KR100322400B1 - 항염증제로서유용한디히드로벤조푸란및관련화합물 - Google Patents

항염증제로서유용한디히드로벤조푸란및관련화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR100322400B1
KR100322400B1 KR1019980705948A KR19980705948A KR100322400B1 KR 100322400 B1 KR100322400 B1 KR 100322400B1 KR 1019980705948 A KR1019980705948 A KR 1019980705948A KR 19980705948 A KR19980705948 A KR 19980705948A KR 100322400 B1 KR100322400 B1 KR 100322400B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
hydrogen
compound
compounds
branched
straight
Prior art date
Application number
KR1019980705948A
Other languages
English (en)
Other versions
KR19990082220A (ko
Inventor
제임스 메디슨 더 써드 리지웨이
존 마이클 제누츠
Original Assignee
반더빌트유니버시티
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 반더빌트유니버시티 filed Critical 반더빌트유니버시티
Publication of KR19990082220A publication Critical patent/KR19990082220A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100322400B1 publication Critical patent/KR100322400B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 이 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 이 화합물을 이용한 염증 또는 고통의 치료 방법에 관한 것이다:
[화학식 Ⅰ]
[상기 식에서,
(a) n은 1 내지 약 3이고; (b) X는 O, S, SO, 또는 SO2의 군으로부터 선택되며; (c) Y는 독립적으로 수소, 또는 C1-4직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 알킬, 또는 Y는 함께 결합하여 약 3 내지 약 7개의 고리 원자를 갖는 알카닐 고리를 형성하며; (d) Z는 수소, 또는 수소가 아닌 3 내지 약 10개의 원자를 갖는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 알킬이며; (e) R1는 수소, 또는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 알킬, 아릴 또는 C(=NH)-NHR4이고; (f) R2, R3및 R4는 독립적으로 수소, C1-10직쇄, 분지쇄 또는 시클릭알킬 또는 아릴이고, R2및 R3은 함께 결합하여 5 또는 6개의 원자를 갖는 고리를 형성한다].

Description

항염증제로서 유용한 디히드로벤조푸란 및 관련 화합물{DIHYDROBENZOFURAN AND RELATED COMPOUNDS USEFUL AS ANTI-INFLAMMATORY AGENTS}
특정 디히드로벤조푸란 화합물 및 여기에 구조적으로 관련된 기타 화합물은 중요 질환 개선 활성을 갖는 것이 발견되었다. 이러한 화합물, 이의 제조방법, 및 이의 용도는 다음의 참고문헌에 개시되어 있다 : 미국 특허 제 4,670,457 호(Doria, Romeo & Corno, June 2, 1987); 미국 특허 제 4,849,428 호 (Dobson,Loomans, Matthews & Miller, July 18, 1989); 일본 특허 공고 제 53-005178 호 (Yoshitomi Pharm. Ind. KK, Jan. 1, 1978); Hammond, M.L., I.E.Kopka, R.A.Zambias, C.G.Caldwell, J.Boger, F.Baker, T.Bach,S.Luell & D.E.Maclntyre, "2,3-Dihydro-5-benzofuranols as Antioxidant-Based Inhibitors of Leukotriene Biosynthesis",J. Med. Chem., Vol. 32 (1989), pp. 1006-1020; Ortiz de Montellano, P.R & M.A. Correia, "Suicidal Destruction of Cytochrome P-450 during Oxidative Drug Metabolism",Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., Vol. 23 (1983), pp. 481-503; Chakrabarti, J.K., R.J. Eggleton, P.T. Gallagher,J.Harvey, T.A. Hicks,E.A.Kitchen, and C.W.Smith, "5-Acyl-3-substituted-benzofuran-2(3H)-ones as Potential Anti-inflammatory Agents",J. Med. Chem., Vol. 30 (1987), pp. 1663-1668.
본 발명의 목적은 효과적인 항염증, 진통 및/또는 항산화활성을 갖는 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 부작용을 거의 유발하지 않는 상기 화합물을 제공하는 것이다.
또한 본 발명의 목적은 본 화합물을 사용하여 염증 및/또는 통증을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제공한다:
[상기 식에서,
(a) n 은 1 내지 약 3 이고;
(b) X 는 O, S, SO 또는 SO2로 이루어진 군에서 선택되며;
(c) Y 는 각각 수소 또는 탄소수 1 내지 약 4 의 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 알킬이거나, Y 들은 함께 결합하여 3 내지 약 7개의 원자를 갖는 알카닐고리를 형성하고;
(d) Z 는 수소 또는 수소 이외의 원자를 3 내지 약 10 개 갖는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 알킬이며;
(e) R1는 수소 또는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 알킬, 아릴 또는 C(=N)-NHR4이고;
(f) R2, R3및 R4는 독립적으로 수소, C1-10직쇄, 분지쇄 또는 시클릭알킬 또는 아릴이고, R2및 R3은 함께 결합하여 5 또는 6개의 원자를 갖는 고리를 형성한다].
본 발명은 비스테로이드성 항염증제, 특히 치환 디히드로벤조푸란 및 관련 화합물에 관한 것이다.
