JP3095421B2 - 抗炎症薬として有用なジヒドロベンゾフランおよび関連化合物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、非ステロイド性抗炎症薬、特に置換ジヒド
ロベンゾフランおよび関連化合物に関するものである。

発明の背景 ある種のジヒドロベンゾフラン化合物およびそれに構
造的に関連のある他の化合物は、有意な疾病病改善活性
（disease altering activities）を有することが発見
された。そのような化合物、それらの調製法、およびそ
れらの使用が以下の文献に開示されている:1987年６月
２日に、Doria、RomeoおよびCornoに発行された米国特
許第4,670,457号、1989年７月18日に、Dobson、Looman
s、MatthewsおよびMillerに発行された米国特許第4,84
9,428号;1978年１月１日に公開された、吉富製薬（株）
の日本国特開昭53−005178号；Ηammond,M.L.、I.E.Kop
ka、R.A.Zambias、C.G.Caldwell、J.Boger、T.Baker、
T.Bach、S.LuellおよびD.E.Maclntyreの「ロイコトリエ
ン生合成の抗酸化性阻害薬としての2,3−ジヒドロ−５
−ベンゾフラノール（2,3−Dihydro−５−benzofuranol
s as Antioxidant−Based Inhibitors of Leukotriene
Biosynthesis）」、J.Med.Chem.、第32巻（1989）、100
6〜1020頁;Ortiz de Montellano,P.R.およびM.A.Correi
aの「酸化的薬物代謝におけるチトクロームＰ−450の自
殺的破壊（Suicidal Destruction of Cytochrome P−45
0 during Oxidative Drug Metabolism）」、Ann.Rev.Ph
armacol.Toxicol.、第23巻（1983）、481〜503頁;Chakr
abarti,J.K.、R.J.Eggleton、P.T.Gallagher、J.Harve
y、T.A.Hicks、E.A.Kitchen、およびC.W.Smithの「抗炎
症薬として可能な５−アシル−３−置換−ベンゾフラン
−２（３Η）−オン（５−Acyl−３−substituted−ben
zofuran−２（３Η）−ones as Potential Anti−infla
mmatory Agents）」、J.Med.Chem.、第30巻（1987）、1
663〜1668頁。

有効な抗炎症、鎮痛および／または抗酸化活性を有す
る化合物を提供することが本発明の目的である。

有害な副作用をほとんど起こさない該化合物を提供す
ることが本発明のさらなる目的である。

本発明化合物を用いて炎症および／または疼痛を治療
する方法を提供することも本発明の目的である。

発明の概要 本発明化合物は下記の構造式を有し、 ここで（ａ）ｎは１から約３であり、 （ｂ）ＸはＯ、Ｓ、SO、またはSO₂からなる群から選ば
れ、 （ｃ）Ｙは独立して、水素または炭素数１から約４個を
有する直鎖、分枝鎖または環式アルキルであるか、また
は２つのＹは一緒に結合し、３から約７個の原子を有す
るアルカニル環を形成し、 （ｄ）Ｚは水素または３から約10個の水素以外の原子を
有する直鎖、分枝鎖または環式アルキルであり、 （ｅ）ＷはＯまたはＳであり、および （ｆ）R₁、R₂およびR₃は独立して水素、炭素数１から10
個を有する直鎖、分枝鎖または環式アルキル、アリー
ル、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、
またはアルコキシであるか、またはR₁、R₂およびR₃は、
結合して各環が３から約７個の原子を有する１つ以上の
環を形成し、ここで１から３個の原子はヘテロ原子であ
ることができる。

発明の詳細な説明 特記しない限り、ここに用いられるように、「アルキ
ル」または「アルカニル」とは、飽和または不飽和、非
置換または置換された、直鎖、分枝鎖または環式炭化水
素鎖を意味する。好適なアルキルは、C₁〜C₁₀であり、
より好適なのはC₁〜C₈であり、特に好適なのはC₁〜C₄で
ある。好適なアルキルは直鎖である。好適な分枝鎖アル
キルは１つまたは２つの分枝を、好ましくは１つの分枝
を有する。好適な環式アルキルは、単環であるか、また
は単環末端を有する直鎖である。好適なアルキルは、飽
和である。不飽和アルキルは、１つ以上の二重結合また
は／および１つ以上の三重結合を有する。好適な不飽和
アルキルは、１つまたは２つの二重結合または１つの三
重結合、より好ましくは１つの二重結合を有する。好適
なアルキルは非置換である。好適な置換アルキルは、
一、二、または三置換であり、より好ましくは一置換で
ある。好適なアルキルの置換基には、ハロ、ヒドロキ
シ、オキソ、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ）、アリールオ
キシ（例えば、フェノキシ、クロロフェノキシ、トリル
オキシ、メトキシフェノキシ、ベンジルオキシフェノキ
シ、アルキルオキシカルボニルフェノキシ、アシルオキ
シフェノキシ）、アシルオキシ（例えば、プロピオニル
オキシ、ベンゾイルオキシ、アセトキシ）、カルバモイ
ルオキシ、カルボキシ、メルカプト、アルキルチオ、ア
シルチオ、アリールチオ（例えば、フェニルチオ、クロ
ロフェニルチオ、アルキルフェニルチオ、アルコキシフ
ェニルチオ、ベンジルチオ、アルキルオキシカルボニル
フェニルチオ）、アリール（例えば、フェニル、トリ
ル、アルキルオキシフェニル、アルキルオキシカルボニ
ルフェニル、ハロフェニル）、ヘテロサイクリル、ヘテ
ロアリール、アミノ（例えば、アミノ、モノおよびジC₁
〜C₃アルカニルアミノ、メチルフェニルアミノ、メチル
ベンジルアミノ）、C₁〜C₃アルカニルアミド、ウレイ
ド、Ｎ′−アルキルウレイド、Ｎ′,N″−ジアルキルウ
レイド、Ｎ′,N′,N−トリアルキルウレイド、グアニジ
ノ、Ｎ′−アルキルグアニジノ、Ｎ′,N″−ジアルキル
グアニジノ、またはアルコキシカルボニルを含む。

