JPH11506120A

JPH11506120A - 抗炎症薬として有用なジヒドロベンゾフランおよび関連化合物

Info

Publication number: JPH11506120A
Application number: JP9527759A
Authority: JP
Inventors: ザサードリッジウェイ，ジェームス，マディソン; ジャヌスツ，ジョン，マイケル
Original assignee: Procter and Gamble Co
Current assignee: Procter and Gamble Co
Priority date: 1996-02-01
Filing date: 1997-01-30
Publication date: 1999-06-02
Anticipated expiration: 2017-01-30
Also published as: JP3095423B2; EP0904270A1; CN1210532A; CA2244402C; CA2244402A1; US5684031A; EP0904270B1; NO983527D0; AU730263B2; MX9806249A; DE69725133T2; BR9707321A; NO983527L; WO1997028145A1; ATE250594T1; KR100322400B1; DE69725133D1; KR19990082220A; AU1843097A; CN1109680C

Abstract

(57)【要約】構造式（Ｉ）を有する化合物。該化合物を含む医薬組成物、および該化合物を用いる炎症または疼痛を治療する方法。［式中、（ａ）ｎは１から約３であり、（ｂ）ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ₂からなる群から選ばれ、（ｃ）Ｙは独立して、水素または炭素数１から約４個を有する直鎖、分枝鎖または環式アルキルであるか、または２つのＹは一緒に結合し、３から約７個の原子を有するアルカニル環を形成し、（ｄ）Ｚは水素または３から約１０個の水素以外の原子を有する直鎖、分枝鎖または環式アルキルであり、（ｅ）Ｒ₁は水素または直鎖、分枝鎖または環式アルキル、アリールまたはＣ(＝ＮＨ)-ＮＨＲ₄であり、および（ｆ）Ｒ₂、Ｒ₃、およびＲ₄は、独立して水素または炭素数１から１０個の直鎖、分枝鎖または環式アルキル、またはアリールであり、Ｒ₂およびＲ₃は互いに結合し、５または６原子を有する環を形成することが可能である。］

Description

【発明の詳細な説明】抗炎症薬として有用なジヒドロベンゾフランおよび関連化合物発明の分野本発明は、非ステロイド性抗炎症薬、特に置換ジヒドロベンゾフランおよび関連化合物に関するものである。発明の背景ある種のジヒドロベンゾフラン化合物およびそれに構造的に関連のある他の化合物は、有意な疾病改善活性（disease altering activities）を有することが発見された。そのような化合物、それらの調製法、およびそれらの使用が以下の文献に開示されている：1987年6月2日に、Doria、RomeoおよびCornoに発行された米国特許第4,670,457号、1989年7月18日に、Dobson、Loomans、MatthewsおよびMillerに発行された米国特許第4,849,428号；1978年1月1日に公開された、吉富製薬（株）の日本国特開昭53-005178号；Hammond,M.L.、I.E.Kopka、R.A.Zamb ias、C.G．Caldwell、J.Boger、F.Baker、T.Bach、S.LuellおよびD.E.Maclntyre の「ロイコトリエン生合成の抗酸化性阻害薬としての2,3-ジヒドロ-5-ベンゾフラノール（2,3-Dihydro-5-benzofuranols as Antioxidant-Based Inhibitors of Leukotriene Biosynthesis）」、J.Med.Chem.、第32巻（1989）、1006〜1020頁；Ortiz de Montellano,P.R.およびM.A.Correiaの「酸化的薬物代謝におけるチトクロームP-450の自殺的破壊（Suicidal Destruction of Cytochrome P-450 du ring Oxidative Drug Metabolism）」、Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.、第23巻（ 1983）、481〜503頁；Chakrabarti,J.K.、R.J.Eggleton、P.T.Gallagher、J.Har vey、T.A.Hicks、E.A.Kitchen、およびC.W.Smithの「抗炎症薬として可能な5-アシル-3-置換-ベンゾフラン2(3H)-オン（5-Acyl-3-substituted-benzofuran-2(3H )-ones as Potential Anti-inflammatory Agents）」、J.Med.Chem.、第30巻（1 987）、1663〜1668頁。有効な抗炎症、鎮痛および／または抗酸化活性を有する化合物を提供することが本発明の目的である。有害な副作用をほとんど起こさない該化合物を提供することが本発明のさらなる目的である。本発明化合物を用いて炎症および／または疼痛を治療する方法を提供することも本発明の目的である。