KR19990082223A - 항염증제로서 유용한 디하이드로벤조퓨란 및 관련화합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기의 화학식을 가지는 화합물 및 이러한 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 상기 화합물을 이용한 염증 및 통증 치료 방법에 관한 것이다:
[식 중,
(a) n은 1 내지 약 3이다; (b) X는 O, S, SO 또는 SO2로 이루어진 군으로부터 선택된다; (c) Y는 독립적으로 수소 또는, 1 내지 약 4개의 탄소 원자를 가지는 직쇄, 분지, 또는 고리형의 알킬이거나; 또는 Y들은 서로 결합되어 3 내지 약 7개의 원자를 가지는 알카닐환을 형성한다; (d) Z는 수소 또는 수소를 제외한 3 내지 약 10 개의 원자를 가지는 직쇄, 분지 또는 고리형 알킬이다; (e) W는 O 또는 S이다; 및 (f) R1, R2, 및 R3은 독립적으로 수소, 1 내지 10개의 탄소원자를 가지는 직쇄, 분지 또는 고리형 알킬, 아릴, 헤테로사이크릴, 헤테로아릴, 하이드록시 또는 알콕시이거나; 또는 R1, R2, 또는 R3은 결합되어, 각각 3 내지 약 7 개의 원자를 가지는 환이고 상기 환에서 1 내지 3 개의 원자는 이종 원자일 수 있는, 1개 이상의 환을 형성할 수 있다].
Description
특정 디하이드로벤조퓨란 화합물 및 여기에 구조적으로 관련된 기타 화합물은 중요 질환 개선 활성을 갖는 것이 발견되었다. 이러한 화합물, 이의 제조방법, 및 이의 용도는 다음의 참고문헌에 개시되어 있다 : 미국 특허 제 4,670,457 호(Doria, Romeo & Corno, June 2, 1987); 미국 특허 제 4,849,428 호 (Dobson,Loomans, Matthews & Miller, July 18, 1989); 일본 특허 공고 제 53-005178 호 (Yoshitomi Pharm. Ind.KK, Jan. 1, 1978); Hammond, M.L., I.E.Kopka, R.A.Zambias,C.G.Caldwell,J.Boger,F.Baker,T.Bach,S.Luell & D.E.Maclntyre, "2,3-Dihydro-5-benzofuranols as Antioxidant-Based Inhibitors of Leukotriene Biosynthesis",J.Med.Chem., Vol.32 (1989),pp.1006-1020; Ortiz de Montellano, P.R & M.A. Correia, "Sucidal Destruction of Cytochrome P-450 during Oxidative Drug Metabolism",Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol., Vol.23 (1983), pp.481-503; Chakrabarti,J.K., R.J. Eggleton, P.T. Gallagher, J.Harvey, T.A. Hicks,E.A.Kitchen, and C.W.Smith, "5-Acyl-3-substituted-benzofuran-2(3H)-ones as Potential Anti-inflammatory Agents",J.Med.Chem., Vol.30 (1987), pp. 1663-1668.
본 발명의 목적은 효과적인 항염증, 진통 및/또는 항산화활성을 갖는 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 부작용을 거의 유발하지 않는 상기 화합물을 제공하는 것이다.
또한 본 발명의 목적은 본 화합물을 사용하여 염증 및/또는 통증을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 비스테로이드성 항염증약에 관한 것이며, 특히 치환된 디하이드로벤조퓨란 및 관련 화합물에 관한 것이다.