ここに用いられるように、「アルコキシ」とは−Ｏ−
アルキルを意味する。

ここに用いられるように、「アリール」とは炭素数６
から約10個を有する非置換または置換された芳香族環を
有する部分を意味する。好適なアリールは、フェニルお
よびナフチルであり、最も好適なアリールはフェニルで
ある。好適なアリールは、非置換である。好適な置換ア
リールは、一、二、または三置換であり、より好ましく
は一置換である。好適なアリールの置換基には、ヒドロ
キシ、メルカプト、ハロ、メチル、エチルおよびプロピ
ルを含む。

ここに用いられるように、「ヘテロサイクリル」とは
２から約６個の炭素原子およびＯ、ＳおよびＮから選ば
れる１から約４個のヘテロ原子含む、３から約８個の環
原子を有する飽和または不飽和非芳香族環を有する部分
を意味する。好適なヘテロサイクリルは、飽和である。
好適なヘテロサイクリルは、環に１または２個のヘテロ
原子、また好ましくは環に１個のヘテロ原子を含む、環
に５または６原子を有する。特定の好適なヘテロサイク
リルには、ピペリジニル、テトラヒドロチエニル、ピロ
リジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリ
ニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニ
ル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリジニル、ピラゾ
リジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、
チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、アゼピニル、オ
キセピニル、チエピニル、トリアゾリジニル、テトラゾ
リジニルを含む。ヘテロサイクリルは、非置換または置
換、好ましくは非置換である。好適な置換ヘテロサイク
リルは、一、二、または三置換であり、より好ましくは
一置換である。好適なヘテロサイクリルの置換基には、
アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキ
シ、カルボキシ、カルバミルオキシ、チオ、アミノ、ア
ミド、ウレイド、グアニジノ、チオカルバムアミド、チ
オウレイドを含む。

ここに用いられるように、「ヘテロアリール」とは、
１から５個の炭素原子およびＯ、ＳおよびＮから選ばれ
る１から４個のヘテロ原子を含む、５または６原子の芳
香族環を有する部分を意味する。好適なヘテロアリール
基は、環に１から３個のヘテロ原子を、また好ましくは
環に１または２個のヘテロ原子を含む。特定の好適なヘ
テロアリールには、フリル、チエニル、窒素が非置換ま
たはアルキル置換されたピロリル、チアゾリル、オキサ
ゾリル、窒素が非置換またはアルキル置換された５−イ
ミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、窒素
が非置換またはアルキル置換されたピラゾリル、オキサ
ジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾ
リル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルを含む。縮
合ヘテロアリールには、イミダゾチアゾリニル、イミダ
ゾピリジニル、イミダゾイミダゾリニル、インドリル、
キノリル、イソキノリルを含む。ヘテロアリール基は、
非置換または置換、好ましくは非置換である。好適な置
換ヘテロアリールは、一、二、または三置換であり、よ
り好ましくは一置換である。好適なヘテロアリールの置
換基には、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、
チオ、ニトロ、アミノ、アミド、ウレイド、グアニジ
ノ、チオカルバムアミド、チオウレイドを含む。

ここに用いられるように、「ハロ」とはフルオロ、ク
ロロ、ブロモまたはヨードを意味する。好適なハロは、
フルオロ、クロロおよびブロモであり、より好適なの
は、クロロおよびブロモ、特にクロロである。

化合物 本発明は下記の構造を有する化合物を含み、 ここで（ａ）ｎは１から約３であり、 （ｂ）ＸはＯ、Ｓ、SO、またはSO₂からなる群から選ば
れ、 （ｃ）Ｙは独立して、水素または炭素数１から約３個を
有する直鎖、分枝鎖または環式アルキルであるか、また
は２つのＹは一緒に結合し、３から約７個の水素以外の
原子を有するアルカニル環を形成し、 （ｄ）Ｚは水素または３から約10個の水素以外の原子を
有する直鎖、分枝鎖または環式アルキルであり、 （ｅ）ＷはＯまたはＳであり、および （ｆ）R₁、R₂およびR₃は独立して水素、炭素数１から約
10個を有する直鎖、分枝鎖または環式アルキル、アリー
ル、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、
またはアルコキシであるか、またはR₁、R₂およびR₃は、
結合して各環が３から約７個の原子を有する１つ以上の
環を形成し、ここで１から３個の原子はヘテロ原子であ
ることができる。

上記の構造式において、各Ｙは、水素、炭素数１から
約４個の非置換直鎖または分枝鎖アルカニル、および炭
素数約３個の環式アルキル、（例えば、シクロプロピ
ル）から独立して選ばれるか、または２つのＹは互いに
結合し、環に炭素数３から約７個を有する非置換環式ア
ルカニル環を形成する。各Ｙは好ましくは水素、メチ
ル、エチルまたはシクロプロピル；より好ましくは水素
またはメチル；最も好ましくはメチルである。好ましく
は両方のＹは同じである。２つのＹが互いに結合しサイ
クリック環を形成するとき、環は好ましくはシクロプロ
ピル、シクロブチルまたはシクロペンチル、より好まし
くはシクロプロピルである。

上記の構造式において、Ｚは非置換分枝鎖または環式
アルキル、および非置換またはアルカニル置換フェニ
ル、またはベンジルから選ばれ、Ｚは３から約10個の水
素以外の原子を有する。Ｚは好ましくは飽和である。

Ｚは好ましくは炭素数約３から約10個、より好ましく
は炭素数約４から約６個を有する分枝鎖アルカニルであ
る。Ｚは好ましくは２つ以上の分枝を、より好ましくは
２分枝を有する分枝鎖アルカニルである。好適な分枝鎖
アルカニルＺには、ｔ−ブチル、ネオペンチル、イソプ
ロピルを含み、最も好適なのはｔ−ブチルである。好適
な環式アルカニルＺには、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル
を含む。好適な環式アルカニルＺには、末端にシクロプ
ロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルを有するメ
チルまたはエチルも含み、特にシクロプロピルメチルま
たはシクロプロピルエチルが好適である。非置換フェニ
ルまたはベンジルも好適なＺである。