発明の概要本発明化合物は下記の構造を有し、ここで（ａ）ｎは１から約３であり、（ｂ）ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ₂からなる群から選ばれ、（ｃ）Ｙは独立して、水素または炭素数１から約４個を有する直鎖、分枝鎖または環式アルキルであるか、または２つのＹは一緒に結合し、３から約７個の原子を有するアルカニル環を形成し、（ｄ）Ｚは水素または３から約１０個の水素以外の原子を有する直鎖、分枝鎖または環式アルキルであり、（ｅ）Ｒ₁は水素または直鎖、分枝鎖または環式アルキル、アリールまたはＣ(＝Ｎ)-ＮＨＲ₄であり、および（ｆ）Ｒ₂、Ｒ₃、およびＲ₄は、独立して水素、炭素数１から１０個の直鎖、分枝鎖または環式アルキル、またはアリールであり、Ｒ₂およびＲ₃は互いに結合し、水素以外の５または６原子を有する環を形成可能である。発明の詳細な説明特記しない限り、ここに用いられるように、「アルキル」または「アルカニル」とは、飽和または不飽和、非置換または置換された、直鎖、分枝鎖または環式炭化水素鎖を意味する。好適なアルキルは、Ｃ₁〜Ｃ₁₀であり、より好適なのはＣ₁〜Ｃ₈であり、特に好適なのはＣ₁〜Ｃ₄である。好適なアルキルは直鎖である。好適な分枝鎖アルキルは１つまたは２つの分枝を、好ましくは１つの分枝を有する。好適な環式アルキルは、単環であるか、または単環末端を有する直鎖である。好適なアルキルは、飽和である。不飽和アルキルは、１つ以上の二重結合または／および１つ以上の三重結合を有する。好適な不飽和アルキルは、１つまたは２つの二重結合または１つの三重結合を有し、より好ましくは１つの二重結合を有する。好適なアルキルは非置換である。好適な置換アルキルは、一、二、または三置換であり、より好ましくは一置換である。好適なアルキル置換基には、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ）、アリールオキシ（例えば、フェノキシ、クロロフェノキシ、トリルオキシ、メトキシフェノキシ、ベンジルオキシフェノキシ、アルキルオキシカルボニルフェノキシ、アシルオキシフェノキシ）、アシルオキシ（例えば、プロピオニルオキシ、ベンゾイルオキシ、アセトキシ）、カルバモイルオキシ、カルボキシ、メルカプト、アルキルチオ、アシルチオ、アリールチオ（例えば、フェニルチオ、クロロフェニルチオ、アルキルフェニルチオ、アルコキシフェニルチオ、ベンジルチオ、アルキルオキシカルボニルフェニルチオ）、アリール（例えば、フェニル、トリル、アルキルオキシフェニル、アルキルオキシカルボニルフェニル、ハロフェニル）、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、アミノ（例えば、アミノ、モノおよびジＣ₁〜Ｃ₃アルカニルアミノ、メチルフェニルアミノ、メチルベンジルアミノ）、Ｃ₁〜Ｃ₃アルカニルアミド、ウレイド、N'-アルキルウレイド、N,'N"-ジアルキルウレイド、N',N',N-トリアルキルウレイド、グアニジノ、N'-アルキルグアニジノ、N,'N"-ジアルキルグアニジノ、またはアルコキシカルボニルを含む。ここに用いられるように、「アリール」とは炭素数６から約１０個を有する非置換または置換された芳香族環を有する部分を意味する。好適なアリールは、フェニルおよびナフチルであり、最も好適なアリールはフェニルである。好適なアリールは、非置換である。好適な置換アリールは、一、二、または三置換であり、より好ましくは一置換である。好適なアリールの置換基には、ヒドロキシ、メルカプト、ハロ、メチル、エチルおよびプロピルを含む。ここに用いられるように、「ハロ」とはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。好適なハロは、フルオロ、クロロおよびブロモであり、より好適なのは、クロロおよびブロモ、特にクロロである。化合物本発明は下記の構造を有する化合物を含み、ここで（ａ）ｎは１から約３であり、（ｂ）ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ₂からなる群から選ばれ、（ｃ）Ｙは独立して、水素または炭素数１から約４個を有する直鎖、分枝鎖または環式アルキルであるか、または２つのＹは一緒に結合し、３から約７個の原子を有するアルカニル環を形成し、（ｄ）Ｚは水素または３から約１０個の水素以外の原子を有する直鎖、分枝鎖または環式アルキルであり、（ｅ）Ｒ₁は水素または直鎖、分枝鎖または環式アルキル、アリールまたはＣ(＝Ｎ)-ＮＨＲ₄であり、および（ｆ）Ｒ₂、Ｒ₃、およびＲ₄は、独立して水素、炭素数１から１０個の直鎖、分枝鎖または環式アルキル、またはアリールであり、Ｒ₂およびＲ₃は互いに結合し、水素以外の５または６原子を有する環を形成可能である。上記の構造式において、各Ｙは、水素、炭素数１から約４個の直鎖または分枝鎖アルカニル、および炭素数約３個の環式アルキル、シクロプロピルから独立して選ばれるか、または２つのＹは互いに結合し、環に炭素数３から約７個を有する環式アルカニル環を形成する。各Ｙは好ましくは水素、メチル、エチルまたはシクロプロピル；より好ましくは水素またはメチル；最も好ましくはメチルである。好ましくは両方のＹは同じである。２つのＹが互いに結合しサイクリック環を形成するとき、環は好ましくはシクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチル、より好ましくはシクロプロピルである。