KR19990082224A - 항염증제로서 유용한 디히드로벤조푸란 화합물 - Google Patents

항염증제로서 유용한 디히드로벤조푸란 화합물 Download PDF

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KR19990082224A
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Abstract

하기 화학식 A 의 구조를 갖는 화합물:
[화학식 A]
식중,
(a) n 은 1 내지 약 3 이며;
(b) X 는 O, S, SO 또는 SO2로 구성된 군으로부터 선택되며;
(c) Y 는 독립적으로 수소 또는, 탄소수 1 내지 약 4 의 직쇄, 측쇄, 또는 시클릭 알킬이거나; 또는 Y 가 서로 결합하여 3 내지 약 7 개의 원자를 갖는 알카닐 고리를 형성하며;
(d) Z 는 수소, 또는 수소 이외의 3 내지 약 10 개의 원자를 갖는 직쇄, 측쇄 또는 시클릭 알킬이며;
(e) W 는 수소 또는 직쇄, 측쇄 또는 시클릭 알킬, 아릴, 히드록시 또는 알콕시이며;
(f) R1및 R2는 독립적으로 수소 또는, 1 또는 10 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄, 측쇄 또는 시클릭 알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 히드록시, 또는 알콕시이거나; 또는 R1및 R2가 서로 결합하여 1 내지 3 개의 원자가 헤테로원자일 수 있는, 3 내지 약 7 개의 원자를 갖는 고리를 형성한다.
이러한 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 이러한 화합물을 사용하는 염증 또는 통증의 치료 방법.

Description

항염증제로서 유용한 디히드로벤조푸란 화합물
특정한 디히드로벤조푸란 화합물 및 그와 구조적으로 관련된 다른 화합물은 활성을 변화시키는 심각한 질병을 갖는 것으로 밝혀졌다. 이러한 화합물, 이들의 제조 방법, 및 이들의 용도가 하기 참고문헌에 개시되어 있다: 미국 특허 제 4,670,457 호 [Doria, Romeo & Corno, 1987.6.2.]; 미국 특허 제 4,849,428 호 [Dobson, Loomans, Matthews & Miller, 1989.7.18]; 일본 특허 공보 제 53-005178 호 [Yoshitomi Pham. Ind. KK, 1987.1.1]; 문헌 [Hammond, M. L., I. E. Kopka, R. A. Zambias, C. G. Caldwell, J. Boger, F. Baker, T. Bach, S. Luell & D. E. Maclntyre, "2,3-Dihydro-5-benzofuranols as Antioxidant-Based Inhibitors of Leukotriene Biosynthesis",J. Med. Chem., Vol. 32 (1989), pp. 1006-1020]; 문헌 [Ortiz de Montellano, P. R & M. A. Correia, "Suicidal Destruction of Cytochrome P-450 during Oxidative Drug Metabolism",Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., Vol. 23 (1983), pp. 481-503]; 문헌 [Chakrabarti, J.K., R.J. Eggleton, P.T. Gallagher, J. Harvey, T.A. Hicks, E.A. Kitchen, and C.W. Smith, "5-Acyl-3-substituted-benzofuran-2(3H)-ones as Potential Anti-inflammatory Agents",J. Med. Chem., Vol. 30 (1987), pp. 1663-1668].
본 발명의 목적은 효과적인 항염증, 진통 및/또는 항 산화 활성을 갖는 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 부작용을 거의 유발하지 않는 위와 위와 같은 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 또한, 본 화합물을 사용하여 염증 및/또는 통증을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
[발명의 요약]
하기 화학식 I 의 구조를 갖는 본 발명 화합물:
식 중,
(a) n 은 1 내지 약 3 이며;
(b) X 는 O, S, SO 또는 SO2로 구성된 군으로부터 선택되며;
(c) Y 는 독립적으로 수소 또는, 탄소수 1 내지 약 4 의 직쇄, 측쇄, 또는 시클릭 알킬이거나; 또는 Y 가 서로 결합하여 3 내지 약 7 개의 원자를 갖는 알카닐 고리를 형성하며;
(d) Z 는 수소, 또는 수소이외의 3 내지 약 10 개의 원자를 갖는 직쇄, 측쇄 또는 시클릭 알킬이며;
(e) W 는 수소 또는 직쇄, 측쇄 또는 시클릭 알킬, 아릴, 히드록시 또는 알콕시이며;
(f) R1및 R2는 독립적으로 수소 또는, 1 또는 10 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄, 측쇄 또는 시클릭 알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 히드록시, 또는 알콕시이거나; 또는 R1및 R2가 서로 결합하여 1 내지 3 개의 원자가 헤테로원자일 수 있는, 3 내지 약 7 개의 원자를 갖는 고리를 형성한다.
본 발명은 비스테로이드성 항염증약, 구체적으로는 치환된 디히드로벤조푸란 및 관련 화합물에 관한 것이다.
다른 지시가 없는한, 본 명세서에 사용된 "알킬" 또는 "알카닐" 은 포화 또는 불포화, 비치환 또는 치환된, 직쇄, 측쇄 또는 시클릭 탄화수소 사슬이다. 바람직한 알킬은 C1-C10알킬, 더욱 바람직하게는 C1-C8알킬; 특히 바람직하게는 C1-C4알킬이다. 바람직한 알킬은 직쇄 알킬이다. 바람직한 측쇄 알킬은 하나 또는 두 개의 측쇄, 바람직하게는 하나의 측쇄를 갖는다. 바람직한 시클릭 알킬은 모노시클릭 알킬 또는 모노시클릭 말단을 갖는 직쇄 알킬이다. 바람직한 알킬은 포화 알킬이다. 불포화 알킬은 하나 이상의 이중 결합 또는/및 하나 이상의 삼중 결합을 갖는다. 바람직한 불포화 알킬은 하나 또는 두 개의 이중 결합 또는 하나의 삼중 결합을, 더욱 바람직하게는 하나의 이중 결합을 갖는다. 바람직한 알킬은 비치환 알킬이다. 바람직한 치환 알킬은 단치환, 이치환 또는 삼치환된 알킬, 더욱 바람직하게는 단치환된 알킬이다. 바람직한 알킬 치환체로는 할로, 히드록시, 옥소, 알콕시 (예로, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시), 아릴옥시 (예로, 페녹시, 클로로페녹시, 톨릴옥시, 메톡시페녹시, 벤질옥시페녹시, 알킬옥시카르보닐페녹시, 아실옥시페녹시), 아실옥시 (예로, 프로피오닐옥시, 벤조일옥시, 아세톡시), 카르바모일옥시, 카르복시, 메르캅토, 알킬티오, 아실티오, 아릴티오 (예로, 페닐티오, 클로로페닐티오, 알킬페닐티오, 알콕시페닐티오, 벤질티오, 알킬옥시카르보닐페닐티오), 아릴 (예로, 페닐, 톨릴, 알킬옥스페닐, 알킬옥시카르보닐페닐, 할로페닐), 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 아미노 (예로, 아미노, 모노- 및 디- C1-C3알카닐아미노, 메틸페닐아미노, 메틸벤질아미노), C1-C3알카닐아미도, 우레이도, N'-알킬우레이도, N',N'-디알킬우레이도, N',N',N-트리알킬우레이도, 구아니디노, N'-알킬구아니디노, N',N"-디알킬구아니디노 또는 알콕시 카르보닐이 포함된다.
본 명세서에 사용된 "알콕시" 는 -O-알킬을 의미한다.
