JP2010533724A - カンナビノイド受容体の複素環式モジュレーター - Google Patents
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Abstract
Description
[式中、
R1は、NH2、NHR4、NR4R5からなる群から選択され、それらのいずれの炭素原子も置換されていてもよく、
R2は、水素、アリール、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アルケニル、及びアルキニルからなる群から選択され、それらのいずれの炭素原子も置換されていてもよく、
R3は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、それらのいずれの炭素原子も置換されていてもよく、並びに、
R4及びR5は、独立に変化し、アリール、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アルケニル、及びアルキニルからなる群から選択され、それらのいずれの炭素原子も置換されていてもよい]
又はその塩、エステル若しくはプロドラッグ、
並びに、構造式III:
[式中、
R1は、NH2、NHR5、NR5R6からなる群から選択され、それらのいずれの炭素原子も置換されていてもよく、
R2は、水素、アリール、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アルケニル、及びアルキニルからなる群から選択され、それらのいずれの炭素原子も置換されていてもよく、
R3及びR4は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
R5及びR6は、アリール、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アルケニル、及びアルキニルからなる群から独立に選択され、
R2が水素である場合、R3は、t−ブチル、ブロモ、メトキシ、又は
ではない]
又はその塩、エステル若しくはプロドラッグ、
によって提示され定義される。
[式中、
R1は、NH2、NHR3、NR3R4からなる群から選択され、それらのいずれの炭素原子も置換されていてもよく、
R2は、水素、アリール、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アルケニル、及びアルキニルからなる群から選択され、それらのいずれの炭素原子も置換されていてもよく、
R3及びR4は、アリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、アルケニル、及びアルキニルからなる群から独立に選択され、それらのいずれの炭素原子も置換されていてもよい]
又はその塩、エステル若しくはプロドラッグ、
及び構造式IV:
[式中、
R1は、NH2、NHR3、NR3R4からなる群から選択され、それらのいずれの炭素原子も置換されていてもよく、
R2は、水素、アリール、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アルケニル、及びアルキニルからなる群から選択され、それらのいずれの炭素原子も置換されていてもよく、
R3及びR4は、アリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、アルケニル、及びアルキニルからなる群から独立に選択され、それらのいずれの炭素原子も置換されていてもよく、
R2が水素である場合、R1は、NH2、
及び
ではない]
又はその塩、エステル若しくはプロドラッグ、
及び構造式V:
[式中、
R1は、シクロヘキシルアミノ、ピペリジニル、及びo−ヨードアニリノからなる群から選択され、
R2は、置換されていてもよいフェニルである]
又はその塩、エステル若しくはプロドラッグ、
構造式VI:
[式中、
qは、0〜2の範囲の整数であり、
Xは、存在しない又は存在して−O−、−S−、−Se−、NR6、−SO−、又は−SO2−を表し、
Zは、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−Se−、又はNR7を表し、
R1は、NH2、NHR4、NR4R5、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アルケニル、及びアルキニルからなる群から選択され、それらのいずれの炭素原子も置換されていてもよく、
R2は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、及びアルコキシルからなる群から選択され、それらのいずれの炭素原子も置換されていてもよく、
R3は、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、アルケニル、及びアルキニルからなる群から選択され、それらのいずれの炭素原子も置換されていてもよく、
R4及びR5は、独立に変化し、アリール、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アルケニル、及びアルキニルからなる群から選択され、それらのいずれの炭素原子も置換されていてもよく、
R6は、水素、アリール、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アルケニル、及びアルキニルからなる群から選択され、それらのいずれの炭素原子も置換されていてもよく、
R7は、水素、アリール、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アルケニル、及びアルキニルからなる群から選択され、それらのいずれの炭素原子も置換されていてもよい]
又はその塩、エステル若しくはプロドラッグ、
で定義される化合物が含まれる。
[式中、
qは、0〜2の範囲の整数であり、
Xは、存在しない又は存在して−O−、−S−、−Se−、NR6、−SO−、又は−SO2−を表し、
Zは、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−Se−、又はNR7を表し、
R1は、NH2、NHR4、NR4R5、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アルケニル、及びアルキニルからなる群から選択され、それらのいずれの炭素原子も置換されていてもよく、
R2は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、及びアルコキシルからなる群から選択され、それらのいずれの炭素原子も置換されていてもよく、
R3は、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、アルケニル、及びアルキニルからなる群から選択され、それらのいずれの炭素原子も置換されていてもよく、
R4及びR5は、独立に変化し、アリール、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アルケニル、及びアルキニルからなる群から選択され、それらのいずれの炭素原子も置換されていてもよく、
R6は、水素、アリール、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アルケニル、及びアルキニルからなる群から選択され、それらのいずれの炭素原子も置換されていてもよく、
R3及びR6は一緒になってシクロアルキルを形成してもよく、該シクロアルキルは3〜10個の炭素原子を含み及び1つ又は複数のへテロ原子で、又は−CO−、−SO−、−SO2−、−CHOH−若しくは−NR13−によって中断されていてもよく、
R7は、水素、アリール、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アルケニル、及びアルキニルからなる群から選択され、それらのいずれの炭素原子も置換されていてもよく、
R8及びR9は、水素、アルキル、アルコキシルからなる群から選択され、又は一緒になってカルボニルを形成することができる]
又はその塩、エステル若しくはプロドラッグ、
で定義される化合物が含まれる。
本発明を実施するために次のスキームを使用できる。
3−ベンジル−3−メチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−6−カルボン酸(2−ヨード−フェニル)−アミド
A)4−ヨード−3−(2−メチル−アリルオキシ)−安息香酸メチルエステル
3−ヒドロキシ−4−ヨード安息香酸メチル(1.5g、5.4mmol)の無水メチルエチルケトン(60mL)溶液に、微粉砕炭酸カリウム(1.49g、10.78mmol)、続いて3−ブロモ−2−メチル−プロペン(0.81mL、1.1g、8.15mmol)を添加した。反応混合物を、70℃で4時間加熱した。混合物を、希釈し、濾過し、水で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。溶媒及び残留ブロモプロペンを真空で蒸発させると、黄色オイルとして必要なアルキル化エステルが得られた。M:1.4g、収率:78%。
例4(A)で得られた4−ヨード−3−(2−メチル−アリルオキシ)−安息香酸メチルエステル(455mg、1.37mmol)のDMF(15mL)溶液に、炭酸カリウム(379mg、2.74mmol)、テトラブチルアンモニウムクロリド(380mg、1.37mmol)、酢酸パラジウム(25.6mg、0.136mmol)/DMF(5mL)、及びフェニルボロン酸(200mg、1.64mmol)を添加した。生じた混合物を、115℃で3時間撹拌し、室温まで冷却し、シリカ上で濾過し、水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン/CH2Cl2:4/6)により、淡褐色オイルとして368mg(95%)の表題化合物を得た。該オイルは結晶化する。Mp:52℃。
例4(B)で得られた3−ベンジル−3−メチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−6−カルボン酸メチルエステル(300mg、1.06mmol)、水酸化ナトリウム(260mg、6.5mmol)、エタノール(10mL)及び水(1mL)の混合物を、テトラヒドロフラン(10mL)中、室温で12時間撹拌する。反応媒質を、1.2M塩酸溶液を添加して酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機相を、水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ロータリーエバポレーターで濃縮する。生成物は、白色固体として得られる(300mg、100%)。Mp:165℃。