上記の構造式において、Ｚは好ましくは飽和である。Ｚは好ましくは炭素数約３から約８個、より好ましくは炭素数約４から約６個を有する分枝鎖アルカニルである。Ｚは好ましくは２つ以上の分枝を、より好ましくは２分枝を有する分枝鎖アルカニルである。好適な分枝鎖アルカニルＺには、t-ブチル、ネオペンチル、イソプロピルを含み、最も好適なのはt-ブチルである。好適な環式アルカニルＺには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルを含む。非置換フェニルまたはベンジルも好適なＺである。上記の構造式において、Ｒ₁自体は水素、直鎖、分枝鎖または環式アルキル、アリールまたはＣ(＝Ｎ)-ＮＨＲ₄である。上記の構造式において、Ｒ₂、Ｒ₃、およびＲ₄は、独立して水素、炭素数１から１０個の直鎖、分枝鎖または環式アルキルである。Ｒ₂およびＲ₃は互いに結合し、水素以外の５または６原子を有する環を形成することができる。他の好適なＲ₂およびＲ₃基には、アリールおよびアラルキルを含む。本発明の好適な化合物は、下記の表に示されるものを含む。薬理学的活性を決定および評価するために、当業者には公知の種々の測定法を用いて本発明化合物を動物において試験する。本発明化合物の抗炎症活性は、炎症反応の特徴である局所浮腫に拮抗する本発明化合物の能力を試験するよう計画された測定法を用いて、都合よく示すことができる。そのような既知の試験の例には、ラットカラゲナン浮腫試験、オキサゾロン誘発炎症マウス耳試験、およびマウスのアラキドン酸誘発炎症耳試験を含む。マウスにおけるフェニルベンゾキノン誘発苦悶試験、およびラットにおけるRandall&Selitto試験のような当該技術で既知のモデルにおいて鎮痛活性を試験することができる。もう１つの有用な当該技術で既知の試験は、急性よりはむしろ慢性の抗炎症活性、抗関節炎および抗吸収性活性を評価するのに有効なモデルであるラットアジュバンド関節炎試験である。これらおよび他の薬理活性の適切な試験は、1978年12月19日発行のMooreの米国特許第4,130,666号；1984年2月14日発行のKatsumiらの米国特許第4,431,656号；1984年4月3日発行のKatsumiらの米国特許第4,440,784号；1985年3月28日に公開されたKatsumiらの日本特許出願特願昭60-54315；1982年9月1日に公開された山之内製薬株式会社のヨーロッパ特許出願第0,059,090号；Opas,E.V.、R.J.Bonn eyおよびJ.L.Humesの「アラキドン酸により炎症を起こさせたマウス耳におけるプロスタグランジンおよびロイコトリエンの合成」、研究皮膚化学雑誌（The Jo urnal of Investigative Dermatology）、第84巻、第4号（1985）、253〜256頁；Swingle,K.F、R.L.BellおよびG.G.I.Mooreの「抗酸化薬の抗炎症活性」、抗炎症および抗リウマチ薬、第III巻、第4章、K.D.Rainsford編集、CRC Press,Inc.社、（1985）、105〜126頁；Adamkiewicz,V.W.、W.B.RiceおよびJ.D.McCollの「正常および副腎摘出ラットにおけるトリプシンの消炎効果」、生化学および生理学カナダ雑誌（Canadian Journal of Biochemistry & Physiology）、第33巻（195 5）、332〜339頁；Sellye,H.の「関節炎の病因における副腎皮質の関与に関する詳細な研究」、英国医学雑誌（British Madical Journal）、第2巻（1949）、11 29〜1135頁；およびWinter,C.A.、E.A.RisleyおよびG.W.Nussの「抗炎症薬の試験法としてのラット後肢におけるカラゲナン誘発浮腫」、実験的生物学および医学会予稿集（Proceedings of Society of Experimental Biology and Medicine ）、第111巻（1962）、544〜547頁；Otterness,I.およびM.L.Blivenの「非ステロイド性抗炎症薬を試験するための実験室的方法」、非ステロイド性抗炎症薬（ Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs）、第3章、J.G.Lombardino編集、John W iley & Sons,Inc.社、（1985）、111〜252頁；Hitchen,J.T.、S.Goldstein、L.S hemanoおよびJ.M.Beilerの「実験的に誘発した疼痛の３つのモデルにおける刺激薬の鎮痛効果」、薬力学（Arch.Int.Pharmacodyn.）、第169巻、第2号、（1967 ）、384〜393頁；Milne,G.M.およびT.M.Twomeyの「動物におけるピロキシカムの鎮痛特性および実験的に決定されたプラズマレベルとの相関」、薬剤および作用、第10巻、第1/2号（1980）、31〜37頁；Randall,L.O.およびJ.J.Selittoの「炎症組織での鎮痛活性の測定方法」、薬力学（Arch.Int.Pharmacodyn.）、第111巻、第4号(1957)、409〜419頁；Winter,C.A.およびL.Faltakerの「刺激薬および種々の抗侵害受容性薬の非経口投与により影響される侵害受容閾値」、薬理学的実験療法雑誌（J.Pharmacol.Exp.Ther.）