본 명세서에 사용된 "아릴" 은 비치환 또는 치환된, 탄소수 6 내지 약 10 의 방향족 고리를 갖는 부분을 의미한다. 바람직한 아릴은 페닐 및 나프틸이며; 가장 바람직한 아릴은 페닐이다. 바람직한 아릴은 비치환 아릴이다. 바람직한 치환 아릴은 단치환, 이치환 또는 삼치환된, 더욱 바람직하게는 단치환된 아릴이다. 바람직한 아릴 치환체에는 히드록시, 메르캅토, 할로, 메틸, 에틸 및 프로필이 포함된다.
본 명세서에 사용된 "헤테로시클릴" 은 2 내지 약 6 개의 탄소 원자 및, O, S 및 N 에서 선택된 1 내지 약 4 개의 헤테로원자를 포함하는, 3 내지 약 8 개의 고리 원자를 갖는 포화 또는 불포화 비방향족 고리를 갖는 부분을 의미한다. 바람직한 헤테로고리는 포화 고리이다. 바람직한 헤테로고리는, 고리내의 1 또는 2 개의, 또한 바람직하게는 고리내의 1 개의 헤테로원자를 포함하는 고리내의 5 또는 6 개의 원자를 갖는다. 특히 바람직한 헤테로고리에는 피페리디닐, 테트라히드로티에닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 테트라히드로푸라닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 아제피닐, 옥세피닐, 티에피닐, 트리아졸리디닐, 테트라졸리디닐이 포함된다. 바람직한 치환 헤테로고리는 단치환, 이치환 또는 삼치환되며, 더욱 바람직하게는 단치환된다. 바람직한 헤테로고리 치환체에는 알킬, 할로, 히드록시, 알콕시, 아실옥시, 카르복시, 카르바밀옥시, 티오, 아미노, 아미도, 우레이도, 구아니디노, 티오카르밤아미도, 티오우레이도가 포함된다.
본 명세서에 사용된 "헤테로아릴" 은 1 내지 5 개의 탄소원자 및, O, S 및 N 에서 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6 개의 고리 원자를 갖는 방향족 고리를 갖는 부분을 의미한다. 바람직한 헤테로아릴기는 고리내에 1 내지 3 개의 헤테로원자, 또한 바람직하게는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 갖는다. 특히 바람직한 헤테로아릴로는 질소에 알킬치환 또는 비치환된 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 질소에 알킬치환 또는 비치환된 티아졸릴, 옥사졸릴, 5-이미다졸릴, 질소에 알킬치환 또는 비치환된 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 옥스디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐이 포함된다. 축합된 헤테로아릴로는 이미다조티아졸리닐, 이미다조피리디닐, 이미다조이미다졸리닐, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴이 포함된다. 헤테로아릴기는 비치환 또는 치환되며, 바람직하게는 비치환된다. 바람직한 치환 헤테로아릴은 단치환, 이치환 또는 삼치환되며, 더욱 바람직하게는 단치환된다. 바람직한 헤테로아릴 치환체에는 알킬, 할로, 히드록시, 알콕시, 티오, 니트로, 아미노, 니트로, 아미도, 우레이도, 구아니디노, 티오카르밤아미도, 티오우레이도가 포함된다.
본 명세서에 사용된 "할로" 는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요도를 의미한다. 바람직한 할로는 플루오로, 클로로 및 브로모; 더욱 바람직하게는 클로로 및 브로모, 특히 클로로이다.
화합물
본 발명은 하기 화학식 A 의 구조를 갖는 화합물을 포함한다:
[화학식 A]
식중,
(a) n 은 1 내지 약 3 이며;
(b) X 는 O, S, SO 또는 SO2로 구성된 군으로부터 선택되며;
(c) Y 는 독립적으로 수소 또는, 탄소수 1 내지 약 4 의 직쇄, 측쇄, 또는 시클릭 알킬이거나; 또는 Y 가 서로 결합하여 약 3 내지 약 7 개의 원자를 갖는 알카닐 고리를 형성하며;
(d) Z 는 수소, 또는 수소 이외의 3 내지 약 10 개의 원자를 갖는 직쇄, 측쇄 또는 시클릭 알킬이며;
(e) W 는 수소 또는 직쇄, 측쇄 또는 시클릭 알킬, 아릴, 히드록시 또는 알콕시이며;
(f) R1및 R2는 독립적으로 수소 또는, 탄소수 1 또는 10 의 직쇄, 측쇄 또는 시클릭 알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 히드록시, 또는 알콕시이거나; 또는 R1및 R2가 서로 결합하여 1 내지 3 개의 원자가 헤테로원자일 수 있는, 3 내지 약 7 개의 원자를 갖는 고리를 형성한다.
상기 구조식에서, 각각의 Y 는 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 약 4 의 직쇄 또는 측쇄 알카닐, 및 탄소수 약 3 의 시클릭알킬, 시클로프로필로부터 선택되거나, 또는 Y 들이 함께 결합하여 고리내 탄소수 3 내지 약 7 의 비치환 시클릭 알카닐 고리를 형성한다. 각각의 Y 는 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸 또는 시클로프로필; 더욱 바람직하게는 수소 또는 메틸; 가장 바람직하게는 메틸이다. 바람직하게는 양 Y 는 동일하다. Y 가 함께 결합하여 시클릭 고리를 형성하는 경우, 고리는 바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로펜틸, 더욱 바람직하게는 시클로프로필이다.
상기 구조식에서, Z 는 측쇄 또는 시클릭 알킬, 및 비치환 또는 알카닐치환된 페닐, 또는 벤질로부터 선택되거나, 또는 Z 는 수소이외의 3 내지 약 10 개의 원자를 갖는다. Z 는 바람직하게는 포화된다. Z 는 바람직하게는 탄소수 약 3 내지 약 8, 더욱 바람직하게는 탄소수 약 4 내지 약 6 의 측쇄 알카닐이다. Z 는 바람직하게는 2 개 이상의 측쇄, 더욱 바람직하게는 2 개의 측쇄를 갖는 측쇄 알카닐이다. 바람직한 측쇄 알카닐 Z 에는 t-부틸, 네오펜틸, 이소프로필이 포함되며; 가장 바람직하게는 t-부틸이다. 바람직한 시클릭 알카닐 Z 에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸이 포함된다. 상기 구조식에서 R1및 R2는 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 10 의 직쇄, 측쇄 또는 시클릭 알킬이다. R1및 R2는 서로 결합하여, 1 내지 약 3 개의 원자가 헤테로원자인 고리내의 약 3 내지 약 7 개의 원자를 갖는 시클릭 알카닐 고리를 형성할 수 있다. 바람직한 헤테로원자는 O, N 또는 S 이다. 다른 바람직한 R 기로는 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 히드록시 또는 알콕시가 포함된다.
본 발명의 바람직한 화합물은 하기 표에 포함된다:
화합물 번호 W R1 R2
1 OH H H
2 H H 부틸
3 H 메틸 메틸
4 H -(CH2)4-
약리학적 활성을 측정 평가하기 위하여, 당업자에게 공지된 각종 검사를 이용하여 동물에 대하여 본 화합물을 시험한다. 본 화합물의 항염증 활성은 통상적으로, 염증반응의 특징인 국소 부종에 길항하는 본 화합물의 능력을 시험하도록 고안된 검사를 이용하여 실증할 수 있다. 이러한 공지된 시험의 예로는 래트 카라게난 부종시험 (rat carrageenan edema test), 옥사졸론-유도로 염증이 생긴 마우스 귀 시험 및 아라카돈산-유도로 염증이 생긴 마우스 귀 시험을 들 수 있다. 진통활성은 마우스에서의 페닐벤조퀴논-유도 라이팅(writhing) 시험 및 래트에서의 랜달 앤 셀리토 (Randall & Selitto) 시험과 같은 당분야에서 공지된 모델로 시험할 수 있다. 또다른 유용한 당분야에서 공지된 시험은 급성 모델보다 오히려 만성 모델에서 항염증활성, 항관절염 및 항흡수활성을 평가하기 위한 유용한 모델인 래트 면역보강(adjuvant) 관절염 시험이다.
