JPH10505089A - 抗炎症剤として有用なジヒドロベンゾフラン及び関連化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 下記構造（Ａ）を有する化合物〔式中（ａ）Ｗは‐Ｃ（Ｘ′）‐ＮＲＲ′又は‐ＮＲ‐Ｃ（Ｘ′）Ｒ′である；（ｂ）Ｘ及びＸ′は独立してＯ又はＳである；（ｃ）各Ｙは独立して水素、又は１〜約３の炭素原子を有する直鎖、分岐又は環式アルカニルであるか、あるいは２つのＹは３〜約７の炭素原子を有するアルカニル環を形成するように結合されている；（ｄ）Ｚは非置換分岐又は環式アルキル、あるいは非置換又はアルカニル置換フェニル又はベンジルである（Ｚは水素以外に３〜約１０の原子を有する）；（ｅ）Ｒは水素、１〜約６の炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキルと、３〜約６の炭素原子を有する環式アルキルから選択される；（ｆ）Ｒ′は水素、ヒドロキシ、１〜約６の炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキル又はアルコキシと、３〜約７の炭素原子を有する環式アルキルから選択される〕、このような化合物を含んでなる医薬組成物と、このような化合物を用いた炎症又は痛みの治療方法

Description

【発明の詳細な説明】 抗炎症剤として有用なジヒドロベンゾフラン及び関連化合物 技術分野 本発明は非ステロイド系抗炎症薬、特に置換ジヒドロベンゾフラン及び関連化 合物に関する。 発明の背景 あるジヒドロベンゾフラン化合物及びそれと構造的に関連した他の化合物は、 有意な疾患改変活性(disease altering activities)を有することがわかった。 このような化合物、それらの製造方法及びそれらの用途は下記参考文献で開示さ れている：１９８７年６月２日付でDoria,Romeo & Corno に発行された米国特許 第４，６７０，４５７号；１９８９年７月１８日付でDobson,Loomans,Mathews & Miller に発行された米国特許第４，８４９，４２８号；１９７８年１月１日付 で公開された吉富製薬（株）の日本特許公開第５３‐００５１７８号明細書； Hammond,M.L.,I.E.Kopka,R.A.Zambias,C.G.Caldwell,J.Boger,F.Baker,T.Bach,S .Luell & D.E.Maclntyre,"2,3-Dihydro-5-benzofuranols as Antioxidant-Based Inhibitors of Leukotriene Biosynthesis",J.Med.Chem.,Vol.32(1989),pp.100 6-1020；Ortiz de Montellano,P.R & M.A.Correia,"Suicidal Destruction of C ytochrome P-450 during Oxidative Drug Metabolism",Ann.Rev.Pharmacol.Toxi col.,Vol.23(1983),pp.481-503;Chakrabarti,J.K.,R.J.Eggleton,P.T.Gallagher ,J.Harvey,T.A.Hicks,E.A.Kitchen & C.W.Smith,"5-Acyl-3-substituted benzof uran-2(3H)-ones as Potential Anti-inflammatory Agents",J.Med.Chem.,Vol.3 0(1987),pp.1663-1668 本発明の目的は、有効な抗炎症、鎮痛及び／又は酸化防止活性を有した化合物 を提供することである。 本発明の別な目的は、有害な副作用をほとんど生じないこのような化合物を提 供することである。 本発明のもう１つの目的は、本化合物を用いて炎症及び／又は痛みを治療する ための方法を提供することである。 発明の要旨 本発明は下記構造を有する化合物に関する： 上記式中 （ａ）Ｗは‐Ｃ（Ｘ′）‐ＮＲＲ′又は‐ＮＲ‐Ｃ（Ｘ′）Ｒ′である； （ｂ）Ｘ及びＸ′は独立してＯ又はＳである； （ｃ）各Ｙは独立して水素、又は１〜約３の炭素原子を有する非置換直鎖、分 岐又は環式アルカニルであるか、あるいは２つのＹは３〜約７の炭素原子を有す る非置換アルカニル環を形成するように結合されている； （ｄ）Ｚは非置換分岐又は環式アルキル、あるいは非置換又はアルカニル置換 フェニル又はベンジルである（Ｚは水素以外に３〜約１０の原子を有する）； （ｅ）Ｒは水素、１〜約６の炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキルと、３〜 約６の炭素原子を有する環式アルキルから選択される； （ｆ）Ｒ′は水素、ヒドロキシ、１〜約６の炭素原子を有する直鎖又は分岐ア ルキル又はアルコキシと、３〜約７の炭素原子を有する環式アルキルから選択さ れる。 発明の具体的な説明 他で指摘されないかぎり、本明細書で用いられる“アルキル”とは、飽和又は 不飽和、非置換又は置換の直鎖、分岐又は環式炭化水素鎖を意味する。好ましい アルキルはＣ₁‐Ｃ₁₂；更に好ましくはＣ₁‐Ｃ₆；更に一層好ましくはＣ₁‐Ｃ₃ ；特に好ましくはＣ₂及びＣ₁である。好ましいアルキルは直鎖である。好ましい 分岐アルキルは１又は２つの分岐、好ましくは１つの分岐を有する。好ましい環 式アルキルは単環式であるか、又は単環式末端を有する直鎖である。好ましいア ルキルは飽和されている。不飽和アルキルは１以上の二重結合及び／又は１以上 の三重結合を有している。好ましい不飽和アルキルは１又は２つの二重結合ある いは１つの三重結合、更に好ましくは１つの二重結合を有している。好ましいア ルキルは非置換である。好ましい置換アルキルは一、二又は三置換、更に好まし くは一置換されている。好ましいアルキル置換基にはハロ、ヒドロキシ、アルコ キシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ）、ア リールオキシ（例えば、フェノキシ、クロロフェノキシ、トリルオキシ、メトキ シフェノキシ、ベンジルオキシ、アルキルオキシカルボニルフェノキシ、アシル オキシフェノキシ）、アシルオキシ（例えば、プロピオニルオキシ、ベンゾイル オキシ、アセトキシ）、カルバモイルオキシ、カルボキシ、メルカプト、アルキ ルチオ、アシルチオ、アリールチオ（例えば、フェニルチオ、クロロフェニルチ オ、アルキルフェニルチオ、アルコキシフェニルチオ、ベンジルチオ、アルキル オキシカルボニルフェニルチオ）、アリール（例えば、フェニル、トリル、アル キルオキシフェニル、アルキルオキシカルボニルフェニル、ハロフェニル）、ヘ テロサイクリル、ヘテロアリール、アミノ（例えば、アミノ、モノ及びジ‐Ｃ₁ ‐Ｃ₃アルカニルアミノ、メチルフェニルアミノ、メチルベンジルアミノ、Ｃ₁‐ Ｃ₃アルカニルアミド、カルバマミド、ウレイド、グアニジノ）がある。 