、第148巻、第3号、（1965）、373〜379 頁；に開示され、および／またはこれらが参照され、これら全ての参考文献の開示は、本明細書に援用される。多くの抗炎症薬、特に非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）は、特に経口投与される時に、冑腸に望ましくない副作用を引き起こし、そのような副作用には潰瘍およびびらんを含む。これらの副作用は、しばしば無症候性であるので、入院を要するほど重篤となることがあり、死に至ることさえある。本発明の化合物は、他のNSAIDsと比較して、そのような胃腸への副作用が一般的に少ない。本発明のある化合物は、胃保護作用すら有し、特にエタノールまたは他のNSAIDsによって引き起こされる潰瘍およびびらんから胃および腸を保護する。ある種のNSAIDsが系統的に投与されると、ある種の肝臓酵素の全身レベルでの望ましくない増加を招く。本発明化合物は、肝臓酵素副作用が一般的にほとんどないか、または全くない。本発明に有用な化合物は、以下の一般的反応スキームを用いて調製することができる。グアニジンは、相応するアニリンを所望のグアニジンを生産する所望のアミジノスルホン酸と反応させることにより、１ステップで調製することができる。この方法は、通常所望のグアニジンを与えるが、時として最初に形成したグアニジンがスルホン酸試薬と反応して、別のアミジン基をアニリンの窒素に付加させることがある。合成実施例以下の実施例は、本発明化合物の合成に関するさらなる情報を提供するものであるが、これに制限されるものではない。実施例１ 2-(N-(7-t- ブチル-2,3-ジヒドロ-3,3-ジメチルベンゾ[b]フラン-5-イル)-アミノ )イミダゾリン 10mLのアセトニトリル中の0.3g（1.3mmol）の5-アミノ-7-t-ブチル-2,3-ジヒドロ-3,3-ジメチルベンゾ[b]フラン溶液に室温で、0.2g（1.3mmol）のイミダゾリン 2-スルホン酸（Maryanoffら、J.Org.Chem.、1986、第51巻、1882頁）を添加する。次いで反応物を一晩還流させる。室温にまで冷却すると、純粋なグアニジンが溶液から析出し、そして溶液から濾過して120mg（32％）の生成物を得る：mp264 ℃（decomp）。実施例２ N-[7-t- ブチル-2,3-ジヒドロ-3,3-ジメチル-ベンゾ[b]フラン-5-イル]-N-[N-エチルアミジノ]-N'-エチルグアニジン 5-アミノ-7-t-ブチル-2,3-ジヒドロ-3,3-ジメチル-ベンゾ[b]フラン（2.2g、1 0.2mmol）、N-エチルアミノイミノスルホン酸（10.2mmol、1.55g）（Maryanoff ら、J.Org.Chem.、1986、第51巻、1882頁）、およびイソプロパノール（75mL）の溶液を４日間還流させる。反応物を次いで室温にまで冷却し、イソプロパノールを蒸発させ、そして粗物質をフラッシュクロマトグラフイー（15％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃、生成物はドラーゲンドルフスプレーで着色する）で精製し、生成物（210mg、5％）をオフホワイト固体として得る。mp＞290℃。実施例３ 2-(N-(7-t- ブチル-2,3-ジヒドロ-3,3-ジメチルベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-アミノ)イミダゾリン 10mLのアセトニトリル中の0.33g（1.3mmol）の5-アミノ-7-t-ブチル-2,3-ジヒドロ-3,3-ジメチルベンゾ[b]チオフェン溶液に室温で、0.2g（1.3mmol）のイミダゾリン-2-スルホン酸（Maryanoffら、J.Org.Chem.、1986、第51巻、1882頁）を添加する。反応物を次いで一晩還流させる。室温にまで冷却すると、純粋なグアニジンが溶液から析出し、そして溶液から濾過して155mg（40％）の生成物を得る。組成物本発明の組成物は、安全で有効な量の本発明化合物、および薬剤的に許容可能な担体を含む。ここで用いられるように、「安全で有効な量」とは、健全な医学的判断の範囲内で、治療する状態に有意に肯定的な変化を誘発するに十分であるが、重篤な副作用を避けることのできる程度に少ない化合物の量（応分の利益／危険比で）を意味する。化合物の安全で有効な量は、治療する個々の条件、治療する患者の年齢および身体的状態、症状の重症度、治療の期間、併用療法の性質、用いられる個々の薬剤学的に許容可能な担体、担当の医師の知識および専門意見の範囲内の因子等により変化する。本発明の組成物には、好ましくは約０．１重量％から約９９．９重量％、より好ましくは約２０重量％から約８０重量％、そして最も好ましくは約４０重量％から約７０重量％の化合物を含む。本化合物に加えて、本発明の組成物は、薬剤学的に許容可能な担体を含む。ここで用いられるように「薬剤学的に許容可能な担体」という用語は、ヒトまたは下等動物での投与に適した１つ以上の適合する固体または液体の賦形希釈剤またはカプセル化物質を意味する。ここで用いられるように「適合する」という用語は、組成物の成分が、通常の使用状況において組成物の薬剤学的効力を実質的に減ずるような相互作用を示さないような方法で、本発明化合物と、およびお互いに一緒に混ぜることができることを意味する。薬剤学的に許容可能な担体は、勿論、治療するヒトまたは下等動物への投与に適したものとするために十分に高い純度および十分に低い毒性のものでなければならない。