다른 지시가 없는한, 여기에서 사용하는 "알킬" 또는 "알카닐" 은 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 탄화수소 사슬, 포화 또는 불포화 탄화수소 사슬, 비치환 또는 치환 탄화수소 사슬이다. 알킬은 바람직하게는 C1-10알킬, 좀더 바람직하게는 C1-8알킬, 특히 C1-4알킬이다. 바람직한 알킬은 직쇄 알킬이다. 바람직한 분지쇄 알킬은 하나 또는 두 개의 분지, 바람직하게는 하나의 분지를 갖는다. 바람직한 시클릭 알킬은 모노시클릭 알킬 또는 모노시클릭 말단을 갖는 직쇄 알킬이다. 바람직한 알킬은 포화 알킬이다. 비포화된 알킬은 하나 이상의 2중결합 및/또는 하나 이상의 3중 결합을 갖는다. 바람직한 비포화 알킬은 하나 또는 두 개의 2중결합 또는 하나의 3중결합, 더욱 바람직하게는 하나의 2중결합을 갖는다. 바람직한 알킬은 비치환 알킬이다. 바람직한 치환 알킬은 단치환, 이치환 또는 삼치환된 알킬, 좀더 바람직하게는 단치환된 알킬이다. 바람직한 알킬 치환체로는 할로, 히드록시, 옥소, 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시), 아릴옥시 (예, 페녹시, 클로로페녹시, 톨릴옥시, 메톡시페녹시, 벤질옥시페녹시, 알킬옥시카르보닐페녹시, 아실옥시페녹시), 아실옥시 (예, 프로피오닐옥시, 벤조일옥시, 아세톡시), 카르바모일옥시, 카르복시, 메르캅토, 알킬티오, 아실티오, 아릴티오 (예, 페닐티오, 클로로페닐티오, 알킬페닐티오, 알콕시페닐티오, 벤질티오, 알킬옥시카르보닐페닐티오), 아릴 (예, 페닐, 톨릴, 알킬옥시페닐, 알킬옥시카르보닐페닐, 할로페닐), 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 아미노 (예, 아미노, 모노- 및 디- C1-3알카닐아미노, 메틸페닐아미노, 메틸벤질아미노), C1-3알카닐아미도, 우레이도, N'-알킬우레이도, N',N'-디알킬우레이도, N',N',N-트리알킬우레이도, 구아니디노, N'-알킬구아니디노, N',N''-디알킬구아니디노 또는 알콕시 카르보닐을 들 수 있다.
여기에서 사용하는 "아릴" 은 비치환된 또는 치환된 탄소수 6 내지 약 10 의 방향족 고리를 갖는 부분을 의미한다. 바람직한 아릴은 페닐 및 나프틸, 가장 바람직한 아릴은 페닐이다. 바람직한 아릴은 비치환 아릴이다. 바람직한 치환 아릴은 단치환, 이치환 또는 삼치환된, 좀더 바람직하게는 단치환된 아릴이다. 바람직한 아릴 치환체에는 히드록시, 메르캅토, 할로, 메틸, 에틸 및 프로필이 포함된다.
여기에서 사용하는, "할로" 는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다. 바람직한 할로는 플루오로, 클로로 및 브로모; 좀더 바람직하게는 클로로 및 브로모, 특히 클로로이다.
화합물
본 발명은 하기 화학식 (Ⅰ)을 갖는 화합물을 포함한다:
[화학식 Ⅰ]
[상기 식에서,
(a) n 은 1 내지 약 3 이고;
(b) X 는 O, S, SO 또는 SO2로 이루어진 군에서 선택되며;
(c) Y 는 각각 수소 또는 탄소수 1 내지 약 4 의 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 알킬이거나, 또는 Y 들은 함께 결합하여 약 3 내지 약 7 개의 원자를 갖는 알카닐고리를 형성하고;
(d) Z 는 수소, 또는 수소 이외의 원자를 3 내지 약 10 개 갖는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 알킬이고;
(e) R1는 수소 또는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 알킬, 아릴 또는 C(=N)-NHR4이고;
(f) R2, R3및 R4는 독립적으로 수소, C1-10직쇄, 분지쇄 또는 시클릭알킬 또는 아릴이고, R2및 R3은 함께 결합하여 수소가 아닌 5 또는 6개의 원자를 갖는 고리를 형성한다].
상기 구조식에서, 각각의 Y 는 수소, 탄소수 1 내지 약 4 의 직쇄 또는 분지쇄 알카닐, 및 탄소수 약 3 의 시클릭 알킬, 시클로프로필로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 Y 들은 함께 결합하여 고리내 탄소수 3 내지 약 7 의 시클릭 알카닐 고리를 형성한다. 각각의 Y 는 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸 또는 시클로프로필; 좀더 바람직하게는 수소 또는 메틸; 가장 바람직하게는 메틸이다. 바람직하게는 양 Y 는 동일하다. Y 가 함께 결합하여 시클릭 고리를 형성하는 경우, 고리는 바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로펜틸, 좀더 바람직하게는 시클로프로필이다.
상기 구조식에서, Z 는 바람직하게는 포화된다. Z 는 바람직하게는 탄소수 약 3 내지 약 8, 좀더 바람직하게는 탄소수 약 4 내지 약 6 의 분지된 알카닐이다. Z 는 바람직하게는 2 개 이상의 분지, 좀더 바람직하게는 2 개의 분지를 갖는 분지된 알카닐이다. 바람직한 분지된 알카닐 Z 에는 t-부틸, 네오펜틸, 이소프로필이 포함되며; 가장 바람직하게는 t-부틸이다. 바람직한 시클릭 알카닐 Z 에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸이 포함된다. 또한 바람직한 Z 는 비치환 페닐 또는 벤질이다.
상기 식에서, R1은 수소, 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭알킬, 아릴 또는 C(=N)-NHR4이다.
상기 식에서, R2, R3, 및 R4는 독립적으로 수소, C1-10직쇄, 분지쇄, 또는 시클릭알킬이다. R2및 R3은 함께 결합하여 5 내지 6개의 수소가 아닌 원자를 갖는 고리를 형성할 수 있다. 또다른 바람직한 R2및 R3기로는 아릴 및 아랄킬이 있다.
