CN1120838C - 用作抗炎药的二氢苯并呋喃化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种具有结构式(I)的化合物，其中(a)n为1-3；(b)X选自：O、S、SO或SO2；(c)Y各自独立地为氢，或1-4个碳原子的直链烃基、支链烃基或环烃基，或者Y相互结合在一起形成3-7个原子的烷烃环(alkanyl ring)；(d)Z是氢，或3-10个非氢原子的直链烃基、支链烃基或环烃基；(e)W是氢或直链烃基、支链烃基或环烃基，芳基、羟基或烷氧基；(f)R1和R2各自独立地为氢，1-10个碳原子的直链烃基、支链烃基或环烃基，芳基、杂环基、杂芳基、羟基、或烷氧基；或者R1和R2相互结合形成具有3-7个原子的环，其中有1-3个原子可以是杂原子。本发明还公开了包含上述化合物的药物组合物，以及用上述化合物治疗炎症或疼痛的方法。

Description

用作抗炎药的二氢苯并呋喃化合物
                             技术领域
本发明涉及非类固醇抗炎药，具体地涉及取代的二氢苯并呋喃和相关化合物。
                             发明背景
现已发现，某些二氢苯并呋喃化合物及与其结构相关的其它化合物具有重要的改变疾病的活性。这些化合物、其制备方法和用途公开于下列文献中：1987年6月2日授予Doria、Romeo和Corno的美国专利No.4,670,457；1989年7月18日授予Dobson、Loomans、Mattews和Miller的美国专利NO4,849,428；Yoshitomi Pharm.Ind.KK公司的专利，公开于1978年1月1日的日本专利出版物No.53-005178；Hammond，M.L，I.E.Kopka，R.A.Zambias，C.G.Caldwell，J.Boger，F.Baker，T.Bach，S.Luell和D.E.Maclntyre的“作为白三烯生物合成抗氧化剂型抑制剂的2，3-二氢-5-苯并呋喃醇”(2，3-Dihydro-5-benzofuranols asAntioxidant-based Inhibitors of Leukotriene Biosynthesis)， 《医学化学杂志》(J.Med. Chem.).，Vol.32(1989)，pp.1006-1020；Ortiz de Montellano，P.R.和M.A.Correia，＂在氧化药物代谢中细胞色素P-450的自杀性破坏＂(Suicidal Destruction ofCytochrome P-450 During Oxidative Drug Metabolism)， Ann.Rev.Pharmacol. Toxicol.，Vol.23(1983)，pp.481-503；Chakrabarti，J.K.，R.J.Eggleton，P.T.Gallagher，J.Harvey，T.A.Hicks，E.A.Kitchen，和C.W.Smith，＂作为潜在抗炎剂的5-酰基-3-取代-苯并呋喃-2(3H)-酮类化合物＂(5-Acyl-3-substituted-benzofuran-2(3H)-ones asPotential Anti-inflammatory Agents)， 《医学化学杂志》(J.Med.Chem.)，Vol.30(1987)，pp.1663-1668。
本发明的一个目的是提供具有有效抗炎、止痛和/或抗氧化剂活性的化合物。
本发明的另一目的是提供不良副作用较少的这类化合物。
本发明的又一目的是提供用这些化合物治疗炎症和/或疼痛的方法。
                             发明概述
本发明化合物的结构如下：式中，
(a)n为1-3；
(b)X选自：O、S、SO或SO2；
(c)Y各自独立地为氢，或1-4个碳原子的直链烃基、支链烃基或环烃基，或者Y相互结合在一起形成3-7个原子的烷烃环(alkanyl ring)；
(d)Z是氢，或3-10个非氢原子的直链烃基、支链烃基或环烃基；
(e)W是氢或直链烃基、支链烃基或环烃基，芳基、羟基或烷氧基；以及
(f)R1和R2各自独立地为氢，1-10个碳原子的直链烃基、支链烃基或环烃基，芳基、杂环基、杂芳基、羟基、或烷氧基；或者R1和R2相互结合形成具有3-7个原子的环，其中有1-3个原子可以是杂原子。
                             发明详述
如本文所用，除非另外注明，“烃基”或“烷烃基(alkanyl)”指饱和或不饱和的、取代或非取代的直链、支链或环状烃链。较佳地，烃基为C1-C10；更佳地是C1-C8；特佳地是C1-C4。优选的烃基是直链的。优选的支链烃基有一个或两个支链，更佳地有一个支链。优选的环烃基是单环的，或者是具有单环末端的直链。优选的烃基是饱和的。不饱和烃基有一个或多个双键或/和一个或多个三键。优选的不饱和烃基有一个或两个双键和/或一个三键，更佳的具有一个双键。优选的烃基是未取代的。优选的取代烃基是单取代、二取代、或三取代的，更佳地是单取代的。优选的烃基取代基包括：卤原子、羟基、氧代、烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基)、芳氧基(如苯氧基、氯苯氧基、甲苯氧基、甲氧基苯氧基、苄氧基苯氧基、烷氧基羰基苯氧基、酰氧基苯氧基)、酰氧基(如丙酰氧基、苯甲酰氧基、乙酰氧基)、甲氨酰氧基、羧基、巯基、烷硫基、酰硫基、芳硫基(如苯硫基、氯苯硫基、烷基苯硫基、烷氧基苯硫基、苄硫基、烷氧基羰基苯硫基)、芳基(如苯基、甲苯基、烷氧基苯基、烷氧基羰基苯基、卤代苯基)、杂环基、杂芳基、氨基(如氨基、一或二-C1-C3烷烃基氨基、甲基苯基氨基、甲基苄基氨基)、C1-C3烷烃基酰氨基、脲基、N′-烷基脲基、N′，N′-二烷基脲基、N′，N′，N-三烷基脲基、胍基、N′-烷基胍基、N′，N″-二烷基胍基或烷氧基羰基。
