KR100322401B1 - 항염증제로서유용한디히드로벤조푸란및관련화합물 - Google Patents

항염증제로서유용한디히드로벤조푸란및관련화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR100322401B1
KR100322401B1 KR1019980705949A KR19980705949A KR100322401B1 KR 100322401 B1 KR100322401 B1 KR 100322401B1 KR 1019980705949 A KR1019980705949 A KR 1019980705949A KR 19980705949 A KR19980705949 A KR 19980705949A KR 100322401 B1 KR100322401 B1 KR 100322401B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
butyl
dihydro
mmol
tert
Prior art date
Application number
KR1019980705949A
Other languages
English (en)
Other versions
KR19990082221A (ko
Inventor
로렌스 이치 우
존 마이클 제누츠
Original Assignee
반더빌트유니버시티
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 반더빌트유니버시티 filed Critical 반더빌트유니버시티
Publication of KR19990082221A publication Critical patent/KR19990082221A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100322401B1 publication Critical patent/KR100322401B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 이 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 이 화합물을 이용한 염증 또는 통증의 치료 방법에 관한 것이다:
[화학식 Ⅰ]
[상기 식에서,
(a) n은 1에서 약 3이며; (b) X는 O, S, SO, 혹은 SO2의 군으로부터 선택되는 기이고; (c) Y는 독립적으로 수소 혹은 C1-4직쇄, 분지쇄 혹은 시클릭 알킬, 혹은 Y는 함께 결합하여 약 3 내지 약 7개의 고리 원자를 갖는 알카닐 고리를 형성하며; (d) Z는 수소 혹은 3 내지 약 10개의 수소가 아닌 원자를 갖는 직쇄, 분지쇄 혹은 시클릭 알킬이고; (e) Het는 하나 이상의 고리를 함유하는 헤테로아릴기이며, 각 고리는 약 5 내지 약 6개의 수소가 아닌 원자를 함유하며, 헤테로아릴기는 O, N, 혹은 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유한다].