약리학적 활성에 대한 상기 및 기타 적절한 시험은 다음에 개시 및/또는 참조되어 있다: 미국 특허 제 4,130,666 호 (Moore, Dec.19, 1978); 미국 특허 제 4,431,656 호 (Katsumi, et al., Feb. 14, 1984); 미국 특허 제 4,440,784 호 (Katsumi, et al., Apr. 3, 1984); 일본 특허 출원 제 85/54315 호 (Katsumi, et al., Mar. 28, 1985); 유럽 특허 출원 제 0,059,090 호 (Yamanuchi Pharmaceutical Company Ltd., Sep.1, 1982); 문헌 [Opas, E.V., R.J. Bonney & J. L. Humes, "Prostaglandin and Leukotriene Synthesis in Mouse Ears Inflamed by Arachadonic Acid".The Journal of Investigative Dermatology, Vol.84, No.4 (1985), pp. 253-256]; 문헌 [Swingle, K. F., R. L. Bell & G. G. I. Moore, "Anti-inflammatory Activity of Antioxidants",Anti-inflammatory and Antirheumatic Drugs, Vol.III, Chapter 4, K. D. Rainsford, ed., CRC Press, Inc., (1985), pp. 105-126]; 문헌 [Adamkiewicz, V. W., W. B. Rice & J. D. McColl, "Antiphlogistic Effect of Trypsin in Normal and in Adrenalectomized Rats",Canadian Journal of Biochemistry & Physiology, Vol.33 (1955), pp. 332-339]; 문헌 [Sellye, H., "Further Studies Concerning the Participation of the Adrenal Cortex in the Pathogenesis of Arthritis",British Medical Journal, Vol.2 (1949), pp. 1129-1135]; 및 문헌 [Winter, C.A., E. A. Risley & G. W. Nuss, "Carrageenan-Induced Edema in Hind Paw of the Rats as an Assay for Antiinflammatory Drugs"Proceedings of Society of Experimental Biology and Medicine, Vol.111 (1962), pp. 544-547; 문헌 [Otterness, I., & M. L. Bliven, "Laboratory Methods for Testing Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs",Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs, Chapter 3, J. G. Lombardino, ed., John Wiley & Sons, Inc. (1985), pp. 111-252; 문헌 [Hitchens, J. T., S. Goldstein, L. Shemano & J. M. Beiler, "Analgesic Effects of Irritants in Three Models of Experimentally-induced Pain",Arch. Int. Pharmacodyn., Vol.169, No.2 (1967) pp. 384-393]; 문헌 [Milne, G. M. & T. M. Twomey, "The Analgetic Properties of Piroxicam in Animals and Correlation with Experimentally Determined Plasma Levels",Agents and Actions. Vol. 10, No. 1/2 (1980), pp. 31-37]; 문헌 [Randall, L. O. & J. J. Selitto, "A Method for Measurement of Analgesic Activity on Inflamed Tissue",Arch. Int. Pharmacodyn., Vol.111, No.4 (1957), pp. 409-419]; 문헌 [Winter, C. A. & L. Faltaker, "Nociceptive Thresholds as Affected by Parenteral Administration of Irritants and of Various Antinociceptive Drugs",J. Pharmacol. Extp. Ther. Vol.148, No.3 (1965), pp. 373-379]; 모든 상기 참고문헌의 개시는 본 명세서에 참조로 삽입되어 있다.
많은 항염증제, 특히 비스테로이드성 항염증제 (NSAID) 는 특히 경구 투약하는 경우 바람직하지 못한 위장 부작용을 유발하며; 이러한 부작용에는 궤양 및 미란이 포함될 수 있다. 종종 자각증상이 없는 이러한 부작용은 심각하게 되어 입원을 요하게 될 수 있으며, 심지어 치명적일 수도 있다. 본 발명의 화합물은 통상적으로 다른 NSAID 와 비교하여 보다 적은 상기와 같은 위장 부작용을 유발한다. 본 발명의 몇몇의 화합물은 심지어 위보호성이 있고, 궤양 및 미란, 특히 에탄올 또는 다른 NSAID 에 의해 유발되는 궤양 및 미란으로부터 위장을 보호한다.
전신적으로 투약하는 경우, 특정의 NSAID 는 특정 간효소의 전신농도의 바람직하지못한 증가를 유발한다. 본 발명의 화합물은 통상적으로 간효소부작용을 거의 유발하지 않거나 유발하지 않는다.
본 발명에서 유용한 화합물은 하기 일반 반응식을 사용하여 제조할 수 있다:
두 가지 다른 경로에 의하여 아미딘을 제조할 수 있다. 첫번째 경로에는 치환 벤젠 출발 물질의, 클로로술포닐이소시아네이트 및 디메틸포름아미드에 상응하는 니트릴로의 전환이 포함된다. 산성 에탄올과 반응시켜 이미데이트를 수득하고, 이어서, 이를 최적의 아민과 반응시켜 아미딘을 수득한다. 니트릴 중간체를 히드록실아민 또는 알콕시아민과 반응시켜 N-히드록시아미딘 또는 N-알콕시아미딘 생성물을 수득할 수 있다. 두번째 경로에는 t-부틸리튬과의 리튬 교환에 이어 적당한 N,N-이치환 시안아미드와의 반응에 의한, 브롬화 벤젠 출발 물질의 아릴 리튬으로의 전환이 포함된다.
합성예
하기 비제한적 실시예는 본 화합물의 합성에 대해 추가의 정보를 제공한다.
실시예 1
N-부틸-7-tert-부틸-2,3-디히드로-3,3-디메틸벤조푸란-5-카르복시미다미드 히드로클로라이드
7-tert-부틸-5-시아노-2,3-디히드로-3,3-디메틸벤조푸란
CH2Cl2(175 mL) 중의 7-tert-부틸-2,3-디히드로벤조푸란 (16.75 g, 82 mmol) 의 용액을 가열하여 환류하고, 클로로술포닐이소시아네이트 (3.5 eq, 287 mmol, 25.4 mL) 를 한꺼번에 첨가한다. 2 시간 후에 TLC (5 % EtOAc/헥산) 에 의해 반응의 완결을 확인한다. 이 반응 혼합물을 0 ℃ 로 냉각하고, DMF (10 eq, 0.82 mol, 65 mL) 를 첨가한다. 이 용액을 주위 온도에서 1.5 시간 동안 교반한다. 용매를 증발시키고, 생성된 오일을 헥산 (200 mL) 및 H2O (3 x 100 mL) 사이에 분배한다. 수상을 버린 후, 헥산을 건조시키고 (MgSO4), 증발시켜 황색 오일을 수득하며, 이 오일은 침전시에 고체화된다 (18.2 g). 이 고체를 중압 (medium pressure) 크로마토그래피 (5 % EtOAc/헥산) 하여 목적 화합물 (8.58 g, 46 %) 을 다음 반응을 위해 충분한 순도 (1H-NMR 에 의해 약 85 %) 를 갖는 황색 오일로서 수득한다.