本明細書で用いられる“アルカニル”とは飽和アルキルを意味する。 本明細書で用いられる“アルコキシ”とは‐Ｏ‐アルキルを意味する。 本明細書で用いられる“アリール”とは、６〜約１０の炭素原子を有する非置 換又は置換芳香族環を有した部分を意味する。好ましいアリールはフェニル及び ナフチルであり、最も好ましいアリールはフェニルである。好ましいアリールは 非置換である。好ましい置換アリールは一、二又は三置換、更に好ましくは一置 換されている。好ましいアリール置換基にはヒドロキシ、メルカプト、ハロ、メ チル、エチル及びプロピルがある。 本明細書で用いられる“ヘテロサイクリル”とは、２〜約６の炭素原子とＯ、 Ｓ及びＮから選択される１〜約４のヘテロ原子とを含めて３〜約８の環原子を有 する飽和又は不飽和非芳香族環を有した部分を意味する。好ましいヘテロ環は飽 和されている。好ましいヘテロ環は、環内に１又は２つのヘテロ原子、好ましく は環内に１つのヘテロ原子を含んだ環に５又は６つの原子を有している。具体的 な好ましいヘテロ環には、ピペリジニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル 、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル 、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル 、オキサチアゾリジニル、イソチアゾリジニル、アゼピニル、オキセピニル、ト リアゾリジニルがある。ヘテロ環は非置換又は置換、好ましくは非置換である。 好ましい置換ヘテロ環は一、二又は三置換、更に好ましくは一置換されている。 好ましいヘテロ環置換基にはアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、チオ、 アミノ、アミド、ウレイド、グアニジノ、チオカルバマミド、チオウレイドがあ る。 本明細書で用いられる“ヘテロアリール”とは、２〜５の炭素原子とＯ、Ｓ及 びＮから選択される１〜３のヘテロ原子とを含めて５又は６つの環原子を有する 芳香族環を有した部分を意味する。好ましいヘテロアリールは環中に１又は２つ のヘテロ原子、更に好ましくは環中に１つのヘテロ原子を有している。具体的な 好ましいヘテロアリールには、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニ ル、ピラジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラニル、チエニル、テトラ ゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フリル、オキサチアゾリルがある。ヘテ ロアリールは非置換又は置換、好ましくは非置換である。好ましい置換ヘテロ環 は一、二又は三置換、更に好ましくは一置換されている。好ましいヘテロアリー ル置換基にはアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、チオ、アミノ、アミド 、ウレイド、グアニジノ、チオカルバマミド、チオウレイドがある。 本明細書で用いられる“ハロ”とは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを 意味する。好ましいハロはフルオロ、クロロ及びブロモであり、更に好ましくは クロロ及びブロモ、特にクロロである。化合物 本発明は下記構造を有する化合物に関する： 上記構造中、Ｗは以下である： 上記構造中、Ｘ及びＸ′は独立してＯ又はＳである。好ましいＸはＯである。 好ましいＸ′はＯである。 上記構造中、各Ｙは独立して水素、１〜約３の炭素原子を有する非置換直鎖又 は分岐アルカニルと、約３つの炭素原子を有する環式アルキル、シクロプロピル から選択されるか、あるいはＹは環内に３〜約７の炭素原子を有する非置換環式 アルカニル環を形成するように一緒に結合されている。各Ｙは好ましくは水素、 メチル、エチル又はシクロプロピル、更に好ましくは水素又はメチル、最も好ま しくはメチルである。好ましくは、双方のＹは同一である。Ｙが一緒に結合され て環式環を形成している場合、その環は好ましくはシクロプロピル、シクロブチ ル又はシクロペンチル、更に好ましくはシクロプロピルである。 上記構造中、Ｚは非置換分岐又は環式アルキルと、非置換又はアルカニル置換 フェニル又はベンジルから選択され、Ｚは水素以外に３〜約１０の原子を有して いる。Ｚは好ましくは飽和されている。 Ｚは好ましくは約３〜約８の炭素原子、更に好ましくは約４〜約６の炭素原子 を有する分岐アルカニルである。Ｚは好ましくは２以上の分岐、更に好ましくは ２つの分岐を有する分岐アルカニルである。好ましい分岐アルカニルＺにはｔ‐ ブチル、ネオペンチル、イソプロピルがあり、最も好ましいのはｔ‐ブチルであ る。好ましい環式アルカニルＺにはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペン チル、シクロヘキシル、シクロヘプチルがある。好ましい環式アルカニルＺには 、末端シクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチル、特にシクロプロピル メチル又はシクロプロピルエチルを有したメチル又はエチルもある。非置換フェ ニル又はベンジルも好ましいＺである。 上記構造中、Ｒは水素、１〜約６の炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキルと 、３〜約６の炭素原子を有する環式アルキルから選択される。Ｒは、好ましくは 水素以外に０〜約１０、更に好ましくは０〜約６の原子を有している。好ましく は、Ｒのアルキル部分は飽和されている。更に好ましいＲは水素又はメチルであ る。 上記構造中、Ｒ′は水素、ヒドロキシ、１〜約６の炭素原子を有する直鎖又は 分岐アルキル又はアルコキシと、３〜約７の炭素原子を有する環式アルキルから 選択される。Ｒ′は好ましくは水素以外に０〜約１０、更に好ましくは０〜約６ の原子を有している。好ましくは、Ｒ′のアルキル部分は飽和されている。好ま しいＲ′はＣ₁‐Ｃ₅直鎖又は分岐アルカニルである。好ましいＲ′はＣ₁‐Ｃ₅直 鎖又は分岐アルカノイルである。好ましいＲ′はＣ₃‐Ｃ₆環式アルカニルである 。直鎖アルカニル、好ましくは末端シクロプロピル、シクロブチル又はシクロペ ンチルを有したメチル又はエチル、特にシクロプロピルメチル及びシクロプロピ ルエチルも好ましい。