていてもよいアルキル基として定義されるが、水素原子であることが好ましい。また、置換されていてもよいアルキル基であることが好ましい。置換されていてもよいアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、又はトリフルオロメチル基などが好ましく、メチル基がより好ましい。また、トリフルオロメチル基がより好ましい別の態様もある。
Ａ1は置換されていてもよいアルキレンとして定義されるが、アルキレンとしては、炭素数２から６のアルキレンが好ましい。また、炭素数２から３のアルキレンがより好ましく、炭素数２のアルキレンが特に好ましい。
Ａ2は単結合、置換されていてもよいアルキレン、置換されていてもよいアルケニレン、又は置換されていてもよいアルキニレンとして定義されるが、単結合又は置換されていてもよいアルキレンであることが好ましく、単結合がより好ましい。置換されていてもよいアルキレンがより好ましい別の態様もある。置換されていてもよいアルケニレン又は置換されていてもよいアルキニレンがより好ましい態様もある。
Ｇが一般式（Ｇ5）を示し、かつＡ2が置換されていてもよいアルキレンを示す場合、該置換基としては、前述したアルキル基としての好適な例にトリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、及びアリール基を加えた群から選ばれる１つの基が好ましい。また、アルキル基又はアリール基がより好ましい。ここでいうアリール基とは前述したアリール基の定義に従うが、単環式芳香族基であることが好ましく、フェニル基がより好ましい。チアゾリル基等のような複素単環式芳香族基が好ましい別の態様もある。
Ａ2が置換されていてもよいアルケニレン又は置換されていてもよいアルキニレンを示す場合は、Ｇは一般式（Ｇ1）又は（Ｇ4）であることが好ましく、一般式（Ｇ4）であることが特に好ましい。一般式（Ｇ1）であることが好ましい別の様態もある。
Ｄが−ＮＲ10Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、又は−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ10−を表す場合には、Ｇは一般式（Ｇ2）、（Ｇ3）、（Ｇ5）、又は（Ｇ6）であることが好ましく、一般式（Ｇ5）又は（Ｇ6）であることがより好ましく、一般式（Ｇ5）であることが特に好ましい。一般式（Ｇ2）が好ましい別の様態もある。このとき、Ａ2は単結合、置換されていてもよいアルキレン、置換されていてもよいアルケニレン、又は置換されていてもよいアルキニレンとして定義されるが、単結合又は置換されていてもよいアルキレンであることが好ましく、単結合が最も好ましい。
Ｇが一般式（Ｇ3）又は（Ｇ6）を示す場合には、Ｄは酸素原子又は−Ｎ（Ｒ11）−が好ましく、−Ｎ（Ｒ11）−が特に好ましい。また、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−又は−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ10−が好ましい別の様態もある。
Ｄが−Ｎ（Ｒ11）−を表す場合には、Ｇは一般式（Ｇ2）、（Ｇ3）、（Ｇ5）、又は（Ｇ6）であることが好ましく、一般式（Ｇ2）又は（Ｇ5）であることがより好ましく、一般式（Ｇ2）であることが最も好ましい。一般式（Ｇ5）が特に好ましい別の様態もある。Ｒ11は置換されていてもよいアルキル基又は水素原子と定義されるが、置換されていてもよいアルキル基であることが好ましい。置換されていてもよいアルキル基としては炭素数１〜３の低級アルキル基であることがより好ましい。水素原子が好ましい別の様態もある。
Ｄが−Ｎ（Ｒ11）−を表し、Ｇが一般式（Ｇ2）を表す場合、Ｒ4とＡ2によって形成されるＤの置換基として好ましい例としては、置換されていてもよいアルキル基が挙げられる。アルキル基及びその置換基の具体例は前記と同様である。Ｒ11は置換されていてもよいアルキル基又は水素原子と定義されるが、置換されていてもよいアルキル基であることが好ましい。置換されていてもよいアルキル基としては炭素数１〜３の低級アルキル基であることがより好ましい。水素原子が好ましい別の様態もある。
Ｄが−Ｎ（Ｒ11）−を表しＧが一般式（Ｇ5）を表す場合、ＱとＡ2によって形成されるＤの置換基としては、前述の置換されていてもよいアラルキル基又は置換されていてもよいアリール基が好ましく、置換されていてもよいアラルキル基がより好ましい。置換されていてもよいアラルキル基の具体例としては、前記の置換されていてもよいアラルキル基としての好適な例が挙げられる。Ｒ11は置換されていてもよいアルキル基又は水素原子と定義されるが、置換されていてもよいアルキル基であることが好ましい。置換されていてもよいアルキル基としては炭素数１〜３の低級アルキル基であることがより好ましい。また、Ｒ11として水素原子が好ましい別の様態もある。
Ｇが一般式（Ｇ5）又は（Ｇ6）であり、Ｄが−Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−であるとき、Ｑは置換されていてもよいアリール基として定義されるが、単環式芳香族基であることが好ましく、フェニル基であることがより好ましい。Ｒ10は水素原子又は置換されていてもよいアルキル基と定義されるが、水素原子であることが好ましい。置換されていてもよいアルキル基が好ましい別の態様もあるが、置換されていてもよいアルキル基としては炭素数１〜３の低級アルキル基であることが好ましい。また、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ7はＱにおける置換基を示すが、これらの置換基の好ましい例としては、後述するＲ5、Ｒ6、及びＲ7の好ましい例と同様である。
Ｑは置換されていてもよいアリール基として定義され、アリール基としては例えば単環式芳香族基又は縮合多環式芳香族基等が挙げられるが、単環式芳香族基が好ましい。縮合多環式芳香族基が好ましい別の態様もある。
該単環式芳香族基としては、例えば単環式芳香族環から任意の１個の水素原子を除いてできる１価の残基などが挙げられる。単環式芳香族基の具体例としては、フェニル基、チエニル基（2-又は3-チエニル基）、ピリジル基（2-, 3- 又は4-ピリジル基）、フリル基（2-又は3-フリル基）、チアゾリル基（2-, 4- 又は5-チアゾリル基）、オキサゾリル基（2-, 4- 又は5-オキサゾリル基）、ピラゾリル基（1-, 3- 又は4-ピラゾリル基）、2-ピラジニル基、ピリミジニル基（2-, 4- 又は5-ピリミジニル基）、ピロリル基（1-, 2- 又は3-ピロリル基）、イミダゾリル基（1-, 2- 又は4-イミダゾリル基）、ピリダジニル基（3-又は4-ピリダジニル基）、3-イソチアゾリル基、3-イソオキサゾリル基、1,2,4-オキサジアゾール-5-イル基、又は1,2,4-オキサジアゾール-3-イル基等が好ましく、フェニル基、ピリジル基（2-, 3- 又は4-ピリジル基）、フリル基（2-又は3-フリル基）、チアゾリル基（2-, 4- 又は5-チアゾリル基）、又はオキサゾリル基（2-, 4- 又は5-オキサゾリル基）等がより好ましく、フェニル基が特に好ましい。
縮合多環式芳香族基としては、例えば２〜４個、好ましくは２又は３個の環からなる縮合多環式芳香族環から任意の１個の水素原子を除いてできる１価の残基が挙げられる。縮合多環式芳香族基の具体例としては、例えば1-ナフチル基、2-ナフチル基、1-インデニル基、2-インデニル基、2,3-ジヒドロインデン-1-イル基、2,3-ジヒドロインデン-2-イル基、2-アンスリル基、キノリル基（2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 又は8-キノリル基）、イソキノリル基（1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 又は8-イソキノリル基）、1,2-ジヒドロイソキノリル基若しくは1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリル基（置換位置はイソキノリル基と同様である。）、インドリル基（1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 又は7-インドリル基）、イソインドリル基（1-, 2-, 4- 又は5-イソインドリル基）、フタラジニル基（1-, 5- 又は6-フタラジニル基）、キノキサリニル基（2-, 3- 又は5-キノキサリニル基）、ベンゾフラニル基（2-, 3-, 4-, 5- 又は6-ベンゾフラニル基）、2,3-ジヒドロベンゾフラン-1-イル基、2,3-ジヒドロベンゾフラン-2-イル基、2,3-ジヒドロベンゾチオフェン-1-イル基、2,3-ジヒドロベンゾチオフェン-2-イル基、ベンゾチアゾリル基（2-, 4-, 5- 又は6-ベンゾチアゾリル基）、ベンズイミダゾリル基（1-, 2-, 4-, 5- 又は6-ベンズイミダゾリル基）、フルオレニル基（1-, 2-, 3- 又は4-フルオレニル基）、又はチオキサンテニル基等が好適な例として挙げられる。
Ｑは置換されていてもよいアリール基として定義される。置換されていてもよいアリール基における置換基とは、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ7を意味する。Ｒ5、Ｒ6、及びＲ7はともに、あるいはそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基、−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアリールオキシ基、又は置換されていてもよいアラルキル基として定義されるが、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基が好ましい。置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアリールオキシ基、置換されていてもよいアラルキル基が好ましい別の様態もある。ただし、Ｑにおいて置換基が結合することのできる部分が１つである場合にはＲ5をＱの置換基とし、置換基が結合することのできる部分が２つである場合にはＲ5及びＲ6をＱの置換基とする。
Ｒ5、Ｒ6、又はＲ7が置換されていてもよいアリール基を示す場合の好ましい例としては、前述の単環式芳香族基としての好適な例と同様である。
Ｒ5、Ｒ6、又はＲ7が置換されていてもよいアリールオキシ基を示す場合の好ましい例は前述の置換されていてもよいアリールオキシ基としての好適な例と同様である。
Ｑがフェニル基を示す場合、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ7のうちいずれか１つ又は２つが水素原子であることが好ましく、いずれか２つが水素原子であることが特に好ましい。いずれか１つが水素原子であることが特に好ましい別の様態もある。Ｒ5、Ｒ6及びＲ7の置換位置の組み合わせとしては、以下に示す一般式（Ｑ1）〜（Ｑ5）のいずれかの組み合わせが好ましい（＊はＡ2との結合個所を示す）：
Figure 2009133831
Ｑは一般式（Ｑ1）、（Ｑ4）、又は（Ｑ5）が好ましく、一般式（Ｑ1）又は（Ｑ4）がより好ましい。一般式（Ｑ2）又は（Ｑ3）が好ましい別の様態もある。
Ｑがフェニル基を示す場合において、好ましい例としては次の基が挙げられる：2-, 3-, 又は4-フルオロフェニル基、2,3-ジフルオロフェニル基、2,4-ジフルオロフェニル基、3,4-ジフルオロフェニル基、2-フルオロ-3-クロロフェニル基、2-フルオロ-4-クロロフェニル基、2-フルオロ-5-クロロフェニル基、2-フルオロ-6-クロロフェニル基、3-フルオロ-4-クロロフェニル基、3-フルオロ-5-クロロフェニル基、3-フルオロ-6-クロロフェニル基、2, 3, 若しくは4-(トリフルオロメチル)フェニル基、2-, 3-, 若しくは4-メトキシフェニル基、2-, 3-, 若しくは4-エトキシフェニル基、2-, 3-, 若しくは4-プロポキシフェニル基、2-, 3-, 若しくは4-ブトキシフェニル基、2-フルオロ-4-ブトキシフェニル基、2-, 3-, 若しくは4-フェノキシフェニル基、2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル基、2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル基、2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル基、3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル基、又は2-(ビフェニル-4-イル)基。
Ｑが縮合二環式芳香族基を示す場合、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ7のうちいずれか１つ、又は２つが水素原子であることが好ましく、いずれか２つが水素原子であることがより好ましい。
Ｒ12とＲ13はともに，又は独立して水素原子若しくはアルキル基を示すか、あるいはＲ12とＲ13とが繋がって窒素原子とともに飽和環状置換基を形成している基として定義されるが、Ｒ1及びＲ2がともに水素原子であることが好ましい。またＲ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方がアルキル基である場合が好ましい別の態様もある。さらにまた、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方がメチル基又はエチル基である場合が好ましく、特にＲ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方がメチル基である場合が好ましい。また、Ｒ12とＲ13としては、水素原子であることが好ましい。アルキル基であることが好ましい別の態様もある。Ｒ12とＲ13とが繋がって窒素原子とともに飽和環状置換基を形成している基としては、例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、又はホモピペリジンなどが好ましい。
前記一般式（１）におけるＧ7中、Ｕは含窒素飽和環を示す。含窒素飽和環としては、例えば１個の窒素原子を環構成原子とする３〜８員の単環式ヘテロ飽和環が挙げられ、好ましくは４〜７員の環が挙げられる。具体的には、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、又はホモピペリジン等が好適な例である。ｍは０、１、又は２の整数を示すが、好ましくは１又は２であり、特に好ましくは１である。ｍが１又は２の場合、ｎは１、２又は３であることが好ましく、２又は３であることが特に好ましい。
Ｒ8はＵで示される含窒素飽和環を構成する環構成炭素原子における置換基であり、水素原子又は置換されていてもよいアルキル基として定義されるが、水素原子であることが好ましい。また、置換されていてもよいアルキル基が好ましい。置換されていてもよいアルキル基としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、又はトリフルオロメチル基が例示され、特にメチル基が好ましい。
Ｒ9は水素原子、置換されていてもよいアルキル基、又は水酸基として定義されるが水素原子であることが好ましい。また、置換されていてもよいアルキル基が好ましい。水酸基が好ましい別の態様もある。置換されていてもよいアルキル基としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、又はトリフルオロメチル基が例示され、特にメチル基が好ましい。
一般式（１）で表される本発明の化合物はシクロアルキル環構造に基づく幾何異性体として存在する場合もあるが、純粋な形態の任意の幾何異性体又は幾何異性体の任意の混合物も本発明の範囲に包含される。
一般式（１）で表される本発明の化合物は一個以上の不斉中心を有する場合があり、このような不斉中心に基づく光学対掌体又はジアステレオ異性体などの立体異性体が存在する場合がある。純粋な形態の立体異性体、立体異性体の任意の混合物、又はラセミ体などはいずれも本発明の範囲に包含される。ラセミ体などの混合物は製造の容易さの点から好ましい別の態様もある。また、本発明の化合物がオレフィン性の二重結合を有する場合あるいは環状構造を有する場合には、二以上の立体異性体が存在する場合があるが、純粋な形態の任意の立体異性体又は立体異性体の任意の混合物はいずれも本発明の範囲に包含される。さらに、一般式（１）で表される本発明の化合物は互変異性体として存在しうる場合もあるが、互変異性体の存在は当業者に自明であり、互変異性体はいずれも本発明の範囲に包含される。
プロドラッグとしては、生体内で化学的又は生化学的に加水分解されて本発明の化合物を再生するものを言う。例えば、本発明の化合物がカルボキシル基を有する場合には、そのカルボキシル基が適当なエステルに変換された化合物が挙げられる。このエステルの具体例としては、ピバロイルオキシメチルエステル、アセチルオキシメチルエステル、シクロヘキシルアセチルオキシメチルエステル、１−メチルシクロヘキシルカルボニルオキシメチルエステル、エチルオキシカルボニルオキシ−１−エチルエステル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ−１−エチルエステル等が挙げられる。一般式（１）で表される化合物又はその塩のプロドラッグも本発明の範囲に含まれる。
本発明の化合物は塩として存在する場合もあり、これらも本発明に含まれる。塩の形態は特に限定されないが、一般的には酸付加塩が形成され、あるいは置換基の種類によっては塩基付加塩が形成される場合もある。塩としては薬学的に許容されるものが好ましい。薬学的に許容しうる塩を形成する酸及び塩基の種類は当業者には周知であり、例えばＢｅｒｇｅらがＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１−１９（１９７７）に記載しているものなどを挙げることができる。例えば、酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素酸塩、リン酸塩、リン酸水素酸塩などの鉱酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、又はｐ−トルエンスルホン酸塩などの有機酸塩を含む。一個以上の置換基が酸性部分を含有する場合、塩基付加塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属の塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属の塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、プロカイン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機アミン塩、又はアルギニン塩、リジン塩、オルニチン塩、セリン塩、グリシン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などのアミノ酸の付加塩などを挙げることができる。
一般式（１）で表される本発明の化合物における各置換基の組み合わせは特に限定されないが、例えば、以下の組み合わせを含む化合物が好ましい。
〔Ａ１〕Ｘが炭素数１〜３の低級アルキル基である化合物；
〔Ａ２〕Ｘがハロゲン原子である化合物；
〔Ｂ１〕Ｙが水素原子である化合物；
〔Ｂ２〕Ｙが炭素数１〜３の低級アルキル基である化合物；
〔Ｂ３〕Ｙがエチル基である化合物；
〔Ｃ１〕〔Ａ１〕又は〔Ａ２〕において、〔Ｂ１〕である化合物；
〔Ｃ２〕〔Ａ１〕又は〔Ａ２〕において、〔Ｂ２〕である化合物；
〔Ｃ３〕〔Ａ１〕又は〔Ａ２〕において、〔Ｂ３〕である化合物；
〔Ｄ１〕Ｚが炭素数１〜３の低級アルキル基である化合物；
〔Ｄ２〕Ｚがメチル基である化合物；
〔Ｄ３〕Ｚが水素原子である化合物；
〔Ｅ１〕〔Ａ１〕〜〔Ｃ３〕のいずれかにおいて、〔Ｄ１〕である化合物；
〔Ｅ２〕〔Ａ１〕〜〔Ｃ３〕のいずれかにおいて、〔Ｄ２〕である化合物；
〔Ｅ３〕〔Ａ１〕〜〔Ｃ３〕のいずれかにおいて、〔Ｄ３〕である化合物；
〔Ｆ１〕Ｇが一般式（Ｇ1）である化合物；
〔Ｆ２〕Ｇが一般式（Ｇ2）である化合物；
〔Ｆ３〕Ｇが一般式（Ｇ3）である化合物；
〔Ｆ４〕Ｇが一般式（Ｇ4）である化合物；
〔Ｆ５〕Ｇが一般式（Ｇ5）である化合物；
〔Ｆ６〕Ｇが一般式（Ｇ6）である化合物；
〔Ｆ７〕Ｇが一般式（Ｇ7）である化合物；
〔Ｇ１〕〔Ａ１〕〜〔Ｅ３〕のいずれかにおいて、〔Ｆ１〕である化合物；
〔Ｇ２〕〔Ａ１〕〜〔Ｅ３〕のいずれかにおいて、〔Ｆ２〕である化合物；
〔Ｇ３〕〔Ａ１〕〜〔Ｅ３〕のいずれかにおいて、〔Ｆ３〕である化合物；
〔Ｇ４〕〔Ａ１〕〜〔Ｅ３〕のいずれかにおいて、〔Ｆ４〕である化合物；
〔Ｇ５〕〔Ａ１〕〜〔Ｅ３〕のいずれかにおいて、〔Ｆ５〕である化合物；
〔Ｇ６〕〔Ａ１〕〜〔Ｅ３〕のいずれかにおいて、〔Ｆ６〕である化合物；
〔Ｇ７〕〔Ａ１〕〜〔Ｅ３〕のいずれかにおいて、〔Ｆ７〕である化合物；
〔Ｈ１〕Ｄが−Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−である化合物；
〔Ｈ２〕Ｄが−Ｎ（Ｒ11）−である化合物；
〔Ｈ３〕Ｄが酸素原子である化合物；
〔Ｈ４〕Ｄが−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ10−である化合物；
〔Ｈ５〕Ｄが−ＮＲ10Ｃ（Ｏ）−である化合物；
〔Ｉ１〕〔Ａ１〕〜〔Ｇ７〕のいずれかにおいて、〔Ｈ１〕である化合物；
〔Ｉ２〕〔Ａ１〕〜〔Ｇ７〕のいずれかにおいて、〔Ｈ２〕である化合物；
〔Ｉ３〕〔Ａ１〕〜〔Ｇ７〕のいずれかにおいて、〔Ｈ３〕である化合物；
〔Ｉ４〕〔Ａ１〕〜〔Ｇ７〕のいずれかにおいて、〔Ｈ４〕である化合物；
〔Ｉ５〕〔Ａ１〕〜〔Ｇ７〕のいずれかにおいて、〔Ｈ５〕である化合物；
〔Ｊ１〕Ｒ4が炭素数１〜６の低級アルキル基である化合物；
〔Ｊ２〕Ｒ4が水素原子である化合物；
〔Ｋ１〕〔Ａ１〕〜〔Ｉ５〕のいずれかにおいて、〔Ｊ１〕である化合物；
〔Ｋ２〕〔Ａ１〕〜〔Ｉ５〕のいずれかにおいて、〔Ｊ２〕である化合物；
〔Ｌ１〕Ｒ10が炭素数１〜６の低級アルキル基である化合物；
〔Ｌ２〕Ｒ10が水素原子である化合物；
〔Ｍ１〕〔Ａ１〕〜〔Ｋ２〕のいずれかにおいて、〔Ｌ１〕である化合物；
〔Ｍ２〕〔Ａ１〕〜〔Ｋ２〕のいずれかにおいて、〔Ｌ２〕である化合物；
〔Ｎ１〕Ｒ11が水素原子である化合物；
〔Ｎ２〕Ｒ11が炭素数１〜３のアルキル基である化合物；
〔Ｏ１〕〔Ａ１〕〜〔Ｍ２〕のいずれかにおいて、〔Ｎ１〕である化合物；
〔Ｏ２〕〔Ａ１〕〜〔Ｍ２〕のいずれかにおいて、〔Ｎ２〕である化合物；
〔Ｐ１〕Ａ2が単結合である化合物；
〔Ｑ１〕〔Ａ１〕〜〔Ｏ２〕のいずれかにおいて、〔Ｐ１〕である化合物；
〔Ｒ１〕Ａ2が置換されていてもよいアルキレンである化合物；
〔Ｒ２〕Ａ2が置換されていてもよいアルケニレンである化合物；
〔Ｓ１〕〔Ａ１〕〜〔Ｑ１〕のいずれかにおいて、〔Ｒ１〕である化合物；
〔Ｓ２〕〔Ａ１〕〜〔Ｑ１〕のいずれかにおいて、〔Ｒ２〕である化合物；
〔Ｔ１〕Ｑが置換されていてもよい単環式芳香族基である化合物；
〔Ｔ２〕Ｑが置換されていてもよい多環式芳香族基である化合物；
〔Ｔ３〕Ｑがフェニル基である化合物；
〔Ｕ１〕〔Ａ１〕〜〔Ｓ２〕のいずれかにおいて、〔Ｔ１〕である化合物；
〔Ｕ２〕〔Ａ１〕〜〔Ｓ２〕のいずれかにおいて、〔Ｔ２〕である化合物；
〔Ｕ３〕〔Ａ１〕〜〔Ｓ２〕のいずれかにおいて、〔Ｔ３〕である化合物；
〔Ｖ１〕Ｒ5、Ｒ6、及びＲ7のいずれか１つが水素原子である化合物；
〔Ｖ２〕Ｒ5、Ｒ6、及びＲ7のいずれか２つが水素原子である化合物；
〔Ｖ３〕Ｒ5、Ｒ6、及びＲ7のいずれか１つが置換されていてもよいアルキル基である化合物；
〔Ｖ４〕Ｒ5、Ｒ6、及びＲ7のいずれか１つが置換されていてもよいアルコキシ基である化合物；
〔Ｖ５〕Ｒ5、Ｒ6、及びＲ7のいずれか１つがハロゲン原子である化合物；
〔Ｖ６〕Ｒ5、Ｒ6、及びＲ7のいずれか１つがアリール基である化合物；
〔Ｖ７〕Ｒ5、Ｒ6、及びＲ7のいずれか１つがアリールオキシ基である化合物；
〔Ｖ８〕Ｒ5、Ｒ6、及びＲ7のいずれか１つがアラルキル基である化合物；
〔Ｗ１〕〔Ａ１〕〜〔Ｕ３〕のいずれかにおいて、〔Ｖ１〕である化合物；
〔Ｗ２〕〔Ａ１〕〜〔Ｕ３〕のいずれかにおいて、〔Ｖ２〕である化合物；
〔Ｗ３〕〔Ａ１〕〜〔Ｕ３〕のいずれかにおいて、〔Ｖ３〕である化合物；
〔Ｗ４〕〔Ａ１〕〜〔Ｕ３〕のいずれかにおいて、〔Ｖ４〕である化合物；
〔Ｗ５〕〔Ａ１〕〜〔Ｕ３〕のいずれかにおいて、〔Ｖ５〕である化合物；
〔Ｗ６〕〔Ａ１〕〜〔Ｕ３〕のいずれかにおいて、〔Ｖ６〕である化合物；
〔Ｗ７〕〔Ａ１〕〜〔Ｕ３〕のいずれかにおいて、〔Ｖ７〕である化合物；及び
〔Ｗ８〕〔Ａ１〕〜〔Ｕ３〕のいずれかにおいて、〔Ｖ８〕である化合物。
一般式（１）に包含される本発明の化合物の好ましい態様として、例えば以下の化合物を例示することができるが、本発明の範囲はこれらの化合物に限定されるものではない。
Figure 2009133831
＜製造方法＞
一般式（１）で表される本発明の化合物は、文献には記載されていない新規化合物である。本発明の化合物は、例えば下記の方法により製造できるが、本発明の化合物の製造方法は下記の方法に限定されるものではない。
それぞれの反応において、反応時間は特に限定されないが、後述の分析手段により反応の進行状態を容易に追跡できるため、目的物の収量が最大となる時点で終了すればよい。また、それぞれの反応は必要により、例えば、窒素気流下又はアルゴン気流下などの不活性ガス雰囲気下で行うことができる。それぞれの反応において、保護基による保護及びその後の脱保護が必要な場合は、後述の方法を利用することにより適宜反応を行うことができる。また、下記製造方法の実施においては、文献［国際公開第ＷＯ０３／０７６８６パンフレット、及び国際公開第ＷＯ０５／０１６８６２パンフレット］を主たる参考文献として参照することができる。
本発明において用いられる保護基としては次のようなものが挙げられる。すなわち、カルボキシル基（−ＣＯＯＨ）に対する保護基、水酸基（―ＯＨ）に対する保護基、ホルミル基（−ＣＨＯ）に対する保護基、及びアミノ基（−ＮＨ2）に対する保護基などが挙げられる。
カルボキシル基に対する保護基としては、例えば炭素数１〜４個のアルキル基、炭素数２〜４個のアルケニル基、炭素数１〜４個のアルコキシ基で置換された炭素数１〜４個のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜４個のアルキル基などが挙げられ、具体的にはメチル基、エチル基、ｔ−ブチル基、アリル基、メトキシエチル基、トリクロロエチル基などが挙げられる。