如本文所用，“烷氧基”指-O-烷基。
如本文所用，“芳基”指具有6-10个碳原子的未取代或取代的芳族环的部分。优选的芳基是苯基和萘基；最优选的芳基是苯基。优选的芳基是未取代的。优选的取代芳基是单取代、二取代或三取代的，更佳地是单取代的。优选的芳基取代基包括：羟基、巯基、卤原子、甲基、乙基和丙基。
如本文所用，“杂环基”指具有3-8个环原子(包括约2-6个碳原子和约1-4个选自O、S和N的杂原子)的饱和/或不饱和的非芳族环。优选的杂环是饱和的。优选的杂环在环中有5-6个原子，包括1或2个环中的杂原子，更佳地在环中有1个杂原子。具体优选的杂环包括：哌啶基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、四氢呋喃基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、吖庚因基、氧杂环庚三烯基(oxepinyl)、噻庚英基(thiepinyl)、三唑烷基、四唑烷基。杂环可以是未取代的或取代的，较佳地是未取代的。优选的取代杂环是单取代、二取代或三取代的，更佳地是单取代的。优选的杂环的取代基包括：烷基、卤原子、羟基、烷氧基、酰氧基、羧基、甲氨酰氧基、硫代、氨基、酰氨基、脲基、胍基、硫代胍基(thiocarbamamido)、硫代脲基。
如本文所用，“杂芳基”指5或6个原子的芳族环，其中有1-5个碳原子和1-4个选自O、S和N的杂原子。优选的杂芳基在环中有1-3个杂原子，更佳地在环中有1或2个杂原子。具体的优选杂芳基包括：呋喃基、噻吩基、在氮上被烷基取代或未取代的吡咯基、噻唑基、噁唑基、在氮上被烷基取代或未取代的5-咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、在氮上被烷基取代或未取代的吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基。稠环的杂芳基包括：咪唑并噻唑啉基(imidazothiazolinyl)、咪唑并吡啶基、咪唑并咪唑啉基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基。杂芳基可以是未取代的或取代的，较佳地是未取代的。优选的取代杂芳基是单取代、二取代或三取代的，更佳地是单取代的。优选的杂芳基的取代基包括：烷基、卤原子、羟基、烷氧基、硫代、硝基、氨基、硝基、酰氨基、脲基、胍基、硫代胍基、硫代脲基。
如本文所用，“卤原子”指氟、氯、溴、碘。优选的卤原子是氟、氯、溴，较佳地是氯和溴，更佳地是氯。
化合物
本发明包括有下列结构的化合物：其中
(a)n为1-3；
(b)X选自：O、S、SO或SO2；
(c)Y各自独立地为氢，或1-4个碳原子的直链烃基、支链烃基或环烃基，或者Y相互结合在一起形成3-7个原子的烷烃环(alkanyl ring)；
(d)Z是氢，或3-10个非氢原子的直链烃基、支链烃基或环烃基；
(e)W是氢或直链烃基、支链烃基或环烃基，芳基、羟基或烷氧基；以及
(f)R1和R2各自独立地为氢，1-10个碳原子的直链烃基、支链烃基或环烃基，芳基、杂环基、杂芳基、羟基、或烷氧基；或者R1和R2相互结合形成具有3-7个原子的环，其中有1-3个原子可以是杂原子。
在上述结构中，每个Y分别选自氢、有1至约4个碳原子的直链或支链烃基、和有约3个碳原子的环烷基，或者Y连接在一起形成一个环中有3至约7个碳原子的非取代的烷烃环。每个Y宜为氢、甲基、乙基或环丙基；氢或甲基更佳；甲基最佳。最好两个Y是相同的。当Y键接在一起形成环时，环宜为环丙基、环丁基或环戊基，更佳的是环丙基。
在上述结构中，Z选自支链烷烃基或环烷烃基，以及非取代或烷基取代的苯基或苄基，Z有3至约10个非氢原子。Z最好是饱和的。Z宜为有约3至8个碳原子的支链烷烃基，烷烃基有约4至6个碳原子更佳。Z宜为有2个或多个支链的支链烷烃基，有2个支链更佳。较佳的支链烷烃基Z包括叔丁基、新戊基、异丙基；最佳的是叔丁基。较佳的环烷基Z包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基。在上述结构中，R1和R2各自是氢，具有1至10个碳原子的直链烃基、支链烃基或环烃基。R1和R2可以相互结合成具有约3至7个原子的环烷环，其中的1至3个原子可以是杂原子。较好的杂原子是O、N或S。较好的其它R基团包括芳基、杂环基、杂芳基、羟基或烷氧基。
本发明中较佳的化合物包括在下列表中：
Figure C9719197600081
化合物编号            W             R1            R2
    1                 OH            H              H
    2                 H             H              叔丁基
    3                 H            甲基            甲基
    4                 H                  -(CH2)4-