薬剤学的に許容可能な担体またはそれの成分として作用することのできる物質のいくつかの例としては、ラクトース、グルコースおよびショ糖のような糖類；コーンスターチおよび芋デンプンのようなデンプン；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、酢酸セルロースのようなセルロースおよびその誘導体；トラガント末；麦芽；ゼラチン；タルク；ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムのような固形潤滑剤；硫酸カルシウム；ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブオイル、コーン油およびカカオ脂のような植物油；プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールのようなポリオール；アルギン酸；Tween（登録商標）のような乳化剤；ラウリル硫酸ナトリウムのような湿潤剤；着色料；着香料；賦形剤；錠剤化剤（tableting agents）；安定剤；酸化防止剤；保存剤；発熱物質非含有水（pyro gen-free water）；生理食塩水；およびリン酸緩衝液がある。本発明化合物と共に用いられる薬剤学的に許容可能な担体の選択は、その化合物の投与方法によって本質的に決定される。本発明化合物が注射される場合、静注でない注射であることが好ましく、好ましい薬剤学的に許容可能な担体は、血液適合性懸濁剤を伴う無菌生理的食塩水であり、そのｐＨは約７．４に調整されている。そのような注射可能な組成物は、好ましくは約１％から約５０％の本発明化合物を、より好ましくは約５％から約２５％、また好ましくは用量あたり本発明化合物を約１０ｍｇから約６００ｍｇ含む。局所適用に適する薬剤学的に許容可能な担体は、ローション、クリーム、ゲル等における使用に適しているものを含む。局所用組成物は、好ましくは約１％から約５０％の皮膚軟化薬を、より好ましくは約５％から約２５％の皮膚軟化薬を含む。そのような局所用組成物は、好ましくは約０．１％から約５０％の本発明化合物を、より好ましくは約０．５％から約１０％、また好ましくは用量あたり本発明化合物を約５ｍｇから約３５００ｍｇ含む。本発明化合物の好ましい投与方法は、経口投与である。それゆえ好ましい単位剤形は、安全で有効な量の化合物を含む錠剤、カプセル等であり、それは好ましくは約５ｍｇから約３５００ｍｇ、より好ましくは約１０ｍｇから約１０００ｍｇ、最も好ましくは約２５ｍｇから約６００ｍｇ含む。経口投与のための単位剤形の調製に適した薬剤学的に許容可能な担体は、当該技術で公知である。それらの選択は、味、コスト、貯蔵時の安定性のような２次的要件におうものであり、本発明の目的には重要でなく、当業者は容易に決定することができる。本発明化合物の多くは、疎水性である。水性の組成物または水性媒体に可溶または混和できる組成物を得るのが望ましい場合、可溶化剤を組成物中に含むことができる。そのような可溶化剤の例には、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、およびポリオキシエチレン（３５）ヒマシ油を含むがこれらに制限されるものではない。本発明の組成物に適する特に好ましい経口組成物の担体は、1993年2月23日に発行されたKelmおよびBrunsの「テブフェロン（Tebufelone）の医薬組成物」と題する米国特許第5,189,066号および1994年1月25日に発行されたKelmおよびDobr ozsiの「テブフェロンの固形分散組成物」と題する米国特許第5,281,420号に開示されており、本明細書に援用される。方法本発明のもう１つの態様としては、本発明化合物の安全で有効な量を該治療が必要なヒトまたは下等動物に投与することによって、炎症を特徴とする疾病を治療または防ぐ方法である。ここで用いられるように「炎症を特徴とする疾病」という用語は、炎症を伴うことが知られている状態を意味し、同定しうる疾病と関連しているか否かにかかわらず、炎症の存在と同様に、関節炎（例えば、リウマチ様関節炎、変形性関節炎、乾癬性関節炎、若年性関節炎、ライター病、感染性関節炎、および強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデスおよび通風）のような状態を含むことができる。炎症を特徴とする疾病は、口腔における炎症（例えば、歯肉炎または歯周病に関連した炎症）、消化管における炎症（例えば、潰瘍および被刺激性腸疾患に関連した炎症）、皮膚疾患に関連した炎症（例えば、乾癬、ざ瘡、および他の皮膚炎症）、気道に関連した炎症（例えば、喘息、気管支炎、およびアレルギー）、中枢神経系における炎症（例えば、アルツハイマー病）をさらに含むことができる。本発明のもう１つの態様としては、本発明化合物の安全で有効な量を該治療が必要なヒトまたは下等動物に投与することによって、疼痛を治療または防ぐ方法である。本発明化合物の投与によって治療または防ぐことのできる疼痛には、末梢性疼痛、月経痛、歯痛、および腰痛を含むことができる。本発明のもう１つの態様としては、本発明化合物の安全で有効な量を該治療が必要なヒトまたは下等動物に投与することによって、炎症部位での酸化的損傷を防ぐ方法である。特定のメカニズムに限定されないが、本発明化合物はロイコトリエン合成を阻害することにより、炎症部位での好中球の集積を減少させるものと考えられている。