水酸基に対する保護基としては、例えば、炭素数１〜４個のアルキル基、炭素数２〜４個のアルケニル基、炭素数１〜４個のアルコキシ基で置換された炭素数１〜４個のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜４個のアルキル基、３個の同一又は異なる炭素数１〜４個のアルキル基あるいはフェニル基により置換されたシリル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフリル基、プロパルギル基、トリメチルシリルエチル基などを表す。具体的には、メチル基、エチル基、ｔ−ブチル基、アリル基、メトキシメチル（ＭＯＭ）基、メトキシエチル（ＭＥＭ）基、トリクロロエチル基、フェニル基、メチルフェニル基、クロロフェニル基、ベンジル基、メチルベンジル基、クロロベンジル基、ジクロロベンジル基、フルオロベンジル基、トリフルオロメチルベンジル基、ニトロベンジル基、メトキシフェニル基、Ｎ−メチルアミノベンジル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノベンジル基、フェナシル基、トリチル基、１−エトキシエチル（ＥＥ）基、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基、テトラヒドロフリル基、プロパルギル基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基、トリエチルシリル（ＴＥＳ）基、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）基、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）基、アセチル（Ａｃ）基、ピバロイル基、ベンゾイル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、又は２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）基などが挙げられる。
ホルミル基に対する保護基としては、例えばアセタール基などを表し、具体的には、ジメチルアセタールなどが挙げられる。
アミノ基に対する保護基としては、例えばベンジル基、メチルベンジル基、クロロベンジル基、ジクロロベンジル基、フルオロベンジル基、トリフルオロメチルベンジル基、ニトロベンジル基、メトキシフェニル基、Ｎ−メチルアミノベンジル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノベンジル基、フェナシル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、アリルオキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基、１−メチル−１−（４−ビフェニル）エトキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）基、又は２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）基などが挙げられる。
保護基は、製造工程の途中、あるいは最終段階において製造と同時、又は順次に、脱保護化することにより目的化合物に変換することができる。保護・脱保護反応は、公知の方法、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ 刊（２００７年版）に記載の方法などに準じて行えばよいが、例えば、以下に示す（１）〜（６）に挙げた方法などにより実施することができる。
（１）アルカリ加水分解による脱保護反応は、例えば極性溶媒中で塩基と反応させることで行われる。ここで用いる塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド、又はカリウムｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属塩基や、トリエチルアミンなどの有機塩基が挙げられる。これらの使用量は反応物に対し、アルカリ金属塩基の場合、通常は１〜２０倍モル量、好ましくは１〜１０倍モル量が例示され、また、有機塩基の場合、１倍モル〜大過剰量が例示される。反応溶媒は、通常、反応を妨げない不活性媒体、好ましくは極性溶媒中で反応を行うことが好ましい。極性溶媒としては水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、又はジオキサン等が挙げられ、必要に応じてこれらを混合して用いることができる。反応温度は、例えば−１０℃〜溶媒の還流温度までの適当な温度が選択される。反応時間はアルカリ金属塩基を用いた場合、通常は０．５〜７２時間で、好ましくは１〜４８時間が例示され、有機塩基を用いた場合、通常は５時間〜１４日間が例示されるが、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等により反応経過を追跡することが可能であるから、通常は目的化合物の収量が最大となるところで適宜反応を終了させればよい。
（２）酸性条件下での脱保護反応は、例えば有機溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、又はアニソール等）中、有機酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、又はｐ−トルエンスルホン酸等）、ルイス酸（三臭化ホウ素、三フッ化ホウ素、臭化アルミ、又は塩化アルミ等）又は無機酸（塩酸、又は硫酸等）若しくはこれらの混合物（臭化水素／酢酸等）中、−１０〜１００℃の温度で行なわれる。また添加剤としてエタンチオール、又は１，２−エタンジチオールなどを添加する方法もある。
（３）加水素分解による脱保護反応は、例えば溶媒［エーテル系（テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、又はジエチルエーテル等）、アルコール系（メタノール、又はエタノール等）、ベンゼン系（ベンゼン、又はトルエン等）、ケトン系（アセトン、又はメチルエチルケトン等）、ニトリル系（アセトニトリル等）、アミド系（ジメチルホルムアミド等）、エステル系（酢酸エチル等）、水、酢酸、又はそれらの２種類以上の混合溶媒等］中、触媒（パラジウム炭素粉末、酸化白金（ＰｔＯ2）、活性化ニッケル等）の存在下、常圧又は加圧下の水素ガス、ギ酸アンモニウム、又はヒドラジン水和物などの水素源存在下、−１０〜６０℃での温度で行なわれる。
（４）シリル基の脱保護反応は、例えば水と混和しうる有機溶媒（テトラヒドロフラン、又はアセトニトリル等）中、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド等を用いて、−１０〜６０℃の温度で行なわれる。
（５）金属を用いた脱保護反応は、例えば酸性溶媒（酢酸、ｐＨ４．２〜７．２の緩衝液又はそれらの溶液とテトラヒドロフラン等の有機溶媒との混合液）中、粉末亜鉛の存在下、超音波の照射下又は非照射下で、−１０〜６０℃の温度で行なわれる。
（６）金属錯体を用いた脱保護反応は、例えば有機溶媒（ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジオキサン、又はエタノール等）、水又はそれらの混合溶媒中、トラップ試薬（水素化トリブチルスズ、トリエチルシラン、ジメドン、モルホリン、ジエチルアミン、又はピロリジン等）、有機酸（酢酸、ギ酸、又は２−エチルヘキサン酸等）及び／又は有機酸塩（２−エチルヘキサン酸ナトリウム、又は２−エチルヘキサン酸カリウム等）の存在下、ホスフィン系試薬（トリフェニルホスフィン等）の存在下又は非存在下、金属錯体［テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、又は塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）等］を用いて、−１０〜６０℃の温度で行なわれる。
（製造法１）
一般式（１）［一般式（１）中、Ｙ、Ｚ、及びＧは前記と同義であり、Ｘはシアノ基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルコキシ基、水酸基、−Ｎ（Ｒ1）（Ｒ2）、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ3−を示す］で表される化合物は、下記に示す反応経路により製造することができる。下記スキーム中、「ＳＴＥＰ」とは工程を意味し、「ＳＴＥＰ１−１」とは例えば、工程１−１であることを示している。
Figure 2009133831
例えば、一般式（１）で表される化合物において、Ｙが水素原子である化合物は、一般式（２）［一般式（２）中、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＧは前記と同義であり、Ｘa、Ｙa、及びＺaは、それぞれ前記Ｘ、Ｙ、及びＺと同義であるか、あるいはこれらのうちの１以上の基が保護されていてもよい。Ｇaは、Ｇと同義であるか（ただしＧは保護されていてもよい）、あるいは、シアノ基又はカルボキシル基を示す］で表される化合物において、脱保護反応を行うことによって製造することができる（工程１−１）。
脱保護反応は、公知の方法、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ 刊（２００７年版）に記載の方法などに準じて行えばよい。Ｘa、Ｙa、Ｚa、及びＧaがそれぞれＸ、Ｙ、Ｚ、及びＧと同じ基である場合には、一般式（２）で表される化合物は一般式（１）で表される化合物の一部であり、上述の工程１−１は不要である。
一般式（２）で表される化合物から一般式（１）で表される化合物への変換反応において、加水分解反応を実施する際には、通常、塩基性条件下で加水分解反応することが好ましく、アルカリ金属塩基で加水分解することがさらに好ましい。また、一般式（２）で表される化合物から一般式（１）で表される化合物への反応は、極性溶媒中で反応を行うことが好ましい。
塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド、又はカリウムｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属塩基や、トリエチルアミンなどの有機塩基が挙げられる。これらの使用量は一般式（２）で表される化合物に対し、アルカリ金属塩基の場合、１〜２０倍モルが好ましく、１〜１０倍モルがさらに好ましい。有機塩基の場合、１倍モル〜大過剰量が好ましい。
極性溶媒としては水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、又はジオキサン等が挙げられ、必要に応じてこれらを混合して用いることができる。反応温度は、例えば室温〜溶媒の還流温度までの適当な温度が選択される。反応時間はアルカリ金属塩基を用いた場合、通常は０．５〜７２時間で、好ましくは１〜４８時間が例示され、有機塩基を用いた場合、通常は５時間〜１４日間が例示される。
反応後、一般式（１）で表される化合物が用いた塩基との塩を形成して固体となる場合、これを常法により単離、精製することにより一般式（１）で表される化合物の塩を得ることができる。
上記一般式（１）において、Ｙが置換されていてもよいアルキル基を示す場合には、例えば、一般式（１）においてＹが水素原子を示す化合物と下記の一般式（Ｖ）：Ｙ1−ＯＨ （式中、Ｙ1は置換されていてもよいアルキル基を示す）とを用いてエステル化を行うことにより製造することができる（工程１−２）。
エステル化としては、例えば無機ハロゲン化物と無溶媒又は不活性溶媒中反応し、酸ハロゲン化物とした後、溶媒の非存在下又は不活性な溶媒に溶解した溶液中で過剰量の水酸化物と反応する方法などが挙げられる。無機ハロゲン化物としては、例えば塩化チオニル、塩化ホスホリル、五塩化リン、又は三塩化リンなどを用いることができるが、塩化チオニルが好ましい。使用する量は、通常は一般式（１）で表される化合物に対して１倍モル〜大過剰が例示され、好ましくは１．５〜５倍モルが例示される。不活性溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、又はクロロベンゼン等のベンゼン類が例示される。これらは単独、あるいは混合溶媒として用いることができる。反応を促進するため触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加えてもよい。反応温度は通常は室温〜溶媒の還流温度までの適当な温度が選択される。反応時間は一般的には０．５〜２４時間が例示され、好ましくは１〜６時間が例示される。
溶媒を使用せず過剰量の一般式（Ｖ）で表される化合物を用いて反応を行うことも可能である。反応温度は−１０℃〜室温までの適当な温度が選択される。反応時間は一般的には０．５〜２４時間で、好ましくは０．５〜６時間が例示される。上記反応において保護基による保護及びその後の脱保護が必要な場合は、上記Ｇｒｅｅｎｅ及びＷｕｔｓ、並びにＫｏｃｉｅｎｓｋｉに記載された方法を利用することにより適宜反応を行うことができる。
エステル化を行うに際して、例えば、新実験化学講座（日本化学会編、丸善株式会社出版）、１４巻、１００２頁に記載の「アルコールによるエステル化」、同書籍同巻、１００２頁に記載の「Ｏ−アルキル化剤によるエステル化」、同書籍同巻、１００８頁に記載の「ハロゲン化アルキルによるエステル化」、同書籍２２巻、４５頁に記載の「脱水剤を用いるエステル化反応」等を参照することができる。
一般式（２）で表される化合物において、Ｇaが一般式（Ｇ2）又は（Ｇ5）であり、一般式（Ｇ2）及び（Ｇ5）におけるＤが−ＮＲ10Ｃ（Ｏ）−である化合物は、一般式（２）［一般式（２）式中、Ｘa、Ｙa、及びＺaは、それぞれ前記と同義であり、（Ｇ2）及び（Ｇ5）は保護されていてもよい］で表される化合物において、Ｇaがカルボキシル基（―ＣＯＯＨ）である化合物から、文献［新実験化学講座（日本化学会編、丸善株式会社出版）、２２巻、１３７頁に記載の「酸アミド及び酸イミド」］に記載の方法、及び当文献記載の参考文献に準じてアミド化反応を行うことによって製造することができる。
一般式（２）で表される化合物においてＧaが一般式（Ｇ3）又は（Ｇ6）で表される基であり、一般式（Ｇ3）及び（Ｇ6）におけるＡ1が炭素数１のアルキレンを示し、Ｄが−Ｎ（Ｒ11）−を示す化合物は、一般式（２）で表される化合物においてＧaがカルボキシル基である化合物又はＧaがシアノ基である化合物から合成することができる。すなわち、水素添加還元によってアルデヒド基に変換したのち、後述の還元アミノ化などの反応を用いることにより合成することができることは、当業者であれば周知のことであろう。
一般式（２）で表される化合物において、Ｇaがカルボキシル基である化合物は、一般式（２）で表される化合物において、Ｇaがシアノ基である化合物から、工程１−１の方法に準じて加水分解反応を行うことによって製造することができる。
一般式（２）で表される化合物において、Ｇaが一般式（Ｇ3）又は（Ｇ6）であり、（Ｇ3）及び（Ｇ6）におけるＡ1が炭素数２から６の置換されていてもよいアルキレンであり、Ｄが−Ｎ（Ｒ11）−である化合物は、一般式（２）［一般式（２）中、Ｘa、Ｙa、及びＺaはそれぞれ前記と同義であり、一般式（Ｇ3）及び（Ｇ6）におけるＡ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ11、及びＱはそれぞれ前記と同義である］で表される化合物においてＧaが一般式（Ｇ1）であり、一般式（Ｇ1）におけるＡ2がＤとの結合部分に二重結合を一つ有するアルケニレンであり、一般式（Ｇ1）におけるＲ4が水素原子である化合物から製造することができる。
例えば、一般式（２）で表される化合物においてＧaがビニル基である化合物に対して、文献［新実験化学講座（日本化学会編、丸善株式会社出版）、２０巻、２７９頁に記載の「アミン類」、及び同書籍同巻、２９２頁に記載の「付加反応による合成」、及びスニーカス（Ｖ．Ｓｎｉｅｃｋｕｓ）、ケミカル・レビュー（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗ）、１９９０年、９０巻、８７９頁］記載の方法、あるいは当文献記載の参考文献に準じて不活性溶媒中、アミノ化する方法などが挙げられる。ここで言うアミノ化には、無置換の−ＮＨ2だけでなく、１個又は２個の置換基を有してもよいアミノ基に変換する方法も含有される。不活性溶媒の例としては、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、スルホラン、メタノール又はエタノールなどのアルコール溶媒、水、又はこれらの混合溶媒が挙げられる。アミノ化試薬の例としては、例えばアンモニア、メチルアミンなどの一級アミン類、ジメチルアミンなどの二級アミン類が挙げられる。アミノ化試薬は、前述の一般式（２）で表される化合物に対し１倍モル以上〜大過剰を使用することが好ましい。反応は室温〜２００℃程度の加熱条件下で行なうことが好ましく、反応時間は０．５時間〜７２時間が好ましい。
一般式（２）で表される化合物においてＧaが一般式（Ｇ3）又は一般式（Ｇ6）であり、一般式（Ｇ3）及び（Ｇ6）におけるＡ1が炭素数２から６の置換されていてもよいアルキレンであり、Ｄが酸素原子である化合物は、一般式（２）で表される化合物においてＧaが一般式（Ｇ1）であり、一般式（Ｇ1）におけるＡ2はＤとの結合部分に二重結合を一つ有するアルケニレンであり、Ｒ4は水素原子である化合物から製造することができる。例えば、一般式（２）で表される化合物においてＧaがビニル基である化合物を、後述の工程１−３（ｉｉｉ）記載の方法に準じて不活性溶媒中、エーテル化する方法などが挙げられる。
一般式（２）で表される化合物においてＧaが一般式（Ｇ1）、（Ｇ2）、（Ｇ4）、（Ｇ5）、又は（Ｇ7）であり、一般式（Ｇ2）及び（Ｇ5）におけるＤが酸素原子又は−Ｎ（Ｒ11）−である化合物は、一般式（３）［一般式（３）中、Ｘa、Ｙa、及びＺaは、それぞれ前記と同義であり、Ｇbはｐ−トルエンスルホニルオキシ基（ＴｓＯ−）、メタンスルホニルオキシ基（ＭｓＯ−）、又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基（ＴｆＯ−）であり、（Ｇ1）、（Ｇ2）、（Ｇ4）、（Ｇ5）、及び（Ｇ7）は保護されていてもよい］で表される化合物から製造することができる（工程１−３）。この工程１−３を実施するに際して、一般式（３）中のＧbはＴｓＯ−、ＭｓＯ−、又はＴｆＯ−を示すが、ＧbはＴｆＯ又はＭｓＯ−が好ましく、ＴｆＯ−が特に好ましい。ＧbがＧaと同じ基である場合、一般式（３）で表される化合物は一般式（２）で表される化合物の一部であり、上述の工程１−３は不要である。
この工程１−３は以下に挙げる（ｉ）〜（ｉｖ）のいずれかの方法により行うことができる。
（ｉ）一般式（２）においてＧaが一般式（Ｇ1）又は（Ｇ4）である化合物は［一般式（Ｇ1）及び（Ｇ4）は保護されていてもよい］、例えば第４版実験化学講座（日本化学会編、丸善株式会社出版）、２５巻、４０３頁に記載の方法、文献［辻（Ｊ．Ｔｓｕｊｉ）、有機合成協会誌２００１年、５９巻、６号、６０９頁、宮浦憲夫、鈴木章、ケミカル・レビュー（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗ）、１９９５年、９５巻、２４５７頁、及びスニーカス（Ｖ．Ｓｎｉｅｃｋｕｓ）、ケミカル・レビュー（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗ）、１９９０年、９０巻、８７９頁］に記載の方法、あるいは当文献記載の参考文献に準じて、一般式（３）で表される化合物から製造することができる。不活性溶媒中、一般式（３）で表される化合物をアルキル化、アルケニル化、アルキニル化、又はアリール化することが好ましい。不活性溶媒としては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水、又はこれらの混合溶媒が挙げられる。アルキル化、アルケニル化、アルキニル化、又はアリール化は、例えば、ニッケル触媒又はパラジウム触媒の何れかの存在下で、アルキル化試薬、アルケニル化試薬、アルキニル化試薬、又はアリール化試薬と反応させることにより好適に行なうことができる。別法として、文献［宮浦ら、Ｊｏｕｒｎａｌ Ｏｆ Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０００年、６１１巻、３９２頁］に記載の方法、あるいは当文献記載の参考文献に準じて、一般式（３）で表される化合物を有機ボロン酸化合物に誘導したのち、パラジウム触媒存在下、有機ハロゲン化物（アリールハライド、アルキルハライド、アルケニルハライド、又はアルキニルハライドなど）、有機スルホニル化合物（アリールトリフラート、アルケニルトリフラートなど）、又はジアルコキシリン酸を含む有機リン試薬（ベンジルジアルキルホスファートなど）などとのカップリング反応を実施することによっても製造することができる。
ニッケル触媒の例としては、例えばジクロロ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ニッケル（ＩＩ）、ジクロロ（１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン）ニッケル（ＩＩ）、又はビス（アセチルアセトナト）ニッケル（ＩＩ）が挙げられる。
パラジウム触媒の例としては、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、テトラキス（メチルジフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリエチルホスフィン）パラジウム、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、塩化ビス（アセトニトリル）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、又は塩化ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）パラジウムなど市販されている触媒を購入してそのまま反応系中に加えてもよい。あるいは、酢酸パラジウムやトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムなどと任意の配位子から別途調製、単離した触媒を反応系中に加えてもよい。酢酸パラジウムやトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムなどと任意の配位子を混合することによって反応系中で反応に関与すると考えられる触媒を調製してもよい。パラジウムの価数は０であっても＋２であってもよい。配位子としては、トリフリルホスフィン、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン、トリ（シクロヘキシル）ホスフィン、トリ（ｔ−ブチル）ホスフィン、ジシクロヘキシルフェニルホスフィン、１，１’−ビス（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−ジメチルアミノ−１，１’−ビフェニル、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニルなどのホスフィン配位子又はイミダゾル−２−イリデンカルベン類などのホスフィンミミック配位子などが例示される。また、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル、２−ジシクロヘキシル−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、又は１，２，３，４，５−ペンタメチル−１’−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン）なども例示される。用いるパラジウム触媒の当量数は、等量であっても触媒量であってもよいが、０．０１〜２０．０ｍｏｌ％が好ましく、特に０．１０〜１０．０ｍｏｌ％がより好ましい。
塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、フッ化セシウム、フッ化カリウム、リン酸カリウム、酢酸カリウム、トリエチルアミン、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、リチウムメトキシドなどが例示される。反応温度は、２０℃から１５０℃までの間が好ましく、特に好ましくは、２０℃から１２０℃の間が例示される。
反応系としては、水−有機溶媒の二相系、含水有機溶媒、あるいは有機溶媒の均一系いずれであってもよく、反応に用いられる試薬の性質を考慮し、必要に応じて適切な系を選ぶことができる。有機溶媒としては、例えばトルエン、キシレン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、塩化メチレンなどのハロゲン系溶媒、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド系溶媒、ジメチルホルムアミドなどのアミド系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジグライムなどのエーテル系溶媒、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、アセトニトリルなどのニトリル系溶媒、アセトン、シクロヘキサノンなどのケトン系溶媒、酢酸エチルエステルなどのエステル系溶媒、又はピリジンなどのヘテロ環系溶媒などを用いることが例示される。また、２種類以上の有機溶媒を混合して用いてもよい。
アルキル化試薬、アルケニル化試薬、アルキニル化試薬、又はアリール化試薬としては、例えばヨウ化メチルマグネシウムや臭化メチルマグネシウムなどを含むグリニャール試薬、臭化エトキシカルボニルエチル亜鉛や臭化エトキシカルボニルメチル亜鉛などを含む有機亜鉛試薬、アリルトリブチルスズやビニルトリブチルスズなどを含む有機スズ試薬、ビニルジイソブチルアルミニウムなどを含む有機アルミニウム試薬、アルキルボロン酸、アルケニルボロン酸、アリールボロン酸などを含む有機ホウ素試薬、メチルリチウムやビニルリチウムなどを含む有機リチウム試薬、アルキル銅やアルケニル銅などを含む有機銅試薬、又はビニルトリメチルシランやトリメチルシリルアセチレンなどを含む有機ケイ素試薬などが挙げられる。一般式（３）で表される化合物に対し、アルキル化試薬、アルケニル化試薬、アルキニル化試薬、又はアリール化試薬は、１〜２０倍モル使用することが好ましく、触媒は０．０００１〜１倍モル使用することが好ましい。
反応は、０〜１５０℃、好ましくは室温〜１２０℃で行うことができ、反応時間は０．１時間〜４８時間が好ましい。例えば、上記のアルキル化試薬として、テトラメチルスズを用いることにより一般式（２）においてＧaがメチル基である化合物を製造できる。アリルトリブチルスズを用いることにより、Ｇaがアリル基である化合物を製造できる。臭化エトキシカルボニルエチル亜鉛を用いることにより、Ｇaがエトキシカルボニルエチル基である化合物を製造できる。臭化エトキシカルボニルメチル亜鉛を用いることにより、Ｇaがエトキシカルボニルメチル基である化合物を製造できる。ビニルトリブチルスズを用いることにより、Ｇaがビニル基である化合物を製造できる。また、アリールボロン酸を用いることにより、Ｇaが対応のアリール基である化合物を製造できる。
