CN1183126C - 用作消炎药的二氢苯并呋喃及相关化合物 - Google Patents

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Abstract

具有结构式(A)的化合物，其中(a)W是-C(X’)-NRR’或NR-C(X’)R’；(b)X和X’各自为O或S；(c)每个Y各自是氢或具有1至约3个碳原子的直链、支链或环状烷基，或者，两个Y连接成具有3至约7个碳原子的环烷基；(d)Z是未取代的支链或环状烃基，或者是未取代或烷基取代的苯基或苄基，Z除氢原子之外另有3至约10个原子；(e)R选自氢、具有1至约6个碳原子的直链或支链烃基和具有3至约6个碳原子的环烃基；(f)R’选自氢、羟基、具有1至约6个碳原子的直链或支链烃基或烃氧基，以及具有3至约7个碳原子的环烃基；含有这类化合物的药物组合物，及使用这类组合物治疗炎症或疼痛的方法。

Description

用作消炎药的二氢苯并呋喃及相关化合物
技术领域
本发明涉及非甾体消炎药，尤其是取代的二氢苯并呋喃及相关化合物。
发明背景
已发现，某些二氢苯并呋喃化合物及在结构上与之相关的化合物具有显著的疾病改善作用。以下参考文献中揭示了这类化合物、其制造方法和用途：1987年6月2日，Doria，Romeo和Corno的美国专利4,670,457；1989年7月18日，Dobson，Loomans，Mathews和Miller的美国专利4,849,428；1978年1月1日公开的，Yoshitomi Pharm.Ind.KK的日本专利No.53-005178；Hammond，M.L.，I.E.Kopka，R.A.Zambias，C.G.Caldwell，J.Boger，F.Baker，T.Bach，S.Luell和D.E.Maclntyre，“2，3-二氢-5-苯并呋喃酚用作以抗氧化剂为基础的白三烯类生物合成抑制剂”(“2，3-Dihydro-5-benzofuranols as Antioxidant-Based Inhibitors ofLeukotriene Biosynthesis”)， 药物化学杂志(J.Med.Chem.)第32卷，(1989)，pp.1006-1020；Ortiz de Montellano，P.R和M.A.Correia，“细胞色素P-450在氧化性药物代谢过程中的自杀性破坏”(“Suicidal Destruction of CytochromeP-450 during Oxidative Drug Metabolism”) 药理毒理学综述年刊(Ann.Rev. Phamacol.Toxicol.)，第23卷(1983)，pp.481-503；Chakrabarti，J.K.，R.J.Eggleton，P.T.Gallagher，J.Harvey，T.A.Hicks，E.A.Kitchen和C.W.Smith，“5-酰基-3-取代-苯并呋喃-2(3H)-酮类作为潜在的消炎药”(“5-Acyl-3-substituted-benzofuran-2(3H)-ones as Potential Anti-inflammatory Agents”)， 药物化学杂志(J. Med.Chem.)第30卷，(1987)，pp.1663-1668。
本发明目的之一是提供具有消炎、镇痛和/或抗氧化活性的化合物。
本发明目的之二是提供几乎无副作用的这类化合物。
本发明目的之三是提供使用本发明化合物来治疗炎症和/或疼痛的方法。
发明概述
本发明化合物具有如下结构：
Figure C9519496900041
其中
(a)W是-C(X’)-NRR’或-NR-C(X’)R’；
(b)X和X’各自为O或S；
(c)每个Y各自是氢或未取代的具有1至3个碳原子的直链烷基或3个碳原子的支链或环烷基，或者，两个Y连接成具有3至约7个碳原子的未取代的环烷基；
(d)Z是未取代的支链或环状烃基，或者是未取代或烷基取代的苯基或苄基，Z除氢原子之外另有3至约10个原子；
(e)R选自氢、具有1至约6个碳原子的直链或支链烃基和具有3至约6个碳原子的环烃基；
(f)R’选自氢、羟基、具有1至约6个碳原子的直链或支链烃基或烃氧基，以及具有3至约7个碳原子的环烃基。
本发明的详细说明
本文中，若非另作说明，“烃基”指饱和或不饱和的、未取代或取代的、直链、支链或环状烃链。较好的是C1-C12烃基；C1-C6更好；C1-C3还要好；特别好的是C2和C1烃基。以直链烃基为佳。支链烃基以具有一或二个支链为佳，最好是一个支链。环状烃基以单环的或带有一个单环末端的直链烃基为佳。较好的烃基是饱和的。不饱和烃基具有一个或一个以上双键和/或一个或一个以上三键。不饱和烃基以具有一个或两个双键或一个三键为佳，有一个双键的更好。以未取代的烃基为佳。取代的烃基以单取代、二取代或三取代的为佳，单取代的更好。较好的烃基的取代基包括卤素、羟基、烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基)、芳氧基(例如苯氧基、氯苯氧基、甲苯氧基、甲氧基苯氧基、苄氧基、烷氧基羰基苯氧基、酰氧基苯氧基)、酰氧基(例如丙酰氧基、苯甲酰氧基、乙酰氧基)、氨基甲酰氧基、羧基、巯基、烃硫基、酰硫基、芳基硫基(例如苯硫基、氯苯硫基、烃基苯硫基、烃氧基苯硫基、苄硫基、烃氧基羰基苯硫基)、芳基(例如苯基、甲苯基、烃氧基苯基、烃氧基羰基苯基、卤苯基)、杂环基、杂芳基、氨基(例如氨基、单和二C1至C3烷基氨基、甲基苯基氨基、甲基苄基氨基、C1至C3烷基酰氨基、氨基甲酰氨基、脲基、胍基)。
本文中，“烷基”指饱和烃基。
本文中，“烃氧基”指-O-烃基。
本文中，“芳基”指具有未取代或取代的、有6至约10个碳原子的芳环的部分。较好的芳基是苯基和萘基；最好的芳基是苯基。以未取代的芳基为佳。取代的芳基以单取代、二取代或三取代为佳，单取代的更好。芳基的较好的取代基包括羟基、巯基、卤素、甲基、乙基和丙基。
