KR100322399B1 - 항염증제로서유용한디히드로벤조푸란및관련화합물 - Google Patents

항염증제로서유용한디히드로벤조푸란및관련화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR100322399B1
KR100322399B1 KR1019980705947A KR19980705947A KR100322399B1 KR 100322399 B1 KR100322399 B1 KR 100322399B1 KR 1019980705947 A KR1019980705947 A KR 1019980705947A KR 19980705947 A KR19980705947 A KR 19980705947A KR 100322399 B1 KR100322399 B1 KR 100322399B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
mmol
methyl
substituted
butyl
Prior art date
Application number
KR1019980705947A
Other languages
English (en)
Other versions
KR19990082219A (ko
Inventor
로렌스 이치 우
존 마이클 제누츠
Original Assignee
반더빌트유니버시티
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 반더빌트유니버시티 filed Critical 반더빌트유니버시티
Publication of KR19990082219A publication Critical patent/KR19990082219A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100322399B1 publication Critical patent/KR100322399B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

하기 화학식 I 을 갖는 화합물을 제공한다.
[화학식 I]
식중, (a) n 은 1 또는 2 이고; (b) X 는 O 또는 S 이고; (c) Y 는 각각 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸로 이루어진 군에서 선택되고; (d) Z 는 수소, 또는 C4-C6분지쇄 알카닐, C3-C6시클로알카닐로 이루어진 군에서 선택되고; (e) W 는 O 또는 S 이며; (f) Het는 2 또는 3 -푸릴, 2 또는 3-티에닐, 질소원자에서 알킬 치환되거나 치환되지 않은 2 또는 3-피롤릴, 2,4 또는 5 티아졸릴, 2 또는 5-옥사졸릴, 질소원자에서 알킬 치환되거나 치환되지 않은 2,4 또는 5-이미다졸릴, 3,4 또는 5-이속사졸릴, 3,4 또는 5-이소티아졸릴, 질소원자에서 알킬 치환되거나 치환되지 않은 3,4 또는 5-피라졸릴, 2 또는 5-옥스디아졸릴, 2 또는 5-티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 이미다조티아졸리닐, 이미다조피리디닐 또는 이미다조이미다졸리닐로 이루어진 군에서 선택된다.