また、パラジウム触媒、塩基、及びヨウ化銅（Ｉ）などの存在下、アクリル酸エステル、アクリロニトリル、プロパルギルアルコール誘導体、又は末端アセチレン誘導体などを含むアルケニル化合物若しくはアルキニル化合物を反応させることによっても目的物を製造することができる。これらの反応に関しては、Ｈｅｃｋ．Ｒ．Ｆ．らＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２９４７（１９７８）、Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ，Ｋ．らＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２３０３（１９８４）等を参照することができる。パラジウム触媒の例として、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）／トリフェニルホスフィン系、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）／トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン系、又はジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム（０）／トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン系などが挙げられる。塩基の例として、トリエチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、酢酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、フッ化カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、フッ化セシウム、又はナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシドなどが挙げられる。上記合成中、保護基による保護及びその後の脱保護が必要な場合は、上記Ｇｒｅｅｎｅ及びＷｕｔｓ、並びにＫｏｃｉｅｎｓｋｉによる方法を利用することにより適宜反応を行うことができる。
（ii）一般式（２）においてＧaが一般式（Ｇ2）、（Ｇ5）、又は（Ｇ7）であり、一般式（Ｇ2）及び（Ｇ5）におけるＤが−Ｎ（Ｒ11）−である化合物は［一般式（Ｇ2）、（Ｇ5）、及び（Ｇ7）は保護されていてもよい］、一般式（３）で表される化合物とアミノ化剤とのカップリングを不活性溶媒中でパラジウム触媒、リン化合物、及び塩基の存在下に行なうことにより製造することができる（例えば、Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１１５８（２０００）、Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１１０１（２０００）に準ずる）。不活性溶媒の例としては、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、トルエン、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられる。パラジウム触媒としては、例えば前述のパラジウム触媒などが挙げられるが、好ましい触媒としてトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）又は酢酸パラジウム（ＩＩ）などが例示される。リン化合物としては、例えば２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、キサントフォス、又はトリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィンが挙げられる。塩基としては、例えばナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸セシウム、又はリン酸カリウムなどが挙げられる。アミノ化剤としては、例えばリチウムヘキサメチルジシラジド、メチルアミンなどの一級アミン類又はジメチルアミンなどの二級アミン類などが挙げられる。リチウムヘキサメチルジシラジドを用いることによりアミノ基がＧaに導入された一般式（２）で表される化合物を製造することができる。また、メチルアミンを用いることによりメチルアミノ基を導入することができ、ジメチルアミンを用いることによりジメチルアミノ基を導入することができる。Ｇaに対応するアミノ基を有する置換基もこの方法に準じて導入することができる。
（ｉｉｉ）一般式（２）においてＧaが一般式（Ｇ2）又は（Ｇ5）であり、一般式（Ｇ2）及び（Ｇ5）においてＤが酸素原子である化合物は［一般式（Ｇ2）及び（Ｇ5）は保護されていてもよい］、一般式（３）で表される化合物から製造することができる。一般式（３）で表される化合物を不活性溶媒中、エーテル化することが好ましい方法として挙げられる。不活性溶媒の例としては、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、若しくはスルホランなどの溶媒、水、又はこれらの混合溶媒が挙げられる。エーテル化試薬としては、例えばリチウム、ナトリウム、又はカリウムなどの金属アルコラート（例えば、メチラート、エチラートなどのＣ1-6アルコキシド、２−ヒドロキシエチラート、２−メトキシエチラートや２−メタンスルホニルエチラートなどを含む）が挙げられる。反応は銅触媒存在下で行うことが好ましく、反応温度は室温〜１８０℃程度である。エーテル化剤は１〜２０倍モル使用することが好ましい。例えば、金属アルコラートとしてメチラートを使用するとメトキシ基がＧaに導入された一般式（２）で表される化合物が得られる。エチラートを使用することによりエトキシ基を導入することができ、２−ヒドロキシエチラートを使用することにより２−ヒドロキシエトキシ基を導入することができ、２−メトキシエチラートを使用することにより２−メトキシエトキシ基を導入することができ、２−メタンスルホニルエチラートを使用することにより２−メタンスルホニルエトキシ基を導入することができる。反応時間は０．１時間〜７２時間が好ましい。
別法として、一般式（２）においてＧaが一般式（Ｇ2）又は（Ｇ5）であり、一般式（Ｇ2）及び（Ｇ5）においてＤが酸素原子である化合物は［一般式（Ｇ2）及び（Ｇ5）は保護されていてもよい］、一般式（３）で表される化合物を不活性溶媒中、パラジウム触媒、リン化合物、及び塩基の存在下でエーテル化剤と反応させることにより製造することができる（例えば、Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１１５８（２０００）、Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１１０１（２０００）に準ずる）。不活性溶媒の例としては、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、又はトルエンが挙げられる。パラジウム触媒としては、例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、又は酢酸パラジウム（ＩＩ）などが挙げられる。リン化合物としては、例えば２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、又は２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−２’−ジメチルアミノ−１，１’−ビナフチルが挙げられる。また、塩基としては、例えばナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸セシウム、又はリン酸カリウムなどが挙げられる。エーテル化剤としては、例えばメタノール、エタノール、エチレングリコール、又はメタンスルホニルエタノールなどを含むアルコールが挙げられる。使用するアルコールの種類に応じてＧaが対応するアルコキシ基に変換された一般式（２）で表される化合物が得られる。さらに、該アルコキシ基のアルキル部分が保護基である場合には脱保護反応を行なうことにより、Ｇaが水酸基である化合物に変換することができる。保護基による保護及びその後の脱保護が必要な場合は、上記Ｇｒｅｅｎｅ及びＷｕｔｓ、並びにＫｏｃｉｅｎｓｋｉに記載された方法を利用することにより適宜反応を行うことができる。
（ｉｖ）一般式（２）においてＧaがシアノ基である化合物は、一般式（３）で表される化合物から製造することができる。一般式（３）で表される化合物を不活性溶媒中、適当なシアノ化剤を用いてシアノ化する方法が好ましい例として挙げられる（例えば、Ｎｅｗｍａｎ，Ｍ．Ｓ．らＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２５２５（１９６１）に準ずる）。不活性溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、スルホラン、メタノ−ル、エタノール、若しくはプロパノールなどの溶媒、水、又はこれらの混合溶媒が挙げられる。シアノ化剤としては、例えばシアン化銅（Ｉ）、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化亜鉛、シアン化銀、又はフェロシアン化カリウムなどが挙げられる。シアノ化剤は１〜２０倍モル使用することが好ましく、反応は室温〜１８０℃程度で行うことが好ましい。
別法として、一般式（３）で表される化合物の上記シアノ化剤とのカップリングは、不活性溶媒中、触媒及びリン化合物存在下にて実施できる。（例えば、Ｗｅｉｓｓｍａｎ，Ｓ．Ａ．他、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００５，７０，１５０８に準ずる）。触媒として、ジクロロ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロ（ビス（トリフェニルホスフィン））パラジウム（ＩＩ）、ジクロロ（ビス（ベンゾニトリル））パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、ジクロロ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ニッケル（ＩＩ）、ジクロロ（１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン）ニッケル（ＩＩ）、ジブロモ（ビス（トリフェニルホスフィン））ニッケル（ＩＩ）、又はビス（アセチルアセトナト）ニッケル（ＩＩ）などが挙げられ、リン化合物として、例えば、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、キサントフォス、又はトリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィンが挙げられる。上記合成中、保護基による保護及びその後の脱保護が必要な場合は、上記Ｇｒｅｅｎｅ及びＷｕｔｓ、並びにＫｏｃｉｅｎｓｋｉに記載された方法を利用することにより適宜反応を行うことができる。
一般式（３）で表される化合物は、一般式（４）［式中、Ｘa、Ｙa、及びＺaは、それぞれ前記と同義である］で表される化合物から製造することができる（工程１−４）。すなわち、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、又は炭酸水素ナトリウムなどの適当な塩基の存在下、ｐ−トルエンスルホン酸クロリド、メタンスルホン酸クロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸無水物、又はトリフルオロメタンスルホン酸無水物などを反応させる公知の方法が好適な例として挙げられる。
一般式（２）で表される化合物において、Ｇaが一般式（Ｇ2）又は（Ｇ5）であり、一般式（Ｇ2）及び（Ｇ5）におけるＤが酸素原子である化合物［一般式（Ｇ2）及び（Ｇ5）は保護されていてもよい］は、一般式（４）で表される化合物をアルキル化することによって製造することができる（工程１−５）。
アルキル化としては、例えばＧaのハロゲン化物（塩化物、臭化物、ヨウ化物等）を用いる方法が挙げられる。反応は通常、塩基存在下にて行うことができる。塩基としては、例えば無機塩基が好ましく、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、若しくはカリウムｔ−ブトキシド等のアルカリ金属化合物、又はピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕−ウンデセン、トリメチルアミン、若しくはトリエチルアミン等の有機第３級アミンを１〜１０倍モル使用することが例示され、好ましくは１〜５倍モルである。また、炭酸カリウムを用いることが特に好ましい。Ｇaのハロゲン化物は一般式（４）で表される化合物に対して、１倍モル以上使用することが好ましく、特に好ましくは２〜１０倍モルである。反応溶媒としては、例えば水、メタノール若しくはエタノールなどのアルコール溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトン、２−ブタノン、ジメチルスルホキシド、又はアセトニトリル等の不活性溶媒を単独で用いるか、あるいはこれらの混合溶媒が挙げられるが、好ましくは水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又はアセトンを用いることができる。反応濃度は−１０℃以上が例示され、好ましくは０〜８０℃が挙げられる。反応時間は通常０．５時間以上、好ましくは２〜２０時間が挙げられる。反応の進行が遅い場合には、必要に応じて原料に対して０．１〜１．５倍モルのヨウ化カリウム、銅粉末などの触媒を加えてもよい。
前記工程１−５におけるアルキル化の別法として、光延反応によるアルキル化が挙げられる。すなわち、一般式（２）で表される化合物において、Ｇaが一般式（Ｇ2）又は（Ｇ5）であり、一般式（Ｇ2）及び（Ｇ5）におけるＤが酸素原子である化合物は、一般式（４）で表される化合物から、例えば文献［光延（Ｏ．Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）、シンセシス（ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ）、１９８１年、１頁］記載の光延反応によっても製造することができる。例えば、上記の化合物は、一般式（４）で表される化合物と置換基Ｇaとなる市販の、あるいは公知の方法又は公知の方法に準じて調製可能なＧaの水酸化物とを有機溶媒中、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等のホスフィン類及びアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン、又はＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトライソプロピルカルボキサミド等のアゾ化合物の存在下で反応させることにより製造することができる。溶媒としては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、若しくはジメトキシエタン等のエーテル類、塩化メチレンなどのハロゲン系溶媒、又はベンゼン、トルエン、若しくはキシレン等のベンゼン類が例示され、必要に応じてこれらを混合して用いることができる。ホスフィン類の使用量としては、一般式（４）で表される化合物に対して、通常は１〜１０倍モル、好ましくは１．５〜５倍モルが例示される。アゾ化合物の使用量としては、一般式（４）で表される化合物に対して、通常は１〜１０倍モル、好ましくは１．５〜５倍モルが例示される。アルコールの使用量としては、一般式（４）で表される化合物に対し通常は１〜１０倍モル、好ましくは１．５〜５倍モルが例示される。反応温度としては、通常は−２０℃〜６０℃までの適当な温度が選択されるが、好ましくは０℃〜室温が例示される。反応時間は一般的には１時間から３日間で、好ましくは３〜２４時間である。
一般式（２）で表される化合物において、Ｇaが一般式（Ｇ2）又は（Ｇ5）であり、一般式（Ｇ2）及び（Ｇ5）におけるＤが酸素原子である化合物は、一般式（４）で表される化合物から、第４版実験化学講座（日本化学会編、丸善株式会社出版）、２０巻、２００頁に記載されているように、酸触媒存在下、市販の、あるいは公知の方法又は公知の方法に準じて調製可能なアルケンを付加することで製造することができる。ここで用いるアルケンとしては、例えばイソブチレン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、置換されているか若しくは無置換のスチレン、又はα−メチルスチレンなどの芳香環を持つアルケンなどが挙げられる。アルケンの使用量としては一般式（４）で表される化合物に対し通常は１モル〜大過剰、好ましくは１．５〜１０倍モルが例示される。使用する酸触媒としては塩酸若しくは硫酸などの鉱酸、三フッ化ホウ素（溶媒コンプレックスも含む）、テトラフルオロホウ酸、又はトリフルオロスルホン酸などが例示される。酸触媒の使用量は一般式（４）で表される化合物に対して通常は０．０５〜５倍モル、好ましくは０．１〜２倍モルである。溶媒はジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、若しくはジメトキシエタン等のエーテル類、塩化メチレンなどのハロゲン系溶媒、又はベンゼン、トルエン、若しくはキシレン等のベンゼン類が例示され、必要に応じてこれらを混合して用いることができる。また反応に供するアルケンを溶媒として使用することもある。反応温度は通常は−２０℃〜６０℃までの適当な温度が選択されるが好ましくは０〜５０℃が例示される。反応時間は一般的には１時間から３日間で、好ましくは３〜２４時間である。
一般式（２）で表される化合物において、Ｇaが一般式（Ｇ5）であり、一般式（Ｇ5）におけるＤが酸素原子であり、Ａ2が単結合である化合物は、一般式（４）で表される化合物から、第４版実験化学講座（日本化学会編、丸善株式会社出版）、２０巻、１９１頁に記載の例に従い、一般式（４）で表される化合物とハロゲン化アリールとを塩基性条件下で反応させることにより製造することができる。ハロゲン化アリールは置換されていても無置換であってもよく、市販の、あるいは公知の方法又は公知の方法に準じて調製可能なアリールの塩化物、臭化物あるいはヨウ化物が挙げられるが、臭化物又はヨウ化物が好ましい。ハロゲン化アリールの替わりにアリールトリフラートを用いてもよい。ハロゲン化アリールの使用量としては、一般式（４）で表される化合物に対して通常は１モル〜大過剰、好ましくは２〜１０倍モルが例示される。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、若しくはカリウムｔ−ブトキシド等のアルカリ金属化合物、又はピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕−ウンデセン、トリメチルアミン、若しくはトリエチルアミン等の有機第３級アミンが例示される。塩基の使用量としては、一般式（４）で表される化合物に対して通常は１〜１０倍モル、好ましくは１〜５倍モルが例示される。反応に触媒として銅粉、ハロゲン化第一銅あるいは銅アルコキシドを加えることもできる。相間移動触媒やクラウンエーテルを加えてもよい。これら添加物の量は、一般式（４）で表される化合物に対して通常は０．０５〜３倍モル、好ましくは０．１〜１倍モル程度である。反応溶媒としてはトルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、若しくはニトロベンゼンなどの炭化水素系溶媒、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド系溶媒、ジメチルホルムアミドなどのアミド系溶媒、ジオキサン若しくはジグライムなどのエーテル系溶媒、又はピリジンなどのヘテロ環系溶媒などを用いることができる。２種類以上の有機溶媒を混合して用いてもよい。反応温度としては通常は室温〜３００℃までの適当な温度が選択されるが、好ましくは室温〜２００℃が例示される。反応時間は一般的には１時間から７日間で、好ましくは１６時間〜３日である。
一般式（４）で表される化合物は、一般式（５）［式中、Ｘa、Ｙa、及びＺaは、それぞれ前記と同義であり、Ｇcは水酸基の保護基を示す。］で表される化合物から製造することができる（工程１−６）。すなわち、一般式（５）におけるＧcを、前述のＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ 刊（２００７年版）に記載の方法などに準じて除去すればよい。
一般式（５）におけるＧcが一般式（２）におけるＧaと等しい場合、工程１−６、及び前述の工程１−３〜工程１−５は不要である。
一般式（５）におけるＧcとしてはアルキル基などが例示され、具体的には、メチル基などが挙げられる。前述の工程１−６の例としては脱メチル化などが挙げられ、脱メチル化としては、例えばピリジン塩酸錯体中、約１８０℃での反応を行なう方法、又は三臭化ホウ素を用いる方法などが挙げられる。メトキシ基を常法の脱メチル化反応により水酸基に変換するに際し、エステル基も同時にカルボキシル基に変換された場合には、工程１−２に準じてカルボキシル基のエステル化反応を行うことで製造することができる。
一般式（５）で表される化合物において、Ｘaがシアノ基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルキニル基、又は−Ｎ（Ｒ1）（Ｒ2）である化合物［式中、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ前記と同義である。］は、一般式（６）［一般式（６）中、Ｇc、Ｙa、及びＺaは、それぞれ前記と同義であり、Ｘbはｐ−トルエンスルホニルオキシ基（ＴｓＯ−）、メタンスルホニルオキシ基（ＭｓＯ−）、又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基（ＴｆＯ−）である］で表される化合物から、工程１−３と同様の方法にて製造することができる（工程１−７）。この工程１−７を実施するに際して、式（６）中のＸbはＴｓＯ−、ＭｓＯ−、又はＴｆＯ−を示すが、XbはＴｆＯ又はＭｓＯ−であることが好ましく、ＴｆＯ−が特に好ましい。ＸbがＸaと同じ基である場合、一般式（６）で表される化合物は一般式（７）で表される化合物の一部であり、上述の工程１−７は不要である。
前記一般式（６）で表される化合物は、前記一般式（７）［一般式（７）中、Ｇc、Ｙa、及びＺaは、それぞれ前記と同義である］で表される化合物を工程１―４と同様の方法にて製造することができる（工程１−８）。
前記一般式（５）で表される化合物においてＸaが置換されていてもよいアルコキシ基である化合物は、前記一般式（７）で表される化合物を工程１―５と同様の方法にて製造することができる（工程１−９）。
一般式（７）で表される化合物が一般式（２）で表される化合物と等しい場合には、前述の工程１−２〜工程１−９は不要である。
前記一般式（７）で表される化合物は、前記一般式（８）［一般式（８）中、Ｇc及びＺaは、それぞれ前記と同義である。］で表される化合物を工程１―２と同様の方法にて、エステル化することにより製造することができる（工程１−１０）。ただし、一般式（８）で表される化合物が一般式（７）で表される化合物と等しい場合、本工程１−１０は不要である。
前記一般式（８）で表される化合物は、前記一般式（９）［一般式（９）中、Ｇc及びＺaは、それぞれ前記と同義である。］で表される化合物を工程１―１と同様の方法で加水分解することにより製造することができる（工程１−１１）。後述の工程１−１２で示されるカップリング反応において、反応系中で加水分解反応が同時に進行する場合には、本工程は不要である。その場合、前記一般式（８）で表される化合物は、一般式（１０）から合成することができる。
前記一般式（９）で表される化合物は、一般式（１０）［一般式（１０）中、Ｇc及びＺaは、それぞれ前記と同義であり、J1はヨウ素、臭素、又は塩素である］で表される化合物と一般式（１１）［一般式（１１）中、Ｇc及びＺaは、それぞれ前記と同義である］で表される化合物とを、工程１―３（i）と同様の方法にてカップリングすることにより製造することができる（工程１−１２）。一般式（１０）中のJ1はヨウ素、臭素、又は塩素を示すが、ヨウ素又は臭素であることが好ましく、臭素であることが特に好ましい。ヨウ素が好ましい別の様態もあり、塩素が好ましい例も挙げられる。一般式（１１）で表される化合物は文献（国際公開第ＷＯ０３／１０７８６８６パンフレット）においてアリールボロン酸として公知である。
前記一般式（１０）で表される化合物は、一般式（１２）［一般式（１２）中、J1は前記と同義である］で表される化合物より製造することができる（工程１−１３）。すなわち、公知の方法、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ 刊（２００７年版）に記載の方法などに準じて水酸基に対して保護基の導入を行えばよい。
水酸基の保護基としては、例えばメチル基などが挙げられる。メチル化としては、例えば前述のアルキル化反応による方法、ヨウ化メチルによる方法などが挙げられる。
前記一般式（１２）で表される化合物は、一般式（１３）で表される化合物を通常の化学文献、例えば新実験化学講座（日本化学会編、丸善株式会社出版）、１４巻、３５４頁に記載の方法でハロゲン化することにより製造することができる（工程１−１４）。例えば臭素（Ｂｒ2）による方法、Ｎ−ブロモスクシンイミドなどを用いることによりJ1が臭素である化合物を製造することができる。
前記式（１３）で表される化合物は市販又は文献記載［例えば、カルメラ（Ｇ．Ｃａｒｍｅｌａ）ら、ジャーナル・オブ・メディシナルケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ Ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、２０００年、４３巻、４７４７頁］の化合物であり、入手可能である。
（製造法２）
一般式（１）［一般式（１）中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、及びＧは前記と同義である］で表される化合物のうち、Ｇが一般式（Ｇ2）、（Ｇ5）、又は（Ｇ7）であり、一般式（Ｇ2）及び（Ｇ5）におけるＤが−Ｎ（Ｒ11）−である化合物は、下記に示す反応経路により製造することができる。
Figure 2009133831
上記一般式（１）で表される化合物において、Ｙが水素原子である化合物は、前記一般式（２Ｂ）［一般式（２Ｂ）中、Ｘc、Ｙb、Ｚb、及びＧdは、それぞれ前記Ｘ、Ｙ、Ｚ、及びＧと同義であるか、あるいはこれらのうちの１以上の基が保護されていてもよい］で表される化合物を工程１―１と同様の方法で脱保護することにより製造することができる（工程２−１）。
前記一般式（１）で表される化合物において、Ｙが置換されていてもよいアルキル基である化合物は、前記一般式（１）で表される化合物においてＹが水素原子である化合物から、工程１−２と同様の方法でエステル化することにより製造することができる（工程２−２）。