本文中，“杂环基”指饱和或不饱和的非芳香环，它具有3至约8个环原子，其中包括2至约6个碳原子和1至约4个杂原子，杂原子选自O，S和N。以饱和杂环为佳。较好的杂环具有5至6个环原子，其中包括1个或2个杂原子，1个杂环原子更好。特别好的杂环包括哌啶基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噁噻唑烷基、异噻唑烷基、氮杂基、氧杂基、三唑烷基。杂环是未取代或取代的，最好是未取代的。取代杂环以单取代、二取代或三取代为佳，单取代的更好。杂环较好的取代基包括烃基、卤素、羟基、烃氧基、硫代、氨基、酰氨基、脲基、胍基、硫代氨基甲酰氨基、硫脲基。
本文中，“杂芳基”指具有5至6个环原子的芳基部分，环原子中包括2至5个碳原子和1至3个杂原子，杂原子选自O，S和N。较好的杂芳基在其环中具有1个或2个杂原子，以1个为佳。特别好的杂芳基包括吡咯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噁唑基、异噁唑基、吡喃基、噻吩基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、呋喃基、噁噻唑基。杂芳基是未取代或取代的，最好是未取代的。取代杂环以单取代、二取代或三取代为佳，单取代的更好。杂芳基较好的取代基包括烃基、卤素、羟基、烃氧基、硫代、氨基、酰氨基、脲基、胍基、硫代氨基甲酰氨基、硫脲基。
本文中，“卤素”指氟、氯、溴或碘。卤素以氟、氯和溴为佳；氯和溴更好，特别好的是氯。
化合物
本发明涉及具有以下结构的化合物：
Figure C9519496900061
在以上结构中，W是
Figure C9519496900062
或
在以上结构中，X和X’各自是O或S。较好的X是O。较好的X’是O。
在以上结构中，每个Y各自选自氢，具有1至约3个碳原子的未取代直链或支链烷基和具有约3个碳原子的环烃基，环丙基，或这两个Y相连而共同形成一个环中具有3至约7个碳原子的未取代环烷基。Y均以氢、甲基、乙基或环丙基为佳；氢或甲基更好；甲基最好。以两个Y相同为佳。当两个Y相连成环时，该环最好是环丙基、环丁基或环戊基，环丙基更好。
在以上结构中，Z选自未取代的、支链或环状烃基，和未取代或烷基取代的苯基，或苄基，Z除氢之外另有3至约10个原子。Z以饱和的为佳。
Z以具有约3至约8个碳原子的支链烷基为佳，具有约4至约6个碳原子更好。Z以具有2个或2个以上支链的支链烷基为佳，有2个支链的更好。较好的支链烷基Z包括叔丁基，新戊基，异丙基；以叔丁基为最佳。较好的环烷基Z包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基。其它较好的环烷基Z还包括具有环丙基、环丁基或环戊基端基的甲基或乙基，尤其是环丙基甲基或环丙基乙基。较好的Z还包括未取代的苯基或苄基。
在以上结构中，R选自氢、具有1至约6个碳原子的直链或支链烃基，和具有3至约6个碳原子的环烃基。较好的是，R除氢原子之外，另有0至约10个原子，以0至约6个为佳。R的烃基部分以饱和的为佳。更好的R是氢或甲基。
在以上结构中，R’选自氢、羟基、具有1至约6个碳原子的直链或支链烃基或烃氧基，和具有3至约7个碳原子的环烃基。较好的是，R’除氢原子之外另有0至约10个原子，0至约6个更好。R’的烃基部分最好是饱和的。较好的R’是C1至C5直链或支链烷基。较好的R’是C1至C5直链或支链烷氧基。较好的R’是C3至C6环烷基。具有环丙基、环丁基或环戊基端基的直链烷基，较好的是甲基或乙基，也较好；特别是环丙基甲基或环丙基乙基。更好的R’选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1-甲基丁基、乙氧基、苄基、苯乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基和环丙基乙基。最好的R’选自甲基、乙基、正丙基、正丁基和乙氧基。
R最好是未取代的。R’最好是未取代的。取代烃基R或R’的较好的取代基包括羟基、巯基、卤素、氨基、烃氧基、烃基氨基、二烃基氨基、羧基、羧基烃基、苯基、卤代苯基、烃基苯基、烃氧基苯基、羧基苯基、羧基烃基苯基、吡啶基、烃基吡啶基、卤代吡啶基、烃氧基吡啶基、羧基吡啶基和羧基烃基吡啶基。
较好的本发明化合物包括具有上述结构，其中的W，X，X’，R，R’，两个Y和Z如下表所示的那些：
化合物编号       W      X   X’     R    R’         Y            Z
1             C(X’)NRR’    O    O      H    Me      Me，Me       t-Bu
2             C(X’)NRR’    O    O      H    Et      Me，Me       t-Bu
3             C(X’)NRR’    O    O      H    n-Pr    Me，Me       t-Bu
4             C(X’)NRR’    O    O      H    n-Bu    Me，Me       t-Bu
5             C(X’)NRR’    O    O      H    2-Pe    Me，Me       t-Bu
6             C(X’)NRR’    O    O      H    OEt     Me，Me       t-Bu
7             C(X’)NRR’    O    O      H    c-Pr    Me，Me       t-Bu
    8     C(X’)NRR’    O    O    H     CH2-c-Pr Me，Me     t-Bu
    9     C(X’)NRR’    O    O    Me    Et        Me，Me     t-Bu
    10    C(X’)NRR’    O    S    H     n-Pr      Me，Me     t-Bu