Description

항염증제로서 유용한 디히드로벤조푸란 및 관련 화합물{DIHYDROBENZOFURAN AND RELATED COMPOUNDS USEFUL AS ANTI-INFLAMMATORY AGENTS}
특정 디히드로벤조푸란 화합물 및 여기에 구조적으로 관련된 기타 화합물은 상당한 질환 개선 활성을 갖는 것이 발견되었다. 이러한 화합물, 이의 제조방법, 및 이의 용도는 다음의 참고문헌에 개시되어 있다 : 미국 특허 제 4,670,457 호(Doria, Romeo & Corno, June 2, 1987); 미국 특허 제 4,849,428 호 (Dobson,Loomans, Matthews & Miller, July 18, 1989); 일본 특허 공고 제 53-005178 호 (Yoshitomi Pharm. Ind.KK, Jan. 1, 1978); Hammond, M.L., I.E.Kopka, R.A.Zambias,C.G.Caldwell,J.Boger,F.Baker,T.Bach,S.Luell & D.E.Maclntyre, "2,3-Dihydro-5-benzofuranols as Antioxidant-Based Inhibitors of Leukotriene Biosynthesis",J.Med.Chem., Vol.32 (1989),pp.1006-1020; Ortiz de Montellano, P.R & M.A. Correia, "Suicidal Destruction of Cytochrome P-450 during Oxidative Drug Metabolism",Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol., Vol.23 (1983), pp.481-503; Chakrabarti,J.K., R.J. Eggleton, P.T. Gallagher, J.Harvey, T.A.Hicks,E.A.Kitchen, and C.W.Smith, "5-Acyl-3-substituted-benzofuran-2(3H)-ones as Potential Anti-inflammatory Agents",J.Med.Chem., Vol.30 (1987), pp. 1663-1668.
본 발명의 목적은 효과적인 항염증, 진통 및/또는 항산화활성을 갖는 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 부작용을 거의 유발하지 않는 상기 화합물을 제공하는 것이다.
또한 본 발명의 목적은 본 화합물을 사용하여 염증 및/또는 통증을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I 의 화합물을 제공한다 :
식중
(a) n 은 1 내지 약 3 이고;
(b) X 는 O, S, SO 또는 SO2로 이루어진 군에서 선택되며;
(c) Y 는 각각 수소 또는 탄소수 1 내지 약 4 의 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 알킬이거나, Y 들은 함께 결합하여 탄소수 3 내지 약 7 의 알카닐고리를 형성하고;
(d) Z 는 수소이거나, 또는 수소이외의 원자를 3 내지 약 10 개 갖는 직쇄,분지쇄 또는 시클릭 알킬이며;
(e) W 는 O 또는 S 이고;
(f) Het 는 수소이외의 원자를 약 5 내지 약 6 개 갖는 고리를 하나이상 포함하는 헤테로아릴기이다 (상기 기는 O, N 또는 S 로부터 선택된 1 종이상의 헤테로원자를 포함한다).
본 발명은 비스테로이드성 항염증제, 특히 치환 디히드로벤조푸란 및 관련 화합물에 관한 것이다.
다른 지시가 없는한, 여기에서 사용하는 "알킬" 또는 "알카닐" 은 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭의, 포화 또는 불포화, 치환되지 않은 또는 치환된 탄화수소 사슬이다. 알킬은 바람직하게는 C1-C10알킬, 좀더 바람직하게는 C1-C8알킬, 특히 바람직하게는 C1-C2알킬이다. 바람직한 알킬은 직쇄 알킬이다. 바람직한 분지쇄 알킬은 하나 또는 두 개의 분지, 바람직하게는 하나의 분지를 갖는다. 바람직한 시클릭 알킬은 모노시클릭 알킬이다. 바람직한 알킬은 포화알킬이다. 바람직한 알킬은 치환되지 않은 알킬이다. 바람직한 치환 알킬은 단치환, 이치환 또는 삼치환된 알킬, 좀더 바람직하게는 단치환된 알킬이다. 바람직한 알킬 치환체로는 할로, 히드록시, 옥소, 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시), 아릴옥시 (예, 페녹시, 클로로페녹시, 톨릴옥시, 메톡시페녹시, 벤질옥시, 알킬옥시카르보닐페녹시, 아실옥시페녹시), 아실옥시 (예, 프로피오닐옥시, 벤조일옥시, 아세톡시), 카르바모일옥시, 카르복시, 메르캅토, 알킬티오, 아실티오, 아릴티오 (예, 페닐티오, 클로로페닐티오, 알킬페닐티오, 알콕시페닐티오, 벤질티오, 알킬옥시카르보닐페닐티오), 아릴 (예, 페닐, 톨릴, 알킬옥시페닐, 알킬옥시카르보닐페닐, 할로페닐), 헤테로시클릴 (예, 피페리디닐, 테트라히드로티에닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 테트라히드로푸라닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 아제피닐, 옥세피닐, 티에피닐, 트리아졸리디닐, 테트라졸리디닐), 헤테로아릴, 아미노 (예, 아미노, 모노- 및 디- C1-C3알카닐아미노, 메틸페닐아미노, 메틸벤질아미노), C1-C3알카닐아미도, 카르복사미도, 우레이도, N'-알킬우레이도, N',N'-디알킬우레이도, N',N',N-트리알킬우레이도, 구아니디노, N'-알킬구아니디노, N',N''-디알킬구아니디노 또는 알콕시 카르보닐을 들 수 있다.
여기에서 사용하는 "알콕시" 는 - O -알킬 의미한다.
여기에서 사용하는 "아릴" 은치환되지 않은또는 치환된 탄소수 6 내지 약 10 의 방향족 고리를 갖는 부분을 의미한다. 바람직한 아릴은 페닐 및 나프틸이고, 가장 바람직한 아릴은 페닐이다. 바람직한 아릴은치환되지 않은아릴이다. 바람직한 치환 아릴은 단치환, 이치환 또는 삼치환된 아릴이며, 좀더 바람직하게는 단치환된 아릴이다. 바람직한 아릴 치환체에는 히드록시, 메르캅토, 할로, 메틸, 에틸 및 프로필이 포함된다.
여기에서 사용하는 "헤테로아릴" 은 1 내지 6 개의 탄소원자를 포함하는 5 또는 6 원환을 하나 이상 갖는 부분을 의미하며, 1 종 이상의 고리가 O, S 및 N 에서 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함한다. 바람직한 헤테로아릴은 고리에 1 또는 2 개의 헤테로원자, 또한 바람직하게는 고리에 1 개의 헤테로원자를 갖는다. 특별히 바람직한 헤테로아릴로는 2 또는 3-푸릴, 2 또는 3- 티에닐, 치환되지 않은 또는 질소원자에서 알킬 치환된 2 또는 3-피롤릴, 2,4 또는 5-티아졸릴, 2, 4 또는 5-옥사졸릴, 치환되지 않은 또는 질소에서 알킬 치환된 2,4 또는 5-이미다졸릴, 3,4 또는 5-이속사졸릴, 3, 4 또는 5-이소티아졸릴, 치환되지 않은 또는 질소에서 알킬 치환된 3,4 또는 5-피라졸릴, 2 또는 5-옥스디아졸릴, 2 또는 5-티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 이미다조티아졸리닐, 이미다조피리디닐, 이미다조이미다졸리닐이 포함된다. 헤테로아릴은 치환되지 않은 또는 치환되며, 바람직하게는 치환되지 않은다. 바람직한 치환 헤테로아릴은 단치환, 이치환 또는 삼치환되며, 좀더 바람직하게는 단치환된다. 바람직한 헤테로아릴 치환체에는 알킬, 할로, 히드록시, 알콕시, 티오, 니트로, 아미노, 아미도, 우레이도, 구아니디노, 티오카르밤아미도, 티오우레이도를 들 수 있다.
여기에서 사용하는, "할로" 는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다. 바람직한 할로는 플루오로, 클로로 및 브로모이고, 좀더 바람직하게는 클로로 및 브로모이며, 특히 바람직하게는 클로로이다.
화합물
본 발명에는 하기 화학식 I 의 화합물이 수반된다:
[화학식 I]
식중, (a) n 은 1 내지 약 3 이고;
(b) X 는 O, S, SO 또는 SO2로 이루어진 군에서 선택되며;
(c) Y 는 각각 수소 또는 탄소수 1 내지 약 4 의 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 알킬이거나, 또는 Y 들은 함께 결합하여 탄소수 3 내지 약 7 의 알카닐고리를 형성하고;
(d) Z 는 수소이거나, 또는 수소이외의 원자를 3 내지 약 10 개 갖는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 알킬이고;
(e) W 는 O 또는 S 이며;
(f) Het 는 수소이외의 원자를 약 5 내지 약 6 개 갖는 고리를 하나이상 포함하는 헤테로아릴기이다 (상기 기는 O, N 또는 S 로부터 선택한 1 종이상의 헤테로원자를 포함한다).
상기 구조식에서, 각각의 Y 는 수소, 탄소수 1 내지 약 4 의 직쇄 또는 분지쇄 알카닐, 및 탄소수 약 3 의 시클릭 알킬, 시클로프로필로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 Y 들은 함께 결합하여 고리내의 탄소수가 3 내지 약 7 인 치환되지 않은 시클릭 알카닐 고리를 형성한다. 각각의 Y 는 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸 또는 시클로프로필이고, 좀더 바람직하게는 수소 또는 메틸이며, 가장 바람직하게는 틸이다. 바람직하게는 양 Y 는 동일하다. Y 가 함께 결합하여 시클릭 고리를 형성하는 경우, 고리는 바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로펜틸이고, 좀더 바람직하게는 시클로프로필이다.