更に好ましいＲ′はメチル、エチル、ｎ‐プロピル、ｉ‐ プロピル、ｎ‐ブチル、１‐メチルプロピル、２‐メチルプロピル、１‐メチル ブチル、エトキシ、ベンジル、フェネチル、シクロプロピル、シクロブチル、シ クロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル及びシクロプロピルエチ ルから選択される。最も好ましいＲ′はメチル、エチル、ｎ‐プロピル、ｎ‐ブ チル及びエトキシから選択される。 Ｒは好ましくは非置換である。Ｒ′は好ましくは非置換である。置換アルキル Ｒ及びＲ′にとり好ましい置換基には、ヒドロキシ、メルカプト、ハロ、アミノ 、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、カルボキシア ルキル、フェニル、ハロフェニル、アルキルフェニル、アルコキシフェニル、カ ルボキシフェニル、カルボキシアルキルフェニル、ピリジル、アルキルピリジル 、ハロピリジル、アルコキシピリジル、カルボキシピリジル及びカルボキシアル キルピリジルがある。 本発明の好ましい化合物には、下記表で示されているようなＷ、Ｘ、Ｘ′、Ｒ 、Ｒ′、２つのＹ及びＺをもつ上記構造を有したものがある： 薬理活性を決定及び評価するために、動物での本化合物の試験は当業者に知ら れる様々なアッセイを用いて行われる。本化合物の抗炎症活性は、便宜上、炎症 反応に特徴的な局所浮腫と拮抗しうる本化合物の能力を試験するように考えられ たアッセイを用いて証明することができる。このような公知試験の例には、ラッ トカラゲナン浮腫試験、オキサゾロン誘導炎症マウス耳試験及びマウスアラカド ン酸誘導炎症耳試験がある。鎮痛活性は、マウスでのフェニルベンゾキノン誘導 身悶え試験及びラットでのRandall & Selitto 試験のような、業界公知モデルで 試験される。もう１つの有用な業界公知試験はラットアジュバント関節炎試験で あり、これは急性よりもむしろ慢性のモデルで抗炎症活性、抗関節炎及び抗吸収 活性を評価するために有用なモデルである。 薬理活性に関するこれら及び他の適切な試験は、１９７８年１２月１９日付で Moore に発行された米国特許第４，１３０，６６６号；１９８４年２月１４日付 でKatsumi らに発行された米国特許第４，４３１，６５６号；１９８４年４月３ 日付でKatsumi らに発行された米国特許第４，４４０，７８４号；１９８５年３ 月２８日付で公開されたKatsumi らの日本特許出願第８５／５４３１５号；１９ ８２年９月１日付で公開された山内製薬（株）の欧州特許出願第０，０５９，０ ９０号；Opas,E.V.,R.J.Bonney & J.L.Humes,"Prostaglandin and Leukotriene Synthesis in Mouse Ears Inflamed by Arachadonic Acid",The Journal of Inv estigative Dermatology,Vol.84,No.4(1985),pp.253-256；Swingle,K.F.,R.L.Be ll & G.G.I.Moore,"Anti-inflammatory Activity of Antioxidants",Anti-infla mmatory and Antirheumatic Drugs,Vol.III,Chapter4,K.D.Rainsford,ed.,CRC P ress,Inc.,(1985),pp.105-126；Adamkiewicz,V.W.,W.B.Rice & J.D.McColl,"Ant iphlogistic Effect of Trypsin in Normal and in Adrenalectomized Rats",Ca nadian Journal of Biochemistry & Physiology,Vol.33(1955),pp.332-339；Sel lye,H.,"Further Studies Concerning the Participation of the Adrenal Cort ex in the Pathogenesis of Arthritis",British Medical Journal,Vol.2(1949) ,pp.1129-1135；Winter,C.A.,E.A.Risley & G.W.Nuss,"Carrageenan-Induced Ed ema in Hind Paw of the Rats as an Assay for Antiinflammatory Drugs",Proc eedings of Society of Experimental Biology and Medicine,Vol.111(1962),pp 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多くの抗炎症薬、特に非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は特に経口投与 されたときに望ましくない胃腸副作用を起こし、このような副作用には潰瘍及び びらんがある。しばしば無症状であるこれらの副作用は入院を要するほどひどく なり、致死的なことさえある。本発明の化合物は、他のＮＳＡＩＤと比較してこ のような胃腸副作用を起こすことが通常少ない。本発明の一部の化合物は胃保護 性でもあり、潰瘍及びびらん、特にエタノール又は他のＮＳＡＩＤで起きる症状 から胃及び腸を保護する。 あるＮＳＡＩＤは、全身投与されたときに、ある肝酵素の全身レベルで望まし くない増加を起こす。本発明の化合物は肝酵素副作用を通常ほとんど又は全く起 こさない。 本発明で有用な化合物は、下記一般的反応スキームを用いて作ることができる ： スキーム１において構造IVの化合物の一般的製造方法は、公知の反応条件下に おける構造IIの適切なヘテロ環式カルボン酸と構造III の適切なアミンとの縮合 である。例えば、この反応は、適切な温度で塩化オキサリルのような試薬を用い てＣＨ₂Ｃｌ₂のような不活性ハロゲン化溶媒中でのカルボン酸の活性化、その後 に揮発性物質の蒸発と、適切なアミンとの反応により行える。一般的に、この反 応で有用な有機アミンは公知であって、市販されているか、又は容易に製造され る。一方、スキーム１において構造IVの化合物は、高温及び圧力下において一酸 化炭素ガス及び過剰の適切なアミン（構造III）の存在下でビス（トリフェニル ホスフィン）パラジウムジクロリドのようなパラジウム錯体の触媒量を用いて、 構造Ｉの適切なヘテロ環式ブロミドのカルボアミド化により製造することができ る。一般構造IIの酸も実質上同様の方法で製造してよく、その場合にカルボニル 化はパラジウム錯体、トリ‐ｎ‐ブチルアミンのような不揮発性三級アミン及び エタノールのような過剰アルコールの存在下で行われ、その後アルカリ性加水分 解及び酸性化が行われる。 