Description

항염증제로서 유용한 디히드로벤조푸란 및 관련 화합물{DIHYDROBENZOFURAN AND RELATED COMPOUNDS USEFUL AS ANTI-INFLAMMATORY AGENTS}
특정 디히드로벤조푸란 화합물 및 여기에 구조적으로 관련된 기타 화합물은 중요 질환 개선 활성을 갖는 것이 발견되었다. 이러한 화합물, 이의 제조방법, 및 이의 용도는 다음의 참고문헌에 개시되어 있다 : 미국 특허 제 4,670,457 호(Doria, Romeo 및 Corno, 1987년 6월 2일); 미국 특허 제 4,849,428 호 (Dobson,Loomans, Matthews 및 Miller, 1989년 7월 18일); 일본 특허 공고 제 53-005178 호 (Yoshitomi Pharm. Ind. KK, 1978년 1월 1일); Hammond, M.L., I.E.Kopka, R.A.Zambias, C.G.Caldwell, J.Boger ,F.Baker ,T.Bach ,S.Luell 및 D.E.Macintyre, "2,3-Dihydro-5-benzofuranols as Antioxidant-Based Inhibitors of Leukotriene Biosynthesis",J. Med. Chem., Vol.32 (1989),pp.1006-1020; Ortiz de Montellano, P.R & M.A. Correia, "Suicidal Destruction of Cytochrome P-450 during Oxidative Drug Metabolism",Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., Vol.23 (1983), pp.481-503; Chakrabarti,J.K., R.J. Eggleton, P.T. Gallagher,J. Harvey, T.A. Hicks, E.A. Kitchen, and C.W. Smith, "5-Acyl-3-substituted-benzofuran-2(3H)-ones as Potential Anti-inflammatory Agents",J. Med. Chem., Vol.30 (1987), pp. 1663-1668.
본 발명의 목적은 효과적인 항염증, 진통 및/또는 항산화활성을 갖는 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 부작용을 거의 유발하지 않는 상기 화합물을 제공하는 것이다.
또한 본 발명의 목적은 본 화합물을 사용하여 염증 및/또는 통증을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제공한다:
[상기 식에서,
(a) n 은 1 내지 약 3 이고;
(b) X 는 O, S, SO 또는 SO2로 이루어진 군에서 선택되며;
(c) Y 는 각각 수소 또는 탄소수 1 내지 약 4 의 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 알킬이거나, Y 들은 함께 결합하여 탄소수 약 3 내지 약 7 의 알카닐고리를 형성하고;
(d) Z 는 수소, 또는 수소 이외의 원자를 3 내지 약 10 개 갖는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 알킬이며;
(e) Het는 하나 이상의 고리를 함유하는 헤테로아릴기이며, 각 고리는 약 5 내지 약 6개의 수소가 아닌 원자를 함유하며, 헤테로아릴기는 O, N, 혹은 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유한다].
본 발명은 비스테로이드성 항염증제, 특히 치환 디히드로벤조푸란 및 관련 화합물에 관한 것이다.
다른 지시가 없는한, 여기에서 사용하는 "알킬" 또는 "알카닐" 은 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 탄화수소 사슬로서, 포화 또는 불포화 탄화수소 사슬, 치환되지 않은 또는 치환 탄화수소 사슬이다. 알킬은 바람직하게는 C1-10알킬, 좀더 바람직하게는 C1-8알킬, 특히 바람직하게는 C1-2알킬이다. 바람직한 알킬은 직쇄 알킬이다. 바람직한 분지쇄 알킬은 하나 또는 두 개의 분지, 바람직하게는 하나의 분지를 갖는다. 바람직한 시클릭 알킬은 모노시클릭 알킬 혹은 모노시클릭 말단을 갖는 직쇄 알킬이다. 바람직한 알킬은 포화알킬이다. 바람직한 알킬은 치환되지 않은 알킬이다. 바람직한 치환 알킬은 단치환, 이치환 또는 삼치환된 알킬, 좀더 바람직하게는 단치환된 알킬이다. 바람직한 알킬 치환체로는 할로, 히드록시, 옥소, 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시), 아릴옥시 (예, 페녹시, 클로로페녹시, 톨릴옥시, 메톡시페녹시, 벤질옥시페녹시, 알킬옥시카르보닐페녹시, 아실옥시페녹시), 아실옥시 (예, 프로피오닐옥시, 벤조일옥시, 아세톡시), 카르바모일옥시, 카르복시, 머캅토, 알킬티오, 아실티오, 아릴티오 (예, 페닐티오, 클로로페닐티오, 알킬페닐티오, 알콕시페닐티오, 벤질티오, 알킬옥시카르보닐페닐티오), 아릴 (예, 페닐, 톨릴, 알킬옥시페닐, 알킬옥시카르보닐페닐, 할로페닐), 헤테로시클릴 (예, 피페리디닐, 테트라히드로티에닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 테트라히드로푸라닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 아제피닐, 옥세피닐, 티에피닐, 트리아졸리디닐, 테트라졸리디닐), 헤테로아릴, 아미노 (예, 아미노, 모노- 및 디- C1-3알카닐아미노, 메틸페닐아미노, 메틸벤질아미노), C1-3알카닐아미도, 우레이도, N'-알킬우레이도, N',N'-디알킬우레이도, N',N',N-트리알킬우레이도, 구아니디노, N'-알킬구아니디노, N',N''-디알킬구아니디노 또는 알콕시 카르보닐을 들 수 있다.
여기에서 사용하는 "알콕시" 는 - O -알킬 의미한다.
여기에서 사용하는 "아릴" 은 치환되지 않은 또는 치환된 탄소수 6 내지 약 10 의 방향족 고리를 갖는 부분을 의미한다. 바람직한 아릴은 페닐 및 나프틸, 가장 바람직한 아릴은 페닐이다. 바람직한 아릴은 치환되지 않은 아릴이다. 바람직한 치환 아릴은 단치환, 이치환 또는 삼치환된, 좀더 바람직하게는 단치환된 아릴이다. 바람직한 아릴 치환체에는 히드록시, 머캅토, 할로, 메틸, 에틸 및 프로필이 포함된다.
여기에서 사용하는, "할로" 는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다. 바람직한 할로는 플루오로, 클로로 및 브로모; 좀더 바람직하게는 클로로 및 브로모, 특히 클로로이다.
여기에서 사용하는 "헤테로아릴" 은 하나 이상의 헤테로 원자, 1 내지 6개의 탄소 및 O, S 및 N으로부터 선택된 총 1 내지 6개의 헤테로 원자를 갖는 하나 이상의 고리를 갖는 부분을 의미한다. 헤테로아릴기는 고리 안에 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 것이 바람직하다. 특별히 바람직한 헤테로사이클로는 2 또는 3-푸릴, 2 또는 3-티에닐, 치환되지 않은 또는 질소원자에서 알킬 치환된 2 또는 3-피롤릴, 2,4 또는 5-티아졸릴, 2 또는 5-옥사졸릴, 치환되지 않은 또는 질소에서 알킬 치환된 2,4 또는 5-이미다졸릴, 3,4 또는 5-이속사졸릴, 3, 4 또는 5-이소티아졸릴, 치환되지 않은 또는 질소에서 알킬 치환된 3,4 또는 5-피라졸릴, 2 또는 5-옥스디아졸릴, 2 또는 5-티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다조티아졸리닐, 이미다조피리디닐, 이미다조이미다졸리닐, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴이 포함된다. 헤테로아릴기는 치환되지 않은 또는 치환되며, 바람직하게는 치환되지 않은다. 바람직한 치환 헤테로아릴은 단치환, 이치환 또는 삼치환되며, 좀더 바람직하게는 단치환된다. 바람직한 치환체로는 알킬, 할로, 히드록시, 알콕시, 티오, 니트로, 아미노, 아미도, 우레이도, 구아니디노, 티오카르밤아미도, 티오우레이도를 들 수 있다.
화합물
본 발명은 하기 화학식 (Ⅰ)을 갖는 화합물을 포함한다:
[화학식 Ⅰ]
[상기 식에서,
(a) n 은 1 내지 약 3 이고;
(b) X 는 O, S, SO 또는 SO2로 이루어진 군에서 선택되며;
(c) Y 는 각각 수소 또는 탄소수 1 내지 약 4 의 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 알킬이거나, 또는 Y 들은 함께 결합하여 탄소수 약 3 내지 약 7 의 알카닐고리를 형성하고;
(d) Z 는 수소, 또는 수소 이외의 원자를 3 내지 약 10 개 갖는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 알킬이고;
(e) Het 는 하나 이상의 고리를 함유하는 헤테로아릴기로서, 각 고리는 약 5 내지 약 6개의 원자를 함유하며, 상기 헤테로아릴기는 O, N 또는 S 로부터 선택한 1 종이상의 헤테로원자를 함유한다].
상기 구조식에서, 각각의 Y 는 수소, 탄소수 1 내지 약 4 의 직쇄 또는 분지쇄 알카닐, 및 탄소수 약 3 의 시클릭 알킬, 시클로프로필로부터 별개로 선택되거나, 또는 Y 들은 함께 결합하여 고리내 탄소수 3 내지 약 7 의 치환되지 않은 시클릭 알카닐 고리를 형성한다. 각각의 Y 는 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸 또는 시클로프로필; 좀더 바람직하게는 수소 또는 메틸; 가장 바람직하게는 메틸이다. 바람직하게는 Y는 모두 동일하다. Y 가 함께 결합하여 시클릭 고리를 형성하는 경우, 고리는 바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로펜틸, 좀더 바람직하게는 시클로프로필이다.