상기 구조식에서, Z 는 분지된 또는 시클릭 알킬, 및 치환되지 않은 또는 알카닐-치환 페닐, 또는 벤질로부터 선택되고, Z 는 수소이외의 원자를 3 내지 약 10 개 갖는다. Z 는 바람직하게는 포화된다. Z 는 바람직하게는 탄소수 약 3 내지 약 8, 좀더 바람직하게는 탄소수 약 4 내지 약 6 의 분지된 알카닐이다. Z 는 바람직하게는 2 개 이상의 분지, 좀더 바람직하게는 2 개의 분지를 갖는 분지된 알카닐이다. 바람직한 분지된 알카닐 Z 에는 t-부틸, 네오펜틸, 이소프로필이 포함되며; 가장 바람직하게는 t-부틸이다. 바람직한 시클릭 알카닐 Z 에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸이 포함된다. 또한 바람직한 시클릭 알카닐 Z 에는 말단 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로펜틸을 갖는 메틸 또는 에틸, 특히 시클로프로필메틸 또는 시클로프로필에틸도 포함된다. 또한 바람직한 Z 는치환되지 않은페닐 또는 벤질이다.
상기 구조식에서 Het 는 2 또는 3-푸릴, 2 또는 3-티에닐,질소원자에서 알킬 치환되거나 또는 치환되지 않은2 또는 3-피롤릴, 2,4 또는 5 티아졸릴, 2 또는 5-옥사졸릴,질소원자에서 알킬 치환되거나 또는 치환되지 않은2, 4 또는 5-이미다졸릴, 3,4 또는 5-이속사졸릴, 3, 4 또는 5 이소티아졸릴,질소원자에서 알킬 치환되거나 또는 치환되지 않은3, 4 또는 5-피라졸릴, 2 또는 5-옥스디아졸릴, 2 또는 5-티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 이미다조티아졸리닐, 이미다조피리디닐, 이미다조피리디닐, 이미다조이미다졸리닐로 구성된 군에서 선택한다.
본 발명의 바람직한 화합물은 하기 표에 포함된다 :
화합물 번호 Het
1 2-푸릴
2 5-메틸-2-푸릴
3 3-푸릴
4 2-티에닐
5 5-니트로-2-티에닐
6 3-티에닐
7 N-메틸-2-피롤릴
8 2-티아졸릴
9 2-피리딜
약리활성을 측정 평가하기 위하여, 당업자에게 공지된 각종 검사를 이용하여 동물에 대하여 본 화합물을 시험한다. 본 화합물의 항염증 활성은 통상적으로 염증반응의 특징인 국부 부종을 중화하는 본 화합물의 능력을 시험하도록 고안된 검사를 이용하여 실증될 수 있다. 이러한 공지된 시험의 예로는 래트 카라게닌 부종시험, 옥사졸론에 의해 염증이 생긴 마우스 귀시험 및 아라카돈산에 의해 염증이 생긴 마우스 귀시험을 들 수 있다. 진통활성은 마우스에서의 페닐벤조퀴논에 의한 라이팅(writhing) 시험 및 래트에서의 랜달 앤 셀리토 (Randall & Selitto) 시험과 같은 당분야에서 공지된 모델로 시험할 수 있다. 또다른 유용한 당분야에서 공지된 시험은 급성 모델보다 오히려 만성 모델에서 항염증활성, 항관절염 및 항재흡수활성을 평가하기 위한 유용한 모델인 래트 보조 관절염 시험이다. 약리학적 활성에 대한 상기 및 기타 시험은 다음에 개시 및/또는 참조되어 있다 : 미국 특허 제 4,130,666 호 (Moore, Dec.19, 1978); 미국 특허 제 4,431,656 호 ( Katsumi, et al., Feb. 14, 1984); 미국 특허 제 4,440,784 호 (Katsumi, et al., Apr. 3, 1984); 일본 특허 출원 제 85/54315 호 (Katsumi, et al., Mar. 28, 1985); 유럽 특허출원 제 0,059,090 호 (Yamanuchi Pharmaceutical Company Ltd., Sep.1, 1982); Opas, E.V., R.J. Bonney & J. L. Humes, "Prostaglandin and Leukotriene Synthesis in Mouse Ears Inflamed by Arachadonic Acid".The Journal of Investigative Dermatology, Vol. 84, No. 4 (1985), pp. 253-256; Swingle, K. F., R. L. Bell & G. G. 1. Moore, "Anti-inflammatory Activity of Antioxidants",Anti-inflammatory and Antirheumatic Drugs, Vol. III, Chapter 4, K. D. Rainsford, ed., CRC Press, Inc., (1985), pp. 105-126, Adamkiewicz, V. W., W. B. Rice & J. D. McColl, "Antiphlogistic Effect of Trypsin in Normal and in Adrenalectomized Rats",Canadian Journal of Biochemistry & Physiology, Vol. 33 (1955), pp. 332-339; Sellye, H., "Further Studies Concerning the Participation of the Adrenal Cortex in the Pathogenesis of Arthritis",British Medical Journal, Vol. 2 (1949), pp. 1129-1135; and Winter, C.A., E. A. Risley & G. W. Nuss, "Carrageenan-Induced Edema in Hind Paw of the Rats as an Assay for Antiinflammatory Drugs"Proceedings of Society of Experimental Biology and Medicine, Vol. 111 (1962), pp. 544-547, Otterness, I., & M. L. Bliven, "Laboratory Methods for TestingNonsteroidal Antiinflammatory Drugs",Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs,Chapter 3, J. G. Lombardino, ed., John Wiley & Sons, Inc. (1985), pp. 111-252. Hitchens, J. T., S. Goldstein, L. Shemano & J. M. Beiler, "Analgesic Effects of Irritants in Three Models of Experimentally-induced Pain",Arch. Int. Pharmacodyn., Vol. 169, No. 2 (1967) pp. 384-393; Milne, G. M. & T. M. Twomey, "The Analgetic Properties of Piroxicam in Animals and Correlation with Experimentally Determined Plasma Levels",Agents and Actions. Vol. 10, No. 1/2 (1980), pp. 31-37; Randall, L. O. & J. J. Selitto, "A Method for Measurement of Analgesic Activity on Inflamed Tissue",Arch. Int. Pharmacodyn., Vol. 111, No. 4 (1957), pp. 409-419; Winter, C. A. & L. Faltaker, "Nociceptive Thresholds as Affected by Parenteral Administration of Irritants and of Various Antinociceptive Drugs",J. Pharmacol. Extp. Ther. Vol. 148, No. 3 (1965), pp. 373-379; 모든 상기 참고문헌의 개시는 참조로 본 명세서에 포함되어 있다.
많은 항염증제, 특히 비스테로이드성 항염증제 (NSAID) 는 특히 경구 투약하는 경우 바람직하지 못한 위장부작용을 유발하며, 이러한 부작용에는 궤양 및 미란(errosion)이 포함될 수 있다. 종종 자각증상이 없는 이러한 부작용은 심각하게 되어 입원을 요하게 될 수 있으며, 심지어 치명적일 수도 있다. 본 발명의 화합물은 통상적으로 다른 NSAID 와 비교하여 상기와 같은 위장 부작용을 보다 적게 유발한다. 본 발명의 몇몇의 화합물은 심지어 위보호성이 있고, 궤양 및미란, 특히 에탄올 또는 다른 NSAID 에 의해 유발되는 궤양 및 미란으로부터 위장을 보호한다.
전신적으로 투약하는 경우, 특정의 NSAID 는 특정 간효소의 전신농도의 바람직하지못한 증가를 유발한다. 본 발명의 화합물은 통상적으로 간효소부작용을 거의 유발하지 않거나 유발하지 않는다.
본 발명에서 유용한 화합물은 하기의 일반 반응식을 이용하여 제조할 수 있다 :
헤테로시클릭 케톤은 로손 시약과의 반응으로 대응하는 티오케톤으로 전환될 수 있다.
2,3-디히드로-3,3-디메틸벤조푸란/티오펜 헤테로시클릭 케톤은 나타낸 5-리티오 유도체를 헤테로시클릭 알데히드와 반응시킨 후 테트라프로필암모늄 퍼루텐에이트 및 4-메틸모르폴린-N-옥시드와 산화반응시키는 2단계의 절차로 제조할 수 있다.
합성예
하기 비제한적 실시예는 본 화합물의 합성과 관련된 정보를 추가로 제공한다.
실시예 1
7-tert-부틸-2,3-디히드로-3,3-디메틸-5-(2-푸로일)벤조[b]푸란
t-부틸리튬 (5.5mL, 9.4 mmol, 펜탄중 1.7M 용액) 를 무수 THF 16 mL 중의 5-브로모-7-tert-부틸-2,3-디히드로-3,3-디메틸벤조[b]푸란 (1.13g, 4.0mmol) 의 용액에 -78℃ 에서 적가하고, 생성된 황색 용액을 -78℃ 에서 10 분간 교반하고, 2-푸르알데히드 (0.05mL, 6.0mmol) 을 도입한다. 반응 혼합물을 0℃ 로 승온시키고, 30 분간 교반하며, 물로 ??칭(quenching) 시키고, 에테르로 추출한다. 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축하여 유성 잔류물 1.55g 을 수득하고, 이것을 디클로로메탄 25mL 에 용해시키고 4-메틸모르폴린 N-옥시드 (0.90g, 7.7mmol) 및 테트라프로필암모늄 퍼루텐에이트 (0.16g, 0.46mmol)와 2 시간동안 반응시킨다. 반응 혼합물을 실리카겔의 쇼트컬럼을 통해 여과한후 농축하여 조생성물 1.57g 을 수득한다. 실리카겔 (2.5%→4% 에틸 아세테이트-헥산) 상에서의 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제로 무색의 고형물로서 약 1.0g (84%) 의 표제 화합물을 수득하였다.
융점 103-104℃.
실시예 2
2,3-디히드로-3,3-디메틸-7-tert-부틸-5-(5-메틸-2-푸로일)벤조[b]푸란