構造Ｉの化合物は、スキーム１で示された環化反応で終わる一連の反応により 作られる。この環化を行う上で有用な反応条件は公知であり、例えばラジカル種 の仲介を伴うか、又はＰｄもしくはＮｉ配位錯体を伴う。このため、この変換を 行う上で適した反応条件は、例えばアゾ‐ビス‐イソブチリルニトリルのような ラジカル鎖開始剤の存在下で熱ジオキサン中トリ‐ｎ‐ブチルスズヒドリド、ト リス‐トリメチルシリルシラン又は次亜リン酸のような還元剤との処理である。 一方、閉環はトリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルホスフィン又はトリ メチルホスフィンのような三価アルキル又はアリールリン化合物の存在下におい てPｄ²⁺又はＮｉ²⁺塩含有の熱ジメチルホルムアミド溶媒中で行える。 環化反応のための基質は、公知の反応条件を用いて３‐クロロ‐２‐メチルプ ロペン、１‐クロロ‐２‐メチル‐２‐ブテン、１‐クロロメチルシクロペンテ ン又は１‐クロロメチルシクロブテンのようなアリル化ハライドでの適切な置換 フェノール又はチオフェノールのアリル化により得られる。例えば、３‐クロロ ‐２‐メチルプロペンは還流アセトン中触媒ヨウ化ナトリウムの存在下で置換フ ェノール又はチオフェノールと反応して、アリル化物質を与える。 置換フェノール又はチオフェノールは公知であって、市販されているか、又は 公知方法で容易に製造される。例えば、２，４‐ジブロモ‐６‐ｔ‐ブチルフェ ノールはＭｅＯＨ中で２‐ｔ‐ブチルフェノールと臭素との反応により得られ、 ２‐ブロモ‐６‐ｔ‐ブチルチオフェノールはテトラメチルエチレンジアミン又 はヘキサメチルホスホルアミドのような強い配位溶媒中で過剰のアルキルリチウ ム試薬での２‐ｔ‐ブチルチオフェノールの処理、その後低温でエーテル性溶媒 中１，２‐ジブロモテトラフルオロエタンとの反応により得られる。 スキーム２において構造III の化合物の一般的製造方法は、公知の反応条件下 で適切な酸クロリドでのスキーム２における構造Ｉのアシル化である。例えば、 この反応は触媒量のＮ，Ｎ‐ジメチル‐４‐アミノピリジンの存在下においてＣ Ｈ₂Ｃｌ₂中で行える。構造II又はIII のアミドはLawesson's試薬を用いて対応チ オアミドに変換される。スキーム２における構造IIのアミド又は対応チオアミド は、例えばアルキル化試薬として望ましいアルキルハライドを用いて、脱保護／ アルキル化の公知経路により構造III の化合物に変換される。ある状況下では、 本発明の主題である化合物の製造中に中間体のＮ、Ｓ又はＯを保護しておくこと が必要であると知られている。適切なＮ、Ｓ又はＯ保護基の導入及び除去は公知 である：例えば"Protective Groups in Organic Chemistry",J.F.W.McOmie,Adva nces in Organic Chemistry,3:159-190(1963)；T.W.Greene,P.G.M.Wuts,"Protec ting Groups in Organic Synthesis",Wiley(NewYork),1991参照。適切な保護基 の使用は、表現上説明されていなくても、本明細書で示されたプロセスにより意 味されている。合成例 下記非制限例では、本化合物の合成に関する情報を更に提供している。 例１ Ｎ‐プロピル（７‐tert‐ブチル‐３，３‐ジメチル‐２，３-ジヒドロベンゾ 〔ｂ〕フラン‐５‐イル）カルボキサミドの合成 ２，４‐ジブロモ‐６‐tert‐ブチルフェノール Ａｒ導入口、還流コンデン サー、滴下漏斗及び効率的磁気撹拌棒を備えた２ｌ３首フラスコに２‐tert‐ブ チルフェノール（１５０．２ｇ、１．００mol）及びＭｅＯＨ（３００ｍｌ）を 入れる。撹拌溶液を氷浴で冷却しながら、ニートＢｒ₂（３２１．６ｇ、２．０ １mol、２．０１ｅｑ）を０．５時間かけて滴下する（注意：この反応は発熱性 である。添加速度のコントロール）。反応はＴＬＣ（２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ）によりモニターしたところ、２時間後に完了する。反応混合液を反応フラスコ の２０ｍｌ洗液と一緒に１ｌビーカーに移す。赤色溶液は明橙色結晶物に急速に 固化する。結晶物をスチーム浴で加熱することにより再溶解させ、その後Ｈ₂Ｏ ４０ｍｌ中Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₅（１．４５ｇ、５．４mmol）の溶液と、その直後に新 鮮なＭｅＯＨ（６０ｍｌ）を加える。得られた懸濁液をスチーム浴上で１０分間 再加熱し（混合液は再溶解しない）、その後激しく撹拌しながら室温まで冷却さ せる。０．５時間後、実際上すべての黄色は消失し、淡橙白色結晶が沈殿する。 これらをロ過し、風乾して、淡橙白色小板として２，４‐ジブロモ‐６‐tert‐ ブチルフェノールを得る。 ２，４‐ジブロモ‐６‐tert‐ブチルフェニルイソブテニルエーテル Ａｒ導 入口及び磁気スターラーを備えた３０００ｍｌ３首フラスコに２，４‐ジブロモ ‐６‐tert‐ブチルフェノール（７０．０g、２２６mmol）、Ｋ₂ＣＯ₃（３７． ６ｇ、２７６mmol、１．２ｅｑ）、ＮａＩ（３．３８ｇ、２２．６mmol、０．１ ｅｑ）、β‐メタリルクロリド（３３．９ｍｌ、３３９mmol、１．５ｅｑ）及び アセトン（１５００ｍｌ）を入れる。反応混合液を２３℃で５６時間激しく撹拌 し、ＴＬＣ分析（石油エーテル）によりモニターする。固体物を濾去し、アセト ンで洗浄し、ロ液を回転蒸発させて（浴温は３５℃以下に保つ）、油状物を得る 。油状物をヘキサン（１００ｍｌ）に溶解し、シリカゲル（８０ｇ）と共に撹拌 する。スラリーをセライトのパッドでロ過し、追加ヘキサン（６×１００ ｍｌ）で溶出させる。ロ液を蒸発させて、黄色油状物として２，４‐ジブロモ‐ ６‐tert‐ブチルフェニルイソブテニルエーテルを得る。その物質をフリーザー で貯蔵し、できるだけ早く用いる。 ５‐ブロモ‐７‐tert‐ブチル‐３，３‐ジメチル‐２，３‐ジヒドロベンゾ 〔ｂ〕フラン 無水次亜リン酸（２７５ｇ、４．１６mol）は、トルエン（５× ５００ｍｌ）を用いて市販５０％水溶液（５５０ｇ）から水を共沸除去すること により製造する。Ａｒバブラー及び液浸Ａｒ導入口、還流コンデンサー、滴下漏 斗及び磁気スターラーを備えた５０００ｍｌ３首フラスコにジオキサン（３００ ０ｍｌ）、２，４‐ジブロモ‐６‐tert‐ブチルフェニルイソブテニルエーテル （５０．３ｇ、０．１４mol）、上記のように製造された無水次亜リン酸（２７ ５ｇ、４．１６mol）及びトリエチルアミン（５８５ｍｌ、４．１６mol）を入れ る。