상기 구조식에서, Z 는 수소, 혹은 분지쇄 또는 시클릭 알킬, 및 치환되지 않은 또는 알카닐-치환 페닐, 또는 벤질로부터 선택된다. Z가 수소가 아닌 경우에, Z는 바람직하게는 3 내지 약 10개의 수소가 아닌 원자를 함유한다. Z 는 바람직하게는 포화된다. Z 는 바람직하게는 탄소수 약 3 내지 약 8, 좀더 바람직하게는 탄소수 약 4 내지 약 6 의 분지쇄 알카닐이다. Z 는 바람직하게는 2 개 이상의 분지, 좀더 바람직하게는 2 개의 분지를 갖는 분지쇄 알카닐이다. 바람직한 분지쇄 알카닐 Z 에는 t-부틸, 네오펜틸, 이소프로필이 포함되며; 가장 바람직하게는 t-부틸이다. 바람직한 시클릭 알카닐 Z 에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸이다. 또한 바람직한 시클릭 알카닐 Z 에는 말단 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로펜틸을 갖는 메틸 또는 에틸, 특히 시클로프로필메틸 또는 시클로프로필에틸이 포함된다. 또한 바람직한 Z 는 치환되지 않은 페닐 또는 벤질이다.
상기 구조식에서 Het 는 2 또는 3-푸릴, 2 또는 3-티에닐, 치환되지 않은 또는 질소원자에서 알킬 치환된 2 또는 3-피롤릴, 2,4 또는 5 티아졸릴, 2 또는 5-옥사졸릴, 치환되지 않은 또는 질소원자에서 알킬 치환된 2, 4 또는 5-이미다졸릴, 3,4 또는 5-이속사졸릴, 3, 4 또는 5 이소티아졸릴, 치환되지 않은 또는 질소원자에서 알킬 치환된 3, 4 또는 5-피라졸릴, 2 또는 5-옥스디아졸릴, 2 또는 5-티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다조티아졸리닐, 이미다조피리디닐, 이미다조이미다졸리닐, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴로 구성된 군에서 선택한다.
본 발명의 바람직한 화합물은 하기 표에 포함된다 :
화합물 번호 Het
1 2-푸라닐
2 2-티에닐
3 2-(5-브로모티에닐)
4 4-티아졸릴
5 4-(2-구아니디노티아졸릴)
6 5-메틸-1,2,4-옥사디졸릴
7 6-이미다조[2,1,b]티아졸리닐
8 1-옥소-6-이미다조[2,1,b]티아졸리닐
9 2-이미다조(1,2a)피리딘
약리활성을 측정 평가하기 위하여, 당업자에게 공지된 각종 검사를 이용하여 동물에대한 본 화합물을 시험한다. 본 화합물의 항염증 활성은 통상적으로 염증반응의 특징인 국부 부종을 중화하는 본 화합물의 능력을 시험하도록 고안된 검사를 이용하여 실증될 수 있다. 이러한 공지된 시험의 예로는 래트 카라게닌부종시험, 옥사졸론-유도로 염증이 생긴 마우스 귀시험 및 아라카돈산유도로 염증이 생긴 마우스 귀시험을 들 수 있다. 진통활성은 마우스에서의 페닐벤조퀴논유도 라이팅(writhing) 시험 및 래트에서의 랜달 앤 셀리토 (Randall & Selitto) 시험과 같은 당분야에서 공지된 모델로 시험할 수 있다. 또다른 유용한 당분야에서 공지된 시험은 급성 모델보다 오히려 만성 모델에서 항염증활성, 항관절염 및 항재흡수활성을 평가하기 위한 유용한 모델인 래트 보조 관절염 시험이다.
약리학적 활성에 대한 상기 및 기타 시험은 다음에 개시 및/또는 참조되어 있다 : 미국 특허 제 4,130,666 호 (Moore, 1978년 12월 19일); 미국 특허 제 4,431,656 호 ( Katsumi,et al., 1984년 2월 14일); 미국 특허 제 4,440,784 호 (Katsumi,et al.,1984년 4월 3일); 일본 특허 출원 제 85/54315 호 (Katsumi,et al., 1985년 3월 28일); 유럽 특허출원 제 0,059,090 호 (Yamanuchi Pharmaceutical Company Ltd., 1982년 9월 1일); Opas, E.V., R.J. Bonney & J. L. Humes, "Prostaglandin and Leukotriene Synthesis in Mouse Ears Inflamed by Arachadonic Acid".The Journal of Investigative Dermatology, Vol. 84, No. 4 (1985), pp. 253-256; Swingle, K. F., R. L. Bell & G. G. 1. Moore, "Anti-inflammatory Activity of Antioxidants",Anti-inflammatory and Antirheumatic Drugs, Vol. III, Chapter 4, K. D. Rainsford, ed., CRC Press, Inc., (1985), pp. 105-126, Adamkiewicz, V. W., W. B. Rice & J. D. McColl, "Antiphlogistic Effect of Trypsin in Normal and in Adrenalectomized Rats",Canadian Journal of Biochemistry & Physiology, Vol. 33 (1955), pp. 332-339; Sellye, H.,"Further Studies Concerning the Participation of the Adrenal Cortex in the Pathogenesis of Arthritis",British Medical Journal, Vol. 2 (1949), pp. 1129-1135; and Winter, C.A., E. A. Risley & G. W. Nuss, "Carrageenan-Induced Edema in Hind Paw of the Rats as an Assay for Antiinflammatory Drugs"Proceedings of Society of Experimental Biology and Medicine, Vol. 111 (1962), pp. 544-547, Otterness, I., & M. L. Bliven, "Laboratory Methods for TestingNonsteroidal Antiinflammatory Drugs",Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs,Chapter 3, J. G. Lombardino, ed., John Wiley & Sons, Inc. (1985), pp. 111-252. Hitchens, J. T., S. Goldstein, L. Shemano & J. M. Beiler, "Analgesic Effects of Irritants in Three Models of Experimentally-induced Pain",Arch. Int. Pharmacodyn., Vol. 169, No. 2 (1967) pp. 384-393; Milne, G. M. & T. M. Twomey, "The Analgetic Properties of Piroxicam in Animals and Correlation with Experimentally Determined Plasma Levels",Agents and Actions. Vol. 10, No. 1/2 (1980), pp. 31-37; Randall, L. O. & J. J. Selitto, "A Method for Measurement of Analgesic Activity on Inflamed Tissue",Arch. Int. Pharmacodyn., Vol. 111, No. 4 (1957), pp. 409-419; Winter, C. A. & L. Faltaker, "Nociceptive Thresholds as Affected by Parenteral Administration of Irritants and of Various Antinociceptive Drugs",J. Pharmacol. Extp. Ther. Vol. 148, No. 3 (1965), pp. 373-379; 모든 상기 참고문헌의 개시는 참조로 본 명세서에 포함되어 있다.
많은 항염증제, 특히 비스테로이드성 항염증제 (NSAID) 는 특히 경구 투약하는 경우 바람직하지 못한 위장부작용을 유발하며, 이러한 부작용에는 궤양 및 미란이 포함될 수 있다. 종종 자각증상이 없는 이러한 부작용은 심각하게 되어 입원을 요하게 될 수 있으며, 심지어 치명적일 수도 있다. 본 발명의 화합물은 통상적으로 다른 NSAID 와 비교하여 보다 적은 상기와 같은 위장부작용을 유발한다. 본 발명의 몇몇의 화합물은 심지어 위보호성이 있고, 궤양 및 미란, 특히 에탄올 또는 다른 NSAID 에 의해 유발되는 궤양 및 미란으로부터 위장을 보호한다.
전신적으로 투약하는 경우, 특정의 NSAID 는 특정 간효소의 전신농도의 바람직하지못한 증가를 유발한다. 본 발명의 화합물은 통상적으로 간효소부작용을 거의 유발하지 않거나 유발하지 않는다.
본 발명에 유용한 화합물을 하기의 반응식에 따라 제조할 수 있다:
푸라닐 및 티에닐로 치환된 디히드로벤조푸란(DHBF)은 DHBF의 5-브로모 유도체와 2-(트리부틸스타닐)푸란 혹은 2-(트리부틸스타닐)티오펜 간의 팔라듐(0)-중개 스틸(Stille) 커플링 반응 [Zimmerman, E.K.; Stille, J.K. Marcromolecules1985, 18, 321) 을 시켜 제조할 수 있다. 프리델-크라프트 아실화 및 브롬화에 의한 2-티오펜 화합물의 추가의 반응으로 각각 아실화 및 브롬화 유도체를 수득할 수 있다.
티아졸, 이미다조티아졸린 및 이미다조피리딘은 DHBF의 5-할로아세틸 유도체로부터 제조된다. DHBF의 5-브로모아세틸 유도체는 상응하는 트리메틸실릴 에놀 에테르(LDA, TMSCI)를 NBS와 반응시켜 5-아세틸 유도체로부터 합성할 수 있으며; DHBF의 5-클로로아세틸 유도체의 제조는 DHBF의 5-아세틸 유도체와 벤질트리메틸암모늄디클로로요오데이트와 반응시켜 완결할 수 있다(Kajigaeshi, S.; Kakinami, T.; Moriwaki, M.; Fujisaki, S.; Maeno, K.; Okamoto, T.Synthesis1988, 545). 브로모아세틸 화합물과 2-아미노-2-티아졸린의 반응으로 이미다조티아졸린을 수득하며, 이를 m-클로로퍼벤조산으로 산화시켜 설피닐 유도체를 수득한다. 브로모아세틸 화합물과 2-이미노비우레트 혹은 에틸티오옥사미드의 반응으로 2-치환된 티아졸 유도체를 수득한다. 치환되지 않은 티아졸은 2-카르보에톡시 유도체를 가수분해한 후, 디카르복시화하여 제조된다. 이미다조피리딘은 2-아미노피리딘과 클로로아세틸 DHBF 유도체와의 응축으로 제조된다.