上記の構造式において、R₁、R₂およびR₃は独立して水
素、炭素数１から10個を有する直鎖、分枝鎖または環式
アルキルである。R₁およびR₂および／またはR₃は、一緒
に結合して各環に約３から約７個の炭素原子を有する環
式アルカニル環を形成し、ここで１つから３個の原子は
Ｏ、Ｎ、またはＳから選ばれるヘテロ原子であることが
できる。他の好適なＲ基には、アリール、ヘテロサイク
リル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、またはアルコキシ
を含む。

本発明の好適な化合物は、下記の表に示されるものを
含む。

薬理学的活性を決定および評価するために、当業者に
は公知の種々の測定法を用いて本発明化合物を動物にお
いて試験する。本発明化合物の抗炎症活性は、炎症反応
の特徴である局所浮腫に拮抗する本発明化合物の能力を
試験するよう計画された測定法を用いて、都合よく示す
ことができる。そのような既知の試験の例には、ラット
カラゲナン浮腫試験、オキサゾロン誘発炎症マウス耳試
験、およびマウスのアラキドン酸誘発炎症耳試験を含
む。マウスにおけるフェニルベンゾキノン誘発苦悶試
験、およびラットにおけるRandall＆Selitto試験のよう
な当該技術で既知のモデルにおいて鎮痛活性を試験する
ことができる。もう１つの有用な当該技術で既知の試験
は、急性よりはむしろ慢性の抗炎症活性、抗関節炎およ
び抗吸収性活性を評価するのに有効なモデルであるラッ
トアジュバンド関節炎試験である。

これらおよび他の薬理活性の適切な試験は、1978年12
月19日発行のMooreの米国特許第4,130,666号;1984年２
月14日発行のKatsumiらの米国特許第4,431,656号;1984
年４月３日発行のKatsumiらの米国特許第4,440,784号;1
985年３月28日に公開されたKatsumiらの日本特許出願特
願昭60−54315;1982年９月１日に公開された山之内製薬
株式会社のヨーロッパ特許出願第0,059,090号;Opas,E.
V.、R.J.BonneyおよびJ.L.Humesの「アラキドン酸によ
り炎症を起こさせたマウス耳におけるプロスタグランジ
ンおよびロイコトリエンの合成」、研究皮膚化学雑誌
（The Journal of Investigative Dermatology）、第84
巻、第４号（1985）、253〜256頁;Swingle,K.F.、R.L.B
ellおよびG.G.I.Mooreの「抗酸化薬の抗炎症活性」、抗
炎症および抗リウマチ薬、第III巻、第４章、K.D.Rains
ford編集、CRC Press,Inc.社、（1985）、105〜126頁;A
damkiewicz,V.W.、W.B.RiceおよびJ.D.McCollの「正常
および副腎摘出ラットにおけるトリプシンの消炎効
果」、生化学および生理学カナダ雑誌（Canadian Journ
al of Biochemistry＆Physiology）、第33巻（1955）、
332〜339頁;Sellye,Η．の「関節炎の病因における副腎
皮質の関与に関する詳細な研究」、英国医学雑誌（Brit
ish Madical Journal）、第２巻（1949）、1129〜1135
頁；およびWinter,C.A.、E.A.RisleyおよびG.W.Nussの
「抗炎症薬の試験法としてのラット後肢におけるカラゲ
ナン誘発浮腫」、実験的生物学および医学会予稿集（Pr
oceedings of Society of Experimental Biology and M
edicine）、第111巻（1962）、544〜547頁;Otterness,
I.およびM.L.Blivenの「非ステロイド性抗炎症薬を試験
するための実験室的方法」、非ステロイド性抗炎症薬
（Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs）、第３章、
J.G.Lombardino編集、John Wiley＆Sons,Inc.社、（198
5）、111〜252頁；Ηitchen,J.T.、S.Goldstein、L.She
manoおよびJ.M.Beilerの「実験的に誘発した疼痛の３つ
のモデルにおける刺激薬の鎮痛効果」、薬力学（Arch.I
nt.Pharmacodyn.）、第169巻、第２号、（1967）、384
〜393頁;Milne,G.M.およびT.M.Twomeyの「動物における
ピロキシカムの鎮痛特性および実験的に決定されたプラ
ズマレベルとの相関」、薬剤および作用、第10巻、第1/
2号（1980）、31〜37頁;Randall,L.O.およびJ.J.Selitt
oの「炎症組織での鎮痛活性の測定方法」、薬力学（Arc
h.Int.Pharmacodyn.）、第111巻、第４号（1957）、409
〜419頁;Winter,C.A.およびL.Faltakerの「刺激薬およ
び種々の抗侵害受容性薬の非経口投与により影響される
侵害受容閾値」、薬理学的実験療法雑誌（J.Pharmacol.
Exp.Ther.）、第148巻、第３号、（1965）、373〜379
頁；に開示され、および／またはこれらが参照され、こ
れら全ての参考文献の開示は、本明細書に援用される。

多くの抗炎症薬、特に非ステロイド性抗炎症薬（NSAI
Ds）は、特に経口投与される時に、胃腸に望ましくない
副作用を引き起こし、そのような副作用には潰瘍および
びらんを含む。これらの副作用は、しばしば無症候性で
あるので、入院を要するほど重篤となることがあり、死
に至ることさえある。本発明の化合物は、他のNSAIDsと
比較して、そのような胃腸への副作用が一般的に少な
い。本発明のある化合物は、胃保護作用すら有し、特に
エタノールまたは他のNSAIDsによって引き起こされる潰
瘍およびびらんから胃および腸を保護する。

ある種のNSAIDsが系統的に投与されると、ある種の肝
臓酵素の全身レベルでの望ましくない増加を招く。本発
明化合物は、肝臓酵素副作用が一般的にほとんどない
か、または全くない。