５０℃まで発熱がみえる。混合液をＡｒの３０分間吹込みにより脱気し、そ の後Ａｒ雰囲気下で維持する。アゾ‐ビス‐イソブチリルニトリル（ＡＩＢＮ） の溶液（脱気ジオキサン中０．７Ｍ溶液２０ｍｌ）を滴下漏斗で加える。撹拌溶 液を還流させる。０．５時間毎に、ＡＩＢＮ溶液２０ｍｌを追加する。反応は出 発物質の消失についてＴＬＣによりモニターする。３時間後にＡＩＢＮの追加を 止め、反応液を更に１４時間還流させ、その後２４℃に冷却する。反応液を塩水 （２５０ｍｌ）及び１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍｌ）の混合液で２回抽出する。有機 層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、ロ過し、蒸発させて、白色固体物と混合された黄色油 状物を得る。これをヘキサン（３００ｍｌ）で摩砕し、不溶性物質を濾去し、新 鮮なヘキサン（５０ｍｌ）ですすいで、廃棄する。ヘキサンを蒸発させて、無色 油状物として５‐ブロモ‐７‐tert‐ブチル‐３，３‐ジメチル‐２，３‐ジヒ ドロベンゾ〔ｂ〕フラン及びその脱ブロモ化アナログの８：１混合物を得る。 ７‐tert-ブチル‐３，３‐ジメチル‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン ‐５‐イルカルボン酸 新鮮蒸留ＴＨＦ（４４ｍｌ）中５‐ブロモ‐７-tert‐ ブチル‐３，３‐ジメチル‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン（１２．４ｇ 、４４．０mmol）の溶液をＡｒ下で−７８℃に冷却し、ｎ‐ブチルリチウム（ヘ キサン中２．５Ｍ；１５．０ｍｌ、３７．５mmol）の溶液をシリンジで滴下する 。やや発熱がみられ、乳濁懸濁液が生じる。懸濁液を−２０℃に加温し、その後 −５０℃まで冷却させる。得られた懸濁液に大過剰の新鮮微粉化固体ＣＯ₂を加 える。得られた混合液を０℃に加温する。１時間後に、混合液を０．１Ｎ Ｎａ ＯＨ（４０ｍｌ）とヘキサン（３×３０ｍｌ）に分配する。ヘキサン層を（Ｍｇ ＳＯ₄）乾燥し、ロ過し、蒸発させて、７‐tert‐ブチル‐３，３‐ジメチル‐ ２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フランを得る。水層を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ２に酸 性化し、Ｅｔ₂Ｏ（３×２０ｍｌ）で抽出する。Ｅｔ₂Ｏ層を合わせ、（ＭｇＳＯ₄ ）乾燥し、ロ過し、蒸発させて、所望のカルボン酸を得る。 ７‐tert‐ブチル‐３，３‐ジメチル‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン ‐５‐イルカルボン酸クロリド ＴＨＦ（６６ｍｌ）及びＤＭＦ（０．１３ｍｌ ）中７‐tert‐ブチル‐３，３‐ジメチル‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラ ン‐５‐イルカルボン酸（３．９９ｇ、１５．９mmol）の氷冷溶液に塩化オキサ リル（２．１ｍｌ）を滴下する。ガス発生が止んだ後、反応液を２４℃に加温し て、２時間撹拌する。揮発性物質を蒸発させて、低融点固体物として塩化物を得 る。 Ｎ‐プロピル（７‐tert‐ブチル‐３，３‐ジメチル‐２，３−ジヒドロベン ゾ〔ｂ〕フラン‐５‐イル）カルボキサミド ＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍｌ）中（７‐ tert‐ブチル‐３，３‐ジメチル‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン‐５‐ イル）カルボン酸クロリド（４５０ｍｇ、１．６９mmol）の溶液にｎ‐プロピル アミン（２ｍl）を一度で加える。発熱反応が静まった後、混合液を蒸発させて １Ｎ ＨＣｌ（１０ｍｌ）に懸濁させる。不溶性物質をロ過し、イソプロ パノール／Ｈ₂Ｏから結晶化させて、白色針状物としてＮ‐プロピル（７‐tert ‐ブチル‐３，３‐ジメチル‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン‐５‐イル ）カルボキサミドを得る。 例２ Ｎ‐プロピル（７‐tert‐ブチル‐３，３‐ジメチル‐２，３−ジヒドロベンゾ 〔ｂ〕フラン‐５‐イル）チオアミドの合成 乾燥トルエン（７ｍｌ）中Ｎ‐プロピル（７‐tert‐ブチル‐３，３‐ジメチ ル‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン‐５‐イル）カルボキサミド（１８８ ｍｇ、０．６５mmol）及びLawesson's試薬（１４１ｍｇ、０．３５mmol）の混合 液をアルゴン雰囲気下で４．５時間還流する。トルエン除去後、得られた固体物 をフラッシュクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し て、黄色状結晶としてＮ‐プロピル（７‐tert‐ブチル‐３，３‐ジメチル‐２ ，３‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン‐５‐イル）チオアミドを得る。 例３ Ｎ‐（７‐tert‐ブチル‐３，３‐ジメチル‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フ ラン‐５‐イル）プロパナミドの合成 ７‐tert‐ブチル‐３，３‐ジメチル‐５‐ニトロ‐２，３‐ジヒドロベンゾ 〔ｂ〕フラン 氷酢酸（８０ｍｌ）中７‐tert‐ブチル‐３，３‐ジメチル‐２ ,３‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン（１０．０ｇ、４９．０mmol）の溶液を７０ ％硝酸（４．０ｍｌ、６３．７mmol）で滴下処理し、２４℃で４時間撹拌させる 。ＴＬＣ（ヘキサン）を用いて反応進行をモニターする。反応混合液をＥｔ₂Ｏ （１００ｍｌ）とＨ₂Ｏ（１００ｍｌ）に分配する。Ｅｔ₂Ｏ層をＨ₂Ｏ（５０ｍ ｌ）及び飽和Ｎａ₂ＣＯ₃（５０ｍｌ）で洗浄し、（ＭｇＳＯ₄）乾燥し、ロ過し 、赤色固体物（９．１２ｇ）に蒸発させる。ヘキサンからの結晶化で、橙色固体 物として７‐tert‐ブチル‐３，３‐ジメチル‐５‐ニトロ‐２，３‐ジヒドロ ベンゾ〔ｂ〕フランを得る。 ５‐アミノ‐７‐tert‐ブチル‐３，３‐ジメチル‐２，３‐ジヒドロベンゾ 〔ｂ〕フラン ＥｔＯＨ（６０ｍｌ）中７‐tert‐ブチル‐３，３‐ジメチル‐ ５‐ニトロ‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン（２．