    11    NRC(X’)R’    O    O    H     Me        Me，Me     t-Bu
    12    NRC(X’)R’    O    O    H     Et        Me，Me     t-Bu
为了测定和评价药理活性，利用本领域技术人员众所周知的各种试验来在动物体内对本发明化合物进行测试。利用为测试本发明化合物对以炎性反应为特征的局部水肿的拮抗能力而设计的试验，可方便地证明本发明化合物的消炎活性。这类已知测试的实例包括大鼠角叉菜胶水肿试验，噁唑酮诱导的小鼠耳炎症试验，和花生四烯酸诱导的小鼠耳炎症试验。镇痛活性可以在本领域已知的模型中进行测试，例如小鼠苯基苯醌诱导的扭体试验，和大鼠的Randall & Selitto试验。另一有用的已知试验是大鼠佐剂关节炎试验，这是一个用于评价消炎活性、抗关节炎和抗吸收活性的慢性而非急性的模型。
以下参考文献中揭示和/或提到了上述及其它适用的药理学活性试验：1978年12月19日，Moore的美国专利4,130,666；1984年2月14日，Katsumi等的美国专利4,431,656；1984年4月3日，Katsumi等的美国专利4,440,784；1985年3月28日公开的，Katsumi等的日本专利申请85/54315；1982年9月1日公开的，Yamanuchi Pharmaceutical Company Ltd.等的欧洲专利申请0,059,090；Opas，E.V.，R.J.Bonney和J.L.Humes，“因花生四烯酸而发炎的小鼠耳中前列腺素和白三烯的合成”(“Prostaglandin and Leukotriene Synthesis in Mouse EarsInflamed by Arachadonic Acid”)， 皮肤病学研究杂志(The Journal of Investigative Dermatology，第84卷，第4期(1985)，pp253-256；Swingle，K.F.，R.L.Bell和G.G.J.Moore，“抗氧化剂的消炎活性”(“Anri-inflammatory Activity ofAntioxidants”)， 消炎及抗风湿药(Anti-inflammatory and Antirheumatic Drugs)，第III卷，第4章，K.D.Rainsford编，CRC出版公司(1985)，pp.105-126；Adamkiewicz，V.W.，W.B.Rice和J.D.McColl，“胰蛋白酶在正常大鼠和摘除了肾上腺的大鼠体内的消炎作用”(“Antiphlogistic Effect of Trypsin in Normal andin Adrenalectomized Rats”)， 加拿大生物化学和生理学杂志(Canadian Journal of Biochemistry & Physilolgy)，第33卷(1955)，pp.332-339；Sellye，H.，“有关肾上腺皮质激素参与关节炎发病机制的进一步研究”(“Further Studies Concerningthe Participation of the Adrenal Cortex in the Pathogenesis of Arthritis”) 英国医学杂 志(British Medical Journal)，第2卷(1949)，pp.1129-1135；Winter，C.A.，E.A.Risley和G.W.Nuss，“角叉菜胶诱导的大鼠后爪局部水肿作为消炎药试验”(“Carrageenan-Induced Edema in Hind Paw of the Rats as an Assay forAntiinflammatory Drugs”) 实验生物学及医学协会会议录(Proceedings of Society of Experimental Biology and Medicine)，第111卷(1962)，pp.544-547；Otterness，I.和M.L.Bliven，“非甾体消炎药的实验室测试方法”(“Laboratory Methods forTesting Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs”)， 非甾体消炎药(Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs)，第3章，J.G.Lombardino编，John Wiley和Sons，Inc.(1985)，pp.111-252；Hitchens，J.T.，S.Goldstein，L.Shemano和J.M.Beiler，“刺激剂在三种实验诱导的疼痛模型中的镇痛作用”(“Analgesic Effectsof Irritants in Three Models of Experimentally-Induced Pain”)， Arch.Int. Pharmacodyn.，第169卷，第2期(1967)，pp.384-393；Milne，G.M.和T.M.Twoney，“吡罗昔康对动物的镇痛性能及与实验测得的血浆浓度的关系”(“TheAnalgetic Properties of Piroxicam in Animals and Correlation with ExperimentallyDetermined Plasma Levels”) 药物及作用(Agents and Actions)，第10卷，第1/2期(1980)，pp31-37；Randall，L.O.和J.J.Selitto，“以发炎组织测定镇痛活性的方法”(“A Method for Measurement of Analgesic Activity on Inflamed Tissue”)，Arch.Int.Pharmacodyn，第111卷，第4期(1957)，pp.409-419；Winter.C.A.和L.Faltaker，“肠胃外给予刺激剂和各种抗伤害性知觉药物对伤害性知觉阈的影响”(“Nociceptive Thresholds as Affected by Parenteral Administration of Irritantsand of Vaious Antinociceptive Drugs”)， 药理及实验治疗杂志(J.Pharmacol.Exp. Ther.)，第148卷，第3期(1965)，pp.373-379；本文引用参考了所有上述参考文献的内容。