3−ベンジル−3−メチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−6−カルボン酸(80mg、0.3mmol)及び2−ヨードアニリン(72mg、0.33mmol)のジクロロメタン(3mL)とDMF(2mL)との撹拌された懸濁液に、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)(125mg、0.33mmol)、次いでN,N−ジイソプロピルエチルアミン(58mg、78μL、0.45mmol)のDMF(1mL)溶液を添加した。反応混合物を、外界温度で18時間撹拌した。反応媒質を、1.2M塩酸溶液を添加して酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機相を、水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮してアミドを得る。該アミドを、フラッシュクロマトグラフィー(AcOEt/ヘプタン:4/6)で精製する。カラムがあまりにも小さかったので、より大きなカラム(AcOEt/ヘプタン:4/6)を選択して、淡黄色固体として22mgの所望するアミドを得た(16%)。
3−ベンジル−3−メチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−6−カルボン酸シクロヘキシルアミド
A)4−ヨード−3−(2−メチル−アリルオキシ)−安息香酸メチルエステル
3−ヒドロキシ−4−ヨード安息香酸メチル(1.5g、5.4mmol)の無水メチルエチルケトン(60mL)溶液に、微粉砕炭酸カリウム(1.49g、10.78mmol)、続いて3−ブロモ−2−メチル−プロペン(0.81mL、1.1g、8.15mmol)を添加した。反応混合物を、70℃で4時間加熱した。混合物を、希釈し、濾過し、水で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。溶媒及び残留ブロモプロペンを真空で蒸発させると、黄色オイルとして必要なアルキル化エステルが得られた。M:1.4g、収率:78%。
例4(A)で得られた4−ヨード−3−(2−メチル−アリルオキシ)−安息香酸メチルエステル(455mg、1.37mmol)のDMF(15mL)溶液に、炭酸カリウム(379mg、2.74mmol)、テトラブチルアンモニウムクロリド(380mg、1.37mmol)、酢酸パラジウム(25.6mg、0.136mmol)/DMF(5mL)、及びフェニルボロン酸(200mg、1.64mmol)を添加した。生じた混合物を、115℃で3時間撹拌し、室温まで冷却し、シリカ上で濾過し、水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン/CH2Cl2:4/6)により、淡褐色オイルとして368mg(95%)の表題化合物を得た。該オイルは結晶化する。Mp:52℃。
例4(B)で得られた3−ベンジル−3−メチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−6−カルボン酸メチルエステル(300mg、1.06mmol)、水酸化ナトリウム(260mg、6.5mmol)、エタノール(10mL)及び水(1mL)の混合物を、テトラヒドロフラン(10mL)中、室温で12時間撹拌する。反応媒質を、1.2M塩酸溶液を添加して酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機相を、水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ロータリーエバポレーターで濃縮する。生成物は、白色固体として得られる(300mg、100%)。Mp:165℃。
すでに例4(C)で得られた3−ベンジル−3−メチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−6−カルボン酸(80mg、0.3mmol)及びシクロヘキシルアミン(33mg、38μL、0.33mmol)のジクロロメタン(3mL)とDMF(2mL)との撹拌された懸濁液に、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)(125mg、0.33mmol)、次いでN,N−ジイソプロピルエチルアミン(58mg、78μL、0.45mmol)のDMF(1mL)溶液を添加した。反応混合物を、外界温度で18時間撹拌した。反応媒質を、1.2M塩酸溶液を添加して酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機相を、水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮してアミドを得る。該アミドを、フラッシュクロマトグラフィー(AcOEt/ヘプタン:4/6)で精製して、70mgの白色固体を得る(収率:67%)。
3−ベンジル−3−メチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−カルボン酸−ピペリジンアミド
すでに例1(C)で得られた3−ベンジル−3−メチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−6−カルボン酸(80mg、0.3mmol)及びピペリジン(28mg、33μL、0.33mmol)のジクロロメタン(3mL)とDMF(2mL)との撹拌された懸濁液に、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)(125mg、0.33mmol)、次いでN,N−ジイソプロピルエチルアミン(58mg、78μL、0.45mmol)のDMF(1mL)溶液を添加した。反応混合物を、外界温度で18時間撹拌した。反応媒質を、1.2M塩酸溶液を添加して酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機相を、水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮してアミドを得る。該アミドを、フラッシュクロマトグラフィー(AcOEt/ヘプタン:4/6)で精製して、50mgの白色固体を得る。(収率:50%)。
3−ベンジル−3−メチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸−o−ヨードアニリド
A)4−ヒドロキシ−3−ヨード−安息香酸
4−ヒドロキシ安息香酸(0.037mol、5.1g)を100mLのメタノールに溶解した。それぞれ1当量のヨウ化ナトリウム(0.037mol、5.54g)及び水酸化ナトリウム(0.037mol、1.48g)を添加し、溶液を0℃まで冷却した。次亜塩素酸ナトリウム水溶液(64mL、4.0%NaOCl)を0〜3℃で75分間にわたって滴加した。各小滴が溶液に落下すると、赤色が現れ、ほとんど即時に退色した。生じた無色のスラリーを0〜2℃で1時間撹拌し、次いで、40mLの10%チオ硫酸ナトリウム水で処理した。混合物を4M HCl水で酸性化した。生成物を、結晶化し、濾別して1.1gを得た。酢酸エチル(250mL)を添加し、層を分離した。有機層を、食塩水(240mL)、水で洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥した。溶媒を蒸発させて、4.3gの白色粉末を得た。水相をpH1まで酸性化した。酢酸エチル(250mL)を添加し、層を分離した。有機層を、食塩水(240mL)、水で洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥した。溶媒を蒸発させて、8.22gの白色粉末を得た。
3−ヨード−4−ヒドロキシ安息香酸(7.25g、27.4mmol)と硫酸(1.9mL、36mmol)とのメタノール溶液を55℃で6時間撹拌する。TLC(ジクロロメタン):出発原料の30%。溶液を室温で12時間撹拌する。TLC(ジクロロメタン):出発原料の10%。溶液を55℃で2時間撹拌する。冷却後、酢酸エチル(200mL)を添加し、混合物を、重炭酸ナトリウムを使用してpH3に調整した。有機層を、水で2回洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥した。濾過し、40℃で回転蒸発させると、白色の固体が得られた。該固体を、ヘキサンと共に摩砕し、濾別し、減圧下で乾燥した。M=4.47g。収率:59%。
4−ヒドロキシ−3−ヨード安息香酸メチル(1.5g、5.4mmol)の無水メチルエチルケトン(60mL)溶液に、微粉砕炭酸カリウム(1.49g、10.78mmol)、続いて3−ブロモ−2−メチル−プロペン(0.81mL、1.1g、8.15mmol)を添加した。反応混合物を70℃で4時間加熱した。混合物を、希釈し、濾過し、水で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。溶媒及び残留ブロモプロペンを真空で蒸発させると、黄色オイルとして必要なアルキル化エステルが得られた。M:1.77、収率:98%。
3−ヨード−4−(2−メチル−アリルオキシ)−安息香酸メチルエステル(455mg、1.37mmol)のDMF(15mL)溶液に、炭酸カリウム(379mg、2.74mmol)、テトラブチルアンモニウムクロリド(380mg、1.37mmol)、酢酸パラジウム(25.6mg、0.136mmol)/DMF(5mL)溶液、及びフェニルボロン酸(200mg、1.64mmol)を添加した。生じた混合物を、115℃で3時間撹拌し、室温まで冷却し、シリカ上で濾過し、水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン/CH2Cl2:4/6)により、淡褐色オイルとして202mg(52%)の表題化合物を得た。
3−ベンジル−3−メチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸メチルエステル(125mg、0.44mmol)、水酸化ナトリウム(120mg、3mmol)、エタノール(6mL)及び水(1mL)の混合物を、テトラヒドロフラン(6mL)中、室温で12時間撹拌する。反応媒質を、1.2M塩酸溶液を添加して酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機相を、水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ロータリーエバポレーターで濃縮する。生成物が、淡褐色オイルとして得られる(116mg、97%)。