발명의 요약
하기의 화학식을 가지는 본 발명의 화합물:
[식 중;
(a) n은 1 내지 약 3 이다;
(b) X는 O, S, SO 또는 SO2로 이루어진 군으로부터 선택된다;
(c) Y는 독립적으로 수소 또는, 1 내지 약 4개의 탄소 원자를 가지는 직쇄, 분지, 또는 고리형(cyclic) 알킬; 또는 Y들은 서로 결합되어 3 내지 약 7개의 원자를 가지는 알카닐환(alkanyl ring)을 형성한다;
(d) Z는 수소 또는 3 내지 약 10 개의 수소를 제외한 원자를 가지는 직쇄, 분지 또는 고리형 알킬이다;
(e) W는 O 또는 S이다; 및
(f) R1, R2, 및 R3은 독립적으로 수소, 1 내지 10개의 탄소원자를 가지는 직쇄, 분지 또는 고리형 알킬, 아릴, 헤테로사이크릴(heterocyclyl), 헤테로아릴, 하이드록시 또는 알콕시이거나; 또는 R1, R2, 및 R3은 결합되어, 각각 3 내지 약 7 개의 원자를 가지는 환이고 상기 환에서 1 내지 3 개의 원자는 이종원자(heteroatom)일 수 있는, 1개 이상의 환을 형성할 수 있다]
발명의 상세한 설명
다른 지시가 없는 한, 여기에서 사용하는 "알킬" 또는 "알카닐" 은 직쇄, 분지 또는 고리형의, 포화 또는 불포화, 비치환 또는 치환 탄화수소 사슬이다. 알킬은 바람직하게는 C1-C10알킬, 좀더 바람직하게는 C1-C8알킬, 특히 바람직하게는 C1-C4알킬이다. 바람직한 알킬은 직쇄 알킬이다. 바람직한 분지 알킬은 하나 또는 두 개의 분지, 바람직하게는 하나의 분지를 갖는다. 바람직한 고리형 알킬은 단일고리형(monocyclic) 알킬 또는 단일고리형 말단을 가지는 직쇄알킬이다. 바람직한 알킬은 포화알킬이다. 불포화 알킬은 1개 이상의 이중 결합 및/또는 1개 이상의 삼중 결합을 가진다. 바람직한 불포화 알킬은 1 또는 2개의 이중결합, 또는 1개의 삼중결합, 보다 바람직하게는 1개의 이중결합을 가진다. 바람직한 알킬은 비치환 알킬이다. 바람직한 치환 알킬은 단일치환, 이치환 또는 삼치환된 알킬, 좀더 바람직하게는 단일치환된 알킬이다. 바람직한 알킬 치환체로는 할로, 하이드록시, 옥소, 알콕시 (예: 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시), 아릴옥시 (예: 페녹시, 클로로페녹시, 토릴옥시, 메톡시페녹시, 벤질옥시페녹시, 알킬옥시카르보닐페녹시, 아실옥시페녹시), 아실옥시 (예: 프로피오닐옥시, 벤조일옥시, 아세톡시), 카르바모일옥시, 카르복시, 머캅토, 알킬티오, 아실티오, 아릴티오 (예: 페닐티오, 클로로페닐티오, 알킬페닐티오, 알콕시페닐티오, 벤질티오, 알킬옥시카르보닐페닐티오), 아릴 (예: 페닐, 톨릴, 알킬옥시페닐, 알킬옥시카르보닐페닐, 할로페닐), 헤테로사이크릴, 헤테로아릴, 아미노 (예: 아미노, 모노- 및 디- C1-C3알카닐아미노, 메틸페닐아미노, 메틸벤질아미노), C1-C3알카닐아미도, 유레이도, N'-알킬유레이도, N',N'-디알킬유레이도, N',N',N-트리알킬유레이도, 구아니디노, N'-알킬구아니디노, N',N''-디알킬구아니디노 또는 알콕시 카르보닐을 들 수 있다.
여기에서 사용하는 "알콕시" 는 - O -알킬을 의미한다.
여기에서 사용하는 "아릴" 은 비치환된 또는 치환된 탄소수 6 내지 약 10 의 방향족환을 갖는 부분을 의미한다. 바람직한 아릴은 페닐 및 나프틸이고; 가장 바람직한 아릴은 페닐이다. 바람직한 아릴은 비치환 아릴이다. 바람직한 치환 아릴은 단일치환, 이치환 또는 삼치환된, 좀더 바람직하게는 단일치환된 아릴이다. 바람직한 아릴 치환체에는 하이드록시, 머캅토, 할로, 메틸, 에틸 및 프로필이 포함된다.
