ES2221034T3 - Compuesto dehidrobenzofuranos utilies como agentes anti-inflamatorios. - Google Patents

Compuesto dehidrobenzofuranos utilies como agentes anti-inflamatorios.

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ES2221034T3
ES2221034T3 ES97904021T ES97904021T ES2221034T3 ES 2221034 T3 ES2221034 T3 ES 2221034T3 ES 97904021 T ES97904021 T ES 97904021T ES 97904021 T ES97904021 T ES 97904021T ES 2221034 T3 ES2221034 T3 ES 2221034T3
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Laurence Ichih Wu
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Abstract

LA INVENCION SE REFIERE A UN COMPUESTO DE ESTRUCTURA (I), DONDE (A) N ESTA COMPRENDIDO ENTRE APROX. 1 Y 3; (B) X SE SELECCIONA A PARTIR DEL GRUPO FORMADO POR O, S, SO O SO 2 ; (C) Y ES INDEPENDIENTEMENTE HIDROGENO O ALQUILO LINEAL, RAMIFICADO O CICLICO DE APROX. 1 A 4 ATOMOS DE CARBONO, O BIEN LAS YES SE UNEN ENTRE SI PARA FORMAR UN CICLO ALCANILO DE APROX. 3 A 7 ATOMOS DE CARBONO; (D) Z ES HIDROGENO O ALQUILO LINEAL, RAMIFICADO O CICLICO, DE APROX. 3 A 10 ATOMOS DISTINTOS DE HIDROGENO; (E) W ES HIDROGENO O ALQUILO LINEAL, RAMIFICADO O CICLICO, ARILO, HIDROXILO O ALCOXI; Y (F) R 1 Y R 2 SON INDEPEND IENTEMENTE HIDROGENO O ALQUILO LINEAL, RAMIFICADO O CICLICO, DE 1 A 10 ATOMOS DE CARBONO, ARILO, HETEROCICLICLO, HETEROARILO, HIDROXILO O ALCOXI; O R 1 Y R 2 SE UNEN ENTRE SI PARA FORMAR UN CICLO DE 3 A 7 ATOMOS, DONDE ENTRE 1 Y 3 ATOMOS SON HETEROATOMOS. LA INVENCION PRESENTA ASIMISMO COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE COMPRENDEN DICHOS COMPUESTOS, Y METODOS DE TRATAMIENTO DE LA INFLAMACION O EL DOLOR QUE UTILIZAN DICHOS COMPUESTOS.

Description

Compuesto dihidrobenzofuranos útiles como agentes anti-inflamatorios.
La presente invención se refiere a fármacos anti-inflamatorios no esteroidales, en particular a compuestos de dihidrobenzofurano sustituido y compuestos relacionados.
Se ha encontrado que ciertos compuestos de dihidrobenzofurano, y otros compuestos estructuralmente relacionados con ellos, tienen actividades significativas de alteración de las enfermedades. Estos compuestos, procedimientos para su producción, y usos de los mismos están descritos en las siguientes referencias:
Patente estadounidense No. 4.670.457 para Doria, Romeo & Como registrada el 2 de junio de 1987; Patente estadounidense No. 4.849.428 para Dobson, Loomans, Matthews & Miller registrada el 18 de julio de 1989; Publicación de Patente japonesa No. 53-005178 de Yoshitomi Pharm. Ind. KK publicada el 1 de enero de 1978; Hammond, M.L, I.E. Kopka, R.A. Zambias, C.G. Caldwell, J. Boger, F. Baker, T. Bach, S. Luell & D. E. MacIntyre, "2,3-Dihidro-5-benzofuranoles como inhibidores basados en antioxidantes de la biosíntesis de leucotrieno", J. Med. Chem., Vol. 32 (1989), páginas 1006-1020; Ortiz de Monteliano, P. R & M. A. Correia, "Destrucción suicida de citocromo P-450 durante el metabolismo oxidante de fármacos", Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., vol 23 (1983), páginas 481-503; Chakrabarti, J.K., R.J. Eggleton, P.T. Gallaguer, J. Harvey, T.A. Hicks, E.A. Kitchen y C.W. Smith, "Benzofuran-2(3H)-onas 5-acil-3-sustituidas como agentes anti-inflamatorio potenciales", J. Med. Chem., Vol. 30 (1987), páginas 1663-1668.
El objeto de la presente invención es proporcionar compuestos que tienen una actividad antiinflamatoria, analgésica y/o antioxidante eficaz y que causan pocos efectos laterales adversos y proporcionar composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la inflamación y/o el dolor utilizando los compuestos objeto.
El objeto se alcanza por compuestos que tienen la estructura
1
donde
(a)
n es de 1 a 3;
(b)
X se selecciona del grupo que consiste en O, S, SO, o SO_{2};
(c)
Y es, independientemente, hidrógeno o alquilo lineal, ramificado o cíclico o que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, o los Y se unen para formar un anillo alcanilo que tiene de 3 a 7 átomos;
(d)
Z es hidrógeno o alquilo lineal, ramificado o cíclico, que tiene de 3 a 10 átomos distintos a hidrógeno;
(e)
W es hidrógeno o alquilo lineal, ramificado o cíclico, arilo, hidroxilo o alcoxilo; y
(f)
R_{1} y R_{2} son, independientemente hidrógeno o alquilo lineal, ramificado o cíclico que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, arilo, heterociclilo, heteroarilo, hidroxilo o alcoxilo; o R_{1} y R_{2} se unen entre sí para formar un anillo que tiene de 3 a 7 átomos donde uno a tres átomos pueden ser heteroátomos.