옥스디아졸은 피리딘중에서 아세틸클로라이드 및 DHBF 구조의N-히드록시아미딘과의 응축으로 제조된다.N-히드록시아미딘 화합물은 탄산칼륨의 존재하에 시아노 유도체로부터 히드록시아민히드로클로리드와의 반응으로 제조된다.
제조예
하기의 제한하지 않는 예로써 합성에 관한 본 발명의 정보를 더 상세히 제공한다.
제조예 1
7- tert -부틸-2,3-디히드로-3,3-디메틸-5-(2-푸라닐)벤조[b]푸란
5-브로모-7-tert-부틸-2,3-디히드로-3,3-디메틸벤조[b]푸란(1.13 g, 4.0 mmol), 2-(트리부틸스타닐)푸란(1.71 g, 4.8 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.46 g, 0.4 mmol) 및 20 mL의 톨루엔의 혼합물을 아르곤 분위기에서 30분간 환류하며 가열한다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 진공에서 농축시키고 에테르로 희석한 후, 10 % 수산화암모늄 수용액 및 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 농축시켜 짙은 색의 오일을 수득한다. 실리카겔 섬광 컬럼 크로마토그래피(1 % 에틸아세테이트-헥산)로 정제하여 약 0.47 g (43 %)의 연한 황색 오일 형태의 표제 화합물을 수득한다.
제조예 2
7- tert -부틸-2,3-디히드로-3,3-디메틸-5-(2-티에닐)벤조[b]푸란
5-브로모-7-tert-부틸-2,3-디히드로-3,3-디메틸벤조[b]푸란(2.26 g, 8.0 mmol), 2-(트리부틸스타닐)티오펜(3.05 mL, 9.6 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.92 g, 0.8 mmol) 및 40 mL의 톨루엔의 혼합물을 아르곤 분위기에서 2시간동안 환류하며 가열한다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 에테르로 희석한 후, 10 % 수산화암모늄 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 진공에서 농축시켜 6.44 g의 짙은 색의 오일을 수득한다. 실리카겔 섬광 컬럼 크로마토그래피(0.5 % 에틸아세테이트-헥산)로 정제하여 약 0.98 g (43 %)의 무색 오일 형태의 표제 화합물을 초기에 수득하고 이를 유지시켜 고체화 시킨다(융점: 61-63 ℃).
제조예 3
5-[2-(5-브로모티에닐)]-7- tert -부틸-2,3-디히드로-3,3-디메틸벤조[b]푸란
헥산 30 mL에 녹인 7-tert-부틸-2,3-디히드로-3,3-디메틸-5-티에닐벤조[b]푸란(0.86 g, 3.0 mmol) 용액에N-브로모숙신이미드(0.51 g, 2.85 mmol) 및 70 % 과염소산(10 mL)을 첨가한다. 수득된 현탁액을 1시간 동안 교반하고, 세리트(Celite)로 여과한 후, 진공에서 농축시켜 짙은 색의 점성 오일을 수득한다. 실리카겔 섬광 컬럼 크로마토그래피(0.5 % 에틸아세테이트-헥산)으로 정제하여 무색 고체 형태의 표제 화합물 약 0.60 g(55 %)을 수득한다(융점: 89-90 ℃).
제조예 4
4-[5-(7- tert -부틸-2,3-디히드로-3,3-디메틸벤조[b]푸라닐)]티아졸
제 1 단계 : 4-[5-(7- tert -부틸-2,3-디히드로-3,3-디메틸벤조[b]푸라닐)]-2-(에톡시카르보닐)티아졸
5-브로모아세틸-7-tert-부틸-2,3-디히드로-3,3-디메틸벤조[b]푸란(3.58 g, 11.0 mmol) 및 에틸티오옥사메이트(1.60 g, 12.0 mmol)의 혼합물 및 60 mL의 에탄올을 2시간동안 환류하며 가열한다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 진공에서 농축시킨다. 고체 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고 이 용액을 중탄산나트륨 수용액 및 물로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 진공에서 농축하여 약 4.56 g의 조생성물을 수득한다. 실리카겔 섬광 컬럼 크로마토그래피(8 % 에틸아세테이트-헥산)로 정제하여 무색 고체 형태의 표제 화합물 약 3.52 g(89 %)을 수득한다(융점: 125-126 ℃).
4-[5-(7- tert -부틸-2,3-디히드로-3,3-디메틸벤조[b]푸라닐)]티아졸
4-[5-(7-tert-부틸-2,3-디히드로-3,3-디메틸벤조[b]푸라닐)]-2-(에톡시카르보닐)티아졸(2.80 g, 7.8 mmol), 수산화나트륨(0.6 g, 15.0 mmol) 및 30 mL 의 에탄올의 혼합물을 0.5 시간동안 환류하며 가열한다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 농축시켜 2.16 g의 조생성물을 수득한다. 이를 실리카겔 섬광 컬럼 크로마토그래피(10 % 에틸아세테이트-헥산)로 정제하여 약 0.80 g(36 %)의 연한 황색 고체 형태의 표제 화합물을 수득한다(융점: 100-101℃).
제조예 5
4-[5-(7- tert -부틸-2,3-디히드로-3,3-디메틸벤조[b]푸라닐)]-2-구아니디노티아졸
5-브로모아세틸-7-tert-부틸-2,3-디히드로-3,3-디메틸벤조[b]푸란(0.66 g,2.0 mmol), 2-이미노티오비우레트(0.24 g, 2.0 mmol), 및 10 mL의 아세톤의 혼합물을 24 시간동안 환류하며 가열한다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 진공에서 농축한다. 잔류물을 1:1 에틸아세테이트-THF 혼합물에 녹이고 이 용액을 탄산칼륨 수용액으로 세척한다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 진공에서 농축한다. 잔류물을 실리카겔 섬광 컬럼 크로마토그래피(5 % 메탄올-클로로포름)로 정제하여 약 0.24 g(35 %)의 무색 고체 형태의 표제 화합물을 수득한다(융점: 237-238 ℃).
제조예 6
7- tert -부틸-2,3-디히드로-3,3-디메틸-5-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸릴)벤조[b]-푸란
제 1 단계 :7-tert-부틸-2,3-디히드로-3,3-디메틸-5-벤조[b]푸란카르복스아미드 옥심
7-tert-부틸-5-시아노-2,3-디히드로-3,3-디메틸벤조[b]푸란(6.39 g, 27.9 mmol), 탄산칼륨(15.80 g, 114.0 mmol), 히드록실아민히드로클로리드(7.93 g, 114.0 mmol) 및 135 mL의 에탄올의 혼합물을 20 시간동안 환류하며 가열한다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 여과한 후, 진공에서 농축하여 고형 잔류물을 수득한다. 실리카겔 섬광 컬럼 크로마토그래피(20 % 에틸아세테이트-헥산 -> 5% 메탄올-디클로로메탄)로 정제하여 약 3.13 g(43 %)의 무색 고체 거품 형태의 표제 화합물을 수득한다(융점: 109-110 ℃).
제 2 단계 :7-tert-부틸-2,3-디히드로-3,3-디메틸-5-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸릴)-벤조[b]푸란
20 mL의 피리딘에 녹인 7-tert-부틸-2,3-디히드로-3,3-디메틸-5-벤조-[b]푸란카르복스아미드옥심(1.05 g, 4.0 mmol) 용액에 아세틸클로리드(0.43 mL, 6.0 mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 95 ℃로 22 시간동안 가열하고 실온까지 냉각한다. 50 ℃의 온도의 진공에서 피리딘을 제거하고; 잔류물을 물과 에틸아세테이트에 분배시킨다. 유기층을 물과 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과하고 진공에서 농축하여 1.33 g의 조생성물을 수득한다. 실리카겔 섬광 컬럼 크로마토그래피(10 % 에틸아세테이트-헥산)로 정제하여 약 0.60 g(52 %)의 무색 고체 형태의 표제 화합물을 수득한다(융점: 81-82 ℃).
제조예 7
6-[5-(7- tert -부틸-2,3-디히드로-3,3-디메틸벤조[b]푸라닐)]이미다조[2,1,b]-티아졸린
제 1 단계 :5-브로모아세틸-7-tert-부틸-2,3-디히드로-3,3-디메틸벤조[b]푸란
25 mL의 무수 THF에 녹인 5-아세틸-7-tert-부틸-2,3-디히드로-3,3-디메틸벤조[b]푸란(2.46g, 10.0 mmol) 용액을 -78 ℃에서 리튬디이소프로필아미드(헵탄-THF-에틸벤젠에 녹인 6.0 mL, 12.0 mmol, 2.0 M 용액)에 적가한다. 이 용액을 -78 ℃에서 15분간 교반하고 클로로트리메틸실란(1.5 mL, 12.0 mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 15 분간 교반하고 실온까지 따뜻하게 한 후, 1.5 시간동안 교반하고 물로 급냉(quenching)하고 에테르로 추출한다. 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조하고 진공에서 농축시킨 후; 잔류물을 25 mL의 무수 THF에 녹이고 0 ℃에서N-브로모숙신이미드(1.78 g, 10.0 mmol)과 반응시킨다. 수득된 황색 빛이 도는 용액을 0 ℃에서 0.5 시간동안 유지시키고 실온까지 따뜻하게 한 후, 0.5 시간동안 교반하고 물로 급냉한 후, 에테르로 추출한다. 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 섬광 컬럼 크로마토그래피(5 % -> 20 % 에테르-헥산)로 정제하여 황색 빛이 도는 고체 형태의 5-브로모아세틸-7-tert-부틸-2,3-디히드로-3,3-디메틸-벤조[b]푸란 2.85 g(88 %)을 수득한다(융점: 54 - 56 ℃).