여기서 사용되는 "헤테로사이크릴"은 3 내지 약 8 개의 고리원자(ring atom)를 가지는 포화 또는 불포화의 비-방향족환으로서, 상기 고리원자는 2 내지 약 6개의 탄소 원자 및 1 내지 약 4개의, O, S 및 N으로부터 선택된 이종원자를 포함한다. 바람직한 헤테로사이클류는 포화된 것이다. 바람직한 헤테로사이클류는 환 내에 1 또는 2개의 이종 원자를 포함한 5 또는 6개의 원자를 가지며, 추가로 환 내에 1개의 이종 원자를 지니는 것이 바람직하다. 바람직한 헤테로사이클류의 특정예는 피페리디닐, 테트라하이드로티에닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 몰포리닐, 티오몰포리닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로퓨라닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이족사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 아제피닐, 옥세피닐, 티에피닐, 트리아졸리디닐, 테트라졸리디닐을 포함한다. 헤테로사이클류는 비치환 또는 치환되고, 바람직하게는 치환되지 않는다. 치환된 헤테로사이클류는 단일치환, 이치환, 또는 삼치환이 바람직하고, 단일치환이 보다 바람직하다. 바람직한 헤테로사이클의 치환체는 알킬, 할로, 하이드록시, 알콕시, 아실옥시, 카르복시, 카르바밀옥시, 티오, 아미노, 아미도, 유레이도, 구아니디노, 티오카르밤아미도, 티오유레이도를 포함한다.
여기에서 사용하는 "헤테로아릴" 은 1 내지 5 개의 탄소원자 및 O, S 및 N 에서 선택한 1 내지 4 개의 이종원자를 포함하는, 5 또는 6 개의 원자로 된 방향족환을 가지는 잔기를 의미한다. 바람직한 헤테로아릴은 환 내에 1 또는 3 개의 이종원자, 또한 바람직하게는 환 내에 1 또는 2개의 이종원자를 갖는다. 특별히 바람직한 헤테로사이클은 퓨릴, 티에닐, 비치환된 또는 질소에 알킬치환된 피롤릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 비치환된 또는 질소에 알킬치환된 5-이미다졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 비치환된 또는 질소에 알킬치환된 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐이다. 융합(fused) 헤테로아릴은 이미다조티아졸리닐, 이미다조피리디닐, 이미다조이미다졸리닐, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴이 포함된다. 헤테로아릴기는 비치환 또는 치환되며, 바람직하게는 치환되지 않는다. 바람직한 치환 헤테로아릴은 단일치환, 이치환 또는 삼치환되며, 좀더 바람직하게는 단일치환된다. 바람직한 헤테로아릴 치환체에는 알킬, 할로, 하이드록시, 알콕시, 티오, 니트로, 아미노, 니트로, 아미도, 유레이도, 구아니디노, 티오카르밤아미도, 티오유레이도를 들 수 있다.
여기에서 사용하는, "할로" 는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다. 바람직한 할로는 플루오로, 클로로 및 브로모; 좀더 바람직하게는 클로로 및 브로모, 특히 클로로이다.
화합물
본 발명은 하기의 화학식을 가지는 화합물과 관련되어 있다:
[화학식 1]
[식 중
(a) n은 1 내지 약 3 이다;
(b) X는 O, S, SO 또는 SO2로 이루어진 군으로부터 선택된다;
(c) Y는 독립적으로 수소 또는, 1 내지 약 3 개의 탄소 원자를 가지는 직쇄, 분지, 또는 고리형 알킬이거나; 또는 Y들은 서로 결합되어 수소원자를 제외한 3 내지 약 7 개의 원자를 가지는 알카닐환을 형성한다;
(d) Z는 수소 또는, 수소를 제외한 3 내지 약 10 개의 원자를 가지는 직쇄, 분지 또는 고리형 알킬이다;
(e) W는 O 또는 S이다; 및
(f) R1, R2, 및 R3은 독립적으로 수소, 1 내지 약 10개의 탄소원자를 가지는 직쇄, 분지 또는 고리형 알킬, 아릴, 헤테로사이크릴, 헤테로아릴, 하이드록시 또는 알콕시이거나; 또는 R1, R2, 및 R3은 결합되어, 각각 3 내지 약 7 개의 원자를 가지는 환이고 상기 환에서 1 내지 3 개의 원자는 이종 원자일 수 있는, 1개 이상의 환을 형성할 수 있다].
상기 구조식에서, 각각의 Y 는 수소, 탄소수 1 내지 약 4 의 비치환 직쇄 또는 분지 알카닐, 및 탄소수 약 3 의 고리형 알킬(예를 들면, 사이클로프로필)로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 Y 들은 함께 결합하여 환 내에 탄소수 3 내지 약 7 의 비치환 고리형 알카닐환 형성한다. 각각의 Y 는 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필; 좀더 바람직하게는 수소 또는 메틸; 가장 바람직하게는 메틸이다. 바람직하게는 Y 는 둘 다 동일하다. Y들이 함께 결합하여 고리형 환(cyclic ring)을 형성하는 경우, 상기 환은 바람직하게는 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸이고, 좀더 바람직하게는 사이클로프로필이다.