２ｇ、８．８mmol）及 び１０％Ｐｄ炭（２２０ｍｇ）の混合液に２４℃及び４０ｐｓｉ（約２．８kg/ cm²）のＨ₂で３時間水素付加する。反応はＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１： １９）によりモニターする。反応混合液をＮ₂に排出し、セライトでロ過し、蒸 発させて、紫色固体物として５‐アミノ‐７‐tert‐ブチル‐３，３‐ジメチル ‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フランを得る。 Ｎ‐（７‐tert‐ブチル‐３，３‐ジメチル‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕 フラン‐５‐イル）プロパナミド ＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍｌ）中５‐アミノ‐７‐te rt‐ブチル‐３，３‐ジメチル‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン（４００ ｍｇ、１．８４mmol）及びジメチルアミノピリジン（６１ｍｇ、０．５０mmol） の溶液に２４℃で塩化プロピニル（１６０μｌ、１．８４mmol）を一度に加える 。反応液を１時間撹拌し、ＴＬＣ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、９：１）でモニター する。混合液をＥｔ₂Ｏ（５ｍｌ）で希釈し、細かな沈殿物を濾去する。濾液を 橙色固体物に蒸発させ、プレパラティブＴＬＣ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、９：１ ）により精製して、白色固体物としてＮ‐（７‐tert‐ブチル‐３，３‐ジメチ ル‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン‐５‐イル）プロパナミドを得る。 例４ Ｎ‐（７‐tert‐ブチル‐３，３‐ジメチル‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フ ラン‐５‐イル）アセトアミドの合成 ＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍｌ）中５‐アミノ‐７‐tert‐ブチル‐３，３‐ジメチル ‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン（４００ｍｇ、１．８４mmol）及びジメ チルアミノピリジン（２４７ｍｇ、２．０２４mmol）の溶液に２４℃で塩化アセ チル（１３０μｌ、１．８４mmol）を一度に加える。反応液を１時間撹拌し、Ｔ ＬＣ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、９：１）でモニターする。混合液をＥｔ₂Ｏ（５ ｍｌ）で希釈し、細かな沈殿物を濾去する。濾液を橙色固体物に蒸発させ、プレ パラティブＴＬＣ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、９：１）により精製して、白色固体 物としてＮ‐（７‐tert‐ブチル‐３，３‐ジメチル‐２，３‐ジヒドロベンゾ 〔ｂ〕フラン‐５‐イル）アセトアミドを得る。組成物 本発明の組成物は、安全有効量の本化合物と製薬上許容されるキャリアを含ん でいる。本明細書で用いられる“安全有効量”とは、健全な医学的判断の範囲内 において（妥当な利益／危険比で）治療される症状で有意に改善を誘導する上で 十分だが、重度の副作用を避ける上で十分に低い化合物の量を意味する。化合物 の安全有効量は、治療される具体的な症状、治療される患者の年齢及び身体条件 、症状の程度、治療期間、併用療法の性質、利用される具体的な製薬上許容され るキャリアと、担当医の知識及び熟練に属する類似ファクターに応じて変わる。 本発明の組成物は、好ましくは約０．１〜約９９．９重量％、更に好ましくは 約２０〜約８０％、最も好ましくは約４０〜約７０％の化合物を含んでいる。 化合物に加えて、本発明の組成物は製薬上許容されるキャリアを含有している 。本明細書で用いられる“製薬上許容されるキャリア”という用語は、ヒト又は それより下等の動物への投与に適した１種以上の適合性固体又は液体フィラー希 釈物又は封入物質を意味する。本明細書で用いられる“適合性”という用語は、 通常の使用状況下で組成物の薬効を実質上減少させる相互作用がないように、組 成物の諸成分が本化合物と及び互いに混合しうることを意味する。製薬上許容さ れ るキャリアは、勿論、治療されるヒト又はそれより下等の動物への投与にそれら を適させる上で十分に高い純度と十分に低い毒性でなければならない。 製薬上許容されるキャリア又はその成分として使える物質の一部の例は、ラク トース、グルコール及びスクロースのような糖；コーンスターチ及びポテトスタ ーチのようなデンプン；セルロースと、ナトリウムカルボキシメチルセルロース 、エチルセルロース、酢酸セルロースのようなその誘導体；粉末トラガカント； 麦芽；ゼラチン；タルク；ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムのような固 体滑沢剤；硫酸カルシウム；ピーナツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、コーン 油及びテオブロマ油のような植物油；プロピレングリコール、グリセリン、ソル ビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールのようなポリオール；アル ギ 剤；香味剤；賦形剤；錠剤形成剤；安定剤；酸化防止剤；保存剤；無発熱物質水 ；等張液；リン酸緩衝液である。 本化合物と併用される製薬上許容されるキャリアの選択は、化合物が投与され る方法で基本的に決められる。 本化合物が注射されるならば、それは非静脈内で注射されることが好ましく、 好ましい製薬上許容されるキャリアは血液適合性懸濁剤を含有した無菌生理塩水 であり、そのｐＨは約７．４に調整されている。このような注射用組成物は、好 ましくは約１〜約５０％の本化合物、更に好ましくは約５〜約２５％、しかも好 ましくは約１０〜約６００ｍｇ／回の本化合物を含んでいる。 局所適用に向いた製薬上許容されるキャリアには、ローション、クリーム、ゲ ル等で使用に適したものがある。局所組成物は、好ましくは約１〜約５０％の皮 膚軟化剤、更に好ましくは約５〜約２５％の皮膚軟化剤を含有している。このよ うな局所組成物は、好ましくは約０．１〜約５０％、更に好ましくは約０．５〜 約１０％、しかも好ましくは約５〜約３５００ｍｇ／回の本化合物を含んでいる 。 