본 발명의 바람직한 화합물은 하기 표에 포함된다 :
화합물 번호 R
1
2
약리활성을 측정 평가하기 위하여, 당업자에게 공지된 각종 검사를 이용하여 동물에 대해 본 화합물을 시험한다. 본 화합물의 항염증 활성은 통상적으로 염증반응의 특징인 국부 부종을 중화하는 본 화합물의 능력을 시험하도록 고안된 검사를 이용하여 실증될 수 있다. 이러한 공지된 시험의 예로는 래트 카라게닌 부종시험, 옥사졸론-유도로 염증이 생긴 마우스 귀시험 및 아라카돈산 유도로 염증이 생긴 마우스 귀시험을 들 수 있다. 진통활성은 마우스에서의 페닐벤조퀴논유도 라이팅(writhing) 시험 및 래트에서의 랜달 앤 셀리토 (Randall & Selitto) 시험과 같은 당분야에서 공지된 모델로 시험할 수 있다. 또다른 유용한 당분야에서 공지된 시험은 급성 모델보다 만성 모델에서 항염증활성, 항관절염 및 항재흡수활성을 평가하기 위한 유용한 모델인 래트 보조 관절염 시험이다.
약리학적 활성에 대한 상기 및 기타 시험은 다음에 개시 및/또는 참조되어 있다 : 미국 특허 제 4,130,666 호 (Moore, Dec.19, 1978); 미국 특허 제 4,431,656 호 ( Katsumi,et al., Feb. 14, 1984); 미국 특허 제 4,440,784 호 (Katsumi,et al., Apr. 3, 1984); 일본 특허 출원 제 85/54315 호 (Katsumi,et al., Mar. 28, 1985); 유럽 특허출원 제 0,059,090 호 (Yamanuchi Pharmaceutical Company Ltd., Sep.1, 1982); Opas, E.V., R.J. Bonney & J. L. Humes, "Prostaglandin and Leukotriene Synthesis in Mouse Ears Inflamed by Arachadonic Acid".The Journal of Investigative Dermatology, Vol. 84, No. 4 (1985), pp. 253-256; Swingle, K. F., R. L. Bell & G. G. 1. Moore, "Anti-inflammatory Activity of Antioxidants",Anti-inflammatory and Antirheumatic Drugs, Vol. III, Chapter 4, K. D. Rainsford, ed., CRC Press, Inc., (1985), pp. 105-126, Adamkiewicz, V. W., W. B. Rice & J. D. McColl, "Antiphlogistic Effect of Trypsin in Normal and in Adrenalectomized Rats",Canadian Journal of Biochemistry & Physiology, Vol. 33 (1955), pp. 332-339; Sellye, H., "Further Studies Concerning the Participation of the Adrenal Cortex in the Pathogenesis of Arthritis",British Medical Journal, Vol. 2 (1949), pp. 1129-1135; and Winter, C.A., E. A. Risley & G. W. Nuss, "Carrageenan-Induced Edema in Hind Paw of the Rats as an Assay for Antiinflammatory Drugs"Proceedings of Society of Experimental Biology and Medicine, Vol. 111 (1962), pp. 544-547, Otterness, I., & M. L. Bliven, "Laboratory Methods for TestingNonsteroidal Antiinflammatory Drugs",Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs,Chapter 3, J. G. Lombardino, ed., John Wiley & Sons, Inc. (1985), pp. 111-252. Hitchens, J. T., S. Goldstein, L. Shemano & J. M. Beiler, "Analgesic Effects of Irritants in Three Models of Experimentally-induced Pain",Arch. Int. Pharmacodyn., Vol. 169, No. 2 (1967) pp. 384-393; Milne, G. M. & T. M. Twomey, "The Analgetic Properties of Piroxicam in Animals and Correlation with Experimentally Determined Plasma Levels",Agents and Actions. Vol. 10, No. 1/2 (1980), pp. 31-37; Randall, L. O. & J. J. Selitto, "A Method for Measurement of Analgesic Activity on Inflamed Tissue",Arch. Int. Pharmacodyn., Vol. 111, No. 4 (1957), pp. 409-419; Winter, C. A. & L. Faltaker, "Nociceptive Thresholds as Affected by Parenteral Administration of Irritants and of Various Antinociceptive Drugs",J. Pharmacol. Extp. Ther. Vol. 148, No. 3 (1965), pp. 373-379; 모든 상기 참고문헌의 개시는 참조로 본 명세서에 포함되어 있다.
많은 항염증제, 특히 비스테로이드성 항염증제 (NSAID) 는 특히 경구 투약하는 경우 바람직하지 못한 위장부작용을 유발하며, 이러한 부작용에는 궤양 및 미란이 포함될 수 있다. 종종 자각증상이 없는 이러한 부작용은 심각하게 되어 입원을 요하게 될 수 있으며, 심지어 치명적일 수도 있다. 본 발명의 화합물은 통상적으로 다른 NSAID 와 비교하여 보다 적은 상기와 같은 위장부작용을 유발한다. 본 발명의 몇몇의 화합물은 심지어 위보호성이 있고, 궤양 및 미란, 특히 에탄올 또는 다른 NSAID 에 의해 유발되는 궤양 및 미란으로부터 위장을 보호한다.
전신적으로 투약하는 경우, 특정의 NSAID 는 특정 간효소의 전신농도에 있어 바람직하지못한 증가를 유발한다. 본 발명의 화합물은 통상적으로 간효소 부작용을 거의 유발하지 않거나 유발하지 않는다.
본 발명에 유용한 화합물을 하기의 반응식에 따라 제조할 수 있다:
구아니딘은 상응하는 아닐린과 희망하는 아미디노 술폰산을 반응시켜 원하는 구아니딘을 한 단계로 제조할 수 있다. 이 방법은 초기에 생성된 구아니딘이 술폰산 시약과 반응하여 또다른 아미딘기를 아닐린 질소에 첨가하게 될 수도 있지만 통상적으로 원하는 구아니딘을 생성한다.
합성예
하기의 제한하지 않는 예로써 본 표제 화합물의 제조에 관한 추가의 정보를 제공한다.