许多消炎药，尤其是非甾体类消炎药(NSAIDs)，会引起不良的胃肠副作用，尤其在口服时；这种副作用包括溃疡和糜粒。这些通常无症状的副作用可以严重到必需入院治疗，甚至导致死亡。本发明化合物引起的这类胃肠副作用通常小于其它NSAID。本发明的某些化合物甚至具有胃保护性，可保护胃肠不发生特别是由酒精或其它NSAID引起的溃疡和糜粒。
某些NSAID，在全身给药时，会引起讨厌的某些肝酶的全身水平的提高。本发明的化合物通常几乎不或完全不引起肝酶副作用。
本发明的有用化合物可利用以下通用反应式来制造：
                                 图1
Figure C9519496900091
在图1中，制备结构IV化合物的常用方法是在已知的反应条件下，将结构II杂环羧酸与合适的结构III的胺缩合。例如，可如此进行该反应：在惰性卤代溶剂(例如CH2Cl2)中利用乙二酰氯之类的试剂在合适的温度下活化羧酸，然后蒸发去除挥发性成分，再与合适的胺反应。通常，用于该反应的有机胺是已知的、可购得的，或者是易于制备的。或者，图1中结构IV化合物可以在高温高压下，在一氧化碳和过量的合适的胺(结构III)存在下，利用催化量的钯络合物(例如氯化二(三苯基膦)钯)羧酰胺化(carboamidation)合适的结构I的杂环溴化物来制备。结构II的酸可以通过基本相同的方法来制备，其中在钯络合物、非挥发性叔胺(例如三正丁基胺)和过量的醇(例如乙醇)存在下进行羰基化，然后进行碱水解再酸化。
结构的I化合物是通过图1所示的环化反应中的一系列反应来制备的。为了完成环化作用所用的反应条件是已知的，涉及例如自由基的中间态，或是Pd或Ni配合物。所以，完成此转化作用的合适的反应条件是，例如，在自由基链引发剂(例如偶氮二异丁腈)存在下，在热二噁烷中与氢化三正丁基锡、三(三甲基甲硅烷基)甲硅烷或次磷酸之类的还原剂反应。或者，可以在三烃基或芳基磷化合物(例如三环己基膦、三苯基膦或三甲基膦)存在下，在热的二甲基甲酰胺溶剂中利用Pd2+或Ni2+盐来完成闭环。
环化反应的反应物是通过利用已知的反应条件，利用烯丙基卤化物(例如3-氯-2-甲基丙烯、1-氯-2-甲基-2-丁烯、1-氯甲基环戊烯或1-氯甲基环丁烯)烯丙基化适当取代的苯酚或苯硫酚制得的。例如，在回流的丙酮中，在催化剂碘化钠存在下，3-氯-2-甲基丙烯与取代的苯酚或苯硫酚反应制备烯丙基化物质。
取代的苯酚或苯硫酚都是已知的、可购得的或利用已知方法易于制备的。例如，2，4-二溴-6-叔丁基苯酚是通过2-叔丁基苯酚与溴在MeOH中反应制得的，2-溴-6-叔丁基苯硫酚是通过2-叔丁基苯硫酚与过量烷基锂在强配位溶剂(例如四甲基乙二胺或六甲基磷酰胺)中反应，然后低温下与1，2-二溴四氟乙烷在醚溶剂中反应而制得的。
                                 图2
Figure C9519496900111
Figure C9519496900121
制备图2中结构III化合物的常用方法是在已知反应条件下利用合适的酰氯酰基化图2中的结构I。例如，此反应可以在CH2Cl2中，在催化量的N，N-二甲基-4-氨基吡啶存在下进行。可以利用Lawesson试剂将结构II或III的酰胺转化为相应的硫代酰胺。图2中的结构II的酰胺或相应的硫代酰胺可以通过已知的一系列的去质子化/烷基化反应(例如以需要的卤代烃作为烷化剂)转化为结构III化合物。已知，在某些情况下，在本发明目标化合物的制备过程中，必需保护中间体的N，S或O。引入和去除合适的N，S或O保护基的方法是已知的，例如“有机化学中的保护基”(“Protective Groups in Organic Chemistry”)，J.F.W.McOmie，有机化学进展(Advances in Organic Chemistry)3：159-190(1963)和T.W.Greene，P.G.M.Wuts“有机合成中的保护基”(“Protective Groups inOrganic Synthesis”)，Wiley(纽约)，1991。在本文所图示的方法中，如果没有明确表示，则保护基的使用暗含于其中。
合成方法实施例
以下非限制性实施例提供了有关合成本发明化合物的进一步信息。
                                   实施例1
N-丙基-(7-叔丁基-3，3-二甲基-2，3-二氢苯并[b]呋喃-5-基)羧酰胺(carboxamide)
                                  的合成
2，4-二溴-6-叔丁基苯酚。在一个配有Ar进气管、回流冷凝器、加料漏斗和高效磁力搅拌棒的2L的三颈烧瓶中，加入2-叔丁基苯酚(150.2g，1.00mol)和MeOH(300ml)。在冰浴中冷却搅拌中的溶液，同时用0.5小时滴加纯的Br2(321.6g，2.01mol，2.01当量)(注意：该反应是放热的。需注意控制滴加速度。)。利用TLC(2％的EtOAc/己烷)监测反应的进行，在2小时后反应完全。将反应混合物与20ml的反应烧瓶洗涤液一起转移到一个1L的烧杯中。红色的溶液迅速固化成亮橙色的结晶块。在蒸汽浴上加入令结晶块重新溶解，然后加入Na2S2O5(1.45g，5.4mmol)在40ml H2O中形成的溶液，接着立即加入新鲜的MeOH(60ml)。形成的悬浮液再在蒸汽浴上加入10分钟(混合物并不重新溶解)，然后剧烈搅拌，同时令其冷却至室温。0.5小时后，黄色基本上全部消失，沉淀出淡橙白色的晶体。滤出晶体并以空气干燥，得淡橙白色片晶。