本発明に有用な化合物は、以下の一般的反応スキーム
を用いて調製することができる。

出発置換ベンゼン化合物は、硫酸中、硝酸でニトロ化
することができ、そして得られるニトロ化合物を対応す
るアニリンに接触還元することができる。このアニリン
は異なる置換程度を有するウレアへの主要中間体であ
る。イソシアナートまたはチオイソシアナートとの反応
により、N,N′−二置換ウレアまたはチオウレアを得
る。同じアニリン化合物をホスゲンまたはチオホスゲン
と反応させ、対応するイソシアナートまたはチオイソシ
アナートを得ることができ、これをアミンと反応させ、
N,N′,N′−三置換ウレアまたはチオウレアを得ること
ができる。アルデヒドを用いるアニリン中間体との還元
的アミノ化により置換アニリンを得て、これを次いでイ
ソシアナートまたはチオイソシアナートと反応させて、
N,N′−二置換ウレアまたはチオウレアを得る。

ニトロ化ベンゼンをZn末で還元して、ヒドロキシルア
ミンを得ることができ、これを次いでイソシアナートま
たはチオイソシアナートと反応させ、Ｎ−ヒドロキシ−
Ｎ′−置換ウレアまたはチオウレアを得る。

合成実施例 以下の実施例は、本発明化合物の合成に関するさらな
る情報を提供するものであるが、これに制限されるもの
ではない。

実施例１ Ｎ−（７−ｔ−ブチル−2,3−ジヒドロ−3,3−ジメチル
−５−ベンゾフラニル）−Ｎ′−メチルウレア ステップ1:7−ｔ−ブチル−2,3−ジヒドロ−3,3−ジメ
チル−５−ニトロ−ベンゾフラン 氷酢酸（80mL）の中の７−ｔ−ブチル−2,3−ジヒド
ロ−3,3−ジメチルベンゾフラン（10.0g、49.0mmol）溶
液に70％HNO₃（4.0mL、5.7g、63.7mmol）を滴下する。
添加の過程で、反応混合物は深緑色に暗色化する。反応
をTLC（２％EtOAc/ヘキサン）によってモニターし、そ
して22℃で４時間撹拌する。次いで反応混合物をEt₂O
（100mL）およびΗ₂O（2x100mL）間で分配する。エーテ
ル層を飽和Na₂CO₃水溶液（50mL）で洗浄し、乾燥させ
（MgSO₄）、濾過し、そして赤色固体（9.12g）にまで蒸
発させる。ヘキサンからの結晶化により、表題化合物を
オレンジ色柱状晶として得る（22.6g、18.5％）。２番
晶は、若干純度の劣る物質として得て（4.93g、40.3
％）、これをさらなる精製なしに使用した、mp＝93〜94
℃。

ステップ2:5−アミノ−７−ｔ−ブチル−2,3−ジヒドロ
−3,3−ジメチルベンゾフラン 無水EtOH（60ml）中、７−ｔ−ブチル−2,3−ジヒド
ロ−3,3−ジメチル−５−ニトロ−ベンゾフラン（2.2
g、8.8mmol）および10％パラジウムカーボン（200mg）
の懸濁液をΗ_２圧40psiでparr水素化装置により３時間2
2℃で水素化する。反応の完了をTLC（ヘキサン:EtOAc、
19:1、Dragendorff試薬により視覚化）により判断す
る。反応混合物をセライトを通して濾過し、そして蒸発
させて表題化合物を紫色固体として得て（1.7g、88
％）、これをさらなる精製なしに使用する。

ステップ3:N−（７−ｔ−ブチル−2,3−ジヒドロ−3,3
−ジメチル−５−ベンゾフラニル）−Ｎ′−メチルウレ
ア メチルイソシアナート（0.14mL、2.28mmol）をEt₂O
（5mL）中の５−アミノ−７−ｔ−ブチル−2,3−ジヒド
ロ−3,3−ジメチルベンゾフラン（500mg、2.28mmol）溶
液に滴下する。固体が0.5時間にわたって形成し、１時
間後、反応をΗ₂O（10mL）でクエンチする。反応物をEt
₂O（3x10mL）で抽出し、そして有機層を乾燥させ（MgSO
₄）、そして黄褐色固体（550mg）にまで蒸発させる。こ
の固体をEtOAcから再結晶させ、生成物を白色柱状晶と
して得る（350mg、56％）、mp＝193〜194℃。

実施例２ Ｎ−（７−ｔ−ブチル−2,3−ジヒドロ−3,3−ジメチル
−５−ベンゾフラニル）−Ｎ′−エチルウレア エチルイソシアナート（0.18mL、2.28mmol）をEt₂O
（5mL）中の５−アミノ−７−ｔ−ブチル−2,3−ジヒド
ロ−3,3−ジメチルベンゾフラン（500mg、2.28mmol）溶
液に滴下する。固体が10分後に形成し、40分後、反応を
Η₂O（10mL）でクエンチする。反応物をEt₂O（3x10mL）
で抽出し、そして有機層を乾燥させ（MgSO₄）、そして
黄褐色固体（657mg）にまで蒸発させる。この固体をEtO
Acから再結晶させ、表題化合物を白色柱状晶として得る
（335mg、51％）、mp＝197〜198℃。

実施例３ Ｎ−（７−ｔ−ブチル−2,3−ジヒドロ−3,3−ジメチル
−５−ベンゾフラニル）−Ｎ′−プロピルウレア プロピルイソシアナート（0.21mL、2.28mmol）を（７
−ｔ−ブチル−2,3−ジヒドロ−3,3−ジメチル−５−ベ
ンゾフラニル）−アミン（500mg、2.28mmol）およびEt₂
O（5mL）の溶液に滴下する。固体が10分後に形成し、40
分後、反応をΗ₂O（10mL）でクエンチする。反応物をEt
₂O（3x10mL）で抽出し、そして有機層を乾燥させ（MgSO
₄）、そしてオフホワイト固体（650mg）にまで蒸発させ
る。この固体をEtOAcから再結晶させ、白色固体（270m
g、39％）を得る、mp＝193〜194℃。

