CN1109679C - 用作抗炎剂的二氢苯并呋喃和相关化合物 - Google Patents

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Abstract

一种具有结构式(I)的化合物，其中(a)n约为1至3；(b)X选自O、S、SO或SO2；(c)Y各为氢或者含1至约4个碳原子的直链、支链或环状烃基，或者两个Y连在一起形成含约3至约7个原子的环烷烃基；(d)Z为氢或者含3至约10个除氢以外的原子的直链、支链或环状烃基；(e)Het为含一个或多个环的杂芳基，每个环含约5至约6个除氢以外的原子，所述基团含有选自O、N或S中的至少一个杂原子。含有这些化合物的药物组合物，以及使用这些化合物治疗炎症或疼痛的方法。

Description

用作抗炎剂的二氢苯并呋喃和相关化合物
技术领域
本发明涉及非类固醇抗炎剂，具体地涉及取代的二氢苯并呋喃和相关化合物。
发明背景
已发现，某些二氢苯并呋喃类化合物和其它结构上相关的化合物具有重要的改变疾病的活性。这些化合物及其制备方法和用途公开于下列文献中：1987年6月2日授予Doria、Romeo和Corno的美国专利No.4,670,457；1989年7月18日授予Dobson、Loomans、Matthews和Miller的美国专利No.4,849,428；1978年1月1日公开的Yoshitomi Pharm.Ind.KK公司的日本专利公开No.53-005178；Hammond，M.L.，I.E.Kopka，R.A.Zambias，C.G.Caldwell，J.Boger，F.Baker，T.Bach，S.Luell和D.E.Maclntyre的“作为白三烯(leukotriene)生物合成的抗氧化剂型抑制剂2，3-二氢-5-苯并呋喃醇”(2，3-Dihydro-5-benzofuranols as Antioxidant-basedInhibitors of Leukotriene Biosynthesis)， 《医学化学杂志》(J.Med.Chem.)，Vol.32(1989)，pp.1006-1020；Ortiz de Montellano，P.R.和M.A.Correia，″在氧化药物代谢中细胞色素P-450的自杀性破坏″(Suicidal Destruction of Cytochrome P-450During Oxidative Drug Metabolism)， Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.，Vol.23(1983)，pp.481-503；Chakrabarti，J.K.，R.J.Eggleton，P.T.Gallagher，J.Harvey，T.A.Hicks，E.A.Kitchen，和C.W.Smith，″作为可能的抗炎剂的5-酰基-3-取代-苯并呋喃-2(3H)-酮类化合物″(5-Acyl-3-substituted-benzofuran-2(3H)-ones as Potential Anti-inflammatory Agents)， 《医学化学杂志》(J.Med.Chem.)，Vol.30(1987)，pp.1663-1668。
本发明的一个目的是提供具有有效抗炎、止痛和/或抗氧化剂活性的化合物。
本发明的另一目的是提供几乎无不良副作用的这类化合物。
本发明还有一个目的是提供用这些化合物治疗炎症和/或疼痛的方法。
发明概述
本发明的化合物具有下列结构式：
Figure C9719201900041
其中
(a)n约为1至3；
(b)X选自O、S、SO或SO2；
(c)Y各为氢或者含1至约4个碳原子的直链、支链或环状烃基，或者两个Y连在一起形成含约3至约7个原子的环烷烃基；
(d)Z为氢或者含3至约10个除氢以外的原子的直链、支链或环状烃基；
(e)Het为含一个或多个环的杂芳基，每个环含约5至约6个除氢以外的原子，所述基团含有选自O、N或S中的至少一个杂原子。
发明详述
除非另外注明，本文中所用的“烃基”或“烷烃基(alkanyl)”均指饱和或不饱和的、取代或未取代的直链、支链或环状烃链。较好的烃基为C1-C10；更好为C1-C8；最好为C1-C4。优选的烃基是直链的。优选的支链烃基含有一个或两个支链，更佳地含有一个支链。优选的环烃基是单环的，或者是具有单环末端的直链。优选的烃基是饱和的。优选的烃基是未取代的。优选的取代烃基是单取代、二取代或三取代的，更佳地是单取代的。优选的烃基取代基包括：卤原子、羟基、氧基、烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基)、芳氧基(如苯氧基、氯苯氧基、甲苯氧基、甲氧基苯氧基、苄氧基苯氧基、烷氧基羰基苯氧基、酰氧基苯氧基)、酰氧基(如丙酰氧基、苯甲酰氧基、乙酰氧基)、甲氨酰氧基、羧基、巯基、烃基硫代基、酰基硫代基、芳基硫代基(如苯基硫代基、氯苯基硫代基、烃基苯基硫代基、烷氧基苯基硫代基、苄基硫代基、烷氧基羰基苯基硫代基)、芳基(如苯基、甲苯基、烷氧基苯基、烷氧基羰基苯基、卤代苯基)、杂环基(如哌啶基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、四氢呋喃基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、吖庚因基、氧杂环庚三烯基(oxepinyl)、噻庚英基(thiepinyl)、三唑烷基、四唑烷基)、杂芳基、氨基(如氨基、一或二-C1-C3烷烃基氨基、甲基苯基氨基、甲基苄基氨基)、C1-C3烷烃基酰氨基、脲基、N′-烃基脲基、N′，N′-二烃基脲基、N′，N′，N-三烃基脲基、胍基、N′-烃基胍基、N′，N″-二烃基胍基或烷氧基羰基。