Tal como aquí se emplea, a menos que se indique de otra manera, "alquilo" o "alcanilo" se refiere a una cadena hidrocarbonada lineal, ramificada o cíclica, saturada o no saturada, sustituida o sin sustituir. Los alquilo preferidos son C_{1}-C_{10}; más preferidos son C_{1}-C_{8}; especialmente preferidos C_{1}-C_{4}. El alquilo preferido es el de cadena lineal. El alquilo ramificado preferido tiene una o dos ramificaciones, preferiblemente una ramificación. El alquilo cíclico preferidos es monocíclico o es de cadena lineal de terminal monocíclico. Los alquilos preferidos son los saturados. El alquilo no saturado tiene uno o mas dobles enlaces o/y uno o más triples enlaces. El alquilo no saturado preferido tiene uno o dos dobles enlaces o un triple enlace, más preferiblemente un doble enlace. El alquilo preferido está sin sustituir. Los alquilos sustituidos preferidos son mono-, di- o tri-sustituidos, más preferiblemente monosustituidos. Los sustituyentes de alquilo preferidos son halo, hidroxi, oxo, alcoxi (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentoxi), ariloxi (por ejemplo, fenoxi, clorofenoxi, toliloxi, metoxifenoxi, benciloxifenoxi, alquiloxicarbonilfenoxi, aciloxifenoxi), aciloxi (por ejemplo propioniloxi, benzoiloxi, acetoxi), carbamoiloxi, carboxi, mercapto, alquiltio, aciltio, ariltio (por ejemplo, feniltio, clorofeniltio, alquilfeniltio, alcoxifeniltio, benciltio, alquiloxicarbonilfeniltio), arilo (por ejemplo, fenilo, tolilo, alquiloxifenilo, alquiloxicarbonilfenilo, halofenilo), heterociclilo, heteroarilo, amino (por ejemplo, amino, mono- y di-alcanilamino de C_{1}-C_{3}, metilfenilamino, metilbencilamino), alcanilamido de C_{1}-C_{3}, ureido, N'-alquilureido, N'-N'-dialquilureido, N'N'N-trialquilureido, guanidino, N'-alilguanidino, N',N''-dialquilguanidiniono o alcoxi carbonilo.
Tal como aquí se emplea "alcoxi" significa -O-alquilo.
Tal como aquí se utiliza, "arilo" significa una porción que tiene un anillo aromático sin sustituir o sustituido que tiene 6 a 10 átomos de carbono. El arilo preferido es fenilo y naftilo; el arilo más preferido es fenilo. El arilo preferido está sin sustituir. El arilo sustituido preferido está mono- di- o tri-sustituido, más preferiblemente monosustituido. Los sustituyentes arilo preferidos incluyen hidroxi, mercapto, halo, metilo, etilo y propilo.
Tal como aquí se emplea, "heterociclo" significa una fracción que tiene un anillo no-aromático saturado o sin saturar de 3 a 8 átomos en el anillo, que incluye de 2 a 6 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, S y N. Los heterociclos preferidos son saturados. Los heterociclos preferidos tienen 5 ó 6 átomos de carbono en el anillo que incluye 1 ó 2 heteroátomos en el anillo, también preferiblemente 1 heteroátomo en el anillo. Entre los heterociclos específicos preferidos se incluyen piperidinilo, tetrahidrotienilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofuranilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, azepinilo, oxepinilo, tiepinilo, tiazolidinilo, tetrazolidinilo. Los heterociclos son sin sustituir o sustituidos, preferiblemente sin sustituir, Los heterociclos sustituidos preferidos son mono-, di- o tri-substituidos, más preferiblemente mono-sustituidos. Los sustituyentes preferidos de los heterociclos incluyen alquilo, halo, hidroxi, alcoxi, aciloxi, carboxi, carbamiloxi, tio, amino, amido, ureido, guanidino, tiocarbamamido, tioureido.
Tal como aquí se emplea "heteroalquilo" significa una porción que tiene un anillo aromático de 5 ó 6 átomos que incluye de 1 a 5 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, S y N. Los grupos heteroarilo preferidos incluyen 1 a 3 heteroátomos en el anillo, también preferiblemente 1 ó 2 heteroátomos en el anillo. Los heteroarilos específicos preferidos incluyen furilo, tienilo, pirrolilo sin sustituir o sustituido con alquilo sobre el nitrógeno, tiazolilo, oxazolilo, 5-imidazolilo ya sea sin sustituir o sustituido con alquilo sobre el nitrógeno, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo sin sustituir o sustituido con alquilo sobre el nitrógeno, oxidiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo. Los heteroarilos condensados incluyen imidazotiazolinilo, imidazopiridinilo, imidazoimidazolinilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo. Los grupos heteroarilo están sin sustituir o sustituidos, preferiblemente sin sustituir. Los heteroarilos sustituidos preferidos son mono-, di-, o trisustituidos, más preferiblemente monosustituidos. Los sustituyentes del heteroarilo preferidos incluyen alquilo, halo, hidroxi, alcoxi, tio, nitro, amino, nitro, amido, ureido, guanidino, tiocarbamamido, tioureido.
Tal como aquí se emplea, "halo" significa fluoro, cloro, bromo o yodo. El halo preferido es fluoro, cloro y bromo; más preferidos son cloro y bromo, especialmente cloro.
Compuestos
El objeto de la invención supone compuestos que tienen la siguiente estructura:
2
donde:
(a)
n es 1 a 3
(b)
X se selecciona del grupo que consiste en O, S, SO ó SO_{2};
(c)
Y es, independientemente, hidrógeno o alquilo lineal, ramificado o cíclico que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, o los Y se unen entre sí para formar un anillo alcanilo que tiene de 3 a 7 átomos;
(d)
Z es hidrógeno o alquilo lineal, ramificado o cíclico, que tiene de 3 a 10 átomos distintos a hidrógeno;
(e)
W es hidrógeno o alquilo lineal, ramificado o cíclico, arilo, hidroxilo o alcoxilo; y
(f)
R_{1} y R_{2} son, independientemente hidrógeno o alquilo lineal, ramificado o cíclico que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, arilo, heterociclilo, heteroarilo, hidroxilo o alcoxilo; o R_{1} y R_{2} se unen entre sí para formar un anillo que tiene de 3 a 7 átomos donde uno a tres átomos pueden ser heteroátomos.
En la anterior estructura, cada Y se selecciona, independientemente, entre hidrógeno, alcanilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, y alquilo cíclico que tiene 3 átomos de carbono, ciclopropilo, o los Y se unen entre sí para formar un anillo alcanilo cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono en el anillo. Cada Y es, preferiblemente, hidrógeno, metilo, etilo o ciclopropilo; más preferiblemente hidrógeno o metilo; lo más preferiblemente metilo. Es lo más preferible que los dos Y sean iguales. Cuando los Y se unen entre sí para formar un anillo cíclico, el anillo es, preferiblemente ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo, más preferiblemente ciclopropilo.