2，4-二溴-6-叔丁基苯基异丁烯基醚。在一个配有Ar进气管和磁力搅拌棒的3000ml三颈烧瓶中加入2，4-二溴-6-叔丁基苯酚(70.0g，226mmol)，K2CO3(37.6g，276mmol，1.2当量)，NaI(3.38g，22.6mmol，0.1当量)，β-甲代烯丙基氯(33.9ml，339mmol，1.5当量)和丙酮(1500ml)。反应混合物在23℃剧烈搅拌56小时，利用TLC(石油醚)监测。过滤去除固体的，以丙酮洗涤，旋转蒸发(保持浴温低于35℃)滤液得油状物。将油状物溶解在己烷(100ml)中，与硅胶(80g)搅拌在一起。使浆状物经硅藻土层滤过，另用己烷(6×100ml)洗涤。蒸发滤液得黄色油状的2，4-二溴-6-叔丁基苯基异丁烯基醚。该物质保存于冰箱中，尽快使用。
5-溴-7-叔丁基-3，3-二甲基-2，3-二氢苯并[b]呋喃。利用甲苯(5×500ml)共沸蒸馏去除购得的50％水溶液(550g)中的水份，制得无水次磷酸(275g，4.16mol)。在配有Ar扩散器和浸没的Ar进气管、回流冷凝器、加料漏斗和磁力搅拌棒的5000ml三颈烧瓶中加入二噁烷(3000ml)，2，4-二溴-6-叔丁基苯基异丁烯基醚(50.3g，0.14mol)，如前制备的无水次磷酸(275g，4.16mol)和三乙基胺(585ml，4.16mol)。可明显观察到放热至50℃。吹入Ar鼓泡30分钟以脱气，然后将其维持在Ar气氛下。通过加料漏斗加入偶氮二异丁腈(AIBN)溶液(在经脱气的二噁烷中的0.7M溶液20ml)。使搅拌着的溶液回流。每隔0.5小时另加20mlAIBN溶液。反应以TLC对起始物的消失进行监测。3小时后，不再加入AIBN，反应物再回流14小时，然后冷却至24℃。用盐水(250ml)和1N HCl(100ml)的混合物萃取反应物两次。有机相以MgSO4干燥，过滤，蒸发得混杂于白色固体中的黄色油状物。用己烷(300ml)研制，不溶物滤出，用新鲜的己烷(50ml)洗涤后弃去。蒸发己烷得5-溴-7-叔丁基-3，3-二甲基-2，3-二氢苯并[b]呋喃与其脱溴类似物的8∶1的无色油状混合物。
7-叔丁基-3，3-二甲基-2，3-二氢苯并[b]呋喃-5-基羧酸。在Ar下，将5-溴-7-叔丁基-3，3-二甲基-2，3-二氢苯并[b]呋喃(12.4g，44.0mmol)在新蒸馏的THF(44ml)中的溶液冷却至-78℃，通过注射器滴加正丁基锂溶液(2.5M的己烷溶液；15.0ml，37.5mmol)。可观察到轻微放热，形成乳状悬浮液。任悬浮液温热至-20℃，然后冷却至-50℃。在形成的悬浮液中加入大大过量的刚刚粉碎的固体CO2。任形成的混合物温热至0℃。1小时后，混合物在0.1N的NaOH(40ml)和己烷(3×30ml)之间分配。干燥(MgSO4)己烷层，过滤并蒸发，得7-叔丁基-3，3-二甲基-2，3-二氢苯并[b]呋喃。用1N HCl将水层酸化至pH2，然后用Et2O萃取(3×20ml)。合并Et2O层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发得要求的羧酸。
7-叔丁基-3，3-二甲基-2，3-二氢苯并[b]呋喃-5-基羧酰氯。在7-叔丁基-3，3-二甲基-2，3-二氢苯并[b]呋喃-5-基羧酸(3.99g，15.9mmol)在THF(66ml)和DMF(0.13ml)中的、经冰冷却的溶液中滴加乙二酰氯(2.1ml)。停止放出气体后，任反应物温热至24℃，搅拌2小时。蒸发去除挥发性成份后得低熔点的固体氯化物。
N-丙基-(7-叔丁基-3，3-二甲基-2，3-二氢苯并[b]呋喃-5-基)羧酰胺。在7-叔丁基-3，3-二甲基-2，3-二氢苯并[b]呋喃-5-基羧酰氯(450g，1.69mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液中一次性加入正丙基胺(2ml)。放热反应结束后，蒸发混合物，然后重悬在1NHCl(10ml)中。滤出不溶物，在异丙醇/H2O中结晶，得白色针状的N-丙基-(7-叔丁基-3，3-二甲基-2，3-二氢苯并[b]呋喃-5-基)羧酰胺。
                                  实施例2
N-丙基-(7-叔丁基-3，3-二甲基-2，3-二氢苯并[b]呋喃-5-基)硫代酰胺的合成
Figure C9519496900141
在氩气氛下，N-丙基-(7-叔丁基-3，3-二甲基-2，3-二氢苯并[b]呋喃-5-基)羧酰胺(188mg，0.65mmol)与Lawesson试剂(141mg，0.35mmol)在无水甲苯(7ml)中的混合物回流4.5小时。去除甲苯后，用快速色谱法(flash chromatography)(25％EtOAc/己烷)纯化形成的固体，得淡黄色晶体状的N-丙基-(7-叔丁基-3，3-二甲基-2，3-二氢苯并[b]呋喃-5-基)硫代酰胺。
                              实施例3
N-(7-叔丁基-3，3-二甲基-2，3-二氢苯并[b]呋喃-5-基)丙酰胺的合成
Figure C9519496900151
7-叔丁基-3，3-二甲基-5-硝基-2，3-二氢苯并[b]呋喃。在7-叔丁基-3，3-二甲基-2，3-二氢苯并[b]呋喃(10.0g，49.0mmol)的冰醋酸(80ml)溶液中滴加70％的硝酸(4.0ml，63.7mmol)进行处理，并在24℃搅拌4小时。用TLC(己烷)监测反应进展。将反应混合物分配在Et2O(100ml)和H2O(100ml)之间。用水(50ml)和饱和的Na2CO3(50ml)洗涤Et2O层，干燥(MgSO4)，过滤及蒸发后得红色固体(9.12g)。己烷中结晶得7-叔丁基-3，3-二甲基-5-硝基-2，3-二氢苯并[b]呋喃橙色固体。
5-氨基-7-叔丁基-3，3-二甲基-2，3-二氢苯并[b]呋喃。7-叔丁基-3，3-二甲基-5-硝基-2，3-二氢苯并[b]呋喃(2.2g，8.8mmol)与10％Pd炭(220mg)在EtOH(60ml)中形成的混合物在24℃以40psi的H2氢化3小时。用TLC(EtOAc∶己烷，1∶19)监测反应。将反应混合物放入N2中，经硅藻土滤过，蒸发得5-氨基-7-叔丁基-3，3-二甲基-2，3-二氢苯并[b]呋喃紫色固体。