一般式（２Ｂ）においてＧdが一般式（Ｇ2）又は（Ｇ5）であり、一般（Ｇ2）及び（Ｇ5）におけるＤは−Ｎ（Ｒ11）−であり、Ｒ11は置換されていてもよいアルキル基である化合物は、（２Ｂ）におけるＧdが一般式（Ｇ2）又は一般式（Ｇ5）であり、一般式（Ｇ2）及び（Ｇ5）におけるＤが−Ｎ（Ｒ11）−であり、Ｒ11が水素原子である化合物から製造することができる（工程２−３−１）。上記化合物は、一般式（２Ｂ）におけるＲ11が水素原子である化合物に対してアルキル化、あるいは還元的アミノ化を行うことにより製造することができる。Ｇdが−ＮＨ2である場合には本工程は不要である。
一般式（２Ｂ）においてＧdが一般式（Ｇ2）又は（Ｇ5）であり、一般式（Ｇ2）及び（Ｇ5）におけるＤは−Ｎ（Ｒ11）−であり、Ｒ11は水素原子である化合物は、一般式（４Ｂ）［一般式（４Ｂ）中、Ｘc、Ｙb、及びＺbはそれぞれ前記と同義である。］で表される化合物から製造することができる（工程２−３−２）。上記化合物は、一般式（４Ｂ）で表される化合物に対し、アルキル化、あるいは還元的アミノ化を行うことにより製造することができる。Ｇdが−ＮＨ2である場合には本工程は不要である。
一般式（２Ｂ）におけるＧdが一般式（Ｇ7）である場合に相当する化合物は、一般式（４Ｂ）で示される化合物から製造することができる（工程２−３−３）。すなわち、一般式（４Ｂ）で示される化合物に対し、文献［Ｕ．Ｓａｍｅｅｒら、Ｊｏｕｒｎａｌ Ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００３年、６８巻、４５２頁、Ｊ．Ｐ．Ｄｏｎａｌｄら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９９年、９巻、９１９頁、Ｊ．Ｍａｇｎｕｓら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ、２００４年、１５巻、３５３１頁、及び新実験化学講座（日本化学会編、丸善株式会社出版）、２２巻、１３７頁に記載の「酸アミド及び酸イミド」］に記載の方法に準じて、アルキル化、還元的アミノ化、又はそれらの組み合わせにより実施することができる。
アルキル化としては、例えばアルキルハロゲン化物（塩化物、臭化物、又はヨウ化物等）を用いる方法が挙げられる。反応は通常、塩基存在下にて行うことができる。塩基としては、例えば無機塩基が好ましく、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、又は水酸化ナトリウムが例示されるが、特に好ましくは炭酸カリウムである。例えば、ハロゲン化物は一般式（２Ｂ）におけるＧdが一般式（Ｇ2）又は（Ｇ5）であり、一般式（Ｇ2）及び（Ｇ5）におけるＤが−Ｎ（Ｒ11）−であり、Ｒ11は水素原子である化合物に対して、１倍モル以上使用することが好ましく、特に好ましくは２〜１０倍モルである。一般式（４Ｂ）に対して用いられるハロゲン化物の好ましい使用量についても同様である。反応溶媒としては、例えば水、メタノール若しくはエタノールなどのアルコール溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトン、２−ブタノン、ジメチルスルホキシド、又はアセトニトリル等の不活性溶媒を単独で用いるか、あるいはこれらの混合溶媒が挙げられるが、好ましくは水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又はアセトンが挙げられる。反応濃度は−１０℃以上が例示され、好ましくは０〜８０℃が挙げられる。反応時間は通常０．５時間以上、好ましくは２〜２０時間が挙げられる。
還元的アミノ化としては、例えば、文献［新実験化学講座（日本化学会編、丸善株式会社出版）、２０巻、３００頁に記載の「還元的アミノ化反応」に記載の方法、又は該文献記載の参考文献に準じる方法が挙げられる。すなわち、導入する置換基に対応するアルデヒド又はケトンと、一般式（４Ｂ）で表される化合物、又は一般式（２Ｂ）においてＧdが一般式（Ｇ2）又は（Ｇ5）であり、一般式（Ｇ2）及び（Ｇ5）におけるＤがＮ（Ｒ11）であり、Ｒ11は水素原子である化合物とを、還元的アミノ化反応によりカップリングさせることにより製造することができる。溶媒中、還元剤を作用させてカップリングさせる方法が好ましい。還元剤としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素亜鉛、水素化トリ酢酸ホウ素ナトリウム、ボラン−ジメチルスルフィド錯体、ボラン−ピリジン錯体、ボラン−トリエチルアミン錯体、ボラン−テトラヒドロフラン錯体、又はトリエチルホウ素リチウム等の水素化金属還元剤が挙げられ、好ましくは水素化ホウ素ナトリウム又は水素化トリ酢酸ホウ素ナトリウムが挙げられる。式（２Ｂ）又は式（４Ｂ）で表される化合物に対し、還元剤は０．１倍モル以上、好ましくは１〜２０倍モル使用することが例示される。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、若しくはイソプロパノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルム、若しくは1，2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられ、好ましくはメタノール、テトラヒドロフラン、又は1，2−ジクロロエタンが挙げられる。反応温度としては０℃以上、好ましくは１０℃から溶媒の還流温度が挙げられる。反応時間としては０．１時間以上、好ましくは０．５〜３０時間が挙げられる。
前記一般式（２Ｂ）で表される化合物においてＧdが一般式（Ｇ2）又は（Ｇ5）であり、Ｄは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−又は−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ10−である化合物［一般式（Ｇ2）及び（Ｇ5）は保護されていてもよい] は、文献［新実験化学講座（日本化学会編、丸善株式会社出版）、２２巻、１３７頁に記載の「酸アミド及び酸イミド」］に記載の方法、又は該文献記載の参考文献に準じた方法に従って、一般式（４Ｂ）で示される化合物と、対応するカルボン酸塩化物又はスルホン酸塩化物とを、不活性溶媒中で塩基存在下にてカップリングすることにより製造することができる（工程２−３−４）。不活性溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系炭化水素、又はアセトニトリルが挙げられる。塩基としては、例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、若しくはピリジン等の有機塩基、又は炭酸カリウム若しくは炭酸水素ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。塩基、及びカルボン酸塩化物又はスルホン酸塩化物は一般式（４Ｂ）で表される化合物に対して、通常１〜６倍モル、好ましくは１．１〜３．３倍モル使用することが好ましく、反応温度は−１０〜４０℃、好ましくは０〜３０℃程度である。反応時間は０．１〜４８時間が好ましい。
上記一般式（２Ｂ）で表される化合物において、Ｇdが一般式（Ｇ1）又は（Ｇ4）である化合物は、一般式（３Ｂ）［一般式（３Ｂ）中、Ｘc、Ｙb、及びＺbはそれぞれ前記と同義である。一般式（Ｇ1）及び（Ｇ4）におけるＲ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ａ2、及びＱは前記と同義である。Ｌ-はジアゾニウム塩のカウンターアニオンを示し、一般式（Ｇ1）及び（Ｇ4）は保護されていてもよい。］で表される化合物から、文献［Ｓ．Ｄａｒｓｅｓら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９９年、１８７５頁］に記載の方法、又は当該文献記載の参考文献に準じて製造することができる（工程２−４）。カップリング反応に用いる金属触媒、配位子、溶媒、及び反応条件などについては、前述の（工程１−３）に示した例を参照することができる。ジアゾニウム塩のカウンターアニオンとしてはＳＯ4 2-、ＨＳＯ4 -、Ｆ-、Ｃｌ-、Ｂｒ-、Ｉ-、ＮＯ3 -、ＣｌＯ4 -、ＢＦ4 -、ＰＦ6−、又はＰｔＣｌ6 2-などが挙げられるが、ＢＦ4 -、ＣｌＯ4 -、ＰＦ6 -、又はＳＯ4 2-が好ましい。また特に、ＢＦ4 -が好ましい。ＰＦ6 -が好ましい別の態様もある。
上記一般式（３Ｂ）で表される化合物は、前記一般式（４Ｂ）で表される化合物から製造することができる（工程２−５）。本反応は、文献［Ｓ．Ｄａｒｓｅｓら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９９年、１８７５頁、新実験化学講座（日本化学会編、丸善株式会社出版）、２０巻、１１２頁に記載の「芳香族アミンからの合成」、及び同書籍同巻、４２５頁に記載の「ジアゾ化合物」］などに記載の方法、あるいは当文献記載の参考文献に示される方法に準じて実施することができる。例えば、不活性溶媒中、パラジウムなどの触媒及びホスフィンなどの配位子の存在下、ジアゾニウム塩と芳香族アミンとを反応させる方法などが挙げられる。
前記一般式（４Ｂ）で表される化合物は、一般式（５Ｂ）［一般式（５Ｂ）中、Ｘc、Ｙb、及びＺbはそれぞれ前記と同義であり、J2はヨウ素、臭素、又は塩素である］で表される化合物と前記一般式（１１）で表される化合物とを、工程１―１２と同様の方法にてカップリングすることにより製造することができる（工程２−６）。J2はヨウ素、臭素、又は塩素を示すが、ヨウ素又は臭素であることが好ましい。また、臭素であることが特に好ましい。ヨウ素が好ましい別の様態もあり、塩素が好ましい例も挙げられる。
前記一般式（５Ｂ）で表される化合物は、前記一般式（６Ｂ）［一般式（６Ｂ）中、Ｘc、Ｙb、及びJ2は、それぞれ前記と同義である。］で表される化合物を用いて工程１―１４と同様の方法により製造することができる（工程２−７）。
前記一般式（６Ｂ）で表される化合物は、一般式（７Ｂ）［一般式（７Ｂ）中、Ｘc、及びＹbは前記と同義である］で表される化合物の二重結合を通常の化学文献記載の還元反応により還元することによって製造することができる（工程２−８）。例えば、メタノールなどアルコール系溶媒や酢酸エチルなどエステル系溶媒の単独又は混合溶媒中、パラジウム炭素粉末などの触媒存在下、水素ガス、ギ酸アンモニウム、又はヒドラジン水和物などの水素源を用いて水素添加し、一般式（７Ｂ）で表される化合物の二重結合を単結合に変化する方法などがある。
前記一般式（７Ｂ）で表される化合物は、前記一般式（８Ｂ）［一般式（８Ｂ）中、Ｘc、及びＹbは前記と同義である］で表される化合物を用いて工程１―３と同様の方法によりカップリングすることによって製造することができる（工程２−９）。
一般式（８Ｂ）で表される化合物は市販又は公知の化合物であり、入手可能である。例えば、４−ブロモ−３−メチルアニリンは東京化成工業株式会社から入手可能である。３−クロロ−４−ヨードアニリンは和光純薬株式会社から入手可能である。４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）アニリンはアルドリッチ社から入手可能である。４−ブロモ−３−フルオロアニリンはアルドリッチ社から入手可能である。また、５−アミノ−２−ブロモフェノールは文献［Ｐ．Ｖｉｎｃｅｎｔら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９４年、３５巻、７０５５頁］において公知である。
本発明の一般式（１）で表される化合物のうち置換基Ｇに不斉炭素を含む化合物の製造方法としては、例えば前述の製造方法においてアルキル化を行う試薬として置換基Ｇの不斉炭素にあたる部分があらかじめ光学活性である市販の（あるいは公知の方法又は公知の方法に準じて調製可能な）アルキル化剤を用いる方法が挙げられる。本発明化合物又はその前駆体を常法により光学的に活性な異性体として分離する方法もある。例えば光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を利用する方法、光学活性な試薬と縮合して生成するジアステレオマーを分離精製した後、再び分解する方法などがある。前駆体を分離して光学活性体とした場合、その後に先に示した製造方法を実施することにより、光学的に純粋な一般式（１）で表される化合物を製造することができる。
本発明の一般式（１）で表される化合物のうち、化合物中にカルボキシル基、フェノール性水酸基などの酸性官能基を含む場合には、公知の手段によって薬学上許容される塩（例えばナトリウム、アンモニア等との無機塩又はトリエチルアミン等との有機塩）とすることも可能である。例えば、無機塩を得る場合、一般式（１）で表される本発明の化合物を所望の無機塩に対応する少なくとも１当量の水酸化物、炭酸塩、又は重炭酸塩などを含有する水中に溶解することが好ましい。該反応には、メタノール、エタノール、アセトン、又はジオキサンなどの水混和性の不活性有機溶媒を混和してもよい。例えば、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、又は重炭酸ナトリウムを用いることによりナトリウム塩の溶液が得られることは、当事者であれば周知であろう。
本発明の一般式（１）で表される化合物のうち、化合物中にアミノ基など塩基性官能基を含む場合、公知の手段によって薬学上許容される塩（例えば塩酸、硫酸等の無機酸との塩又は酢酸、クエン酸等の有機酸との塩）とすることも可能である。例えば、無機塩を得る場合、本発明の一般式（１）で表される化合物を所望の少なくとも１当量の無機酸を含有する水溶液に溶かすことが好ましい。該反応には、メタノール、エタノール、アセトン、ジオキサンなどの水混和性の不活性有機溶媒を混和してもよい。例えば、塩酸を用いることにより塩酸塩の溶液が得られることは、当事者であれば周知であろう。
固形塩が所望の場合、該溶液を蒸発させるか、又はさらにブタノール、エチルメチルケトンなどのようなある程度極性のある水混和性有機溶媒を加え、その固形塩を得ればよい。
本発明に記載の種々の化合物は、公知の方法、例えば、再結晶化、各種クロマトグラフィー（カラム、フラッシュカラム、薄層、高速液体）により精製を行うことができる。
＜薬理作用＞
一般式（１）で表される本発明の化合物及び薬理学的に許容されるその塩は、優れた４型ＰＬＡ２阻害活性を有する。一方で、プロスタグランジン及びロイコトリエンの両者の産生に対して抑制作用を有する。ここでいう優れた４型ＰＬＡ２阻害活性を有するとは、例えば化合物の濃度が細胞障害の認められない濃度で、１，２−Ｄｉｏｌｅｏｙｌ−ｓｎ−ｇｌｙｃｅｒｏ−３−ｐｈｏｓｐｈｏ―Ｌ−ｓｅｒｉｎｅ（ＤＯＰＳ）のリポソーム膜上に分散させたγ―ｌｉｎｏｌｅｎｏｙｌ ｅｓｔｅｒ ｏｆ ７−ｈｙｄｒｏｘｙｃｏｕｍａｒｉｎ（ＧＬＵ）を分解する４型ＰＬＡ２活性を１０％以上、好ましくは３０％以上、特に好ましくは５０％以上阻害する作用が例示される。また、ここでいうプロスタグランジン及び／又はロイコトリエンの産生に対する抑制作用としては、例えば化合物の濃度が細胞障害の認められない濃度で、培養ヒト骨肉腫細胞株であるＭＧ−６３細胞をＩＬ−１βで刺激したときのＰＧＥ２産生を、及び／又は培養ラットマストサイトーマ株であるＲＢＬ−２Ｈ３細胞をＩｇＥで刺激したときのＰＧＤ２及びＬＴＢ４産生を、１０％以上、好ましくは３０％以上、特に好ましくは５０％以上抑制する作用が例示される。その分子作用的機序としてはプロスタグランジンを産生するＣＯＸ−１及び／又はＣＯＸ−２ならびにロイコトリエンを産生する５−ＬＯの両者を阻害することが考えられる。あるいはプロスタグランジン及びロイコトリエンの産生にかかわる２Ａ型、４型あるいは５型のＰＬＡ２の酵素活性を本発明化合物が阻害してアラキドン酸の産生を抑制することが考えられる。
例えばＣＯＸ−１に対する酵素阻害作用に関しては、酵素活性測定方法として公知文献［Ｙｏｋｏｙａｍａ及びＴａｎａｂｅ、バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケイションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ）、１９８９年、１６５巻、８８８頁］、［Ｆｕｎｋら、ファセブ・ジャーナル（ＦＡＳＥＢ．Ｊ）、１９９２年、５巻、２３０４頁］、［Ｋｒａｅｍｅｒら、アーカイブ・オブ・バイオケミストリー・アンド・バイオフィジクス（Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ）、１９９２年、２９３巻、３９１頁］などに記載されており、これらの方法を用いて本発明化合物のＣＯＸ−１阻害活性を明らかにすることができるであろう。ＣＯＸ−２に対する酵素阻害作用に関しては、酵素活性測定方法として公知文献［Ｘｉｅら、プロシーディング・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス・ＵＳＡ（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ）、１９９１年、８８巻、２６９２頁］、［Ｋｕｊｕｂｕら、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ）、１９９１年、２６６巻、１２８６６頁］、［Ｏ‘Ｂａｎｉｏｎら、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ）、１９９１年、２６６巻、２３２６１頁］、［Ｈｌａら、プロシーディング・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス・ＵＳＡ（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ）、１９９２年、８９巻、７３８４頁］、［Ｊｏｎｅｓら、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ）、１９９３年、２６８巻、９０４９頁］などに記載されており、これらの方法を用いて本発明化合物のＣＯＸ−２阻害活性を明らかにすることができるであろう。
５−ＬＯに対する酵素阻害作用に関しては、酵素活性測定方法として公知文献［Ｄｉｘｏｎら、プロシーディング・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス・ＵＳＡ（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ）、１９８８年、８５巻、４１６頁］、［Ｒｏｕｚｅｒら、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）、１９８９年、２６３巻、１０１３５頁］、［Ｃｈｅｎら、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）、１９９５年、２７０巻、１７９９３頁］などに記載されており、これらの方法を用いて本発明化合物の５−ＬＯ阻害活性を明らかにすることができるであろう。２Ａ型のＰＬＡ２に対する酵素阻害作用に関しては、酵素活性測定方法として公知文献［Ｓｅｉｌｈａｍｅｒら、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）、１９８９年、２６４巻、５３３５頁］、［Ｋｒａｍｅｒら、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）、１９８９年、２６４巻、５７６８頁］、［Ｊｏｈａｎｓｅｎら、バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケイションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．）、１９９２年、１８７巻、５４４頁］などに記載されており、これらの方法を用いて本発明化合物の２Ａ型ＰＬＡ２に対する酵素阻害作用を明らかにすることができるであろう。４型のＰＬＡ２に対する酵素阻害作用に関しては、酵素活性測定方法として公知文献［Ｃｌａｒｋら、プロシーディング・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス・ＵＳＡ（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ）、１９９０年、８７巻、７７０８頁］、［Ｇｒｏｎｉｃｈら、バイオケミカル・ジャーナル（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．）、１９９０年、２７１巻、３７頁］、［Ｃｌａｒｋら、セル（Ｃｅｌｌ）、１９９１年、６５巻、１０４３頁］、［Ｋｒａｍｅｒら、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ）、１９９１年、２６６巻、５２６８頁］、［Ｂａｙｂｕｒｔら、バイオケミストリー（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、１９９７年、３６巻、３２１６頁］などに記載されており、これらの方法を用いて本発明化合物の４型ＰＬＡ２阻害活性を明らかにすることができる。また５型のＰＬＡ２に対する酵素阻害作用に関しては、酵素活性測定方法として公知文献［Ｃｈｅｎ ら、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）、１９９４年、２６９巻、２３６５頁］、［Ｃｈｅｎら、バイオキミカ・バイオフィジカ・アクタ（Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ）、１９９４年、１２１５巻、１１５頁］などに記載されており、これらの方法を用いて本発明化合物の５型ＰＬＡ２に対する酵素阻害作用を明らかにすることができるであろう。
一般式（１）で表される本発明の化合物及び薬理学的に許容されるその塩は、マウスの炎症性浮腫、アレルギー性浮腫、酢酸ライジング反応及びラットアジュバント関節炎を０．１〜５００ｍｇ／ｋｇの経口投与で抑制すること、又はマウスに５００ｍｇ／ｋｇ／日を３日間経口投与することなどにより安全性を確認することができる。ラットアジュバント関節炎における浮腫は、腫脹と呼ばれる場合がある。すなわち、哺乳動物、好ましくは人、イヌやネコなどのペット又はコンパニオンアニマルあるいは家畜における医薬として安全な化合物であり、医薬品の活性成分として有用な物質であることを示すことができる。哺乳動物、好ましくは人、イヌやネコなどのペット又はコンパニオンアニマルあるいは家畜における医薬としてはプロスタグランジン及び／又はロイコトリエンの産生を起因とする各種の急性又は慢性の炎症反応が認められる状態、各種疾患あるいは病態、すなわち炎症性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、疼痛に対する予防及び／ 又は治療薬のいずれかが好ましい例として挙げられる。
さらに具体的な症状又は疾患として、例えば関節炎、慢性関節リウマチ、悪性関節リウマチ、若年性関節リウマチ、フェルティ症候群、成人スティル病、変形性関節炎、滑膜炎、痛風、人工関節インプラントのゆるみ、発熱、一般的な感冒、痛覚過敏、火傷、熱傷、ケロイド形成、月経痛、月経困難、月経痙攣、アレルギー反応、アレルギー性接触過敏症、アレルギー性鼻炎、花粉症、アレルギー性結膜炎、過敏性肺臓炎、アレルギー性気管支肺真菌症、気腫、急性呼吸促迫症候群、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、肺気腫、びまん性汎細気管支炎、気道閉塞症、移植片対宿主症候群、蕁麻疹、紫外線皮膚炎、アトピー性皮膚炎、癌、骨髄性白血病、肉腫、脳腫瘍、悪液質、組織潰瘍、消化性潰瘍、胃炎、急性及び慢性膵炎、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎、再発性胃腸病変、胃腸出血、炎症性腸疾患、クローン病、腸管型ベーチェット病、感染性腸炎、虚血性腸炎、放射線腸炎、薬剤性腸炎、過敏性腸症候、急性肝炎、劇症性肝炎、慢性肝炎、肝硬変、脂肪肝、アルコール性肝障害、薬剤性肝障害（薬物中毒肝炎）、うっ血性肝炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、肝性ポルフィリン症等の肝疾患（肝障害、肝不全）、凝固、貧血、強直性脊椎炎、再狭窄、歯周病、表皮水泡症、アテローム性硬化症、大動脈瘤、結節性動脈周囲炎、うっ血性心不全、不整脈、心筋梗塞、脳梗塞、発作、大脳虚血、頭部外傷、脊髄損傷、脊髄性筋萎縮症、神経痛、神経変性疾患、アルツハイマー病、ルーウィボディ病、シャイドレイガー症候群、ライ症候群、進行性核上性麻痺、進行性多巣性白質脳症、正常圧水頭症、亜急性硬化性全脳炎、前頭葉型痴呆、急性灰白髄炎（ポリオ）、ポリオ神経症、ウイルス性脳炎、クロイツフェルト− ヤコブ病、クールー病、牛海綿状脳症（狂牛病）、スクレイピー、てんかん、大脳アミロイド血管障害、自己免疫疾患、ハンティングトン病、パーキンソン病、片頭痛、うつ病、躁病、躁うつ病、遺伝性小脳性運動失調、末梢神経障害、緑内障、疼痛、歯肉炎、手術後の痛み、筋萎縮性側策硬化症、骨粗鬆症、多発性硬化症、目の脈管形成、角膜損傷、黄斑変性、結膜炎、異常創傷治癒、筋肉もしくは関節の捻挫又は緊張、腱炎、皮膚疾患、尋常性乾癬、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症、関節症性乾癬、重症筋無力症、多発性筋炎、筋炎、滑液包炎、糖尿病、腫瘍浸潤、腫瘍成長、腫瘍転移、角膜傷跡、強膜炎、免疫不全疾患、強皮症、好酸球性筋膜炎、敗血症、エンドトキシンショック、早産、低プロトロンビン血症、血友病、甲状腺炎、サルコイドーシス、ベーチェット症候群、過敏症、腎臓疾患、リケッチア感染症、原虫症、生殖疾患又は敗血症ショックなどが挙げられる。またその他の具体的な症状又は疾患として歯痛、抜歯後の痛み、背腰痛、肩関節周囲炎、頚肩腕症候群、腱鞘炎、急性上気道炎、帯状疱疹、線維症、肺線維症、塵肺症、慢性間質性肺炎、肉芽腫性間質性肺炎、線維化性間質性肺炎、腎線維症、腎盂腎炎、各種続発性萎縮腎、糸球体腎炎、慢性腎炎、糸球体硬化、肝線維症、心筋梗塞後の心線維症、特発性心筋症、膵硬化症、膵線維症、膵石症、高安動脈炎、慢性甲状腺炎、皮膚筋炎、多発性筋炎、骨髄線維症、Ｂａｎｔｉ病、後腹膜線維症、各種放射線傷害なども挙げられる。
また、一般式（１）で表される本発明の化合物を有効成分とする医薬は哺乳動物、好ましくは人、イヌやネコなどのペット又はコンパニオンアニマルあるいは家畜における上記症状又は疾患に対して他の一種類以上の予防又は治療薬と併用又は組み合わせて使用することができる。併用又は組み合わせることができる薬剤としては、以下のようなものが例示できる。慢性関節リウマチの治療薬として使われる疾患修飾型抗リウマチ薬や代謝拮抗薬、具体的には金製剤、ブシラミン、ロベンザリット、ハイドロキシクロロキン、Ｄ−ペニシラミン、サラゾスルファピリジン、メトトレキセート、アザチオプリン、ミゾリビン、レフルノミド、タクロリムス、シクロスポリン等やそれらを含む製剤； 生物学的製剤であるインターロイキン（ＩＬ）−１、ＩＬ−６又は腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）−αなどのサイトカインに対する抗サイトカイン抗体製剤、若しくはそれらサイトカインに対する可溶性受容体製剤、具体的にはインフリキシマブやエタネルセプト等やそれらを含む製剤； ステロイド製剤、具体的にはデキサメタゾン、ベタメタゾン、プレドニゾロン、フルチカゾンやベクロメタゾン等やそれらを含む製剤； 慢性気管支喘息の治療薬として使われる気管支拡張薬、具体的にはアドレナリンβ２刺激薬であるサルメテロールやサルブタモール、抗コリン薬であるイプラトロピウム等やそれらを含む製剤； アレルギー性疾患の治療薬、例えばキサンチン類縁薬であるテオフィリン等、抗アレルギー薬であるフェキソキナジン、エピナスタチン、セチリジン、ケトチフェン、クロモグリク酸ナトリウム、ペミロラスト等やそれらを含む製剤； 抗腫瘍薬、例えばイリノテカン、５ − フルオロウラシル等やそれらを含む製剤。また放射線療法と併用又は組み合わせて一般式（１）で表される本発明の化合物を有効成分とする医薬を使用することも例示される。
