CN1072668C - 用作抗炎剂的二氢苯并呋喃和相关化合物 - Google Patents

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Abstract

一种具有结构(A)的化合物，其中(a)n为1至约3；(b)X选自O、S、SO或SO2；(c)Y分别是氢，或有1至约3个碳原子的直链烃基、支链烃基或环烃基或芳烃基；或者Y连接在一起形成有3至约7个原子的烷烃环；(d)Z是氢，或有3至约10个非氢原子的直链烃基、支链烃基或环烃基；(e)R1和R2分别是氢，或未取代或取代的直链烃基、支链烃基或环烃基、羧基、羧酰氨基、烷氧基羰基或烷基羰基；和(f)Het是含有一个或多个环的杂芳基，环中含有约5至8个原子，其中至少一个环有至少一个选自O、N或S的杂原子。本发明还公开了含有这种化合物的药物组合物和用这种化合物治疗炎症或疼痛的方法。

Description

用作抗炎剂的二氢苯并呋喃和相关化合物
技术领域
本发明涉及非类固醇抗炎剂，具体地涉及取代的二氢苯并呋喃和相关化合物。
发明背景
现已发现，某些二氢苯并呋喃化合物及与其结构相关的其它化合物具有重要的改变疾病的活性。这些化合物、其制备方法和用途公开于下列文献中：1987年6月2日授予Doria、Romeo和Corno的美国专利No.4,670,457；1989年7月18日授予Dobson、Loomans、Matthews和Miller的美国专利NO 4,849,428；Yoshitomi Pharm.Ind.KK公司的专利，公开于1978年1月1日的日本专利出版物No.53-005178；Hammond,M.L.,I.E.Kopka,R.A.Zambias,C.G.Caldwell,J.Boger,F.Baker,T.Bach,S.Luell和D.E.Maclntyre的“作为白三烯生物合成抗氧化剂型抑制剂的2,3-二氢-5-苯并呋喃醇”(2,3-Dihydro-5-benzofuranols asAntioxidant-based Inhibitors of Leukotriene Biosynthesis)，《医学化学杂志》(J.Med.Chem.),Vol.32(1989),pp.1006-1020；Ortiz de Montellano,P.R.和M.A.Correia,“在氧化药物代谢中细胞色素P-450的自杀性破坏”(Suicidal Destruction ofCytochrome P-450 During Oxidative Drug Metabolism)，《药理学酶学年报》Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.,Vol.23(1983),pp.481-503；Chakrabarti,J.K.,R.J.Eggleton,P.T.Gallagher,J.Harvey,T.A.Hicks,E.A.Kitchen，和C.W.Smith，“作为潜在抗炎剂的5-酰基-3-取代-苯并呋喃-2(3H)-酮类化合物”(5-Acyl-3-substituted-benzofuran-2(3H)-ones as Potential Anti-inflammatory Agents)，《医学化学杂志》(J.Med.Chem.),Vol.30(1987),pp.1663-1668。
本发明的一个目的是提供具有有效抗炎、止痛和/或抗氧化剂活性的化合物。
本发明的另一目的是提供不良副作用较少的这类化合物。
本发明的又一目的是提供用这些化合物治疗炎症和/或疼痛的方法。
发明概述
本发明化合物的结构如下：
Figure C9719201700051
式中，
(a)n为1-3；
(b)X选自：O、S、SO或SO2；
(c)Y各自独立地为氢，或1-4个碳原子的直链烃基、支链烃基或环烃基芳烃基，或者Y连接在一起形成3-7个原子的环烷烃基(alkanyl ring)；
(d)Z是氢，或3-10个非氢原子的直链烃基、支链烃基或环烃基；
(e)R1和R2分别是氢，或直链烃基、支链烃基或环烃基、羧基、甲酰氨基(carboxamido)、烷氧基羰基或烷基羰基；和
(f) Het是含有一个或多个环的杂芳基基团，每个环中含有约5个或68个原子，其中至少一个环有至少一个选自O、N或S的杂原子。
发明详述
如本文所用，除非另外注明，“烃基”或“烷烃基(alkanyl)”指饱和或不饱和的、取代或非取代的直链、支链或环状烃链。烃基宜为C1-C10；更佳地是C1-C8；特佳地是C1-C4。优选的烃基是直链的。优选的支链烃基有一个或两个分支，更佳地有一个分支。优选的环烃基是单环的，或者是具有单环末端的直链。优选的烃基是饱和的。不饱和烃基有一个或多个双键或/和一个或多个三键。优选的不饱和烃基有一个或两个双键和/或一个三键，更佳地具有一个双键。优选的烃基是未取代的。优选的取代烃基是单取代、二取代、或三取代的，更佳地是单取代的。优选的烃基取代基包括：卤原子、羟基、氧基、烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基)、芳氧基(如苯氧基、氯苯氧基、甲苯氧基、甲氧基苯氧基、苄氧基、烷氧基羰基苯氧基、酰氧基苯氧基)、酰氧基(如丙酰氧基、苯甲酰氧基、乙酰氧基)、甲氨酰氧基、羧基、巯基、烷硫基、酰硫基、芳硫基(如苯硫基、氯苯硫基、烷基苯硫基、烷氧基苯硫基、苄硫基、烷氧基羰基苯硫基)、芳基(如苯基、甲苯基、烷基氧苯基(alkyloxphenyl)、烷基氧羰基苯基、卤代苯基)、杂环基、杂芳基、氨基(如氨基、单或二-C1-C3烷烃基氨基、甲基苯基氨基、甲基苄基氨基)、C1-C3烷烃基酰氨基、脲基、N′-烷基脲基、N′,N′-二烷基脲基、N′,N′,N-三烷基脲基、胍基、N′-烷基胍基、N′,N″-二烷基胍基或烷氧基羰基。