오븐에서 건조시킨 삼목 100mL 둥근바닥 플라스크에 2,3-디히드로-3,3-디메틸-7-tert-부틸-5-브로모벤조푸란 (1.2g; 4.24mmol) 및 무수 THF (17mL) 를 가한다. 용액을 드라이아이스/아세톤 조(bath) 에서 -78℃ 로 냉각시킨다. 교반하면서, n-부틸리튬, 2.5 M 헥산중 용액(1.7mL;4.24mmol) 을 상기온도에서 적가한다. 첨가후, 투명한 황색용액을 10 분간 교반한다. 5-메틸푸르푸랄 (0.34mL; 3.4mmol) 을 첨가한다. 반응 혼합물을 0℃ 에서 0.5 시간동안 교반하고, 반응의 과정을 TLC 분석으로 모니터한다. TLC 가 반응이 완결되었음을 보여주면 반응 혼합물을 증류수 10mL 로 ??칭시킨다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x50mL) 및 염수 (50mL) 로 추출한다. 유기층은 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하 농축시켜 황색오일을 수득한다. 오일을 무수 디클로로메탄 (27mL) 과 함께 실온에서 교반한다. 교반하면서, 테트라프로필암모늄 퍼루텐에이트 (VII)(0.17g; 0.50 mmol) 및 4-메틸모르폴린-N-옥시드 (0.95g; 8.16mmol) 을 첨가한다. 암갈색 침전물이 형성된다. 혼합물을 실온에서 2.5 시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 실리카상을 통해 여과하고, 디클로로메탄으로 세정하며, 감압하 농축하여 약 1.37g 의 갈색오일을 수득한다. 갈색오일을 용리액으로 헥산/에틸 아세테이트(5:1) (900mL) 및 헥산/에틸 아세테이트 (3:1)(600mL) 을 이용하여 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (30g SiO2) 로 정제한다. 목적하는 분획을 수집하고, 합쳐서 감압하 농축하여 오렌지색 분말을 수득한다. 그러나, 분석 데이터는 화합물이 약 95% 정도의 순도임을 나타낼 수 있으므로 화합물은 동일량의 실리카겔 및 용매로 재정제하여 엷은 오렌지색 분말을 수득하여 이를 P2O5의 존재에서 고 진공하 건조시켜 315.4mg (45.5%) 의 목적 생성물을 수득한다. 노말 페이즈 플레이트 (normal phase plate) 로 TLC 분석한 결과, UV 선 및 황산/에탄올 (5:95) 분무하 검출된 생성물은 헥산/에틸 아세테이트 (3:1) 의 이동상 시스템을 사용할 때 0.5 의 Rf를 보인다.
실시예 3
7-tert-부틸-2,3-디히드로-3,3-디메틸-5-(3-푸로일)벤조[b]푸란
t-부틸리튬 (5.5mL, 9.4 mmol, 펜탄중 1.7M 용액) 를 무수 THF 16 mL 중의 5-브로모-7-tert-부틸-2,3-디히드로-3,3-디메틸벤조[b]푸란 (1.13g, 4.0mmol) 의 용액에 -78℃ 에서 적가하고, 생성된 황색 용액을 -78℃ 에서 10 분간 교반하고 3-푸르알데히드 (0.52mL, 6.0mmol) 을 도입한다. 반응 혼합물을 0℃ 로 승온시키고, 30 분간 교반하고, 물로 ??칭시키고, 에테르로 추출한다. 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 농축하여 유성 잔류물을 약 1.53g 수득하고, 이것을 디클로로메탄 25mL 에 용해시키고 4-메틸모르폴린 N-옥시드 (0.90g, 7.7mmol) 및 테트라프로필암모늄 퍼루텐에이트 (0.16g, 0.46mmol)와 2 시간동안 반응시킨다. 반응 혼합물을 실리카겔의 쇼트컬럼을 통해 여과한후 농축하여 조생성물을 약 1.43g 수득한다. 실리카겔상에서의 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제 (2.5% 에틸 아세테이트-헥산) 로 무색의 고형물로서 약 0.80g (67%) 의 표제 화합물을 수득하였다.
융점 120-121℃.
실시예 4
7-tert-부틸-2,3-디히드로-3,3-디메틸-5-(2-테노일)벤조[b]푸란
t-부틸리튬 (4.6mL, 7.8 mmol, 펜탄중의 1.7M 용액) 를 무수 에테르 15 mL 중의 5-브로모-7-tert-부틸-2,3-디히드로-3,3-디메틸벤조[b]푸란 (1.0g, 3.5mmol)에 -78℃ 에서 적가하고, 생성된 황색 용액을 -78℃ 에서 10 분간 교반하고, 2-티오펜카르복스알데히드 (0.49mL, 5.3mmol) 을 도입한다. 반응 혼합물을 -78℃ 로 15 분간 유지시키고, -20℃ 로 승온시키고, 물로 ??칭시키고, 실온으로 승온시킨다. 에테르성 층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨후, 농축하여 갈색 오일을 약 1.44g 수득하고, 이것을 디클로로메탄 20mL 에 용해시키고 4-메틸모르폴린 N-옥시드 (0.47g, 4.0mmol) 및 테트라프로필암모늄 퍼루텐에이트 (0.14g, 0.4mmol)와 18 시간동안 반응시킨다. 반응 혼합물을 실리카겔의 쇼트컬럼을 통해 여과시키고, 중아황산나트륨수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 농축시킨다. 실리카겔 (10% 에틸 아세테이트-헥산) 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 담황색의 고형물로서 약 0.81g (74%) 의 표제 화합물을 수득하였다.
융점 103-105℃.
실시예 5
2,3-디히드로-3,3-디메틸-7-tert-부틸-5-(5-니트로-2-티오펜카르보닐)벤조[b]푸란
오븐에서 건조시킨 삼목 50mL 둥근바닥 플라스크에 2,3-디히드로-3,3-디메틸-7-tert-부틸-5-브로모벤조[b]푸란 (1436mg; 5mmol) 및 무수 THF (35mL) 를 가한다. 반응 혼합물을 질소하 교반한다. 용액을 드라이아이스/아세톤 조(bath) 에서 -78℃ 로 냉각시킨다. 교반하면서, 헥산중 n-부틸리튬의 2.5M 용액(2.5mL;6.36mmol) 을 상기온도에서 적가한다. 첨가후, 투명한 황색용액을 10 분간 교반한다. 5-니트로-2-티오펜카르복스알데히드 (824.0mL; 5.24mmol) 을 첨가한다. 반응 혼합물을 0℃ 에서 2 시간동안 교반하고, 반응의 과정을 TLC 분석으로 모니터한다. TLC 가 반응이 완결되었음을 보여주면 반응 혼합물을 증류수 (20mL) 로 ??칭시킨다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (5 x 50mL) 및 염수 (50mL) 로 추출한다. 유기층은 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하 농축시켜 암색 조 생성물을 수득한다. 조 생성물을 용리액으로 헥산/에틸아세테이트 (8:1) 를 이용하여 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (SiO2100g) 로 정제한다. 목적하는 생성물을 수집하고, 감압하 농축하여 암색의 점성오일을 수득한다. 이 오일을 실온에서 무수 디클로로메탄 (29mL) 와 교반한다. 교반하면서, 테트라프로필암모늄 퍼루텐에이트 (VII) (191 mg;0.53 mmol) 및 4-메틸모르폴린-N-옥시드 (991mg; 8.42mmol) 를 가한다. 녹색으로 착색이 되는 것이 관찰된다. 혼합물을 실온에서 1.5 시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 실리카상을 통해 여과하고, 디클로로메탄으로 용출하며, 감압하 농축하여 암색 오일 200mg 을 수득한다. 오일을 이동상으로서 헥산/에틸아세테이트 (3:1) 를이용하여 분취(preparative) TLC 크로마토그래피로 정제한다. 목적하는 밴드가 용출되고, 감압하 농축하여 갈색 고형물 155mg 을 수득하나, 분석 데이터는 화합물이 약 95% 정도의 순도임을 나타낼 수 있으므로 화합물은 이동상으로 디클로로메탄을 이용하여 분취 TLC로 재정제한다. 목적하는 밴드는 디클로로메탄으로 용출시킨후 감압하 농축하여 황색 고형물을 수득하고, 이를 P2O5의 존재에서 고 진공하 2 일간 건조시켜 92mg (50.5%) 의 목적 생성물을 수득한다. 노말 페이즈 플레이트로 TLC 분석한 결과, UV 선 및 황산/에탄올 (5:95) 분무하 검출된 생성물은 헥산/에틸 아세테이트 (3:1) 의 이동상 시스템을 사용할 때 0.48 의 Rf를 보인다.
융점 135-137℃
실시예 6
7-tert-부틸-2,3-디히드로-3,3-디메틸-5-(3-테노일)벤조[b]푸란
t-부틸리튬 (5.5mL, 9.4 mmol, 펜탄중의 1.7M 용액) 를 무수 THF 16 mL 중의 5-브로모-7-tert-부틸-2,3-디히드로-3,3-디메틸벤조[b]푸란 (1.13g, 4.0mmol)에 -78℃ 에서 적가하고, 생성된 황색 용액을 -78℃ 에서 10 분간 교반하고, 3-티오펜카르복스알데히드 (0.53mL, 6.0mmol) 을 도입한다. 반응 혼합물을 0℃ 로 승온시키고, 10 분간 교반하고, 물로 ??칭시키고, 에테르로 추출한다. 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축하여 유성 잔류물을 약 1.86g 수득하고, 이것을 디클로로메탄 25mL 에 용해시키고, 4-메틸모르폴린 N-옥시드 (0.94g,8.0mmol) 및 테트라프로필암모늄 퍼루텐에이트 (0.13g, 0.37mmol)와 1.5 시간동안 반응시킨다. 반응 혼합물을 실리카겔의 쇼트컬럼을 통해 여과시키고, 농축하여 약 1.79g 의 조 생성물을 수득한다. 실리카겔 (3% 에틸 아세테이트-헥산) 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색의 고형물로서 약 1.01g (80%) 의 표제 화합물을 수득하였다.
융점 89-90℃.
실시예 7
7-tert-부틸-2,3-디히드로-3,3-디메틸-5-[2-(N-메틸피롤로일)벤조[b]푸란