En la anterior estructura, Z se selecciona entre alquilo ramificado o cíclico, y fenilo sin sustituir o sustituido con alcanilo, o bencilo, teniendo Z 3 a 10 átomos distintos a hidrógeno. Z es preferiblemente saturado. Z es preferiblemente alcanilo ramificado que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, más preferiblemente de 4 a 6 átomos de carbono. Z es preferiblemente alcanilo ramificado que tiene 2 o más ramificaciones, más preferiblemente 2 ramificaciones. El Z alcanilo ramificado preferido incluye t-butilo, neopentilo, isopropilo; siendo el más preferido t-butilo. El Z alcanilo cíclico preferido incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo. En la estructura anterior, R_{1} y R_{2} son, independientemente, hidrógeno, alquilo lineal, ramificado o cíclico que tiene de 1 a 10 átomos de carbono. R_{1} y R_{2} pueden estar unidos juntos para formar un anillo alcanilo cíclico de 3 a 7 átomos de carbono en el anillo donde 1 a 3 átomos pueden ser heteroátomos. Los heteroátomos preferidos son O, N ó S. Otros grupos R preferidos incluyen arilo, heterociclilo, heteroarilo, hidroxi o alcoxi.
Los compuestos preferidos de la presente invención son los incluidos en la siguiente tabla:
3
Compuesto No. W R_{1} R_{2}
1 OH H H
2 H H butilo
3 H metilo metilo
4 H -(CH_{2})_{4}-
Con el fin de determinar y comprobar la actividad farmacológica, se llevan a cabo ensayos, de los conocidos por los especialistas, de los compuestos objeto en animales. Se puede comprobar convenientemente la actividad antiinflamatoria de los compuestos objeto utilizando un ensayo diseñado para para probar la capacidad de los compuestos objeto para antagonizar el edema local que es característico de la respuesta inflamatoria. Entre los ejemplos de estos ensayos conocidos se incluye el ensayo de edema de carragenano en ratas, el ensayo en la oreja de ratón con inflamación inducida por oxazolona, y el ensayo en la oreja de ratón con inflamación inducida por ácido araquidónico. La actividad analgésica se puede ensayar en modelos conocidos en la técnica tales como el ensayo de retorcimientos de dolor inducido por fenilbenzoquinona en ratones y el ensayo de Randall & Selitto en ratas. Otro ensayo conocido en la técnica es el ensayo de artritis coadyuvante en ratas, que es un modelo útil para comprobar actividad antiinflamatoria, actividad anti-artrítica y actividad anti-reabsorbente en un modelo crónico en vez de modelo agudo.
Estos y otros ensayos apropiados para actividad farmacológica están descritos y/o citados en la Patente estadounidense No. 4.130.666 para Moore registrada el 19 de diciembre, 1978; Patente estadounidense No. 4.431.656 registrada el 14 de febrero de 1984 para Katsumi y otros; Patente estadounidense No, 4,440,784 para Katsumi y otros, registrada el 3 de abril, 1984; Solicitud de Patente japonesa 85/54315 de Katsumi y otros publicada el 28 de marzo de 1985; Solicitud de Patente europea No. 0.059.090 de Yamanuchi Pharmaceutical Company Ltd. publicada el 1 de setiembre de 1982; Opas, E.V., R.J. Bonney & J.L. Humes, "Síntesis de prostaglandina y leucotrieno en orejas de ratón inflamadas por ácido araquidónico", The Journal of Investigative Dermatology, Vol. 84, No. 4 (1985), páginas 253-256; Swingle, K.F., R.L. Bell & G.G.I. Moore, "Actividad antiinflamatoria de antioxidantes", Anti-inflammatory and Antirheumatic Drugs, Vol. III, Capítulo 4, K.D. Rainsford, ed., CRC Press, Inc. (1985), páginas 105-126; Adamkiewicz, V.W., W.B. Rice & J.D. Mc Coll "Efecto antiflogístico de tripsina en ratas normales y adrenalectomizadas", Canadian Journal of Biochemistry & Physiology, Vol. 33 (1955), páginas 332-339; Sellye, H. "Otros estudios concernientes a la participación del Cortex adrenal en la patogénesis de la artritis", British medical Journal, Vol. 2 (1949), páginas 1129-1135; y Winter, C.A. E. A. Risley & G.W. Nuss, "Edema inducido por carragenano en la pata delantera de las ratas como ensayo para fármacos antiinflamatorios" Proceedings of Society of Experimental Biology and Medicine, Vol. 111 (1962), páginas 544-547; Ottemess, I. & M. L. Bliven, "Métodos de laboratorio para ensayo de fármacos anti-inlamatorios no esteroidales", Nonesteroidal anti-iinflamatory Drugs, capítulo 3, J.G. Lombardino, ed. John Wiley & Sons, Inc. (1985), páginas 111-252. Hitchens, J.T., S. Goldstein, L. Shemano & J. M. Beiler, "Efectos analgésico de irritantes en tres modelos de dolores inducidos experimentalmente", Arch. Int. Pharmacodyn., Vol. 169, No. 2 (1967) páginas 384-393; Milne, G.M. & T.M. Twomey, "Las propiedades analgésicas de piroxicam en animales y correlación con niveles de plasma determinados experimentalmente", Agents and actions, Vol. 10, No. 1/2 (1980), páginas 31-37; Randall, L. O. & J.J. Selitto "Un método para medir la actividad analgésica en tejido inflamado", Arch. Int. Pharmacodyn., Vol. 111, No.4 (1957), páginas 409-419; Winter, C.A. & L. Faltaker, "Umbrales nociceptores afectados por administración parenteral de irritantes y de varios fármacos anti-nociceptores", J. Pharmacol. Exp. Ther., Vol. 148, No. 3 (1965), páginas 373-379; incorporándose aquí la descripción de todas estas citas como referencia.
Muchos de los fármacos anti-inflamatorios, en particular fármacos antiinflamatorios no-esteroidales (NSAIDs) dan lugar a indeseables efectos secundarios gastrointestinales, especialmente cuando se administran por vía oral; estos efectos secundarios pueden incluir úlceras y erosiones. Estos efectos secundarios, que son frecuentemente asintomáticos, pueden llegar a ser lo bastante graves como para requerir hospitalización e incluso pueden llegar a ser letales. Los compuestos de la presente invención causan por lo general menos efectos secundarios gastrointestinales comparados con otros NSAIDs. Algunos compuestos de la presente invención son incluso gastroprotectores, protegen el estómago y los intestinos de úlceras y erosiones, en particular de aquellas causadas por etanol u otros NSAIDs.
Determinados NSAIDs, cuando se administran sistémicamente, causan un indeseable aumento en niveles sistémicos de ciertas enzimas del hígado. Los compuestos de la presente invención no causan por lo general mas que un efecto pequeño, o no causan ningún efecto secundario, en enzimas del hígado.