에틸 7-tert-부틸-2,3-디히드로-3,3-디메틸벤조푸란-5-카르복시미드산 히드로클로라이드
Et2O (30 mL) 중의 7-tert-부틸-5-시아노-2,3-디히드로-3,3-디메틸벤조푸란 (4.90 g, 18.6 mmol) 및 EtOH (3 eq, 55.8 mmol, 3.2 mL) 의 용액에 HCl 기체를 10 분간 버블링한다. 생성된 적색 용액을 23 ℃ 에서 4 일간 교반한다. 용매를 증발시키고, 적색 오일을 헥산 (30 mL) 으로 분말화한 후, 생성된 적색 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물을 다음 반응을 위해 충분한 순도를 갖는 적색 분말 (3.55 g, 62 %) 로서 수득한다.
단계 3: N-부틸-7-tert-부틸-2,3-디히드로-3,3-디메틸벤조푸란-5-카르복시미다미드 히드로클로라이드
디옥산 (10 mL) 중의 에틸 7-tert-부틸-2,3-디히드로-3,3-디메틸벤조푸란-5-카르복시미드산 히드로클로라이드 (400 mg, 1.29 mmol) 의 용액에 과잉의 부틸아민 (0.5 mL) 을 첨가한다. 첨가중에 적색에서 황색으로 색변화가 관찰되며, 침전이 형성된다. TLC (10 % MeOH/CHCl3) 에 의해 반응을 또한 확인한다. 3 시간 후, 여과에 의해 백색 고체를 수집하고, MeOH 로 세척하여 표제 화합물을 백색 고체 (243 mg, 55.7 %), 융점 = 236-237 ℃ 로서 수득한다.
실시예 2
7-tert-부틸-2,3-디히드로-3,3-디메틸-5-(이미노-1-피롤리디닐메틸)-벤조푸란 히드로클로라이드
디옥산 (10 mL) 중의 에틸 7-tert-부틸-2,3-디히드로-3,3-디메틸벤조푸란-5-카르복시미드산 히드로클로라이드 (400 mg, 1.29 mmol) 의 용액에 과잉의 피롤리딘 (0.6 mL) 을 첨가한다. 첨가중에 적색에서 황색으로 색변화가 관찰되며, 침전이 형성된다. TLC (10 % MeOH/CHCl3) 에 의해 반응을 또한 확인한다. 3 시간 후, 여과에 의해 황색 침전물을 수집하고, 예비 TLC (10 % MeOH/CHCl3) 에 의해 정제하여 목적 생성물을 백색 분말 (210 mg, 54.2 %), 융점 = 255-256 ℃ 로서 수득한다.
실시예 3
7-tert-부틸-2,3-디히드로-N,N-디메틸-3,3-디메틸벤조푸란-5-카르복시미다미드 히드로클로라이드
-78 ℃에서, Et2O (0.6 mL) 중의 5-브로모-7-tert-부틸-2,3-디히드로-3,3-디메틸벤조푸란 (500 mg, 1.8 mmol) 및 헥산 (5.5 mL) 의 용액에 t-BuLi (헥산중의 1.5 M, 2.9 eq, 5.3 mmol, 3.3 mL) 을 반응 온도가 -60 ℃ 를 초과하지 않는 속도로 첨가한다. 이 용액을 1 시간 동안 교반하고, 이어서 -78 ℃ 에서 Et2O (5 mL) 중의 디메틸시안아미드 (1.0 eq, 1.8 mmol, 0.15 mL) 의 용액으로 주입(cannulate)한다. 반응을 -78 ℃ 에서 0.5 시간 동안 계속한 다음, 0 ℃ 로 가온한다. 1.5 시간 후에, TLC (CHCl3중의 10 % MeOH) 에 의해 반응의 완결을 확인한다. 반응물을 H2O (10 mL) 및 1 N HCl (10 mL) 에 급냉(quench)한 다음, Et2O (2 x 10 mL) 로 추출한다. 수층을 1 N NaOH 로써 pH 9 로 만들고, Et2O (3 x 15 mL) 로 추출한 다음, 건조시키고 (MgSO4), 증발시켜 황색 오일 (410 mg) 을 수득한다. 이 오일을 예비 TLC (CHCl3중의 15 % MeOH) 에 의해 정제하여 황색 오일을 수득하고, 이를 EtOH (5 mL) 및 1 N HCl (10 mL) 중에 5 분간 교반한다. EtOH 를 증발시키고, 생성된 용액을 CH2Cl2(3 x 10 mL) 로 추출한다. 건조시킨 유기층을 증발시켜 황색 오일을 수득하고, Et2O 로 분말화하여, 표제 화합물을 백색 분말 (110 mg, 19.7 %), 융점 > 160 ℃ (분해) 로서 수득한다.
실시예 4
7-tert-부틸-2,3-디히드로-3,3-디메틸벤조[b]푸란카르복사미드 옥심
7-tert-부틸-5-시아노-2,3-디히드로-3,3-디메틸벤조[b]푸란 (6.39 g, 27.9 mmol), 탄산 칼륨 (15.80 g, 114.0 mmol), 히드록실아민 히드로클로라이드 (7.93 g, 114.0 mmol) 및 에탄올 135 mL 의 혼합물을 20 시간 동안 환류하면서 가열한다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과한 다음, 진공에서 농축하여 고체 잔류물을 수득한다. 순간(flash) 칼럼 실리카겔 크로마토그래피 (20 % 에틸 아세테이트-헥산 → 5 % 메탄올-디클로로메탄) 에 의해 정제하여 3.13 g (43 %) 의 표제 화합물을 무색의 포말성 고체: 융점 109-110 ℃ 로서 수득한다.
실시예 5
N-부틸-7-tert-부틸-2,3-디히드로-3,3-디메틸벤조티에닐-5-카르복시미다미드 히드로클로라이드
단계 1. 2-브로모-6-tert-부틸티오페놀
23 ℃ 에서 시클로헥산 (140 mL) 중의 테트라메틸에틸렌디아민 (198.4 mmol, 30 mL) 의 용액에 n-BuLi (198.4 mmol, 99.2 mL; 시클로헥산중의 2 M 용액) 을 서서히 첨가한다. 생성된 혼합물을 0 ℃ 로 냉각한다. 이어서, 시클로헥산 (40 mL) 중의 2-tert-부틸티오페놀 (15.0 g, 90.2 mmol) 의 용액을 온도가 10 ℃ 이하로 유지되는 속도로 첨가한다. 이어서, 반응물을 0 ℃ 에서 5 시간 동안 교반한 다음, 23 ℃ 까지 하룻밤동안 가온한다. 23 ℃ 에서, 생성된 황색 용액에 sec-BuLi (90.2 mmol, 시클로헥산중의 1.3 M 용액 69.4 mL) 을 0.5 시간 동안 첨가한다. 생성된 용액은 서서히 오렌지색으로 변화한다. 1.5 시간 후, 오렌지색의 탁한 반응 혼합물을 THF (50 mL) 중의 1,2-디브로모테트라플루오로에탄 (180.4 mmol, 21.5 mL) 의 용액에 교반하면서 1 시간 동안 주입한다. 첨가가 끝난 후, 생성된 반응 혼합물을 1 N HCl (80 mL) 로 급냉한 다음, 헥산 (3 x 100 mL) 으로 추출한다. 헥산을 건조시킨후 (MgSO4), 증발시켜 어두운 색의 오일 (29.48 g) 을 수득한다. 이 오일을 1 N NaOH (100 mL) 에 채운 후, CH2Cl2(3 x 50 mL) 로 추출한다. 유기상을 버리고, 수상을 12 N HCl 로 산성화한 다음, CH2Cl2(3 x 100 mL) 로 추출한다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 증발시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득한다.