n-부틸리튬 (1.6mL, 4.0 mmol, 헥산중 2.5M 용액) 을 무수 THF 16 mL 중의 5-브로모-7-tert-부틸-2,3-디히드로-3,3-디메틸벤조[b]푸란 (1.13g, 4.0mmol)의 용액에 -78℃ 에서 가하고, 생성된 용액을 -78℃ 에서 10 분간 교반하고, 1-메틸-2-피롤카르복스알데히드 (0.34mL, 3.2 mmol) 을 도입한다. 반응 혼합물을 0℃ 로 승온시키고, 30 분간 교반한후, 물로 ??칭시키고, 실온으로 승온시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시킨후 농축하여 약 1.47g 의 자주색 잔류물을 수득하고, 이것을 디클로로메탄 25mL 에 용해시키고 즉시 4-메틸모르폴린 N-옥시드 (0.90g, 7.7mmol) 및 테트라프로필암모늄 퍼루텐에이트 (0.16g, 0.46mmol)와 2 시간동안 반응시킨다. 반응 혼합물을 실리카겔의 쇼트컬럼을 통해 여과시키고, 진공하 농축한다. 실리카겔 (5% 에틸 아세테이트-헥산) 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 갈색 오일로서 약 0.58g (47%) 의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 8
7-tert-부틸-2,3-디히드로-3,3-디메틸-5-[2-티아졸로일)벤조[b]푸란
t-부틸리튬 (5.5mL, 9.4mmol, 펜탄중의 1.7M 용액) 를 무수 THF 16 mL 중의 5-브로모-7-tert-부틸-2,3-디히드로-3,3-디메틸벤조[b]푸란 (1.13g, 4.0mmol) 의 용액에 -78℃에서 가하고, 생성된 황색 용액을 -78℃ 에서 10 분간 교반하고, 2-티아졸카르복스알데히드 (0.69mL, 6.0mmol) 을 도입한다. 암녹색 반응 혼합물을 0℃ 로 승온시키고, 30 분간 교반하고, 물로 ??칭시키고, 에테르로 추출한다. 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 농축하여 약 1.44g 의 유성 잔류물을 수득하고, 이것을 디클로로메탄 25mL 에 용해시키고, 4-메틸모르폴린 N-옥시드 (0.90g, 7.7mmol) 및 테트라프로필암모늄 퍼루텐에이트 (0.16g, 0.46mmol)와 18시간동안 반응시킨다. 반응 혼합물을 실리카겔의 쇼트컬럼을 통해 여과시키고, 농축하여 약 1.57g 의 조생성물을 수득하였다. 실리카겔 (2.5% 에틸 아세테이트-헥산) 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고형물로서 약 0.29g (23%) 의 표제 화합물을 수득하였다: 융점 101-103℃.
실시예 9
(2-피리디닐)-(7-tert-부틸-2,3-디히드로-3,3-디메틸벤조[b]푸란-5-일)케톤
2.0mL 의 에테르 및 18mL 의 건조 헥산중의 5-브로모-2,3-디히드로-3,3-디메틸벤조[b]푸란의 교반용액 1.0g(3.5 mmol) 에 -78℃ 에서 4.4mL(7.1mmol) 의 헥산중의 t-부틸리튬을 가한다. 생성된 혼합물을 40 분간 교반하고, 이어서 0.5g (4.6mmol) 의 2-피리딘카르복스알데히드를 가한다. 반응을 서서히 RT 에도달하도록 하게 하고 이어서 물로 ??칭시킨다. 이어서 반응을 50mL 의 에테르로 희석시키고, 유기층을 분리시킨다. 나머지 수성층을 에테르로 추출한다 (3 x 20mL). 이어서 유기층을 합치고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거한다. 잔류물을 20mL CH2Cl2에 용해시키고, RT 에서 이 용액에 0.1g (0.4mmol) 의 테트라프로필암모늄 퍼루틴에이트를 가한후 0.6g (5.3mmol) 의 N-메틸 모르폴린-N-옥시드를 가한다. 반응물을 3 시간동안 교반한후, 실리카겔을 통해 여과하고, 용매를 진공에서 제거한다. 에틸 아세테이트/헥산 (1:5) 를 이용하여 sgc 로 정제하여 황색 고형물로서 약 0.30g(29%) 을 수득하였다.
융점 95-97℃.
실시예 10
7-tert-부틸-2,3-디히드로-3,3-디메틸-5-(2-푸로일)벤조[b]티오펜
t-부틸리튬 (5.5mL, 9.4mmol, 펜탄중의 1.7M 용액) 를 무수 THF 16 mL 중의 5-브로모-7-tert-부틸-2,3-디히드로-3,3-디메틸벤조[b]티오펜 (1.20g, 4.0mmol) 의 용액에 -78℃ 에서 적가하고, 생성된 황색 용액을 -78℃ 에서 10 분간 교반하고, 2-푸르알데히드 (0.50mL, 6.0mmol) 을 도입한다. 반응 혼합물을 0℃ 로 승온시키고, 30 분간 교반하고, 물로 중지시키고, 에테르로 추출한다. 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 농축하여 1.55g 의 유성 잔류물을 수득하고, 이것을 디클로로메탄 25mL 에 용해시키고, 4-메틸모르폴린 N-옥시드 (0.90g, 7.7mmol) 및 테트라프로필암모늄 퍼루텐에이트 (0.16g, 0.46mmol)와 2시간동안 반응시킨다.반응 혼합물을 실리카겔의 쇼트컬럼을 통해 여과시키고, 농축하여 약 1.57g 의 조생성물을 수득하였다. 실리카겔(2.5%→4% 에틸 아세테이트-헥산) 상에서의 플래쉬 칼럼크로마토그래피로 정제하여 약 1.0g (80%) 의 표제 화합물을 고형물로서 수득하였다.
실시예 11
7-tert-부틸-2,3-디히드로-3,3-디메틸-5-(2-푸릴티오카르보닐)벤조[b]푸란
건조 톨루엔 (10mL) 중의 7-tert-부틸-2,3-디히드로-3,3-디메틸-5-(2-푸로일)벤조[b]푸란 (600mg, 2mmol) 및 로손 시약 (404 mg, 1mmol) 을 아르곤 분위기에서 환류시킨다. 혼합물을 냉각시키고, 톨루엔은 증발시킨다. 생성된 고형물은 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 황색 결정으로서 502mg(80%) 의 표제화합물을 수득한다.
조성물
본 발명의 조성물은 안전하고 유효한 양의 본 화합물, 및 약제학적 수용가능 담체를 함유한다. 상기 "안전하고 유효한 양" 은 온전한 의학적 판단의 관점내에서, 치료받아야 할 조건에서 양성 변형을 상당히 유도할 만큼 충분하지만 심각한 부작용을 피할 만큼 충분히 낮은 양 (적당한 이익/위험 비에서) 을 의미한다. 화합물의 안전하고 유효한 양은, 치료받을 특정 상태, 치료받을 환자의 나이 및 신체 상태, 상태의 심각성, 치료의 지속 기간, 병행 치료법의 특성, 이용되는 특정의 약제학적 수용가능 담체 및 담당 의사의 지식과 전문가적 의견의 범위내의 기타 요인에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 조성물은 바람직하게는, 약 0.1 중량 % 내지 약 99.9 중량 %, 더욱 바람직하게는 약 20 중량 % 내지 80 중량 %, 가장 바람직하게는 약 40 중량 % 내지 70 중량 % 의 화합물을 함유한다.
상기 화합물외에 본 발명의 화합물은 약제학적 수용가능 담체를 함유한다. 상기 "약제학적 수용가능 담체" 의 용어는 사람 또는 하등 동물에게 투여하기에 적당한, 하나 이상의 상용가능한 고체 또는 액체 충전 희석제 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 상기 "상용가능한" 의 용어는, 조성물의 성분이, 상용 조건하에 조성물의 약제학적 효력을 실질적으로 감소시키는 상호 작용을 일으키지 않는 방식으로, 본 화합물과 서로 혼합될 수 있는 것을 의미한다. 물론, 약제학적 수용가능 담체는 이들을 치료받을 사람 또는 하등 동물에게 투여하기에 적당하도록 하는, 충분히 높은 순도 및 충분히 낮은 독성을 가져야 한다.
약제학적 수용가능 담체 또는 그의 성분으로서 작용할 수 있는 물질의 몇 가지 예로는, 락토스, 글루코스 및 수크로스와 같은 당; 옥수수전분 및 감자전분과 같은 전분; 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트와 같은 셀룰로스 및 그의 유도체; 분말 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 탈크; 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트와 같은 고체 윤활제; 칼슘 술페이트; 땅콩유, 면실유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 테오브로마유와 같은 식물성 오일; 폴리프로필렌 글리콜, 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 다가알콜; 알긴산; 트윈(Tweens, 등록상표)과 같은 유화제; 소듐 라우릴 술페이트와 같은 습윤제; 착색제; 향료; 부형제; 타정제; 안정화제; 항산화제; 보존제; 멸균정제수; 등장식염수; 및 포스페이트 완충용액을 들 수 있다.
본 화합물과 함께 사용될 약제학적 수용가능 담체의 선택은 기본적으로 화합물이 투여될 방법에 따라 결정된다.
본 화합물을 주사해야 한다면 비정맥적으로 주사하는 것이 바람직하며; 바람직한 약제학적 수용가능 담체는 pH 가 약 7.4 로 조절되어 있는, 혈액과 상용가능한 현탁화제를 함유한 멸균 생리식염수이다. 이러한 주사가능 조성물은 바람직하게는 약 1 % 내지 약 50 % , 더욱 바람직하게는 약 5 % 내지 25 % 의 본 화합물을 함유하며, 또 바람직하게는 투여량 당 약 10 mg 내지 약 600 mg 의 본 화합물을 함유한다.
적당한 국소적용용 약제학적 수용가능 담체로는 로션, 크림, 겔 등에 사용하기 적합한 것들이 포함된다. 국소용 조성물은 바람직하게는 약 1 % 내지 약 50 % 의 에몰리언트, 더욱 바람직하게는 약 5 % 내지 약 25 % 의 에몰리언트를 함유한다. 이러한 국소용 조성물은 바람직하게는 약 0.1 % 내지 약 50 %, 더욱 바람직하게는 약 0.5 % 내지 약 10 % 의 본 화합물을 함유하며, 또 바람직하게는 투여량 당 약 5 mg 내지 약 3500 mg 의 본 화합물을 함유한다.
본 화합물의 바람직한 투여 형태는 경구 투여이다. 그러므로, 바람직한 단위 복용 형태는 정제, 캡슐제 등이며, 바람직하게는 약 5 mg 내지 약 3500 mg, 더욱 바람직하게는 약 10 mg 내지 약 1000 mg, 가장 바람직하게는 약 25 mg 내지 약 600 mg 인, 안전하고 유효한 양의 본 화합물을 함유한다. 경구 투여용 단위 복용 형태용 제제로 적당한 약제학적 수용가능 담체는 당해 분야에 공지되어 있다.이들의 선택은 맛, 비용 및 시판중 안정성과 같은 2 차적 고려사항에 달려 있으며, 이 사항들은 본 발명의 목적에 있어 중요하지 않으며, 당해 업자가 쉽게 만들 수 있다.