如本文所用，“烷氧基”指-O-烷基。
如本文所用，“芳基”指具有6-10个碳原子的未取代或取代的芳族环的部分。优选的芳基是苯基和萘基；最优选的芳基是苯基。优选的芳基是未取代的。优选的取代芳基是单取代、二取代或三取代的，更佳地是单取代的。优选的芳基取代基包括：羟基、巯基、卤原子、甲基、乙基和丙基。
如本文所用，“杂芳基”指5或6个环原子的芳族环的部分，其中包括1-5个碳原子和1-4个选自O、S和N的杂原子。优选的杂芳基在环中有1或2个杂原子。较佳的杂芳基具体包括2或3-呋喃基、2或3-噻吩基、氮原子上未取代或被烷基取代的2或3-吡咯基、2、4或5-噻唑基、2、4或5-噁唑基、氮原子上未取代或被烷基取代的2、4或5-咪唑基、3、4或5-异噁唑基，3、4或5-异噻唑基，氮原子上未取代或被烷基取代的3、4或5-吡唑基，2或5-噁二唑基，2或5-噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基。最佳的是3-吡啶基。较佳的取代的杂环是单取代、双取代或三取代的，单取代更佳。较佳的杂环取代基包括烷基、卤原子、羟基、烷氧基、硫基、硝基、氮基、酰氨基、脲基、胍基、硫代胍基(thiocarbamamido)、硫脲基。
如本文所用，“卤原子”指氟、氯、溴、碘。优选的卤原子是氟、氯、溴，较佳地是氯和溴，更佳地是氯。
化合物
本发明包括具有如下结构的化合物：
Figure C9719201700061
其中
(a)n为1至大约3；
(b)X选自O、S、SO或SO2；
(c)Y分别是氢，或有1至约3个碳原子的直链、支链烃基或环烃基；或者Y连接在一起形成有3至约7个原子的烷烃环；
(d)Z是氢，或有3至约10个非氢原子的直链、支链烃基或环烃基；
(e)R1和R2分别是氢，或未取代或取代的直链、支链烃基或环烃基、羧基、甲酰氨基(carboxamido)、烷氧基羰基或烷基羰基；和
(f)Het是含有一个或多个环的杂芳基，每个环中含有约5至8个原子，其中至少一个环有至少一个选自O、N或S的杂原子。
在上述结构中，每个Y分别选自氢、有1至约4个碳原子的直链或支链烃基、和有约3个碳原子的环烃基，或者Y连接在一起形成一个环中有3至约7个碳原子的烷烃环。每个Y宜为氢、甲基、乙基或环丙基；氢或甲基更佳；甲基最佳。最好两个Y是相同的。当Y键接在一起形成环时，环宜为环丙基、环丁基或环戊基，更佳的是环丙基。
在上述结构中，Z选自支链烃基或环烃基，以及苯基或苄基，Z有3至约10个非氢原子，Z最好是饱和的。
Z宜为有约3至8个碳原子的支链烷烃基，以有约4至6个碳原子为更佳。Z宜为有2个或多个支链的支链烷烃基，有2个支链更佳。较佳的支链烷烃基Z包括叔丁基、新戊基、异丙基；最佳的是叔丁基。较佳的环烷烃基Z包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基。同样佳的Z是未取代的苯基或苄基。
在上述结构中，R1和R2分别是氢，或未取代或取代的直链、支链烃基或环烃基、羧基、甲酰氨基、烷氧基羰基或烷基羰基。甲酰氨基的例子包括未取代、单取代和二取代的甲酰氨基，如甲酰氨基、N-甲基-甲酰氨基、N,N-二甲基甲酰氨基和其它N-烷基和N,N-二烷基甲酰氨基。烷氧基羰基的例子包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基和苄氧基羰基。烷基羰基的例子包括甲基羰基、乙基羰基、叔丁基羰基和苄基羰基。
在上述结构中，Het是有一个或多个环的杂芳基基团，每个环中有5或6个原子，其中包括1至5个碳原子，至少一个环有1至4个选自O、S和N的杂原子。较佳的杂芳基环中有1或2个杂原子。较佳的杂环具体包括2或3-呋喃基、2或3-噻吩基、氮原子上未取代或被烷基取代的2或3-吡咯基、2、4或5-噻唑基、2、4或5-噁唑基、氮原子上未取代或被烷基取代的2、4或5-咪唑基、3、4或5-异噁唑基，3、4或5-异噻唑基，氮原子上未取代或被烷基取代的3、4或5-吡唑基，2或5-噁二唑基，2或5-噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基。杂芳基是可以未取代或取代的，最好是未取代的。较佳的取代的杂芳基是单取代、双取代或三取代的，单取代更佳。较佳的杂芳基取代基包括烷基、卤原子、羟基、烷氧基、硫基、硝基、氨基、酰氨基、脲基、胍基、硫代胍基(thiocarbamamido)、硫脲基。
本发明中较佳的化合物包括在下列表中：
Figure C9719201700081
化合物
号   R1   R2   Het