本文中所用的“烷氧基”是指-O-烷基。
本文中所用的“芳基”是指含6-10个碳原子的未取代或取代的芳环部分。优选的芳基是苯基和萘基；最优选的芳基是苯基。优选的芳基是未取代的。优选的取代芳基是单取代、二取代或三取代的，更佳地是单取代的。优选的芳基取代基包括：羟基、巯基、卤原子、甲基、乙基和丙基。
本文中所用的“卤原子”是指氟、氯、溴或碘。优选的卤原子是氟、氯和溴，更好为氯和溴，最好为氯。
本文中所用的“杂芳基”是指至少含一个杂原子，具有一个或多个环，每个环上含1至6个碳原子和总共含1至6个选自O、S和N的杂原子的部分。优选的杂芳基为在环上有1-3个杂原子。具体的优选杂环包括：2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基或3-噻吩基、未取代的或在氮上被烃基取代的2-吡咯基或3-吡咯基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基、2-噁唑基或5-噁唑基、2-咪唑基、4-咪唑基或5-咪唑基，它们可以不含取代基或在氮上被烃基取代、3-异噁唑基、4-异噁唑基或5-异噁唑基、3-异噻唑基、4-异噻唑基或5-异噻唑基，它们可以不含取代基或在氮上被烃基取代、2-噁二唑基或5-噁二唑基、2-噻二唑基或5-噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑并噻唑啉基、咪唑并吡啶基、咪唑并咪唑啉基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基。杂芳基可以是未取代的或取代的，较好为未取代的。优选的取代杂芳基是单取代、二取代或三取代的，更好为单取代的。优选的取代基包括：烃基、卤原子、羟基、烷氧基、硫基、硝基、氨基、酰氨基、脲基、胍基、硫代胍基(thiocarbamamido)、硫代脲基。
化合物
本发明的化合物具有下列结构式：其中
(a)n约为1至3；
(b)X选自O、S、SO或SO2；
(c)Y各为氢或者含1至约4个碳原子的直链、支链或环状烃基，或者两个Y连在一起形成含约3至约7个原子的环烷烃基；
(d)Z为氢或者含3至约10个除氢以外的原子的直链、支链或环状烃基；
(e)Het为含一个或多个环的杂芳基，每个环含约5至约6个原子，所述基团含有选自O、N或S中的至少一个杂原子。
在上式中，每个Y各选自氢、含1至约4个碳原子的直链或支链烷烃基，以及含3个碳原子的环烃基，环丙基，或者两个Y连在一起形成含约3至约7个原子的未取代的环状烷烃基。各个Y较好为氢、甲基、乙基或环丙基；更好为氢或甲基；最好为甲基。较好的是两个Y相同。当两个Y连在一起形成环时，该环较好为环丙基、环丁基或环戊基，更好为环丙基。
在上式中，Z选自氢或者支链烃基或环烃基，以及未取代或烷烃基取代的苯基，或苄基。当Z不为氢时，Z最好含3至约10个非氢原子。Z最好是饱和的。Z宜为含约3至8个碳原子的支链烷烃基，该烷烃基含约4至6个碳原子更佳。Z宜为有2个或多个支链的支链烷烃基，有2个支链更佳。较佳的支链烷烃基Z包括叔丁基、新戊基、异丙基；最佳的是叔丁基。较佳的环烃基Z包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基。同样优选的Z包括末端带有环丙基、环丁基或环戊基的甲基或乙基，尤其是环丙基甲基或环丙基乙基。未取代的苯基或苄基也是优选的。
在上式中，Het选自2-呋喃基或3-呋喃基、2-噻吩基或3-噻吩基、2-吡咯基或3-吡咯基，它们可以不含取代基或在氮上被烃基取代、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基、2-噁唑基或5-噁唑基、2-咪唑基、4-咪唑基或5-咪唑基，它们可以不含取代基或在氮上被烃基取代、3-异噁唑基、4-异噁唑基或5-异噁唑基、3-异噻唑基、4-异噻唑基或5-异噻唑基、3-吡唑基、4-吡唑基或5-吡唑基，它们可以不含取代基或在氮上被烃基取代、2-噁二唑基或5-噁二唑基、2-噻二唑基或5-噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑并噻唑啉基、咪唑并吡啶基、咪唑并咪唑啉基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基。
本发明中较佳的化合物包括在下列表中：
化合物编号               Het
1                        2-呋喃基
2                        2-噻吩基
3                        2-(5-溴噻吩基)
4          4-噻唑基
5          4-(2-胍基噻唑基)
6          5-甲基-1，2，4-噁二唑基
7          6-咪唑并[2，1，b噻唑啉基]
8          1-氧代-6-咪唑并[2，1，b]噻唑啉基
9          2-咪唑并(1，2a)吡啶
为了测定和评价药理学活性，用各种该领域技术人员已知的测定方法来测试本发明化合物在动物体内的活性。通过设计用于测试本发明化合物拮抗局部水肿(响应炎性的一个特征)的测定方法，就可方便地证明本发明化合物的抗炎活性。这种已知的测试例子包括小鼠角叉菜胶水肿测试、噁唑酮诱导的发炎鼠耳测试和廿碳四烯酸(arachidonic acid)诱导的发炎鼠耳测试。止痛活性可在该领域已知的模型中测得，如在小鼠中的苯基苯并喹啉诱导的蠕动测试(writhing test)和在鼠中的Randall & Selitto测试。该领域中已知的另一有用的测试方法是鼠佐剂关节炎测试，它是测定慢性模型而非急性模型中的抗炎活性、抗关节炎和抗吸收活性的一种有用的模型。