実施例４ Ｎ−（７−ｔ−ブチル−2,3−ジヒドロ−3,3−ジメチル
−５−ベンゾチエニル）−Ｎ′−メチルウレア ステップ1:2−ブロモ−６−ｔ−ブチルチオフェノール シクロヘキサン（140mL）中のテトラメチルエチレン
ジアミン（198.4mmol、30mL）溶液に、ゆっくりとｎ−B
uLi（198.4mmol、99.2mL;2M シクロヘキサン溶液）を2
3℃で添加する。得られる溶液を０℃まで冷却する。次
いでシクロヘキサン（40mL）中の２−ｔ−ブチルチオフ
ェノール（15.0g、90.2mmol）溶液を温度が10℃により
低く保たれるような速度で添加する。反応物を次いで０
℃で５時間撹拌し、次いで23℃に暖まるまで一晩放置す
る。得られる黄色溶液に23℃でsec−BuLi（90.2mmol、
1.3M シクロヘキサン溶液を69.4mL）を0.5時間にわた
って添加する。得られる溶液は徐々にオレンジ色に変わ
る。1.5時間後、オレンジ色の不透明な反応混合物を、T
HF（50mL）中の1,2−ジブロモテトラフルオロエタン（1
80.4mmol、21.5mL）の撹拌溶液中に１時間にわたってカ
ニューレ導入する。添加完了後、得られる反応混合物を
1N HCl（80ml）でクエンチし、そしてヘキサン（3x100m
L）で抽出する。ヘキサンを乾燥させ（MgSO₄）、そして
暗色オイル（29.48g）にまで蒸発させる。このオイルを
1N NaOH（100ml）に溶解し、そしてCH₂Cl₂（3x50mL）で
抽出する。有機相を廃棄し、そして水相を12N HClで酸
性化し、そしてCH₂Cl₂（3x100mL）で抽出する。有機相
を乾燥させ（MgSO₄）、そして蒸発させて表題化合物を
黄色オイルとして得る。

ステップ2:2−ブロモ−６−ｔ−ブチルフェニル−２−
メタクリルチオエーテル アセトン（250mL）中の２−ブロモ−６−ｔ−ブチル
チオフェノール（12.4g、50.6mmol）、K₂CO₃（8.44g、6
1.1mmol）、NaI（766mg、50.6mmol）、およびβ−メタ
リルクロライド（5.17mL、50.6mmol）溶液を２時間加熱
還流する。反応をTLC（ヘキサン）によってモニターす
る。反応混合物を23℃まで放置冷却し、そして沈殿固体
を濾別する。濾液を暗黄色オイルとなるまで蒸発させ、
これをヘキサン（100mL）に溶解し、そしてシリカゲル
（10g）とともに20分間撹拌する。シリカゲルを濾別お
よび廃棄し、そして濾液を蒸発させて表題化合物を淡黄
色オイルとして得る。

ステップ3:7−ｔ−ブチル−2,3−ジヒドロ−3,3−ジメ
チルベンゾチオフェン ジオキサン（450mL）中の（２−ブロモ−６−ｔ−ブ
チルフェニル）−（２−メタクリル）−チオエーテル
（9.00g、30.0mmol）、ジ−イソ−プロピルエチルアミ
ン（160mL、0.90mol）および80％次亜リン酸水溶液（58
g、0.90mol）の溶液を0.5時間N₂通気により、脱酸素す
る。溶液を還流するよう加熱し、同様に脱酸素したジオ
キサン（5mL）中のアゾ−ビス−イソ−ブチリルニトリ
ル（1.7g、8.8mmol）溶液をシリンジ経由で0.5mLずつ0.
5時間間隔で添加する。反応をTLC（ヘキサン）によって
モニターする。24時間後、反応混合物を23℃まで放置冷
却し、そして1N HCl（300mL）、ブライン（100mL）およ
びEt₂O（3x150mL）で分配する。合わせたエーテル抽出
物を1N NaOH（3x50mL）およびΗ₂O（2x50mL）で逆抽出
し、次いで乾燥させ（MgSO₄）、そして蒸発させて粗生
成物を黄色オイルとして得る。この物質のショートパス
真空蒸留（Short path vacuum distillation）（85℃、
40mmHg）により表題化合物をかすかに黄色いオイルとし
て得る。

ステップ4:7−ｔ−ブチル−2,3−ジヒドロ−3,3−ジメ
チル−５−ニトロ−ベンゾチオフェン 氷酢酸（30mL）の中の７−ｔ−ブチル−2,3−ジヒド
ロ−3,3−ジメチルベンゾチオフェン（4.0g、18.2mmo
l）溶液に70％HNO₃（2.0mL、2.8g、31.8mmol）を滴下す
る。添加の過程で、反応混合物は深緑色に暗色化する。
反応をTLC（２％EtOAc/ヘキサン）によってモニターす
る。次いで反応混合物をEt₂O（50mL）およびΗ₂O（2x50
mL）間で分配する。エーテル層を飽和Na₂CO₃水溶液（50
mL）で洗浄し、乾燥させ（MgSO₄）、濾過し、そして赤
色固体にまで蒸発させる。ヘキサンからの結晶化によ
り、表題化合物をオレンジ色柱状晶として得る。２番晶
は、若干純度の劣る物質として得て、これを先に得られ
たものと合わせ、そしてさらなる精製なしに使用した。

ステップ5:5−アミノ−７−ｔ−ブチル−2,3−ジヒドロ
−3,3−ジメチルベンゾチオフェン 無水EtOH（60ml）中、７−ｔ−ブチル−2,3−ジヒド
ロ−3,3−ジメチル−５−ニトロ−ベンゾチオフェン
（2.6g、8.8mmol）の懸濁液をΗ_２圧40psiでparr水素化
装置により３時間22℃で水素化する。反応の完了をTLC
（ヘキサン:EtOAc、19:1、Dragendorff試薬により視覚
化）により判断する。反応混合物をセライトを通して濾
過し、そして蒸発させて表題化合物を紫色固体として得
て、これをさらなる精製なしに使用する。