1    H   CO2H  2-噻吩基
2    H    H    2-噻吩基
3    H    H    5-甲基-吡唑-3-基
4    H    H    3-吡啶基
为了测定和评价药理学活性，用各种该领域技术人员已知的测定方法来测试本发明化合物在动物体内的活性。采用设计用来测试本发明化合物拮抗局部水肿(炎症反应的一个特征)的测定方法，就可方便地证明本发明化合物的抗炎活性。这种已知的测试例子包括大鼠角叉菜胶致肿试验、噁唑酮诱导的小鼠耳炎症试验和二十碳四烯酸(arachadonic acid)诱导的小鼠耳炎症试验。镇痛活性可在该领域已知的模型中测得，如苯基苯并喹啉引起的小鼠扭体试验和大鼠Randall & Selitto试验。该领域中已知的另一有用的测试方法是大鼠佐剂性关节炎试验，它是在慢性模型而非急性模型中评价抗炎活性、抗关节炎和抗吸收活性的一种有用的模型。
药理学活性的这些及其它合适的试验方法公开于和/或引用于美国专利No.4,130,666(Moore,1978年12月19日授予)；美国专利No.4,43l,656(Katsumi等人，1984年2月14日授予)；美国专利No.4,440,784(Katsumi等人，1984年4月3日授予)；日本专利申请85/54315(Katsumi等人，1985年3月28日公开)；欧洲专利申请号No.0,059,090(Yamanuchi Pharmaceutical Company Ltd.,1982年9月1日公开)；Opas,E.V.,R.J.Bonney & J.L.Humes在《皮肤病学研究杂志》84卷第4期253-256页的“二十碳四烯酸致炎的小鼠耳中前列腺素和白三烯的合成”(“Prostaglandin and Leukotriene Synthesis in Mouse Ears Inflamed by ArachadonicAcid”,The Journal of Investigative Dermatology,Vol.84,No.4(1985),pp.253-256)；Swingle,K.F.,R.L.Bell & G.G.I.Moore在《抗炎和抗风湿病药物》第Ⅲ卷第4章105-126页中的“抗氧化剂的抗炎活性”(“Anti-inflammatory Activity ofAntioxidants”,Anti-inflammatory and Antirheumatic Drugs,Vol.Ⅲ,Chapter 4,K.D.Rainsford,ed.,CRC Press,Inc.,(1985),pp.105-126)；Adamkiewicz,V.W.,W.B.Rice & J.D.McColl在《加拿大生物化学和生理学杂志》第33卷332-339页中的“胰蛋白酶在正常和肾上腺切除的大鼠上的消炎作用”(“Antiphlogistic Effect ofTrypsin in Normal and in Adrenalectomized Rats”,Canadian Journal of Biochemistry& Physiology,Vol.33(1955),pp.332-339)；Sellye,H.在《英国医学杂志》第2卷1129-1135页中的“关于肾上腺皮质参与关节炎发病机理的进一步研究”(“FurtherStudies Concerning the Participation of the Adrenal Cortex in the Pathogenesis ofArthtitis”,British Medical Journal,Vol.2(1949),pp.1129-1135)；和Winter,C.A.,E.A.Risley & G.W.Nuss在《实验生物学和医学会会志》第111卷544-547页的“角叉菜胶引起大鼠后足水肿的抗炎药物测定方法”(“Carrageenan-Induced Edema inHind Paw of the Rats as an Assay for Antiinflammatory Drugs”,Proceedings ofSociety of Experimental Biology and Medicine,Vol.111(1962),pp.544-547)；Otterness,I.,&M.L.Bliven在《非类固醇类抗炎药物》第3章111-252页中的“测试非固醇类抗炎药物的实验室方法”(“Laboratory Methods for Testing NonsteroidalAntiinflammatory Drugs”,Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs,Chapter 3,J.G.Lombardino,ed.,John Wiley & Sons,Inc.(1985),pp.111-252)；Hitchens,J.T.,S.Goldstein,L.Shemano & J.M.Beiler在《国际药效学文献》第169卷第2期384-393页的“刺激物在三种实验性疼痛模型上的镇痛作用”(“Analgesic Effects ofIrritants in Three Models of Experimentally-Induced Pain”,Arch.Int.Pharmacodyn.,Vol.169,No.2(1967)pp.384-393)；Milne,G.M.