제 2 단계 :6-[5-(7-tert-부틸-2,3-디히드로-3,3-디메틸벤조[b]푸라닐)]이미다조-[2,1,b]티아졸린
5-브로모아세틸-7-tert-부틸-2,3-디히드로-3,3-디메틸벤조[b]푸란(0.81 g, 2.5 mmol) 및 2-아미노티아졸린(0.25 g, 2.5 mmol)의 혼합물 및 10 mL의 에탄올을 20 시간동안 환류하며 가열한다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 부피가 약 5 mL가 되도록 농축시키고 물에 붓는다. 이 용액을 20 % 탄산칼륨 수용액으로 pH 9로 조절한 후 에테르로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 진공에서 농축한다. 잔류물을 실리카겔 섬광 컬럼 크로마토그래피(20 % 에테르-헥산 -> 에테르)로 정제하여 무색 고체 형태의 표제 화합물 약 0.52 g(63 %)를 수득한다(융점: 189-190 ℃).
제조예 8
6-[5-(7- tert -부틸-2,3-디히드로-3,3-디메틸벤조[b]푸라닐)]이미다조[2,1,b]-티아졸린-1-옥시드
10 mL의 클로로포름에 6-[5-(7-tert-부틸-2,3-디히드로-3,3-디메틸벤조[b]푸라닐)]이미다조-[2,1,b]티아졸린(0.87 g, 2.6 mmol)을 녹인 용액에m-클로로퍼벤조산(0.82 g, 약 2.6 mmol, 순도 50-60 %)을 첨가한다. 반응은 5분안에 종결된다; 반응 혼합물을 중탄산나트륨 수용액 및 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 농축하여 분홍색 고체를 수득한다. 실리카겔 섬광 컬럼 크로마토그래피(35 % 에틸아세테이트-헥산 -> 5 % 메탄올-클로로포름)로 정제하여 약 1.0 g의 분홍빛이 도는 고체를 수득하고 이를 클로로포름에 다시 용해시킨다. 이 용액을 헥산으로 처리하여 침전을 수득하고, 약 0.67 g(75 %)의 연분홍색 고체 형태의 표제 화합물을 수득한다(융점: 217-219 ℃).
제조예 9
2-[5-(7- tert -부틸-2,3-디히드로-3,3-디메틸벤조[b]푸라닐)]-이미다조(1,2a)피리딘
제 1 단계 :5-클로로아세틸-7-tert-부틸-2,3-디히드로-3,3-디메틸벤조[b]푸란
벤질트리메틸암모늄디클로로요오데이트(31.70 g, 91.0 mmol), 5-아세틸-7-tert-부틸-2,3-디히드로-3,3-디메틸벤조[b]푸란(12.35 g, 50.2 mmol), 300 mL의 1,2-디클로로에탄, 및 120 mL의 메탄올의 혼합물을 13 시간동안 환류하며 가열한다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 진공에서 농축시킨 후; 수득된 잔류물에 5 % 소듐비설파이트 수용액(125 mL)을 첨가한다. 이 혼합물을 에테르로 추출하고; 추출물을 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고농축하여 붉은 빛이 도는 고체 형태의 5-클로로-아세틸-7-tert-부틸-2,3-디히드로-3,3-디메틸벤조[b]푸란 약 14.09 g(100 %)을 수득한다(융점: 76-77 ℃).
제 2 단계 :2-[5-(7-tert-부틸-2,3-디히드로-3,3-디메틸벤조[b]푸라닐)]-이미다조-(1,2a)피리딘
10 mL의 에탄올에 녹인 5-클로로아세틸-7-tert-부틸-2,3-디히드로-3,3-디메틸벤조[b]푸란(1.12 g, 4.0 mmol) 및 2-아미노피리딘 (0.51 g, 5.4 mmol) 혼합물을 2시간동안 환류하며 가열한다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 진공에서 농축한다. 잔류물을 에틸아세테이트에 녹이고; 이 용액을 탄산나트륨 수용액 및 염수로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 농축하여 약 1.63 g의 조 생성물을 수득한다. 실리카겔 섬광 컬럼 크로마토그래피(20 % -> 25 % 에틸아세테이트-헥산)로 정제하여 약 0.43 g의 황색 고체를 수득하고 이를 헥산으로 세척하여 무색 고체 형태의 표제 화합물 0.42 g(33 %)를 수득한다(융점: 187-188 ℃).
제조예 10
7- tert -부틸-2,3-디히드로-3,3-디메틸-5-(2-푸라닐)벤조[b]티오펜
5-브로모-7-tert-부틸-2,3-디히드로-3,3-디메틸벤조[b]티오펜(1.20 g, 4.0 mmol), 2-(트리부틸스타닐)푸란(1.71 g, 4.8 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.46 g, 0.4 mmol) 및 20 mL의 톨루엔의 혼합물을 아르곤 분위기하에서 30분간 환류하며 가열한다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 진공에서 농축한 후, 에테르로 희석하고 10 % 수산화암모늄 수용액 및 염수로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 농축하여 짙은 색의 오일을 수득한다. 실리카겔 섬광 컬럼 크로마토그래피(1 % 에틸아세테이트-헥산)로 정제하여 약 0.46 g(40 %)의 오일 형태의 표제 화합물을 수득한다.
조성물
본 발명의 조성물은 안전하고 유효한 양의 본 화합물, 및 약제학적 허용 담체를 함유한다. 상기 "안전하고 유효한 양" 은 온전한 의학적 판단의 관점내에서, 치료받아야 할 조건에서 양성 변형을 심하게 유도하지 않을 만큼 충분하지만 (적당한 이익/위험 비에서) 심각한 부작용을 피할 만큼 충분히 낮은 양을 의미한다. 화합물의 안전하고 유효한 양은, 치료받을 특정 상태, 나이 및 치료받을 환자의 신체 상태, 상태의 심각성, 치료의 지속 기간, 병행 치료법의 특성, 이용할 특정의 약제학적 허용 담체 및 담당 의사의 지식과 전문가적 의견의 범위내의 기타 요인에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 조성물은 바람직하게는, 약 0.1 중량 % 내지 약 99.9 중량 %, 더욱 바람직하게는 약 20 중량 % 내지 약 80 중량 %, 가장 바람직하게는 약 40 중량 % 내지 약 70 중량 % 의 화합물을 함유한다.
상기 화합물외에 본 발명의 화합물은 약제학적 허용 담체를 함유한다. 상기 "약제학적 허용 담체" 의 용어는 사람 또는 하등 동물에게 투여하기 적당한, 하나 이상의 상용가능한 고체 또는 액체 충전 희석제 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 상기 "상용가능한" 의 용어는, 조성물의 성분이, 상용 조건하에 조성물의 약제학적 효력을 실질적으로 감소시키는 상호 작용을 일으키지 않는 방식으로, 본 화합물과 서로 혼합될 수 있는 것을 의미한다. 물론, 약제학적 허용 담체는 이들을 치료받을 사람 또는 하등 동물에게 투여하기 적당하도록 하는, 충분히 높은 순도 및 충분히 낮은 독성을 가져야 한다.
약제학적 허용 담체 또는 그의 성분으로서 작용할 수 있는 물질의 몇 가지 예로는, 락토스, 글루코스 및 수크로스와 같은 당; 옥수수전분 및 감자전분과 같은 전분; 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트와 같은 셀룰로스 및 그의 유도체; 분말 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 탈크; 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트와 같은 고체 윤활제; 칼슘 술페이트; 땅콩유, 면실유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 테오브로마유와 같은 식물성 오일; 폴리프로필렌 글리콜, 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 다가알콜; 알긴산; 트윈(Tweens, 등록상표)과 같은 유화제; 소듐 라우릴 술페이트와 같은 습윤제; 착색제; 향료; 부형제; 타정제; 안정화제; 항산화제; 보존제; 멸균정제수; 등장식염수; 및 포스페이트 완충용액을 들 수 있다.
본 화합물과 함께 사용될 약제학적 허용 담체의 선택은 기본적으로 화합물이 투여될 방법에 따라 결정된다.
본 화합물을 주사해야 한다면 비정맥적으로 주사하는 것이 바람직하며; 바람직한 약제학적 허용 담체는 pH 가 약 7.4 로 조절되어 있는, 혈액과 상용가능한 현탁화제를 함유한 멸균 생리식염수이다. 이러한 주사가능 조성물은 바람직하게는 약 1 % 내지 약 50 % , 더욱 바람직하게는 약 5 % 내지 약 25 % 의 본 화합물을 함유하며, 또 바람직하게는 투여량 당 약 10 mg 내지 약 600 mg 의 본 화합물을 함유한다.
적당한 국소적용용 약제학적 허용 담체로는 로션, 크림, 겔 등에 사용하기 적합한 것들이 포함된다. 국소용 조성물은 바람직하게는 약 1 % 내지 약 50 % 의 에몰리언트, 더욱 바람직하게는 약 5 % 내지 약 25 % 의 에몰리언트를 함유한다. 이러한 국소용 조성물은 바람직하게는 약 0.1 % 내지 약 50 %, 더욱 바람직하게는 약 0.5 % 내지 약 10 % 의 본 화합물을 함유하며, 또 바람직하게는 투여량 당 약 5 mg 내지 약 3500 mg 의 본 화합물을 함유한다.
본 화합물의 바람직한 투여 형태는 경구 투여이다. 그러므로, 바람직한 단일 복용 형태는 정제, 캡슐제 등이며, 바람직하게는 약 5 mg 내지 약 3500 mg, 더욱 바람직하게는 약 10 mg 내지 약 1000 mg, 가장 바람직하게는 약 25 mg 내지 약 600 mg 인, 안전하고 유효한 양의 본 화합물을 함유한다. 경구 투여용 단일 복용 형태용 제제로 적당한 약제학적 허용 담체는 당해 분야에 공지되어 있다. 이들의 선택은 맛, 비용 및 시판중 안정성과 같은 2 차적 고려사항에 달려 있으며, 이 사항들은 본 발명의 목적에 있어 중요하지 않으며, 당해 업자가 쉽게 만들 수 있다.