Los compuestos útiles en la presente invención se pueden hacer utilizando los siguientes esquemas de reacción:
Las amidinas pueden prepararse por dos caminos de síntesis. El primero comprende la conversión del material de partida benceno sustituido al correspondiente nitrilo con isocianato de clorosulfonilo y dimetilformamida. La reacción con etanol ácido da el imidato que reacciona entonces con la amina seleccionada para dar amidina. El intermediario nitrilo se puede hacer reaccionar con una hidroxilamina o una alcoxilamina para proporcionar el producto N-hidroxiamidina o N-alcoxiamidina. El segundo camino de síntesis supone la conversión del material de partida benceno bromado al aril litio por intercambio de halógeno litio con t-butil litio seguido por reacción con la cianamida N,N-disustituida apropiada.
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Ejemplos de síntesis
Los siguientes ejemplos no-limitativos proporcionan más información en relación con la síntesis de los compuestos objeto.
Ejemplo 1 Hidrocloruro de N-butil-7-terc-butil-2,3-dihidro-3,3-dimetilbenzofuran-5-carboximidamida 7-terc-Butil-5-ciano-2,3-dihidro-3,3-dimetilbenzofurano
Se calienta a reflujo una solución de 7-terc-butil -2,3-dihidrobenzofurano (16,75 g, 82 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (175 ml) y se añade clorosulfonilisocianato (3,5 equivalentes, 287 mmoles, 25,4 ml) en una sola porción. La reacción se considera completa, según la TLC (cromatografía en capa fina) (EtOAc al 5%/hexanos), al cabo de 2 horas. Se enfría entonces la mezcla de reacción a 0ºC y se añade DMF (10 equivalentes, 0,82 moles, 65 ml). Se deja agitando la solución a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se evaporaron los disolventes y el aceite resultante se reparte entre hexanos (200 ml) y H_{2}O (3 x 10 ml). Se descarta la fase acuosa, y se secan los hexanos (MgSO_{4}) y se evaporaron hasta un aceite amarillo que se solidificaba al reposar (18,2 g). Este sólido se purifica por cromatografía a presión media (EtOAc al 5%/hexanos) para dar el deseado compuesto (8,58 g, 46%) como un aceite amarillo de suficiente pureza (aproximadamente 85% por RMN-^{1}H) para la siguiente reacción.
Hidrocloruro de ácido etil 7-terc-butil-2,3-dihidro-3,3-dimetilbenzofuran-5-carboximídico
Se hace burbujear gas HCl durante 10 minutos a través de una solución de 7-terc-butil-5-ciano-2,3-dihidro-3,3-dimetilbenzofurano (4,90 g, 18,6 mmoles) en EtO_{2} (30 ml) y EtOH (3 equivalentes, 55,8 mmoles, 3,2 ml). La solución roja resultante se agita a 23ºC durante 4 días. Se evaporan los disolventes, se tritura el aceite rojo con hexanos (30 ml) y el sólido rojo resultante se recoge por filtración para dar el compuesto del título como un polvo rojo (3,55 g, 62%) de pureza suficiente para la próxima reacción.
Etapa 3
Hidrocloruro de N-butil-7-terc-butil-2,3-dihidro-3,3-dimetilbenzofuran-5-carboximidamida
A una solución de hidrocloruro de ácido etil 7-terc-butil-2,3-dihidro-3,3-dimetilbenzofuran-5-carboximídico (400 mg, 1,29 mmoles) en dioxano (10 ml) se añade un exceso de butilamina (0,5 ml). Se observa un cambio de color de rojo a amarillo durante la adición, y se forma un precipitado. Se hace el seguimiento de la reacción por TLC (MeOH al 10% / CHCl_{3}). Al cabo de 3 horas, se recoge el sólido blanco por filtración y se lava con MeOH para dar el compuesto del título en forma de polvo blanco (243 mg, 55,7%), P.f. = 236 - 237ºC.
Ejemplo 2 Hidrocloruro de 7-terc-butil-2,3-dihidro-3,3-dimetil-5-(imino-1-pirrolidinilmetil)-benzofurano imidamida
A una solución de hidrocloruro de ácido etil 7-terc-butil-2,3-dihidro-3,3-dimetilbenzofuran-5-carboximídico (400 mg, 1,29 mmoles) en dioxano (10 ml) se añade un exceso de pirrolidina (0,6 ml). Se observa un cambio de color de rojo a amarillo durante la adición, y se forma un precipitado. Se hace también el seguimiento de la reacción por cromatografía TLC (MeOH al 10%/CHCl_{3}). Al cabo de 3 horas, se recoge por filtración el precipitado amarillo y se purifica por TLC preparativa (MeOH al 10%/CHCl_{3}) para dar el producto deseado en forma de polvo blanco (210 mg, 54,2%), P.f. = 255 - 256ºC.
Ejemplo 3 Hidrocloruro de 7-terc-butil-2,3-dihidro-N,N-dimetil-3,3-dimetilbenzofuran-5-carboximidamida
A una solución de 5-bromo-7-terc-butil-2,3-dihidro-3,3-dimetilbenzofuran (500 mg), 1,8 mmoles) en Et_{2}O (0,6 ml) y hexanos (5,5 ml) a -78ºC se añade t-BuLi (1,5 M en hexanos, 2,9 equivalentes, 5,3 mmoles, 3,3 ml) a una velocidad tal que la temperatura de reacción no sobrepasa -60ºC. Esta solución se agita durante 1 hora y después se añade lentamente con cánula a una solución a -78ºC de dimetilcianamida (1,0 equivalentes, 1,8 mmoles, 0,15 ml) en Et_{2}O (5 ml). La reacción se mantiene a -78ºC durante 0,5 horas y luego se deja calentar a 0ºC. Al cabo de 1,5 horas, la TLC (MeOH al 10% en CHCl_{3}) indica que la reacción es completa. Se apaga la reacción con H_{2}O (10 ml) y HCl 1 N (10 ml) y después se extrae con Et_{2}O (2 x 10 ml). La capa acuosa se lleva a pH 9 con NaOH 1 N y se extrae con Et_{2}O (3 x 15 ml), que se seca (MgSO_{4}) y se evapora hasta un aceite amarillo (410 mg). Este aceite se purifica por TLC preparativa (MeOH al 15% en CHCl_{3}) para dar un aceite amarillo que se agita en EtOH (5 ml) y HCl 1 N (10 ml) durante 5 minutos. El EtOH se evapora y la solución resultante se extrae con CH_{2}Cl_{2} (3 x 10 ml). Las capas orgánicas secas se evaporan hasta un aceite amarillo, que se tritura con Et_{2}O para dar el compuesto del título como un polvo blanco (110 mg, 19,7%), pf >160ºC (descomp.).