N-(7-叔丁基-3，3-二甲基-2，3-二氢苯并[b]呋喃-5-基)丙酰胺。在24℃，在5-氨基-7-叔丁基-3，3-二甲基-2，3-二氢苯并[b]呋喃(400mg，1.84mmol)和二甲基氨基吡啶(61mg，0.50mmol)在CH2Cl2(5ml)中的溶液中一次性加入丙酰氯(160μl，1.84mmol)。搅拌反应物1小时，用TLC(EtOAc∶己烷，1∶9)监测反应。混合物以Et2O(5ml)稀释，过滤去除粉状沉淀。蒸发滤液直至得到橙色固体，以制备TLC(己烷∶EtOAc，9∶1)纯化，得N-(7-叔丁基-3，3-二甲基-2，3-二氢苯并[b]呋喃-5-基)丙酰胺白色固体。
                              实施例4
N-(7-叔丁基-3，3-二甲基-2，3-二氢苯并[b]呋喃-5-基)乙酰胺的合成
Figure C9519496900152
在24℃，在5-氨基-7-叔丁基-3，3-二甲基-2，3-二氢苯并[b]呋喃(400mg，1.84mmol)和二甲基氨基吡啶(247mg，2.024mmol)在CH2Cl2(20ml)中的溶液中一次性加入乙酰氯(130μl，1.84mmol)。搅拌反应物1小时，用TLC(EtOAc∶己烷，1∶9)监测反应。混合物以Et2O(5ml)稀释，过滤去除粉状沉淀。蒸发滤液直至得到橙色固体，以制备TLC(己烷∶EtOAc，9∶1)纯化，得N-(7-叔丁基-3，3-二甲基-2，3-二氢苯并[b]呋喃-5-基)乙酰胺白色固体。
组合物
本发明的组合物包含安全有效量的本发明化合物和药学上认可的载体。本文中，“安全有效量”指化合物的量足以明显改善有待治疗的病情，但该量又足够低以避免严重的副作用(具有合理的疗效/风险比)，在合理的医学判断的范围之内。安全有效量将根据具体的待治疗的疾病、待治病人的年龄和生理情况、病情的严重程度、疗程、协同治疗方法的特性、具体使用的药学上认可的载体，以及护理医师所了解的类似因素而不同。
本发明的组合物宜包含约0.1％至约99.9％(重量)的化合物，约20％至约80％更好，约40％至约70％最好。
除了该化合物之外，本发明的组合物还含有药学上认可的载体。本文中，“药学上认可的载体”指一种或多种适合给予人或较低级动物的，可配伍的固体或液体填充稀释剂或包囊物质。“可配伍的”在本文中指组合物中的组分能够与本发明的化合物彼此混合，而在一般使用条件下不会发生严重降低组合物药效的相互作用。当然，药学上认可的载体必须具有足够高的纯度和足够低的毒性，从而使它们适合给予待治的人或较低级动物。
可以用作药学上认可的载体或其组分的物质其实例是糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、乙酸纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石粉；固体润滑剂，例如硬脂酸、硬脂酸镁；硫酸钙；植物油，例如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和可可油；多元醇，例如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；藻酸；乳化剂，例如吐温；湿润剂，例如月桂基硫酸钠；色素；调味剂；赋形剂；制片剂；稳定剂；抗氧化剂；防腐剂；无热原水；等渗盐水和磷酸盐缓冲溶液。
主要根据化合物的给药方法来选择与本发明化合物联用的药学上认可的载体。
如果本发明化合物是注射给药，以非静脉注射为宜；药学上认可的载体以加有与血液可配伍的悬浮剂、pH调至约7.4的灭菌生理盐水为宜。这类可注射组合物宜包含约1％至约50％本发明化合物，约5％至约25％更好，每剂约10mg至约600mg本发明化合物也较好。
适合外用的药学上认可的载体包括适合在洗剂、霜剂、凝胶剂之类中使用的那些。外用组合物宜含有约1％至约50％软化剂(emollient)，约5％至的25％的软化剂更好。这类外用组合物宜包含约0.1％至约50％本发明化合物，约0.5％至10％更好，每剂约5mg至约3500mg也较好。
本发明化合物较好的给药方式是口服。因而较好的剂型是片剂、胶囊之类，其中含有安全有效量的化合物，该含量以约5mg至约3500mg为佳，约10mg至约1000mg更好，约25mg至约600mg最好。适用于制备口服的单位剂型的药学上认可的载体是本领域众所周知的。其选择取决于对口味、成本和贮存稳定性之类对本发明目的而言非关键性的次要因素的考虑，本领域熟练技术人员能够方便地作出此类选择。
本发明化合物中许多是疏水性的。如果要制备水基组合物或可溶于或混溶于水性介质的组合物，可在组合物中加入增溶剂。这类增溶剂的非限制性实例包括聚乙二醇，丙二醇，乙醇和聚氧乙烯(35)蓖麻油。
适用于本发明组合物的特别好的口服组合物载体包括以下本文所参考引用的文献中揭示的那些：1993年2月23日，Kelm和Bruns的美国专利5,189,066，其标题为：“tebufelone的药物组合物”(“Pharmaceutical Compositions ofTebufelone”)和1994年1月25日，Kelm和Dobrozsi的美国专利5,281,420，其标题为：“tebufelone的固体分散系组合物”(“Solid Dispersion Compositionsof Tebufelone”)
方法
本发明的另一方面内容是通过对需要治疗的人或较低级动物给予安全有效量的本发明化合物，来治疗和预防以炎症为特征的疾病的方法。本文中，“以炎症为特征的疾病”指已知包括炎症的病症，可能包括例如关节炎(例如类风湿性关节炎，骨关节炎，牛皮癣性关节炎，青年关节炎，Reiter氏综合征，感染性关节炎，和关节强硬性脊椎炎，全身性红斑狼疮和痛风)，以及与某种可鉴别的疾病相关或不相关的炎症。以炎症为特征的疾病还可能包括口腔炎症(例如与牙龈或牙周疾病相关的炎症)；胃肠道炎症(例如与溃疡和过敏性肠道疾病相关的炎症)；与皮肤病相关的炎症(例如牛皮癣，痤疮以及其它皮肤炎症)；与呼吸道相关的炎症(例如哮喘，支气管炎和变态反应)；以及与中枢神经系统相关的炎症(例Alzheimer氏病)。