本発明のもう１つの態様としては、本発明化合物の安全で有効な量を該治療が必要なヒトまたは下等動物に投与することによって、胃または十二指腸の潰瘍またはびらんを治療または防ぐ方法である。特に、エタノールまたは非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）によって引き起こされたそのような潰瘍またはびらんは、好ましい本発明化合物を投与することにより、治療および／または防ぐことができる。本発明化合物が胃腸に安全であるか、または胃保護または胃治癒特性を有するかを決定する適切な試験法は、既知である。急性の胃腸安全性を決定する方法は、以下に示す参考文献に開示されており、および／またはそれらの文献が参照される：Unangst,P.C.、G.P.Shrum、D.T.Con nor、R.D.Dyer、およびD.J.Schrierの「5-リポキシゲナーゼおよびシクロオキシゲナーゼの二重阻害薬としての新規の1,2,4-オキサジアゾールおよび1,2,4-チアジアゾール」、J.Med.Chem.、第35巻（1992）、3691〜3698頁；およびSegawa,Y. 、O.Ohya、T.Abe、T.Omataらの「新抗炎症薬、N-{3-[3-(ピペリジニルメチル)フェノキシ]プロピル}-カルバモイルメチルチオ]エチル1-(p-クロロベンゾイル)5- メトキシ-2-メチル-3-インドリルアセテートの抗炎症、鎮痛、および解熱効果および胃腸毒性」、Arzneim.-Forsch./Drug Res.、第42巻（1992）、954〜992頁。そこに開示されている方法において、動物の胃は通常化合物を投与２時間後、試験する。亜慢性の胃腸安全性を決定する方法は、以下に示す参考文献に開示されており、および／またはそれらの文献が参照される：Melarange,R.、C.Gentryらの「ナブメトンまたはその活性代謝物、6-メトキシ-2-ナフチル酢酸（6MNA）の抗炎症および胃腸効果」、Dig.Dis.Sci.、第37巻（1992）、1847〜1852頁；および、Wong,S.、S.J.Leeらの「潰瘍形成性の低い新規抗炎症薬、BF-389の抗関節炎特性」、薬剤の作用（Agents Actions）、第37巻（1992）、90〜91頁。急性の胃保護性を決定する方法は、以下に示す参考文献に開示されており、および／またはそれらの文献が参照される：Playford,R.J.、D.A.Versey、S.Halda ne、M.R.Alison、およびJ.Calanの「インドメタシン誘発胃障害におけるフェンタニルの用量依存性効果」、消化（Digestion）、第49巻（1991）、198〜203頁。そこで開示されている方法において、インドメタシンの胃障害用量を投与する２時間前および投与直前に本発明化合物（40mg/kg b.i.d.）または賦形剤を雌ルイスラット（130〜175g）に経口投与する。ラットを４時間後ＣＯ₂窒息によって犠牲にする。胃体部障害（出血性病変のミリメートル）をデジタル化画像法によって測定する。本発明化合物の好ましい投与方法は、経口投与であるが、他の既知の投与方法も考慮される。例えば、皮膚粘膜経由（例えば経皮、直腸内、等）および非経口（例えば、皮下注射、筋肉内注射、動脈内注射、静脈内注射、等）である。眼への適用および吸引も含む。このように特定の投与方法には、経口、経皮、経粘膜、舌下、鼻腔内、筋肉内、静脈内、腹腔内、皮下、および局所適用を含むが、これらに限定されない。本発明化合物の好ましい用量は、約０．２ｍｇ／ｋｇから約７０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇから約１２ｍｇ／ｋｇである。好ましい注射可能な用量は、本発明化合物を約０．１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ含む。好ましい局所適用用量は、皮膚表面に適用された本発明化合物を約１ｍｇ／ｃｍ² から約２００ｍｇ／ｃｍ²含む。好ましい経口投与用量は、約０．５ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、さらにより好ましくは約２ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇの本発明化合物を含む。そのような用量を、好ましくは毎日約１回から約６回、より好ましくは毎日約２回から約４回投与する。そのような１日量を、好ましくは少なくとも１週間、また好ましくは少なくとも２週間、また好ましくは少なくとも１カ月、また好ましくは少なくとも２カ月、また好ましくは少なくとも６カ月、１年、２年以上投与する。組成物および方法実施例下記の実施例は、本発明を説明するものであるが、これに制限されるものではない。実施例Ａ錠剤の形態の医薬組成物を、混合および直接圧縮のような慣用の方法によって調製する。配合は以下の通り。成分量（錠剤あたりのｍｇ）化合物１２００微結晶性セルロース１００デンプングリコレートナトリウム３０ステアリン酸マグネシウム３１日２回経口投与する場合、上記組成物はリウマチ様関節炎を患う患者における炎症を有意に減少させる。変形性関節炎を患う患者にこの組成物を１日に２回投与することにより著しい利益も得られる。実施例Ｂカプセル剤形の医薬組成物を慣用の方法で調製する。配合は以下の通り。成分量（カプセルあたりのｍｇ）化合物２２００ラクトースカプセルの容量まで充填上記カプセルを１日１回経口投与すると、リウマチ様関節炎または変形性関節炎に悩む患者の総体的症状を実質的に減少させる。