3−ベンジル−3−メチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸(60mg、0.225mmol)及び2−ヨードアニリン(54mg、0.25mmol)のジクロロメタン(2mL)とDMF(1mL)との撹拌された懸濁液に、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)(94mg、0.25mmol)、次いでN,N−ジイソプロピルエチルアミン(44mg、59μL、0.34mmol)のDMF(1mL)溶液を添加した。反応混合物を、外界温度で18時間撹拌した。反応媒質を、1.2M塩酸溶液を添加して酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機相を、水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮してアミドを得る。該アミドを、フラッシュクロマトグラフィー(AcOEt/ヘプタン:3/7)で精製して、10mg(10%)の淡褐色固体を得る。
3−ベンジル−3−メチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−カルボン酸−シクロヘキシルアミド
A)4−ヒドロキシ−3−ヨード−安息香酸
4−ヒドロキシ安息香酸(0.037mol、5.1g)を100mLのメタノールに溶解した。それぞれ1当量のヨウ化ナトリウム(0.037mol、5.54g)及び水酸化ナトリウム(0.037mol、1.48g)を添加し、溶液を0℃まで冷却した。次亜塩素酸ナトリウム水溶液(64mL、4.0%NaOCl)を0〜3℃で75分間にわたって滴加した。各小滴が溶液に落下すると、赤色が現れ、ほとんど即時に退色した。生じた無色のスラリーを0〜2℃で1時間撹拌し、次いで、40mLの10%チオ硫酸ナトリウム水で処理した。混合物を4M HCl水で酸性化した。生成物を、結晶化し、濾別して1.1gを得た。酢酸エチル(250mL)を添加し、層を分離した。有機層を、食塩水(240mL)、水で洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥した。溶媒を蒸発させて、4.3gの白色粉末を得た。水相をpH1まで酸性化した。酢酸エチル(250mL)を添加し、層を分離した。有機層を、食塩水(240mL)、水で洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥した。溶媒を蒸発させて、8.22gの白色粉末を得た。
3−ヨード−4−ヒドロキシ安息香酸(7.25g、27.4mmol)と硫酸(1.9mL、36mmol)とのメタノール溶液を55℃で6時間撹拌する。TLC(ジクロロメタン):出発原料の30%。溶液を室温で12時間撹拌する。TLC(ジクロロメタン):出発原料の10%。溶液を55℃で2時間撹拌する。冷却後、酢酸エチル(200mL)を添加し、混合物を、重炭酸ナトリウムを使用してpH3に調整した。有機層を、水で2回洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥した。濾過し、40℃で回転蒸発させると、白色の固体が得られた。該固体を、ヘキサンと共に摩砕し、濾別し、減圧下で乾燥した。M=4.47g。収率:59%。
4−ヒドロキシ−3−ヨード安息香酸メチル(1.5g、5.4mmol)の無水メチルエチルケトン(60mL)溶液に、微粉砕炭酸カリウム(1.49g、10.78mmol)、続いて3−ブロモ−2−メチル−プロペン(0.81mL、1.1g、8.15mmol)を添加した。反応混合物を70℃で4時間加熱した。混合物を、希釈し、濾過し、水で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。溶媒及び残留ブロモプロペンを真空で蒸発させると、黄色オイルとして必要なアルキル化エステルが得られた。M:1.77、収率:98%。
3−ヨード−4−(2−メチル−アリルオキシ)−安息香酸メチルエステル(455mg、1.37mmol)のDMF(15mL)溶液に、炭酸カリウム(379mg、2.74mmol)、テトラブチルアンモニウムクロリド(380mg、1.37mmol)、酢酸パラジウム(25.6mg、0.136mmol)/DMF(5mL)溶液、及びフェニルボロン酸(200mg、1.64mmol)を添加した。生じた混合物を、115℃で3時間撹拌し、室温まで冷却し、シリカ上で濾過し、水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン/CH2Cl2:4/6)により、淡褐色オイルとして202mg(52%)の表題化合物を得た。
3−ベンジル−3−メチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸メチルエステル(125mg、0.44mmol)、水酸化ナトリウム(120mg、3mmol)、エタノール(6mL)及び水(1mL)の混合物を、テトラヒドロフラン(6mL)中、室温で12時間撹拌する。反応媒質を、1.2M塩酸溶液を添加して酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機相を、水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ロータリーエバポレーターで濃縮する。生成物が、淡褐色オイルとして得られる(116mg、97%)。
すでに例4(E)で得られた3−ベンジル−3−メチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸(60mg、0.225mmol)及びシクロヘキシルアミン(25mg、29μL、0.25mmol)のジクロロメタン(2mL)とDMF(1mL)との撹拌された懸濁液に、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)(94mg、0.25mmol)、次いでN,N−ジイソプロピルエチルアミン(44mg、59μL、0.34mmol)を添加した。反応混合物を、外界温度で18時間撹拌した。反応媒質を、1.2M塩酸溶液を添加して酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機相を、水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮し、白色固体としてアミドを得る。該固体を、ヘプタンとジクロロメタンとの9/1混合物で洗浄し、38mgの白色固体を得た(収率:48%)。濾液を濃縮し、得られた白色固体を、ヘプタンとジクロロメタンとの(9/1)混合物で洗浄して13mgの白色固体を得た。
3−ベンジル−3−メチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−カルボン酸−ピペリジンアミド
すでに例4(E)で得られた3−ベンジル−3−メチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸(60mg、0.225mmol)及びピペリジン(21mg、25μL、0.25mmol)のジクロロメタン(2mL)とDMF(1mL)との撹拌された懸濁液に、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)(94mg、0.25mmol)、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(44mg、59μL、0.34mmol)のDMF(1mL)溶液を添加した。反応混合物を、外界温度で18時間撹拌した。反応媒質を、1.2M塩酸溶液を添加して酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機相を、水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮してアミドを得る。該アミドを、フラッシュクロマトグラフィー(AcOEt/ヘプタン:4/6)で精製して、無色のオイルとして54mg(71.5%)の所望のアミドを得る。
3−ベンジル−3−メチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−カルボン酸(2,2−ジメチル−プロピル)−アミド
例6と同様の方法で、すでに例1(C)で得られた3−ベンジル−3−メチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−6−カルボン酸(60mg、0.225mmol)、ジクロロメタン(2mL)及びDMF(1mL)中のネオペンチルアミン(0.25mmol)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)(94mg、0.25mmol)、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(44mg、59μL、0.34mmol)のDMF(1mL)溶液を反応させることによって、予想した誘導体が、無色のオイルとして得られた。
3−ベンジル−3−メチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−6−カルボン酸(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチル)−アミド
例6と同様の方法で、すでに例1(C)で得られた3−ベンジル−3−メチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−6−カルボン酸(60mg、0.225mmol)、ジクロロメタン(2mL)及びDMF(1mL)中の4−(アミノメチル)テトラヒドロピラン(0.25mmol)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)(94mg、0.25mmol)、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(44mg、59μL、0.34mmol)のDMF(1mL)溶液を反応させることによって、予想した誘導体が、無色のオイルとして得られた。
例6と同様の方法で、すでに例1(C)で得られた3−ベンジル−3−メチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−6−カルボン酸(60mg、0.225mmol)、ジクロロメタン(2mL)及びDMF(1mL)中のモルホリン(0.25mmol)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)(94mg、0.25mmol)、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(44mg、59μL、0.34mmol)のDMF(1mL)溶液を反応させることによって、予想した誘導体が、無色のオイルとして得られた。