실시예 1
2-(N-(7- tert -부틸-2,3-디히드로-3,3-디메틸벤조[b]푸란-5-일)-아미노)이미다졸린
10 mL의 아세토니트릴에 녹인 5-아미노-7-tert-부틸-2,3-디히드로-3,3-디메틸벤조[b]푸란 0.3 g(1.3 mmol)에 실온에서 0.2 g(1.3 mmol)의 이미다졸린-2-술폰산을 첨가한다(Maryanoffet al., J. Org. Chem., 1986, 51, 1882). 하룻밤동안 반응물을 환류한다. 실온까지 냉각한 후, 순수한 구아니딘 침전물이 용액으로부터 생성되고 이를 여과하여 120 mg(32 %)의 생성물을 수득한다(융점: 264 ℃)(분해).
실시예 2
N-[7- tert -부틸-2,3-디히드로-3,3-디메틸-벤조[b]푸란-5-일]-N-[N-에틸아미디노]-N'-에틸구아니딘
5-아미노-7-tert-부틸-2,3-디히드로-3,3-디메틸-벤조[b]푸란(2.2 g, 10.2 mmol), N-에틸아미노이미노술폰산(10.2 mmol, 1.55 g)(Maryanoffet al., J. Org. Chem., 1986, 51, 1882) 및 이소프로판올(75 mL)의 용액을 4일동안 환류한다. 반응물을 실온까지 냉각하고 이소프로판올을 증발시키고, 조생성물을 플래쉬 크로마토그래피(15 % MeOH/CHCl3,Dragendorf 스프레이로 착색)로 정제하여 회백색 고체 형태의 생성물을 수득한다(210 mg, 5%)(융점: > 290 ℃).
실시예 3
2-(N-(7- tert -부틸-2,3-디히드로-3,3-디메틸벤조[b]티오펜-5-일)-아미노)이미다졸린
실온에서 10 mL의 아세토니트릴에 녹인 5-아미노-7-tert-부틸-2,3-디히드로-3,3-디메틸벤조[b]티오펜 용액 0.33 g(1.3 mmol)에 0.2 g(1.3 mmol)의 이미다졸린-2-술폰산을 첨가한다(Maryonoffet al., J. Org. Chem., 1986, 51, 1882). 반응물을 하룻밤동안 환류한다. 실온까지 냉각한 후, 용액으로부터 순수한 구아니딘 침전물이 생성되고 이를 용액으로부터 여과하여 155 mg(40 %)의 생성물을 수득한다.
조성물
본 발명의 조성물은 안전하고 유효한 양의 본 화합물, 및 약제학적 허용 담체를 함유한다. 상기 "안전하고 유효한 양" 은 온전한 의학적 판단의 관점내에서, 치료받아야 할 조건에서 양성 변형을 심하게 유도하지 않을 만큼 충분하지만 심각한 부작용을 피할 만큼 충분히 낮은 양 (적당한 이익/위험 비) 을 의미한다. 화합물의 안전하고 유효한 양은, 치료받을 특정 상태, 치료받을 환자의 나이 및 신체 상태, 상태의 심각성, 치료의 지속 기간, 병행 치료법의 특성, 이용할 특정의 약제학적 허용 담체 및 담당 의사의 지식과 전문가적 의견의 범위내의 기타 요인에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 조성물은 바람직하게는, 약 0.1 중량 % 내지 약 99.9 중량 %, 더욱 바람직하게는 약 20 중량 % 내지 약 80 중량 %, 가장 바람직하게는 약 40 중량 % 내지 약 70 중량 % 의 화합물을 함유한다.
상기 화합물외에 본 발명의 화합물은 약제학적 허용 담체를 함유한다. 상기 "약제학적 허용 담체" 의 용어는 사람 또는 하등 동물에게 투여하기 적당한, 하나 이상의 상용가능한 고체 또는 액체 충전 희석제 또는 캡슐화 물질을 의미한다.상기 "상용가능한" 의 용어는, 조성물의 성분이, 상용 조건하에 조성물의 약제학적 효력을 실질적으로 감소시키는 상호 작용을 일으키지 않는 방식으로, 본 화합물과 서로 혼합될 수 있는 것을 의미한다. 물론, 약제학적 허용 담체는 이들을 치료받을 사람 또는 하등 동물에게 투여하기 적당하도록 하는, 충분히 높은 순도 및 충분히 낮은 독성을 가져야 한다.
약제학적 허용 담체 또는 그의 성분으로서 작용할 수 있는 물질의 몇 가지 예로는, 락토스, 글루코스 및 수크로스와 같은 당; 옥수수전분 및 감자전분과 같은 전분; 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트와 같은 셀룰로스 및 그의 유도체; 분말 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 탈크; 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트와 같은 고체 윤활제; 칼슘 술페이트; 땅콩유, 면실유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 테오브로마유와 같은 식물성 오일; 폴리프로필렌 글리콜, 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 다가알콜; 알긴산; 트윈(Tweens, 등록상표)과 같은 유화제; 소듐 라우릴 술페이트와 같은 습윤제; 착색제; 향료; 부형제; 타정제; 안정화제; 항산화제; 보존제; 멸균정제수; 등장식염수; 및 포스페이트 완충용액을 들 수 있다.
본 화합물과 함께 사용될 약제학적 허용 담체의 선택은 기본적으로 화합물이 투여될 방법에 따라 결정된다.
본 화합물을 주사해야 한다면 비정맥적으로 주사하는 것이 바람직하며; 바람직한 약제학적 허용 담체는 pH 가 약 7.4 로 조절되어 있는, 혈액과 상용가능한 현탁화제를 함유한 멸균 생리식염수이다. 이러한 주사가능 조성물은 바람직하게는약 1 % 내지 약 50 % , 더욱 바람직하게는 약 5 % 내지 약 25 % 의 본 화합물을 함유하며, 또 바람직하게는 투여량 당 약 10 mg 내지 약 600 mg 의 본 화합물을 함유한다.