ステップ6:N−（７−ｔ−ブチル−2,3−ジヒドロ−3,3
−ジメチル−５−ベンゾチエニル）−Ｎ′−メチルウレ
ア メチルイソシアナート（0.14mL、2.28mmol）をEt₂O
（5mL）中の５−アミノ−７−ｔ−ブチル−2,3−ジヒド
ロ−3,3−ジメチルベンゾチオフェン（550mg、2.33mmo
l）溶液に滴下する。固体徐々に形成し、そして反応を
Η₂O（10mL）でクエンチする。反応物をEt₂O（3x10mL）
で抽出し、そして有機層を乾燥させ（MgSO₄）、そして
黄褐色固体にまで蒸発させる。この固体をEtOAcから再
結晶させ、生成物を白色柱状晶として得る、mp＞150
℃。

組成物 本発明の組成物は、安全で有効な量の本発明化合物、
および薬剤的に許容可能な担体を含む。ここで用いられ
るように、「安全で有効な量」とは、健全な医学的判断
の範囲内で、治療する状態に有意に肯定的な変化を誘発
するに十分であるが、重篤な副作用を避けることのでき
る程度に少ない化合物の量（応分の利益／危険比で）を
意味する。化合物の安全で有効な量は、治療する個々の
条件、治療する患者の年齢および身体的状態、症状の重
症度、治療の期間、併用療法の性質、用いられる個々の
薬剤学的に許容可能な担体、担当の医師の知識および専
門意見の範囲内の因子等により変化する。

本発明の組成物には、好ましくは約0.1重量％から約9
9.9重量％、より好ましくは約20重量％から約80重量
％、そして最も好ましくは約40重量％から約70重量％の
化合物を含む。

本化合物に加えて、本発明の組成物は、薬剤学的に許
容可能な担体を含む。ここで用いられるように「薬剤学
的に許容可能な担体」という用語は、ヒトまたは下等動
物での投与に適した１つ以上の適合する固体または液体
の賦形希釈剤またはカプセル化物質を意味する。ここで
用いられるように「適合する」という用語は、組成物の
成分が、通常の使用状況において組成物の薬剤学的効力
を実質的に減ずるような相互作用を示さないような方法
で、本発明化合物と、およびお互いに一緒に混ぜること
ができることを意味する。薬剤学的に許容可能な担体
は、勿論、治療するヒトまたは下等動物への投与に適し
たものとするために十分に高い純度および十分に低い毒
性のものでなければならない。

薬剤学的に許容可能な担体またはそれの成分として作
用することのできる物質のいくつかの例としては、ラク
トース、グルコースおよびショ糖のような糖類；コーン
スターチおよび芋デンプンのようなデンプン；カルボキ
シメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、酢
酸セルロースのようなセルロースおよびその誘導体；ト
ラガント末；麦芽；ゼラチン；タルク；ステアリン酸、
ステアリン酸マグネシウムのような固形潤滑剤；硫酸カ
ルシウム；ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブオ
イル、コーン油およびカカオ脂のような植物油；プロピ
レングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニト
ール、およびポリエチレングリコールのようなポリオー
ル；アルギン酸;Tween（登録商標）のような乳化剤；ラ
ウリル硫酸ナトリウムのような潤滑剤；着色料；着香
料；賦形剤；錠剤化剤（tableting agents）；安定剤；
酸化防止剤；保存剤；発熱物質非含有水（pyrogen−fre
e water）；生理食塩水；およびリン酸緩衝液がある。

本発明化合物と共に用いられる薬剤学的に許容可能な
担体の選択は、その化合物の投与方法によって本質的に
決定される。

本発明化合物が注射される場合、静注でない注射であ
ることが好ましく、好ましい薬剤学的に許容可能な担体
は、血液適合性懸濁剤を伴う無菌生理的食塩水であり、
そのpHは約7.4に調整されている。そのような注射可能
な組成物は、好ましくは約１％から約50％の本発明化合
物を、より好ましくは約５％から約25％、また好ましく
は用量あたり本発明化合物を約10mgから約600mg含む。

局所適用に適する薬剤学的に許容可能な担体は、ロー
ション、クリーム、ゲル等における使用に適しているも
のを含む。局所用組成物は、好ましくは約１％から約50
％の皮膚軟化薬を、より好ましくは約５％から約25％の
皮膚軟化薬を含む。そのような局所用組成物は、好まし
くは約0.1％から約50％の本発明化合物を、より好まし
くは約0.5％から約10％、また好ましくは用量あたり本
発明化合物を約5mgから約3500mg含む。

本発明化合物の好ましい投与方法は、経口投与であ
る。それゆえ好ましい単位剤形は、安全で有効な量の化
合物を含む錠剤、カプセル等であり、それは好ましくは
約5mgから約3500mg、より好ましくは約10mgから約1000m
g、最も好ましくは約25mgから約600mg含む。経口投与の
ための単位剤形の調製に適した薬剤学的に許容可能な担
体は、当該技術で公知である。それらの選択は、味、コ
スト、貯蔵時の安定性のような２次的要件におうもので
あり、本発明の目的には重要でなく、当業者は容易に決
定することができる。

本発明化合物の多くは、疎水性である。水性の組成物
または水性媒体に可溶または混和できる組成物を得るの
が望ましい場合、可溶化剤を組成物中に含むことができ
る。そのような可溶化剤の例には、ポリエチレングリコ
ール、プロピレングリコール、エタノール、およびポリ
オキシエチレン（35）ヒマシ油を含むがこれらに制限さ
れるものではない。

本発明の組成物に適する特に好ましい経口組成物の担
体は、1993年２月23日に発行されたKelmおよびBrunsの
「テブフェロン（Tebufelone）の医薬組成物」と題する
米国特許第5,189,066号および1994年１月25日に発行さ
れたKelmおよびDobrozsiの「テブフェロンの固形分散組
成物」と題する米国特許第5,281,420号に開示されてお
り、本明細書に採用される。