3−ベンジル−3−メチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−6−カルボン酸(2,2−ジメチル−プロピル)−メチル−アミド
例6と同様の方法で、すでに例1(C)で得られた3−ベンジル−3−メチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−6−カルボン酸(60mg、0.225mmol)、ジクロロメタン(2mL)及びDMF(1mL)中のN−tert−ブチルメチルアミン(0.25mmol)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)(94mg、0.25mmol)、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(44mg、59μL、0.34mmol)のDMF(1mL)溶液を反応させることによって、予想した誘導体が、無色のオイルとして得られた。
3−ベンジル−3−メチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−6−カルボン酸((S)−1,2,2−トリメチル−プロピル)−アミド
例6と同様の方法で、すでに例1(C)で得られた3−ベンジル−3−メチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−6−カルボン酸(60mg、0.225mmol)、ジクロロメタン(2mL)及びDMF(1mL)中の(S)−(+)−3,3−ジメチル−2−ブチルアミン(0.25mmol)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)(94mg、0.25mmol)、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(44mg、59μL、0.34mmol)のDMF(1mL)溶液を反応させることによって、予想した誘導体が、無色のオイルとして得られた。
3−ベンジル−3−メチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−6−カルボン酸((R)−1,2,2−トリメチル−プロピル)−アミド
例6と同様の方法で、すでに例1(C)で得られた3−ベンジル−3−メチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−6−カルボン酸(60mg、0.225mmol)、ジクロロメタン(2mL)及びDMF(1mL)中の(R)−(−)−3,3−ジメチル−2−ブチルアミン(0.25mmol)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)(94mg、0.25mmol)、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(44mg、59μL、0.34mmol)のDMF(1mL)溶液を反応させることによって、予想した誘導体が、無色のオイルとして得られた。
[3−(4−クロロ−ベンジル)−3−メチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−6−イル]−ピペリジン−1−イル−メタノン
A)3−(4−クロロ−ベンジル)−3−メチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−6−カルボン酸メチルエステル
4−ヨード−3−(2−メチル−アリルオキシ)−安息香酸メチルエステル(455mg、1.37mmol)のDMF(15mL)溶液に、炭酸カリウム(379mg、2.74mmol)、テトラブチルアンモニウムクロリド(380mg、1.37mmol)、酢酸パラジウム(25.6mg、0.136mmol)/DMF(5mL)、及び4−クロロフェニルボロン酸(256mg、1.64mmol)を添加し、140℃で21分間マイクロ波照射に付した。生じた混合物を、シリカ上で濾過し、水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン/CH2Cl2:5/5)により、淡褐色オイルとして160mg(37%)の表題化合物を得た。
3−(4−クロロ−ベンジル)−3−メチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−6−カルボン酸メチルエステル(100mg、0.32mmol)、水酸化ナトリウム(100mg、2.5mmol)、エタノール(3mL)及び水(0.5mL)の混合物を、テトラヒドロフラン(4mL)中、室温で12時間撹拌した。反応媒質を、1.2M塩酸溶液を添加して酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を、水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。生成物が、白色固体として得られた(M:89mg、92%)。
例6と同様の方法で、すでに例13(B)で得られた3−(4−クロロ−ベンジル)−3−メチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−6−カルボン酸(0.225mmol)、ジクロロメタン(2mL)及びDMF(1mL)中のピペリジン(0.25mmol)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)(94mg、0.25mmol)、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(44mg、59μL、0.34mmol)のDMF(1mL)溶液を反応させることによって、予想した誘導体が、無色のオイルとして得られた。
(3−メチル−3−ナフタレン−1−イルメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−6−イル)−ピペリジン−1−イル−メタノン
A)3−メチル−3−ナフタレン−1−イルメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−6−カルボン酸メチルエステル
4−ヨード−3−(2−メチル−アリルオキシ)−安息香酸メチルエステル(455mg、1.37mmol)のDMF(15mL)溶液に、炭酸カリウム(379mg、2.74mmol)、テトラブチルアンモニウムクロリド(380mg、1.37mmol)、酢酸パラジウム(25.6mg、0.136mmol)/DMF(5mL)、及び1−ナフチルボロン酸(282mg、1.64mmol)を添加し、100℃で10分間マイクロ波照射に付したが、反応が完結しなかったので、さらに150℃で15分間照射した。生じた混合物を、シリカ上で濾過し、水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン/CH2Cl2:4/6)により、淡褐色オイルとして196mg(43%)の表題化合物を得た。
3−メチル−3−ナフタレン−1−イルメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−6−カルボン酸メチルエステル(150mg、0.45mmol)、水酸化ナトリウム(150mg、3.75mmol)、エタノール(5mL)及び水(1mL)の混合物を、テトラヒドロフラン(5mL)中、室温で12時間撹拌した。反応媒質を、1.2M塩酸溶液を添加して酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を、水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。生成物が、褐色オイルとして得られた(M:128mg、89%)。
例6と同様の方法で、すでに例14(B)で得られた3−メチル−3−ナフタレン−1−イルメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−6−カルボン酸(0.225mmol)、ジクロロメタン(2mL)及びDMF(1mL)中のピペリジン(0.25mmol)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)(94mg、0.25mmol)、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(44mg、59μL、0.34mmol)のDMF(1mL)溶液によって、予想した誘導体が、無色のオイルとして得られた。
(3−メチル−3−ナフタレン−2−イルメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−6−イル)−ピペリジン−1−イル−メタノン
A)3−メチル−3−ナフタレン−2−イルメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−6−カルボン酸メチルエステル
4−ヨード−3−(2−メチル−アリルオキシ)−安息香酸メチルエステル(455mg、1.37mmol)のDMF(15mL)溶液に、炭酸カリウム(379mg、2.74mmol)、テトラブチルアンモニウムクロリド(380mg、1.37mmol)、酢酸パラジウム(25.6mg、0.136mmol)/DMF(5mL)、及び2−ナフチルボロン酸(282mg、1.64mmol)を添加し、150℃で16分間マイクロ波照射に付した。生じた混合物を、シリカ上で濾過し、水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン/CH2Cl2:4/6)により、淡褐色オイルとして100mg(22%)の表題化合物を得た。該オイルは結晶化した。
PhD001.125(80mg、0.24mmol)、水酸化ナトリウム(90mg、2.25mmol)、エタノール(4mL)及び水(1mL)の混合物を、テトラヒドロフラン(4mL)中、室温で12時間撹拌した。反応媒質を、1.2M塩酸溶液を添加して酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を、水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。生成物が、白色固体として得られた(M:52mg、収率:68%)。