적당한 국소적용용 약제학적 허용 담체로는 로션, 크림, 겔 등에 사용하기 적합한 것들이 포함된다. 국소용 조성물은 바람직하게는 약 1 % 내지 약 50 % 의 에몰리언트, 더욱 바람직하게는 약 5 % 내지 약 25 % 의 에몰리언트를 함유한다. 이러한 국소용 조성물은 바람직하게는 약 0.1 % 내지 약 50 %, 더욱 바람직하게는 약 0.5 % 내지 약 10 % 의 본 화합물을 함유하며, 또 바람직하게는 투여량 당 약 5 mg 내지 약 3500 mg 의 본 화합물을 함유한다.
본 화합물의 바람직한 투여 형태는 경구 투여이다. 그러므로, 바람직한 단일 복용 형태는 정제, 캡슐제 등이며, 바람직하게는 약 5 mg 내지 약 3500 mg, 더욱 바람직하게는 약 10 mg 내지 약 1000 mg, 가장 바람직하게는 약 25 mg 내지 약 600 mg 인, 안전하고 유효한 양의 본 화합물을 함유한다. 경구 투여용 단일 복용 형태용 제제로 적당한 약제학적 허용 담체는 당해 분야에 공지되어 있다. 이들의 선택은 맛, 비용 및 저장중 안정성과 같은 2 차적 고려사항에 달려 있으며, 이 사항들은 본 발명의 목적에 있어 중요하지 않으며, 당해 업자가 쉽게 만들 수 있다.
본 화합물중 다수는 소수성이다. 수성 기재 조성물 또는 수성 매질에 혼화가능하거나 용해가능한 조성물을 제공하기 원한다면, 가용화제를 조성물에 첨가할 수 있다. 이러한 가용화제의 비제한적 예로 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에탄올 및 폴리옥시에틸렌 (35) 피마자유가 포함된다.
본 발명의 조성물에 적당한, 특히 바람직한 경구용 조성물 담체가 미국 특허 제 5,189,066 호 [ Kelm & Bruns, February 23, 1993, "Pharmaceutical Compositions of Tebufelone" ] 및 제 5,281,420 호 [ Kelm & Dobrozsi, January 25, 1994, "Solid Dispersion Compositions of Tebufelone" ] 에 개시되어 있으며, 참고로 본 명세서에 삽입하였다.
방법
본 발명의 또 다른 양태는 치료받아야 할 사람 또는 하등 동물에게 안전하고 유효한 양의 본 화합물을 투여함으로써, 염증을 특징으로 하는 질병을 치료 또는 예방하는 방법이다. 상기 "염증을 특징으로 하는 질병" 의 용어는 염증을 수반하는 것으로 공지된 상태를 의미하며, 관절염 (예로, 류마티스성 관절염, 골관절염, 건선성관절염, 연소성관절염, 라이터증후군, 감염성관절염 및 강직성척추염, 전신성루푸스, 홍반증(erythematosus) 및 통풍) 과 같은 상태 뿐만 아니라, 규명가능한 질병과 관련되거나 되지 않은 염증의 존재를 포함할 수 있다. 염증을 특징으로 하는 질병은 구강내 염증 (예로, 치은염 또는 치주 질환과 관련된 염증); 위장관내 염증 (예로, 궤양 및 자극성 장 질환과 관련된 염증); 피부 질환과 관련된 염증 (예로, 건선, 여드름 및 기타 피부 염증); 호흡기와 관련된 염증 (예로, 천식, 기관지염 및 알레르기); 및 중추신경계내 염증 (예로, 알츠하이머병) 을 더 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료받아야 할 사람 또는 하등 동물에게 안전하고 유효한 양의 본 화합물을 투여함으로써, 통증을 치료 또는 예방하는 방법이다.본 화합물을 투여함으로써 치료 또는 예방할 수 있는 통증에는 말초성 통증, 생리통, 치통 및 등 하부의 통증이 포함될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료 받아야 할 사람 또는 하등 동물에게 안전하고 유효한 양의 본 화합물을 투여함으로써, 염증 부위의 산화성 손상을 예방하는 방법이다. 특정 작용기전에 국한되지는 않지만, 본 화합물이 류코트리엔 합성을 저해함으로써 염증 부위에 뉴트로필 축적을 감소시키는 것으로 믿어진다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료 받아야 할 사람 또는 하등 동물에게 안전하고 유효한 양의 본 화합물을 투여함으로써 위 또는 십이지장 궤양 또는 미란을 치료 또는 예방하는 방법이다. 바람직한 본 화합물을 투여함으로써, 특히 에탄올 또는 비스테로이드성항염증약 (NSAID) 에 의해 유발된 궤양 또는 미란을 치료 및/또는 예방할 수 있다.
본 화합물의 위장관 안전성 또는 위보호 또는 위 치유 특성을 측정하는 적당한 시험이 공지되어 있다.
급성 위장관 안전성을 측정하는 방법은 하기 참고 문헌에 개시 및/또는 기재되어 있다: 문헌 [ Unangst, P.C., G.P. Shrum, D.T. Connor, R.D. Dyer, and D.J. Schrier, "Novel 1,2,4-Oxadiazoles and 1,2,4-Thiadiazoles as Dual 5-Lipoxygenase and Cyclooxygenase Inhibitors",J. Med. Chem., Vol. 35 (1992), pp. 3691-3698 ] 및 문헌 [ Segawa,Y, 0. Ohya, T. Abe, T. Omata,et al., "Antiinflammatory, Analgesic, and Antipyretic Effects and Gastrointestinal Toxicity of the New Anti-inflammatory Drug N-{ 3-[3- (piperidinylmethyl)phenoxy] propyl} carbamoylmethylthio]ethyl 1-(p-chlorobenzoyl) 5-Methoxy-2-methyl-3-indolylacetate",Arzneim.-Forsch./Drug Res., Vol. 42 (1992), pp. 954-992 ]. 상기 문헌에 개시된 방법에서, 화합물을 투여한 지 2 시간 후에 동물의 위를 전형적으로 관찰한다. 아만성 위장관 안전성을 측정하는 방법은 하기 참고 문헌에 개시 및/또는 기재되어 있다: 문헌 [ Melarange, R., C. Gentry,et al., "Anti-inflammatory and Gastrointestinal Effects of Nabumetone or Its Active Metabolite, 6-Methoxy-2-naphthylacetic Acid (6MNA)",Dig. Dis. Sci., Vol. 37 (1992), pp. 1847-1852 ] 및 문헌 [ Wong, S., S.J. Lee,et al., "Antiarthritic Profile of BF-389 - A Novel Anfi-inflammatory Agent With Low Ulcerogenic Liability",Agents Actions, Vol. 37 (1992), pp. 90-91 ].