본 화합물중 다수는 소수성이다. 수성 기재 조성물 또는 수성 매질에 혼화가능하거나 용해가능한 조성물을 제공하기 원한다면, 가용화제를 조성물에 첨가할 수 있다. 이러한 가용화제의 비제한적 예로 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에탄올 및 폴리옥시에틸렌 (35) 피마자유가 포함된다.
본 발명의 조성물에 적당한, 특히 바람직한 경구용 조성물 담체가 미국 특허 제 5,189,066 호 [ Kelm & Bruns, February 23, 1993, "Pharmaceutical Compositions of Tebufelone" ] 및 제 5,281,420 호 [ Kelm & Dobrozsi, January25, 1994, "Solid Dispersion Compositions of Tebufelone" ] 에 개시되어 있으며, 참고로 본 명세서에 삽입하였다.
방법
본 발명의 또 다른 양태는 치료받아야 할 사람 또는 하등 동물에게 안전하고 유효한 양의 본 화합물을 투여함으로써, 염증을 특징으로 하는 질병을 치료 또는 예방하는 방법이다. 상기 "염증을 특징으로 하는 질병" 의 용어는 염증을 수반하는 것으로 공지된 상태를 의미하며, 관절염 (예로, 류마티스성 관절염, 골관절염, 건선성관절염, 연소성관절염, 라이터증후군, 감염성관절염 및 강직성척추염, 전신성루푸스, 홍반증(erythematosus) 및 통풍) 과 같은 상태 뿐만 아니라, 규명가능한 질병과 관련되거나 되지 않은 염증의 존재를 포함할 수 있다. 염증을 특징으로 하는 질병은 구강내 염증 (예로, 치은염 또는 치주 질환과 관련된 염증); 위장관내 염증 (예로, 궤양 및 자극성 장 질환과 관련된 염증); 피부 질환과 관련된 염증 (예로, 건선, 여드름 및 기타 피부 염증); 호흡기와 관련된 염증 (예로, 천식, 기관지염 및 알레르기); 및 중추신경계내 염증 (예로, 알츠하이머병) 을 더 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료받아야 할 사람 또는 하등 동물에게 안전하고 유효한 양의 본 화합물을 투여함으로써, 통증을 치료 또는 예방하는 방법이다. 본 화합물을 투여함으로써 치료 또는 예방할 수 있는 통증에는 말초성 통증, 생리통, 치통 및 등 하부의 통증이 포함될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료 받아야 할 사람 또는 하등 동물에게 안전하고 유효한 양의 본 화합물을 투여함으로써, 염증 부위의 산화성 손상을 예방하는 방법이다. 특정 작용기전에 국한되지는 않지만, 본 화합물이 류코트리엔 합성을 저해함으로써 염증 부위에 뉴트로필 축적을 감소시키는 것으로 믿어진다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료 받아야 할 사람 또는 하등 동물에게 안전하고 유효한 양의 본 화합물을 투여함으로써 위 또는 십이지장 궤양 또는 미란(erosion)을 치료 또는 예방하는 방법이다. 바람직하게 본 화합물을 투여함으로써, 특히 에탄올 또는 비스테로이드성항염증약 (NSAIDs) 에 의해 유발된 궤양 또는 미란을 치료 및/또는 예방할 수 있다.
본 화합물의 위장관 안전성 또는 위보호 또는 위 치유 특성을 측정하는 적당한 시험이 공지되어 있다.
급성 위장관 안전성을 측정하는 방법은 하기 참고 문헌에 개시 및/또는 기재되어 있다: 문헌 [ Unangst, P.C., G.P. Shrum, D.T. Connor, R.D. Dyer, and D.J. Schrier, "Novel 1,2,4-Oxadiazoles and 1,2,4-Thiadiazoles as Dual 5-Lipoxygenase and Cyclooxygenase Inhibitors",J. Med. Chem., Vol. 35 (1992), pp. 3691-3698 ] 및 문헌 [ Segawa,Y, 0. Ohya, T. Abe, T. Omata,et al., "Antiinflammatory, Analgesic, and Antipyretic Effects and Gastrointestinal Toxicity of the New Anti-inflammatory Drug N-{ 3-[3- (piperidinylmethyl) phenoxy] propyl} carbamoylmethylthio]ethyl 1-(p-chlorobenzoyl) 5-Methoxy-2-methyl-3-indolylacetate",Arzneim.-Forsch./Drug Res., Vol. 42 (1992), pp. 954-992 ]. 상기 문헌에 개시된 방법에서, 화합물을 투여한 지 2 시간 후에 동물의 위를 전형적으로 관찰한다. 아만성 위장관 안전성을 측정하는 방법은 하기 참고 문헌에 개시 및/또는 기재되어 있다: 문헌 [ Melarange, R., C. Gentry,et al., "Anti-inflammatory and Gastrointestinal Effects of Nabumetone or Its Active Metabolite, 6-Methoxy-2-naphthylacetic Acid (6MNA)",Dig. Dis. Sci., Vol. 37 (1992), pp. 1847-1852 ] 및 문헌 [ Wong, S., S.J. Lee,et al., "Antiarthritic Profile of BF-389 - A Novel Anfi-inflammatory Agent With Low Ulcerogenic Liability",Agents Actions, Vol. 37 (1992), pp. 90-91 ].
급성 위보호를 측정하는 방법은 하기 참고 문헌에 개시 및/또는 기재되어 있다: 문헌 [ Playford, R.J., D.A. Versey, S. Haldane, M.R. Alison, and J. Calan, "Dose-dependent Effects of Fentanyl on Indomethacin-induced Gastric Damage", Digestion, Vol. 49 (1991), pp. 198-203 ]. 상기 문헌에 개시된 방법에서, 암컷 루이스 쥐(Lewis rat) (130-175 g) 에게, 위 손상 용량의 인도메타신을 투여하기 직전 및 2 시간 전에, 본 화합물 (40 mg/kg, 1 일 2 회) 또는 부형제를 경구 투여한다. 쥐는 4 시간 후에 CO2질식으로 희생된다. 위체 손상 (출혈 손상의 밀리미터) 을 디지털 영상으로 측정한다.
본 화합물의 바람직한 투여 형태는 경구투여이지만, 예를 들어 피부점막 (예로, 피부, 직장 등), 및 비경구투여 (예로, 피하주사, 근육내 주사, 동맥내 주사, 정맥내 주사 등) 와 같은 다른 공지된 투여 방법을 연구하고 있다. 안 투여 및 흡입도 또한 포함된다. 따라서, 구체적인 투여 형태로, 경구, 경피, 점막, 설하,비강내, 근육내, 정맥내, 복막내, 피하 및 국소 투여가 비제한적으로 포함된다.
본 화합물의 바람직한 투여량은 약 0.2 mg/kg 내지 약 70 mg/kg, 더욱 바람직하게는, 약 0.5 mg/kg 내지 약 12 mg/kg 의 범위이다. 바람직한 주사 투여량은 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg 의 본 화합물을 함유한다. 바람직한 국소 투여량은, 피부 표면에 적용한 약 1 mg/cm2내지 약 200 mg/cm2의 본 화합물을 함유한다. 바람직한 경구 투여량은 약 0.5 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 더욱 바람직하게는 약 1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 더더욱 바람직하게는 약 2 mg/kg 내지 약 10 mg/kg 의 본 화합물을 함유한다. 이러한 투여량을 바람직하게는 매일 약 1 회 내지 6 회, 더욱 바람직하게는 매일 약 2 회 내지 약 4 회 투여한다. 이러한 1 일 투여량을 바람직하게는 1 주 이상, 또 바람직하게는 2 주 이상, 또 바람직하게는 1 개월 이상, 또 바람직하게는 2 개월 이상, 또 바람직하게는 6 개월, 1 년, 2 년, 또는 그 이상 동안 투여한다.
조성물 및 방법 실시예
하기의 제한하지 않는 실시예로서 본 발명을 설명한다.
실시예 A
혼합 및 직접 압밀등의 통상적인 방법을 사용하여 하기의 제형을 갖는 정제 형태의 약제학적 조성물을 제조하였다:
성분 함량 (정제 당 mg)
화합물 1200
미소결정 셀룰로스100
소듐 전분 글리콜레이트 30
마그네슘 스테아레이트 3
하루 두 번 구강 투여하였을 때, 상기 조성물은 류마티스성 관절염으로 통증받는 환자의 염증을 현저히 감소시켰다. 골관절염으로 통증받는 환자에게 하루 두 번 투여하였을 때 역시 탁월한 효과를 얻을 수 있었다.
실시예 B
통상적인 방법을 사용하여 하기의 제형을 갖는 캡슐 형태의 약제학적 조성물을 제조하였다:
성분 함량 (캡슐 당 mg)
화합물 2200
락토스캡슐의 부피를 채우는 양
상기의 캡슐을 하루 한번 구강 투여하여 류마티스성 관절염 혹은 골관절염으로 통증받는 환자의 증상을 상당히 감소시켰다.
실시예 C
통상적인 방법을 사용하여 하기의 제형을 갖는 액체 형태의 약제학적 조성물을 제조하였다:
성분 함량
화합물 4200 mg
EtOH 4 ml
메틸셀룰로스 0.4 mg
증류수 76 ml
트윈 80 1.6 ml
상기 조성물 50 ml를 하루 한번 경구 투여하여 류마티스성 관절염 혹은 골관절염으로 통증받는 환자의 증상을 상당히 감소시켰다.
실시예 D
통상적인 방법을 사용하여 하기의 제형을 갖는 액체 형태의 약제학적 조성물을 제조하였다:
성분 함량
미소 결정(micronoized) 화합물 8200 mg
아비셀(Avicel)(미소결정 셀룰로스) 50 mg
트윈 80 1.6 ml
메틸셀룰로스 0.4 mg
이온 제거수 80 ml
상기 조성물 50 ml를 하루 두번 경구 투여하여 류마티스성 관절염 혹은 골관절염으로 통증받는 환자의 증상을 상당히 감소시켰다.
본 발명의 특정한 구현예에 대하여 기술하였지만, 본 발명의 요지와 범주를 벗어나지 않는 범위에서, 본원에 개시한 조성물로부터 다양한 변화와 조절을 줄 수 있다는 것이 당업자들에게 명백하다. 첨부된 청구항에서 본 발명의 범주안에 있는이러한 모든 변형을 포함하도록 의도되었다.