这些以及其它测试药理学活性的合适方法公开在和/或引用在美国专利No.4,130,666(Morre，1978年12月19日授予)；美国专利No.4,431,656(Katsumi等人，1984年2月14日授予)；美国专利No.4,440,784(Katsumi等人，1984年4月3日授予)；日本专利申请85/54315(Katsumi等人，1985年3月28日公开)；欧洲专利申请号No.0,059,090(Yamanuchi Pharmaceutical Company Ltd.，1982年9月1日公开)；Opas，E.V.，R.J.Bonney & J.L.Humes在《皮肤病学研究杂志》84卷第4册253-256页的“二十碳四烯酸诱导发炎的小鼠耳中的前列腺素和白三烯的合成”(″Prostaglandin and Leukotriene Synthesis in Mouse Ears Inflamed byArachadonic Acid″， The Journal of Investigative Dermatology，Vol.84，No.4(1985)，pp.253-256)；Swingle，K.F.，R.L.Bell & G.G.I.Moore在《抗炎和抗风湿病药物》第III卷第4章105-126页中的“抗氧化剂的抗炎活性”(″Anti-inflammatory Activityof Antioxidants″， Anti-inflammatory and Antirheumatic Drugs，Vol.III，Chapter 4，K.D.Rainsford，ed.，CRC Press，Inc.，(1985)，pp.105-126)；Adamkiewicz，V.W.，W.B.Rice & J.D.McColl在《加拿大生物化学和生理学杂志》第33卷332-339页中的“胰蛋白酶在正常和切除肾上腺的大鼠中的消炎作用”(″Antiphlogistic Effect ofTrypsin in Normal and in Adrenalectomized Rats″， Canadian Journal of Biochemistry & Phsiology，Vol.33(1955)，pp.332-339)；Sellye，H.在《英国医药杂志》第2卷1129-1135页中的“关于肾上腺皮质参与关节炎发病机理的进一步研究”(″FurtherStudies Concerning the Participation of the Adrenal Cortex in the Pathogenesis ofArthtitis″， British Medical Journal，Vol.2(1949)，pp.1129-1135)；和Minter，C.A.，E.A.Risley & G.W.Nuss在《实验生物学和药物学学会的进展》第111卷544-547页的“以角叉菜胶诱导的大鼠后腿中水肿测定抗炎药物的方法”(″Carrageenan-Induced Edema in Hind Paw of the Rats as an Assay for Antiinflammatory Drugs″，Proceedings of Society of Experimental Biology and Medicine，Vol.111(1962)，pp.544-547)；Otterness，I.，& M.L.Bliven在《非类固醇类抗炎药物》第3章111-252页中的“测试非类固醇类抗炎药物的实验室方法”(″Laboratory Methods for TestingNonsteroidal Antiinflammatory Drugs″， Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs，Chapter 3，J.G.Lombardino，ed.，John Wiley & Sons，Inc.(1985)，pp.111-252)；Hitchens，J.T.，S.Goldstein，L.Shemano & J.M.Beiler在《国际药效学文献》第169卷第2册384-393页的“刺激物在三种实验诱导疼痛的模型中的止痛作用”(″Analgesic Effects of Irritants in Three Models of Experimentally-Induced Pain″，Arch.Int.Pharmacodyn.，Vol.169，No.2(1967)pp.384-393)；Milne，G.M. & T.M.Twomey在《试剂及作用》第10卷第1/2册31-37页中的“吡罗昔康在动物体内的止痛性质和与实验测得的血浆浓度的相互关系”(″The Analgesic Properties ofPiroxicam in Animals and Correlation with Experimentally Determined PlasmaLevels″， Agents and Actions，Vol.10，No.1/2(1980).pp.31-37)；Randall，L.O. & J.J.Selitto在《国际药效学文献》第111卷第4册409-419页中的“测定对发炎组织的止痛活性的方法”(A Method for Measurement of Analgesic Activity on InflamedTissue″， Arch.Int.Pharmacodyn.