一般式（１）で表される本発明の化合物又は薬学上許容される塩を上記の医薬として用いる方法は特に限定されず、有効量の一般式（１）で表される本発明の化合物又は薬学上許容される塩をそのままで用いるか、あるいは薬学上許容される担体と混合して医薬組成物を調製して用いればよい。担体としては、例えばカルボキシメチルセルロースなどの懸濁化剤のほか、場合によっては精製水、生理食塩水などであってもよく、その他の公知の担体も用いることができる。一例を示すと一般式（１）で表される本発明の化合物又は薬学上許容される塩を０．５％カルボキシメチルセルロースを含む精製水に懸濁又は溶解し用いる方法が挙げられる。
上記医薬組成物の製剤化のための剤形としては、錠剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、懸濁剤、カプセル剤、注射剤等が挙げられるが、その製造のためには、これらの製剤に応じた各種担体が使用される。例えば、経口剤の担体としては、賦形剤、結合剤、滑沢剤、流動性促進剤、着色剤を挙げることができる。
本発明化合物を注射剤等の非経口剤とする場合には、希釈剤として一般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注射用植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等を使用することができる。さらに必要に応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤、等張化剤、無痛化剤等を加えてもよい。
本発明化合物を哺乳類、例えば人に投与する際には、錠剤、散剤、顆粒剤、懸濁剤、カプセル剤の形で経口投与することができ、また、点滴を含む注射剤、さらには坐剤、ゲル剤、ローション剤、軟膏剤、クリーム又はスプレーの形で非経口投与することができる。その投与量は、適用症、投与形態、患者の年齢、体重、症状の度合いなどによって異なるが、一般的には成人１日当たり１〜１０００ｍｇを１〜３回に分けて投与することが例示される。投与期間は数日〜２カ月の連日投与が一般的であるが、患者の症状により１日投与量、投与期間共に増減することができる。
ところで、組織の線維化を特徴とする疾患である線維症は、しばしば生命に関係する重篤な疾患として知られている。組織の線維化は、線維芽細胞を代表とする間質細胞の増殖とコラーゲンなどの細胞外基質の産生によって起こる。線維化は臓器における組織障害に対する修復機構と考えられる。過剰な線維化は臓器の線維化疾患を起こし、さらに線維化が進行することによって硬化性疾患を起こす。このような硬化性疾患は難治性、進行性かつ不可逆的なものが多い。各種臓器の線維化は多様であるが、線維化の病因仮説は共通している部分が多い。すなわち、ある種の炎症性病変が先行し、その修復過程において主として免疫担当細胞や血小板から、また修復に関与する線維芽細胞等の間質細胞自身によって、種々のサイトカイン、増殖因子が産生、活性化され、それらが細胞外基質の沈着を起こすと考えられている［竹原、モレキュラー メディシン（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、２００１年、３８巻、８５４頁］。
線維症の中で肺線維症は代表的な疾患の一つである。肺線維症は肺胞壁における慢性的な炎症と膠原線維の増加により肺胞構造の破壊を来たし、終局的には呼吸不全そして死に至る疾患である。例えば、肺線維症は感染性の肺炎などに引き続いて発症する。感染性の肺炎としては重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）やインフルエンザ肺炎などが挙げられる。特にSARSでは肺の間質で高度の炎症が起こり、その結果肺線維症となる比率が高いことが報告されている［Ａｎｔｏｎｉｎｏら、ラジオロジー（Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ）、２００３年］。また、肺線維症は各種の薬剤によっても引き起こされる。
近年、種々の疾患の診断、治療、予防等のために用いられる薬剤の増加に伴って、これらの薬剤によって引き起こされる薬剤誘起性肺線維症が増加してきている。薬剤誘起性肺線維症は終局的には死に至る重篤な疾患であり、また種々の疾患治療上の大きな問題となることから、特に、薬剤誘起性肺線維症の予防あるいは治療は重要な関心事である。
薬剤誘起性肺線維症に対しては、現在、ステロイド療法が用いられている。しかしながら、ステロイド療法による奏効率は低く、効果も部分的かつ一過性であり、病変が残存することが多い［医学のあゆみ、２００１年、１９７巻、３１３頁］。また、ステロイド剤の副作用や減量・中止による急性増悪もしばしば見られ、臨床において決して満足できるレベルではない。
最近の知見では、ピルフェニドンが肺線維症に対して投与効果があることが米国［Ｒａｇｈｕら、アメリカンジャーナルオブレスピラトリーアンドクリティカルケアメディソン（Ａｍｅｒｉｃａｎ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ａｎｄ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｃａｒｅｍｅｄｉｃｉｎｅ）、１９９９年、１５９巻、１０６１頁］及び日本［Ｎａｇａｉら、インターナル メディシン（Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、２００２年、４１巻、１１１８頁］での臨床試験において報告されているが、いずれにしても、これらの疾患に対して、有効性の高い、新たな予防及び／又は治療薬の開発が望まれている。
本発明により提供される医薬は、４型ＰＬＡ２阻害剤を有効成分とする線維症、好ましくは肺線維症、さらに好ましくは薬剤誘起性の肺線維症の予防及び／又は治療剤として用いることができる。
前述の通り、線維症、とりわけ肺線維症は重篤な疾患であり重要な予防及び／又は治療対象である。肺線維症に関しては、初期の肺胞障害を生じる原因として、有毒ガスや各種薬剤等、１００種類以上の因子が明らかにされている。種々の疾患の診断、治療、予防等のために用いられる薬剤の増加に伴って、これらの薬剤によって引き起こされる薬剤誘起性肺線維症が増加してきていることは、前述の通りである。
薬剤誘起性肺線維症は、咳嗽、呼吸困難、発熱等の症状発現と薬剤投与の因果関係が疑われ、また、胸部Ｘ線写真上びまん性に間質性陰影が同時あるいは少し遅れて出現してくると言われている。
薬剤誘起性肺線維症を引き起こすと言われている薬剤としては、抗がん剤、抗リウマチ剤、免疫抑制剤、抗生物質、化学療法剤、降圧剤、利尿剤、消炎・鎮痛症剤、生物製剤又は漢方薬剤などが知られている［猪岡ら、治療学、１９９５年、２９巻、１２９５頁］。代表的な薬剤を表１に示す。
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例えば、慢性関節リウマチの治療では、疾患修飾型抗リウマチ薬として、メトトレキセート、金チオリンゴ酸ナトリウムなどの肺線維症を高い頻度で引き起こす薬物が使われている。また、頻度は比較的高くはないが肺線維症を引き起こす恐れのあるアクタリット、ブシラミン、オーラノフィン、サラゾスルファピリジン、Ｄ−ペニシラミンなどの疾患修飾型抗リウマチ薬も使われている。これらの疾患修飾型抗リウマチ薬は関節リウマチ治療体系上有用な薬物であるが、副作用としておこる肺線維症がこれらの薬剤の使用を制限する要因となっている。特に近年、メトトレキセートが抗リウマチ薬として使われるようになり、メトトレキセートの副作用による、病理組織学的には間質性肺炎とも呼ばれる肺線維症の発症が関節リウマチ治療体系上の問題になってきている。
また、癌の治療においては、シクロフォスファミド、タキソール、エトポシド、シスプラチン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、イリノテカン、ゲフィチニブ又はブレオマイシンが抗癌剤として有用である。しかし、これらの抗癌剤はいずれも副作用として、病理組織学的には間質性肺炎とも呼ばれる肺線維症を高い頻度で引き起こすことから、治療体系上の問題になっている。ブレオマイシン、ゲフィチニブ、イリノテカン、シスプラチンは肺癌の治療に使われるが、肺癌患者が肺線維症を併発した場合、患者にとって致命的となる可能性が非常に高くなる。これらの薬剤の中でもブレオマイシンは高頻度に肺線維症を引き起こすことが問題になっている。
すなわち、本件発明においては、上述の各薬剤により引き起こされる薬剤誘起性肺線維症が本件の予防及び／又は治療剤の対象として好ましい。
前記一般式（１）で表される化合物又はその薬理学上許容される塩を４型ＰＬＡ２阻害剤として用いる場合には、明細書に記載された一般式（１）で表される化合物又はその薬理学上許容される塩に関連する各種の組み合わせも任意に選択することができる。
一般式（１）で表される本発明の化合物又はその薬理学上許容される塩を含む医薬を４型ＰＬＡ２阻害剤として線維症の予防及び／又は治療剤として用いる際には、例えばについては有効量の一般式（１）で表される本発明の化合物又は薬学上許容される塩をそのままで、あるいは薬学上許容される担体と混合して固体、液体もしくはゲル状等の医薬組成物となるように調製して用いることができる。この薬学上許容される担体としては公知情報や本願明細書に記載された担体についての情報が参考となる。本発明の医薬を公知の４型ＰＬＡ２阻害剤と組み合わせて用いる場合には、有効量又はそれ以下の量の公知４型ＰＬＡ２阻害剤又は薬学上許容される塩をそのままで、あるいは薬学上許容される担体と混合して同様に医薬組成物となるように調製して用いればよい。本発明の医薬として、一般式（１）で表される本発明の化合物又はその薬理学上許容される塩とともに公知の４型ＰＬＡ２阻害剤を有効成分として含む医薬組成物を調製して用いてもよい。
なお、本発明における予防及び／又は治療剤には、場合により病状の進行を防止するための進行防止剤が包含されることを当業者は理解できる。
上記医薬組成物の製剤化のための剤形としては、錠剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、懸濁剤、カプセル剤、吸入剤、注射剤等が挙げられ、その製造のためには、これらの製剤に応じた各種担体が使用される。例えば、経口剤の担体としては、賦形剤、結合剤、滑沢剤、流動性促進剤、着色剤を挙げることができる。吸入剤（例えば、医薬組成物の粉末又は、医薬組成物を溶剤に溶かし又は懸濁した薬液を、そのまま吸入する又はアトマイザーやネブライザーと呼ばれる噴霧器を用いて霧状にして吸入する方法などが挙げられる）とする場合には、例えば、粉末として吸入させる場合には、上記固体の医薬組成物を調整する場合を参考とすることができ、さらに得られた粉末を微粉化することが好ましい。また液体として吸入させる場合には、上記を参考に調整した固体の医薬組成物を使用時に蒸留水や適当な溶剤に溶解して薬液をを得る方法、又は上記を参考に液体の医薬組成物を調整して薬液を得る方法などが好ましい。注射剤等とする場合には、希釈剤として一般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注射用植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等を使用することができる。さらに必要に応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤、等張化剤、無痛化剤等を加えてもよい。
上記の予防及び／又は治療剤を投与する際には、適切な剤形の製剤を適切な経路で投与すればよい。例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、懸濁剤、カプセル剤の形で経口投与することができる。また、吸入剤の形で経気道的に投与することができる。また、点滴を含む注射剤の形で皮下、皮内、血管内、筋肉内又は腹腔内に投与することができる。さらには、舌下剤、坐剤の形で径粘膜的に投与することができ、ゲル剤、ローション剤、軟膏剤、クリーム又はスプレーの形で経皮的に投与することができる。
投与量は、投与形態、患者の年齢、体重、症状の度合いなどによって異なるが、一般的には成人１日当たり１〜１０００ｍｇを１〜３回に分けて投与することが例示される。投与期間は数日〜２カ月の連日投与が一般的であるが、患者の症状により１日投与量、投与期間共に増減することができる。
上記の予防及び／又は治療剤を使用するに際しては、通常のとおり、肺線維症の患者に投与するほか、肺線維症を副作用として誘起する可能性のある薬剤の投与後、特に好ましくは投与直後に、本発明の予防及び／又は治療剤を投与することも好ましい。さらに、その投与時期としては、本発明の予防及び／又は治療剤は、肺線維症を副作用として誘起する可能性のある薬剤と同時に投与することもでき、さらには事前に投与することも可能である。
本発明の各化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとして有用なそれらの誘導体は、安全性（各種毒性や安全性薬理）や薬物動態性能等に優れており、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。
安全性に関連する試験としては、例えば以下に列記するものを含むが、この例示に限定されるものではない。細胞毒性試験（HL60細胞や肝細胞を使った試験など）、遺伝毒性試験（Ames試験、マウスリンフォーマTK試験、染色体異常試験、小核試験など）、皮膚感作性試験（ビューラー法、GPMT法、APT法、LLNA試験など）、皮膚光感作性試験（Adjuvant and Strip法など）、眼刺激性試験（単回点眼、短期連続点眼、反復点眼など）、心血管系に対する安全性薬理試験（テレメトリー法、APD法、hERG阻害評価法など）、中枢神経系に対する安全性薬理試験（FOB法、Irwinの変法など）、呼吸系に対する安全性薬理試験（呼吸機能測定装置による測定法、血液ガス分析装置による測定法など）、一般毒性試験、生殖発生毒性試験などが含まれる。
また、薬物動態性能に関する試験としては、例えば以下に列記するものを含むが、この例示に限定されるものではない。チトクロームP450酵素の阻害あるいは誘導試験、細胞透過性試験（CaCO-2細胞やMDCK細胞などを使った試験）、薬物トランスポーター ATPase assay、経口吸収性試験、血中濃度推移測定試験、代謝試験（安定性試験、代謝分子種試験、反応性試験など）、溶解性試験（濁度法による溶解度試験など）などが含まれる。
上記一般式（１）で表される本発明の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとして有用なそれらの誘導体が医薬の有効成分として有用であることは、例えば細胞毒性試験を行うことにより確認できる。細胞毒性試験としては、各種培養細胞例えばヒト前白血病細胞であるHL-60細胞、肝臓細胞の初代単離培養細胞やヒト末梢血から調製した好中球画分などを用いる方法が挙げられる。以下に述べる方法により本試験を実施できるが、この記載にのみ限定されるものではない。細胞を105個から107個／ｍｌの細胞懸濁液として調製し、０．０１ｍLから１ｍLの懸濁液をマイクロチューブあるいはマイクロプレートなどに分注する。そこに化合物を溶解させた溶液を細胞懸濁液の1/100倍量から１倍量添加し、化合物の終濃度が例えば０．００１μＭから１０００μＭになるような細胞培養液中で、３７℃、５％CO2下で３０分から数日間培養する。培養終了後、細胞の生存率をMTT法あるいはWST-1法(Ishiyama, M., et al., In Vitro Toxicology, 8, p.187, 1995)などを使い評価する。細胞に対する化合物の細胞毒性を測定することで、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。
上記一般式（１）で表される本発明の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとして有用なそれらの誘導体が医薬の有効成分として有用であることは、例えば遺伝毒性試験を行うことにより確認できる。遺伝毒性試験としては、Ames試験、マウスリンフォーマTK試験、染色体異常試験や小核試験などが挙げられる。Ames試験とは、指定された菌種のサルモネラ菌や大腸菌などを用いて、化合物を混入させた培養皿上などで菌を培養することにより、突然復帰変異を判定する方法（１９９９年 医薬審第1604号 「遺伝毒性試験ガイドライン」より II-1.遺伝毒性試験などを参照のこと）である。また、マウスリンフォーマTK試験とは、マウスリンパ種L5178Y細胞のチミジンキナーゼ遺伝子を標的とした遺伝子突然変異能検出試験（１９９９年 医薬審第1604号 「遺伝毒性試験ガイドライン」より II-3. マウスリンフォーマTK試験；Clive, D. et al., Mutat. Res., 31, pp.17-29, 1975；Cole, J., et al., Mutat.Res., 111, pp.371-386, 1983などを参照のこと）である。また、染色体異常試験とは、哺乳類培養細胞と化合物を共存培養したのち、細胞を固定化し、染色体の染色、観察を行うことで、染色体の異常をおこす活性を判定する方法（１９９９年 医薬審第1604号 「遺伝毒性試験ガイドライン」より II-2. ほ乳類培養細胞を用いる染色体異常試験などを参照のこと）である。さらにまた、小核試験とは染色体異常に起因する小核形成能を評価するものであり、げっ歯類を用いる方法（in vivo 試験）（１９９９年 医薬審第1604号 「遺伝毒性試験ガイドライン」より II-4. げっ歯類を用いる小核試験；Hayashi,M. et al., Mutat. Res., 312, pp.293-304, 1994；Hayashi,M. et al., Environ. Mol. Mutagen., 35, pp.234-252, 2000）や培養細胞を用いる方法（in vitro試験）（Fenech, M. et al., Mutat.Res., 147, pp.29-36, 1985；Miller,B., et al., Mutat. Res., 392, pp.45-59, 1997）などがある。これらのいずれか１つ又は２つ以上の方法を用いて、化合物の遺伝毒性を明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。
上記一般式（１）で表される本発明の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとして有用なそれらの誘導体が医薬の有効成分として有用であることは、例えば皮膚感作性試験を行うことにより確認できる。皮膚感作性試験には、モルモットを用いた皮膚感作性試験として、ビューラー法（Buehler, E. V. Arch.Dermatol., 91, pp.171-177, 1965）、GPMT法（マキシマイゼーション法（Magnusson, B. et al., J. Invest. Dermatol., 52, pp.268-276, 1969））あるいはAPT法（アジュバント＆パッチ法（Sato, Y. et al., Contact Dermatitis, 7, pp.225-237, 1981））などがある。さらにまた、マウスを使った皮膚感作性試験としてLLNA（Local Lymph node assay）法（OECD Guideline for the testing of chemicals 429, skin sensitization 2002；Takeyoshi, M. et al., Toxicol. Lett., 119(3), pp.203-8, 2001；Takeyoshi, M. et al., J. Appl. Toxicol., 25(2), pp.129-34, 2005）などがある。これらのいずれか１つ又は２つ以上の方法を用いて、化合物の皮膚感作性を明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。
上記一般式（１）で表される本発明の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとして有用なそれらの誘導体が医薬の有効成分として有用であることは、例えば皮膚光感作性試験を行うことにより確認できる。皮膚光感作性試験としては、モルモットを用いた皮膚光感作性試験（「医薬品 非臨床試験ガイドライン解説 2002」 薬事日報社 ２００２年刊 1-9:皮膚光感作性試験などを参照のこと）などが挙げられ、その方法としてはAdjuvant and Sトリp 法（Ichikawa, H. et al., J. Invest. Dermatol., 76, pp.498-501, 1981）、Harber 法（Harber, L.C., Arch. Dermatol.,96, pp.646-653, 1967）、horio 法（Horio, T., J. Invest. Dermatol., 67, pp.591-593, 1976）、Jordan 法（Jordan, W.P., Contact Dermatitis, 8, pp.109-116, 1982）、Kochever 法（Kochever, I.E. et al., J. Invest. Dermatol., 73, pp.144-146, 1979）、Maurer法（Maurer,T. et al., Br. J. Dermatol., 63, pp.593-605, 1980）、Morikawa 法（Morikawa,F. et al., "Sunlight and man", Tokyo Univ. Press, Tokyo, pp.529-557, 1974）、Vinson 法（Vinson,L.J., J. Soc. Cosm. Chem., 17, pp.123-130, 1966）などが挙げられる。これらのいずれか１つ又は２つ以上の方法を用いて、化合物の皮膚光感作性を明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。
上記一般式（１）で表される本発明の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとして有用なそれらの誘導体が医薬の有効成分として有用であることは、例えば眼刺激性試験を行うことにより確認できる。眼刺激性試験としては、ウサギ眼、サル眼などを用いた単回点眼試験法（１度だけ点眼）、短期連続点眼試験法（短時間に複数回一定間隔で点眼）や反復点眼試験法（数日から数十日間にわたり断続的に繰り返し点眼）などが挙げられ、点眼後の一定時間の眼刺激症状を改良ドレイズスコア（Fukui,N. et al., Gendai no Rinsho, 4 (7), pp.277-289, 1970）などに従い評価する方法がある。これらのいずれか１つ又は２つ以上の方法を用いて、化合物の眼刺激性を明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。
上記一般式（１）で表される本発明の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとして有用なそれらの誘導体が医薬の有効成分として有用であることは、例えば心血管系に対する安全性薬理試験を行うことにより確認できる。心血管系に対する安全性薬理試験としては、テレメトリー法（無麻酔下での化合物投与による心電図、心拍数、血圧、血流量などへの影響を測定する方法（菅野茂、局博一、中田義禮 編 基礎と臨床のための動物の心電図・心エコー・血圧・病理学検査 平成15年刊 丸善（株）））、APD法（心筋細胞活動電位持続時間を測定する方法（Muraki, K. et al., AM. J. Physiol., 269, H524-532,1995；Ducic, I. et al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 30(1), pp.42-54, 1997））、hERG阻害評価法（パッチクランプ法（Chachin, M. et al., Nippon Yakurigaku Zasshi, 119, pp.345-351, 2002）、Binding assay 法（Gilbert, J.D. et al., J. Pharm. Tox. Methods, 50, pp.187-199, 2004）、Rb+ efflex assay 法（Cheng, C.S. et al., Drug Develop. Indust. Pharm., 28, pp.177-191, 2002）、Membrane potential assay 法（Dorn, A. et al., J. Biomol. Screen., 10, pp.339-347, 2005）など）などが挙げられる。これらのいずれか１つ又は２つ以上方法を用いて、化合物の心血管系に対する作用を明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。
上記一般式（１）で表される本発明の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとして有用なそれらの誘導体が医薬の有効成分として有用であることは、例えば中枢神経系に対する安全性薬理試験を行うことにより確認できる。中枢神経系に対する安全性薬理試験としては、FOB法（機能観察総合評価法（Mattson,J. L . et al., J. American College of Technology, 15 (3), pp.239-254, 1996））、Irwinの変法（一般症状及び行動観察を評価する方法（Irwin, S. Comprehensive Observational Assessment (Berl.) 13, pp.222-257, 1968）などが挙げられる。これらのいずれか１つ又は２つ以上の方法を用いて、化合物の中枢神経系に対する作用を明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。