Ejemplo 4 Oxima de 7-terc-butil-2,3-dihidro-3,3-dimetill-5-benzo[b]furancarboxamida
Se calienta a reflujo una mezcla de 7-terc-butil-2,3-dihidro-3,3-dimetil-5-benzo[b]furano (6,39 g, 27,9 mmoles), carbonato de potasio (15,80 g, 114,0 mmoles), hidrocloruro de hidroxilamina (7,93 g, 114,0 mmoles), y 135 ml de etanol durante 20 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se filtra y se concentra al vacío para dar un residuo sólido. La purificación por cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 20% - hexano \rightarrow metanol al 5%-diclorometano) conduce a 3,13 g (43%) del compuesto del título como sólido incoloro en espuma: pf. 109-110ºC.
Ejemplo 5 Hidrocloruro de N-butil-7-terc-butil-2,3-dihidro-3,3-dimetilbenzotienil-5-carboximidamida
Etapa 1
2-Bromo-6-terc-butiltiofenol
A una solución de tetrametiletilendiamina (198,4 mmoles, 30 ml) en ciclohexano (140 ml) se añade lentamente n-BuLi (198,4 mmols, 99,2 ml; solución 2 M en ciclohexano) a 23ºC. La solución resultante se enfría a 0ºC. Se añade entonces una solución de 2-terc-butilfenol (15,0 g, 90,2 mmoles) en ciclohexano (40 ml) a una velocidad tal que la temperatura permanece por debajo de 10ºC. Se agita entonces la reacción a 0ºC durante 5 horas y se deja calentando a 23ºC durante toda la noche. A la solución amarilla resultante a 23ºC se añade sec-BuLi (90,2 mmoles, 69,4 ml de solución 1,3 M en ciclohexano) a lo largo de 0,5 hora. La solución resultante se vuelve naranja gradualmente. Al cabo de 1,5 horas, la mezcla de reacción naranja, turbia, se transfiere con cánula a una solución agitada de 1,2-dibromo tetrafluoroetano (180,4 mmoles, 21,5 ml) en THF (50 ml) a lo largo de 1 hora. Una vez completada la adición, se apaga la mezcla de reacción resultante con HCl 1N (80 ml), y se extrae con hexanos (3 x 100 ml). Los hexanos se secan (MgSO_{4}) y se evaporan hasta un aceite oscuro (24,48 g). Este aceite se recoge en NaOH 1 N (100 ml) y se extrae con CH_{2}Cl_{2} (3 x 50 ml). Se descarta la fase orgánica, y la fase acuosa se acidula con HCl 12 N, y se extrae con CH_{2}Cl_{2} (3 x 100 ml). La fase orgánica se seca (MgSO_{4}) y se evapora para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo.
Etapa 2
Tioéter 2-metilalil 2-bromo-6-terc-butilofenílico. Se calienta a reflujo durante 2 horas una solución de 2-bromo-6-terc-butiltiofenol (12,4 g, 50,6 mmoles), K_{2}CO_{3} (8,44 g, 61,1 mmoles), NaI (766 mg, 50,6 mmoles), y cloruro de \beta-metalilo (5,17 ml, 50,6 mmoles) en acetona (250 ml). Se hace seguimiento de la reacción por TLC (hexanos). La mezcla de reacción se deja enfriar a 23ºC y luego se separan por filtración los sólidos precipitados. El filtrato se evapora para dar un aceite amarillo oscuro, que se recoge en hexanos (100 ml) y se agita con gel de sílice (10 g) durante 20 minutos. Se filtra el gel de sílice y se descarta, y el filtrato se evapora para dar el compuesto del título como un aceite amarillo claro.
Etapa 3
7-terc-Butil-2,3-dihidro-3,3-dimetilbenzotiofeno
Una solución de tioéter (2-bromo-6-terc-butilfenil)-2-metilalílico) (9,00 g, 30,0 mmoles), d-iso-propiletilamina (160 ml, 0,90 moles) y ácido hipofosforoso acuoso al 80% (58 g 0,90 moles) en dioxano (450 ml) se desoxigena por burbujeo de N_{2} durante 0,5 hora. Se calienta a reflujo la solución, y se añade con una jeringuilla una solución análogamente desoxigenada de azo-bis.iso-butirilnitrilo (1,7 g, 8,8 mmoles) en dioxano (5 ml) en porciones de 0,5 ml a intervalos de 0,5 hora. Se hace el seguimiento de la reacción por TLC (hexanos). Después de 24 horas, la mezcla de reacción se deja enfriar a 23ºC, y se reparte con HCl 1 N (300 ml), salmuera (100 ml) y Et_{2}O (3x150 ml). Los extractos etéreos combinados se vuelven a extraer con NaOH 1 N (3 x 50 ml) y H_{2}O (2 x 50) y luego se secan (MgSO_{4}) y se evaporan para dar el producto bruto como un aceite amarillo. La destilación al vacío de paso corto (85ºC, 40 mm de Hg) de este material proporciona el compuesto del título como un aceite amarillo pálido.
Etapa 4
7-terc-Butil-5-ciano-2,3-dihidro-3,3-dimetildibenzotiofeno
Se calienta a reflujo una solución de 7-terc-butil-2,3-dihidrobenzotiofeno (5,0 g, 23 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml). y se añade isocianato de clorosulfonilo (3,5 equivalentes, 80 mmoles, 7,0ml) en una sola porción. Se hace el seguimiento de la reacción por TLC (EtOAc al 5% / hexanos). La mezcla de reacción se enfría entonces a 0ºC y se añade DMF (10 equivalentes 0,23 moles, 18 ml). Se deja agitando la solución a temperatura ambiente. Se evaporan los disolventes y el aceite resultante se reparte entre hexanos (100 ml) y H_{2}O (3 x 50 ml). La fase acuosa se descarta, y después se secan los hexanos (MgSO_{4}) y se evaporan para dar un aceite amarillo que se solidifica gradualmente. Este sólido se purifica por cromatografía de presión media (EtOAc al 5% / hexanos) para dar el compuesto deseado.