为了测定和评价药理学活性，用各种该领域技术人员已知的测定方法来测试本发明化合物在动物体内的活性。采用设计用来测试本发明化合物拮抗局部水肿(炎症反应的一个特征)的测定方法，就可方便地证明本发明化合物的抗炎活性。这种已知的测试例子包括大鼠角叉菜胶致肿试验、噁唑酮诱导的小鼠耳炎症试验和二十碳四烯酸(arachadonic acid)诱导的小鼠耳炎症试验。镇痛活性可在该领域已知的模型中测得，如苯基苯并喹啉引起的小鼠扭体试验和大鼠Randall & Selitto试验。该领域中已知的另一有用的测试方法是大鼠佐剂性关节炎试验，它是在慢性模型而非急性模型中评价抗炎活性、抗关节炎和抗吸收活性的一种有用的模型。
药理学活性的这些及其它合适的试验方法公开于和/或引用于美国专利No.4,130,666(Moore，1978年12月19日授予)；美国专利No.4,431,656(Katsumi等人，1984年2月14日授予)；美国专利No.4,440,784(Katsumi等人，1984年4月3日授予)；日本专利申请85/54315(Katsumi等人，1985年3月28日公开)；欧洲专利申请号No.0,059,090(Yamanuchi Pharmaceutical Company Ltd.，1982年9月1日公开)；Opas，E.V.，R.J.Bonney & J.L.Humes在《皮肤病学研究杂志》84卷第4期253-256页的“二十碳四烯酸致炎的小鼠耳中前列腺素和白三烯的合成”(＂Prostaglandin and Leukotriene Synthesis in Mouse Ears Inflamed by ArachadonicAcid＂， The Journal of Investigative Dermatology，Vol.84，No.4(1985)，pp.253-256)；Swingle，K.F.，R.L.Bell & G.G.I.Moore在《抗炎和抗风湿病药物》第III卷第4章105-126页中的“抗氧化剂的抗炎活性”(＂Anti-inflammatory Activity ofAntioxidants＂， Anti-inflammatory and Antirheumatic Drugs，Vol.III，Chapter4，K.D.Rainsford，ed.，CRC Press，Inc.，(1985)，pp.105-126)；Adamkiewicz，V.W.，W.B.Rice & J.D.McColl在《加拿大生物化学和生理学杂志》第33卷332-339页中的“胰蛋白酶在正常和肾上腺切除的大鼠上的消炎作用”(＂Antiphlogistic Effect ofTrypsin in Normal and in Adrenalectomized Rats＂， Canadian Journal of Biochemistry & Physiology，Vol.33(1955)，pp.332-339)；Sellye，H.在《英国医学杂志》第2卷1129-1135页中的“关于肾上腺皮质参与关节炎发病机理的进一步研究”(＂FurtherStudies Concerning the Participation of the Adrenal Cortex in the Pathogenesis ofArthtitis＂， British Medical Journal，Vol.2(1949)，pp.1129-1135)；和Winter，C.A.，E.A.Risley & G.W.Nuss在《实验生物学和医学会会志》第111卷544-547页的“角叉菜胶引起大鼠后足水肿的抗炎药物测定方法”(＂Carrageenan-Induced Edema inHind Paw of the Rats as an Assay for Antiinflammatory Drugs＂， Proceedings of Society of Experimental Biology and Medicine，Vol.111(1962)，pp.544-547)；Otterness，I.，&M.L.Bliven在《非类固醇类抗炎药物》第3章111-252页中的“测试非固醇类抗炎药物的实验室方法”(＂Laboratory Methods for Testing NonsteroidalAntiinflammatory Drugs＂， Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs，Chapter 3，J.G.Lombardino，ed.，John Wiley & Sons，Inc.(1985)，pp.111-252)；Hitchens，J.T.，S.Goldstein，L. Shemano & J.M.Beiler在《国际药效学文献》第169卷第2期384-393页的“刺激物在三种实验性疼痛模型上的镇痛作用”(＂Analgesic Effects ofIrritants in Three Models of Experimentally-Induced Pain＂， Arch.Int.Pharmacodyn.，Vol.169，No.2(1967)pp.384-393)；Milne，G.M.