&T.M.Twomey在《试剂及作用》第10卷第1/2期31-37页上的“吡罗昔康对动物体的镇痛性能及其与实验测得的血浆浓度的相互关系”(“The Analgesic Properties of Piroxicam in Animalsand Correlation with Experimentally Determined Plasma Levels”,Agents and Actions,Vol.10,No.1/2(1980).pp.31-37)；Randall,L.O.& J.J.Selitto在《国际药效学文献》第111卷第4期409-419页上的“对炎症组织镇痛活性的测定方法”(A Methodfor Measurement of Analgesic Activity on Infamed Tissue″,Arch.Int.Pharmacodyn.,Vol.111,No.4(1957),pp.409-419)；Winter,C.A.&L.Faltaker在《药理学和实验治疗学杂志》第148卷第3期373-379页的“受致炎剂和各种抗伤害感受药物非肠道给药影响的伤害感受阈值”(“Nociceptive Thresholds as Affected by ParenteralAdministration of and of irritants Various Antinociceptive Drugs”,J.Pharmacol.Exp.Ther.,Vol.148,No.3(1965),pp.373-379)，所有这些文献的公开内容均结合入本文作参考。
许多抗炎药物，特别是非类固醇抗炎药(NSAID)会引起不希望的胃肠副作用，尤其在口服时；这种副作用可包括溃疡和糜烂。这些通常无症状的副作用会变得严重到需要住院，甚至可致命。与其它NSAID相比，本发明的化合物通常较少引起这种胃肠副作用。本发明的一些化合物甚至有胃保护作用，它可防止胃肠溃疡和糜烂，特别是那些由乙醇或其它NSAID引起的溃疡和糜烂。
某些NSAID在全身给药时，会引起某些肝脏酶在全身中水平不合需要的增加。本发明的化合物通常极少引起或没有肝脏酶副作用。
用予本发明的化合物可用以下总反应方案来制备：
用异噁唑基甲基阴碳离子方法制备苯乙烯基吡唑。通过3,5-二甲基异噁唑的5位甲基位置被正丁基锂区域选择性脱质子化而产生的阴碳离子与芳基醛(Ⅰ)(从芳基溴制得)反应，生成醇加成产物。然后将此化合物经脱氢形成苯乙烯基异噁唑。按照Kobayashi的氢解方法(J.Chem.Soc.Chem.Comm.1982,877)，用Mo(CO)6，然后用联氨形成吡唑环，使苯乙烯基异噁唑向苯乙烯基吡唑转变。
Figure C9719201700101
苯乙烯基噻吩经两个途径制得。在热的哌啶中，芳基醛和2-噻吩羧酸间的诺文葛耳反应生成了苯乙烯基酸。通过与铜在250℃下加热脱羧，生成苯乙烯基噻吩的E/Z异构体的混合物。用重结晶将E-异构体从E/Z混合物中分离出来。
Figure C9719201700102
苯乙烯基噻吩也可经Wittig反应制得。使芳基醛或是通过与NaHSO3反应产生的苯乙烯基噻吩α-羟基磺酸钠与2-噻吩甲基三苯基氯化鏻和t-BuOK反应生成的产物进行反应，生成苯乙烯基噻吩的E/Z异构体混合物。用2-噻吩甲基膦酸乙酯(从2-噻吩甲醇经噻吩氯代甲烷制得)作为内鎓盐来源，通过Wittig-Hormer反应来实现E异构体的立体有择形成。Wittig反应也提供了苯乙烯基吡啶化合物。醛与3-皮考基甲基三苯氯化鏻在氨基钠存在下反应生成E-烯烃和Z-烯烃的混合物，两者可用硅胶层析来分离。
合成例
下列非限制性的实施例进一步提供了关于本发明化合物的合成信息。
实施例1
E-3-(7′-叔丁基-2′,3′-二氢-3′,3′-二甲基苯并[b]呋喃-5′-基)-2-(2″-噻吩)-丙烯酸
在(7-叔丁基-2,3-二氢-3,3-二甲基苯并[b]呋喃-5-基)-甲醛(1.064g,4.59mmol)和2-噻吩乙酸(978mg,6.88mmol)的混合物中加入吡啶(1.5ml)。将混合物在140℃(油浴温度)下加热4小时，冷却至室温，用水淬灭并用乙酸乙酯抽提(3X)。有机层用盐水洗(2X)，用无水硫酸钠干燥，用旋转式蒸发器浓缩，生成棕色半固体。对该粗品进行硅胶层析(5％MeOH，在CH2Cl2中)，制得黄色固体标题化合物(534mg,34.0％)，熔点为183-185℃。
实施例2a
5-[E-2′-(2″-噻吩)乙烯基]-7-叔丁基-2,3-二氢-3,3-二甲基苯并[b]呋喃
将实施例1得到的酸(1.081g,3.034mmol)和CH2Cl2(5ml)中的铜粉(385mg,6.02mmol)的混合物在250℃下加热2小时。残余物用CH2Cl2溶解，通过硅胶板过滤，并用1/1的CH2Cl2/己烷洗涤。滤液经旋转式蒸发器浓缩生成一油状物，经1H NMR分析油状物为含有85/15的E/Z烯烃混合物。进一步用硅胶层析(10-20％CH2Cl2/己烷)纯化，得到纯的E/Z烯烃混合物(510mg,53.8％)，该混合物在CH2Cl2/己烷混合物(1ml/4ml)中重结晶得到纯的白色固体E-烯烃(283mg,29.9％)，其熔点为113.5-115℃。