例6と同様の方法で、すでに例15(B)で得られた3−メチル−3−ナフタレン−2−イルメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−6−カルボン酸(0.225mmol)、ジクロロメタン(2mL)及びDMF(1mL)中のピペリジン(0.25mmol)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)(94mg、0.25mmol)、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(44mg、59μL、0.34mmol)のDMF(1mL)溶液を反応させることによって、予想した誘導体が、無色のオイルとして得られた。
[3−((E)−ヘキセ−2−エニル)−3−メチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−6−イル]−ピペリジン−1−イル−メタノン
A)3−((E)−ヘキセ−2−エニル)−3−メチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−6−カルボン酸メチルエステル
4−ヨード−3−(2−メチル−アリルオキシ)−安息香酸メチルエステル(65mg、0.2mmol)のDMF(2mL)溶液に、炭酸カリウム(54mg、0.39mmol)、テトラブチルアンモニウムクロリド(54mg、0.2mmol)、酢酸パラジウム(3.5mg、0.02mmol)/DMF(5mL)、及び1−ペンテン−1−イルボロン酸(26mg、0.23mmol)を添加した。生じた混合物を、マイクロ波照射下で撹拌し(160℃、15分間)、室温まで冷却し、シリカ上で濾過し、水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン/CH2Cl2:4/6)により、ほとんど無色のオイルとして表題化合物を得た。
3−((E)−ヘキセ−2−エニル)−3−メチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−6−カルボン酸メチルエステル(200mg、0.73mmol)、水酸化ナトリウム(200mg、5mmol)、エタノール(7mL)及び水(1mL)の混合物を、テトラヒドロフラン(7mL)中、室温で12時間撹拌した。反応媒質を、1.2M塩酸溶液を添加して酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を、水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。生成物が、無色のオイルとして得られた(M:155mg、82%)。該オイルは結晶化した。
例6と同様の方法で、すでに例16(B)で得られた3−((E)−ヘキセ−2−エニル)−3−メチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−6−カルボン酸(0.225mmol)、ジクロロメタン(2mL)及びDMF(1mL)中のピペリジン(0.25mmol)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)(94mg、0.25mmol)、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(44mg、59μL、0.34mmol)のDMF(1mL)溶液を反応させることによって、予想した誘導体が、無色のオイルとして得られた。
3−((E)ヘキセ−2−エニル)−3−メチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−6−カルボン酸シクロヘキシルアミド
例6と同様の方法で、すでに例16(B)で得られた3−((E)−ヘキセ−2−エニル)−3−メチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−6−カルボン酸(0.225mmol)、ジクロロメタン(2mL)及びDMF(1mL)中のシクロヘキシルアミン(0.25mmol)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)(94mg、0.25mmol)、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(44mg、59μL、0.34mmol)のDMF(1mL)溶液を反応させることによって、予想した誘導体が、無色のオイルとして得られた。
3−メチル−3−ナフタレン−1−イルメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−6−カルボン酸シクロヘキシルアミド
例6と同様の方法で、すでに例14(B)で得られた3−メチル−3−ナフタレン−1−イルメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−6−カルボン酸(0.225mmol)、ジクロロメタン(2mL)及びDMF(1mL)中のシクロヘキシルアミン(0.25mmol)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)(94mg、0.25mmol)、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(44mg、59μL、0.34mmol)のDMF(1mL)溶液を反応させることによって、予想した誘導体が、無色のオイルとして得られた。
3−ベンジル−3−メチル−6−(ピペリジン−1−カルボニル)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン
A)4−ヨード−3−(2−メチル−アクリロイルアミノ)−安息香酸メチルエステル
3−アミノ−4−ヨード安息香酸メチル(1.67g、6mmol)及びメタクリル酸(568mg、6.6mmol)のジクロロメタン(60mL)とDMF(60mL)との撹拌された懸濁液に、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)(2.5g、6.6mmol)、次いでN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.16g、1560μL、9mmol)のDMF(20mL)溶液を添加した。反応混合物を外界温度で24時間撹拌した。反応媒質を、1.2M塩酸溶液を添加して酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を、水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮してアミドを得た。該アミドを、フラッシュクロマトグラフィー(AcOEt/ヘプタン:5/5)で精製した。
例1(B)と同様の方法で、例19(A)で得られた4−ヨード−3−(2−メチル−アクリロイルアミノ)−安息香酸メチルエステル(1.37mmol)、炭酸カリウム(379mg、2.74mmol)、テトラブチルアンモニウムクロリド(380mg、1.37mmol)、酢酸パラジウム(25.6mg、0.136mmol)、及びフェニルボロン酸(200mg、1.64mmol)をDMF(20mL)中で反応させ、フラッシュクロマトグラフィー(AcOEt/ヘプタン:4/6)で精製して、予想した誘導体を無色のオイルとして得た。
例1Cと同様の方法で、例19(B)で得られた3−ベンジル−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−カルボン酸メチルエステル(1.06mmol)、水酸化ナトリウム(260mg、6.5mmol)、エタノール(10mL)、及び水(1mL)をテトラヒドロフラン(10mL)中で反応させることによって、予想した誘導体を白色固体として得た。
例6と同様の方法で、すでに例19(C)で得られた3−ベンジル−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−カルボン酸(0.225mmol)、ジクロロメタン(2mL)及びDMF(1mL)中のシクロヘキシルアミン(0.25mmol)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)(94mg、0.25mmol)、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(44mg、59μL、0.34mmol)のDMF(1mL)溶液を反応させ、フラッシュクロマトグラフィー(AcOEt/ヘプタン:7/3)で精製して、予想した誘導体を無色のオイルとして得た。
(3−ベンジル−3−メトキシメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−6−イル)−ピペリジン−1−イル−メタノン
A)[3−(2−クロロメチル−アリルオキシ)−4−ヨード−フェニル]−ピペリジン−1−イル−メタノン
炭酸セシウム(940mg、2.88mmol)、3−ヒドロキシ−4−ヨード−安息香酸メチルエステル(400mg、1.44mmol)、3−クロロ−2−クロロメチル−1−プロペン(360mg、2.88mmol)の混合物を、ジメチルホルムアミド(20mL)中、室温で48時間撹拌した。反応媒質を、1.2M塩酸溶液を添加して酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を、水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。
[3−(2−クロロメチル−アリルオキシ)−4−ヨード−フェニル]−ピペリジン−1−イル−メタノン(200mg、0.48mmol)の無水メチルエチルケトン(5.3mL)溶液に、ナトリウムメチラート(124.46mg、0.56mmol)を添加した。反応混合物を70℃で4時間加熱した。ナトリウムメチラートをさらに0.1mL添加した後、反応物を80℃で5時間加熱した。室温で一夜反応させた。混合物を、希釈し、濾過し、水で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。溶媒及び残留プロモプロペンを真空で蒸発させると、必要なアルキル化エステルが黄色オイルとして得られた。M:210mg、粗収率:100%。所望の化合物をフラッシュクロマトグラフィー(AcOEt/ヘプタン:4/6)で精製した。
例1(B)と同様の方法で、例20(B)で得られた1−(4−ヨード−3−{[2−(メトキシメチル)プロプ−2−エニル]オキシ}ベンゾイル)ピペリジン(0.4mmol)、炭酸カリウム(111mg、0.8mmol)、テトラブチルアンモニウムクロリド(111mg、0.4mmol)、酢酸パラジウム(7mg、0.38mmol)、及びフェニルボロン酸(60mg、0.5mmol)をDMF(6mL)中で反応させ、フラッシュクロマトグラフィー(AcOEt/ヘプタン:4/6)で精製して、予想した誘導体を無色のオイルとして得た。
CB1結合アッセイ