& T.M.Twomey在《试剂及作用》第10卷第1/2期31-37页上的“吡罗昔康对动物体的镇痛性能及其与实验测得的血浆浓度的相互关系”(＂The Analgesic Properties of Piroxicam in Animalsand Correlation with Experimentally Determined Plasma Levels＂， Agents and Actions，Vol.10，No.1/2(1980).pp.31-37)；Randall，L.O.& J.J.Selitto在《国际药效学文献》第111卷第4期409-419页上的“对炎症组织镇痛活性的测定方法”(A Methodfor Measurement of Analgesic Activity on Inflamed Tissue＂， Arch.Int.Pharmacodyn.，Vol.111，No.4(1957)，pp.409-419)；Winter，C.A.& L.Faltaker在《药理学和实验治疗学杂志》第148卷第3期373-379页的“受致炎剂和各种抗伤害感受药物非肠道给药影响的伤害感受阈值”(＂Nociceptive Thresholds as Affected by ParenteralAdministration of and of irritants Various Antinociceptive Drugs＂， J.Pharmacol.Exp. Ther.，Vol.148，No.3(1965)，pp.373-379)，所有这些文献的公开内容均结合入本文作参考。
许多抗炎药物，特别是非类固醇抗炎药(NSAID)会引起不希望的胃肠副作用，尤其在口服时；这种副作用可包括溃疡和糜烂。这些通常无症状的副作用会变得严重到需要住院，甚至可致命。与其它NSAID相比，本发明的化合物通常较少引起这种胃肠副作用。本发明的一些化合物甚至有胃保护作用，它可防止胃肠溃疡和糜烂，特别是那些由乙醇或其它NSAID引起的溃疡和糜烂。
某些NSAID在全身给药时，会引起某些肝脏酶在全身中水平不合需要的增加。本发明的化合物通常极少引起或没有肝脏酶副作用。
用于本发明的化合物可用以下总反应流程来制备：
可以通过两种不同的途径来制备所述的脒。第一条路径涉及用氯磺酰基异氰酸酯和二甲酰胺将起始物取代苯转化为相应的腈。与酸性乙醇的反应生成亚氨酸酯(imidate)，后者再与选定的胺反应生成脒。腈中间体可以与羟基胺或烷氧基胺反应生成N-羟基脒或N-烷氧基脒。第二条路径涉及先用叔丁基锂进行锂-卤素交换反应将起始物溴代苯转化成芳基锂，然后与相应的N，N-取代氨基氰反应。
Figure C9719197600101
合成实施例
下面的非限制性实施例进一步说明了有关目标化合物的合成方法。
                             实施例1
盐酸N-丁基-7-叔丁基-2，3-二氢-3，3-二甲基苯并呋喃-5-甲亚氨酰胺 (carboximidamide)
步骤1：7-叔丁基-5-氰基-2，3-二氢-3，3-二甲基苯并呋喃
将7-叔丁基-2，3-二氢苯并呋喃(16.57克(g)，82毫摩尔(mmol))的CH2Cl2溶液(175毫升(ml))加热至回流温度，一次性加入氯磺酰基异氰酸盐(3.5当量(eq)，287mmol，25.4ml)。2小时后经TLC(5％EtOAc/己烷)判断反应完全。然后将反应物冷却至0℃，加入DMF(10eq，0.82摩尔(mol)，65ml)。在环境温度下搅拌溶液1.5小时。蒸发去除溶剂，将生成的油状物分配在己烷(200ml)和水(3×100ml)之间。弃去水相，将己烷相干燥(MgSO4)并蒸发成黄色油状物，油状物在搅拌后固化(18.2g)。利用中压色谱法(5％EtOAc/己烷)纯化固体，得到所需的化合物(8.58g，46％)，呈黄色油状，其纯度(经1H-NMR检测约为85％)足够进行下一步反应。
步骤2：盐酸7-叔丁基-2，3-二氢-3，3-二甲基苯并呋喃-5-甲亚氨酸 (carboximidic acid)乙酯
在7-叔丁基-5-氰基-2，3-二氢-3，3-二甲基苯并呋喃(4.90g，18.6mmol)的Et2O(30ml)和EtOH(3eq，55.8mmol，3.2ml)溶液中通10分钟的HCl蒸汽。生成的红色溶液在23℃搅拌4天。蒸发去除溶剂，用己烷(30ml)研磨红色油状物，过滤回收生成的红色固体，得到红色粉末状的标题化合物(3.55g，62％)，其纯度足够进行下一步反应。
步骤3：盐酸N-丁基-7-叔丁基-2，3-二氢-3，3-二甲基苯并呋喃-5-甲亚氨酰胺
在盐酸7-叔丁基-2，3-二氢-3，3-二甲基苯并呋喃-5-甲亚氨酸(carboximidic acid)乙酯(400毫克(mg)，1.29mmol)的二噁烷溶液(10ml)中加入过量的丁胺(0.5ml)。在加入的过程中可以观察到由红至黄的颜色转变，并且形成沉淀。该反应仍用TLC(10％MeOH/CHCl3)监测。3小时后，过滤回收白色固体，经MeOH洗涤后得到白色粉状标题化合物(243mg，55.7％)，mp＝236-237℃。
                                 实施例2
盐酸7-叔丁基-2，3-二氢-3，3-二甲基-5-(亚氨基-1-吡咯烷基甲基)-苯并呋喃
在盐酸7-叔丁基-2，3-二氢-3，3-二甲基苯并呋喃-5-甲亚氨酸(carboximidic acid)乙酯(400毫克(mg)，1.29mmol)的二噁烷溶液(10ml)中加入过量的吡咯烷(0.6ml)。在加入的过程中可以观察到由红至黄的颜色转变，并且形成沉淀。该反应仍用TLC(10％MeOH/CHCl3)监测。3小时后，过滤回收黄色沉淀，利用制备TLC(10％MeOH/CHCl3)纯化，得到所需的标题化合物(210mg，54.2％)，呈白色粉状，mp＝255-256℃。