実施例Ｃ液剤の医薬組成物を慣用の方法で調製する。配合は以下の通り。成分量化合物２２００ｍｇＥｔＯＨ４ｍｌメチルセルロース０．４ｍｇ蒸留水７６ｍｌ Tween 80（登録商標）１．６ｍｌ上記組成物５０ｍｌを１日１回経口投与すると、リウマチ様関節炎または変形性関節炎に悩む患者の症状を実質的に減少させる。実施例Ｄ液剤の医薬組成物を慣用の方法で調製する。配合は以下の通り。成分量微結晶（微粉化）２００ｍｇ化合物１ Avicel（微結晶性セルロース）５０ｍｇ Tween 80 １．６ｍｌメチルセルロース０．４ｍｇ脱イオン水８０ｍｌ上記組成物５０ｍｌを１日２回経口投与すると、リウマチ様関節炎または変形性関節炎に悩む患者の症状を実質的に減少させる。本発明の特定の具体例を示してきたが、本発明の精神および範囲から逸脱することなしに、ここで開示されている組成物の種々の変更および修正が可能であることは当業者にとって明らかである。以下の請求の範囲の各請求項において、本発明の範囲内にあるそのような全ての変形例を網羅することを意図するものである。

【手続補正書】【提出日】１９９８年９月１７日【補正内容】（１）請求の範囲を別紙の通り補正する。（２）明細書第２頁下から５行目，第４頁下から５行目および第５頁第１７行目の「Ｃ（＝Ｎ）−ＮＨＲ₄」をそれぞれ「Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲ₄」に補正する。請求の範囲１．下記の構造式を有する化合物であり、ここで（ａ）ｎは1から約３であり、（ｂ）ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ₂からなる群から選ばれ、（ｃ）Ｙは独立して、水素または炭素数１から約４個を有する直鎖、分枝鎖または環式アルキルであるか、または２つのＹは一緒に結合し、約３から約７個の原子を有するアルカニル環を形成し、（ｄ）Ｚは水素または３から約１０個の水素以外の原子を有する直鎖、分枝鎖または環式アルキルであり、（ｅ）Ｒ₁は水素または直鎖、分枝鎖または環式アルキル、アリールまたはＣ(＝ＮＨ)-ＮＨＲ₄であり、および（ｆ）Ｒ₂、Ｒ₃、およびＲ₄は、独立して水素、炭素数１から１０個の直鎖、分枝鎖または環式アルキル、またはアリールであり、Ｒ₂およびＲ₃は互いに結合し、水素以外の５または６原子を有する環を形成することが可能であることを特徴とする化合物。２．Ｘが酸素またはイオウであり、およびＲ₁は水素またはＣ(＝ＮＨ)-ＮＨＲ₄ であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。３．各Ｙが独立して水素、メチルおよびエチルからなる群から選ばれ、およびＺが２つの分枝を有する非置換Ｃ₄〜Ｃ₆分枝鎖アルカニル、非置換Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルカニル、およびフェニルからなる群から選ばれることを特徴とする請求項２に記載の化合物。４．両方のＹがメチルであり、およびＺがt-ブチルであることを特徴とする請求項３に記載の化合物。５．Ｒ₂およびＲ₃は、独立してＣ₁〜Ｃ₆の直鎖、１分枝鎖アルキルから選ばれるか、または互いに結合し、５または６員環を形成することを特徴とする請求項３に記載の化合物。６．Ｘが酸素であり、およびＲ₁が水素であることを特徴とする請求項５に記載の化合物。７．両方のＹがメチルであり、およびＺがt-ブチルであることを特徴とする請求項６に記載の化合物。８．Ｒ₂およびＲ₃が互いに結合し、５員環を形成することを特徴とする請求項７に記載の化合物。９．Ｒ₁は水素またはＣ(＝ＮＨ)-ＮＨＲ₄であり、ここでＲ₄はメチルまたはエチルであり、かつＲ₂およびＲ₃が水素、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1-メチルブチル、エトキシ、ベンジル、またはフェネチルからなる群から選ばれることを特徴とする請求項３に記載の化合物。１０．両方のＹがメチルであり、およびＺがt-ブチルであることを特徴とする請求項８に記載の化合物。１１．Ｘが酸素であり、およびＲ₁が水素であることを特徴とする請求項９に記載の化合物。１２．Ｒ₁がＣ(＝ＮＨ)-ＮＨＲ₄であり、Ｒ₂およびＲ₄がエチルであり、およびＲ₃が水素であることを特徴とする請求項１０に記載の化合物。１３．請求項１に記載の化合物および薬剤学的に許容可能な担体を含むことを特徴とする組成物。１４．請求項１に記載の化合物の安全で有効な量を該治療が必要なヒトまたは下等動物に投与することを特徴とする炎症または疼痛を治療する方法。１５．該治療が必要なヒトに、請求項１に記載の化合物を約１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇを毎日経口投与することを特徴とする関節炎を治療する方法。１６．請求項８に記載の化合物および薬剤学的に許容可能な担体を含むことを特徴とする組成物。１７．請求項８に記載の化合物の安全で有効な量を該治療が必要なヒトまたは下等動物に投与することを特徴とする炎症または疼痛を治療する方法。１８．該治療が必要なヒトに、請求項８に記載の化合物を約１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇを毎臼経口投与することを特徴とする関節炎を治療する方法。１９．