상기 구조식에서, Z 는 비치환의 분지 또는 고리형 알킬, 및 비치환 또는 알카닐-치환 페닐, 또는 벤질로부터 선택되고, Z 는 수소 이외에 3 내지 약 10 개 의 원자를 갖는다. Z 는 포화된 것이 바람직하다.
바람직하게 Z 는 탄소수 약 3 내지 약 10, 좀더 바람직하게는 탄소수 약 4 내지 약 6 의 분지 알카닐이다. Z 는 바람직하게는 2 개 이상의 분지, 좀더 바람직하게는 2 개의 분지를 갖는 분지 알카닐이다. 바람직한 분지 알카닐 Z 에는 t-부틸, 네오펜틸, 이소프로필이 포함되며; 가장 바람직하게는 t-부틸이다. 바람직한 고리형 알카닐 Z는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸을 포함한다. 또한 바람직한 고리형 알카닐 Z에는 말단 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸을 갖는 메틸 또는 에틸, 특히 사이클로프로필메틸 또는 사이클로프로필에틸이 포함된다. 또한 바람직한 Z 는 비치환 페닐 또는 벤질이다.
상기 구조에서 R1, R2, 및 R3은 독립적으로 수소, 1 내지 10개의 탄소 원자를 가지는 직쇄, 분지 또는 고리형 알킬이다. R1및 R2, 및/또는 R2및 R3은 서로 결합되어 환 내에 약 3 내지 약 7개의 탄소 원자를 가지는 고리형 알카닐환을 형성하는데, 여기서, 1 내지 3 개의 탄소 원자는 O, N, 또는 S 로부터 선택된 이종원소일 수 있다. 다른 바람직한 R 군은 아릴, 헤테로사이크릴, 헤테로아릴, 하이드록시 또는 알콕시를 포함한다.
본 발명의 바람직한 화합물은 하기 표에 포함된다 :
| 화합물 번호 | R3 |
| 1 | 메틸 |
| 2 | 에틸 |
| 3 | 프로필 |
약리활성을 측정 평가하기 위하여, 당업자에게 공지된 각종 검사를 이용하여 동물에대한 본 화합물을 시험한다. 본 화합물의 항염증 활성은 통상적으로 염증반응의 특징인 국부 부종을 중화하는 본 화합물의 능력을 시험하도록 고안된 검사를 이용하여 실증될 수 있다. 이러한 공지된 시험의 예로는 래트 카라게닌 부종시험, 옥사졸론-유도로 염증이 생긴 마우스 귀시험 및 아라카돈산유도로 염증이 생긴 마우스 귀시험을 들 수 있다. 진통활성은 마우스에서의 페닐벤조퀴논유도 라이팅(writhing) 시험 및 래트에서의 랜달 앤 셀리토 (Randall & Selitto) 시험과 같은 당분야에서 공지된 모델로 시험할 수 있다. 또다른 유용한 당분야에서 공지된 시험은 급성 모델보다 오히려 만성 모델에서 항염증활성, 항관절염 및 항재흡수활성을 평가하기 위한 유용한 모델인 래트 보조 관절염 시험이다. 약리학적 활성에 대한 상기 및 기타 시험은 다음에 개시 및/또는 참조되어 있다 : 미국 특허 제 4,130,666 호 (Moore, Dec.19, 1978); 미국 특허 제 4,431,656 호 ( Katsumi, et al., Feb. 14, 1984); 미국 특허 제 4,440,784 호 (Katsumi, et al., Apr. 3, 1984); 일본 특허 출원 제 85/54315 호 (Katsumi, et al., Mar. 28, 1985); 유럽 특허출원 제 0,059,090 호 (Yamanuchi Pharmaceutical Company Ltd., Sep.1, 1982); Opas, E.V., R.J. Bonney & J. L. Humes, "Prostaglandin and Leukotriene Synthesis in Mouse Ears Inflamed by Arachadonic Acid".The Journal of Investigative Dermatology, Vol. 84, No. 4 (1985), pp. 253-256; Swingle, K. F., R. L. Bell & G. G. 1. Moore, "Anti-inflammatory Activity of Antioxidants",Anti-inflammatory and Antirheumatic Drugs, Vol. III, Chapter 4, K. D. Rainsford, ed., CRC Press, Inc., (1985), pp. 105-126, Adamkiewicz, V. W., W. B. Rice & J. D. McColl, "Antiphlogistic Effect of Trypsin in Normal and in Adrenalectomized Rats",Canadian Journal of Biochemistry & Physiology, Vol. 33 (1955), pp. 332-339; Sellye, H., "Further Studies Concerning