实施例2b
5-[E-2′-(2″-噻吩)乙烯基]-7-叔丁基-2,3-二氢-3,3-二甲基苯并[b]呋喃
步骤1:2-噻吩氯代甲烷
在0℃下向CH2Cl2(100ml)中的2-噻吩甲醇(9.5ml,100mmol)中加入亚硫酰二氯(14.6mL,200mmol)，然后加入吡啶(9.7mL,120mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟，并用旋转式蒸发器浓缩。得到的棕色油状物经硅胶板过滤，用5％乙醚/己烷洗涤，在蒸发滤液后，得到桔黄色油状的标题化合物(6.50g,48.9％)，该化合物冷冻储藏在暗处，在一周内可用于下一步骤。
步骤2:2′-噻吩甲基膦酸二乙酯
2-噻吩氯代甲烷(1.1g,8.3mmol)和亚磷酸三乙酯(2.07mL,12.1mmol)的混合物在130℃下加热4小时。对得到的混合物进行Kugelrohr蒸馏，除去过量的亚磷酸三乙酯(50℃/0.005mm)，然后得到澄清油状的标题膦酸酯(90-130℃/0.005mm,1.00g,51.8％)。
步骤3:5-[E-2′-(2″-噻吩)乙烯基]-7-叔丁基-2,3-二氢-3,3-二甲基苯并[b]呋喃
将(7-叔丁基-2,3-二氢-3,3-二甲基苯并[b]呋喃-5-基)-甲醛(90％,8.763g,33.95mmol)和步骤2得到的膦酸酯(8.04mL,40.7mmol)和NaH(60％，在矿物油中，3.268,81.5mmol，在使用前用己烷洗3次并真空干燥)在无水DME(Aldrich,68mL)中的混合物在氮气下加热回流2小时(加热约5-10分钟时开始剧烈释放H2，因此要保证通风良好)。在反应结束后，用水将混合物仔细淬火并用乙醚抽提(3X)。有机层用盐水洗，用无水硫酸钠干燥并用旋转式蒸发器浓缩。得到的残余物经1HNMR分析，显示没有Z-烯烃痕量，将其在CH2Cl2/已烷的1/1混合物中重结晶，生成白色固体标题化合物(7.054g,65.9％)。对母液进行硅胶层析(5％CH2Cl2/己烷)，获得更多的标题化合物(总共有2.041g，得率为85.5％)。
实施例3
5-[E-2′-(2″-噻吩)乙烯基]-7-叔丁基-2,3-二氢-3,3-二甲基苯并[b]噻吩
将(7-叔丁基-2,3-二氢-3,3-二甲基苯并[b]噻吩-5-基)-甲醛(500mg，2.01mmol)和实施例2步骤2得到的膦酸酯(476mL,2.41mmol)和NaH(60％，在矿物油中，193mg,4.83mmol，在使用前用己烷洗3次并真空干燥)在无水DME(Aldrich,4mL)中的混合物在氮气下加热回流2小时(加热约5-10分钟时开始剧烈释放H2，因此要保证通风良好)。在反应结束后，用水将混合物仔细淬灭，并用乙醚抽提(3X)。有机层用盐水洗，用无水硫酸钠干燥并用旋转式蒸发器浓缩。得到的残余物在CH2Cl2/己烷的1/1混合物中重结晶，得到白色固体所需化合物(408mg,61.8％)。
实施例4
5-[E-2′-(5″-甲基-1H-吡唑-3″-基)乙烯基]-7-叔丁基-2,3-二氢-3,3-二甲基苯并[b]呋喃
步骤1:1-(7′-叔丁基-2′,3′-二氢-3′,3′-二甲基苯并[b]呋喃-5′-基)-2-(3″-甲基异噁唑-5″-基)乙醇
在-78℃下向THF(15ml)中的3,5-二甲基异噁唑(1.47mL,15.0mmol)中加入正丁基锂(1.47M，在已烷中，10.0mL,14.7mmol)。将混合物在-78℃下搅拌2小时。在-78℃下向得到的黄色溶液中滴加入THF(60ml)中的7-叔丁基-2,3-二氢-3,3-二甲基苯并[b]呋喃-5-基)-甲醛(3.48g,15.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5小时，然后用旋转式蒸发器浓缩。残余物在水和乙酸乙酯间分配(3X)。有机层用盐水洗(3X)，用无水硫酸钠干燥并用旋转式蒸发器浓缩，得到一棕色油状物。用硅胶层析获得所需的黄色稠厚油状醇，然后将其固化成白色固体(4.355g,88.2％)，熔点为71-72℃。
步骤2:5-[E-2′-(3″-甲基异噁唑-5″-基)乙烯基]-7-叔丁基-2,3-二氢-3,3-二甲基苯并[b]呋喃
在步骤1所得醇(3.230g,9.80mmol)的甲苯(50mL)液中，加入对甲苯磺酸一水合物(9mg)。将混合物回流加热2小时，并用Dean-Stark回流冷凝器不断除去溶剂。浓缩混合物。残余物用硅胶层析(65％CH2Cl2/己烷)纯化，然后在己烷/CH2Cl2(15mL/1mL)中重结晶，获得混合物(2.28g,74.8％，其熔点为121.5-123℃)，混合物经1H NMR分析测得为15/1的E/Z异构体混合物。
步骤3：5-[E-2′-(5″-甲基-1H-吡唑-3″-基)乙烯基]-7-叔丁基-2,3-二氢-3,3-二甲基-苯并[b]呋喃