본 화합물중 다수는 소수성이다. 수성 기재 조성물 또는 수성 매질에 혼화가능하거나 용해가능한 조성물을 제공하기 원한다면, 가용화제를 조성물에 첨가할 수 있다. 이러한 가용화제의 비제한적 예로 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에탄올 및 폴리옥시에틸렌 (35) 피마자유가 포함된다.
본 발명의 조성물에 적당한, 특히 바람직한 경구용 조성물 담체가 미국 특허 제 5,189,066 호 [ Kelm & Bruns, February 23, 1993, "Pharmaceutical Compositions of Tebufelone" ] 및 제 5,281,420 호 [ Kelm & Dobrozsi, January 25, 1994, "Solid Dispersion Compositions of Tebufelone" ] 에 개시되어 있으며, 참고로 본 명세서에 삽입하였다.
방법
본 발명의 또 다른 상은 치료받아야 할 사람 또는 하등 동물에게 안전하고 유효한 양의 본 화합물을 투여함으로써, 염증을 특징으로 하는 질병을 치료 또는 예방하는 방법이다. 상기 "염증을 특징으로 하는 질병" 의 용어는 염증을 수반하는 것으로 공지된 상태를 의미하며, 관절염 (예로, 류마티스성 관절염, 골관절염, 건선성관절염, 연소성관절염, 라이터증후군, 감염성관절염 및 강직성척추염, 전신성루푸스, 홍반증(erythematosus) 및 통풍) 과 같은 상태 뿐만 아니라, 규명가능한 질병과 관련되거나 되지 않은 염증의 존재를 포함할 수 있다. 염증을 특징으로 하는 질병은 구강내 염증 (예로, 치은염 또는 치주 질환과 관련된 염증); 위장관내 염증 (예로, 궤양 및 자극성 장 질환과 관련된 염증); 피부 질환과 관련된 염증 (예로, 건선, 여드름 및 기타 피부 염증); 호흡기와 관련된 염증 (예로, 천식, 기관지염 및 알레르기); 및 중추신경계내 염증 (예로, 알츠하이머병) 을 더 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 상은 치료받아야 할 사람 또는 하등 동물에게 안전하고 유효한 양의 본 화합물을 투여함으로써, 통증을 치료 또는 예방하는 방법이다. 본 화합물을 투여함으로써 치료 또는 예방할 수 있는 통증에는 말초성 통증, 생리통, 치통 및 등 하부의 통증이 포함될 수 있다.
본 발명의 또 다른 상은 치료 받아야 할 사람 또는 하등 동물에게 안전하고 유효한 양의 본 화합물을 투여함으로써, 염증 부위의 산화성 손상을 예방하는 방법이다. 특정 작용기전에 국한되지는 않지만, 본 화합물이 류코트리엔 합성을 저해함으로써 염증 부위에 뉴트로필 축적을 감소시키는 것으로 믿어진다.
본 발명의 또 다른 상은 치료 받아야 할 사람 또는 하등 동물에게 안전하고 유효한 양의 본 화합물을 투여함으로써 위 또는 십이지장 궤양 또는 미란을 치료 또는 예방하는 방법이다. 바람직하게 본 화합물을 투여함으로써, 특히 에탄올 또는 비스테로이드성항염증약 (NSAIDs) 에 의해 유발된 궤양 또는 미란을 치료 및/또는 예방할 수 있다.
본 화합물의 위장관 안전성 또는 위보호 또는 위 치유 특성을 측정하는 적당한 시험이 공지되어 있다.
급성 위장관 안전성을 측정하는 방법은 하기 참고 문헌에 개시 및/또는 기재되어 있다: 문헌 [ Unangst, P.C., G.P. Shrum, D.T. Connor, R.D. Dyer, and D.J. Schrier, "Novel 1,2,4-Oxadiazoles and 1,2,4-Thiadiazoles as Dual 5-Lipoxygenase and Cyclooxygenase Inhibitors",J. Med. Chem., Vol. 35 (1992), pp. 3691-3698 ] 및 문헌 [ Segawa,Y, 0. Ohya, T. Abe, T. Omata, et al., "Antiinflammatory, Analgesic, and Antipyretic Effects and Gastrointestinal Toxicity of the New Anti-inflammatory Drug N-{ 3-[3- (piperidinylmethyl) phenoxy] propyl} carbamoylmethylthio]ethyl 1-(p-chlorobenzoyl) 5-Methoxy-2-methyl-3-indolylacetate",Arzneim.-Forsch./Drug Res., Vol. 42 (1992), pp. 954-992 ]. 상기 문헌에 개시된 방법에서, 화합물을 투여한 지 2 시간 후에 동물의 위를 전형적으로 관찰한다. 아만성 위장관 안전성을 측정하는 방법은 하기 참고 문헌에 개시 및/또는 기재되어 있다: 문헌 [ Melarange, R., C. Gentry, et al., "Anti-inflammatory and Gastrointestinal Effects of Nabumetone or Its Active Metabolite, 6-Methoxy-2-naphthylacetic Acid (6MNA)",Dig. Dis. Sci., Vol. 37 (1992), pp. 1847-1852 ] 및 문헌 [ Wong, S., S.J. Lee, et al., "Antiarthritic Profile of BF-389 - A Novel Anfi-inflammatory Agent With Low Ulcerogenic Liability",Agents Actions, Vol. 37 (1992), pp. 90-91 ].
급성 위보호를 측정하는 방법은 하기 참고 문헌에 개시 및/또는 기재되어 있다: 문헌 [ Playford, R.J., D.A. Versey, S. Haldane, M.R. Alison, and J. Calan, "Dose-dependent Effects of Fentanyl on Indomethacin-induced GastricDamage", Digestion, Vol. 49 (1991), pp. 198-203 ]. 상기 문헌에 개시된 방법에서, 암컷 루이스 쥐(Lewis rat) (130-175 g) 에게, 위 손상 용량의 인도메타신을 투여하기 직전 및 2 시간 전에, 본 화합물 (40 mg/kg, 1 일 2 회) 또는 부형제를 경구 투여한다. 쥐는 4 시간 후에 CO2질식으로 희생된다. 위체 손상 (출혈 손상의 밀리미터) 을 디지털 영상으로 측정한다.
본 화합물의 바람직한 투여 형태는 경구투여이지만, 예를 들어 피부점막 (예로, 피부, 직장 등), 및 비경구투여 (예로, 피하주사, 근육내 주사, 동맥내 주사, 정맥내 주사 등) 과 같은 다른 공지된 투여 방법을 연구하고 있다. 안 투여 및 흡입도 또한 포함된다. 따라서, 구체적인 투여 형태로, 경구, 경피, 점막, 설하, 비강내, 근육내, 정맥내, 복막내, 피하 및 국소 투여가 비제한적으로 포함된다.
본 화합물의 바람직한 투여량은 약 0.2 mg/kg 내지 약 70 mg/kg, 더욱 바람직하게는, 약 0.5 mg/kg 내지 약 12 mg/kg 의 범위이다. 바람직한 주사 투여량은 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg 의 본 화합물을 함유한다. 바람직한 국소 투여량은, 피부 표면에 적용한 약 1 mg/cm2내지 약 200 mg/cm2의 본 화합물을 함유한다. 바람직한 경구 투여량은 약 0.5 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 더욱 바람직하게는 약 1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 더더욱 바람직하게는 약 2 mg/kg 내지 약 10 mg/kg 의 본 화합물을 함유한다. 이러한 투여량을 바람직하게는 매일 약 1 회 내지 6 회, 더욱 바람직하게는 매일 약 2 회 내지 약 4 회 투여한다. 이러한 1일 투여량을 바람직하게는 1 주 이상, 또 바람직하게는 2 주 이상, 또 바람직하게는 1 개월 이상, 또 바람직하게는 2 개월 이상, 또 바람직하게는 6 개월, 1 년, 2 년, 또는 그 이상 동안 투여한다.
조성물 및 방법 실시예
하기의 제한하지 않는 실시예로서 본 발명을 설명한다.
실시예 A
혼합 및 직접 압밀등의 통상적인 방법을 사용하여 하기의 제형을 갖는 정제 형태의 약학적 조성물을 제조하였다:
성분 함량 (정제 당 mg)
화합물 1200
미소결정 셀룰로스100
소듐 전분 글리콜레이트 30
마그네슘스테아레이트 3
하루 두 번 구강 투여하였을 때, 상기 조성물은 류마티스성 관절염으로 고통받는 환자의 염증을 현저히 감소시켰다. 골관절염으로 고통받는 환자에게 하루 두 번 투여하였을 때 역시 탁월한 효과를 얻을 수 있었다.
실시예 B
통상적인 방법을 사용하여 하기의 제형을 갖는 캡슐 형태의 약학적 조성물을 제조하였다:
성분 함량 (캡슐 당 mg)
화합물 4200
락토스캡슐의 부피를 채우는 양
상기의 캡슐을 하루 한번 구강 투여하여 류마티스성 관절염 혹은 골관절염으로 고통받는 환자의 증상을 상당히 감소시켰다.
실시예 C
통상적인 방법을 사용하여 하기의 제형을 갖는 액체 형태의 약학적 조성물을 제조하였다:
성분 함량
화합물 7200 mg
EtOH 4 ml
메틸셀룰로스 0.4 mg
증류수 76 ml
트윈 80 1.6 ml
상기 조성물 50 ml를 하루 한번 경구 투여하여 류마티스성 관절염 혹은 골관절염으로 고통받는 환자의 증상을 상당히 감소시켰다.
실시예 D
통상적인 방법을 사용하여 하기의 제형을 갖는 액체 형태의 약학적 조성물을 제조하였다:
성분 함량
미소 결정(micronoized) 화합물 9200 mg
아비셀(Avicel)(미소결정 셀룰로스) 50 mg
트윈 80 1.6 ml
메틸셀룰로스 0.4 mg
탈이온수 80 ml
상기 조성물 50 ml를 하루 두번 경구 투여하여 류마티스성 관절염 혹은 골관절염으로 고통받는 환자의 증상을 상당히 감소시켰다.
본 발명의 특정한 구현예에 대하여 기술하였지만, 본 발명의 요지와 범주를 벗어나지 않는 범위에서, 본원에 개시한 조성물로부터 다양한 변화와 조절을 줄 수 있다는 것이 당업자들에게 명백하다. 첨부된 청구항에서 본 발명의 범주안에 있는 이러한 모든 변형을 포함하도록 의도되었다.