                                 实施例3
盐酸7-叔丁基-2，3-二氢-N，N-二甲基-3，3-二甲基苯并呋喃-5-甲亚氨酰胺
在-78℃向5-溴7-叔丁基-2，3-二氢-3，3-二甲基苯并呋喃(500mg，1.8mmol)的Et2O(0.6ml)和己烷(5.5ml)溶液中加入叔丁基锂(1.5M的己烷溶液，2.9eq，5.3mmol，3.3ml)，加入的速度使得反应温度不超过-60℃。将该溶液搅拌1小时，将该溶液缓慢导入-78℃的二甲基氨腈(1.0eq，1.8mmol，0.15ml)的Et2O(5ml)溶液中。反应在-78℃保温0.5小时，然后温热至0℃。1.5小时后，TLC(10％MeOH的CHCl3溶液)显示反应完全。用水(10ml)和1N的盐酸终止反应，然后用Et2O(2×10ml)萃取。用1N的NaOH将水相调节至pH9，用Et2O(3×15ml)萃取，干燥(MgSO4)并蒸发成黄色油状物(410mg)。该油状物经制备TLC(15％MeOH的CHCl3溶液)纯化得黄色油状物，后者在EtOH(5ml)和1N的HCl(10ml)中搅拌5分钟。蒸发去除EtOH，用CH2Cl2萃取(3×10ml)生成的溶液。将干燥后的有机相蒸发成黄色油状物，后者以Et2O研磨后得白色粉状标题化合物(110mg，19.7％)，mp＞160℃(庚烷(dec))。
                                  实施例4
7-叔丁基-2，3-二氢-3，3-二甲基-5-苯并[b]呋喃甲胺肟
7-叔丁基-5-氰基-2，3-二氢-3，3-二甲基苯并[b]呋喃(6.39g，27.9mmol)、碳酸钾(15.80g，114.0mmol)盐酸羟胺(7.93g，114.0mmol)和135ml乙醇的混合物在回流温度加热20小时。将反应混合物冷却至室温，过滤，真空浓缩成固体残留物。经快速硅胶柱色谱纯化(20％乙酸乙酯-己烷→5％甲醇-二氯甲烷)得3.13g(43％)标题化合物，成无色泡沫状固体：mp109-110℃。
                                  实施例5
盐酸N-丁基-7-叔丁基-2，3-二氢-3，3-二甲基苯并噻吩基-5-甲亚氨酰胺
步骤1：2-溴-6-叔丁基苯硫酚
在23℃，向四甲基乙二胺(198.4mmol，30ml)的环己烷(140ml)溶液中缓慢加入正丁基锂(198.4mmol，99.2ml；2M的环己烷溶液)。将生成的溶液冷却至0℃。然后加入2-叔丁基苯硫酚(150g，90.2mmol)的环己烷(40ml)溶液，加入的速度使得温度保持在10℃以下。然后在0℃搅拌反应5小时，然后经一夜温热至23℃。在23℃，用0.5小时向生成的黄色溶液中加入仲丁基锂(90.2mmol，  1.3M的环己烷溶剂69.4ml)。生成的溶液逐渐转变成橙色。1.5小时后，在1小时内，将橙色、浑浊的反应液导入1，2-二溴四氟乙烷(180.4mmol，21.5ml)的THF(50ml)溶液中，同时不断搅拌。加完后，用1N的盐酸(80ml)终止反应，用己烷(3×10ml)萃取。干燥(MgSO4)己烷相，并蒸发成深色油状物(29.48g)。用1N的NaOH(100ml)吸收该油状物，用CH2Cl2萃取(3×50ml)。弃去有机相，水相以12N的盐酸酸化，并用CH2Cl2萃取(3×100ml)。有机相经干燥(MgSO4)和蒸发后得到黄色油状标题化合物。
步骤2：2-溴-6-叔丁基苯基-2-甲代烯丙基硫醚
2-溴-6-叔丁基苯硫酚(12.4g，50.6mmol)、K2CO3(8.44g，61.1mmol)、NaI(766mg，50.6mmol)和β-甲代烯丙基氯(5.17ml，50.6ml)的丙酮(250ml)溶液在回流温度加热2小时。用TLC(己烷)监测反应。将反应混合物冷却至23℃，滤出沉淀的固体。将滤液蒸发成深黄色油状物，后者用己烷(100ml)吸收，与硅胶(10g)一起搅拌20分钟。滤去硅胶，滤液经蒸发得到浅黄色油状标题混合物。
步骤3：7-叔丁基-2，3-二氢-3，3-二甲基苯并噻吩
向(2-溴-6-叔丁基苯基)-(2-甲代烯丙基)-硫醚(9.00g，30.0mmol)、二-异丙基乙基胺(160ml，0.90mol)和80％低磷酸(58g，0.90mol)的二噁烷(450ml)溶液中通0.5小时的N2以去除氧气。将溶液加热到回流温度，用注射器加入以同样方法脱氧的偶氮-二-异丁腈(azo-bis-iso-butyrylnitrile)(1.7g，8.8mmol)的二噁烷(5ml)溶液，每镉0.5小时加入0.5ml。用TLC(己烷)监测反应。24小时后，将反应混合物冷却至23℃，并用1N的盐酸(300ml)、盐水(100ml)和Et2O(3×150ml)分配。用1N的NaOH(3×50ml)和水(2×50ml)反萃取合并的乙醚萃取液，然后经干燥(MgSO4)和蒸发得到黄色油状粗产物。该物质经短路真空蒸馏(85℃，40mmHg)得到浅黄色油状标题化合物。
步骤4：7-叔丁基-5-氰基-2，3-二氢-3，3-二甲基苯并噻吩
将7-叔丁基-2，3-二氢苯并噻吩(5.0g，23mmol)的CH2Cl2(50ml)溶液加热到回流温度，一次性加入氯磺酰基异氰酸盐(3.5eq，80mmol，7.0ml)。利用TLC(5％EtOAc/己烷)监测反应。然后将反应混合物冷却至0℃，加入DMF(10eq，0.23mol，18ml)。在环境温度下搅拌溶液。蒸发去除溶剂，将残留的油状物分配在己烷(100ml)和水(3×50ml)之中。弃去水相，己烷相经干燥(MgSO4)和蒸发得黄色油状物，后者逐渐固化。固体经中压色谱(5％EtOAc/己烷)纯化得所需的化合物。