上記一般式（１）で表される本発明の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとして有用なそれらの誘導体が医薬の有効成分として有用であることは、例えば呼吸系に対する安全性薬理試験を行うことにより確認できる。呼吸系に対する安全性薬理試験としては、呼吸機能測定装置による測定法（呼吸数、１回換気量、分時換気量等を測定）（Drorbaugh,J.E. et al., Pediaトリcs, 16, pp.81-87, 1955；Epstein,M.A. et al., Respir.Physiol., 32, pp.105-120, 1978）や血液ガス分析装置による測定法（血液ガス、ヘモグロビン酸素飽和度などを測定）（Matsuo, S. Medicina, 40, pp.188- , 2003）などが挙げられる。これらのいずれか１つ又は２つ以上の方法を用いて、化合物の呼吸系に対する作用を明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。
上記一般式（１）で表される本発明の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとして有用なそれらの誘導体が医薬の有効成分として有用であることは、例えば一般毒性試験を行うことにより確認できる。一般毒性試験とは、ラットやマウスなどのげっ歯類あるいはサル、イヌ等非げっ歯類を用いて、適当な溶媒に溶解あるいは懸濁した化合物を単回あるいは反復（複数日間）で経口投与あるいは静脈内投与などすることにより、投与動物の一般状態の観察、臨床化学的変化や病理学的な組織変化などを評価する方法である。これらの方法を用いて、化合物の一般毒性を明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。
上記一般式（１）で表される本発明の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとして有用なそれらの誘導体が医薬の有効成分として有用であることは、例えば生殖発生毒性試験を行うことにより確認できる。生殖発生毒性試験とは、ラットやマウスなどのげっ歯類あるいはサル、イヌ等非げっ歯類を用いて化合物の生殖発生過程における悪影響の誘発を検討する試験（「医薬品 非臨床試験ガイドライン解説 2002」 薬事日報社 ２００２年刊 1-6:生殖発生毒性試験 などを参照のこと）である。生殖発生毒性試験としては、受胎能及び着床までの初期胚発生に関する試験、出生前及び出世後の発生並びに母体の機能に関する試験、胚・胎児発生に関する試験（２０００年 医薬審第1834号 別添「医薬品毒性試験法ガイドライン」より [３]生殖発生毒性試験）などを参照のこと）などが挙げられる。これらの試験方法を用いて、化合物の生殖発生毒性を明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。
上記一般式（１）で表される本発明の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとして有用なそれらの誘導体が医薬の有効成分として有用であることは、例えばチトクロームP450酵素の阻害あるいは誘導試験（Gomez-Lechon,M.J. et al., Curr. Drug Metab. 5(5), pp.443-462, 2004）を行うことにより確認できる。チトクロームP450酵素の阻害あるいは誘導試験としては、例えば、細胞から精製あるいは遺伝子組み換え体を用いて調製した各分子種のチトクロームP450酵素又はヒトP450発現系ミクロソームを用いて、試験管内でその酵素活性を化合物が阻害するかを測定する方法（Miller, V.P. et al., Ann.N.Y.Acad.Sci., 919, pp.26-32, 2000）、ヒト肝ミクロゾームや細胞破砕液を用いて各分子種のチトクロームP450酵素の発現や酵素活性の変化を測定する方法（Hengstler, J.G. et al., Drug Metab. Rev., 32, pp.81-118, 2000）、あるいは化合物を曝露したヒト肝細胞からRNAを抽出し、mRNA発現量をコントロールと比較して化合物の酵素誘導能を調べる方法（Kato,M. et al., Drug Metab. Pharmacokinet., 20(4), pp.236-243, 2005）などが挙げられる。これらのいずれか１つ又は２つ以上の方法を用いて、化合物のチトクロームP450の酵素阻害や酵素誘導に対する作用を明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。
上記一般式（１）で表される本発明の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとして有用なそれらの誘導体が医薬の有効成分として有用であることは、例えば細胞透過性試験を行うことにより確認できる。細胞透過性試験としては、例えばCaCO-2細胞を用いて試験管内細胞培養系で化合物の細胞膜透過能を測定する方法（Delie, F. et al., Crit.Rev.Ther.Drug Carrier Syst., 14,pp. 221-286, 1997；Yamashita, S. et al., Eur. J. Pham. Sci., 10, pp.195-204, 2000；Ingels, F.M. et al., J. Pham. Sci., 92, pp.1545-1558, 2003）、あるいはMDCK細胞を用いて試験管内細胞培養系で化合物の細胞膜透過能を測定する方法（Irvine, J.D. et al., J. Pham. Sci., 88, pp.28-33, 1999）などが挙げられる。これらのいずれか１つ又は２つ以上の方法を用いて、化合物の細胞透過性を明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。
上記一般式（１）で表される本発明の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとして有用なそれらの誘導体が医薬の有効成分として有用であることは、例えばATP-Binding Cassette(ABC)トランスポーターとして薬物トランスポーター ATPase assayを行うことにより確認できる。薬物トランスポーター ATPase assayとしては、P-glycoprotein (P-gp) バキュロウィルス発現系を用いて化合物がP-gpの基質か否かを調べる方法（Germann, U. A., Methods Enzymol., 292, pp.427-41, 1998）などが挙げられる。また、例えばSolute Carrier Transporter(SLC)トランスポーターとしてアフリカツメガエル (Xenopus laevis) より採取した卵母細胞 (Oocytes)を用いた輸送試験を行うことにより確認できる。輸送試験としては、OATP2発現Oocytesを用いて化合物がOATP2の基質か否かを調べる方法（Tamai I. et. al., Pharm Res. 2001 Sep;18(9):1262-1269）などが挙げられる。これらの方法を用いて、化合物のABCトランスポーター又はSLCトランスポーターに対する作用を明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。
上記一般式（１）で表される本発明の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとして有用なそれらの誘導体が医薬の有効成分として有用であることは、例えば経口吸収性試験を行うことにより確認できる。経口吸収性試験としては、げっ歯類、サル、あるいはイヌなどを用い、一定量の化合物を適当な溶媒に溶解あるいは懸濁し、経口投与後の血中濃度を経時的に測定し、化合物の経口投与による血中移行性をＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法（原田健一ら 編 「生命科学のための最新マススペクトロメトリー」 講談社サイエンティフィク 2002年刊など）を使い評価する方法などが挙げられる。これらの方法を用いて、化合物の経口吸収性を明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。
上記一般式（１）で表される本発明の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとして有用なそれらの誘導体が医薬の有効成分として有用であることは、例えば血中濃度推移測定試験を行うことにより確認できる。血中濃度推移測定試験としては、げっ歯類、サル、あるいはイヌなどに化合物を経口的あるいは非経口的（例えば、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、経皮、点眼又は経鼻など）に投与した後の化合物の血中での濃度の推移をＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法（原田健一ら編、「生命科学のための最新マススペクトロメトリー」 講談社サイエンティフィク 2002年刊など）を使い測定する方法などが挙げられる。これらの方法を用いて、化合物の血中濃度推移を明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。
上記一般式（１）で表される本発明の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとして有用なそれらの誘導体が医薬の有効成分として有用であることは、例えば代謝試験を行うことにより確認できる。代謝試験としては、血中安定性試験法（ヒトあるいは他の動物種の肝ミクロソーム中での化合物の代謝速度からin vivo での代謝クリアランスを予測する方法（Shou, W. Z. et al., J. Mass Spectrom., 40(10), pp.1347-1356, 2005；Li, C. et al., Drug Metab. Dispos., 34(6), 901-905, 2006）などを参照のこと）、代謝分子種試験法、反応性代謝物試験法などが挙げられる。これらのいずれか１つ又は２つ以上の方法を用いて、化合物の代謝プロファイルを明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。
上記一般式（１）で表される本発明の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとして有用なそれらの誘導体が医薬の有効成分として有用であることは、例えば溶解性試験を行うことにより確認できる。水に対する溶解性の評価は、酸性条件、中性条件、又は塩基性条件下で確認する方法が例示され、さらに胆汁酸の有無による溶解性の変化を確認することも含まれる。溶解性試験としては、濁度法による溶解度試験法（Lipinski, C.A. et al., Adv.Drug Deliv. Rev., 23, pp.3-26, 1997；Bevan, C.D. et al., Anal.Chem., 72, pp.1781-1787, 2000）などが挙げられる。これらの方法を用いて、化合物の溶解性を明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。
上記一般式（１）で表される本発明の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとして有用なそれらの誘導体が医薬の有効成分として有用であることは、例えば上部消化管障害、腎機能障害等を調べることにより確認できる。上部消化管に対する薬理試験としては、絶食ラット胃粘膜傷害モデルを用いて、胃粘膜に対する作用を調べることができる。腎機能に対する薬理試験としては、腎血流量・糸球体濾過量測定法［生理学 第１８版（分光堂）、１９８６年、第１７章］などが挙げられる。これらのいずれか１つ又は２つ以上方法を用いて、化合物の上部消化管、腎機能に対する作用を明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は以下の実施例に限定されることはない。
実施例中、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はＰｒｅｃｏａｔｅｄ ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０ Ｆ２５４（メルク社製、製品番号５７１５−１Ｍ）を使用した。クロロホルム：メタノール（１：０〜１：１）、アセトニトリル：酢酸：水（２００：１：１〜１００：４：４）、又は、酢酸エチル：ヘキサン（１：０〜０：１）により展開後、ＵＶ（２５４ｎｍ又は３６５ｎｍ）照射、ヨウ素溶液、過マンガン酸カリウム水溶液、りんモリブデン酸 (エタノール溶液)、ニンヒドリン、又はジニトロフェニルヒドラジン塩酸溶液などによる呈色により確認した。有機溶媒の乾燥には無水硫酸マグネシウムあるいは無水硫酸ナトリウムを使用した。カラムクロマトグラフィーのうち、「Ｑｕａｄ」と記載したものについてはＱｕａｄ１分取システム（Ｂｉｏｔａｇｅ社製）を用い、カラムは同社製ＫＰ−Ｓｉｌ−１２Ｍ、４０Ｓ又は４０Ｍのいずれかのカートリッジカラムを試料の量に応じて１本又は数本使用した。また、「山善」と記載したものについてはマルチプレップＹＦＬＣ（山善社製）を用い、カラムは同社製ウルトラパックＳｉ−４０Ａ、４０Ｂ又は４０Ｄのいずれかのカラムを使用した。また、「ＭＯＲＩＴＥＸ」と記載したものについてはＭＯＲＩＴＥＸ社製２ｃｈパラレル精製装置「Ｐｕｒｉｆ−α２（５０Ｆ）」を用い、カラムは同社製ＰｕｒｉｆＰａｃｋ−Ｓｉシリーズを使用した。フラッシュカラムクロマトグラフィーはシリカゲル６０Ｎ（球状、中性、４０〜１００μｍ、関東化学社製）を使用した。分取薄層クロマトグラフィー（以下、「ＰＴＬＣ」と略す）はＰＬＣプレートｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０ Ｆ２５４、２０×２０ｃｍ、層厚２ｍｍ、濃縮ゾーン（４ｃｍ）付（メルク社製、製品番号１３７９３−１Ｍ）を試料の量に応じて１枚又は数枚使用して行った。ＨＰＬＣ精製については、ＬＣ−１０Ａ（島津製作所製）を用い、カラムはＤｅｖｅｌｏｓｉｌ Ｃ−３０−ＵＧ−５（野村化学社製）を、溶出液は０．１％酢酸の含有した水−アセトニトリル溶媒を用いた。「キラル体の分取」における液体装置は島津ＬＣ６Ａシステム（島津製作所製）を使用した。分離カラムはＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−ＲＨ（２０ｍｍＩ．Ｄ×２５０ｍｍ）（ダイセル社製）を用いた。溶出は流速１０ｍｌ／分、溶媒としてＡ液＝水、Ｂ液＝アセトニトリルを用い、Ｂ液７０％の条件で行った。ＨＰＬＣを用いて精製した場合には、とくに断らない限り、凍結乾燥法により溶媒を除去し目的化合物を得た。核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）の測定には、Ｇｅｍｉｎｉ−３００（ＦＴ−ＮＭＲ，Ｖａｒｉａｎ社）又はＡＬ−３００（ＦＴ−ＮＭＲ、ＪＥＯＬ社製）を用いて測定した。溶媒は特に記載しない限り、重クロロホルムを用い、化学シフトはテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標準として用い、δ（ｐｐｍ）で、また結合定数はＪ（Ｈｚ）で示した。
「ＬＣＭＳ」については液体クロマトグラフ質量分析スペクトル（ＬＣ−ＭＳ）にてマススペクトルを測定した。分析にあたっては以下に示す（Ａ）又は（Ｂ）の装置を使い分けている。
（Ａ）質量分析装置としてＰｌａｔｆｏｒｍ−ＬＣ型質量分析装置［マイクロマス（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）社製］を用いエレクトロスプレー（ＥＳＩ）法により測定した。液体クロマト装置はギルソン（ＧＩＬＳＯＮ）社製の装置を使用した。分離カラムはＤｅｖｅｌｏｓｉｌ Ｃ３０−ＵＧ−５（５０×４．６ｍｍ）（野村化学社製）を用いた。溶出は一般には、流速２ｍｌ／分、溶媒としてＡ液＝水［０．１％（ｖ／ｖ）酢酸含有］、Ｂ液＝アセトニトリル［０．１％（ｖ／ｖ）酢酸含有］を用い、０分から４分までＢ液を５〜９８％（ｖ／ｖ）直線グラジェントしたのち６分までＢ液を９８％で溶出する条件で測定した。
（Ｂ）質量分析装置としてシングル四重極型質量分析装置；ＵＰＬＣ／ＳＱＤシステム［Ｗａｔｅｒｓ社製］を用い、エレクトロスプレー（ＥＳＩ）法により測定した。液体クロマト装置はＷａｔｅｒｓ社製Ａｃｑｕｉｔｙ Ｕｌｔｒａ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＬＣシステムを使用した。分離カラムはＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ ２。１×５０ｍｍ １．７μｍ［Ｗａｔｅｒｓ社製］を用いた。溶出は一般には、流速 ０．６ｍＬ／分、Ａ液＝水［０．１％（ｖ／ｖ）酢酸含有］、Ｂ液＝アセトニトリル［０．１％（ｖ／ｖ）酢酸含有］として、０分から２.０分までＢ液を５〜９０％（ｖ／ｖ）直線グラジェント、２.０分から２.５分までＢ液を９０〜９８％（ｖ／ｖ）直線グラジェントで溶出した条件で測定した。
以下の実施例中、「実施例化合物ｘ−ｙ−ｚ」という表現は、「実施例ｘ−ｙ−ｚ」における最終生成物を表す。例えば、「実施例化合物１−１−２」とは、「実施例１−１−２」における最終生成物：3-(2-ヒドロキシ-4-メトキシ-5-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)プロパン酸を示している。また、文中で使用した略号などについては後述の通りである。
参考例１−１：7-ヒドロキシクロマン-2-オンの合成（中間体１）
ヒドロキシクマリン（２．０ｇ；ＴＣＩ）の無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に、１０％水酸化パラジウム／活性炭（１．０ｇ；ＷＡＫＯ）を加え、水素ガス雰囲気下、室温で２時間攪拌した。窒素ガスで置換した後、不溶物をセライトでろ過した。減圧下で溶媒を留去することにより、標記化合物を得た（２．０ｇ）。
（ＬＣＭＳ：１６３．０（ＭＨ-）；保持時間；３．０３分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）
実施例１−１−２：3-(2-ヒドロキシ-4-メトキシ-5-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)プロパン酸の合成
[工程Ａ]：6-ブロモ-7-ヒドロキシクロマン-2-オンの合成（中間体２）
中間体１（２０ｇ）のアセトニトリル（５０ｍｌ）溶液に、氷冷下Ｎ−ブロモスクシンイミド（２０ｇ；ＷＡＫＯ）を加え、１０分攪拌後室温にて１時間撹拌した。減圧下濃縮した後、アセトニトリルを用いて再結晶を行うことにより標記化合物（１５ｇ）を得た。
（中間体２；ＬＣＭＳ：２４０．９（ＭＨ-）；保持時間；３．２５分；ＬＣＭＳ条件：Ｂ）
[工程Ｂ]：6-ブロモ-7-メトキシクロマン-2-オンの合成（中間体３）
中間体２（５．０ｇ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液にジエチルアゾジカルボキシレート（４．１ｇ；Ａｌｄ）、トリフェニルホスフィン（８．０ｇ；ＷＡＫＯ）、メタノール（９９０ｕｌ；ＫＡＮＴＯ）を加え、４時間撹拌した。反応混合液に水（１００ｍｌ）及びジクロロメタン（２０ｍｌ×２）を加え抽出し、有機層を飽和重曹水、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、有機層を乾燥、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（山善；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し標記化合物（３．０ｇ）を得た。
（中間体３；ＬＣＭＳ：２５４．９（ＭＨ-）；保持時間；３．６４分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）
[工程Ｃ]：3-(2-ヒドロキシ-4-メトキシ-5-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)プロパン酸の合成
中間体３（４．２ｇ）のジメトキシエタン（５０ｍｌ）溶液に１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルボロン酸（ｒｇｔ１；４．３ｇ）、炭酸カリウム（４．５ｇ）、水（５０ｍｌ）、及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）［以下、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4とする］（２．７ｇ；ｎａｃａｒａｉ）を加え９０℃で１４時間撹拌した。この反応混合液に対し、２規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を加え、さらに８０℃で０．５時間撹拌した。反応混合液に１Ｎ塩酸水（１０ｍｌ）を加え、ジエチルエーテル（３０ｍｌ×２）により抽出後、水層を５Ｎ塩酸水で中和し、酢酸エチルで抽出した。飽和重曹水で洗浄し、有機層を乾燥後、減圧下溶媒を留去し、標記化合物（３．３ｇ）を得た。
実施例１−１−１：メチル 3-(2-ヒドロキシ-4-メトキシ-5-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)プロパノエートの合成：
実施例化合物１−１−２（３．３ｇ）のメタノール（５０ｍｌ）溶液に、ＴｓＯＨ（２００ｍｇ；ＷＡＫＯ）を加え、窒素雰囲気下６０℃にて１時間撹拌した。反応混合液に水（３０ｍｌ）、酢酸エチル（３０ｍｌ×２）を加え抽出後、飽和重曹水で洗浄し、有機層を乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（山善；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、ロータリーエバポレーターを用いて減圧下溶媒を留去し、標記化合物（３．３ｇ）を得た。
実施例２−１−１：メチル 3-(4-メトキシ-2-メチル-5-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)プロパノエートの合成：
[工程Ｄ]：メチル 3-(4-メトキシ-5-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)フェニル)-プロパノエートの合成（中間体４）
実施例化合物１−１−１（３．３ｇ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に、ピリジン（４．０ｍＬ；ＷＡＫＯ）を加えた後、氷冷下、Ｔｆ2Ｏ（２．０ｍＬ；ＴＣＩ）を加え、窒素雰囲気下室温にて３時間撹拌した。反応混合液にメタノール（２ｍｌ）を加え、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（山善；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１、）で精製し、ロータリーエバポレーターを用いて減圧下溶媒を留去し、標記化合物（収量：２．０ｇ）を得た。
（中間体４；ＬＣＭＳ：４７３．２（ＭＨ+）；保持時間；５．０９分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）
[工程Ｅ]：メチル 3-(4-メトキシ-2-メチル-5-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)プロパノエートの合成
中間体４（２３ｍｇ）のＤＭＦ（１．０ｍｌ）溶液にメチルボロン酸（１８ｍｇ；Ａｌｄ）、炭酸ナトリウム（３０ｍｇ）、及びＰｄＣｌ2ｄｐｐｆ・ＣＨ2Ｃｌ2（８．０ｍｇ；Ａｌｄ）を加え１２０℃で８時間撹拌した。反応混合液に水（３０ｍｌ）、酢酸エチル（３０ｍｌ×２）を加え抽出後、飽和重曹水、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（山善；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、ロータリーエバポレーターを用いて減圧下溶媒を留去し、標記化合物（収量：１５ｍｇ）を得た。
実施例２−１−２：3-(4-メトキシ-2-メチル-5-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)プロパン酸の合成
実施例化合物２−１−１（３０ｍｇ）のメタノール（５００ｕｌ）溶液に２規定水酸化ナトリウム水溶液（５００ｕｌ）を加え６０℃で２時間撹拌した。反応混合液を減圧下濃縮後、氷冷下１規定塩酸水で中和した後、塩化メチレン（２ｍｌ×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し乾燥後、溶媒を減圧下留去し標記化合物（２５ｍｇ）を得た。
実施例２−２−１：メチル 3-(4-ヒドロキシ-2-メチル-5-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)プロパノエートの合成
実施例化合物２−１−１（７００ｍｇ）のジクロロメタン溶液（５．０ｍＬ）に対し、−７８℃下、三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液（１．０Ｍ；４．０ｍｌ；Ａｌｄ）を加えて３０分攪拌した後、室温にて２時間攪拌した。反応混合液にメタノール（１．０ｍＬ）、ついで水（３０ｍｌ）、酢酸エチル（３０ｍｌ×２）を加え抽出後、飽和重曹水、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（山善；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、ロータリーエバポレーターを用いて減圧下溶媒を留去し、標記化合物（収量：６９０ｍｇ）を得た。
実施例２−２−２：3-(4-ヒドロキシ-2-メチル-5-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)プロパン酸の合成
実施例化合物２−２−１（３０ｍｇ）のメタノール（５００ｕｌ）溶液に２規定水酸化ナトリウム水溶液（５００ｕｌ）を加え２時間撹拌した。氷冷下１規定塩酸水で中和した後、反応混合液を減圧下濃縮し、ろ過によって標記化合物（３０ｍｇ）を得た。
実施例２−３−２：メチル 3-(4-(4-フルオロベンジルオキシ)-2-メチル-5-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)プロパノエートの合成
実施例化合物２−２−１（１５ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（１６ｍｇ；ＷＡＫＯ）及び４−フルオロベンジルブロミド（１８．８ｍｇ；ＴＣＩ）を加え室温にて１２時間撹拌した。濃縮後、ＴＨＦ（５００ｕｌ）及び２規定水酸化ナトリウム水溶液（５００ｕｌ）を加え６０℃で２時間撹拌した。反応混合液を減圧下濃縮後、氷冷下１規定塩酸水で中和した後、塩化メチレン（２ｍｌ×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し乾燥後、溶媒を減圧下留去し標記化合物（収量：１０ｍｇ）を得た。