本化合物を投与する好ましい様式は経口である。したがって、好ましい単位剤 形は錠剤、カプセル等であり、好ましくは約５〜約３５００ｍｇ、更に好ましく は約１０〜約１０００ｍｇ、最も好ましくは約２５〜約６００ｍｇで安全有効量 の化合物を含んでいる。経口投与用単位剤形の製造に適した製薬上許容されるキ ャリアは当業界で周知である。それらの選択は本発明の目的にとり重要でない味 、コスト及び貯蔵安定性のような二次的考慮事項に依存し、当業者により難なく 行える。 本化合物の多くは疎水性である。水性ベース組成物あるいは水性媒体に可溶性 又は混和性の組成物を提供することが望まれるならば、溶解剤も組成物に含有さ せてよい。このような溶解剤の非制限例には、ポリエチレングリコール、プロピ レングリコール、エタノール及びポリオキシエチレン（３５）ヒマシ油がある。 本発明の組成物に適した特に好ましい経口組成物キャリアは、“テブフェロン の医薬組成物”と題される１９９３年２月２３日付で発行されたKelm & Brunsの 米国特許第５，１８９，０６６号と、“テブフェロンの固体分散組成物”と題さ れる１９９４年１月２５日付で発行されたKelm & Dobrozsi の第５，２８１，４ ２０号明細書で開示されており、参考のため本明細書に組み込まれる。方法 本発明のもう１つの面は、治療の必要なヒト又はそれより下等の動物に安全有 効量の本化合物を投与することによる、炎症で特徴付けられる疾患の治療又は予 防方法である。本明細書で用いられる“炎症で特徴付けられる疾患”という用語 は炎症を伴うことが知られた症状を意味し、関節炎（例えば、リウマチ様関節炎 、骨関節炎、乾癬性関節炎、若年性関節炎、ライター症候群、感染性関節炎、強 直性脊椎炎、全身性狼瘡、紅斑及び通風）と、同一視しうる疾患を伴うか又は伴 わない炎症の存在のような症状を含む。炎症で特徴付けられる疾患には、口腔の 炎症（例えば、歯肉炎又は歯周疾患に伴う炎症）、胃腸管の炎症（例えば、潰瘍 及 び過敏性腸疾患に伴う炎症）、皮膚疾患に伴う炎症（例えば、乾癬、アクネ及び 他の皮膚炎症）、呼吸管に伴う炎症（例えば、喘息、気管支炎及びアレルギー） と、中枢神経系の炎症（例えば、アルツハイマー病）が更にある。 本発明のもう１つの面は、治療の必要なヒト又はそれより下等の動物に安全有 効量の本化合物を投与することによる、痛みの治療又は予防方法である。本化合 物を投与することで治療又は予防できる痛みには、末梢痛、月経痛、歯痛及び下 部背中痛がある。 本発明のもう１つの面は、治療の必要なヒト又はそれより下等の動物に安全有 効量の本化合物を投与することによる、炎症部位での酸化障害の予防方法である 。特定のメカニズムに制限されず、本化合物はロイコトリエン合成を阻害して、 それにより炎症部位で好中球蓄積を減少させると考えられる。 本発明のもう１つの面は、治療の必要なヒト又はそれより下等の動物に安全有 効量の本化合物を投与することによる、胃又は十二指腸潰瘍又はびらんの治療又 は予防方法である。特に、エタノール又は非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ ）に起因するこのような潰瘍又はびらんは、好ましい本化合物の投与により治療 及び／又は予防できる。 本化合物の胃腸安全性、胃保護性又は胃治癒性を調べる上で適切な試験が知ら れている。 急性胃腸安全性を調べる方法は下記参考文献で開示及び／又は言及されている ：Unangst,P.C.,G.P.Shrum,D.T.Connor,R.D.Dyer,& D.J.Schrier,"Novel 1,2,4- Oxadiazoles and 1,2,4-Thiadiazoles as Dual 5-Lipoxygenase and Cyclooxyge nase Inhibitor",J.Med.Chem.,Vol.35(1992),pp.3691-3698；Segawa,Y,O.Ohya,T .Abe,T.Omata,et al.,"Anti-inflammatory,Analgesic and Antipyretic Effects and Gastrointestinal Toxicity of the New Anti-inflammatory Drug N-[3-[3 -(piperidinylmethyl)phenoxy]propyl] carbamoylmethylthio]ethyl 1-(p-chlorobenzoyl)5-Methoxy-2-methyl-3-indoly lacetate",Arzneim-Forsch/Drug Res.,Vol.42(1992),pp.954-992。本明細書で開 示された方法において、動物の胃は典型的には化合物を投与してから２時間後に 試験される。長期に近い胃腸安定性を調べる方法は下記参考文献で開示及び／又 は言及されている：Melarange,R.,C.Gentry,et al.,"Anti-inflammatory and Ga strointestinal Effects of Nabumetone or its Active Metabolite,6-Methoxy- 2-naphthylacetic Acid(6MNA)",Dig.Dis.Sci.,Vol.37(1992),pp.1847-1852；Won g,S.,S.J.Lee,et al.,"Antiarthritic Profile of BF-389-A Novel Anti-inflam matory Agent With Low Ulcerogenic Liability",Agents Actions,Vol.37(1992) ,pp.90-91 急性胃保護を調べる方法は下記参考文献で開示及び／又は言及されている：Pl ayford,R.J.,D.A.Versey,S.Haldane,M.R.Alison & J.Calan,"Dose-dependent Ef fects of Fentanyl on Indometharin-induced Gastric Damage",Digestion,Vol. 49(1991),pp.198-203。そこで開示された方法において、雌性Lewisラット（１３ ０〜１７５ｇ）にインドメタシンの胃障害用量の投与から２時間目とその投与の 直前に本化合物（４０mg/kgｂ．ｉ．ｄ．）又はビヒクルを経口投与する。ラッ トをＣＯ₂窒息の４時間後に屠殺する。胃体障害（出血病変のミリメートル）は 画像をデジタル化することで測定する。 本化合物の好ましい様式は経口であるが、他の公知の投与方法、例えば皮膚粘 膜（例えば、皮膚、直腸等）及び非経口（例えば、皮下注射、、筋肉内注射、関 節内注射、静脈内注射等）も考えられる。眼投与及び吸入も含まれる。