단계2. 2-브로모-6-tert-부틸페닐-2-메탈릴 티오에테르
아세톤 (250 mL) 중의, 2-브로모-6-tert-부틸티오페놀 (12.4 g, 50.6 mmol), K2CO3(8.44 g, 61.1 mmol), NaI (766 mg, 50.6 mmol) 및 β-메탈릴클로라이드 (5.17 mL, 50.6 mmol) 의 용액을 2 시간 동안 환류하면서 가열한다. 반응을 TLC(헥산) 에 의하여 확인한다. 반응 혼합물을 23 ℃ 로 냉각하고, 침전된 고체를 여과 제거한다. 여과물을 증발시켜 어두운 황색 오일을 수득하고, 이를 헥산 (100 mL) 중에 채운 다음, 실리카겔 (10 g) 과 함께 20 분간 교반한다. 실리카겔을 여과 제거하여 버린 다음, 여과물을 증발시켜 표제 화합물을 밝은 황색 오일로서 수득한다.
단계 3. 7-tert-부틸-2,3-디히드로-3,3-디메틸벤조티오펜
디옥산 (450 mL) 중의, (2-브로모-6-tert-부틸페닐)-(2-메탈릴)-티오에테르 (9.00 g, 30.0 mmol), 디-이소-프로필에틸아민 (160 mL, 0.90 mol) 및 물중의 80 % 차아인산 (58 g, 0.90 mmol) 의 용액을 N2로 0.5 시간 동안 버블링하여 탈산소화한다. 이 용액을 가열하여 환류하고, 유사하게 탈산소화한, 디옥산 (5 mL) 중의 아조-비스-이소-부티릴니트릴 (1.7 g, 8.8 mmol) 의 용액을 시린지를 통하여 0.5 시간에 0.5 mL 간격으로 첨가한다. 반응을 TLC (헥산) 에 의해 확인한다. 24 시간 후, 반응 혼합물을 23 ℃로 냉각시키고, 1 N HCl (300 mL), 염수 (100 mL), 및 Et2O (3 x 150 mL) 로 분배한다. 합한 에테르상 추출물을 1 N NaOH (3 x 50 mL) 및 H2O (2 x 50 mL) 로 역추출한 다음, 건조시키고 (MgSO4), 증발시켜 조생성물을 황색 오일로서 수득한다. 이 물질을 단경로 (short path) 진공 증류 (85 ℃, 40 mm Hg) 하여 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득한다.
단계 4. 7-tert-부틸-5-시아노-2,3-디히드로-3,3-디메틸벤조티오펜
CH2Cl2(50 mL) 중의 7-tert-부틸-2,3-디히드로벤조티오펜 (5.0 g, 23 mmol) 의 용액을 가열하여 환류하고, 클로로술포닐이소시아네이트 (3.5 eq, 80 mol, 7.0 mL) 을 한꺼번에 첨가한다. 반응을 TLC (5 % EtOAc/헥산) 에 의해 확인한다. 이어서, 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, DMF (10 eq, 0.23 mol, 18 mL) 을 첨가한다. 이 용액을 주위 온도에서 교반한다. 용매를 증발시켜 생성된 오일을 헥산 (100 mL), 및 H2O (3 x 50 mL) 사이에 분배한다. 수상을 버리고, 헥산을 건조시킨 후 (MgSO4), 증발시켜 황색 오일을 수득하며, 이 오일은 서서히 고체화된다. 이 고체를 중압 크로마토그래피 (5 % EtOAc/헥산) 하여 목적 화합물을 수득한다.
단계 5. 에틸 7-tert-부틸-2,3-디히드로-3,3-디메틸벤조티에닐-5-카르복시미드산 히드로클로라이드
Et2O (18 mL) 중의 7-tert-부틸-5-시아노-2,3-디히드로-3,3-디메틸벤조티오펜 (2.0 g, 8.2 mmol) 및 EtOH (3 eq, 24.6 mmol, 1.4 mL) 의 용액으로 HCl 기체를 10 분간 버블링한다. 생성된 적색 용액을 23 ℃ 에서 4 일간 교반한다. 용매를 증발시키고, 적색 오일을 헥산 (15 mL) 으로 분말화한 다음, 생성되는 적색 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물을, 다음 반응을 위해 충분한 순도를 갖는 적색 분말로서 수득한다.
단계 6. N-부틸-7-tert-부틸-2,3-디히드로-3,3-디메틸벤조티에닐-5-카르복시미다미드 히드로클로라이드
디옥산 (10 mL) 중의 에틸 7-tert-부틸-2,3-디히드로-3,3-디메틸벤조티에닐-5-카르복시미드산 히드로클로라이드 (400 mg) 의 용액에 과잉의 부틸아민 (0.5 mL) 을 첨가한다. 첨가중에 적색에서 황색으로 색변화가 관찰되며, 침전이 형성된다. 반응을 TLC (10 % MeOH/CHCl3) 에 의해 또한 확인한다. 3 시간 후, 여과에 의해 백색 고체를 수집하고, MeOH 로 세척하여 표제 화합물을 백색 분말, 융점 > 240 ℃ 으로서 수득한다.
조성물
본 발명의 조성물은 안전하고 유효한 양의 본 화합물, 및 약제학적으로 수용가능한 담체를 함유한다. 상기 "안전하고 유효한 양" 은 온전한 의학적 판단의 관점내에서, 치료받아야 할 조건에서 양성 변형을 심하게 유도하지 않을 만큼 충분하지만 (적당한 이익/위험 비에서) 심각한 부작용을 피할 만큼 충분히 낮은 양을 의미한다. 화합물의 안전하고 유효한 양은, 치료받을 특정 상태, 나이 및 치료받을 환자의 신체 상태, 상태의 심각성, 치료의 지속 기간, 병행 치료법의 특성, 이용할 특정의 약제학적으로 수용가능한 담체 및 담당 의사의 지식과 전문가적 의견의 범위내의 기타 요인에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 조성물은 바람직하게는, 약 0.1 중량 % 내지 약 99.9 중량 %, 더욱 바람직하게는 약 20 중량 % 내지 80 중량 %, 가장 바람직하게는 약 40 중량 % 내지 70 중량 % 의 화합물을 함유한다.
상기 화합물외에 본 발명의 화합물은 약제학적으로 수용가능한 담체를 함유한다. 상기 "약제학적으로 수용가능한 담체" 의 용어는 사람 또는 하등 동물에게 투여하기 적당한, 하나 이상의 상용가능한 고체 또는 액체 충전 희석제 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 상기 "상용가능한" 의 용어는, 조성물의 성분이, 상용 조건하에 조성물의 약제학적 효력을 실질적으로 감소시키는 상호 작용을 일으키지 않는 방식으로, 본 화합물과 서로 혼합될 수 있는 것을 의미한다. 물론, 약제학적으로 수용가능한 담체는 이들을 치료받을 사람 또는 하등 동물에게 투여하기 적당하도록 하는, 충분히 높은 순도 및 충분히 낮은 독성을 가져야 한다.
약제학적으로 수용가능한 담체 또는 그의 성분으로서 작용할 수 있는 물질의 몇 가지 예로는, 락토스, 글루코스 및 수크로스와 같은 당; 옥수수전분 및 감자전분과 같은 전분; 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트와 같은 셀룰로스 및 그의 유도체; 분말 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 탈크; 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트와 같은 고체 윤활제; 칼슘 술페이트; 땅콩유, 면실유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 테오브로마유와 같은 식물성 오일; 폴리프로필렌 글리콜, 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 다가알콜; 알긴산; 트윈(Tweens, 등록상표)과 같은 유화제; 소듐 라우릴 술페이트와 같은 습윤제; 착색제; 향료; 부형제; 타정제; 안정화제; 항산화제; 보존제; 멸균정제수; 등장식염수; 및 포스페이트 완충용액을 들 수 있다.