実施例２−４−２：メチル 3-(4-(3-フルオロベンジルオキシ)-2-メチル-5-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)プロパノエートの合成
実施例化合物２−２−１（１５ｍｇ）及び３−フルオロベンジルブロミド（１８．８ｍｇ；ＴＣＩ）から、実施例２−３−２に記載の方法に準じて、標記化合物（収量：１０ｍｇ）を得た。
実施例１−５−２：3-(4-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルオキシ)-2-ヒドロキシ-5-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)プロパン酸の合成
中間体２（１．０ｇ）及び２−ヒドロキシインダン（以下、ｓｍ５と略す；８３０ｍｇ；ＬＡＮＣ）から、実施例１−１−２の工程Ｂに記載の方法に準じて、6-ブロモ-7-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルオキシ)クロマン-2-オン（１．２５ｇ；中間体５）を得ることができる。中間体５（５００ｍｇ）に対して実施例１−１−２の工程Ｃに記載の方法に準じて、標記化合物（収量：６９０ｍｇ）を得た。
（中間体５；ＬＣＭＳ：Ｎ．Ｄ．（ＭＨ+）；保持時間；５．３１分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）
実施例１−５−１：メチル 3-(4-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルオキシ)-2-ヒドロキシ-5-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)プロパノエートの合成
実施例化合物１−５−２（３００ｍｇ）から、実施例１−１−１に記載の方法に準じて、標記化合物（収量：３００ｍｇ）を得た。
実施例２−５−１：メチル 3-(4-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルオキシ)-2-メチル-5-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)プロパノエートの合成
実施例化合物１−５−１（１００ｍｇ）から、実施例２−１−１の工程Ｄに記載の方法に準じて、メチル 3-(4-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルオキシ)-5-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)フェニル)プロパノエート（中間体６）を得ることができる（収量：１１０ｍｇ）。中間体６（１００ｍｇ）に対して実施例２−１−１の工程Ｅに記載の方法に準じて、標記化合物（収量：８０ｍｇ）を得た。
中間体６：（ＬＣＭＳ：５７５（ＭＨ+）；保持時間；６．１１分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）
実施例３−５−１：メチル 3-(4-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルオキシ)-5-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-ビニルフェニル)プロパノエートの合成
中間体６（１００ｍｇ）及び２，４，６−トリビニルシクロトリボロキサン酸−ピリジン錯体（９９ｍｇ；Ａｃｒｏｓ社製）から、実施例２−１−１の工程Ｅに記載の方法に準じて、標記化合物（収量：８０ｍｇ）を得た。
実施例４−５−１：メチル 3-(4-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルオキシ)-2-メトキシ-5-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)プロパノエートの合成
実施例化合物１−５−１（４０ｍｇ）及びヨウ化メチル（４２ｍｇ；ＴＣＩ）から、実施例２−３−２の前半に記載の方法に準じて、標記化合物（４２ｍｇ）を得た。
実施例５−５−１：メチル 3-(4-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルオキシ)-2-エチル-5-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)プロパノエートの合成
実施例化合物３−５−１（２９ｍｇ）のジメトキシエタン（１．０ｍＬ）溶液に対して、ｐ−トルエンスルホンヒドラジド（７１ｍｇ；ＫＡＮＴＯ）及び酢酸ナトリウム（４７ｍｇ；ＷＡＫＯ）の水溶液（０．５ｍＬ）を加え、８０℃で１５時間攪拌した。反応混合液に水（３ｍｌ）、酢酸エチル（３ｍｌ×２）を加え抽出後、飽和重曹水、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（山善；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、ロータリーエバポレーターを用いて減圧下溶媒を留去し、標記化合物（収量：２５ｍｇ）を得た。
実施例６−５−１：メチル 3-(4-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルオキシ)-2-シアノ-5-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)プロパノエートの合成
中間体６（３０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶液（１ｍＬ）に対して、Ｋ4［Ｆｅ（ＣＮ）6］・３Ｈ2Ｏ（６．６ｍｇ；Ａｌｄ）、炭酸ナトリウム（５．５ｍｇ）、及び酢酸パラジウム（１．１ｍｇ；ＷＡＫＯ）を加え、１２０℃で５時間攪拌した。反応混合液に水（３ｍｌ）、酢酸エチル（３ｍｌ×２）を加え抽出後、飽和重曹水、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（山善；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、ロータリーエバポレーターを用いて減圧下溶媒を留去し、標記化合物（収量：１０ｍｇ）を得た。
製造法２による合成
実施例２−Ｎ１−１：メチル 3-(4-アミノ-2-メチル-5-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)プロパノエートの合成
[工程ａ]：(E)-メチル 3-(4-アミノ-2-メチルフェニル)アクリレートの合成（中間体７）
４−ブロモ−３−メチルアニリン（５ｇ；ＴＣＩ）のトリエチルアミン（５０ｍｌ）溶液にアクリル酸メチル（３．６ｍＬ；ＴＣＩ）、トリス（２−メチルフェニル）ホスフィン（２．５ｇ；ＴＣＩ）、及び酢酸パラジウム（６０６ｍｇ；ＷＡＫＯ）を加え９０℃で１８時間撹拌した。反応混合液に水（３０ｍｌ）、酢酸エチル（３０ｍｌ×２）を加え抽出後、飽和重曹水、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（山善；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、ロータリーエバポレーターを用いて減圧下溶媒を留去し、標記化合物（収量：４．０ｇ）を得た。
（中間体７；ＬＣＭＳ：１９２．４（ＭＨ+）；保持時間；１．２５分；ＬＣＭＳ条件：Ｂ）
[工程ｂ]：メチル 3-(4-アミノ-2-メチルフェニル)プロパノエートの合成（中間体８）
中間体１の合成法に記載の方法に準じて、中間体７（２．０ｇ）及び１０％水酸化パラジウム／活性炭（１．５ｇ）を用いて反応を行った。反応混合液に対してセライトろ過を行い、ろ液について減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（山善；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、ロータリーエバポレーターを用いて減圧下溶媒を留去し、標記化合物（１．５ｇ）を得た（但し反応はＴＨＦ（２０ｍｌ）溶媒中２０時間行った）。
（中間体８；ＬＣＭＳ：１９４．３（ＭＨ+）；保持時間；２．１３分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）
[工程ｃ]：メチル 3-(4-アミノ-5-ブロモ-2-メチルフェニル)プロパノエートの合成（中間体９）
中間体８（１．４ｇ）のアセトニトリル（２０ｍｌ）溶液に、氷冷下Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．４ｇ；ＷＡＫＯ）を加え、１０分攪拌後室温にて３時間撹拌した。減圧下濃縮した後、酢酸エチル（１０ｍｌ）を加え、飽和塩化アンモニウム水溶液、５％亜硫酸ナトリウム水溶液、飽和重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄、有機層を乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（山善；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し標記化合物（１．０ｇ）を得た。
（中間体９；ＬＣＭＳ：２７２．２（ＭＨ+）；保持時間；１．５１分；ＬＣＭＳ条件：Ｂ）
[工程ｄ]：メチル 3-(4-アミノ-2-メチル-5-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)プロパノエートの合成
中間体９（４６０ｍｇ）の１，４−ジオキサン溶液（５ｍＬ；ＫＡＮＴＯ）に、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルボロン酸（ｒｇｔ１；３５０ｍｇ）、炭酸セシウム（４１０ｍｇ；ＫＡＮＴＯ）、及びＰｄＣｌ2ｄｐｐｆ・ＣＨ2Ｃｌ2（１１５ｍｇ；Ａｌｄ）を加え９０℃で１８時間撹拌した。反応混合液を室温に冷却後、水（３０ｍｌ）、酢酸エチル（３０ｍｌ×２）を加え抽出操作を行った。飽和重曹水、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（山善；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、ロータリーエバポレーターを用いて減圧下溶媒を留去し、標記化合物（４００ｍｇ）を得た。
実施例７−Ｎ１−１：メチル 3-(4-アミノ-2-クロロ-5-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)プロパノエートの合成
３−クロロ−４−ヨードアニリン（６．８ｇ；ＴＣＩ）から、実施例２−Ｎ１−１の工程ａに記載の方法に準じて、(E)-メチル 3-(4-アミノ-2-クロロフェニル)アクリレート（中間体１０）を得た（収量：５．２ｇ）。この中間体１０（２．５ｇ）と１０％Ｐｄカーボン粉末（Ｎ．Ｅ．Ｃｈｅｍｃａｔ社製）とから、実施例２−Ｎ１−１の工程ｂに記載の方法に準じて、メチル 3-(4-アミノ-2-クロロフェニル)プロパノエート（中間体１１）を得た（収量：２．５ｇ）。この中間体１１（１．０ｇ）から、実施例２−Ｎ１−１の工程ｃに記載の方法に準じて、メチル 3-(4-アミノ-5-ブロモ-2-クロロフェニル)プロパノエート（中間体１２）を得た（収量：８００ｍｇ）。この中間体１２（１．０ｇ）から、実施例２−Ｎ１−１の工程ｄに記載の方法に準じて、標記化合物（収量：９００ｍｇ）を得た。
（中間体１０；ＬＣＭＳ：２１２．０（ＭＨ+）；保持時間；１．３８分；ＬＣＭＳ条件：Ｂ）
（中間体１１；ＬＣＭＳ：２１４．１（ＭＨ+）；保持時間；３．５４分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）
（中間体１２；ＬＣＭＳ：２９１．９（ＭＨ+）；保持時間；１．６２分；ＬＣＭＳ条件：Ｂ）
実施例８−Ｎ１−１：メチル 3-(4-アミノ-5-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパノエートの合成
４−ブロモ−３−トリフルオロメチルアニリン（６．５ｇ；ＷＡＫＯ）から、実施例２−Ｎ１−１の工程ａに記載の方法に準じて、(E)-メチル 3-(4-アミノ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)アクリレート（中間体１３）を得ることができる（収量：４．０ｇ）。この中間体１３（１００ｍｇ）と１０％Ｐｄカーボン粉末（Ｎ．Ｅ．Ｃｈｅｍｃａｔ社製）とから、実施例２−Ｎ１−１の工程ｂに記載の方法に準じて、メチル 3-(4-アミノ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパノエート （中間体１４）を得た（収量：１００ｍｇ）。
この中間体１４（３．５ｇ）から、実施例２−Ｎ１−１の工程ｃに記載の方法に準じて、メチル 3-(4-アミノ-5-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパノエート（中間体１５）を得た（収量：２．１ｇ）。この中間体１５（１００ｍｇ）から、実施例２−Ｎ１−１の工程ｄに記載の方法に準じて、標記化合物（収量：８０ｍｇ）を得た。
（中間体１３；ＬＣＭＳ：２４６．０（ＭＨ+）；保持時間；１．５８分；ＬＣＭＳ条件：Ｂ）
（中間体１４；ＬＣＭＳ：２４８．２（ＭＨ+）；保持時間；３．７４分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）
（中間体１５；ＬＣＭＳ：３６７．１（ＭＨ+）；保持時間；４．４４分；ＬＣＭＳ条件：Ａ）
実施例２−Ｎ２−１：メチル 3-(2-メチル-5-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド)フェニル)プロパノエートの合成 [工程ｅ１]
実施例化合物２−Ｎ１−１（２０ｍｇ）及び４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロライド（２４ｍｇ；ＴＣＩ）の塩化メチレン（０．５ｍｌ）溶液に、ピリジン（０．５ｍｌ；ＷＡＫＯ）を０℃で加え、同温度で３０分攪拌した後、室温でさらに５時間攪拌した。反応液を飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製することにより、標記化合物（１５ｍｇ）を得た。
実施例２−Ｎ２−１：メチル 3-(2-メチル-5-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド)フェニル)プロパノエートの合成 [工程ｅ２]
実施例化合物２−Ｎ１−１（２０ｍｇ）の塩化メチレン（０．４５ｍＬ）溶液に、４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロライド（４４ｍｇ；ＴＣＩ）の塩化メチレン（０．４ｍＬ）溶液、及びピリジン（０．１５ｍｌ；ＫＡＮＴＯ）を室温で加え、１８時間振動攪拌した。反応液に対してＰＳ−トリスアミンレジン（トリス−（２−アミノエチル）アミン ポリスチレン；１００ｍｇ；Ａｒｇｏｎａｕｔ社製）を加え室温下、１時間振動攪拌した。反応液をろ過したのち、テトラフルオロフタル酸無水物（２６ｍｇ；Ａｌｄ）のＴＨＦ溶液を加え、２時間振動攪拌した。反応液に対してＰＳ−トリスアミンレジン（３００ｍｇ；Ａｒｇｏｎａｕｔ社製）を加え室温下、２時間振動攪拌した。反応液をろ過し、溶媒を留去することにより、標記化合物（１５ｍｇ）を得た。
実施例２−Ｎ１０１−１：メチル 3-(2-メチル-5-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-4-(4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド)フェニル)プロパノエートの合成 [工程ｅ３]
実施例化合物２−Ｎ１−１（２０ｍｇ）の塩化メチレン（０．２０ｍＬ）溶液に、４−（トリフルオロメチル）ベンゼンカルボニルクロライド（２５ｍｇ；ＴＣＩ）の塩化メチレン（０．２ｍＬ）溶液、及びトリエチルアミン（０．４０ｍｌ；ＷＡＫＯ）を室温で加え、１７時間振動攪拌した。反応液に対してＰＳ−トリスアミンレジン（７５ｍｇ；Ａｒｇｏｎａｕｔ社製）を加え室温下、２時間振動攪拌した。反応液に対してさらにＰＳ−トリスアミンレジン（７５ｍｇ；Ａｒｇｏｎａｕｔ社製）、ＭＰ−カーボネート（１５０ｍｇ）、及び塩化メチレンを加え室温下、３時間振動攪拌した。反応液をろ過したのち、さらにＰＳ−トリスアミンレジン（７５ｍｇ；Ａｒｇｏｎａｕｔ社製）とＭＰ−カーボネート（１５０ｍｇ；Ａｒｇｏｎａｕｔ社製）を加え室温下、１７時間振動攪拌した。反応液をろ過し、溶媒を留去することにより、標記化合物（２１ｍｇ）を得た。
実施例２−Ｎ３０１−１：メチル 3-(4-(イソプロピルアミノ)-2-メチル-5-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)プロパノエートの合成 [工程ｆ１]
実施例化合物２−Ｎ１―１（３２ｍｇ）のメタノール（１ｍｌ）溶液に、酢酸（６ｍｇ；ＷＡＫＯ）、アセトン（８．７ｍｇ；ＫＡＮＴＯ）を加え、室温で３０分攪拌した後、シアノトリヒドロほう酸ナトリウムのＴＨＦ溶液（１Ｍ；０．２ｍＬ；Ａｌｄ）を加え、室温でさらに４時間攪拌した。反応混合物に、飽和重曹水（１５ｍｌ）と酢酸エチルを加え、有機層を抽出し、飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製することにより、標記化合物（４９ｍｇ）を得た。
実施例２−Ｎ３０２−１：メチル 3-(4-(イソプロピル(メチル)アミノ)-2-メチル-5-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)プロパノエートの合成 [工程ｆ２]
実施例化合物２−Ｎ３０１−１の合成法に記載の手順に準じて実施例化合物２−Ｎ３０１−１（３０ｍｇ）、ホルムアルデヒド（３０％水溶液、０．１ｍｌ；ＷＡＫＯ）を反応させ処理することにより標記化合物（収量：２２ｍｇ）を得た。
実施例２−Ｃ１−１：(E)-メチル 3-(2-メチル-5-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-4-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)フェニル)プロパノエートの合成
実施例化合物２−Ｎ１―１（３２４ｍｇ）をＨＢＦ4の５０％水溶液（０．５ｍＬ；）に溶解し、この溶液に対し氷冷下、亜硝酸ナトリウム（８３ｍｇ）の水溶液（０．５ｍＬ）を滴下した。３０分攪拌した後、沈殿物をろ過することにより、4-(2-メトキシカルボニル-エチル)-5-メチル-2-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-ベンゼンジアゾニウム テトラフルオロボレート（中間体１６）を得た（収量：２００ｍｇ）。この中間体１６（２００ｍｇ）の１，４−ジオキサン溶液（１ｍＬ）に対し、水（１ｍＬ）、(E)-4-(トリフルオロメチル)スチリルボロン酸（２００ｍｇ；Ａｌｄ）、及びＰｄ（ＯＡｃ）2（２０ｍｇ；Ａｌｄ）を順次加え、室温にて３時間攪拌した。反応混合物に、飽和重曹水（１５ｍｌ）と酢酸エチルを加え、有機層を抽出し、飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製することにより、標記化合物（３０ｍｇ）を得た。
実施例７−Ｎ３０４−１：メチル 3-(2-クロロ-4-(イソブチルアミノ)-5-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)プロパノエートの合成
実施例化合物７−Ｎ１−１（３４ｍｇ）のメタノール（２．０ｍＬ）溶液に、酢酸（６μＬ；ＷＡＫＯ）、イソブチルアルデヒド（９μＬ；ＴＣＩ）を加え、室温で約３０分攪拌した後、シアノトリヒドロほう酸ナトリウムのＴＨＦ溶液（１Ｍ；０．２ｍＬ；Ａｌｄ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に、飽和重曹水（１ｍｌ）と酢酸エチルを加えた後、有機層を抽出し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムを用いて精製することにより、標記化合物（４６ｍｇ）を得た。
実施例７−Ｎ３０４−２：3-(2-クロロ-4-(イソブチルアミノ)-5-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)プロパン酸の合成
実施例化合物７−Ｎ３０４−１（１０ｍｇ）のメタノール（１ｍｌ）溶液に２規定水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を加え３時間撹拌した。反応混合液を減圧下濃縮後、氷冷下１規定塩酸水で中和した後、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧下留去し、標記化合物（８ｍｇ）を得た。
実施例７−Ｎ３０５−１：メチル 3-(2-クロロ-4-(イソブチル(メチル)アミノ)-5-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)プロパノエートの合成
実施例化合物７−Ｎ３０４−１の合成法に記載の手順に準じて、実施例化合物７−Ｎ３０４−１（４０ｍｇ）、ホルムアルデヒド（３５％水溶液、０．５ｍｌ；ＫＡＮＴＯ）を反応させ処理することにより標記化合物（収量：３０ｍｇ）を得た。
実施例７−Ｎ３０５−２：3-(2-クロロ-4-(イソブチル(メチル)アミノ)-5-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)プロパン酸の合成
実施例化合物７−Ｎ３０５−１（１０ｍｇ）のメタノール（１ｍｌ）溶液に２規定水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を加え３時間撹拌した。反応混合液を減圧下濃縮後、氷冷下１規定塩酸水で中和した後、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧下留去し、標記化合物（８ｍｇ）を得た。
実施例２−Ｎ３１６−１： メチル 3-(4-(シクロペンチルアミノ)-2-メチル-5-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)プロパノエートの合成
実施例化合物２−Ｎ１―１（３２ｍｇ）のメタノール（１ｍｌ）溶液に、酢酸（７μＬ；ＷＡＫＯ）、シクロペンタノン（８．０ｍｇ；Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、室温で６０分攪拌した後、シアノトリヒドロほう酸ナトリウムのＴＨＦ溶液（１Ｍ；０．２ｍＬ；Ａｌｄ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に、飽和重曹水（０．２５ｍｌ）を加えた後、ろ過、洗浄（ジクロロメタン）を行い、有機層を抽出した後、溶媒を留去した。残渣を精製することにより、標記化合物（１７ｍｇ）を得た。
実施例２−Ｎ３３８−１：メチル 3-(4-(シクロペンチル(メチル)アミノ)-2-メチル-5-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)プロパノエートの合成
実施例化合物２−Ｎ３１６−１の合成法に記載の手順に準じて、実施例化合物２−Ｎ３１６−１（３０ｍｇ）、ホルムアルデヒド（３５％水溶液、０．０５ｍｌ；ＫＡＮＴＯ）を反応させ処理することにより標記化合物（収量：１５ｍｇ）を得た。
全実施例における機器データは、後記の表に記載した。表中の記号の意味については以下に示す通りである。
「Ｅｘｐ．」；実施例番号；
「Ｇ」；一般式（１）中のＧに対応する置換基を示す。ただし、表中で示される略号については、後記に示される各略号の基と対応する；
「ＳＭ１」及び「ＳＭ２」；出発物質の実施例番号あるいは中間体番号を示す（実施例番号の場合には「Ｅｘｐ．−実施例番号」で示す。中間体番号の場合には「ＩＭ−中間体番号」で示す。例えば「ＩＭ−２」は中間体２を示す。）。「ＳＭ２」で用いられている略号は、後記の図に示される各略号の基を示す。例えば、［表２−４］中の実施例１−５−２における「ＳＭ１」及び「ＳＭ２」に記された出発物質は、それぞれ、実施例１−５−２における「中間体５（＝ＩＭ−５）」及び「ｓｍ５」に相当する。出発原料が一つである場合には、該当する出発物質のみを記している。
「Ｘ」；一般式（１）中のＸ；
「Ｙ」；一般式（１）中のＹ；
「Ｚ」；一般式（１）中のＺ；
「ＬＣＭＳ」；液体クロマトグラフ質量分析スペクトルのデータを示す（ｍ／ｚ）。具体的には、後述の「ｍｅｔｈｏｄ」、「ＲＴｉｍｅ」、「ｍａｓｓ」からなる。；
「ｍｅｔｈｏｄ」；ＬＣＭＳ条件。条件を「Ａ」と記載したものは、前述の「ＬＣＭＳ」装置において（Ａ）を用いたことを示す。同様に条件を「Ｂ」と記載したものは、前述の「ＬＣＭＳ」装置における（Ｂ）を用いたことを示す。また条件の欄に「Ｃ」と示したものについては、ＪＥＯＬ−ＪＭＳ−ＳＸ１０２（日本電子社製）を用い、高速原子衝突マススペクトラム（ＦＡＢ−ＭＳ）により測定したマススペクトルのデータを記した。；
「ＲＴｉｍｅ」；ＬＣＭＳにおける保持時間（分）。；
「ｍａｓｓ」；マススペクトルのデータ（ＭＨ+又はＭＨ-）を示す（ただし「Ｎ．Ｄ．」と記したものについては分子イオンピークが検出できなかったことを意味する）。「ｍａｓｓ」の項目におけるｍ／ｚの値は、特に断らない限り、プロトン付加分子イオン（ＭＨ＋）での値を示している。
「Ｒｅｆ．」；対応する実施例化合物の製造方法。Ｒｅｆ．欄における記号は参照となる製造方法を示す。例えば、「Ｅｘｐ．１−１−１」は実施例１−１−１に示した製造法を示し、該実施例に準じて合成できることを示す。また、「Ｅｘｐ．Ａ」は実施例１−１−１に記載の工程Ａに示した製造法を示す。斜線で表示している項目は、該当する実施例が本文中に記述されていることを示している。
「Ｓｔｒ．」；「Ｇ」に対応する各構造。Ｓｔｒ．中、矢印が使われている場合には、前述の一般式（１）との結合部分を示す。；
「Ｓｐｌ．」；使用した試薬の製造元：使用した試薬の製造元については以下の略号で示す場合がある。東京化成社製；「ＴＣＩ」、アルドリッチ社製；「Ａｌｄ」、シグマアルドリッチ社製；「ｓＡｌｄ」、関東化学社製；「ＫＡＮＴＯ」、和光純薬社製；「ＷＡＫＯ」、ランカスター社製；「ＬＡＮＣ」、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ社製；「ＭＡＹＢ」、アクロス社製；「Ａｃｒｏｓ」、ナカライテスク社製；「ｎａｋａｒａｉ」、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ社製；「ＡＡｅｓａｒ」、Ａｖｏｃａｄｏ社製；「Ａｖｏｃａｄｏ」、ＦｌｕｏｒｏＣｈｅｍ社製；「Ｆｃｈｅｍ」、Ａｒｇｏｎａｕｔ社製；「Ａｒｇｏｎａｕｔ」、ＡＢＣＲ社製；「ＡＢＣＲ」、Ｍａｔｒｉｘ社製；「Ｍａｔｒｉｘ」、Ａｒｒａｙ ＢｉｏＰｈａｒｍａ社製；「Ａｒｒａｙ」、Ｏａｋｗｏｏｄ社製；「Ｏａｋ」。