，Vol.111，No.4(1957)，pp.409-419)；Winter，C.A.& L.Faltaker在《药理学实验治疗方法杂志》第148卷第3册373-379页的“被刺激物和各种抗感受伤害药物的非肠道给药的影响的感受伤害阈值”(″Nociceptive Thresholds as Affected by Parenteral Administration of Irritants and ofVarious Antinociceptive Drugs″， J.Pharmacol.Exp.Ther.，Vol.148，No.3(1965)，pp.373-379)中，所有这些文献公开的内容均结合入本文作参考。
许多抗炎药物，特别是非类固醇抗炎药(NSAID)会引起不希望的胃肠副作用，尤其在口服时；这种副作用可包括溃疡和糜烂。这些通常无症状的副作用会变得严重到需要住院，甚至致命。与其它NSAID相比，本发明的化合物通常只会引起较少的这种胃肠副作用。本发明的一些化合物甚至有胃保护作用，它可防止胃肠溃疡和糜烂，特别是那些由乙醇或其它NSAID引起的溃疡和糜烂。
某些NSAID在全身给药时，会引起某些肝脏酶在全身中水平的不利增加。本发明的化合物通常只有较少的或没有肝脏酶副作用。
用于本发明的化合物可用以下总反应方案来制备：
带有呋喃基和噻吩基取代基的二氢苯并呋喃(DHBF)可通过DHBF的5-溴衍生物和2-(三丁基甲锡烷基)呋喃或2-(三丁基甲锡烷基)噻吩之间的以钯(O)为媒介的Stille偶合反应(Zimmerman，E.K.；Stille，J.K.Macromolecules 1985，18，321)而制备。2-噻吩化合物通过弗瑞德-克来福特酰化和溴化的进一步反应产生相应的酰基和溴衍生物。
Figure C9719201900091
噻唑、咪唑并噻唑啉和咪唑并吡啶由DHBF的5-卤代衍生物制得。DHBF的5-溴代乙酰基衍生物由5-乙酰基衍生物通过相应的三甲硅烷基烯醇醚(LDA，TMSCl)与NBS反应合成，DHBF的5-氯乙酰基衍生物的制备是通过DHBF的5-乙酰基衍生物与二氯碘酸苄基三甲基铵反应完成的(Kajigaeshi.S.；Kakinami，T.；Moriwaki，M.；Fujisaki，S.；Maeno，K.；Okamoto，T.，Synthesis 1988.545)。溴乙酰基化合物与2-氨基-2-噻唑啉反应得到咪唑并噻唑啉，用间氯过苯甲酸将其氧化成亚磺酰衍生物。溴乙酰基化合物与2-亚氨基缩二脲或乙基硫代草酰胺反应，得到2-取代的噻唑衍生物。未取代的噻唑通过2-乙酯基衍生物的水解，然后脱羧而制备。咪唑并吡啶通过2-氨基吡啶与氯乙酰基DHBF衍生物缩合而制备。
Figure C9719201900101
噁二唑通过在吡啶中乙酰氯与DHBF结构的N-羟基脒缩合而制备。N-羟基脒化合物由氰基衍生物通过在碳酸钾存在下与盐酸胲反应而制备。
Figure C9719201900102
                         合成实施例
下面的非限制性实施例提供了有关合成目标化合物的进一步的资料。
实施例1
7-叔丁基-2，3-二氢-3，3-二甲基-5-(2-呋喃基)苯并[b]呋喃
在氩气氛中将5-溴-7-叔丁基-2，3-二氢-3，3-二甲基苯并[b]呋喃(1.13克，4.0毫摩尔)、2-(三丁基甲锡烷基)呋喃(1.71克，4.8毫摩尔)、四(三苯膦)钯(0.46克，0.4毫摩尔)和20毫升甲苯的混合物加热回流30分钟。将反应混合物冷却至室温，真空浓缩，用乙醚稀释，用10％的氢氧化铵水溶液和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，浓缩后得到一种暗色油状物。在硅胶柱上作快速柱色谱法纯化(1％乙酸乙酯-己烷)，得到约0.47克(43％)呈浅黄色油状物的标题化合物。
实施例2
7-叔丁基-2，3-二氢-3，3-二甲基-5-(2-噻吩基)苯并[b]呋喃
在氩气氛中将5-溴-7-叔丁基-2，3-二氢-3，3-二甲基苯并[b]呋喃(2.26克，8.0毫摩尔)、2-(三丁基甲锡烷基)噻吩(3.05毫升，9.6毫摩尔)、四(三苯膦)钯(0.92克，0.8毫摩尔)和40毫升甲苯的混合物加热回流2小时。将反应混合物冷却至室温，用乙醚稀释，用10％的氢氧化铵水溶液和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩后得到6.44克暗色油状物。在硅胶柱上作快速柱色谱法纯化(0.5％乙酸乙酯-己烷)，得到约0.98克(43％)标题化合物，该化合物初始为无色油状物，在放置中固化，熔点：61-63℃。
实施例3
5-[2-(5-溴噻吩基)]-7-叔丁基-2，3-二氢-3，3-二甲基苯并[b]呋喃
向7-叔丁基-2，3-二氢-3，3-二甲基-5-噻吩基苯并[b]呋喃(0.86克，3.0毫摩尔)在30毫升己烷中的溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(0.51克，2.85毫摩尔)和70％高氯酸(10毫升)。将得到的悬浮液搅拌1小时，通过硅藻土过滤，真空浓缩后得到一种暗色粘稠油状物。在硅胶柱上作快速柱色谱法纯化(0.5％乙酸乙酯-己烷)，得到约0.60克(55％)呈无色的固体状的标题化合物，熔点：89-90℃。
实施例4
4-[5-(7-叔丁基-2，3-二氢-3，3-二甲基苯并[b]呋喃基)]噻唑