このため 、具体的な投与様式には経口、経皮、粘膜、舌下、鼻内、筋肉内、静脈内、腹腔 内、皮下及び局所投与があるが、それらに限定されない。 本化合物の好ましい用量は約０．２〜約７０mg/kg、更に好ましくは約０．５ 〜約１２mg/kgである。好ましい注射用量は約０．１〜約１０mg/kgの本化合物 を含む。好ましい局所用量は、皮膚表面に適用される本化合物約１〜約２００mg /cm²を含む。好ましい経口用量は約０．５〜約５０mg/kg、更に好ましくは約１ 〜約２０mg/kg、更に一層好ましくは約２〜約１０mg/kgの本化合物を含む。この ような用量は、好ましくは１日約１〜約６回、更に好ましくは１日約２〜約４回 投与される。このような１日用量は、好ましくは少くとも１週間、しかも好まし くは少くとも２週間、しかも好ましくは少くとも１月間、しかも好ましくは少く とも２月間、しかも好ましくは少くとも６月間、１年間、２年間以上にわたり投 与される。組成物及び方法例 下記非制限例は本発明について説明している。 例Ａ 錠剤形態の医薬組成物は、下記のように処方して、混和及び直接圧縮のような 常法により製造する： 成 分 量（ｍｇ／錠剤） 化合物１１ ２００ 微結晶セルロース １００ デンプングリコール酸ナトリウム ３０ ステアリン酸マグネシウム ３ １日２回経口投与したとき、上記組成物はリウマチ様関節炎にかかった患者で 炎症を有意に減少させる。有意の効果は骨関節炎にかかった患者にこの組成物の １日２回投与によっても得られる。 例Ｂ カプセル形態の医薬組成物は、下記のように処方して、常法により製造する： 成 分 量（ｍｇ／カプセル） 化合物３ ２００ ラクトース カプセルの容量を満たすまで １日１回経口投与された上記カプセルは、リウマチ様関節炎又は骨関節炎にか かった患者の症状を実質上減少させる。 例Ｃ 液体形態の医薬組成物は、下記のように処方して、常法により製造する： 成 分 量 化合物１０ ２００ｍｇ ＥｔＯＨ ４ｍｌ メチルセルロース ０．４ｍｇ 蒸留水 ７６ｍｌ Tween ８０ １．６ｍｌ １日１回経口投与された上記組成物５０ｍｌは、リウマチ様関節炎又は骨関節 炎にかかった患者の症状を実質上減少させる。 例Ｄ 液体形態の医薬組成物は、下記のように処方して、常法により製造する： 成 分 量 微結晶（微粉化）化合物２ ２００ｍｇ Avicel（微結晶セルロース） ５０ｍｇ Tween ８０ １．６ｍｌ メチルセルロース ０．４ｍｇ 脱イオン水 ８０ｍｌ １日２回経口投与された上記組成物１００ｍｌは、リウマチ様関節炎又は骨関 節炎にかかった患者の症状を実質上減少させる。 本発明の具体的態様が記載されてきたが、本明細書で開示された組成物に対す る様々な変更及び修正が本発明の精神及び範囲から逸脱せずに行えることは当業 者に明らかであろう。添付された請求の範囲では、本発明の範囲内に属するこの ようなすべての修正を包含していると考えられる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 333/52 Ｃ０７Ｄ 333/52 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，Ｃ Ｚ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，Ｓ Ｉ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ヤヌーシュ，ジョン マイケル アメリカ合衆国オハイオ州、ウェスト、チ ェスター、デザート、スプリングス、コー ト、7385

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 下記構造を有する化合物： 〔上記式中 （ａ）ＷはＣ（Ｘ′）ＮＲＲ′又はＮＲＣ（Ｘ′）Ｒ′である； （ｂ）Ｘ及びＸ′は各々独立してＯ又はＳである； （ｃ）各Ｙは独立して水素、又は１〜３の炭素原子を有する非置換直鎖、分岐 又は環式アルカニルであるか、あるいは２つのＹは３〜７の炭素原子を有するア ルカニル環を形成するように結合されている； （ｄ）Ｚは非置換分岐又は環式アルキル、あるいは非置換又はアルカニル置換 フェニル又はベンジルである（Ｚは水素以外に３〜１０の原子を有する）； （ｅ）Ｒは水素、１〜６の炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキルと、３〜６ の炭素原子を有する環式アルキルからなる群より選択される； （ｆ）Ｒ′は水素、ヒドロキシ、１〜６の炭素原子を有する直鎖又は分岐アル キル又はアルコキシと、３〜７の炭素原子を有する環式アルキルからなる群より 選択される〕。 ２． Ｘが酸素であり、Ｒが水素又はメチル、好ましくは水素である、請求項 １に記載の化合物。 ３． 各Ｙが独立して水素、メチル及びエチルからなる群より選択され、Ｚが ２つの分岐を有する非置換Ｃ₄‐Ｃ₆分岐アルカニル、非置換Ｃ₃‐Ｃ₆シクロアル カニルと非置換フェニルからなる群より選択される、請求項１又は２に記載の化 合物。 ４． Ｒが水素であり、双方のＹがメチルであり、Ｚがｔ‐ブチルである、請 求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。 ５． Ｒが水素又はメチルであり、Ｒ′がＣ₁‐Ｃ₆直鎖又は単分岐アルキル、 飽和されているか又は非末端炭素原子間で１つの二重結合で不飽和にされた、末 端環式アルキルを有する直鎖アルキル、又はＣ₃‐Ｃ₆シクロアルカニルであり、 好ましくはＲ′が非置換である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。 ６． Ｒが水素又はメチルであり、Ｒ′がメチル、エチル、ｎ‐プロピル、ｉ ‐プロピル、ｎ‐ブチル、１‐メチルプロピル、２‐メチルプロピル、１‐メチ ルブチル、エトキシ、ベンジル、フェネチル、シクロブチル、シクロペンチル及 びシクロヘキシルからなる群より選択され、好ましくはメチル、エチル、ｎ‐プ ロピル、ｎ‐ブチル及びエトキシからなる群より選択される、請求項１〜５のい ずれか一項に記載の化合物。 ７． Ｒが水素であり、双方のＹがメチルであり、Ｚがｔ‐ブチルであり、Ｘ 及びＸ′の双方が酸素である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。 ８． 請求項１、５、６又は７に記載された化合物と製薬上許容されるキャリ アを含んでなる組成物。 ９． 治療の必要なヒト又はそれより下等の動物への請求項１、５、６又は７ に記載された化合物の安全有効量の投与からなる、炎症又は痛みの治療方法。 １０． 治療の必要なヒトへの請求項１、５、６又は７に記載された化合物１ 〜２０mg/kgの日常的経口投与からなる、関節炎の治療方法。