본 화합물과 함께 사용될 약제학적으로 수용가능한 담체의 선택은 기본적으로 화합물이 투여될 방법에 따라 결정된다.
본 화합물을 주사해야 한다면 비정맥적으로 주사하는 것이 바람직하며; 바람직한 약제학적으로 수용가능한 담체는 pH 가 약 7.4 로 조절되어 있는, 혈액과 상용가능한 현탁화제를 함유한 멸균 생리식염수이다. 이러한 주사가능 조성물은 바람직하게는 약 1 % 내지 약 50 % , 더욱 바람직하게는 약 5 % 내지 25 % 의 본 화합물을 함유하며, 또 바람직하게는 투여량 당 약 10 mg 내지 약 600 mg 의 본 화합물을 함유한다.
적당한 국소적용용 약제학적으로 수용가능한 담체로는 로션, 크림, 겔 등에 사용하기 적합한 것들이 포함된다. 국소용 조성물은 바람직하게는 약 1 % 내지 약 50 % 의 에몰리언트, 더욱 바람직하게는 약 5 % 내지 약 25 % 의 에몰리언트를 함유한다. 이러한 국소용 조성물은 바람직하게는 약 0.1 % 내지 약 50 %, 더욱 바람직하게는 약 0.5 % 내지 약 10 % 의 본 화합물을 함유하며, 또 바람직하게는 투여량 당 약 5 mg 내지 약 3500 mg 의 본 화합물을 함유한다.
본 화합물의 바람직한 투여 형태는 경구 투여이다. 그러므로, 바람직한 단일 복용 형태는 정제, 캡슐제 등이며, 바람직하게는 약 5 mg 내지 약 3500 mg, 더욱 바람직하게는 약 10 mg 내지 약 1000 mg, 가장 바람직하게는 약 25 mg 내지 약 600 mg 인, 안전하고 유효한 양의 본 화합물을 함유한다. 경구 투여용 단일 복용 형태용 제제로 적당한 약제학적으로 수용가능한 담체는 당해 분야에 공지되어 있다. 이들의 선택은 맛, 비용 및 시판중 안정성과 같은 2 차적 고려사항에 달려 있으며, 이 사항들은 본 발명의 목적에 있어 중요하지 않으며, 당해 업자가 쉽게 만들 수 있다.
본 화합물중 다수는 소수성이다. 수성 기재 조성물 또는 수성 매질에 혼화가능하거나 용해가능한 조성물을 제공하기 원한다면, 가용화제를 조성물에 첨가할 수 있다. 이러한 가용화제의 비제한적 예로 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에탄올 및 폴리옥시에틸렌 (35) 피마자유가 포함된다.
본 발명의 조성물에 적당한, 특히 바람직한 경구용 조성물 담체가 미국 특허 제 5,189,066 호 [ Kelm & Bruns, February 23, 1993, "Pharmaceutical Compositions of Tebufelone" ] 및 제 5,281,420 호 [ Kelm & Dobrozsi, January 25, 1994, "Solid Dispersion Compositions of Tebufelone" ] 에 개시되어 있으며, 참고로 본 명세서에 삽입하였다.
방법
본 발명의 또 다른 상은 치료받아야 할 사람 또는 하등 동물에게 안전하고 유효한 양의 본 화합물을 투여함으로써, 염증을 특징으로 하는 질병을 치료 또는 예방하는 방법이다. 상기 "염증을 특징으로 하는 질병" 의 용어는 염증을 수반하는 것으로 공지된 상태를 의미하며, 관절염 (예로, 류마티스성 관절염, 골관절염, 건선성관절염, 연소성관절염, 라이터증후군, 감염성관절염 및 강직성척추염, 전신성루푸스, 홍반증(erythematosus) 및 통풍) 과 같은 상태 뿐만 아니라, 규명가능한 질병과 관련되거나 되지 않은 염증의 존재를 포함할 수 있다. 염증을 특징으로 하는 질병은 구강내 염증 (예로, 치은염 또는 치주 질환과 관련된 염증); 위장내 염증 (예로, 궤양 및 자극성 장 질환과 관련된 염증); 피부 질환과 관련된 염증 (예로, 건선, 여드름 및 기타 피부 염증); 호흡기와 관련된 염증 (예로, 천식, 기관지염 및 알레르기); 및 중추신경계내 염증 (예로, 알츠하이머병) 을 더 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 상은 치료받아야 할 사람 또는 하등 동물에게 안전하고 유효한 양의 본 화합물을 투여함으로써, 통증을 치료 또는 예방하는 방법이다. 본 화합물을 투여함으로써 치료 또는 예방할 수 있는 통증에는 말초성 통증, 생리통, 치통 및 등 하부의 통증이 포함될 수 있다.
본 발명의 또 다른 상은 치료 받아야 할 사람 또는 하등 동물에게 안전하고 유효한 양의 본 화합물을 투여함으로써, 염증 부위의 산화성 손상을 예방하는 방법이다. 특정 작용기전에 국한되지는 않지만, 본 화합물이 류코트리엔 합성을 저해함으로써 염증 부위에 뉴트로필 축적을 감소시키는 것으로 믿어진다.
본 발명의 또 다른 상은 치료 받아야 할 사람 또는 하등 동물에게 안전하고 유효한 양의 본 화합물을 투여함으로써 위 또는 십이지장 궤양 또는 미란(erosion)을 치료 또는 예방하는 방법이다. 바람직하게 본 화합물을 투여함으로써, 특히 에탄올 또는 비스테로이드성항염증약 (NSAIDs) 에 의해 유발된 궤양 또는 미란을 치료 및/또는 예방할 수 있다.
본 화합물의 위장 안전성 또는 위보호 또는 위 치유 특성을 측정하는 적당한 시험이 공지되어 있다.
급성 위장 안전성을 측정하는 방법은 하기 참고 문헌에 개시 및/또는 기재되어 있다: 문헌 [ Unangst, P.C., G.P. Shrum, D.T. Connor, R.D. Dyer, and D.J. Schrier, "Novel 1,2,4-Oxadiazoles and 1,2,4-Thiadiazoles as Dual 5-Lipoxygenase and Cyclooxygenase Inhibitors",J. Med. Chem., Vol. 35 (1992), pp. 3691-3698 ] 및 문헌 [ Segawa,Y, 0. Ohya, T. Abe, T. Omata, et al., "Antiinflammatory, Analgesic, and Antipyretic Effects and Gastrointestinal Toxicity of the New Anti-inflammatory Drug N-{ 3-[3- (piperidinylmethyl) phenoxy] propyl} carbamoylmethylthio]ethyl 1-(p-chlorobenzoyl) 5-Methoxy-2-methyl-3-indolylacetate",Arzneim.-Forsch./Drug Res., Vol. 42 (1992), pp. 954-992 ]. 상기 문헌에 개시된 방법에서, 화합물을 투여한 지 2 시간 후에 동물의 위를 전형적으로 관찰한다. 아만성 위장 안전성을 측정하는 방법은 하기 참고 문헌에 개시 및/또는 기재되어 있다: 문헌 [ Melarange, R., C. Gentry, et al., "Anti-inflammatory and Gastrointestinal Effects of Nabumetone or Its Active Metabolite, 6-Methoxy-2-naphthylacetic Acid (6MNA)",Dig. Dis. Sci., Vol. 37 (1992), pp. 1847-1852 ] 및 문헌 [ Wong, S., S.J. Lee, et al., "Antiarthritic Profile of BF-389 - A Novel Anfi-inflammatory Agent With Low Ulcerogenic Liability",Agents Actions, Vol. 37 (1992), pp. 90-91 ].