the Participation of the Adrenal Cortex in the Pathogenesis of Arthritis",British Medical Journal, Vol. 2 (1949), pp. 1129-1135; and Winter, C.A., E. A. Risley & G. W. Nuss, "Carrageenan-Induced Edema in Hind Paw of the Rats as an Assay for Antiinflammatory Drugs"Proceedings of Society of Experimental Biology and Medicine, Vol. 111 (1962), pp. 544-547, Otterness, I., & M. L. Bliven, "Laboratory Methods for Testing Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs",Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs, Chapter 3, J. G. Lombardino, ed., John Wiley & Sons, Inc. (1985), pp. 111-252. Hitchens, J. T., S. Goldstein, L. Shemano & J. M. Beiler, "Analgesic Effects of Irritants in Three Models of Experimentally-induced Pain",Arch. Int. Pharmacodyn., Vol. 169, No. 2 (1967) pp. 384-393; Milne, G. M. & T. M. Twomey, "The Analgetic Properties of Piroxicam in Animals and Correlation with Experimentally Determined Plasma Levels",Agents and Actions. Vol. 10, No. 1/2 (1980), pp. 31-37; Randall, L. O. & J. J. Selitto, "A Method for Measurement of Analgesic Activity on Inflamed Tissue",Arch. Int. Pharmacodyn., Vol. 111, No. 4 (1957), pp. 409-419; Winter, C. A. & L. Faltaker, "Nociceptive Thresholds as Affected by Parenteral Administration of Irritants and of Various Antinociceptive Drugs",J. Pharmacol. Extp. Ther. Vol. 148, No. 3 (1965), pp. 373-379; 모든 상기 참고문헌의 개시는 참조로 본 명세서에 포함되어 있다.
많은 항염증제, 특히 비스테로이드성 항염증제 (NSAID) 는 특히 경구 투약하는 경우 바람직하지 못한 위장부작용을 유발하며, 이러한 부작용에는 궤양 및 미란이 포함될 수 있다. 종종 자각증상이 없는 이러한 부작용은 심각하게 되어 입원을 요하게 될 수 있으며, 심지어 치명적일 수도 있다. 본 발명의 화합물은 통상적으로 다른 NSAID 와 비교하여 보다 적은 상기와 같은 위장부작용을 유발한다. 본 발명의 몇몇의 화합물은 심지어 위보호성이 있고, 궤양 및 미란, 특히 에탄올 또는 다른 NSAID 에 의해 유발되는 궤양 및 미란으로부터 위장을 보호한다.
전신적으로 투약하는 경우, 특정의 NSAID 는 특정 간효소의 전신농도의 바람직하지못한 증가를 유발한다. 본 발명의 화합물은 통상적으로 간효소부작용을 거의 유발하지 않거나 유발하지 않는다.
본 발명에서 유용한 화합물은 하기의 반응식을 사용하여 제조될 수 있다:
출발 화합물인 치환된 벤젠은 황산 내의 질산으로 질산화하고, 수득된 니트로 화합물은 해당 아닐린으로 촉매 환원될 수 있다. 상기 아닐린은 치환도가 다른 유레아에 대한 주요 중간체이다. 이소시아네이트 또는 티오이소시아네이트와 반응하여 N,N´- 이치환(disubstituted) 유레아 또는 티오유레아를 제공한다. 동일한 아닐린 화합물은 포스겐 또는 티오포스겐과 반응하여 상응하는 이소시아네이트 또는 티오이소시아네이트를 제공할 수 있고, 이것은 다시 아민과 반응하여 N,N´N´- 삼치환된 유레아 또는 티오유레아를 제공할 수 있다. 알데하이드와 아닐린 중간체를 사용한 환원성 아민화 반응은 치환된 아닐린을 제공하며, 이것은 다시 이소시아네이트 또는 티오이소시아네이트와 반응하여 N,N´- 이치환 유레아 또는 티오유레아를 제공한다.