Etapa 5
Hidrocloruro de ácido etil 7-terc-butil-2,3-dihidro-3,3-dimetilbenzotienil-5-carboximídico
Se hace burbujear gas HCl en una solución de 7-terc-butil-5-ciano-2,3-dihidro-3,3-dimetilbenzotiofeno (2,0 g, 8,2 mmoles) en Et_{2}O (18 ml) y EtOH (3 equivalentes, 24,6 mmoles, 1,4 ml) durante 10 minutos. La solución roja resultante se agita a 23ºC durante 4 días. Se evaporan los disolventes, se tritura el aceite rojo con hexanos (15 ml) y el sólido rojo resultante se recoge por filtración para dar el compuesto del título como un polvo rojo de pureza suficiente para la siguiente reacción.
Etapa 6
Hidrocloruro de N-butil-7-terc-butil-2,3-dihidro-3,3-dimetilbenzotienil-5-carboximidamida
A una solución de hidrocloruro de ácido etil 7-terc-butil-2,3-dihidro-3,3-dimetilbenzotienil-5-carboximídico (400 mg) en dioxano (10 ml) se añade un exceso de butilamina (0,5 ml. Se observa un cambio de color de rojo a amarillo durante la adición y se forma un precipitado. Se hace también seguimiento de la reacción por TLC (MeOH al 10%/CHCl_{3}). Al cabo de 3 horas, se recoge el sólido blanco por filtración y se lava con MeOH para dar el compuesto del título en forma de polvo blanco, p.f. > 240ºC.
Composiciones
Las composiciones objeto de la invención comprenden una cantidad segura y eficaz de los compuestos objeto y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Tal como aquí se emplea, "cantidad segura y eficaz" significa la cantidad de un compuesto suficiente para inducir significativamente una modificación positiva en el estado en tratamiento, pero lo suficientemente baja para evitar efectos secundarios graves (en una relación razonable de beneficio/riesgo) dentro del contexto de un juicio médico sano. La cantidad segura y eficaz de un compuesto variará según el estado particular en tratamiento, la gravedad de ese estado, la edad y condiciones físicas del paciente que se trata, la gravedad del estado, la duración del tratamiento, la naturaleza de terapia concurrente, el vehículo farmacéuticamente aceptable particular que se utiliza, y factores semejantes dentro de los conocimientos y experiencia del médico que lleva el caso.
Las composiciones de la presente invención comprenden preferiblemente de 0,1% a 99,9% en peso de un compuesto, más preferiblemente de 20% a 80%, y más preferiblemente de 40% a 70%.
Además del compuesto, las composiciones de la presente invención contienen un vehículo farmacéuticamente aceptable. El término "vehículo farmacéuticamente0 aceptable", tal como aquí se emplea, significa uno o más diluyentes de cargas sólidas o líquidas compatibles o substancias de encapsulamiento que son adecuadas para administración a una persona o a un animal inferior. El término "compatible", tal como aquí se emplea significa que los componentes de la composición son capaces de mezclarse con el compuesto objeto con cada uno de los demás, de manera que no hay una interacción que reduciría substancialmente la eficacia de la composición en situaciones de uso ordinarias. Los vehículos farmacéuticamente aceptables deben, naturalmente, tener una pureza suficientemente alta y una toxicidad suficientemente baja para hacerlos adecuados para su administración a la persona o animal inferior que está siendo tratado.
Algunos de los ejemplos de substancias que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables o componentes de ellos son azúcares, tales como lactosa, glucosa, y sacarosa, almidones tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa, acetato de celulosa; tragacanto pulverizado; malta; gelatina; talco; lubricantes sólidos tales como ácido esteárico, estearato de magnesio, sulfato de calcio; aceites vegetales, tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón; aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz, y aceite de teobroma; polialcoholes tales como propilen glicol, glicerina, sorbita, manita y polietilen glicol; ácido algínico; emulsionantes tales como Tweens®; agentes humectantes como lauril sulfato de sodio; agentes colorantes; agentes de sabor; excipientes; agentes de tableteado; estabilizantes, antioxidantes, conservantes; agua libre de pirógenos; solución salina isotónica; y soluciones de tampón fosfato.
La selección de un vehículo farmacéuticamente aceptable para ser utilizado junto con el compuesto objeto de la presente invención está determinada básicamente por la vía en que se va a administrar el compuesto.
Si el compuesto objeto va a administrarse como inyección, es preferiblemente inyectarlo por vía no intravenosa; el vehículo farmacéuticamente aceptable preferido es solución salina fisiológica estéril, con agente de suspensión compatible con la sangre, cuyo pH ha de ajustarse a aproximadamente 7,4. Estas composiciones inyectables comprenden preferiblemente de 1% a 50% del compuesto sujeto, más preferiblemente de 5% a 25%, también preferiblemente de 10 mg a 600 mg de compuesto objeto por dosis.
Vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados para aplicación tópica incluyen los adecuados para uso en lociones, cremas, geles y similares. Las composiciones tópicas contienen preferiblemente de 1% a 50% de un emoliente, más preferiblemente de 5% A 25% de un emoliente. Estas composiciones tópicas comprenden preferiblemente de 1% a 50% del compuesto objeto, más preferiblemente de 5% a 10%, también preferiblemente de 5 mg a 3500 mg por dosis.
El modo preferido de administración del compuesto objeto es por vía oral. La forma de dosificación unitaria preferida es por tanto tableta, cápsula y similar, que comprende una cantidad segura y eficaz del compuesto, que es, preferiblemente, de 5 mg a 3500 mg, más preferiblemente de 10 mg a 1000 mg, y lo más preferiblemente de 25 mg a 600 mg. Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados para la preparación de formas de dosificación unidad para administración oral son muy conocidos en la especialidad. Su selección dependerá de consideraciones secundarias tales como el sabor, el coste y la estabilidad en depósito, que no son críticos para los propósitos de la invención objeto, y puede hacerse sin dificultad por cualquier especialista.
Muchos de los compuestos objeto son hidrófobos. Si se desea contar con una composición de base acuosa o una composición soluble o miscible con un medio acuoso, se puede incluir un agente solubilizante en la composición. Entre los ejemplos no-limitativos de tales agentes solubilizantes se incluyen polietilen glicol, propilen glicol, etanol y aceite de polioxietilen (35) ricino.