步骤5：盐酸7-叔丁基-2，3-二氢-3，3-二甲基苯并噻吩-5-甲亚氨酸乙酯
向7-叔丁基-5-氰基-2，3-二氢-3，3-二甲基苯并噻吩(2.0g，8.2mmol)的Et2O(18ml)和EtOH(3eq，24.6mmol，1.4ml)溶液中通10分钟的HCl蒸汽。生成的红色溶液在23℃搅拌4天。蒸发去除溶剂，用己烷(15ml)研磨红色油状物，过滤收集生成的红色固体，得红色粉状标题化合物，其纯度足以进行下一步反应。
步骤6：盐酸N-丁基-7-叔丁基-2，3-二氢-3，3-二甲基苯并噻吩基-5-甲亚氨酰 胺
在盐酸7-叔丁基-2，3-二氢-3，3-二甲基苯并噻吩基-5-甲亚氨酸乙酯(400mg)的二噁烷(10ml)溶液中加入过量的丁胺(0.5ml)。在加入过程中可以观察到由红至黄的颜色转变，同时生成沉淀。反应仍以TLC(10％MeOH/CHCl3)监测。3小时后，过量收集白色固体，经MeOH洗涤后得白色粉状标题化合物，mp＞240℃。
组合物
本发明组合物包含安全有效量的本发明化合物和药学上可接受的载体。“安全有效量”在本文中指，在合理的医学评价范围之内，化合物的量足以明显改善被治疗的病情，但不足以引起严重的副作用(有合理的疗效/风险比)。化合物的安全有效量根据接受治疗的具体病情、接受治疗的病人的年龄和身体情况、病情的严重程度、治疗的持续时间、并存的治疗情况、具体使用的药学上可接受的载体等医师知识和技能范围内的诸多因素而有所不同。
本发明组合物宜包含约0.1wt％(重量百分比)至约99.9wt％化合物，约20％至约80％更好，最好是约40％至约70％。
除化合物之外，本发明组合物还包含药学上可接受的载体。“药学上可接受的载体”在本文中指一种或多种相容性固体或液体填料稀释剂或成胶囊物质，它们适合给人或较低级动物使用。“相容性”在此指组合物中各组份能够与本发明化合物以及它们彼此之间相互掺和，这种掺和的方式在一般使用情况下不发生明显降低组合物药效的相互作用。当然，为了使它们适合给人或较低级的动物使用，药学上可接受的载体必须具有足够高的纯度和足够低的毒性。
可以用作药学上可接受的载体的部分例子有糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、纤维素乙酸酯；西黄蓍胶粉；麦芽；明胶；滑石；固体润滑剂，例如硬脂酸、硬脂酸镁；硫酸钙；植物油，例如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油、可可油；多元醇，例如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；藻酸；乳化剂，例如吐温；润湿剂，例如十二烷基硫酸钠；着色剂；调味剂；赋形剂；制片剂；稳定剂；抗氧化剂；防腐剂；无热原水；等渗盐水和磷酸盐缓冲液。
选择与本发明化合物合用的药学上可接受的载体主要取决于化合物的给药方法。
如果本发明化合物用于注射，宜采用非静脉注射；较好的药学上可接受的载体是含有可与血液相容的悬浮剂的无菌生理盐水，其pH被调至约7.4。这种可注射组合物宜包含约1％至约50％本发明化合物，约5％至约25％更好，此外，每剂约10mg至约600mg本发明化合物也较好。
适合局部使用的药学上可接受的载体包括适用于洗剂、霜剂、凝胶剂等中的那些。局部使用组合物宜包含约1％至约50％润肤剂，约5％至约25％更好。这种局部使用组合物宜包含约0.1％至约50％本发明化合物，约0.5％至约10％更好，此外，每剂约5mg至约3500mg本发明化合物也较好。
使用本发明化合物较好的方式是口服。所以，较好的单位剂型是片剂、胶囊之类，其中包含安全有效量的化合物，该量以约5mg至约3500mg为宜，约10mg至约1000mg更好，最好是约25mg至约600mg。适合制备口服单位剂型的药学上可接受的载体在本领域是众所周知的。它们的选用取决于对本发明目的来说非关键性的诸如口味、成本和保存期之类次要考虑因素，本领域一般技术人员能够容易地作出选择。
本发明化合物中许多是疏水性的。如果要提供一种水基组合物或可溶于水性介质或与之混溶的组合物，组合物中可以包含增溶剂。这类增溶剂的非局限性例子包括聚乙二醇、丙二醇、乙醇和聚氧乙烯(35)蓖麻油。
适用于本发明组合物的特别好的口服组合物用载体公开在1993年2月23日授予Kelm和Bruns的名称为“Tebufelone药物组合物”的美国专利5,189,066和1994年1月25日授予Kelm和Dobrozsi的名称为“Tebufelone固体分散系组合物”的美国专利5,281,420中。
方法
本发明另一方面的内容是通过对需要治疗的人或较低级动物给予安全有效量的本发明化合物来治疗或预防以炎症为特征的疾病的方法。“以炎症为特征的疾病”在此指已知与炎症相关联的那些病症，可以包括例如关节炎之类的病症(例如类风湿关节炎、骨关节炎、关节炎性牛皮癣、青少年性关节炎、赖特尔(Reiter)综合征、感染性关节炎和关节强硬性脊椎炎、全身性红斑狼疮、红斑和痛风)以及与可确诊的疾病相关联或不相关联的炎症的发生。以炎症为特征的疾病还包括口腔炎症(例如与牙龈炎或牙周病相关联的炎症)；胃肠道炎症(例如与溃疡和过敏性肠疾病相关联的炎症)；与皮肤病相关联的疾病(例如牛皮癣、粉刺和其它皮肤炎症)；呼吸道炎症(例如哮喘、支气管炎和变应性疾病)；中枢神经系统炎症(例如阿尔茨海默(Alzheimer)病)。