Claims (5)

  1. 하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물:
    [화학식 Ⅰ]
    상기 식에서,
    (a) n은 1 또는 2이고;
    (b) X는 O 또는 S이고;
    (c) Y는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
    (d) Z는 수소, C4-C6의 직쇄 또는 분지쇄 알카닐 또는 치환되지 않은 C3-C6의 사이클로알카닐로 이루어진 군에서 선택되며;
    (e) Het는 2 또는 3 -푸릴, 2 또는 3-티에닐, 질소원자에서 알킬 치환되거나 치환되지 않은 2 또는 3-피롤릴, 2,4 또는 5 티아졸릴, 2 또는 5-옥사졸릴, 질소원자에서 알킬 치환되거나 치환되지 않은 2,4 또는 5-이미다졸릴, 3,4 또는 5-이속사졸릴, 3,4 또는 5-이소티아졸릴, 질소원자에서 알킬 치환되거나 치환되지 않은 3,4 또는 5-피라졸릴, 2 또는 5-옥스디아졸릴, 2 또는 5-티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 이미다조티아졸리닐, 이미다조피리디닐 또는 이미다조이미다졸리닐로 이루어진 군에서 선택된다.
  2. 제 1 항에 있어서, Y는 각각 독립적으로 수소, 메틸 및 에틸로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 2항에 있어서, X가 산소이고, Y가 모두 메틸이며, Z는 t-부틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 2 항에 있어서, X가 산소이고, Het는 2-푸라닐; 2-티에닐; 2-(5-브로모티에닐); 4-티아졸릴; 4-(2-구아니디노티아졸릴); 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸릴; 6-이미다조[2,1,b]티아졸리닐; 1-옥소-6-이미다조[2,1,b]티아졸리닐; 혹은 2-이미다조(1,2a)피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서, Y가 모두 메틸이고, Z는 t-부틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
KR1019980705949A 1996-02-01 1997-01-30 항염증제로서유용한디히드로벤조푸란및관련화합물 KR100322401B1 (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/595,087 1996-02-01
US8/595,087 1996-02-01
US08/595,087 US5821250A (en) 1996-02-01 1996-02-01 Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents
PCT/US1997/001313 WO1997028146A1 (en) 1996-02-01 1997-01-30 Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR19990082221A KR19990082221A (ko) 1999-11-25
KR100322401B1 true KR100322401B1 (ko) 2002-05-09