細胞膜ホモジネート(25μgタンパク質)を、50mM Tris HCl(pH7.4)、5mM MgCl2、2.5mM EDTA、及び0.3%ウシ血清アルブミン(BSA)を含む緩衝液中、試験化合物の不在又は存在下に0.5nM[3H]CP55940(参照標準品[Rinaldi−Carmona、1996#1320])と共に37℃で120分間インキュベートした。非特異的結合は、10μMのWIN55212−2の存在下で測定した。インキュベートした後、サンプルを、96サンプル細胞ハーベスター(Unifilter;Packard社)を使用して、0.3%PEIで予浸したガラス繊維フィルター(GF/B;Packard社)を通して真空下で速やかに濾過し、50mM Tris HCl(pH7.4)及び0.5%BSAを含む氷冷緩衝液で数回洗い流した。フィルターを乾燥し、次いでシンチレーションカクテル(Microscint 0;Packard社)を使用して、シンチレーションカウンター(Topcount;Packard社)で放射能を計数した。結果を、対照放射性リガンドの特異的結合を阻害するパーセントとして表現した。参照標準化合物を、実験毎にいくつかの濃度で試験して競合曲線を取得し、それからそのIC50を計算した。
細胞膜ホモジネート(15μgタンパク質)を、50mM HEPES/Tris HCl(pH7.4)、5mM MgCl2、2.5mM EGTA、及び0.1%BSAを含む緩衝液中、試験化合物の不在又は存在下に0.8nM[3H]WIN55212−2(参照標準品[Munro、1993#1321])と共に37℃で120分間インキュベートした。非特異的結合は、10μMのWIN55212−2の存在下で測定した。インキュベートした後、サンプルを、96サンプル細胞ハーベスター(Unifilter;Packard社)を使用して、0.3%PEIで予浸したガラス繊維フィルター(GF/B;Packard社)を通して真空下で速やかに濾過し、50mM Tris HCl(pH7.4)及び0.5%BSAを含む氷冷緩衝液で数回洗い流した。フィルターを乾燥し、次いでシンチレーションカクテル(Microscint 0;Packard社)を使用して、シンチレーションカウンター(Topcount;Packard社)で放射能を計数した。結果を、対照放射性リガンドの特異的結合を阻害するパーセントとして表現した。参照標準化合物を、実験毎にいくつかの濃度で試験して競合曲線を取得し、それからそのIC50を計算した。
用量反応曲線を、対照アゴニストを考慮してCB1及びCB2について2組の8種の濃度で作出した。カンナビノイド受容体に対する対照アゴニストは、CP55,940とした。図1A、1B、2A、2B、3A及び3Bを参照されたい。
表3:CB1機能活性
表4:CB2機能活性データ
I.ラットにおける機械的異痛症の評価
実験は、すべて、雄性Sprague−Dawleyラット(200〜250g)で実施した。ラットを、柔らかい床敷を備えたプラスチック製ケージ中に室温で個々に収容し、食餌及び水への接近を自由にして12時間の明暗サイクルで飼育した。
外科処置は、すべて、100%酸素中に5%で誘導され2%で維持される吸入イソフルランで麻酔されたラットで実施した。術後に神経脱落を示す動物は、研究から排除した。予防用抗生物質(エンロフロキサンを5mg/kg、皮下)及び鎮痛薬(ブプレノルフィンを0.2〜0.5mg/kg、又はモルフィンを2.5mg/kg、双方とも皮下で投与)を、1日1回、3日間投与した。
Kim及びChungの方法に従って、神経因性疼痛を誘発した。Kim SH,Chung JM.「ラットにおける部分脊髄神経結紮によって作り出された末梢神経障害用実験モデル(An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat)」Pain 1992;50:355〜63。ラットを、麻酔し、顕微手術装置下に伏臥位で配置した。背部で正中線切開し、右傍脊柱筋群をL4−S2レベルで棘突起から分離した。L6横突起を注意して取り出し、L4/5脊髄神経を確認した。L5神経を6−0絹縫合糸でしっかり結紮した。次いで、右L6脊髄神経を、仙骨接合部に対してちょうど尾側内側に配置し、絹縫合糸でしっかり結紮した。
脊髄神経結紮の2週間後に、髄腔内カテーテル(PE−10パイプ)を、Yaksh及びRudyによって報告されているように、イソフルランで麻酔しながらラット中に挿入した。Yaksh TL,Rudy TA「脊髄クモ膜下腔の長期カテーテル法(Chronic catheterization of the spinal subarachnoid space)」Physiology & Behavior 1976;17:1031〜6。首背部で正中線切開した。筋を、頭蓋への付着部位で自由にして大槽膜を曝露した。膜を穿刺刃で切開し、次いで大槽開口部を通して8.5cmのポリエチレン(PE−10)カテーテルを挿入し、L1−L3脊髄部分で髄腔内空間中に尾側に注意深く通した。カテーテルの終端を前頭骨上の皮下空間を通してトンネル化し、10μLの生理食塩水を流し、次いで短いワイヤーで栓をした。髄腔内カテーテルを設置して5〜7日後に動物試験を実施した。
機械的痛覚症を評価するために、機械的足逃避閾値を、一連のフォンフレイ触毛(範囲0.4〜15g)を用いて測定した。ラットを、金網状の底を備えた高架のPerspex囲い(28cm×15cm×18cm)中に入れ、試験環境に順化させるために、15〜20分間放置した。ラットを、金網状の底を備えた透明プラスチックケージ中で30分間順化させる。薬物注射(腹腔内又は髄腔内)の前及び後における足逃避閾値を測定するために、較正されたフォンフレイフィラメント繊維を、後足に一時的に6秒間当てた。急激に漸増する堅さ(0.4、0.7、1.2、2.0、3.6、5.5、8.5、及び15g)を有する一連のフォンフレイフィラメントを使用して、目覚めて束縛されていないラットにおける後足逃避に関する50%閾値を測定した。Chaplan SR,Bach FW,Pogrel JW,Chung JM,Yaksh TL.「ラットの足における接触性痛覚症の定量的評価(Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw)」Journal of Neuroscience Methods 1994;53:55〜63。徐々に足底に向けられたフィラメントの圧力からの鋭い足逃避を積極的応答と、6秒以内に逃避しないのを消極的応答と定義した。フィラメントを、逐次的な昇順又は降順で、応答の閾値を超えるまで後足に接触させた(フォンフレイフィラメントの各増分の間に約10秒間の余裕をみて)。閾値を超える各時間に、刺激供与の方向を逆にし、手順を再開した。最初の閾値を検出した後に、4回の応答を集め、50%逃避閾値を内挿した。応答閾値が検出領域外なら、刺激限界に対する連続的な消極的又は積極的応答に対して、それぞれ15.00及び0.25gを割り当てた。
例3の化合物は、ジメチルスルホキシド(DMSO)中で調製した。
30mg/kgの例3の化合物0.5mLをIP投与すると、図4に示すように、機械的足逃避閾値の増大が生じた。双方の薬物でのピーク効果は、IP投与に続いて5分以内に認められた。例3の化合物の場合、高い閾値(15g)が、2時間の観察時間を超えて維持された。
例3の化合物は、IPで投与された場合に、神経因性疼痛の動物モデルにおいて極めて強力な鎮痛薬である。例3の化合物は、長期持続性化合物であると思われる。
AM630及びAM251は、Tocris Bioscience社(Ellisville、ミシガン州、米国)から購入した。AM1241及びナロキソンは、Sigma−Aldrich社(St.Louis、ミズーリ州、米国)から購入した。WIN55,212−2、AM1241、パクリタキセル、及び例3の化合物を合成するのに使用されるすべての化学物質は、Sigma−Aldrich社(St.Louis、ミズーリ州)から購入した。
機能活性は、組換えhCB1(ヒトCB1)受容体又はhCB2(ヒトCB2)受容体を発現しているCHO膜抽出物中でのGTPγ[35S]アッセイを使用して評価した。該アッセイは、アゴニストのGタンパク質共役型受容体への結合による、非加水分解性の放射能標識化GTP類似体であるGTPγ[35S]のGタンパク質への結合に依拠する。この系で、アゴニストは、GTPγ[35S]の結合を刺激し、一方、中性アンタゴニストは、その効果を有さず、インバースアゴニストは、GTPγ[35S]の基礎的結合を低下させる。
例3の化合物を、8種の濃度、10、3、1、0.3、0.1、0.03、0.01及び0.001μMで、ラットのCB1(rCB1)及びrCB2受容体でのアゴニスト活性について2つ組で試験した。抗生物質を含まない培養培地中で対数期中(mid−log phase)まで成長した組換え細胞を、5mM EDTAを含むPBSで引き離し、遠心し、アッセイ緩衝液に16.6×105細胞/mLの濃度で再懸濁した。試験は、96穴プレート中で実施した。試験では、12μLの細胞(2×103細胞/ウェル)をアゴニスト12μLとその濃度を上げながら混合した。室温で10分間インキュベートした後、6μLの参照アゴニスト(CP55,940)を添加し、歴史的EC80に対応する最終アゴニスト濃度とした。次いで、プレートを室温で30分間インキュベートした。溶解緩衝液を添加した後、cAMP濃度を、Cis−Bio International社(カタログ番号62AM2PEB)からのHTRFキットを用いて、製造業者の仕様書に従って評価した。
テキサス大学M.D.アンダーソン癌センター(M.D.Anderson Cancer Center)の動物のケア及び使用に関する委員会(the Animal Care and Use Commitee)によって承認された実験手順で、体重が120〜150gの成体雄性Sprague Dawleyラット(Harlan Sprague Dawley社、Indianapolis、インディアナ州)を使用した。動物を、水及びペレット食餌を随意で利用可能とし、1ケージに3尾、12/12時間の明/暗サイクルで収容した。
外科的処置は、すべて、100%O2中のイソフルラン深麻酔下で実施した。脊髄神経結紮(SNL)を前記のように実施した。Kim,S.H.ら「ラットにおける部分脊髄神経結紮によって作出される末梢神経障害のための実験モデル(An Experimental Model for Peripheral Neuropathy Produced by Segmental Spinal Nerve Ligation in the Rat)」Pain,1992,50:355〜63。簡潔には、腰部脊柱上の正中線切開により左L6横突起を曝露した。次いで、突起を取り去り、左L5及びL6脊髄神経を単離し、双方の神経を6−0絹糸でしっかり結紮した。予防用抗生物質(ノルフロキサシン5mg/kgを皮下で)及び鎮痛薬(ブプレノルフィンを0.2〜0.5mg/kg、又はモルフィンを2.5mg/kg、皮下で)を、1日1回、3日間投与した。実験は、すべて、脊髄神経結紮の10〜14日後に実施した。