方法 本発明のもう１つの態様としては、本発明化合物の安
全で有効な量を該治療が必要なヒトまたは下等動物に投
与することによって、炎症を特徴とする疾病を治療また
は防ぐ方法である。ここで用いられるように「炎症を特
徴とする疾病」という用語は、炎症を伴うことが知られ
ている状態を意味し、同定しうる疾病と関連しているか
否かにかかわらず、炎症の存在と同様に、関節炎（例え
ば、リウマチ様関節炎、変形性関節炎、乾癬性関節炎、
若年性関節炎、ライター病、感染性関節炎、および強直
性脊椎炎、全身性エリテマトーデスおよび通風）のよう
な状態を含むことができる。炎症を特徴とする疾病は、
口腔における炎症（例えば、歯肉炎または歯周病に関連
した炎症）、消化管における炎症（例えば、潰瘍および
被刺激性腸疾患に関連した炎症）、皮膚疾患に関連した
炎症（例えば、乾癬、ざ瘡、および他の皮膚炎症）、気
道に関連した炎症（例えば、喘息、気管支炎、およびア
レルギー）、中枢神経系における炎症（例えば、アルツ
ハイマー病）をさらに含むことができる。

本発明のもう１つの態様としては、本発明化合物の安
全で有効な量を該治療が必要なヒトまたは下等動物に投
与することによって、疼痛を治療または防ぐ方法であ
る。本発明化合物の投与によって治療または防ぐことの
できる疼痛には、末梢性疼痛、月経痛、歯痛、および腰
痛を含むことができる。

本発明のもう１つの態様としては、本発明化合物の安
全で有効な量を該治療が必要なヒトまたは下等動物に投
与することによって、炎症部位での酸化的損傷を防ぐ方
法である。特定のメカニズムに限定されないが、本発明
化合物はロイコトリエン合成を阻害することにより、炎
症部位での好中球の集積を減少させるものと考えられて
いる。

本発明のもう１つの態様としては、本発明化合物の安
全で有効な量を該治療が必要なヒトまたは下等動物に投
与することによって、胃または十二指腸の潰瘍またはび
らんを治療または防ぐ方法である。特に、エタノールま
たは非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）によって引き起
こされたそのような潰瘍またはびらんは、好ましい本発
明化合物を投与することにより、治療および／または防
ぐことができる。

本発明化合物が胃腸に安全であるか、または胃保護ま
たは胃治癒特性を有するかを決定する適切な試験法は、
既知である。

急性の胃腸安全性を決定する方法は、以下に示す参考
文献に開示されており、および／またはそれらの文献が
参照される:Unangst,P.C.、G.P.Shrum、D.T.Connor、R.
D.Dyer、およびD.J.Schrierの「５−リポキシゲナーゼ
およびシクロオキシゲナーゼの二重阻害薬としての新規
の1,2,4−オキサジアゾールおよび1,2,4−チアジアゾー
ル」、J.Med.Chem.、第35巻（1992）、3691〜3698頁；
およびSegawa,Y.、O.Ohya、T.Abe、T.Omataらの「新抗
炎症薬、Ｎ−｛３［３−（ピペリジニルメチル）フェノ
キシ］プロピル｝−カルバモイルメチルチオ］エチル１
−（ｐ−クロロベンゾイル）５−メトキシ−２−メチル
−３−インドリルアセテートの抗炎症、鎮痛、および解
熱効果および胃腸毒性」、Arzneim.−Forsch./Drug Re
s.、第42巻（1992）、954〜922頁。そこに開示されてい
る方法において、動物の胃は通常化合物を投与２時間
後、試験する。亜慢性の胃腸安全性を決定する方法は、
以下に示す参考文献に開示されており、および／または
それらの文献が参照される:Melarange,R.、C.Gentryら
の「ナブメトンまたはその活性代謝物、６−メトキシ−
２−ナフチル酢酸（6MNA）の抗炎症および胃腸効果」、
Dig.Dis.Sci.、第37巻（1992）、1847〜1852頁；およ
び、Wong,S.、S.J.Leeらの「潰瘍形成性の低い新規抗炎
症薬、BF−389の抗関節炎特性」、薬剤の作用（Agents
Actions）、第37巻（1992）、90〜91頁。

急性の胃保護性を決定する方法は、以下に示す参考文
献に開示されており、および／またはそれらの文献が参
照される:Playford,R.J.、D.A.Versey、S.Haldane、M.
R.Alison、およびJ.Calanの「インドメタシン誘発胃障
害におけるフェンタニルの用量依存性効果」、消化（Di
gestion）、第49巻（1991）、198〜203頁。そこで開示
されている方法において、インドメタシンの胃障害用量
を投与する２時間前および投与直前に本発明化合物（40
mg/kg b.i.d.）または賦形剤を雌ルイスラット（130〜1
75g）に経口投与する。ラットを４時間後CO₂窒息によっ
て犠牲にする。胃体部障害（出血性病変のミリメート
ル）をデジタル化画像法によって測定する。

本発明化合物の好ましい投与方法は、経口投与である
が、他の既知の投与方法も考慮される。例えば、皮膚粘
膜経由（例えば経皮、直腸内、等）および非経口（例え
ば、皮下注射、筋肉内注射、動脈内注射、静脈内注射、
等）である。眼への適用および吸引も含む。このように
特定の投与方法には、経口、経皮、経粘膜、舌下、鼻腔
内、筋肉内、静脈内、腹腔内、皮下、および局所適用を
含むが、これらに限定されない。

本発明化合物の好ましい用量は、約0.2mg/kgから約70
mg/kg、より好ましくは約0.5mg/kgから約12mg/kgであ
る。好ましい注射可能な用量は、本発明化合物を約0.1m
g/kgから約10mg/kg含む。好ましい局所適用用量は、皮
膚表面に適用された本発明化合物を約1mg/cm²から約200
mg/cm²含む。好ましい経口投与用量は、約0.5mg/kgから
約50mg/kg、より好ましくは約1mg/kgから約20mg/kg、さ
らにより好ましくは約2mg/kgから約10mg/kgの本発明化
合物を含む。そのような用量を、好ましくは毎日約１回
から約６回、より好ましくは毎日約２回から約４回投与
する。そのような１日量を、好ましくは少なくとも１週
間、また好ましくは少なくとも２週間、また好ましくは
少なくとも１カ月、また好ましくは少なくとも２カ月、
また好ましくは少なくとも６カ月、１年、２年以上投与
する。