本发明的另一方面内容是通过对需要治疗的人或较低级动物给予安全有效量的本发明化合物，来治疗和预防疼痛的方法。可通过给予本发明化合物来治疗或预防的疼痛包括外周痛，痛经，牙痛和下背痛。
本发明的另一方面内容是通过对需要治疗的人或较低级动物给予安全有效量的本发明化合物，来治疗和预防炎症部位氧化损伤的方法。不论何种具体机制，本发明化合物据信可抑制白三烯的合成，由此减少中性白细胞在炎症部位的积聚。
本发明的另一方面内容是通过对需要治疗的人或较低级动物给予安全有效量的本发明化合物，来治疗和预防胃及十二指肠溃疡或糜粒的方法。具体地说，这种由酒精或非甾体类消炎药(NSAID)引起的溃疡或糜粒可通过给予较好的本发明化合物来治疗和/或预防。
确定本发明药物的胃肠道安全性或胃肠道保护或使胃愈合的性能的试验是已知的。
以下参考文献中揭示和/或提到了确定急性胃肠安全性的方法：Unangst，P.C.，G.P.Shrum，D.T.Connor，R.D.Dyer，和D.J.Schrier，“新的用作5-脂氧合酶和环氧合酶双重抑制剂的l，2，4-噁二唑类和1，2，4-噻二唑类”(“Novel 1，2，4-Oxadiazoles and 1，2，4-Thiadiazoles as Dual 5-Lipoxygenase and CyclooxygenaseInhibitors”)， 药物化学杂志(J.Med.Chem.)，第35卷(1992)，pp.3691-3698；和Segawa，Y，O.Ohya，T.Abe，T.Omata等，“新的消炎药N-{3-[3-(哌啶基甲基)苯氧基]丙基}氨基甲酰基甲硫基]乙酯1(对氯苯甲酰)-5-甲氧基-2-甲基-3-吲哚乙酸的消炎、镇痛以及退热作用和胃肠道毒性”(“Anti-inflammatory，Analgesic，andAntipyretic Effects and Gastrointestinal Toxicity of the New Anti-inflammatory DrugN-{3-[3-(piperidinylmethyl)phenoxy]propyl}carbamoylmethylthio]ethyl 1-(p-chlorobenzoyl)5-Methoxy-2-methyl-3-indolyl acetate”)， Arzneim.-Forsch./Drug Res.，第42卷(1992)，pp.954-992。在本文所揭示的方法中，通常在服药后2小时，对动物的胃进行检查。以下参考文献揭示和/或提到了测定亚慢性胃肠安全性的方法：Melarange，R.，C.Gentry等，“萘丁美酮或其活性代谢物6-甲氧基-2-萘基乙酸(6MNA)的消炎作用和胃肠道作用”(“Anti-inflammatory andGastrointestinal Effects of Nabumetone or Its Active Metabolite，6-Methoxy-2-naphthylacetic Acid(6MNA)”)， Dig.Dis.Sci.，第37卷(1992)，pp.1847-1852；和Wong，S.，S.J.Lee等，“BF-389-一种新的具有低致溃疡可能性的抗炎药物的抗关节炎特性”(“Antiarthritic Profile of BF-389-A Novel Anti-inflammatoryAgent With Low Ulcerogenic Liability”)， 药物作用(Agent Actions)，第37卷(1992)，pp.90-91。
以下文献揭示和/或提到了测定急性胃肠保护作用的方法：Playford，R.J.，D.A.Versey，S.Haldane，M.R.Alison和J.Calan，“芬太尼对吲哚美辛诱导的胃损伤的剂量依赖性作用”(“Dose-dependent Effects ofFentanyl on Indometharin-inducedGastric Damage”)， 消化(Digestion)，第49卷(1991)，pp.198-203。在本文所揭示的方法中，雌性Lewis大鼠(130-175g)在服用胃损伤剂量的吲哚美辛前2小时和服用前的即刻，口服本发明化合物(40mg/kg每日2次)或载体。4小时后，利用CO2使大鼠窒息致死。利用数字化成象法测定胃体损伤(出血性损伤的毫米数)。
本发明较好的给药方式是口服，但也可考虑其它的已知给药方法，例如经皮肤粘膜给药(例如皮肤给药，直肠给药等)，和非经肠给药(例如皮下注射，肌内注射，动脉注射，静脉注射等)。还包括眼部给药和吸入法。这样，具体的给药方式包括但不限于口服，透皮，粘膜，舌下，鼻内，肌内，静脉内，腹膜内，皮下和外用。
本发明化合物的剂量按体重计以约0.2mg/kg至约70mg/kg为佳，约0.5mg/kg至约12mg/kg更好。较好的注射剂型包含约0.1mg/kg至约10mg/kg本发明化合物。较好的外用剂量包含约1mg/cm2至约200mg/cm2用于皮肤表面的本发明化合物。较好的口服剂量包含约0.5mg/kg至约50mg/kg为佳，约1mg/kg至约20mg/kg更好，约2mg/kg至约10mg/kg还要好。这些剂量每天分约1次至约6次给予较好，约2次至约4次更好。如此的日剂量至少给药1周为宜，至少2周更好，还要好的是至少1个月、至少2个月、至少6个月、1年、2年或更久。
组合物和方法实施例
以下非限制性实施例对本发明进行了说明。
                               实施例A
利用常规方法制备片剂形式的药物组合物，例如混合以下配方并直接压片：
               成份                     量(mg/每片)
              化合物11                       200