ラット群に、ビヒクル又は1.0mg/kgのパクリタキセルのどちらかの腹腔内注射を、毎日、連続4日間、4mg/kgの最終累積投与量で、1mL/kgの注射容積を採用して投与した。Polomano,R.C.ら「化学療法薬、パクリタキセルによって作出されるラットの痛みを伴う末梢神経障害(A Painful Peripheral Neuropathy in the Rat Produced by the Chemotherapeutic Drug,Paclitaxel)」Pain,2001,94:293〜304。本発明者らの実験で使用されるビヒクルは、パクリタキセル注射で臨床的に使用されるビヒクルと同一とし、10%生理食塩水とCremophor EL(登録商標)とエチレンオキシドとの混合物から構成される。機械的刺激に対する後足のベースライン応答(下記参照)を、0日目に確立し、神経障害の発症が確認されるまで毎日継続した。
ラットを、金網の底を備えた区画中に配置し、試験前に少なくとも30分間順化した。対数の堅さ(0.41、0.70、1.20、2.00、3.63、5.50、8.50及び15.1g)を備えた一連のフォンフレイフィラメント(Stoelting社、Wood Dale、イリノイ州)を使用して、前に記載したように機械的感受性を評価し、アップ−ダウン法で逃避閾値の50%確率を計算した。Chaplan,S.R.ら「ラットの足における接触性異痛症の定量的評価(Quantitative Assessment of Tactile Allodynia in the Rat Paw)」J.Neurosci.Methods,1994,53:55〜63;Dixon,W.「小型サンプルのためのアップ−ダウン法(The Up−and−Down Method for Small Samples)」J.Am.Stat.Assoc.,1965,60:967〜78。簡潔には、2.0gのプローブで開始し、消極的又は積極的逃避応答の後にそれぞれ上昇又は下降の順で6〜8秒間、フィラメントを後足の足底表面に当てた。最初の応答変化から6回の連続的応答を使用して、逃避閾値(g)を計算した。応答閾値が検出範囲外である場合には、刺激限界に対する連続的な消極的又は積極的応答に対してそれぞれ、15.00及び0.25gを割り当てた。パーセント最大可能効果(%MPE)を、([薬物投与後閾値−ベースライン閾値]/[カットオフ閾値(15g)−ベースライン閾値])×100として計算した。
不快な熱に対する感受性を測定するために、ラットを、30℃に維持された透明ガラス表面上のプレキシグラスの囲い中に配置し、30分間順化させた。熱放射用プロジェクターランプ及び電子タイマーからなる熱試験装置を使用した。後足の足底表面の直下にランプを配置して装置を作動させた。放射熱に応答した足逃避潜時をデジタルタイマーで記録した。30秒のカットオフを採用して潜在的な組織傷害を防止した。ベースラインを測定した後、3群の未処置ラット(n=10)に、1.0、3.0、又は10mg/kgの例3の化合物を腹腔内で投与した。応答潜時を、薬物注射の前、腹腔内注射の5、10、15、30、45、60、90及び120分後に、各ラットについて2回測定した。パーセント最大可能効果(%MPE)を、([薬物投与後の潜時−ベースライン潜時]/[カットオフ時間(30秒)−ベースライン潜時])×100として計算した。
動物の運動を継続的に監視する16本の赤外アレイを3対備えた43.2×43.2×30.5cm(L×W×H)の自動化オープンフィールドチャンバー(Med Associates社、ENV−515 Test Environment、St.Albans、バーモント州)を使用して、例3の化合物、WIN55212−2、及びハロペリドールの潜在的CNS効果を未処置ラットで測定した。腹腔内での薬物投与の15分後に、ラットを個々に試験した。赤外光線を、2.5cm離して水平に床上3cmの高さに設定し、立ち上がり用のアレイを床から12cmに設定した。箱内の領域を4つの等しい象限(区域)に分割し、データを、各象限内で及び象限通過(区域への立ち入り)で収集した。歩行運動を、少なくとも5cmの移動と定義し、象限によってコード化した。垂直運動は、ラットが床から少なくとも12cm垂直に移動した場合に計数された。区域への立ち入りを、(別の区域からの)ある区域への立ち入りと定義した。区域への立ち入りは、ラットが、歩行運動中に新たな区域ビームに向かって2セットの光電ビームを遮断するほど十分遠くに存在した場合に計数された。
統計解析は、BMDP2007(Statistical Solutions社、Saugus、マサチューセッツ州、米国)及びGraph Pad Prism(バージョン4.03;Graph Pad Software社、San Diego、カリフォルニア州、米国)を使用して実施した。データは、一元ANOVA、反復測定によるANOVA、又は適切ならt検定を使用して解析した。ANVOAが有意なら、多重群比較にターキークラマー事後解析を使用した。台形公式を使用して曲線下面積(AUC)を計算した。結果を平均±標準誤差で示し、P<0.05で有意と考えた。Tallarida及びMurrayの薬理学ソフトウェアプログラムを使用して、用量−反応曲線及び統計を解析し、その解析には、ED50値及びそれらの95%信頼区間(CI)の計算を含めた。Tallarida,R.J.ら「Manual of Pharmacologic Calculations With Computer Programs」第2版、ニューヨーク:Springer−Verlag、1987。
例3の化合物のインビトロでの特徴付け
hCB2受容体を選択的に発現しているCHOの膜で実施された競合結合アッセイにおいて、例3の化合物は、ヒト受容体から422±123nMのKi値で[3H]CP55,490を置換した。例3の化合物は、hCB1受容体で、放射性リガンドの検出可能な置換(10μMまで)を示さなかった。すぐ下の表5を参照されたい。
表5
放射性リガンドの競合結合アッセイ
表6
GTPγ[35S]機能アッセイ及びcAMP活性化アッセイ
1mg/kg又は3mg/kgでの例3の化合物の腹腔内投与は、未処置ラットの後足に印加された熱刺激の侵害受容効果を遮断しなかった。例3の化合物の投与量を10mg/kg(腹腔内)に増加すると、短時間持続する抗侵害受容効果が生じた(図9)。
ラットにおいて、SNLは、フォンフレイフィラメントを使用した機械的刺激に対する足逃避閾値の2.5±0.19gへの低下によって示されるように、手術の1週間後に接触性異痛症をもたらした(図10A)。例3の化合物での治療は、7.48mg/kg(腹腔内)のED50で接触性異痛症を投与量に関連した仕方で減弱した(95%CI=5.6〜9.9mg/kg)。より高い投与量(10mg/kg及び15mg/kg)は、5mg/kgの例3の化合物で示されたものに比べて有意に抗異痛効果をもたらした(図11A、11B及び11C)。
CB2アゴニストは、化学療法薬によって誘発される神経因性侵害受容を抑制できる。CB2モジュレーター(又は、任意の他の薬物)の前投与、又はCB2モジュレーターと化学療法薬との共投与によるこの末梢神経障害の発症予防が、本明細書中で提供される。
最初に、パクリタキセルが、パクリタキセル誘発性神経障害のラットモデルを作出できることを立証するための実験を実施した。生理食塩水及びCREMOPHOR(登録商標)ELP10%の混合物を、パクリタキセル用ビヒクルとして使用した。それを、1.0mg/kgの濃度で、化学療法で治療された18尾のラット群に、連続4日間、4mg/kgの最終累積投与量で、腹腔内注射した。
これらの実験は、パクリタキセル投与の30分前に例3の化合物を投与すると、神経障害の発症が予防されること示すために設計された。群1のラットには、「パクリタキセル誘発性神経障害」と題するすぐ上のサブパート(A)に記載したように、パクリタキセルを4日間与えた。群2では、パクリタキセル投与の30分前に、例3の化合物を15mg/kgの投与量で腹腔内注射により投与した。群3では、パクリタキセル投与の30分前に、例3の化合物のビヒクルを投与した。足逃避閾値を、すぐ上の「パクリタキセル誘発性神経障害」と題するサブパート(A)に記載したように、較正されたフォンフレイ単フィラメントを使用し、アップ−ダウン法により、各動物の両後足で、毎日測定した。結果を図17に示す。
接触性異痛症は、フォンフレイフィラメントを使用する機械的刺激に対する足逃避閾値の右及び左足でのそれぞれ2.9±0.19g及び2.8±0.15gへの低下で立証されるように、パクリタキセル投与を開始して10日後に100%のラットで発症した(図10B)。例3の化合物は、パクリタキセルで引き起こされる熱痛覚過敏症(図14A及び14B)及び機械的異痛症(図14C及び14D)を、ビヒクルでの治療に比較して用量依存的に抑制した。この抑制は、20分の時点で最大であった。20分の時点での熱痛覚過敏の抑制に関して計算された例3の化合物のED50は、腹腔内で13.5mg/kgであった(95%CI=8.2〜22mg/kg)(図14B)。AM630での事前治療(5mg/kg、腹腔内)は、15分後に投与された15mg/kgの例3の化合物の腹腔内投与によって誘発される抗痛覚過敏効果を有意に反転させた(P<0.001)(図14A)。5mg/kg(腹腔内)のAM1241の熱痛覚過敏反転に対する効果は、15mg/kg(腹腔内)の例3の化合物について示されたものよりも有意に低かった(P<0.05)(図14A)。例3の化合物は、このモデルでの接触性異痛症を用量依存的に減弱し、それは24mg/kg(腹腔内)のED50を有する(図14D)%MPE逃避閾値AUCの増加として認められる(図14C)。
パクリタキセル投与の開始と共に例3の化合物を14日間[パクリタキセルの投与に付随して4日間、さらに10日間継続]投与すると、100%のラットでパクリタキセル誘発性神経障害が予防された(図15)。例3の化合物を4日間だけ投与すると、パクリタキセル誘発性神経障害が一時的に予防された。メラトニンは、このモデルでの神経障害に対していかなる予防も提供しなかった。
例3の化合物(15mg/kg、腹腔内)と対照的に、7mg/kg(腹腔内)のWIN55,212−2及び1mg/kg(腹腔内)のハロペリドールの投与は、総移動距離の減少によって証明されるように、ラットにおける探索行動(図10A)、歩行消費時間(図10B)、オープンフィールド中での立ち上がり行動(図10C)、及び区域立ち入り(図10D)を有意(P<0.05)に低下させた。Herzberg,U.ら「神経因性疼痛のラットモデルにおける、高親和性カンナビノイドアゴニストR(+)−WIN55,212−2メシレートの鎮痛効果(The Analgesic Effects of R(+)−WIN55,212−2 Mesylate,a High Affinity Cannabinoid Agonist,in a Rat Model of Neuropathic Pain)」Neurosci Lett,1997,221:157〜60。