本发明另一方面的内容是通过对需要治疗的人或较低级动物给予安全有效量的本发明化合物来治疗或预防疼痛的方法。可以通过服用本发明化合物来治疗或预防的疼痛包括末梢性疼痛、痛经、牙痛和背根痛。
本发明另一方面内容是是通过对需要治疗的人或较低级动物给予安全有效量的本发明化合物来治疗或预防氧化性损伤的方法。虽然具体机制不只一种，但是据信，本发明化合物抑制白三烯的合成，因而能够减少嗜中性白细胞在炎症位置的积聚。
本发明另一方面内容是是通过对需要治疗的人或较低级动物给予安全有效量的本发明化合物来治疗或预防胃或十二指肠溃疡或糜烂的方法。具体地说，通过给予优选的本发明化合物可以治疗和/或预防因乙醇或非固醇类抗炎药引起的这类溃疡或糜烂。
测定本发明化合物的胃肠道安全性或胃保护性或胃治愈性的相应方法是本领域所公知的。
在下列参考文献中揭示和/或提到了测定急性胃肠道安全性的方法：Unangst，P.C.，G.P.Shrum，D.T.Connor，R.D.Dyer和D.J.Schrier，“作为5-脂肪氧合酶和环氧合酶双重抑制剂的新颖的1，2，4-噁二唑和1，2，4-噻二唑”， 医学化学杂志(J.Med. Chem.)，35卷(1992)，pp.3691-3698；Segawa，Y.O.Ohya，T.Abe，T.Omata等，“新的抗炎药1-(对-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-3-吲哚基乙酸N-{3-[3-(哌啶基甲基)苯氧基]丙基}-氨基甲酰基甲硫基}乙酯的抗炎、镇痛和解热作用及其胃肠道毒性”， Arzneim.-Forsch./Drug Res.，42卷(1992)，pp.954-992。在本文揭示的方法中，典型的是在给药后2小时检查动物的胃部。下列参考文献揭示和/或提到了测定亚急性胃肠道毒性的方法：Melarange，R.，C.Gentry等，“Nabumetone或其活性代谢物，6-甲氧基-2-萘基乙酸(6MNA)的抗炎和胃肠道作用” Dig.Dis. Sci.，37卷(1992)，pp.1847-1852；Wong，S.，S.J.Lee等，“BF-389-一种不易致溃疡的新颖的抗炎剂-的抗关节炎特性” Agents Actions，37卷(1992)，pp.90-91。
在下列参考文献中揭示和/或提到了测定急性胃保护的方法：Playford，R.J.，D.A.Versey，S.Haldane，M.R.Alison和J.Calan，“芬它尼对消炎痛所致胃损害的剂量依赖性效应(Dose-dependent Effects of Fentanyl on Indometharin-inducedGastric Damage)” 消化(Digestion)49卷(1991)pp.198-203。在本文揭示的方法中，在给予胃损伤剂量消炎痛前2小时和给予消炎痛的即刻用本发明化合物(40毫克/千克，一天两次)或赋形剂给雌性Lewis大鼠(130-175克)口服。4小时后用CO2窒息处死大鼠。通过数字图像来测量胃体部的损伤(出血损伤的毫米数)。
本发明化合物优选的给药方式是口服，但其它已知的给药方法，如经皮肤粘膜(如经皮肤、直肠等)和非胃肠道(如通过皮下注射、肌内注射、动脉内注射、静脉内注射等)也是可行的。也包括眼睛给药和吸入给药。这样，具体的给药方式包括，但不限于，口服、透皮、经粘膜、舌下、鼻内、肌内、静脉内、腹腔内、皮下给药和局部给药。
本发明化合物优选的剂量范围为约0.2mg/kg到约70mg/kg，更好的是约0.5mg/kg到约12mg/kg。优选的注射剂量包括约0.1mg/kg到约10mg/kg本发明化合物。优选的局部给药剂量包括约1mg/cm2到约200mg/cm2施用于皮肤表面的本发明化合物。优选的口服剂量包括约0.5mg/kg到约50mg/kg，更好的是约1mg/kg到约20mg/kg，最好的是约2mg/kg到约10mg/kg本发明化合物。这样的剂量以每天给药约一次到约六次为宜，更好的是每天给药约两次到约四次。这种每天给药的剂量以至少给药一周为宜，较好地是至少两周，更好是至少一个月，更为优选的是至少2个月，最好是至少6个月、1年、2年或更长的时间。
                       组合物和方法的实施例
下面的非限制性实施例说明了本发明。
                             实施例A
通过常规方法，如混合和直接冲压，按如下配方来制备呈片剂形式的药物组合物：
         组份                              用量(毫克/片)
         化合物1                            200
         微晶纤维素                         100
         淀粉羟基乙酸钠                     30
         硬脂酸镁                           3
当每天两次口服药物时，上面的组合物明显减少了患有类风湿性关节炎病人的炎症。给患骨关节炎的病人每天两次服用该组合物也获得了明显的效果。
                             实施例B
通过常规的方法，按如下配方制备呈胶囊形式的药物组合物：
          组分                            用量(毫克/胶囊)