Family

ID=24381679

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019980705949A KR100322401B1 (ko) 1996-02-01 1997-01-30 항염증제로서유용한디히드로벤조푸란및관련화합물

Country Status (15)

Country Link
US (3) US5821250A (ko)
EP (1) EP0883616B1 (ko)
JP (1) JP3202245B2 (ko)
KR (1) KR100322401B1 (ko)
CN (1) CN1109679C (ko)
AT (1) ATE274506T1 (ko)
AU (1) AU730264B2 (ko)
BR (1) BR9707333A (ko)
CA (1) CA2244411A1 (ko)
DE (1) DE69730415T2 (ko)
DK (1) DK0883616T3 (ko)
ES (1) ES2229332T3 (ko)
MX (1) MX9806248A (ko)
NO (1) NO983529L (ko)
WO (1) WO1997028146A1 (ko)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7048906B2 (en) * 1995-05-17 2006-05-23 Cedars-Sinai Medical Center Methods of diagnosing and treating small intestinal bacterial overgrowth (SIBO) and SIBO-related conditions
DE19548708A1 (de) * 1995-12-23 1997-06-26 Merck Patent Gmbh Cyclische Sulfone
DE69821530T2 (de) * 1997-12-15 2004-12-23 Altana Pharma Ag Dihydrobenzifurane
US6667299B1 (en) * 2000-03-16 2003-12-23 Hollis-Eden Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions and treatment methods
EP1554572B1 (en) 2001-07-25 2009-10-14 Raptor Pharmaceutical Inc. Compositions and methods for modulating blood-brain barrier transport
US7235249B2 (en) 2002-03-28 2007-06-26 The Procter & Gamble Company Methods for regulating the condition of mammalian keratinous tissue via topical application of vitamin B6 compositions
US7098189B2 (en) * 2002-12-16 2006-08-29 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Wound and skin care compositions
US20050003024A1 (en) * 2003-03-04 2005-01-06 The Procter & Gamble Company Regulation of mammalian hair growth
US20050255059A1 (en) * 2004-05-10 2005-11-17 Oblong John E Personal care compositions and methods regulating mammalian hair growth
US20050255060A1 (en) * 2004-05-10 2005-11-17 Oblong John E Personal care compositions and methods regulating mammalian hair growth
US7485666B2 (en) * 2004-06-17 2009-02-03 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Vaginal health products
US20060269508A1 (en) * 2005-03-29 2006-11-30 Trejo Amy V Means for regulating the cosmetic appearance and/or health of human keratinous tissue
US20080095732A1 (en) * 2005-04-27 2008-04-24 Rosemarie Osborne Personal care compositions
US20070020220A1 (en) 2005-04-27 2007-01-25 Procter & Gamble Personal care compositions
US9616011B2 (en) 2005-04-27 2017-04-11 The Procter & Gamble Company Personal care compositions
EP3827747A1 (en) 2005-04-28 2021-06-02 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Pharma-informatics system
US20070020221A1 (en) * 2005-05-17 2007-01-25 Bissett Donald L Regulation of mammalian keratinous tissue using personal care compositions comprising cetyl pyridinium chloride
US20060263321A1 (en) * 2005-05-17 2006-11-23 The Procter & Gamble Company Regulation of mammalian keratinous tissue using personal care compositions comprising diethylhexyl syringylidene malonate
WO2007041548A2 (en) * 2005-09-30 2007-04-12 The Procter & Gamble Company Composition for regulation of mammalian keratinous tissue
US20070077292A1 (en) 2005-10-03 2007-04-05 Pinsky Mark A Compositions and methods for improved skin care
US20070134173A1 (en) * 2005-12-09 2007-06-14 The Procter & Gamble Company Personal care compositions
WO2007070523A2 (en) * 2005-12-13 2007-06-21 The Procter & Gamble Company Personal care compositions comprising ppar. gamma. antagonists
US20070196296A1 (en) * 2005-12-13 2007-08-23 Rosemarie Osborne Personal care compositions
US20070203240A1 (en) * 2006-02-27 2007-08-30 The Procter & Gamble Company Personal care compositions and methods for regulating mammalian hair growth
US20080027575A1 (en) * 2006-04-21 2008-01-31 Jones Stevan D Modeling systems for health and beauty consumer goods
EP2063905B1 (en) 2006-09-18 2014-07-30 Raptor Pharmaceutical Inc Treatment of liver disorders by administration of receptor-associated protein (rap)-conjugates
CN100475189C (zh) 2006-10-17 2009-04-08 王海龙 一种化妆品组合物及其制备方法和应用
CN104710365A (zh) 2008-04-28 2015-06-17 旭化成制药株式会社 苯丙酸衍生物及其用途
US9676696B2 (en) 2009-01-29 2017-06-13 The Procter & Gamble Company Regulation of mammalian keratinous tissue using skin and/or hair care actives
NZ616673A (en) 2009-02-20 2014-08-29 To Bbb Holding B V Glutathione-based drug delivery system
ES2942923T3 (es) 2009-05-06 2023-06-07 Laboratory Skin Care Inc Composiciones de administración dérmica que comprenden complejos de agente activo-partículas de fosfato de calcio y métodos de uso de las mismas
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates
US8986677B2 (en) 2012-07-30 2015-03-24 Pop Test Cortisol Llc Therapeutic compositions and methods
US9241891B2 (en) 2012-10-30 2016-01-26 The Procter & Gamble Company Personal care compositions comprising self-assembling peptides
CA2933416C (en) 2013-12-10 2017-10-03 Sussex Research Laboratories Inc. Glycopeptide compositions and uses thereof
US11040037B2 (en) 2016-10-04 2021-06-22 Pop Test Oncology Llc Therapeutic agents and methods

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6019305B2 (ja) * 1976-07-02 1985-05-15 ウェルファイド株式会社 ジヒドロベンゾフラン誘導体
IT1093805B (it) * 1978-01-31 1985-07-26 Erba Carlo Spa Derivati del 2h-benzofuran-3-one e procedimento per la loro preparazione
US4533734A (en) * 1983-11-10 1985-08-06 Eli Lilly And Company Inotropic agents
US4849428A (en) * 1987-11-23 1989-07-18 The Procter & Gamble Company Cyclic anti-inflammatory derivatives of di-tert-butylphenol compounds, compositions and use
JP2808460B2 (ja) * 1989-11-16 1998-10-08 大正製薬株式会社 イミダゾール誘導体
JPH03215485A (ja) * 1990-01-11 1991-09-20 Taisho Pharmaceut Co Ltd ベンゾチエニルイミダゾール誘導体
WO1996003396A1 (en) * 1994-07-27 1996-02-08 The Procter & Gamble Company Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents
US5684002A (en) * 1994-09-07 1997-11-04 The Procter & Gamble Company Dihydorbenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents

Also Published As

Publication number Publication date
JP3202245B2 (ja) 2001-08-27
AU1843297A (en) 1997-08-22
ATE274506T1 (de) 2004-09-15
EP0883616B1 (en) 2004-08-25
NO983529D0 (no) 1998-07-31
US5821250A (en) 1998-10-13
AU730264B2 (en) 2001-03-01
US5981547A (en) 1999-11-09
ES2229332T3 (es) 2005-04-16
DE69730415T2 (de) 2005-01-13
CN1109679C (zh) 2003-05-28
EP0883616A1 (en) 1998-12-16
DE69730415D1 (de) 2004-09-30
NO983529L (no) 1998-09-28
CA2244411A1 (en) 1997-08-07
US5972957A (en) 1999-10-26
MX9806248A (es) 1998-11-30
KR19990082221A (ko) 1999-11-25
JPH11503469A (ja) 1999-03-26
WO1997028146A1 (en) 1997-08-07
BR9707333A (pt) 1999-07-20
CN1210531A (zh) 1999-03-10
DK0883616T3 (da) 2004-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100322401B1 (ko) 항염증제로서유용한디히드로벤조푸란및관련화합물
KR100322402B1 (ko) 항염증제로서유용한디하이드로벤조퓨란및관련화합물
US5684041A (en) Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents
KR100322403B1 (ko) 항염증제로서유용한디히드로벤조푸란화합물
EP0773939B1 (en) Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents
AU730586B2 (en) Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents
KR100322943B1 (ko) 항염증제로서유용한디히드로벤조푸란및관련화합물
KR100322400B1 (ko) 항염증제로서유용한디히드로벤조푸란및관련화합물
CA2244245C (en) Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
N231 Notification of change of applicant
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20050207

Year of fee payment: 4

LAPS Lapse due to unpaid annual fee