Claims (38)
- 構造式I
[式中、
R1は、NH2、NHR4、NR4R5からなる群から選択され、それらのいずれの炭素原子も置換されていてもよく、
R2は、水素、アリール、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アルケニル、及びアルキニルからなる群から選択され、それらのいずれの炭素原子も置換されていてもよく、
R3は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、それらのいずれの炭素原子も置換されていてもよく、並びに、
R4及びR5は、独立に、アリール、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アルケニル、及びアルキニルからなる群から選択され、それらのいずれの炭素原子も置換されていてもよい]
の化合物、又はその塩、エステル若しくはプロドラッグ。 - 構造式III
[式中、
R1は、NH2、NHR5、NR5R6からなる群から選択され、それらのいずれの炭素原子も置換されていてもよく、
R2は、水素、アリール、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アルケニル、及びアルキニルからなる群から選択され、それらのいずれの炭素原子も置換されていてもよく、
R3及びR4は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
R5及びR6は、アリール、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アルケニル、及びアルキニルからなる群から独立に選択され、
R2が水素である場合、R3は、t−ブチル、ブロモ、メトキシ、又は
ではない]
の化合物、又はその塩、エステル若しくはプロドラッグ。 - 請求項1、2、3、4又は5に記載の化合物のファミリー又はその薬学的に許容される塩から選択される、治療上有効な量の化合物を含有する医薬組成物。
- 構造式VI
[式中、
qは、0〜2の範囲の整数であり、
Xは、存在しないか又は存在して−O−、−S−、−Se−、NR6、−SO−、又は−SO2−を表し、
Zは、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−Se−、又はNR7を表し、
R1は、NH2、NHR4、NR4R5、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アルケニル、及びアルキニルからなる群から選択され、それらのいずれの炭素原子も置換されていてもよく、
R2は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、及びアルコキシルからなる群から選択され、それらのいずれの炭素原子も置換されていてもよく、
R3は、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、アルケニル、及びアルキニルからなる群から選択され、それらのいずれの炭素原子も置換されていてもよく、
R4及びR5は、独立に変化し、アリール、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アルケニル、及びアルキニルからなる群から選択され、それらのいずれの炭素原子も置換されていてもよく、
R6は、水素、アリール、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アルケニル、及びアルキニルからなる群から選択され、それらのいずれの炭素原子も置換されていてもよく、
R3及びR6は一緒になってシクロアルキルを形成してもよく、該シクロアルキルは3〜10個の炭素原子を含み及び1つ又は複数のへテロ原子で又は−CO−、−SO−、−SO2−、−CHOH−若しくは−NR13−によって、中断されていてもよく、
R7は、水素、アリール、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アルケニル、及びアルキニルからなる群から選択され、それらのいずれの炭素原子も置換されていてもよく、
R8及びR9は、水素、アルキル、アルコキシルからなる群から選択され、又は一緒になってカルボニルを形成することができる]
の化合物、又はその塩、エステル若しくはプロドラッグ。 - カンナビノイド受容体を複素環式化合物と接触させることを含む、カンナビノイド受容体の調節方法。
- カンナビノイド受容体を請求項1に記載の化合物と接触させることを含む、カンナビノイド受容体の調節方法。
- カンナビノイド受容体を請求項2に記載の化合物と接触させることを含む、カンナビノイド受容体の調節方法。
- カンナビノイド受容体を請求項3に記載の化合物と接触させることを含む、カンナビノイド受容体の調節方法。
- カンナビノイド受容体を請求項4に記載の化合物と接触させることを含む、カンナビノイド受容体の調節方法。
- カンナビノイド受容体を請求項5に記載の化合物と接触させることを含む、カンナビノイド受容体の調節方法。
- カンナビノイド受容体を請求項10に記載の化合物と接触させることを含む、カンナビノイド受容体の調節方法。
- 治療上有効な量の複素環式化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、カンナビノイド受容体介在性疾患の治療方法。
- 治療上有効な量の請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、カンナビノイド受容体介在性疾患の治療方法。
- 治療上有効な量の請求項2に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、カンナビノイド受容体介在性疾患の治療方法。
- 治療上有効な量の請求項3に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、カンナビノイド受容体介在性疾患の治療方法。
- 治療上有効な量の請求項4に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、カンナビノイド受容体介在性疾患の治療方法。
- 治療上有効な量の請求項5に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、カンナビノイド受容体介在性疾患の治療方法。
- 治療上有効な量の請求項10に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、カンナビノイド受容体介在性疾患の治療方法。
- 対象における神経因性疼痛の治療方法であって、前記疼痛又は疼痛関連障害を有する又はそれらに罹りやすい対象に、治療上有効な量の複素環式化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
- 対象における神経因性疼痛の治療方法であって、前記疼痛又は疼痛関連障害を有する又はそれらに罹りやすい対象に、治療上有効な量の請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
- 対象における神経因性疼痛の治療方法であって、前記疼痛又は疼痛関連障害を有する又はそれらに罹りやすい対象に、治療上有効な量の請求項2に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
- 対象における神経因性疼痛の治療方法であって、前記疼痛又は疼痛関連障害を有する又はそれらに罹りやすい対象に、治療上有効な量の請求項3に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
- 対象における神経因性疼痛の治療方法であって、前記疼痛又は疼痛関連障害を有する又はそれらに罹りやすい対象に、治療上有効な量の請求項4に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
- 対象における神経因性疼痛の治療方法であって、前記疼痛又は疼痛関連障害を有する又はそれらに罹りやすい対象に、治療上有効な量の請求項5に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
- 対象における神経因性疼痛の治療方法であって、前記疼痛又は疼痛関連障害を有する又はそれらに罹りやすい対象に、治療上有効な量の請求項10に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
- 対象における依存症の治療方法であって、前記疼痛又は疼痛関連障害を有する又はそれらに罹りやすい対象に、治療上有効な量の複素環式化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
- 対象における依存症の治療方法であって、前記疼痛又は疼痛関連障害を有する又はそれらに罹りやすい対象に、治療上有効な量の請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
- 対象における依存症の治療方法であって、前記疼痛又は疼痛関連障害を有する又はそれらに罹りやすい対象に、治療上有効な量の請求項2に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
- 対象における依存症の治療方法であって、前記疼痛又は疼痛関連障害を有する又はそれらに罹りやすい対象に、治療上有効な量の請求項3に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
- 対象における依存症の治療方法であって、前記疼痛又は疼痛関連障害を有する又はそれらに罹りやすい対象に、治療上有効な量の請求項4に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
- 対象における依存症の治療方法であって、前記疼痛又は疼痛関連障害を有する又はそれらに罹りやすい対象に、治療上有効な量の請求項5に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
- 対象における依存症の治療方法であって、前記疼痛又は疼痛関連障害を有する又はそれらに罹りやすい対象に、治療上有効な量の請求項10に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
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