Los vehículos de composiciones orales preferidos en particular adecuados para la presente invención son los descritos en las patentes estadounidenses Nos. 5.189.066 de Kelm & Bruns, registrada el 23 de febrero de 1993, titulada "Composiciones farmacéuticas de tebufelona" y 5.281.420 de Kelm y Dobrozzi registrada el 25 de enero de 1994, titulada "Composiciones de dispersión sólida de tebufelona", que se incorporan aquí como referencia.
Otro aspecto de la invención objeto es el de composiciones farmacéuticas para el tratamiento o prevención de enfermedades, caracterizadas por inflamación, por administración de una cantidad segura y eficaz de un compuesto objeto a una persona o animal inferior que necesita tal tratamiento. El término "enfermedades caracterizadas por inflamación" tal como aquí se emplea se refiere a estados conocidos por suponer inflamación y pueden incluir estados tales como artritis (por ejemplo, artritis reumatoide, osteoartritis y artritis psoriática, artritis juvenil, síndrome de Reiter, artritis infeciosa y espondilitis anquilosante, lupus sistémico, eritematoso y gota) así como la presencia de inflamación vaya asociada o no a una enfermedad identificable. Las enfermedades caracterizadas por inflamación pueden incluir además inflamación en la cavidad oral (por ejemplo, inflamación asociada con gingivitis o enfermedad periodóntica); inflamación en el tracto intestinal (por ejemplo, inflamación asociada con úlceras y enfermedad de colon irritable); inflamación asociada con enfermedades dermatológicas (por ejemplo psoriasis, acné, y otras inflamaciones de la piel); inflamación asociada con el tracto respiratorio (por ejemplo, asma, bronquitis y alergias); e inflamación en el sistema nervioso central (por ejemplo enfermedad de Alzheimer)
Otro aspecto de la invención objeto es el de composiciones farmacéuticas para el tratamiento o prevención del dolor por administración de una cantidad segura y eficaz de un compuesto objeto a una persona o animal inferior que necesita tal tratamiento. Entre los dolores que se pueden tratar o prevenir por administración de los compuestos objeto se pueden incluir dolor periférico, dolor menstrual, dolor de muelas y dolor de la parte baja de la espalda.
Otro aspecto de la invención objeto es el de composiciones farmacéuticas para evitar daño oxidante en puntos de inflamación por administración de una cantidad segura y eficaz de un compuesto objeto a una persona o animal inferior que necesita tal tratamiento. Aunque no se considera limitada a un mecanismo particular, se cree que los compuestos objeto inhiben la síntesis de leucotrienos, reduciendo así la acumulación de neutrófilos en el lugar de la inflamación.
Otro aspecto de la presente invención es el de las composiciones farmacéuticas para tratamiento o prevención de úlceras gástricas o duodenales o erosiones por administración de una cantidad segura y eficaz de un compuesto objeto a una persona o animal inferior que necesita tal tratamiento. En particular se pueden tratar y/o prevenir aquellas úlceras o erosiones causadas por etanol o fármacos anti-inflamatorios no esteroidales (NSAIDs) por administración de los compuestos objeto preferidos.
Son conocidos ensayos apropiados para determinar la seguridad gastrointestinal o las propiedades gastroprotectoras o de curado gástrico de los compuestos objeto.
En las siguientes referencias se describen y/o se citan métodos para determinar la seguridad gastrointestinal aguda: Unangst, P.C., G.P. Shrum, D.T. Connor, R.D. Dyer, y D.J. Schrier, "Nuevos 1,2,4-oxadiazoles y 1,2,4-tiadiazoles como inhibidores duales de 5-lipogenasa y ciclooxigenasa", J. Med. Chem. Vol. 35 (1992), páginas 3691-3698; y Segawa, Y.O. Ohya, T. Abe, T. Omata y col., "Efectos antiinflamatorios, analgésicos y antipiréticos y toxicidad gastrointestinal del nuevo fármaco anti-inflamatorio acetato de N-(3-[3-(piperidinilmetil) fenoxi] propil)-carbamoilmetiltio]etil 1-(p-clorobenzoil) 5-metoxi-2-metil-3-indolilo" Arzneim. Forsch./Drug.Res., Vol. 42 (1992) páginas 954-992. En los métodos allí descritos, típicamente se examinan los estómagos de los animales dos horas después de haberles administrado un compuesto. En las siguientes referencias se describen y/o citan métodos para determinar la seguridad gastrointestinal subcrónica: Melarange, R.C. Gentry y col. "Efectos anti-inflamatorios y gastrointestinales de Nabumetona o su metabolito activo, ácido 6-metoxi-2-naftilacético (6MNA)". Dig. Dis. Sci. Vol. 37 (1992), páginas 1847-1852; y Wong S., S.J. Lee y col. "Perfil antiartrítico de BF-389 - un nuevo agente antiinflamatorio con bajo riesgo ulcerogénico" Agents Actions, Vol. 37 (1992), páginas 90-91.
En la siguiente referencia se describen y/o citan métodos para determinar gastroprotección aguda: Playford, R.J., D.A. Versey, S. Haldane, M.R. Alison y J. Calan, "Efectos dependientes de la dosis de Fentanil sobre lesiones gástricas inducidas por indometacina", Digestion, Vol. 49 (1991), páginas 198-203. En el método aquí descrito, se administra por vía oral a ratas Lewis hembra (130-175 g) el compuesto objeto (40 mg/kg b.j.d) o vehículo a las 2 horas e inmediatamente antes de la administración de una dosis de producción de lesión gástrica de indometacina. Las ratas se sacrifican 4 horas después por asfixia con CO_{2}. Se mide la lesión del corpus gástrico (milímetros de lesiones hemorrágicas) por formación de imagen digitalizada.
El modo preferido de administración de los compuestos objeto es por vía oral, pero se contemplan también otros métodos de administración conocidos, por ejemplo, dermatomucosal (por ejemplo aplicación dérmica, vía rectal o similar), y por vía parenteral (por ejemplo por inyección subcutánea, inyección intramuscular, inyección intraarticular, inyección intravenosa y similares). Se incluyen también la administración ocular e inhalación. Según esto, los modos específicos de administración incluyen, sin que quede limitado solo a ellos, via oral, transdérmica, mucosal, sublingual, intranasal, intramuscular, intravenosa, intraperitoneal, subcutánea y administración tópica.