在步骤2得到的异噁唑(1.543g,4.96mmol)和六羰钼(982mg,3.72mmol)的混合物中加入乙腈(58ml)和水(89ml,4.96mmol)。将混合物回流加热14小时，用旋转式蒸发器浓缩。在残余物中加入甲醇(30ml)和2N HCl(0.8mL)直至pH=1。搅拌混合物5小时并再次浓缩，然后用水(30ml)处理，用1NNaOH中和。加入乙酸乙酯和盐水。分离得到的水层用乙酸乙酯抽提(3X)。合并有机层，通过硅胶板过滤，用氯仿洗涤。浓缩有机滤液，残余物用乙酸乙酯溶解，通过硅胶板过滤，并用乙酸乙酯洗涤。有机层用乙酸(78ml)和97％联氨(0.779mL,24.8mmol)处理。将混合物搅拌20小时，然后真空蒸发除去乙酸。残余物用水洗涤并过滤。得到的棕色饼状物用硅胶层析(1％甲醇/CH2Cl2)纯化，然后在己烷中重结晶，获得亮黄色固体标题化合物(645mg,41.9％)，其熔点为145-147℃。
实施例5
5-[E-2′-(3″-吡啶基)乙烯基]-7-叔丁基-2,3-二氢-3,3-二甲基苯并[b]呋喃
在3-甲基吡啶基三苯基氯化鏻(4.87g,12.5mmol，从氯化3-甲基吡啶和三苯基膦制得)和氨基钠(90％,541mg,12.5mmol)的混合物中加入THF(32ml)。将混合物在室温下搅拌2小时，然后冷却至-78℃。在-78℃下，将THF(10ml)中的7-叔丁基-2,3-二氢-3,3-二甲基苯并[b]呋喃-5-基)甲醛(1.16g,5mmol)加入该粉色浆状物中。混合物在-78℃下搅拌10分钟，然后在室温下搅拌2小时。用旋转式蒸发器除去溶剂。残余物用乙醚溶解并过滤。残余物用乙醚洗(2X)。浓缩合并的有机层，获得含有40/60 E/Z双键异构体的混合物。异构体的分离用硅胶层析(20-25％乙酸乙酯/己烷)来进行，以制得Z异构体(788mg,51.3％)和E异构体(580mg,37.7％，熔点为72-74℃)，两者均为白色固体。
组合物
本发明组合物包含安全有效量的本发明化合物和药学上可接受的载体。“安全有效量”在本文中指，在合理的医学评价范围之内，化合物的量足以明显改善被治疗的病情，但不足以引起严重的副作用(有合理的疗效/风险比)。化合物的安全有效量根据接受治疗的具体病情、接受治疗的病人的年龄和身体情况、病情的严重程度、治疗的持续时间、并存的治疗情况、具体使用的药学上可接受的载体等医师知识和技能范围内的诸多因素而有所不同。
本发明组合物宜包含约0.1wt％(重量百分比)至约99.9wt％化合物，约20％至约80％更好，最好是约40％至约70％。
除化合物之外，本发明组合物还包含药学上可接受的载体。“药学上可接受的载体”在本文中指一种或多种相容性固体或液体填料稀释剂或成胶囊物质，它们适合给人或较低级动物使用。“相容性”在此指组合物中各组份能够与本发明化合物以及它们彼此之间相互掺和，这种掺和的方式在一般使用情况下不发生明显降低组合物药效的相互作用。当然，为了使它们适合给人或较低级的动物使用，药学上可接受的载体必须具有足够高的纯度和足够低的毒性。
可以用作药学上可接受的载体的部分例子有糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、纤维素乙酸酯；西黄蓍胶粉；麦芽；明胶；滑石；固体润滑剂，例如硬脂酸、硬脂酸镁；硫酸钙；植物油，例如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油、可可油；多元醇，例如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；藻酸；乳化剂，例如吐温；润湿剂，例如十二烷基硫酸钠；着色剂；调味剂；赋形剂；制片剂；稳定剂；抗氧化剂；防腐剂；无热原水；等渗盐水和磷酸盐缓冲液。
选择与本发明化合物合用的药学上可接受的载体主要取决于化合物的给药方法。
如果本发明化合物用于注射，宜采用非静脉注射；较好的药学上可接受的载体是含有可与血液相容的悬浮剂的无菌生理盐水，其pH被调至约7.4。这种可注射组合物宜包含约1％至约50％本发明化合物，约5％至约25％更好，此外，每剂约10mg至约600mg本发明化合物也较好。
适合局部使用的药学上可接受的载体包括适用于洗剂、霜剂、凝胶剂等中的那些。局部使用组合物宜包含约1％至约50％润肤剂，约5％至约25％更好。这种局部使用组合物宜包含约0.1％至约50％本发明化合物，约0.5％至约10％更好，此外，每剂约5mg至约3500mg本发明化合物也较好。
使用本发明化合物较好的方式是口服。所以，较好的单位剂型是片剂、胶囊之类，其中包含安全有效量的化合物，该量以约5mg至约3500mg为宜，约10mg至约1000mg更好，最好是约25mg至约600mg。适合制备口服单位剂型的药学上可接受的载体在本领域是众所周知的。它们的选用取决于对本发明目的来说非关键性的诸如口味、成本和保存稳定性之类次要考虑因素，本领域一般技术人员能够容易地作出选择。
本发明化合物中许多是疏水性的。如果要提供一种水基组合物或可溶于水性介质或与之混溶的组合物，组合物中可以包含增溶剂。这类增溶剂的非局限性例子包括聚乙二醇、丙二醇、乙醇和聚氧乙烯(35)蓖麻油。