步骤1：4-[5-(7-叔丁基-2，3-二氢-3，3-二甲基苯并[b]呋喃基)]-2-(乙氧基羰基)噻唑
将5-溴乙酰基-7-叔丁基-2，3-二氢-3，3-二甲基苯并[b]呋喃(3.58克，11.0毫摩尔)和硫代草氨酸乙酯(1.60克，12.0毫摩尔)以及60毫升乙醇的混合物加热回流2小时。将反应混合物冷却至室温并真空浓缩。将固体残余物溶解在二氯甲烷中，将该溶液用碳酸氢钠水溶液和水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，真空浓缩后得到4.56克粗产物。在硅胶柱上作快速柱色谱法纯化(8％乙酸乙酯-己烷)，得到约3.52克(89％)呈无色固体状的标题化合物，熔点：125-126℃。
步骤2：4-[5-(7-叔丁基-2，3-二氢-3，3-二甲基苯并[b]呋喃基)]噻唑
将4-[5-(7-叔丁基-2，3-二氢-3，3-二甲基苯并[b]呋喃基)]-2-(乙氧基羰基)噻唑(2.80克，7.8毫摩尔)、氢氧化钠(0.6克，15.0毫摩尔)和30毫升乙醇的混合物加热回流0.5小时。将反应混合物冷却至室温并浓缩后得到2.16克粗产物。在硅胶柱上作快速柱色谱法纯化(10％乙酸乙酯-己烷)，得到约0.80克(36％)呈浅黄色固体状的标题化合物，熔点：100-101℃。
实施例5
4-[5-(7-叔丁基-2，3-二氢-3，3-二甲基苯并[b]呋喃基)]-2-胍基噻唑
将5-溴乙酰基-7-叔丁基-2，3-二氢-3，3-二甲基苯并[b]呋喃(0.66克，2.0毫摩尔)、2-亚氨基硫代缩二脲(0.24克，2.0毫摩尔)和10毫升丙酮的混合物加热回流24小时。将反应混合物冷却至室温并真空浓缩。将残余物溶解在1∶1的乙酸乙酯-THF混合物中，将该溶液用碳酸钾水溶液洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥并真空浓缩。在硅胶柱上作快速柱色谱法纯化(5％甲醇-氯仿)，得到约0.24克(35％)呈无色固体状的标题化合物，熔点：237-238℃。
实施例6
7-叔丁基-2，3-二氢-3，3-二甲基-5-(5-甲基-1，2，4-噁二唑基)苯并[b]呋喃
步骤1：7-叔丁基-2，3-二氢-3，3-二甲基-5-苯并[b]呋喃羧酰胺肟
将7-叔丁基-5-氰基-2，3-二氢-3，3-二甲基苯并[b]呋喃(6.39克，27.9毫摩尔)、碳酸钾(15.80克，114.0毫摩尔)、盐酸羟胺(7.93克，114.0毫摩尔)和135毫升乙醇的混合物加热回流20小时。将反应混合物冷却至室温，过滤并真空浓缩，得到一种固体残余物。在硅胶柱上作快速柱色谱法纯化(20％乙酸乙酯-己烷→5％甲醇-二氯甲烷)，得到约3.13克(43％)呈无色泡沫固体状的标题化合物，熔点：109-110℃。
步骤2：7-叔丁基-2，3-二氢-3，3-二甲基-5-(5-甲基-1，2，4-噁二唑基)苯并[b]呋喃
向7-叔丁基-2，3-二氢-3，3-二甲基-5-苯并[b]呋喃羧酰胺肟(1.05克，4.0毫摩尔)在20毫升吡啶中的溶液中加入乙酰氯(0.43毫升，6.0毫摩尔)。将反应混合物在95℃加热22小时并冷却至室温。在50℃真空除去吡啶，使残余物在水和乙酸乙酯中分配。有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩后得到1.33克粗产物。在硅胶柱上作快速柱色谱法纯化(10％乙酸乙酯-己烷)，得到约0.60克(52％)呈无色固体状的标题化合物，熔点：81-82℃。
实施例7
6-[5-(7-叔丁基-2，3-二氢-3，3-二甲基苯并[b]呋喃基)]咪唑并[2，1，b]-噻唑啉
步骤1：5-溴乙酰基-7-叔丁基-2，3-二氢-3，3-二甲基苯并[b]呋喃
在-78℃将5-乙酰基-7-叔丁基-2，3-二氢-3，3-二甲基苯并[b]呋喃(2.46克，10.0毫摩尔)在25毫升无水THF中的溶液滴加至二异丙氨基化锂(lithiumdiisopropylamide)(6.0毫升，12.0毫摩尔，在庚烷-THF-乙苯中的2.0M溶液)中。将得到的溶液在-78℃搅拌15分钟，加入三甲基氯硅烷(1.5毫升，12.0毫摩尔)。将该反应混合物在-78℃搅拌15分钟，将温度升至室温，搅拌1.5小时，用水淬灭反应，用乙醚萃取。萃取液用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩，将残余物溶解在25毫升无水THF中，在0℃与N-溴琥珀酰亚胺(1.78克，10.0毫摩尔)反应。将得到的黄色溶液在0℃保持0.5小时，将温度升至室温，搅拌0.5小时，用水淬灭反应，用乙醚萃取。萃取液用无水硫酸镁干燥，并真空浓缩。将残余物在硅胶柱上作快速柱色谱法纯化(5％→20％乙醚-己烷)，得到约2.85克(88％)呈黄色固体状的5-溴乙酰基-7-叔丁基-2，3-二氢-3，3-二甲基苯并[b]呋喃，熔点：54-56℃。
步骤2：6-[5-(7-叔丁基-2，3-二氢-3，3-二甲基苯并[b]呋喃基)]咪唑并[2，1，b]-噻唑啉
将5-溴乙酰基-7-叔丁基-2，3-二氢-3，3-二甲基苯并[b]呋喃(0.81克，2.5毫摩尔)和2-氨基噻唑啉(0.25克，2.0毫摩尔)以及10毫升乙醇混合物加热回流20小时。将反应混合物冷却至室温。浓缩至体积约达5毫升，并注入水中。用20％碳酸钾水溶液将该溶液的pH值调至9，用乙醚萃取。萃取液用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并真空浓缩。将残余物在硅胶柱上作快速柱色谱法纯化(20％乙醚-己烷→乙醚)，得到约0.52克(63％)呈无色固体状的标题化合物，熔点：189-190℃。