Claims (6)

  1. 하기 화학식 I 을 갖는 화합물 :
    [화학식 I]
    식중,
    (a) n 은 1 또는 2 이고;
    (b) X 는 O 또는 S 이고;
    (c) Y 는 각각 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸로 이루어진 군에서 선택되고;
    (d) Z 는 수소, 또는 C4-C6분지쇄 알카닐, C3-C6시클로알카닐로 이루어진 군에서 선택되고;
    (e) W 는 O 또는 S 이며;
    (f) Het는 2 또는 3 -푸릴, 2 또는 3-티에닐, 질소원자에서 알킬 치환되거나 치환되지 않은 2 또는 3-피롤릴, 2,4 또는 5 티아졸릴, 2 또는 5-옥사졸릴, 질소원자에서 알킬 치환되거나 치환되지 않은 2,4 또는 5-이미다졸릴, 3,4 또는 5-이속사졸릴, 3,4 또는 5-이소티아졸릴, 질소원자에서 알킬 치환되거나 치환되지 않은 3,4 또는 5-피라졸릴, 2 또는 5-옥스디아졸릴, 2 또는 5-티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 이미다조티아졸리닐, 이미다조피리디닐 또는 이미다조이미다졸리닐로 이루어진 군에서 선택된다.
  2. 제 1 항에 있어서, X는 O 또는 S이고, W는 O인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서, X 는 산소이고, 양 Y 는 메틸이며, Z 는 t-부틸인 화합물.
  4. 제 2 항에 있어서, n은 1인 화합물.
  5. 제 2 항에 있어서, X 는 산소이고, Het 는 2-푸릴, 5-메틸-2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 5-니트로-2-티에닐, 3-티에닐, N-메틸-2-피롤릴, 2-티아졸릴 또는 2-피리딜로 이루어진 군에서 선택되는 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서, Y 는 모두 메틸이고, Z 는 t-부틸인 화합물.
KR1019980705947A 1996-02-01 1997-01-30 항염증제로서유용한디히드로벤조푸란및관련화합물 KR100322399B1 (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/595,113 US5750543A (en) 1996-02-01 1996-02-01 Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents
US08/595,113 1996-02-01
US8/595,113 1996-02-01
PCT/US1997/001310 WO1997028144A1 (en) 1996-02-01 1997-01-30 Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR19990082219A KR19990082219A (ko) 1999-11-25
KR100322399B1 true KR100322399B1 (ko) 2002-05-09