适用于本发明组合物的特别好的口服组合物用载体公开在1993年2月23日授予Kelm和Bruns的名称为“Tebufelone药物组合物”的美国专利5，189,066和1994年1月25日授予Kelm和Dobrozsi的名称为“Tebufelone固体分散系组合物”的美国专利5,281,420中。
方法
本发明另一方面的内容是通过对需要治疗的人或较低级动物给予安全有效量的本发明化合物来治疗或预防以炎症为特征的疾病的方法。“以炎症为特征的疾病”在此指已知与炎症相关联的那些病症，可以包括例如关节炎之类的病症(例如类风湿关节炎、骨关节炎、关节炎性牛皮癣、青少年性关节炎、赖特尔(Reiter)综合征、感染性关节炎和关节强硬性脊椎炎、全身性红斑狼疮、红斑和痛风)以及与可确诊的疾病相关联或不相关联的炎症的发生。以炎症为特征的疾病还包括口腔炎症(例如与牙龈炎或牙周病相关联的炎症)；胃肠道炎症(例如与溃疡和过敏性肠疾病相关联的炎症)；与皮肤病相关联的疾病(例如牛皮癣、粉刺和其它皮肤炎症)；呼吸道炎症(例如哮喘、支气管炎和变应性疾病)；中枢神经系统炎症(例如阿尔茨海默(Alzheimer)病)。
本发明另一方面的内容是通过对需要治疗的人或较低级动物给予安全有效量的本发明化合物来治疗或预防疼痛的方法。可以通过服用本发明化合物来治疗或预防的疼痛包括末梢性疼痛、痛经、牙痛和背根痛。
本发明另一方面内容是是通过对需要治疗的人或较低级动物给予安全有效量的本发明化合物来治疗或预防氧化性损伤的方法。虽然具体机制不只一种，但是据信，本发明化合物抑制白三烯的合成，因而能够减少嗜中性白细胞在炎症位置的积聚。
本发明另一方面内容是是通过对需要治疗的人或较低级动物给予安全有效量的本发明化合物来治疗或预防胃或十二指肠溃疡或糜烂的方法。具体地说，通过给予优选的本发明化合物可以治疗和/或预防因乙醇或非固醇类抗炎药引起的这类溃疡或糜烂。
测定本发明化合物的胃肠道安全性或胃保护性或胃治愈性的相应方法是本领域所公知的。
在下列参考文献中揭示和/或提到了测定急性胃肠道安全性的方法：Unangst,P.C.,G.P.Shrum,D.T.Connor,R.D.Dyer和D.J.Schrier，“作为5-脂肪氧合酶和环氧合酶双重抑制剂的新颖的1,2,4-噁二唑和1,2,4-噻二唑”，医学化学杂志(J.Med.Chem.),35卷(1992),pp.3691-3698；Segawa,Y.O.Ohya,T.Abe,T.Omata等，“新的抗炎药1-(对-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-3-吲哚基乙酸N-{3-[3-(哌啶基甲基)苯氧基]丙基}-氨基甲酰基甲硫基}乙酯的抗炎、镇痛和解热作用及其胃肠道毒性”，Arzneim.-Forsch./Drug Res.,42卷(1992),pp.954-992。在本文揭示的方法中，典型的是在给药后2小时检查动物的胃部。下列参考文献揭示和/或提到了测定亚急性胃肠道毒性的方法：Melarange,R.,C.Gentry等，“Nabumetone或其活性代谢物，6-甲氧基-2-萘基乙酸(6MNA)的抗炎和胃肠道作用”Dig.Dis.Sci.,37卷(1992),PP.1847-1852；Wong,S.,S.J.Lee等，“BF-389-一种不易致溃疡的新颖的抗炎剂-的抗关节炎特性”Agents Actions,37卷(1992),pp.90-91.
在下列参考文献中揭示和/或提到了测定急性胃保护的方法：Playford,R.J.,D.A.Versey,S.Haldane,M.R.Alison和J.Calan，“芬它尼对消炎痛所致胃损害的剂量依赖性效应(Dose-dependent Effects of Fentanyl on Indometharin-inducedGastric Damage)”消化(Digestion)49卷(1991)pp.198-203。在该文揭示的方法中，在给予胃损伤剂量的消炎痛前2小时及刚好给予消炎痛之前，用本发明化合物(40毫克/千克，一天两次)或赋形剂给雌性Lewis大鼠(130-175克)口服。4小时后用CO2窒息处死大鼠。通过数字化成像来测量胃体部的损伤(出血损伤的毫米数)。
本发明化合物优选的给药方式是口服，但其它已知的给药方法，如经皮肤粘膜(如经皮肤、直肠等)和非胃肠道(如通过皮下注射、肌内注射、动脉内注射、静脉内注射等)也是可行的。也包括眼睛给药和吸入给药。这样，具体的给药方式包括，但不限于，口服、透皮、经粘膜、舌下、鼻内、肌内、静脉内、腹腔内、皮下给药和局部给药。
本发明化合物优选的剂量范围为约0.2mg/kg到约70mg/kg，更好的是约0.5mg/kg到约12mg/kg。优选的注射剂量包括约0.1mg/kg到约10mg/kg本发明化合物。优选的局部给药剂量包括约1mg/cm2到约200mg/cm2施用于皮肤表面的本发明化合物。优选的口服剂量包括约0.5mg/kg到约50mg/kg，更好的是约1mg/kg到约20mg/kg，最好的是约2mg/kg到约10mg/kg本发明化合物。这样的剂量以每天给药约一次到约六次为宜，更好的是每天给药约两次到约四次。这种每天给药的剂量以至少给药一周为宜，较好地是至少两周，更好是至少一个月，更为优选的是至少2个月，最好是至少6个月、1年、2年或更长的时间。
组合物和方法的实施例