          化合物2                          200
          乳糖                             填满胶囊体积
每天一次口服上述的胶囊药物可明显减轻患有类风湿性关节炎或骨关节炎病人的症状。
                               实施例C
通过常规的方法，按如下配方制备呈液体形式的药物组合物：
        组分                            用量
        化合物3                          200毫克
        EtOH                             4毫升
        甲基纤维素                       0.4毫克
        蒸馏水                           76毫升
        吐温80                           1.6毫升
每天一次口服50毫升上述药物明显减轻患有类风湿性关节炎或骨关节炎病人的症状。
                             实施例D
通过常规的方法，按如下配方制备液体形式的药物组合物：
          组分                            用量
          微晶(微晶化)的化合物4            200毫克
          Avicel(微晶纤维素)               50毫克
          吐温80                           1.6毫升
          甲基纤维素                       0.4毫克
          去离子水                         80毫升
每天一次口服50毫升上述药物明显减轻患有类风湿性关节炎或骨关节炎的病人的症状。
虽然本发明揭示了特定的技术方案，但对本领域技术人员来说，对本文揭示的组合物可作出各种变化和修改而不背离本发明的精神和范围。所附的权利要求书覆盖本发明范围内的所有这些修改。

Claims (17)

1.一种化合物，具有以下结构：
Figure C9719197600021
其中，
(a)n为1-3；
(b)X选自：O、S、SO或SO2；
(c)Y各自独立地为氢，或1-4个碳原子的直链烃基、支链烃基或环烃基，或者Y相互结合在一起形成3-7个原子的烷烃环；
(d)Z是氢，或非取代的3-10个非氢原子的直链烃基、支链烃基或环烃基；
(e)W是氢或直链烃基、支链烃基或环烃基，芳基、羟基或烷氧基；以及
(f)R1和R2各自独立地为氢，1-10个碳原子的直链烃基、支链烃基或环烃基，芳基、杂环基、杂芳基、羟基、或烷氧基；或者R1和R2相互结合形成具有3-7个原子的环，其中有1-3个原子可以是杂原子。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中的X是氧或硫；而W是氢或羟基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中的Y各自选自氢、甲基和乙基；Z选自具有2支链的C4-C6支链烷烃基，或C3-C6环烷基。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中的R1是氢或甲基，R2是氢、饱和或者含有非末端碳原子之间的双键的C1-C6直链或单支链烃基或具有末端环烃基的直链烃基、或C3-C6环烷基，R1和R2或者相互结合成具有3至约7个原子的环。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中的X是氧、R1和R2是氢、甲基或丁基。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中的两个Y都是甲基，Z是叔丁基。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中的W是OH或氢，n是1。
8.根据权利要求3所述的化合物，其中的R1和R2相互结合成选自-(CH2)4-、-(CH2)5-或-(CH2)6-的环。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中的两个Y都是甲基，Z是叔丁基。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中的X是氧、R1和R2成-(CH2)4-。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中的W是氢，n是1。
12.一种组合物，它包含权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体。
13.根据权利要求12所述的组合物，所述化合物中，W是OH或氢，n是1。
14.根据权利要求12所述的组合物，所述化合物中，W是氢，n是1。
15.权利要求1所述化合物在制备治疗炎症，疼痛或关节炎的药物中的用途。
16.根据权利要求15所述的用途，所述化合物中，W是OH或氢，n是1。
17.根据权利要求15所述的用途，所述化合物中，W是氢，n是1。
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