급성 위보호를 측정하는 방법은 하기 참고 문헌에 개시 및/또는 기재되어 있다: 문헌 [ Playford, R.J., D.A. Versey, S. Haldane, M.R. Alison, and J. Calan, "Dose-dependent Effects of Fentanyl on Indomethacin-induced Gastric Damage", Digestion, Vol. 49 (1991), pp. 198-203 ]. 상기 문헌에 개시된 방법에서, 암컷 루이스 쥐(Lewis rat) (130-175 g) 에게, 위 손상 용량의 인도메타신을 투여하기 직전 및 2 시간 전에, 본 화합물 (40 mg/kg, 1 일 2 회) 또는 부형제를 경구 투여한다. 쥐는 4 시간 후에 CO2질식으로 희생된다. 위체 손상 (출혈 손상의 밀리미터) 을 디지털 영상으로 측정한다.
본 화합물의 바람직한 투여 형태는 경구투여이지만, 예를 들어 피부점막 (예로, 피부, 직장 등), 및 비경구투여 (예로, 피하주사, 근육내 주사, 동맥내 주사, 정맥내 주사 등) 와 같은 다른 공지된 투여 방법도 고려된다. 안 투여 및 흡입도 또한 포함된다. 따라서, 구체적인 투여 형태로, 경구, 경피, 점막, 설하, 비강내, 근육내, 정맥내, 복강내, 피하 및 국소 투여가 비제한적으로 포함된다.
본 화합물의 바람직한 투여량은 약 0.2 mg/kg 내지 약 70 mg/kg, 더욱 바람직하게는, 약 0.5 mg/kg 내지 약 12 mg/kg 의 범위이다. 바람직한 주사 투여량은 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg 의 본 화합물을 함유한다. 바람직한 국소 투여량은, 피부 표면에 적용한 약 1 mg/cm2내지 약 200 mg/cm2의 본 화합물을 함유한다. 바람직한 경구 투여량은 약 0.5 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 더욱 바람직하게는 약 1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 더더욱 바람직하게는 약 2 mg/kg 내지 약 10 mg/kg 의 본 화합물을 함유한다. 이러한 투여량을 바람직하게는 매일 약 1 회 내지 6 회, 더욱 바람직하게는 매일 약 2 회 내지 약 4 회 투여한다. 이러한 1 일 투여량을 바람직하게는 1 주 이상, 또 바람직하게는 2 주 이상, 또 바람직하게는 1 개월 이상, 또 바람직하게는 2 개월 이상, 또 바람직하게는 6 개월, 1 년, 2 년, 또는 그 이상 동안 투여한다.
조성물 및 방법 실시예
하기의 제한하지 않는 실시예로써 본 발명을 설명한다.
실시예 A
혼합 및 직접 압축 등의 통상적인 방법을 사용하여 하기의 제형을 갖는 정제 형태의 약제학적 조성물을 제조하였다:
성분 함량 (정제 당 mg)
화합물 1200
미소결정 셀룰로스100
소듐 전분 글리콜레이트 30
마그네슘스테아레이트 3
하루 두 번 경구 투여하였을 때, 상기 조성물은 류마티스성 관절염으로 고통받는 환자의 염증을 현저히 감소시켰다. 골관절염으로 고통받는 환자에게 하루 두 번 투여하였을 때 역시 탁월한 효과를 얻을 수 있었다.
실시예 B
통상적인 방법을 사용하여 하기의 제형을 갖는 캡슐 형태의 약제학적 조성물을 제조하였다:
성분 함량 (캡슐 당 mg)
화합물 2200
락토스캡슐의 부피를 채우는 양
상기의 캡슐을 하루 한번 구강 투여하여 류마티스성 관절염 또는 골관절염으로 고통받는 환자의 증상을 상당히 감소시켰다.
실시예 C
통상적인 방법을 사용하여 하기의 제형을 갖는 액체 형태의 약제학적 조성물을 제조하였다:
성분 함량
화합물 2200 mg
EtOH 4 ml
메틸셀룰로스 0.4 mg
증류수 76 ml
트윈 80 1.6 ml
상기 조성물 50 ml를 하루 한번 경구 투여하여 류마티스성 관절염 또는 골관절염으로 고통받는 환자의 증상을 상당히 감소시켰다.
실시예 D
통상적인 방법을 사용하여 하기의 제형을 갖는 액체 형태의 약제학적 조성물을 제조하였다:
성분 함량
미소 결정(micronoized) 화합물 1200 mg
아비셀(Avicel)(미소결정 셀룰로스) 50 mg
트윈 80 1.6 ml
메틸셀룰로스 0.4 mg
이온 제거수 80 ml
상기 조성물 50 ml를 하루 두번 경구 투여하여 류마티스성 관절염 또는 골관절염으로 고통받는 환자의 증상을 상당히 감소시켰다.