そのほか、ＭＰ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ社製；「ＭＰ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ」、ＡＰＯＬＬＯ社製；「ＡＰＯＬＬＯ」、ＡＰＩＮ社製；「ＡＰＩＮ」。
また文中及び表中の略号は下記の意味を示す。ｎ：ノルマル、ｉ：イソ、ｓ：セカンダリー、ｔ：ターシャリー、ｃ：シクロ、Ｍｅ：メチル、Ｅｔ：エチル、Ｐｒ：プロピル、Ｂｕ：ブチル、Ｐｅｎ：ペンチル、Ｈｅｘ：ヘキシル、Ｈｅｐ：ヘプチル、Ｐｈ：フェニル、Ｂｎ：ベンジル、Ｐｙ：ピリジル、Ｉｎｄａｎ：インダニル、Ａｃ：アセチル、ＣＨＯ：ホルミル、ＣＯＯＨ：カルボキシル、ＮＯ２：ニトロ、ＤＭＡ：ジメチルアミノ、ＮＨ２：アミノ、ＣＦ３：トリフルオロメチル、Ｆ：フルオロ、Ｃｌ：クロロ、Ｂｒ：ブロモ、ＣＦ３：トリフルオロメチル、ＯＭｅ：メトキシ、ＯＨ：ヒドロキシ、ＴＦＡ：トリフルオロアセチル、ＳＯ２：スルホニル、ＣＯ：カルボニル、Ｎａｐ：ナフチル、Ｉｎｄ：１Ｈ−インドリル、１ＨＩｄｚ：１Ｈ−インダゾリル、２ＨＩｄｚ：２Ｈ−インダゾリル、Ｂｚｔ：ベンゾチアゾール、２ＡＢｚｔ：２−アミノベンゾチアゾール、ＢＦ：ベンゾフラニル、ＢＴ：ベンゾ〔ｂ〕チエニル、Ｑｕ：キノリル、ＩＱ：イソキノリル、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＴｓＯＨ：ｐ−トルエンスルホン酸、Ｔｆ２Ｏ：無水トリフルオロメタンスルホン酸、ｒｇｔ１：１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルボロン酸。
各置換基の前に付与した数字は置換位置を示す。芳香環の略号の前にハイフンで付与した数字はその芳香環の置換位置を表す。化合物名又は構造式中に記された（Ｓ）とは、対象となる不斉炭素がＳ配置であることを示し、（Ｒ）とはＲ配置であることを示す。また、不斉炭素を有する化合物であり、（Ｒ）又は（Ｓ）の表示がない場合には、（Ｒ）体と（Ｓ）体が任意の比率で混在するラセミ混合物であることを示す。
以下の表に示した実施例化合物の合成工程において加水分解反応を実施する場合には、該反応で用いる有機溶媒としてメタノール、ＴＨＦ、又はその混合溶媒を適宜使い分けた。また、ｓｍ３１２の合成については、文献［Ｐｅｒｅｉｒａ、Ｒ．ら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００６年、１６巻、４９頁］に記載の方法、又は当文献記載の参考文献に準じて、公知化合物：２−Ｂｒｏｍｏｔｈｉａｚｏｌｅ−５−ｃａｒｂｏｘａｌｄｅｈｙｄｅ［例えば、ＷＯ２００４／３７８１８ Ａ１（２００４／０５／０６）などにおいて公知である］から合成することができることは、当業者であれば周知のことであろう。
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薬理実施例
１．ＩＬ−１β刺激ＭＧ−６３細胞からのＰＧＥ2産生抑制作用
（１）測定方法
炎症性の刺激物質であるインターロイキン（ＩＬ）−１βによるＰＧＥ2産生に対する抑制作用を以下の方法で調べた。ヒト骨肉腫細胞株であるＭＧ−６３細胞（大日本製薬より購入）を１０％牛胎児血清（ＢｉｏＷｅｓｔ社製）を含むＭＥＭ培地（ＧＩＢＣＯ社製）に懸濁して９６ウェル培養プレートに１×１０4細胞／ウェルになるように播種した後一晩培養し、０．５％牛胎児血清を含むＭＥＭ培地に交換し、被験化合物をウェルに加え、さらに炎症性の刺激剤としてヒトインターロイキン−１β（ＥＮＤＯＧＥＮ社製）を０．５ｎｇ／ｍｌになるように加えた。さらに１８時間培養した後、培養上清を回収し、培養上清中のＰＧＥ2濃度をＥＩＡ ｋｉｔ（ＣＡＹＭＡＮ社製）を用いて測定した。刺激剤を加えないウェルを陰性対照とし、刺激剤だけを加えたウェルを陽性対照として、被験化合物を加えたウェルのＰＧＥ2産生量からＰＧＥ2産生抑制率を以下の式により計算して求めることができる。
Figure 2009133831
また化合物の細胞障害作用について、上清回収後の細胞を用いてセルカウンティングキット−８（同仁化学研究所製）により調べた。すなわち上清回収後の細胞にセルカウンティングキット−８を添加した後、６７０ｎｍの吸光度を測定した。上記陽性対照のウェルの吸光値を１００％として被験化合物添加のウェルの吸光値が８０％未満になるときを被験化合物について細胞障害作用陽性と判定した。
（２）測定結果
被験化合物（実施例化合物番号：１−１−２、１−３−２、１−１２−２、１−１３−２、１−１４−２、１−１５−２、１−１６−２、１−１８−２、１−２２−２、１−２３−２、１−２４−２、１−２６−２、１−２７−２、１−２８−２、１−２９−２、１−３０−２、１−３１−２、１−３２−２、２−１−２、２−２−２、２−３−２、２−４−２、２−６−２、２−７−２、２−８−２、２−１０−２、２−１１−２、２−１７−２、２−１９−２、２−２０−２、２−２１−２、２−２５−２、２−２６−２、２−２７−２、２−２８−２、１−５−２、２−５−２、３−５−２、４−５−２、５−５−２、６−５−２、２−Ｎ１−２、２−Ｎ２−２、２−Ｎ３−２、２−Ｎ５−２、２−Ｎ９−２、２−Ｎ１０−２、２−Ｎ１１−２、２−Ｎ１２−２、２−Ｎ１３−２、２−Ｎ１４−２、２−Ｎ１５−２、２−Ｎ１６−２、２−Ｎ１７−２、２−Ｎ１８−２、２−Ｎ２０−２、７−Ｎ１１９−２、７−Ｎ１２４−２、２−Ｎ３０１−２、２−Ｎ３０２−２、２−Ｎ３０３−２、２−Ｎ３０４−２、２−Ｎ３０５−２、２−Ｎ３０６−２、２−Ｎ３０７−２、２−Ｎ３０８−２、２−Ｎ３０９−２、２−Ｎ３１０−２、２−Ｎ３１１−２、２−Ｎ３１２−２、２−Ｎ３１３−２、２−Ｎ３１４−２、２−Ｎ３１５−２、７−Ｎ３０４−２、７−Ｎ３０５−２）は、ＩＬ−１βによるＰＧＥ2の産生を０．４μＭで５０％以上抑制した。またこの濃度ではいずれの被験化合物も細胞障害作用は示さなかった。
また、被験化合物（実施例化合物番号：２−Ｎ３１６−２、２−Ｎ３１７−２、２−Ｎ３１８−２、２−Ｎ３１９−２、２−Ｎ３２０−２、２−Ｎ３２１−２、２−Ｎ３２２−２、２−Ｎ３２３−２、２−Ｎ３２４−２、２−Ｎ３２５−２、２−Ｎ３２６−２、２−Ｎ３２７−２、２−Ｎ３２８−２、２−Ｎ３２９−２、２−Ｎ３３０−２、２−Ｎ３３１−２、２−Ｎ３３２−２、２−Ｎ３３３−２、２−Ｎ３３４−２、２−Ｎ３３５−２、２−Ｎ３３６−２、２−Ｎ３３７−２、２−Ｎ３３８−２、２−Ｎ３３９−２、２−Ｎ３４０−２、２−Ｎ３４１−２、２−Ｎ３４２−２、２−Ｎ３４３−２、２−Ｎ３４４−２、２−Ｎ３４５−２、２−Ｎ３４６−２、２−Ｎ３４８−２、２−Ｎ３４９−２、２−Ｎ３５０−２、２−Ｎ３５１−２、２−Ｎ３５２−２、２−Ｎ３５３−２、２−Ｎ３５４−２、２−Ｎ３５５−２、２−Ｎ３５６−２、２−Ｎ３５７−２、２−Ｎ３５８−２、２−Ｎ３５９−２、２−Ｎ３６０−２、２−Ｎ３６１−２、２−Ｎ３６２−２、２−Ｎ３６３−２、２−Ｎ３６４−２、２−Ｎ３６６−２、２−Ｎ３６８−２、２−Ｎ３６９−２、２−Ｎ３７１−２、２−Ｎ３７３−２、２−Ｎ３７５−２、２−Ｎ３７６−２、２−Ｎ３７７−２、２−Ｎ３７９−２、２−Ｎ３８０−２、２−Ｎ３８２−２、２−Ｎ３８６−２、２−Ｎ３８７−２、２−Ｎ３８８−２、２−Ｎ３９２−２、２−Ｎ３９３−２、２−Ｎ４０３−２、２−Ｎ４０４−２、２−Ｎ４０５−２、２−Ｎ１３７−２、２−Ｎ１３８−２、２−Ｎ１４１−２、２−Ｎ１４２−２、２−Ｎ１４３−２、２−Ｎ１４４−２、２−Ｎ１４５−２、２−Ｎ１４６−２、２−Ｎ１４７−２、２−Ｎ１４８−２、７−Ｎ３８２−２）は、ＩＬ−１βによるＰＧＥ2の産生を０．４μＭで５０％以上抑制した。またこの濃度ではいずれの被験化合物も細胞障害作用は示さなかった。
従って、本発明の化合物又はその塩は、炎症性のプロスタグランジン産生に対する抑制薬として有用である。
２．４型ＰＬＡ２活性に対する阻害作用
（１）測定方法
４型ＰＬＡ２活性に対する阻害作用を以下の方法で調べた。１，２−Ｄｉｏｌｅｏｙｌ−ｓｎ−ｇｌｙｃｅｒｏ−３−ｐｈｏｓｐｈｏ―Ｌ−ｓｅｒｉｎｅ（ＤＯＰＳ）に超音波をかけて調製したリポソーム膜上に、γ―ｌｉｎｏｌｅｎｏｙｌ ｅｓｔｅｒ ｏｆ ７−ｈｙｄｒｏｘｙｃｏｕｍａｒｉｎ（ＧＬＵ）を分散させ、これに４型ＰＬＡ２を添加し、４型ＰＬＡ２の酵素活性により切り出されるｈｙｄｒｏｘｙｃｏｕｍａｒｉｎの蛍光を経時的に測定する。測定には、蛍光測定用９６ウェルプレート、蛍光プレートリーダー（使用波長；Ｅｘ３５５ｎｍ，Ｅｍ４６０ｎｍ）を用いた。測定後、横軸に時間、縦軸に蛍光強度をとり、最大反応速度を算出した。４型ＰＬＡ２を加えないウェルを陰性対照とし、４型ＰＬＡ２だけを加えたウェルを陽性対照として、被験化合物を加えたウェルの反応速度から４型ＰＬＡ２活性阻害率を以下の式により計算して求めることができる。
Figure 2009133831
（２）測定結果
被験化合物（実施例化合物番号：１−１３−２、１−１５−２、１−１８−２、１−２２−２、１−２３−２、１−２４−２、１−２５−２、１−２７−２、１−２８−２、１−２９−２、１−３０−２、１−３１−２、１−３２−２、２−１−２、２−２−２、２−３−２、２−４−２、２−６−２、２−７−２、２−８−２、２−１０−２、２−１１−２、２−１７−２、２−１９−２、２−２０−２、２−２１−２、２−２５−２、２−２６−２、２−２７−２、２−２８−２、１−５−２、２−５−２、３−５−２、４−５−２、５−５−２、２−Ｎ３−２、２−Ｎ１２−２、２−Ｎ１８−２、２−Ｎ２０−２、２−Ｎ１０１−２、２−Ｎ１０２−２、２−Ｎ１１２−２、２−Ｎ１１５−２、２−Ｎ１１９−２、２−Ｎ１２４−２、２−Ｎ１２５−２、２−Ｎ１２８−２、２−Ｎ１３３−２、２−Ｎ１３６−２、７−Ｎ１１９−２、７−Ｎ１２４−２、８−Ｎ１１９−２、８−Ｎ１２４−２、８−Ｎ１２５−２、８−Ｎ１２８−２、２−Ｎ３０１−２、２−Ｎ３０２−２、２−Ｎ３０３−２、２−Ｎ３０４−２、２−Ｎ３０５−２、２−Ｎ３０６−２、２−Ｎ３０７−２、２−Ｎ３０８−２、２−Ｎ３０９−２、２−Ｎ３１０−２、２−Ｎ３１１−２、２−Ｎ３１２−２、２−Ｎ３１３−２、２−Ｎ３１４−２、２−Ｎ３１５−２、７−Ｎ３０４−２、７−Ｎ３０５−２、２−Ｃ１−２）は、０．４μＭで４型ＰＬＡ２活性を５０％以上抑制した。
また、被験化合物（実施例化合物番号：２−Ｎ３１６−２、２−Ｎ３１７−２、２−Ｎ３１８−２、２−Ｎ３１９−２、２−Ｎ３２０−２、２−Ｎ３２１−２、２−Ｎ３２２−２、２−Ｎ３２３−２、２−Ｎ３２４−２、２−Ｎ３２５−２、２−Ｎ３２６−２、２−Ｎ３２７−２、２−Ｎ３２８−２、２−Ｎ３２９−２、２−Ｎ３３０−２、２−Ｎ３３１−２、２−Ｎ３３２−２、２−Ｎ３３３−２、２−Ｎ３３４−２、２−Ｎ３３５−２、２−Ｎ３３６−２、２−Ｎ３３７−２、２−Ｎ３３８−２、２−Ｎ３４０−２、２−Ｎ３４１−２、２−Ｎ３４２−２、２−Ｎ３４３−２、２−Ｎ３４４−２、２−Ｎ３４５−２、２−Ｎ３４６−２、２−Ｎ３４８−２、２−Ｎ３４９−２、２−Ｎ３５０−２、２−Ｎ３５１−２、２−Ｎ３５２−２、２−Ｎ３５３−２、２−Ｎ３５４−２、２−Ｎ３５５−２、２−Ｎ３５６−２、２−Ｎ３５７−２、２−Ｎ３５８−２、２−Ｎ３５９−２、２−Ｎ３６２−２、２−Ｎ３６３−２、２−Ｎ３６４−２、２−Ｎ３６６−２、２−Ｎ３６８−２、２−Ｎ３６９−２、２−Ｎ３７１−２、２−Ｎ３７３−２、２−Ｎ３７６−２、２−Ｎ３７７−２、２−Ｎ３８０−２、２−Ｎ３８２−２、２−Ｎ３８６−２、２−Ｎ３８７−２、２−Ｎ３８８−２、２−Ｎ３９２−２、２−Ｎ３９３−２、２−Ｎ４０３−２、２−Ｎ４０４−２、２−Ｎ４０５−２、２−Ｎ１３７−２、２−Ｎ１３８−２、２−Ｎ１４２−２、２−Ｎ１４３−２、２−Ｎ１４７−２、７−Ｎ３８２−２）は、０．４μＭで４型ＰＬＡ２活性を５０％以上抑制した。
従って、本発明の化合物又はその塩は、４型ＰＬＡ２活性に対する抑制薬として有用である。
３．ＩｇＥ刺激ＲＢＬ−２Ｈ３細胞からのＰＧＤ2及びＬＴＢ4の産生抑制作用
（１）測定方法
アレルギー性の刺激剤であるＩｇＥ抗体によるＰＧＤ2及びＬＴＢ4の産生に対する抑制を以下の方法で調べることができる。ラットマストサイトーマ株であるＲＢＬ−２Ｈ３細胞（ＡＴＣＣより購入）を１０％牛胎児血清（ＢｉｏＦｌｕｉｄ社製）を含むＤＭＥＭ培地（ＧＩＢＣＯ社製）に懸濁して４８ウェル培養プレートに２×１０4細胞／ウェルになるように播種した後一晩培養し、ジニトロフェニル化ＢＳＡ（以下、ＤＮＰ−ＢＳＡ）に対するＩｇＥ抗血清を加えて３０分間培養した後、０．５％牛胎児血清を含むＤＭＥＭ培地に交換し、被験化合物をウェルに加え、さらに刺激剤としてＤＮＰ−ＢＳＡを１００ｎｇ／ｍｌになるように加える。刺激剤を加えた１０分後に培養上清を回収し、培養上清中のＰＧＤ2濃度及びＬＴＢ4濃度をそれぞれＥＩＡ ｋｉｔ（ＣＡＹＭＡＮ社製）を用いて測定した。刺激剤を加えないウェルを陰性対照とし、刺激剤だけを加えたウェルを陽性対照として、被験化合物を加えたウェルのメディエーター産生量からメディエーター産生抑制率を以下の式により計算して求めることができる。
Figure 2009133831
化合物の細胞障害作用については上記と同様に上清回収後の細胞を用いてセルカウンティングキット−８により調べることができる。
また比較対照化合物として対照品（１）；ＷＯ９９／１９２９１に記載の３−（２−シクロヘキシルメチルオキシ−１，１’−ビフェニル−５−イル）プロピオン酸、対照品（２）及び（３）；米国特許第５３９１８１７号明細書及び特開平７−２２３９９号公報記載の〔２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）メチルオキシ−１，１’−ビフェニル−５−イル〕カルボン酸［対照品（２）］及び３−〔３’−カルボキシ−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）メチルオキシ−１，１’−ビフェニル−６−イル〕プロピオン酸［対照品（３）］を用い同様に活性を測定することができる。
４．ザイモザン刺激ラットエアパウチ内のＰＧＥ2及びＬＴＢ4の産生抑制作用
ザイモザン刺激ラットエアパウチ内のＰＧＥ2及びＬＴＢ4産生抑制作用を以下の方法で調べることができる。Ｌｅｗｉｓ雌性ラットの背部皮下に２０ｍＬの空気を注入しエアパウチを形成させ、その3日後に10 ｍＬの空気を追加注入する。最初の空気注入から6日後に３ｍｇのザイモザン（Ｓｉｇｍａ社製）をエアパウチ内に注入し、ラットエアパウチ内のＰＧＥ2及びＬＴＢ4産生を惹起する。ザイモザン注入１時間前に被験化合物を１．０％メチルセルロースを含む精製水に懸濁又は溶解し、試験動物に０．１〜５００ｍｇ／５ｍｌ／ｋｇになるように経口投与する。対照群には被験化合物無添加の１．０％メチルセルロースを含む精製水を同様に投与する。ザイモザン注入3時間後に、１０ｍＬの生理食塩液でエアパウチ内を洗浄し、洗浄液を回収する。回収液中のＰＧＥ2及びＬＴＢ4濃度をＥＩＡ ｋｉｔ（ＣＡＹＭＡＮ社製）を用いて測定することができる。ＰＧＥ2及びＬＴＢ4の産生抑制率は以下の式を用い計算して求めることができる。
Figure 2009133831
５．ラットアジュバント関節炎に対する予防及び治療効果
（１）測定方法
自己免疫性疾患の一つでありまた慢性炎症疾患である慢性関節リウマチの病態モデルであるラットアジュバント関節炎における足浮腫に対する抑制効果を以下の方法で調べることができる。Ｌｅｗｉｓ雌性ラットを一群６匹として試験に用いる。試験動物右後肢足蹠皮下にアジュバントとして結核菌死菌Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｌｕｌｏｓｉｓ Ｈ３７ ＲＡ（ＤＩＦＣＯ社製）を１０ｍｇ／ｍｌ含む流動パラフィンを５０μｌ投与して免疫する。被験化合物を１．０％メチルセルロースを含む精製水に懸濁又は溶解し、試験動物に０．１〜５００ｍｇ／５ｍｌ／ｋｇになるように経口投与する。治療効果を調べる際には、免疫後１３日目から１日１回、１４日間投与を行う。予防効果を調べる際には、免疫後１日目から１日１回、３３日間投与を行う。対照群には被験化合物無添加の１．０％メチルセルロースを含む精製水を同様に投与する。アジュバントを投与してから２又は３日おきにアジュバントを投与していない左後肢の足蹠の容積をラット後肢足浮腫容積測定装置（ＵＧＯ ＢＡＳＩＬＥ社製）を用いて測定する。浮腫抑制率は以下の式を用い計算して求めることができる。 本発明の代表化合物は、良好な浮腫抑制効果を示した。
Figure 2009133831
なお、化合物の有用性は、対照群に対する浮腫抑制率が５０％となる場合の投与量（ｍｇ／ｋｇ）、すなわちＩＤ50（ｍｇ／ｋｇ）によって評価することができる。横軸に被験化合物用量の対数（Ｘ）、縦軸に浮腫抑制率の平均値（Ｙ）をプロットしてグラフを作成する。５０％の浮腫抑制率の平均値をはさむ両側２点を使用してＸに対するＹを直線回帰する。直線回帰式のＹに５０％を代入したときのＸの値をＩＤ50として求めることができる。
本発明の代表化合物は、良好なＩＤ50値を示した。
６．ラット肺線維症に対する効果
（１）測定方法
肺線維症の病態モデルであるブレオマイシン誘発ラット肺線維症モデルにおける肺線維化予防効果/治療効果について以下の方法で調べることができる。Ｌｅｗｉｓ雌性ラットを一群７匹として試験に用いる。
試験動物をケタミン及びキシラジンで麻酔して、気管内に生理食塩水（大塚製薬工場製）に溶解した２５μｇ又は５０μｇ／１００μｌのブレオマイシン（日本化薬）溶液を注射器を用いて気管内に噴霧投与する。陰性対照群には１００μｌの生理食塩水を気管内に噴霧投与する。被験化合物を１．０％メチルセルロースを含む精製水に懸濁又は溶解し、試験動物に１０ｍｇ、３０ｍｇ、１００ｍｇ又は３００ｍｇ／５ｍｌ／ｋｇになるように経口投与する。肺線維化予防効果を調べる際はブレオマイシン投与前から被験化合物の投与を開始し１日１回から２回、２１日間連日投与を行う。肺線維化治療効果を調べる際はブレオマイシン投与後から被験化合物の投与を開始し１日１回から２回、２１日間連日投与を行う。陽性対照群には被験化合物無添加の１．０％メチルセルロースを含む精製水を同様に投与する。ブレオマイシンを投与してから２１日目にラットを犠牲死させ、肺を中性緩衝ホルマリンで固定し、病理組織標本を作製する。病理組織標本の染色はアザン法もしくはマッソントリクローム方で行う。肺の組織標本の観察を行い、炎症細胞の浸潤、肉芽組織形成と膠原線維増生を指標として線維化の程度を次のようにスコア化する。すなわち、-：異常なし、±：ごく軽度の変化、＋：軽度の変化、＋＋：中等度の変化、＋＋＋：高度の変化、とする。
本発明の化合物は優れた４型ＰＬＡ２阻害活性を有しており、その結果として、プロスタグランジン産生抑制作用及び／又はロイコトリエン産生抑制作用を示す。従って、本発明の化合物はこれらの脂質メディエーターに起因する各種の炎症性疾患、自己免疫性疾患、アレルギー性疾患、疼痛などの予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用である。

Claims (24)

  1. 下記一般式（１）：
    Figure 2009133831
     ［一般式（１）中、
    Ｘはハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルコキシ基、水酸基、−Ｎ（Ｒ1）（Ｒ2）、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ3を示し；
    Ｒ1、Ｒ2はともに，又は独立して水素原子又はアルキル基を示し；
    Ｒ3は水素原子又はアルキル基を示し；
    Ｙは水素原子又は置換されていてもよいアルキル基を示し；
    Ｚは水素原子又は置換されていてもよいアルキル基を示し；
    Ｇは下記一般式（Ｇ1）〜（Ｇ7）：
    Figure 2009133831
     ｛一般式（Ｇ1）、（Ｇ2）、（Ｇ3）、（Ｇ4）、（Ｇ5）、（Ｇ6）、及び（Ｇ7）中、
    Ｒ4は水素原子又は置換されていてもよいアルキル基を示し；
    Ｄは酸素原子、−ＮＲ10Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ10−、又は−Ｎ（Ｒ11）−を示し；
    Ｒ10は水素原子又は置換されていてもよいアルキル基を示し；
    Ｒ11は水素原子又は置換されていてもよいアルキル基を示し；
    Ａ1は置換されていてもよいアルキレン基を示し；
    Ａ2は単結合、置換されていてもよいアルキレン、置換されていてもよいアルケニレン、又は置換されていてもよいアルキニレンを示し；
    Ｑは置換されていてもよいアリール基を示し；
    Ｒ5、Ｒ6、及びＲ7はともに、あるいはそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基、−Ｎ（Ｒ12）（Ｒ13）基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアリールオキシ基、又は置換されていてもよいアラルキル基を示し；
    Ｒ12及びＲ13はともに、又はそれぞれ独立に水素原子、アルキル基を示すか、あるいはＲ12とＲ13とが繋がって窒素原子とともに飽和環状置換基を形成しているものを示し；
    ｍは０、１、又は２の整数を示し；
    ｎは１、２、３、又は４の整数を示し；
    Ｒ8はＵで示される含窒素飽和環を構成する環構成炭素原子における置換基であり、水素原子又は置換されていてもよいアルキル基を示し；
    Ｒ9は水素原子、置換されていてもよいアルキル基、又は水酸基を示す｝］
    で示される化合物又はその塩。
  2. Ｘがハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルコキシ基、水酸基、又は−Ｎ（Ｒ1）（Ｒ2）（Ｒ1及びＲ2は前記と同義である）である請求項１に記載の化合物又はその塩。
  3. Ｙが水素原子である請求項１又は２に記載の化合物又はその塩。
  4. Ｚが置換されていてもよいアルキル基である請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
  5. Ｇが一般式（Ｇ2）、（Ｇ3）、（Ｇ5）、又は（Ｇ6）（一般式（Ｇ2）、（Ｇ3）、（Ｇ5）、及び（Ｇ6）は前記と同義である。ただし、一般式（Ｇ2）、（Ｇ3）、（Ｇ5）、及び（Ｇ6）中、Ｄは−ＮＲ10Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、又は−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ10−を示す）である請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
  6. Ｇが一般式（Ｇ2）又は（Ｇ5）（一般式（Ｇ2）及び（Ｇ5）は前記と同義である。ただし、一般式（Ｇ2）及び（Ｇ5）中、Ｄは−ＮＲ10Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、又は−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ10−を示す）である請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
  7. Ｇが一般式（Ｇ1）又は（Ｇ4）（一般式（Ｇ1）及び（Ｇ4）は前記と同義である）である請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
  8. Ｇが一般式（Ｇ7）（一般式（Ｇ7）は前記と同義である）である請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
  9. Ｇが一般式（Ｇ2）、（Ｇ3）、（Ｇ5）、又は（Ｇ6）（一般式（Ｇ2）、（Ｇ3）、（Ｇ5）、及び（Ｇ6）は前記と同義である。ただし、一般式（Ｇ2）、（Ｇ3）、（Ｇ5）、及び（Ｇ6）中、Ｄは−Ｎ（Ｒ11）−を示す）である請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
  10. Ｇが一般式（Ｇ2）又は（Ｇ5）（一般式（Ｇ2）及び（Ｇ5）は前記と同義である。ただし、一般式（Ｇ2）及び（Ｇ5）中、Ｄは−Ｎ（Ｒ11）−を示す）である請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
  11. Ｇが一般式（Ｇ2）、（Ｇ3）、（Ｇ5）、又は（Ｇ6）（一般式（Ｇ2）、（Ｇ3）、（Ｇ5）、及び（Ｇ6）は前記と同義である。ただし、一般式（Ｇ2）、（Ｇ3）、（Ｇ5）、及び（Ｇ6）中、Ｄは酸素原子を示す）である請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
  12. Ｇが一般式（Ｇ2）又は（Ｇ5）（一般式（Ｇ2）及び（Ｇ5）は前記と同義である。ただし、一般式（Ｇ2）及び（Ｇ5）中、Ｄは酸素原子を示す）である請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
  13. 請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物又はその塩のプロドラッグ。
  14. 請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、あるいはこれらのプロドラッグを有効成分として含む医薬。
  15. 請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、あるいはこれらのプロドラッグを有効成分として含むプロスタグランジン及び／又はロイコトリエンの産生抑制剤。
  16. プロスタグランジン及び／又はロイコトリエンの産生抑制が有効である疾患の予防及び／又は治療のための請求項１４に記載の医薬。
  17. 請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、あるいはこれらのプロドラッグを有効成分として含む４型ホスホリパーゼＡ２酵素活性の阻害剤。
  18. ４型ホスホリパーゼＡ２酵素活性の発現により惹起される疾患の予防及び／又は治療のための請求項１４に記載の医薬。
  19. 哺乳動物の炎症性疾患の予防及び／又は治療のための請求項１４に記載の医薬。
  20. 哺乳動物の自己免疫疾患の予防及び／又は治療のための請求項１４に記載の医薬。
  21. 哺乳動物のアレルギー性疾患の予防及び／又は治療のための請求項１４に記載の医薬。
  22. 哺乳動物の解熱及び／又は鎮痛のための請求項１４に記載の医薬。
  23. 哺乳動物における急性又は慢性の炎症反応が認められる生体状態の予防及び／又は治療のための医薬組成物であって、上記予防及び／又は治療に有効な量の請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、あるいはこれらのプロドラッグ、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
  24. 哺乳動物における急性又は慢性の炎症反応が認められる生体状態の予防及び／又は治療方法であって、上記予防及び／又は治療に有効な量の請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、あるいはこれらのプロドラッグを該哺乳動物に投与する工程を含む方法。
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