实施例8
1-氧化6-[5-(7-叔丁基-2，3-二氢-3，3-二甲基苯并[b]呋喃基)]咪唑并[2，1，b]-噻唑啉
在0℃将间氯过苯甲酸(0.82克，约2.6毫摩尔，纯度50-60％)加入6-[5-(7-叔丁基-2，3-二氢-3，3-二甲基苯并[b]呋喃基)]咪唑并[2，1，b]-噻唑啉(0.87克，2.6毫摩尔)在10毫升氯仿中的溶液中。反应在5分钟内完成，反应混合物用碳酸氢钠水溶液和水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并浓缩后得到粉红色固体。在硅胶柱上作快速柱色谱法纯化(35％乙酸乙酯-己烷→5％甲醇-氯仿)，得到约1.0克粉红色固体，将其再溶解在氯仿中。用己烷处理该溶液，沉淀出0.67克(75％)呈浅粉红色固体状的标题化合物，熔点：217-219℃。
实施例9
2-[5-(7-叔丁基-2，3-二氢-3，3-二甲基苯并[b]呋喃基)]咪唑并(1，2a)吡啶
步骤1：5-氯乙酰基-7-叔丁基-2，3-二氢-3，3-二甲基苯并[b]呋喃
将二氯碘化苄基三甲基铵(31.70克，91.0毫摩尔)、5-乙酰基-7-叔丁基-2，3-二氢-3，3-二甲基苯并[b]呋喃(12.35克，50.2毫摩尔)、300毫升1，2-二氯乙烷以及120毫升甲醇的混合物加热回流13小时。将该反应混合物冷却至室温并真空浓缩，向得到的残余物中加入5％亚硫酸氢钠水溶液(125毫升)。用乙醚萃取该混合物，萃取液用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并浓缩，得到约14.09克(100％)呈红色固体状的5-氯乙酰基-7-叔丁基-2，3-二氢-3，3-二甲基苯并[b]呋喃，熔点：76-77℃。
步骤2：2-[5-(7-叔丁基-2，3-二氢-3，3-二甲基苯并[b]呋喃基)]咪唑并(1，2a)吡啶
将5-氯乙酰基-7-叔丁基-2，3-二氢-3，3-二甲基苯并[b]呋喃(1.12克，4.0毫摩尔)和2-氨基吡啶(0.51克，5.4毫摩尔)在10毫升乙醇中的混合物加热回流2小时。将反应混合物冷却至室温并真空浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯中，该溶液用碳酸钠水溶液和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并浓缩，得到1.63克粗产物。在硅胶柱上作快速柱色谱法纯化(20％→25％乙酸乙酯-己烷)，得到约0.43克黄色固体，用己烷洗涤后得到0.42克(33％)呈无色固体状的标题化合物，熔点：187-188℃。
实施例10
7-叔丁基-2，3-二氢-3，3-二甲基-5-(2-呋喃基)苯并[b]噻吩
将5-溴-7-叔丁基-2，3-二氢-3，3-二甲基苯并[b]噻吩(1.20克，4.0毫摩尔)、2-(三丁基甲锡烷基)呋喃(1.71克，4.8毫摩尔)、四(三苯膦)钯(0.46克，0.4毫摩尔)和20毫升甲苯的混合物在氩气氛中加热回流30分钟。将反应混合物冷却至室温，真空浓缩，用乙醚稀释，用10％的氢氧化铵水溶液和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，浓缩后得到一种暗色油状物。在硅胶柱上作快速柱色谱法纯化(1％乙酸乙酯-己烷)，得到约0.46克(40％)呈油状物的标题化合物。
组合物
本发明组合物包含安全有效量的本发明化合物和药学上可接受的载体。“安全有效量”在本文中指，在可靠的医学判断范围之内，化合物的量足以明显缓解被治疗的病情，但不足以引起严重的副作用(有合理的疗效/风险比)。化合物的安全有效量根据接受治疗的具体病情、接受治疗的病人的年龄和身体情况、病情的严重程度、治疗的持续时间、同期治疗的特点、具体使用的药学上可接受的载体以及医师专业知识范围内的其它等因素而不同。
本发明组合物宜包含约0.1重量％至约99.9重量％化合物，约20％至约80％更好，最好是约40％至约70％。
除化合物之外，本发明组合物还包含药学上可接受的载体。“药学上可接受的载体”在本文中指一种或多种相容性固体或液体填料稀释剂或成胶囊物质，它们适合给人或较低级动物使用。“相容性”在此指组合物中各组份能够与本发明化合物混合，它们彼此之间也可相互混合，而在一般使用情况下不发生明显降低组合物药效的相互作用。当然，为了使它们适合给人或较低级的动物使用，药学上可接受的载体必须具有足够高的纯度和足够低的毒性。
可以用作药学上可接受的载体或其组分的部分例子有糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、纤维素乙酸酯；西黄蓍胶粉；麦芽；明胶；滑石；固体润滑剂，例如硬脂酸、硬脂酸镁；硫酸钙；植物油，例如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油、可可油；多元醇，例如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；藻酸；乳化剂，例如Tweens；润湿剂，例如十二烷基硫酸钠；着色剂；调味剂；赋形剂；制片剂；稳定剂；抗氧化剂；防腐剂；无热原水；等渗盐水和磷酸盐缓冲液。
选择与本发明化合物合用的药学上可接受的载体主要取决于化合物的服用方法。
如果本发明化合物用于注射，宜采用非静脉注射；较好的药学上可接受的载体是含有可与血液相容的悬浮剂的无菌生理盐水，其pH被调至约7.4。这种可注射组合物宜包含约1％至约50％本发明化合物，约5％至约25％更好，此外，每剂约10mg至约600mg本发明化合物也较好。