본 발명의 특정한 구현예에 대하여 기술하였지만, 본 발명의 요지와 범주를 벗어나지 않는 범위에서, 본원에 개시한 조성물로부터 다양한 변화와 조절을 줄 수 있다는 것이 당업자들에게 명백하다. 첨부된 청구항에서 본 발명의 범주안에 있는 이러한 모든 변형을 포함하도록 의도되었다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물:
    [화학식 Ⅰ]
    [상기 식에서,
    (a) n은1 또는 2이고;
    (b) X는O 또는 S이고;
    (c) Y는 각각 독립적으로 수소또는 C 1 -C 4 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고;
    (d) Z는수소, C 4 -C 6 의 분지쇄 알카닐 또는 C 3 -C 6 사이클로알카닐에서 선택되며;
    (e) R1는수소 또는 C(=N)-NHR 4 이고;
    (f) R2, R3및 R4는C 1 -C 6 직쇄 또는 단일-분지쇄 알킬이거나, 또는 R 2 및 R 3 가 함께 결합하여 5 또는 6-원 고리를 형성한다].
  2. 제 1 항에 있어서,Y는 각각 독립적으로 수소, 메틸 및 에틸로 이루어지는군에서 선택되는것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서, Y가 모두 메틸이고, Z는 t-부틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제2항에 있어서, X가 산소이고, R1이 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서, Y가 모두 메틸이고, Z는 t-부틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서, R2및 R3가 함께 결합하여 5-원 고리를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 2 항에 있어서, R1는 수소또는C(=N)-NHR4(여기서, R 4 는 메틸 또는 에틸이다)이고, R2및 R3는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1-메틸부틸, 에톡시, 벤질또는펜에틸로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 6 항에 있어서, Y가 모두 메틸이고, Z는 t-부틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 7 항에 있어서, X가 산소이고, R1는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 8 항에 있어서, R1은 C(=N)-NHR4이고, R2및 R4는 에틸이며, R3은 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
KR1019980705948A 1996-02-01 1997-01-30 항염증제로서유용한디히드로벤조푸란및관련화합물 KR100322400B1 (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/595,122 1996-02-01
US8/595,122 1996-02-01
US08/595,122 US5684031A (en) 1996-02-01 1996-02-01 Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents
PCT/US1997/001311 WO1997028145A1 (en) 1996-02-01 1997-01-30 Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR19990082220A KR19990082220A (ko) 1999-11-25
KR100322400B1 true KR100322400B1 (ko) 2002-05-09

Family

ID=24381828

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019980705948A KR100322400B1 (ko) 1996-02-01 1997-01-30 항염증제로서유용한디히드로벤조푸란및관련화합물

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5684031A (ko)
EP (1) EP0904270B1 (ko)
JP (1) JP3095423B2 (ko)
KR (1) KR100322400B1 (ko)
CN (1) CN1109680C (ko)
AT (1) ATE250594T1 (ko)
AU (1) AU730263B2 (ko)
BR (1) BR9707321A (ko)
CA (1) CA2244402C (ko)
DE (1) DE69725133T2 (ko)
DK (1) DK0904270T3 (ko)
ES (1) ES2208872T3 (ko)
MX (1) MX9806249A (ko)
NO (1) NO983527L (ko)
WO (1) WO1997028145A1 (ko)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5866579A (en) * 1997-04-11 1999-02-02 Synaptic Pharmaceutical Corporation Imidazole and imidazoline derivatives and uses thereof
DE60234057D1 (de) 2001-07-25 2009-11-26 Raptor Pharmaceutical Inc Zusammensetzungen und verfahren zur modulation des transports durch die blut-hirn-schranke
CN103259027A (zh) 2005-04-28 2013-08-21 普罗透斯数字保健公司 药物信息系统
KR20090071598A (ko) 2006-09-18 2009-07-01 랩터 파마슈티컬 인코포레이티드 수용체 결합 단백질(ｒａｐ)-접합체 투여에 의한 간 질환의 치료
PT2398500T (pt) 2009-02-20 2019-06-14 2 Bbb Medicines B V Sistema de entrega de medicamentos à base de glutationas
TWI556839B (zh) 2009-05-06 2016-11-11 研究室護膚股份有限公司 包含活性劑－磷酸鈣粒子複合物之皮膚遞送組成物及其使用方法
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3551456A (en) * 1968-04-18 1970-12-29 Universal Oil Prod Co Acetyl derivatives of substituted chromans and coumarans
JPS6031829B2 (ja) * 1975-06-26 1985-07-24 ウェルファイド株式会社 アミノアルコ−ル誘導体の製造法
FR2332010A1 (fr) * 1975-11-18 1977-06-17 Continental Pharma Amino-alcool heterocyclique, son sel et son procede de preparation
FR2370472A2 (fr) * 1976-11-10 1978-06-09 Continental Pharma Amino-alcool heterocyclique, son sel et son procede de preparation
CH615031A5 (ko) * 1976-04-30 1979-12-28 Gretag Ag
JPS6019305B2 (ja) * 1976-07-02 1985-05-15 ウェルファイド株式会社 ジヒドロベンゾフラン誘導体
JPS603305B2 (ja) * 1976-12-27 1985-01-26 エーザイ株式会社 ２，３―ジハイドロベンゾフラン誘導体
US4398028A (en) * 1977-01-14 1983-08-09 Sandoz Ltd. Bicyclic heterocyclic amino derivatives
US4130666A (en) * 1977-05-16 1978-12-19 Riker Laboratories, Inc. Anti-inflammatory method
IT1093805B (it) * 1978-01-31 1985-07-26 Erba Carlo Spa Derivati del 2h-benzofuran-3-one e procedimento per la loro preparazione
EP0026593A1 (en) * 1979-09-15 1981-04-08 Pfizer Limited Bicyclic keto- and amino- acids, esters and amides and pharmaceutical compositions thereof
US4470440A (en) * 1982-09-30 1984-09-11 Thor Harry A Impact producing tool
GR81257B (ko) * 1982-12-04 1984-12-11 Lilly Industries Ltd
EP0117675B1 (en) * 1983-02-19 1986-07-23 Beecham Group Plc Benzofuran and benzothiophene-carboxylic-acid derivatives
FI842738A (fi) * 1983-07-14 1985-01-15 Syntex Inc Aroylbenzofuran- och benzotiofenaettik- och propionsyror.