下面的非限制性实施例说明了本发明。
实施例A
通过常规方法，如混合和直接冲压，按如下配方来制备呈片剂形式的药物组合物：
组份              用量(毫克/片)
化合物1           200
微晶纤维素        100
淀粉羟基乙酸钠    30
硬脂酸镁          3
当每天两次口服药物时，上面的组合物明显减少了患有类风湿性关节炎病人的炎症。给患骨关节炎的病人每天两次服用该组合物也获得了明显的效果。
实施例B
通过常规的方法，按如下配方制备呈胶囊形式的药物组合物：
组分       用量(毫克/胶囊)
化合物4    200
乳糖       填满胶囊体积
每天一次口服上述的胶囊药物可明显减轻患有类风湿性关节炎或骨关节炎病人的症状。
实施例C
通过常规的方法，按如下配方制备呈液体形式的药物组合物：
组分       用量
化合物2    200毫克
乙醇       4毫升
甲基纤维素 0.4毫克
蒸馏水     76毫升
吐温80    1.6毫升
每天一次口服50毫升上述药物明显减轻患有类风湿性关节炎或骨关节炎病人的症状。
实施例D
通过常规的方法，按如下配方制备液体形式的药物组合物：
组分                     用量
微晶(微晶化)的化合物3    200毫克
Avicel(微晶纤维素)       50毫克
吐温80                   1.6毫升
甲基纤维素               0.4毫克
去离子水                 80毫升
每天一次口服50毫升上述药物明显减轻患有类风湿性关节炎或骨关节炎的病人的症状。
虽然本发明揭示了特定的技术方案，但对本领域技术人员来说，对本文揭示的组合物可作出各种变化和修改而不背离本发明的精神和范围。所附的权利要求书覆盖本发明范围内的所有这些修改。

Claims (19)

1．一种具有下面结构的化合物：
Figure C9719201700021
其中
(a)n为1至2；
(b)X选自O、S、SO或SO2；
(c)Y分别是氢，或未取代的有1至3个碳原子的直链烃基、支链烃基或环烃基；或者Y连接在一起形成有3至7个原子的烷烃环；
(d)Z是氢，或有3至6个非氢原子的直链烃基、支链烃基或环烃基；
(e)R1和R2分别是氢，或未取代或取代的直链烃基、支链烃基或环烃基、羧基、甲酰氨基或烷基羰基；和
(f) Het是含有一个或多个环的杂芳基，环中含有5至6个原子，其中至少一个环有至少一个选自O、N或S的杂原子。
2．如权利要求1所述的化合物，其中X是氧，R1和R2是氢、甲基或羧基。
3．如权利要求1所述的化合物，其中每个Y独立地选自氢、甲基和乙基；Z选自有2个支链的未取代的C4-C6支链烷烃基、未取代的C3-C6环烷烃基和未取代的苯基。
4．如权利要求3所述的化合物，其中R1是氢、两个Y都是甲基，Z是叔丁基。
5．如权利要求3所述的化合物，其中R1是氢或甲基，R2是饱和或不饱和的C1-C6直链烃基、单支链烃基或有环烃基末端的直链烃基，不饱和基团中有一个在非末端碳原子间的双键，R2或是C3-C6环烷烃基或羧基。
6．如权利要求5所述的化合物，其中X是氧，Het选自2或3-呋喃基、或环中的2个杂原子选自如下具体的优选杂环，包括2或3-呋喃基、2或3-噻吩基、氮原子上未取代或被烷基取代的2或3-吡咯基、2、4或5-噻唑基、2、4或5-噁唑基、氮原子上未取代或被烷基取代的2、4或5-咪唑基、3、4或5-异噁唑基，3、4或5-异噻唑基，氮原子上未取代或被烷基取代的3、4或5-吡唑基、2或5-噁二唑基，2或5-噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基。
7．如权利要求6所述的化合物，其中Y是甲基，Z是叔丁基。
8．如权利要求3所述的化合物，其中R1是氢，R2是氢或COOH。
9．如权利要求8所述的化合物，其中两个Y都是甲基，Z是叔丁基。
10．如权利要求9所述的化合物，其中X是氧，R2是氢。
11．如权利要求10所述的化合物，其中n是1,Het选自2-噻吩基、5-甲基-吡唑-3-基或3-吡啶基。
12．如权利要求11所述的化合物，其中R2是氢，Het是2-噻吩基。
13．如权利要求11所述的化合物，其中R2是-COOH-,Het选自2-噻吩基、5-甲基-吡唑-3-基或3-吡啶基。
14．一种包含权利要求1的化合物和药学上可接受的载体的组合物。
15．权利要求1所述的化合物在制备用于治疗人或较低级动物中炎症或疼痛的药物中的应用。
16．根据权利要求15所述的应用，其中所述炎症或疼痛是关节炎。
17．根据权利要求14所述的组合物，其中在所述化合物中，n是1,X是氧，两个Y都是甲基，Z是叔丁基，R1是氢，R2是氢，Het选自2-噻吩基、5-甲基-吡唑-3-基或3-吡啶基。
18．根据权利要求15所述的应用，其中在所述化合物中，n是1,X是氧，两个Y都是甲基，Z是叔丁基，R1是氢，R2是氢，Het选自2-噻吩基、5-甲基-吡唑-3-基或3-吡啶基。
19．根据权利要求18所述的应用，其中所述炎症或疼痛是关节炎。
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