組成物および方法実施例 下記の実施例は、本発明を説明するものであるが、こ
れに制限されるものではない。

実施例Ａ 錠剤の形態の医薬組成物を、混合および直接圧縮のよ
うな慣用の方法によって調製する。配合は以下の通り。 成 分 量（錠剤あたりのmg） 化合物１ 200 微結晶セルロース 100 デンプングリコレートナトリウム 30 ステアリン酸マグネシウム ３ １日２回経口投与する場合、上記組成物はリウマチ様
関節炎を患う患者における炎症を有意に減少させる。変
形性関節炎を患う患者にこの組成物を１日に２回投与す
ることにより著しい利益も得られる。

実施例Ｂ カプセル剤形の医薬組成物を慣用の方法で調製する。
配合は以下の通り。 成 分 量（カプセル量あたりのmg） 化合物２ 200 ラクトース カプセルの用量まで充填 上記カプセルを１日１回経口投与すると、リウマチ様
関節炎または変形性関節炎に悩む患者の総体的症状を実
質的に減少させる。

実施例Ｃ 液剤の医薬組成物を慣用の方法で調製する。配合は以
下の通り。 成 分 量 化合物３ 200mg EtOH 4ml メチルセルロース 0.4mg 蒸留水 76ml Tween80（登録商標） 1.6ml 上記組成物50mlを１日１回経口投与すると、リウマチ
様関節炎または変形性関節炎に悩む患者の症状を実質的
に減少させる。

実施例Ｄ 液剤の医薬組成物を慣用の方法で調製する。配合は以
下の通り。 成 分 量 微結晶（微粉化） 200mg 化合物１ Avicel（微結晶性セルロース） 50mg Tween80 1.6ml メチルセルロース 0.4mg 脱イオン水 80ml 上記組成物50mlを１日２回経口投与すると、リウマチ
様関節炎または変形性関節炎に悩む患者の症状を実質的
に減少させる。

本発明の特定の具体例を示してきたが、本発明の精神
および範囲から逸脱することなしに、ここで開示されて
いる組成物の種々の変更および修正が可能であることは
当業者にとって明らかである。以下の請求の範囲の各請
求項において、本発明の範囲内にあるそのような全ての
変形例を網羅することを意図するものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 29/00 Ａ６１Ｐ 29/00 Ｃ０７Ｄ 333/54 Ｃ０７Ｄ 333/54 335/06 335/06 337/08 337/08 (56)参考文献 特開 昭60−108846（ＪＰ，Ａ) 米国特許3963717（ＵＳ，Ａ) 国際公開93／3011（ＷＯ，Ａ１) Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，13（３）, ｐ．584−585（1970) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 307/79 A61K 31/343 A61K 31/381 A61K 31/382 C07D 333/54 C07D 335/06 C07D 337/08 ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (14)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記の構造式を有する化合物であり、 ここで（ａ）ｎは１から３であり、 （ｂ）ＸはＯ、Ｓ、SO、またはSO₂からなる群から選ば
   れ、 （ｃ）Ｙは独立して、水素または炭素数１から３個を有
   する直鎖、分枝鎖または環式アルキルであるか、または
   ２つのＹは一緒に結合し、３から７個の原子を有するア
   ルカニル環を形成し、 （ｄ）Ｚは水素または３から10個の水素以外の原子を有
   する直鎖、分枝鎖または環式アルキルであり、但し、ｎ
   が１または２のとき、Ｚは水素になることはなく、 （ｅ）ＷはＯまたはＳであり、および （ｆ）R₁、R₂およびR₃は独立して水素、炭素数１から10
   個を有する直鎖、分枝鎖または環式アルキル、アリー
   ル、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、
   またはアルコキシであるか、またはR₁、R₂およびR₃は、
   結合して各環が３から７個の原子を有する１つ以上の環
   を形成し、ここで１つから３個の原子はヘテロ原子であ
   ることができる ことを特徴とする化合物。
2. 【請求項２】Ｘが酸素またはイオウであり、およびR₁お
   よびR₂が水素またはメチルであることを特徴とする請求
   項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】各Ｙが水素、メチルおよびエチルからなる
   群から独立して選ばれ、およびＺが２つの分枝を有する
   C₄〜C₆分枝鎖アルカニル、非置換C₃〜C₆シクロアルカニ
   ルからなる群から選ばれることを特徴とする請求項１に
   記載の化合物。
4. 【請求項４】Ｘが酸素であり、両方のＹがメチルであ
   り、およびＺがｔ−ブチルであることを特徴とする請求
   項３に記載の化合物。
5. 【請求項５】R₃がC₁〜C₆の、飽和または非末端炭素原子
   間に１つの二重結合を有する不飽和の、直鎖または単分
   枝鎖アルキルまたは末端に環式アルキルを有する直鎖ア
   ルキル、またはC₃〜C₆シクロアルカニルであることを特
   徴とする請求項４に記載の化合物。
6. 【請求項６】Ｘが酸素であり、ならびにR₁およびR₂が水
   素であることを特徴とする請求項５に記載の化合物。
7. 【請求項７】ｎが１であることを特徴とする請求項６に
   記載の化合物。
8. 【請求項８】R₃がメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−
   プロピル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチ
   ルプロピル、１−メチルブチル、エトキシ、ベンジル、
   フェネチル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシク
   ロヘキシルからなる群から選ばれることを特徴とする請
   求項７に記載の化合物。
9. 【請求項９】Ｗが酸素であることを特徴とする請求項８
   に記載の化合物。
10. 【請求項１０】R₃がメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ
    −ブチルおよびエトキシからなる群から選ばれることを
    特徴とする請求項９に記載の化合物。
11. 【請求項１１】R₃がメチル、エチルまたはプロピルであ
    ることを特徴とする請求項10に記載の化合物。
12. 【請求項１２】請求項１から11のいずれか一項に記載の
    化合物および薬剤学的に許容可能な担体を含むことを特
    徴とする組成物。
13. 【請求項１３】安全で有効な量の請求項１から11のいず
    れか一項に記載の化合物を含むことを特徴とする炎症ま
    たは疼痛の治療用医薬組成物。
14. 【請求項１４】安全で有効な量の請求項１から11のいず
    れか一項に記載の化合物を含むことを特徴とする関節炎
    の治療用医薬組成物。