Las dosis preferidas de los compuestos objeto varían entre 0,2 mg/kg a 70 mg/kg, más preferiblemente de 0,5 mg/kg a 12 mg/kg. Las dosis inyectables preferidas comprenden de 0,1 mg/kg a 10 mg/kg del compuesto objeto. Las dosis tópicas preferidas comprenden de 1 mg/cm^{2} a 200 mg/cm^{2} del compuesto objeto aplicado a la superficie de la piel. Las dosis por vía oral preferidas comprenden de 0,5 mg/kg a 50 mg/kg, más preferiblemente de 1 mg/kg a 20 mg/kg, más preferiblemente aún de 2 mg/kg a 10 mg/kg, del compuesto objeto. Estas dosis se administran preferiblemente de aproximadamente una vez a aproximadamente seis veces diariamente, más preferiblemente de aproximadamente dos veces a aproximadamente cuatro veces al día. Estas dosis diarias se administran preferiblemente durante al menos una semana, también preferiblemente durante al menos dos semanas, también preferiblemente durante al menos 1 mes, también preferiblemente durante al menos 2 meses, también preferiblemente durante al menos 6 meses, 1 año, 2 años, o más.
Composiciones y ejemplos del método
Los siguientes ejemplos no limitativos ilustran la presente invención.
Ejemplo A
Se preparan composiciones farmacéuticas en la forma de tabletas siguiendo métodos convencionales, tales como mezclado y compactado directo, formuladas como sigue:
Ingrediente Cantidad (mg por tableta)
Compuesto 1 200
Celulosa microcristalina 100
Glicolato de almidón sodio 30
Estearato magnésico 3
Cuando se administra por vía oral dos veces al día, la composición anterior reduce significativamente la inflamación en un paciente que sufre artritis reumatoide. Se alcanza también un beneficio significativo por administración dos veces al día de esta composición a un paciente que sufre de osteoartritis.
Ejemplo B
Se prepara una composición farmacéutica en forma de cápsula por métodos convencionales, formulada como sigue:
Ingrediente Cantidad (mg por cápsula)
Compuesto 2 200
Lactosa hasta llenar el volumen de la cápsula
La anterior cápsula administrada oralmente una vez al día reduce substancialmente la sintomatología de un paciente que sufre de artritis reumatoide o de osteoartritis.
Ejemplo C
Se prepara una composición farmacéutica en forma líquida por métodos convencionales, formulada como sigue:
Ingrediente Cantidad
Compuesto 3 200 mg
EtOH 4 ml
Metil celulosa 0,4 mg
Agua destilada 76 ml
Tween 80 1,6 ml
Cincuenta mililitros de la anterior composición, administrada por vía oral una vez al día, reduce substancialmente los síntomas de un paciente que sufre artritis reumatoide u osteoartritis.
Ejemplo D
Se prepara una composición farmacéutica en forma líquida por métodos convencionales, formulada como sigue:
Ingrediente Cantidad
Compuesto 4 microcristalino (micronizado) 200 mg
Avicel (celulosa microcristalina) 50 mg
Tween 80 1,6 ml
Metil celulosa 0,4 mg
Agua desionizada 80 ml
Cincuenta ml de la anterior composición administrada por vía oral dos veces al día reduce substancialmente los síntomas de un paciente que sufre de artritis reumatoide o de osteoartritis.
Aunque se han descrito los modos de realización particulares de la presente invención, los especialistas en esta área comprenden que se pueden realizar diversos cambios y modificaciones en las composiciones aquí descritas sin separarse del marco de la invención. Se intenta cubrir, en las reivindicaciones adjuntas, todas las modificaciones que entran dentro del marco de esta invención.

Claims (14)

1. Un compuesto que tiene la estructura:
5
donde
(a)
n es de 1 a 3;
(b)
X se selecciona del grupo que consiste en O, S, SO, o SO_{2};
(c)
Y es, independientemente, hidrógeno o alquilo lineal, ramificado o cíclico que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, o los Y se unen entre sí para formar un anillo alcanilo que tiene de 3 a 7 átomos;
(d)
Z es hidrógeno o alquilo lineal, ramificado o cíclico, que tiene de 3 a 10 átomos distintos a hidrógeno;
(e)
W es hidrógeno o alquilo lineal, ramificado o cíclico, arilo, hidroxilo o alcoxilo; y
(f)
R_{1} y R_{2} son, independientemente hidrógeno o alquilo lineal, ramificado o cíclico que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, arilo, alquilo, heterociclilo, heteroarilo, hidroxilo o alcoxilo; o R_{1} y R_{2} se unen entre sí para formar un anillo que tiene de 3 a 7 átomos donde uno a tres átomos pueden ser heteroátomos.
2. El compuesto según la reivindicación 1 donde X es oxígeno o azufre, y W es hidrógeno o hidroxilo.
3. El compuesto según la reivindicación 1 donde cada Y se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, metilo y etilo; Z se selecciona del grupo que consiste en alcanilo ramificado de C_{4}-C_{6} que tiene 2 ramas, cicloalcanilo de C_{3}-C_{6}.
4. El compuesto según la reivindicación 3 donde R_{1} es hidrógeno o metilo, y R_{2} es hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{6} lineal o mono-ramificado o alquilo lineal con un terminal alquilo cíclico, saturado o no-saturado con un doble enlace entre átomos de carbono no-terminales o cicloalcanilo de C_{3}-C_{6} o R_{1} y R_{2} se unen entre sí para formar un anillo que tiene 3 a 7 átomos.
5. El compuesto según la reivindicación 4 donde X es oxígeno, R_{1} y R_{2} son hidrógeno, metilo o butilo.
6. El compuesto según la reivindicación 5 donde ambos Y son metilo y Z es t-butilo.
7. El compuesto según la reivindicación 6 donde W es OH o hidrógeno y n es 1.
8. El compuesto según la reivindicación 3 donde R_{1} y R_{2} se unen para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste en -(CH_{2})_{4}, -(CH_{2})_{5}-, -(CH_{2})_{6}-.
9. El compuesto según la reivindicación 8 donde ambos Y son metilo y Z es t-butilo.
10. El compuesto según la reivindicación 9 donde W es oxígeno, y R_{1} y R_{2} son -(CH_{2})_{4}-.
11. El compuesto según la reivindicación 10 donde W es hidrógeno y n es 1.
12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
13. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de inflamación o dolor.
14. Uso según la reivindicación 13 que comprende la administración diaria por vía oral del citado compuesto en una cantidad de 1 mg/kg a 20 mg/kg para el tratamiento de artritis.
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