請求項１２に記載の化合物および薬剤学的に許容可能な担体を含むことを特徴とする組成物。２０．請求項１２に記載の化合物の安全で有効な量を該治療が必要なヒトまたは下等動物に投与することを特徴とする炎症または疼痛を治療する方法。２１．該治療が必要なヒトに、請求項１２に記載の化合物を約１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇを毎日経口投与することを特徴とする関節炎を治療する方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＣ０７Ｄ 409/12 ２３３Ｃ０７Ｄ 409/12 ２３３ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ジャヌスツ，ジョン，マイケルアメリカ合衆国 45069 オハイオ州ウエストチェスターデザートスプリングスコート 7385

Claims

【特許請求の範囲】１．下記の構造式を有する化合物であり、ここで（ａ）ｎは１から約３であり、（ｂ）ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ₂からなる群から選ばれ、（ｃ）Ｙは独立して、水素または炭素数１から約４個を有する直鎖、分枝鎖または環式アルキルであるか、または２つのＹは一緒に結合し、約３から約７個の原子を有するアルカニル環を形成し、（ｄ）Ｚは水素または３から約１０個の水素以外の原子を有する直鎖、分枝鎖または環式アルキルであり、（ｅ）Ｒ₁は水素または直鎖、分枝鎖または環式アルキル、アリールまたはＣ(＝Ｎ)-ＮＨＲ₄であり、および（ｆ）Ｒ₂、Ｒ₃、およびＲ₄は、独立して水素、炭素数１から１０個の直鎖、分枝鎖または環式アルキル、またはアリールであり、Ｒ₂およびＲ₃は互いに結合し、水素以外の５または６原子を有する環を形成することが可能であることを特徴とする化合物。２．Ｘが酸素またはイオウであり、およびＲ₁は水素またはＣ(＝Ｎ)-ＮＨＲ₄であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。３．各Ｙが独立して水素、メチルおよびエチルからなる群から選ばれ、およびＺが２つの分枝を有する非置換Ｃ₄〜Ｃ₆分枝鎖アルカニル、非置換Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルカニル、およびフェニルからなる群から選ばれることを特徴とする請求項２に記載の化合物。４．両方のＹがメチルであり、およびＺがt-ブチルであることを特徴とする請求項３に記載の化合物。５．Ｒ₂およびＲ₃は、独立してＣ₁〜Ｃ₆の直鎖、１分枝鎖アルキルから選ばれるか、または互いに結合し、５または６員環を形成することを特徴とする請求項３に記載の化合物。６．Ｘが酸素であり、およびＲ₁が水素であることを特徴とする請求項５に記載の化合物。７．両方のＹがメチルであり、およびＺがt-ブチルであることを特徴とする請求項６に記載の化合物。８．Ｒ₂およびＲ₃が互いに結合し、５員環を形成することを特徴とする請求項７に記載の化合物。９．Ｒ₁は水素またはＣ(＝Ｎ)-ＮＨＲ₄であり、ここでＲ₄はメチルまたはエチルであり、かつＲ₂およびＲ₃が水素、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、 n-ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1-メチルブチル、エトキシ、ベンジル、またはフェネチルからなる群から選ばれることを特徴とする請求項３に記載の化合物。１０．両方のＹがメチルであり、およびＺがt-ブチルであることを特徴とする請求項８に記載の化合物。１１．Ｘが酸素であり、およびＲ₁が水素であることを特徴とする請求項９に記載の化合物。１２．Ｒ₁がＣ(＝Ｎ)-ＮＨＲ₄であり、Ｒ₂およびＲ₄がエチルであり、およびＲ₃ が水素であることを特徴とする請求項１０に記載の化合物。１３．請求項１に記載の化合物および薬剤学的に許容可能な担体を含むことを特徴とする組成物。１４．請求項１に記載の化合物の安全で有効な量を該治療が必要なヒトまたは下等動物に投与することを特徴とする炎症または疼痛を治療する方法。１５．該治療が必要なヒトに、請求項１に記載の化合物を約１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇを毎日経口投与することを特徴とする関節炎を治療する方法。１６．請求項８に記載の化合物および薬剤学的に許容可能な担体を含むことを特徴とする組成物。１７．請求項８に記載の化合物の安全で有効な量を該治療が必要なヒトまたは下等動物に投与することを特徴とする炎症または疼痛を治療する方法。１８．該治療が必要なヒトに、請求項８に記載の化合物を約１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇを毎日経口投与することを特徴とする関節炎を治療する方法。１９．請求項１２に記載の化合物および薬剤学的に許容可能な担体を含むことを特徴とする組成物。２０．請求項１２に記載の化合物の安全で有効な量を該治療が必要なヒトまたは下等動物に投与することを特徴とする炎症または疼痛を治療する方法。２１．該治療が必要なヒトに、請求項１２に記載の化合物を約１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇを毎日経口投与することを特徴とする関節炎を治療する方法。