US4613611A (en) * 1983-10-14 1986-09-23 American Cyanamid Company Method of treating diabetes mellitus using arylglyoxals
AU4261285A (en) * 1984-06-01 1985-12-05 Tokyo Tanabe Company Limited 1-propanone derivatives
US4708966A (en) * 1986-06-27 1987-11-24 The Procter & Gamble Company Novel anti-inflammatory agents, pharmaceutical compositions and methods for reducing inflammation
EP0273647B1 (en) * 1986-12-27 1992-03-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Coumaran derivatives, their production and use
FR2613364B1 (fr) * 1987-04-01 1989-06-09 Adir Nouvelles amines tricycliques derivees du tetrahydro-5, 6, 7, 8 naphto (2, 3b) dihydro-2, 3 furanne, et du tetrahydro-6, 7, 8, 9 5h-benzocyclohepta (2, 3b) dihydro-2, 3 furanne, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2613365B1 (fr) * 1987-04-01 1989-07-28 Adir Nouveaux derives de l'amino tetrahydro-5, 6, 7, 8 naphto (2, 3b) furanne, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US4849428A (en) * 1987-11-23 1989-07-18 The Procter & Gamble Company Cyclic anti-inflammatory derivatives of di-tert-butylphenol compounds, compositions and use
US4982006A (en) * 1987-12-18 1991-01-01 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of certain substituted aromatic compounds
IL88674A0 (en) * 1987-12-18 1989-07-31 Norwich Eaton Pharma Preparation of certain substituted aromatic compounds
JPH07121933B2 (ja) * 1988-03-28 1995-12-25 キッセイ薬品工業株式会社 ジヒドロベンゾフラノン誘導体
JP2855341B2 (ja) * 1988-06-10 1999-02-10 武田薬品工業株式会社 新規２―置換クマラン誘導体
US4966907A (en) * 1988-08-12 1990-10-30 Merck & Co., Inc. 6-substituted 5-hydroxy-2,3-dihydrobenzofurans as inhibitors of leukotriene biosynthesis
GB8906166D0 (en) * 1989-03-17 1989-05-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
FR2645537B1 (fr) * 1989-04-05 1994-03-04 Fabre Medicament Pierre Nouveaux sulfonamides derives d'acides benzocycliques ou benzoheterocycliques, leur preparation et leur application en therapeutique
US4975457A (en) * 1989-09-25 1990-12-04 Merck & Co., Inc. Trans 2,3-disubstituted-2,3-dihydro-5-hydroxy-benzofurans as inhibitors of leukotriene biosynthesis
JP2808460B2 (ja) * 1989-11-16 1998-10-08 大正製薬株式会社 イミダゾール誘導体
EP0458970A4 (en) * 1989-11-17 1992-05-13 Meiji Milk Products Company Limited Benzofuran derivative, process for preparing the same, and pharmaceutical comprising the same as active ingredient
JPH03215485A (ja) * 1990-01-11 1991-09-20 Taisho Pharmaceut Co Ltd ベンゾチエニルイミダゾール誘導体
US5091533A (en) * 1990-03-12 1992-02-25 Merck Frosst Canada, Inc. 5-hydroxy-2,3-dihydrobenzofuran analogs as leukotriene biosynthesis inhibitors
WO1991014674A2 (en) * 1990-03-27 1991-10-03 Smithkline Beecham Corporation 5-lipoxygenase inhibitors
TW197435B (ko) * 1990-11-22 1993-01-01 Takeda Pharm Industry Co Ltd
TW229142B (ko) * 1992-04-15 1994-09-01 Nissan Detrochem Corp
JPH06263733A (ja) * 1993-01-14 1994-09-20 Sankyo Co Ltd ベンゼン誘導体
ES2301161T3 (es) * 1994-07-27 2008-06-16 Vanderbilt University Compuestos de dihidrobenzofurano y compuestos relacionados utiles como agentes anti-inflamatorios.
US5684002A (en) * 1994-09-07 1997-11-04 The Procter & Gamble Company Dihydorbenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents

Also Published As

Publication number Publication date
JPH11506120A (ja) 1999-06-02
JP3095423B2 (ja) 2000-10-03
WO1997028145A1 (en) 1997-08-07
NO983527L (no) 1998-09-28
KR19990082220A (ko) 1999-11-25
EP0904270A1 (en) 1999-03-31
US5684031A (en) 1997-11-04
AU1843097A (en) 1997-08-22
CN1109680C (zh) 2003-05-28
DK0904270T3 (da) 2003-12-01
ATE250594T1 (de) 2003-10-15
CA2244402C (en) 2003-10-07
DE69725133D1 (de) 2003-10-30
BR9707321A (pt) 1999-04-13
EP0904270B1 (en) 2003-09-24
ES2208872T3 (es) 2004-06-16
MX9806249A (es) 1998-11-30
CA2244402A1 (en) 1997-08-07
NO983527D0 (no) 1998-07-31
AU730263B2 (en) 2001-03-01
CN1210532A (zh) 1999-03-10
DE69725133T2 (de) 2004-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100322401B1 (ko) 항염증제로서유용한디히드로벤조푸란및관련화합물
KR100322402B1 (ko) 항염증제로서유용한디하이드로벤조퓨란및관련화합물
KR100249542B1 (ko) 디히드로벤조푸란, 및 항염증 약물로서 유용한 관련 화합물
KR100350920B1 (ko) 항염증제로서유용한디하이드로벤조퓨란및관련화합물
KR100322400B1 (ko) 항염증제로서유용한디히드로벤조푸란및관련화합물
EP0891346B1 (en) Dihydrobenzofuran compounds useful as anti-inflammatory agents
AU730292B2 (en) Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents
KR100322399B1 (ko) 항염증제로서유용한디히드로벤조푸란및관련화합물
CA2244245C (en) Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
N231 Notification of change of applicant
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20050207

Year of fee payment: 4

LAPS Lapse due to unpaid annual fee