Family

ID=24381786

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019980705947A KR100322399B1 (ko) 1996-02-01 1997-01-30 항염증제로서유용한디히드로벤조푸란및관련화합물

Country Status (10)

Country Link
US (2) US5750543A (ko)
EP (1) EP1019387A1 (ko)
JP (1) JP3095422B2 (ko)
KR (1) KR100322399B1 (ko)
CN (1) CN1097587C (ko)
AU (1) AU730586B2 (ko)
BR (1) BR9707249A (ko)
MX (1) MX9806247A (ko)
NO (1) NO983526L (ko)
WO (1) WO1997028144A1 (ko)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE445838T1 (de) 2001-07-25 2009-10-15 Raptor Pharmaceutical Inc Zusammensetzungen und verfahren zur modulation des transports durch die blut-hirn-schranke
CA2789097C (en) 2005-04-28 2017-02-21 Proteus Digital Health, Inc. Pharma-informatics system
WO2008036682A2 (en) 2006-09-18 2008-03-27 Raptor Pharmaceutical Inc. Treatment of liver disorders by administration of receptor-associated protein (rap)-conjugates
NZ616673A (en) 2009-02-20 2014-08-29 To Bbb Holding B V Glutathione-based drug delivery system
NZ596876A (en) 2009-05-06 2014-01-31 Lab Skin Care Inc Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6019305B2 (ja) * 1976-07-02 1985-05-15 ウェルファイド株式会社 ジヒドロベンゾフラン誘導体
IT1093805B (it) * 1978-01-31 1985-07-26 Erba Carlo Spa Derivati del 2h-benzofuran-3-one e procedimento per la loro preparazione
JPS5951275A (ja) * 1982-05-31 1984-03-24 Sumitomo Chem Co Ltd 新規な複素環化合物
US4849428A (en) * 1987-11-23 1989-07-18 The Procter & Gamble Company Cyclic anti-inflammatory derivatives of di-tert-butylphenol compounds, compositions and use
DK344489D0 (da) * 1989-07-12 1989-07-12 Novo Nordisk As Substituerede 2-imidazoliner og fremstilling og anvendelse deraf
BR9407169A (pt) * 1993-08-02 1996-09-17 Idemitsu Kosan Co Derivados de pirazol
JPH10506615A (ja) * 1994-07-27 1998-06-30 ザ、プロクター、エンド、ギャンブル、カンパニー 抗炎症剤として有用なジヒドロベンゾフラン及び関連化合物

Also Published As

Publication number Publication date
JP3095422B2 (ja) 2000-10-03
US6107311A (en) 2000-08-22
NO983526D0 (no) 1998-07-31
BR9707249A (pt) 1999-04-06
NO983526L (no) 1998-09-30
US5750543A (en) 1998-05-12
AU1842997A (en) 1997-08-22
KR19990082219A (ko) 1999-11-25
WO1997028144A1 (en) 1997-08-07
EP1019387A1 (en) 2000-07-19
CN1210527A (zh) 1999-03-10
CN1097587C (zh) 2003-01-01
JPH11504346A (ja) 1999-04-20
MX9806247A (es) 1998-11-30
AU730586B2 (en) 2001-03-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100322401B1 (ko) 항염증제로서유용한디히드로벤조푸란및관련화합물
KR100322402B1 (ko) 항염증제로서유용한디하이드로벤조퓨란및관련화합물
KR100249542B1 (ko) 디히드로벤조푸란, 및 항염증 약물로서 유용한 관련 화합물
KR100350920B1 (ko) 항염증제로서유용한디하이드로벤조퓨란및관련화합물
KR100322403B1 (ko) 항염증제로서유용한디히드로벤조푸란화합물
EP0773939B1 (en) Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents
KR100322399B1 (ko) 항염증제로서유용한디히드로벤조푸란및관련화합물
KR100322943B1 (ko) 항염증제로서유용한디히드로벤조푸란및관련화합물
KR100322400B1 (ko) 항염증제로서유용한디히드로벤조푸란및관련화합물
CA2244245C (en) Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents
AU717412B2 (en) Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
N231 Notification of change of applicant
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20050207

Year of fee payment: 4

LAPS Lapse due to unpaid annual fee