适合局部使用的药学上可接受的载体包括适合用在洗剂、霜剂、凝胶剂等中的那些载体。局部使用组合物宜包含约0.1％至约50％润肤剂，约5％至约25％更好。这种局部使用组合物宜包含约1％至约50％本发明化合物，约0.5％至约10％更好，此外，每剂约5mg至约3500mg本发明化合物也较好。
使用本发明化合物较好的方式是口服。所以，较好的单位剂型是片剂、胶囊之类，其中包含安全有效量的化合物，该量以约5mg至约3500mg为宜，约10mg至约1000mg更好，最好是约25mg至约600mg。适合制备口服单位剂型的药学上可接受的载体在本领域是众所周知的。它们的选用取决于对本发明目的来说非关键性的诸如口味、成本和保存期之类次要考虑因素，本领域一般技术人员能够容易地作出选择。
本发明化合物中许多是疏水性的。如果要提供一种水基组合物或可溶于水性介质或与之混溶的组合物，组合物中可以包含加溶剂。这类加溶剂的非局限性例子包括聚乙二醇、丙二醇、乙醇和聚氧乙烯(35)蓖麻油。
适用于本发明组合物的特别好的口服组合物用载体在1993年2月23日授予Kelm和Bruns的名称为“Tebufelone药物组合物”的美国专利5,189,066和1994年1月25日授予Kelm和Dobrozsi的名称为“Tebufelone固体分散系组合物”的美国专利5,281,420中有所揭示。
方法
本发明另一方面的内容是通过对需要治疗的人或较低级动物给予安全有效量的本发明化合物来治疗或预防以炎症为特征的疾病的方法。“以炎症为特征的疾病”在此指已知与炎症相关联的那些病症，可以包括例如关节炎之类的病症(例如类风湿关节炎、骨关节炎、关节炎性牛皮癣、青少年性关节炎、赖特尔(Reiter)综合征、感染性关节炎和关节强硬性脊椎炎、全身性红斑狼疮、红斑和痛风)以及与可确诊的疾病相关联或不相关联的炎症。以炎症为特征的疾病还包括口腔炎症(例如与牙龈炎或牙周病相关联的炎症)；胃肠道炎症(例如与溃疡和过敏性肠疾病相关联的炎症)；与皮肤病相关联的疾病(例如牛皮癣、粉刺和其它皮肤炎症)；呼吸道炎症(例如哮喘、支气管炎和过敏)；中枢神经系统炎症(例如阿尔茨海默(Alzheimer)病)。
本发明另一方面的内容是通过对需要治疗的人或较低级动物给予安全有效量的本发明化合物来治疗或预防疼痛的方法。可以通过服用本发明化合物来治疗或预防的疼痛包括周围神经系统疼痛(peripheral pain)、痛经、牙痛和背根痛。
本发明另一方面内容是通过对需要治疗的人或较低级动物给予安全有效量的本发明化合物来治疗或预防氧化性损伤的方法。虽然具体机制不只一种，但是据信，本发明化合物抑制白三烯的合成，因而能够减少嗜中性白细胞在炎症位置的累积。
本发明另一方面内容是通过对需要治疗的人或较低级动物给予安全有效量的本发明化合物来治疗或预防胃或十二指肠溃疡或糜烂的方法。具体地说，通过给予优选的本发明化合物可以治疗和/或预防因乙醇或非甾体类抗炎药(NSAID)引起的这类溃疡或糜烂。
测定本发明化合物的胃肠道安全性或胃保护性或胃治愈性的相应方法是本领域所公知的。
在下列参考文献中揭示和/或提到了测定急性胃肠道安全性的方法：Unangst，P.C.，G.P.Shrum，D.T.Connor，R.D.Dyer和D.J.Schrier，“作为5-脂肪氧合酶和环氧合酶双重抑制剂的新颖的1，2，4-噁二唑和1，2，4-噻二唑”， 药物化学杂志(J.Med. Chem.)，35卷(1992)，pp.3691-3698；Segawa，Y.O.Ohya，T.Abe，T.Omata等，“新的抗炎药1-(对-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-3-吲哚基乙酸N-{3-[3-(哌啶基甲基)苯氧基]丙基}-氨基甲酰基甲基硫代}乙基酯的抗炎、止痛和退热作用及其胃肠道毒性”， Arzneim.-Forsch./Drug Res.，42卷(1992)，pp.954-992。在该文揭示的方法中，典型的是在给药后2小时检查动物的胃部。下列参考文献揭示和/或提到了测定亚急性胃肠道毒性的方法：Melarange，R..C.Gentry等，“Nabumetone或其活性代谢物，6-甲氧基-2-萘基乙酸(6MNA)的抗炎和胃肠道作用” Dig.Dis. Sci.，37卷(1992)，pp.1847-1852；Wong，S.，S.J.Lee等，“BF-389-一种具有低生成溃疡倾向的新颖的抗炎剂-的抗关节炎情况简介” Agents Actions，37卷(1992)，pp.90-91。
在下列参考文献中揭示和/或提到了测定急性胃保护的方法：Playford，R.J.，D.A.Versey，S.Haldane，M.R.Alison和J.Calan，“芬它尼对消炎痛诱导的胃损害的剂量依赖作用(Dose-dependent Effects of Fentanyl on Indometharin-inducedGastric Damage)” 消化(Digestion)49卷(1991)pp.198-203。在该文揭示的方法中，在给予胃损伤剂量消炎痛前2小时和紧接在给药之前用主题化合物(40毫克/千克，一天两次)或赋形剂口服给药予雌性Lewis大鼠(130-175克)。4小时后用CO2窒息处死大鼠。通过数字图像来测量胃部的损伤(出血损伤的毫米数)。
本发明化合物优选的给药方式是口服，但其它已知的给药方法，如经皮肤粘膜(如经皮肤、直肠等)和非胃肠道(如通过皮下注射、肌内注射、动脉内注射、静脉内注射等)也是可行的。也包括眼睛给药和吸入给药。这样，具体的给药方式包括，但不限于，口服、透皮、经粘膜、舌下、鼻内、肌内、静脉内、腹腔内、皮下给药和局部给药。