급성 위보호를 측정하는 방법은 하기 참고 문헌에 개시 및/또는 기재되어 있다: 문헌 [ Playford, R.J., D.A. Versey, S. Haldane, M.R. Alison, and J. Calan, "Dose-dependent Effects of Fentanyl on Indomethacin-induced Gastric Damage", Digestion, Vol. 49 (1991), pp. 198-203 ]. 상기 문헌에 개시된 방법에서, 암컷 루이스 쥐(Lewis rat) (130-175 g) 에게, 위 손상 용량의 인도메타신을 투여하기 직전 및 2 시간 전에, 본 화합물 (40 mg/kg, 1 일 2 회) 또는 부형제를 경구 투여한다. 쥐는 4 시간 후에 CO2질식으로 희생된다. 위체 손상 (출혈 손상의 밀리미터) 을 디지털 영상으로 측정한다.
본 화합물의 바람직한 투여 형태는 경구투여이지만, 예를 들어 피부점막 (예로, 피부, 직장 등), 및 비경구투여 (예로, 피하주사, 근육내 주사, 동맥내 주사, 정맥내 주사 등) 과 같은 다른 공지된 투여 방법을 연구하고 있다. 안 투여 및 흡입도 또한 포함된다. 따라서, 구체적인 투여 형태로, 경구, 경피, 점막, 설하, 비강내, 근육내, 정맥내, 복막내, 피하 및 국소 투여가 비제한적으로 포함된다.
본 화합물의 바람직한 투여량은 약 0.2 mg/kg 내지 약 70 mg/kg, 더욱 바람직하게는, 약 0.5 mg/kg 내지 약 12 mg/kg 의 범위이다. 바람직한 주사 투여량은 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg 의 본 화합물을 함유한다. 바람직한 국소 투여량은, 피부 표면에 적용한 약 1 mg/cm2내지 약 200 mg/cm2의 본 화합물을 함유한다. 바람직한 경구 투여량은 약 0.5 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 더욱 바람직하게는 약 1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 더더욱 바람직하게는 약 2 mg/kg 내지 약 10 mg/kg 의 본 화합물을 함유한다. 이러한 투여량을 바람직하게는 매일 약 1 회 내지 6 회, 더욱 바람직하게는 매일 약 2 회 내지 약 4 회 투여한다. 이러한 1 일 투여량을 바람직하게는 1 주 이상, 또 바람직하게는 2 주 이상, 또 바람직하게는 1 개월 이상, 또 바람직하게는 2 개월 이상, 또 바람직하게는 6 개월, 1 년, 2 년, 또는 그 이상 동안 투여한다.
조성물 및 방법 실시예
하기 비제한적 실시예로써 본 발명을 설명한다.
실시예 A
혼합 및 직접 압밀등의 통상적인 방법을 사용하여 하기의 제형을 갖는 정제 형태의 약학적 조성물을 제조하였다:
성분 함량 (정제 당 mg)
화합물 1 200
미소결정 셀룰로스 100
소듐 전분 글리콜레이트 30
마그네슘스테아레이트 3
하루 두 번 경구투여하였을 때, 상기 조성물은 류마티스성 관절염을 앓고 있는 환자의 염증을 현저히 감소시켰다. 골관절염을 앓고 있는 환자에게 하루 두 번 투여하였을 때 역시 탁월한 효과를 얻을 수 있었다.
실시예 B
통상적인 방법을 사용하여 하기의 제형을 갖는 캡슐 형태의 약학적 조성물을 제조하였다:
성분 함량 (캡슐 당 mg)
화합물 2 200
락토스 캡슐의 부피를 채우는 양
상기의 캡슐을 하루 한번 경구투여하여 류마티스성 관절염 또는 골관절염을 앓고 있는 환자의 증상을 상당히 감소시켰다.
실시예 C
통상적인 방법을 사용하여 하기의 제형을 갖는 액체 형태의 약학적 조성물을 제조하였다:
성분 함량
화합물 3 200 mg
EtOH 4 ml
메틸셀룰로스 0.4 mg
증류수 76 ml
트윈 80 1.6 ml
상기 조성물 50 ml를 하루 한번 경구 투여하여 류마티스성 관절염 혹은 골관절염을 앓고 있는 환자의 증상을 상당히 감소시켰다.
실시예 D
통상적인 방법을 사용하여 하기의 제형을 갖는 액체 형태의 약학적 조성물을 제조하였다:
성분 함량
미소 결정(micronoized) 화합물 1 200 mg
화합물 4
아비셀(Avicel)(미소결정 셀룰로스) 50 mg
트윈 80 1.6 ml
메틸셀룰로스 0.4 mg
탈이온수 80 ml
상기 조성물 50 ml를 하루두번 경구투여하여 류마티스성 관절염 혹은 골관절염을 앓고 있는 환자의 증상을 상당히 감소시켰다.
본 발명의 특정한 구현예에 대하여 기술하였지만, 본 발명의 요지와 범주를 벗어나지 않는 범위에서, 본원에 개시한 조성물로부터 다양한 변화와 조절을 줄 수 있다는 것이 당업자들에게는 명백하다. 첨부된 청구항에서 본 발명의 범주안에 있는 이러한 모든 변형을 포함하도록 의도되었다.

Claims (20)

  1. 하기 화학식 A 의 구조를 갖는 화합물:
    [화학식 A]
    식중,
    (a) n 은 1 내지 약 3 이며;
    (b) X 는 O, S, SO 또는 SO2로 구성된 군으로부터 선택되며;
    (c) Y 는 독립적으로 수소 또는, 탄소수 1 내지 약 4 의 직쇄, 측쇄, 또는 시클릭 알킬이거나; 또는 Y 가 서로 결합하여 3 내지 약 7 개의 원자를 갖는 알카닐 고리를 형성하며;
    (d) Z 는 수소, 또는 수소이외의 3 내지 약 10 개의 원자를 갖는 직쇄, 측쇄 또는 시클릭 알킬이며;
    (e) W 는 수소 또는 직쇄, 측쇄 또는 시클릭 알킬, 아릴, 히드록시 또는 알콕시이며;
    (f) R1및 R2는 독립적으로 수소, 탄소수 1 또는 10 의 직쇄, 측쇄 또는 시클릭 알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 히드록시, 또는 알콕시이거나; 또는 R1및 R2가 서로 결합하여 1 내지 3 개의 원자가 헤테로원자일 수 있는, 3 내지 약 7 개의 원자를 갖는 고리를 형성한다.
  2. 제 1 항에 있어서, X 가 산소 또는 황이며; W 가 수소 또는 히드록실인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, 각각의 Y 가 독립적으로, 수소, 메틸 및 에틸로 구성되는 군으로부터 선택되며; Z 가 2 개의 측쇄를 갖는 C4-C6측쇄 알카닐, C3-C6시클로알카닐로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서, R1이 수소 또는 메틸이고, R2가 수소, C1-C6직쇄 또는 단일-측쇄 알킬 또는, 비말단 탄소 원자 사이에 하나의 이중 결합을 갖는 불포화 또는 포화된, 말단의 시클릭 알킬을 갖는 직쇄 알킬 또는 C3-C6시클로알카닐이거나, 또는 R1및 R2가 서로 결합하여 3 내지 약 7 개의 원자를 갖는 고리를 형성하는 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서, X 가 산소이며, R1및 R2가 수소, 메틸 또는 부틸인 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서, 두 개의 Y 가 모두 메틸이며, Z 가 t-부틸인 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서, W 가 OH 또는 수소이고, n 이 1 인 화합물.