              微晶纤维素                     100
              淀粉羟基乙酸钠                 30
              硬脂酸镁                       3
每日口服2次时，上述组合物显著减轻类风湿性关节炎的病人的炎症。给骨关节炎的病人每日2次该组合物也获得了显著的疗效。
                               实施例B
利用常规方法将以下配方制备成胶囊形式的药物组合物：
               成份              量(mg/胶囊)
              化合物3                 200
              乳糖                    直至装满胶囊
给患类风湿性关节炎或骨关节炎的病人每日口服1次上述胶囊显著减轻了病人的症状。
                               实施例C
利用常规方法将以下配方制备成液剂形式的药物组合物：
                  成份                   量
                 化合物10                 200mg
                 EtOH                     4ml
                 甲基纤维素               0.4mg
                 蒸馏水                   76ml
                 吐温80                   1.6ml
给患类风湿性关节炎或骨关节炎的病人每日口服1次50ml上述组合物显著减轻了病人的症状。
                               实施例D
利用常规方法将以下配方制备成液剂形式的药物组合物：
                  成份                      量
                 微晶(微粉化的)化合物2       200mg
                 Avicel(微晶纤维素)          50mg
                 Tween 80                    1.6ml
                 甲基纤维素                  0.4mg
                 去离子水                    80ml
给患类风湿性关节炎或骨关节炎的病人每日口服2次100ml上述组合物显著减轻了病人的症状。
虽然，以上揭示了本发明具体的实施方法，但是在不背离本发明精神和范围的前体下可对在此所揭示的组合物进行多种改变和修改，这对本领域熟练技术人员来说是显而易见的。在后文的权利要求中力求涵盖本发明范围内的所有这类修改。

Claims (15)

1.具有以下结构的化合物：
其中
(a)W是-C(X’)-NRR’或NRC(X’)R’；
(b)X是O，X’是O或S；
(c)每个Y各自是氢或未取代的具有1至3个碳原子的直链烷基或3个碳原子的支链或环烷基，或者，两个Y连接成具有3至7个碳原子的环烷基；
(d)Z是未取代的支链或环状烃基，或者是未取代或烷基取代的苯基或苄基，Z除氢原子之外另有3至10个原子；
(e)R选自氢、具有1至6个碳原子的直链或支链烃基和具有3至6个碳原子的环烃基；
(f)R’选自氢、羟基、具有1至6个碳原子的直链或支链烃基或烃氧基，以及具有3至7个碳原子的环烃基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中的R是氢原子或甲基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中Y都各自选自氢、甲基和乙基；Z选自未取代的C4至C6的具有2个分支的支链烷基、未取代的C3至C6的环烷基和未取代的苯基。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中的R是氢，两个Y都是甲基，Z是叔丁基。
5.根据权利要求3所述的化合物，其中的R是氢或甲基，R’是C1至C6直链或单支链烃基或具有末端环烃基的直链烃基，它们是饱和的或因在非末端碳原子之间有一个双键而不饱和，或是C3至C6环烷基。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中的R’是未取代的。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中两个Y都是甲基，Z是叔丁基。
8.根据权利要求3所述的化合物，其中的R是氢或甲基，R’选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1-甲基丁基、乙氧基、苄基、苯乙基、环丁基、环戊基和环己基。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中两个Y都是甲基，Z是叔丁基。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中的R是氢。
11.根据权利要求8所述的化合物，其中R’选自甲基、乙基、正丙基、正丁基和乙氧基。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中的R是氢，两个Y都是甲基，Z是叔丁基，X’是氧。
13.一种组合物，它包含权利要求1，5，7和10中任一项所述的化合物和药学上认可的载体。
14.将安全有效量的权利要求1，5，7和10中任一项所述的化合物用于制造治疗需要治疗的人或较低级动物的炎症或疼痛的药物的用途。
15.将1至20mg/kg体重权利要求1，5，7和10中任一项所述的化合物用于制造治疗人类关节炎每日口服的药物的用途。
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