本发明化合物优选的剂量范围为约0.2mg/kg到约70mg/kg，更好的是约0.5mg/kg到约12mg/kg。优选的注射剂量包括约0.1mg/kg到约10mg/kg本发明化合物。优选的局部给药剂量包括约1mg/cm2到约200mg/cm2施用于皮肤表面的本发明化合物。优选的口服剂量包括约0.5mg/kg到约50mg/kg，更好的是约1mg/kg到约20mg/kg，最好的是约2mg/kg到约10mg/kg本发明化合物。这样的剂量以每天给药约一次到约六次为宜，更好的是每天给药约两次到约四次。这种每天给药的剂量以给药至少持续一周为宜，较好地是持续至少两周，更好是持续至少一个月，更为优选的是持续至少2个月，最好是持续至少6个月、1年、2年或更长的时间。
组合物和方法实施例
下列非限定性实施例阐述了本发明。
实施例A
通过常规方法，如混合和直接冲压，按如下配方来制备呈片剂形式的药物组合物：
               组份                       用量(毫克/片)
               化合物1                   200
               微晶纤维素                 100
               淀粉乙醇酸钠               30
               硬脂酸镁                   3
每天口服给药两次时，上述组合物能明显减少患有类风湿性关节炎病人的炎症。该组合物以每天给药两次对患有骨关节炎的病人也能得到明显的效果。
实施例B
通过常规方法，按如下配方来制备呈胶囊形式的药物组合物：
                组份                     用量(毫克/胶囊)
                化合物2                 200
                乳糖                     填满胶囊的体积
上述胶囊每天口服一次可明显减少患有类风湿性关节炎或骨关节炎病人的症状。
实施例C
通过常规方法，按如下配方来制备呈液体形式的药物组合物：
               组份                           用量
               化合物4                       200毫克
               乙醇                           4毫升
               甲基纤维素                   0.4毫克
               蒸馏水                       76毫升
               Tween 80                     1.6毫升
上述组合物每天口服50毫升/次可明显减少患有类风湿性关节炎或骨关节炎病人的症状。
实施例D
通过常规方法，按如下配方来制备呈液体形式的药物组合物：
                组份                          用量
                微晶(微细化的)化合物8        200毫克
                Avicel(微晶纤维素)            50毫克
                Tween 80                      1.6毫升
                甲基纤维素                    0.4毫克
                去离子水                      80毫升
上述组合物口服50毫升，每天两次可明显减少患有类风湿性关节炎或骨关节炎病人的症状。
虽然本发明揭示了特定的技术方案，但对本领域技术人员来说，对本文揭示的组合物可作出各种改化和修改而不背离本发明的精神和范围。所附的权利要求书旨在覆盖本发明范围里的所有这类修改。

Claims (11)

1.一种具有下列结构式的化合物：其中
(a)n为1；
(b)X选自0；
(c)Y各为氢或者含1至4个碳原子的直链或支链烃基；
(d)Z为氢或者含3至8个碳原子的支链烃基；
(e)Het为含一个或多个环的杂芳基，每个环含1至6个碳原子和总共为1至6个选自O、N和S的杂原子。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于每个Y各选自氢、甲基和乙基；Z选自氢或C4-C6含2条支链的支链烃基。
3.如权利要求2所述的化合物，其特征在于X为氧，两个Y均为甲基，Z为叔丁基。
4.如权利要求2所述的化合物，其特征在于X为氧，Het选自2-呋喃基、2-噻吩基、2-(5-溴噻吩基)、4-噻唑基、4-(2-胍基噻唑基)、5-甲基-1，2，4-噁二唑基、6-咪唑并[2，1，b]噻唑啉基、1-氧代-6-咪唑并[2，1，b]噻唑啉基或2-咪唑并(1，2a)吡啶。
5.如权利要求4所述的化合物，其特征在于两个Y都是甲基，Z是叔丁基。
6.一种包括了权利要求1的化合物和药学可接受的载体的组合物。
7.如权利要求1所述的化合物在制备治疗炎症或疼痛的药中的应用。
8.如权利要求1所述的化合物在制备治疗关节炎的药中的应用。
9.一种包括权利要求5所述的化合物和药学可接受的载体的组合物。
10.如权利要求5所述的化合物在制备治疗炎症或疼痛的药中的应用。
11.如权利要求5所述的化合物在制备治疗关节炎的药中的应用。
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