  8. 제 3 항에 있어서, R1및 R2가 결합하여 -(CH2)4-, -(CH2)5-, 또는 -(CH2)6- 으로 구성되는 군에서 선택된 기로부터 선택된 고리를 형성하는 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서, 두 개의 Y 가 모두 메틸이며, Z 가 t-부틸인 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서, X 가 산소이고, R1및 R2가 -(CH2)4- 인 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서, W 가 수소이고, n 이 1 인 화합물.
  12. 제 1 항의 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 담체를 포함하는 조성물.
  13. 염증 또는 통증의 치료가 필요한 사람 또는 하등 동물에게, 안전하고 유효한 양의 제 1 항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 염증 또는 통증의 치료 방법.
  14. 관절염의 치료가 필요한 사람에게, 약 1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg 의, 제 1 항의 화합물을 매일 경구투여하는 것을 포함하는 관절염의 치료 방법.
  15. 제 7 항의 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 담체를 함유하는 조성물.
  16. 염증 또는 통증의 치료가 필요한 사람 또는 하등 동물에게, 안전하고 유효한 양의, 제 7 항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 염증 또는 통증의 치료 방법.
  17. 관절염의 치료가 필요한 사람에게, 약 1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg 의 제 7 항의 화합물을 매일 경구 투여하는 것을 포함하는 관절염의 치료 방법.
  18. 제 11 항의 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 담체를 함유하는 조성물.
  19. 염증 또는 통증의 치료가 필요한 사람 또는 하등 동물에게, 안전하고 유효한 양의, 제 11 항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 염증 또는 통증의 치료 방법.
  20. 관절염의 치료가 필요한 사람에게, 약 1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg 의 제 11 항의 화합물을, 매일 경구 투여하는 것을 포함하는 관절염의 치료 방법.
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6319944B1 (en) * 1999-05-10 2001-11-20 Merck & Co., Inc. Aryl amidines, compositions containing such compounds and methods of use
DE60234057D1 (de) 2001-07-25 2009-11-26 Raptor Pharmaceutical Inc Zusammensetzungen und verfahren zur modulation des transports durch die blut-hirn-schranke
GB0503672D0 (en) * 2005-02-23 2005-03-30 Astrazeneca Ab New process
CN103259027A (zh) 2005-04-28 2013-08-21 普罗透斯数字保健公司 药物信息系统
KR20090071598A (ko) 2006-09-18 2009-07-01 랩터 파마슈티컬 인코포레이티드 수용체 결합 단백질(ｒａｐ)-접합체 투여에 의한 간 질환의 치료
PT2398500T (pt) 2009-02-20 2019-06-14 2 Bbb Medicines B V Sistema de entrega de medicamentos à base de glutationas
TWI556839B (zh) 2009-05-06 2016-11-11 研究室護膚股份有限公司 包含活性劑－磷酸鈣粒子複合物之皮膚遞送組成物及其使用方法
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates
EP2641903B1 (de) 2012-03-19 2014-10-22 Symrise AG Dihydrobenzofuran-Derivate als Riech- und/oder Aromastoffe
JP6073939B2 (ja) * 2015-01-27 2017-02-01 ちえ子 前田 外綴組み合わせファイル

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3551456A (en) * 1968-04-18 1970-12-29 Universal Oil Prod Co Acetyl derivatives of substituted chromans and coumarans
JPS6031829B2 (ja) * 1975-06-26 1985-07-24 ウェルファイド株式会社 アミノアルコ−ル誘導体の製造法
FR2332010A1 (fr) * 1975-11-18 1977-06-17 Continental Pharma Amino-alcool heterocyclique, son sel et son procede de preparation
FR2370472A2 (fr) * 1976-11-10 1978-06-09 Continental Pharma Amino-alcool heterocyclique, son sel et son procede de preparation
CH615031A5 (ko) * 1976-04-30 1979-12-28 Gretag Ag
JPS6019305B2 (ja) * 1976-07-02 1985-05-15 ウェルファイド株式会社 ジヒドロベンゾフラン誘導体
JPS603305B2 (ja) * 1976-12-27 1985-01-26 エーザイ株式会社 ２，３―ジハイドロベンゾフラン誘導体
US4130666A (en) * 1977-05-16 1978-12-19 Riker Laboratories, Inc. Anti-inflammatory method
IT1093805B (it) * 1978-01-31 1985-07-26 Erba Carlo Spa Derivati del 2h-benzofuran-3-one e procedimento per la loro preparazione
EP0026593A1 (en) * 1979-09-15 1981-04-08 Pfizer Limited Bicyclic keto- and amino- acids, esters and amides and pharmaceutical compositions thereof
GR81257B (ko) * 1982-12-04 1984-12-11 Lilly Industries Ltd
EP0117675B1 (en) * 1983-02-19 1986-07-23 Beecham Group Plc Benzofuran and benzothiophene-carboxylic-acid derivatives
FI842738A (fi) * 1983-07-14 1985-01-15 Syntex Inc Aroylbenzofuran- och benzotiofenaettik- och propionsyror.
US4613611A (en) * 1983-10-14 1986-09-23 American Cyanamid Company Method of treating diabetes mellitus using arylglyoxals
AU4261285A (en) * 1984-06-01 1985-12-05 Tokyo Tanabe Company Limited 1-propanone derivatives
US4708966A (en) * 1986-06-27 1987-11-24 The Procter & Gamble Company Novel anti-inflammatory agents, pharmaceutical compositions and methods for reducing inflammation
FR2613364B1 (fr) * 1987-04-01 1989-06-09 Adir Nouvelles amines tricycliques derivees du tetrahydro-5, 6, 7, 8 naphto (2, 3b) dihydro-2, 3 furanne, et du tetrahydro-6, 7, 8, 9 5h-benzocyclohepta (2, 3b) dihydro-2, 3 furanne, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2613365B1 (fr) * 1987-04-01 1989-07-28 Adir Nouveaux derives de l'amino tetrahydro-5, 6, 7, 8 naphto (2, 3b) furanne, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US4849428A (en) * 1987-11-23 1989-07-18 The Procter & Gamble Company Cyclic anti-inflammatory derivatives of di-tert-butylphenol compounds, compositions and use
IL88674A0 (en) * 1987-12-18 1989-07-31 Norwich Eaton Pharma Preparation of certain substituted aromatic compounds
US4982006A (en) * 1987-12-18 1991-01-01 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of certain substituted aromatic compounds
JPH07121933B2 (ja) * 1988-03-28 1995-12-25 キッセイ薬品工業株式会社 ジヒドロベンゾフラノン誘導体
GB8906166D0 (en) * 1989-03-17 1989-05-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
JP2808460B2 (ja) * 1989-11-16 1998-10-08 大正製薬株式会社 イミダゾール誘導体
JPH03215485A (ja) * 1990-01-11 1991-09-20 Taisho Pharmaceut Co Ltd ベンゾチエニルイミダゾール誘導体
TW197435B (ko) * 1990-11-22 1993-01-01 Takeda Pharm Industry Co Ltd
JPH06263733A (ja) * 1993-01-14 1994-09-20 Sankyo Co Ltd ベンゼン誘導体
ES2301161T3 (es) * 1994-07-27 2008-06-16 Vanderbilt University Compuestos de dihidrobenzofurano y compuestos relacionados utiles como agentes anti-inflamatorios.
US5684002A (en) * 1994-09-07 1997-11-04 The Procter & Gamble Company Dihydorbenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents

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