질산화된 벤젠은 아연 더스트(zinc dust)를 사용하여 하이드록실아민을 제공할 수 있고, 이것은 다시 이소시아네이트 또는 티오이소시아네이트와 반응하여 N-하이드록시-N´-치환 유레아 또는 티오유레아를 제공한다.
합성예
하기의 제한적이지 않은 실시예들은 주제 화합물의 합성에 관한 보다 자세한 정보를 제공한다.
실시예 1
N-(7-tert-부틸-2,3-디하이드로-3,3-디메틸-5-벤조퓨라닐)N´-메틸 유레아
제 1 단계: 7-tert-부틸-2,3-디하이드로-3,3-디메틸-5-니트로-벤조퓨란
70%의 HNO3(4.0ml, 5.7 g, 63.7 mmol)를 빙초산(80ml) 내의 7-tert-부틸-2,3-디하이드로-3,3-디메틸벤조퓨란(10.0 g, 49.0mmol) 용액에 적가한다. 반응 혼합물은 첨가가 진행됨에 따라 짙은 녹색으로 어두워진다. TLC (2%의 EtOAc/헥산)로 반응의 진행상태를 감지하며, 22℃에서 4시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 Et2O(100ml) 및 H2O(2×100ml) 사이에서 분획화(partitioned)한다. 에테르층을 포화된 수성 Na2CO3(50ml)로 세정하고, 건조(MgSO4)하여 여과 및 증발시켜 적색 고체(9.12g)을 수득한다. 헥산으로부터 결정화하여 주황색 각형 결정(prism)[2.26g, 18.5%]의 목적 화합물을 수득하였다. 두 번째의 수득에 의해 약간 덜 순수한 물질(4.93g, 40.3%)을 얻으며, 상기는 다른 정제 과정 없이 사용된다. mp ＝ 93 ∼ 94℃
제 2 단계: 5-아미노-7-tert-부틸-2,3-디하이드로-3,3-디메틸벤조퓨란
무수 EtOH (60ml)내의 7-tert-부틸-2,3-디하이드로-3,3-디메틸-5-니트로벤조퓨란(2.2g, 8.8 mmol) 및 탄소상 10% 팔라듐(200mg)의 현탁액을 40psi의 수소(H2)압으로 Parr 수소화 장치 상에서 3시간 동안 22℃에서 수소화하였다. 반응의 완료는 TLC [헥산:EtOAc, 19:1, 드라겐돌프(Dragendorff) 시약]에 의해 판단한다. 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)를 통해 여과하고 증발시켜 목적 화합물을 보라색 고체(1.7g, 88%)로서 수득하였고, 이것은 더 이상의 정제 없이 사용된다.
제 3 단계: N-(7-tert-부틸-2,3-디하이드로-3,3-디메틸-5-벤조퓨라닐)-N´-메틸 유레아
메틸이소시아네이트(0.14ml, 2.28 mmol)를 Et2O(5ml) 내의 5-아미노-7-tert-부틸-2,3-디하이드로-3,3-디메틸벤조퓨란(500mg, 2.28mmol) 용액에 적가한다. 0.5 시간에 걸쳐 고체를 형성하고, 1 시간 후, H2O(10ml)로 반응을 중지(quench)시킨다. 반응 혼합물을 Et2O(3×10ml)로 추출하고, 유기층을 건조(MgSO4) 및 증발시켜 갈색 고체(tan solid)[550mg]를 수득한다. 상기 고체를 EtOAc로 재결정하여 백색 각형 결정(350mg, 56%)으로서의 생성물을 수득하였다. mp＝193∼194℃
실시예 2
N-(7-tert-부틸-2,3-디하이드로-3,3-디메틸-5-벤조퓨라닐)-N´-에틸 유레아
에틸이소시아네이트(0.18ml, 2.28 mmol)를 Et2O(5ml) 내의 5-아미노-7-tert-부틸-2,3-디하이드로-3,3-디메틸벤조퓨란(500mg, 2.28mmol) 용액에 적가한다. 10분 후 고체를 형성하고, 40분 후, H2O(10ml)로 반응을 중지시킨다. 반응 혼합물을 Et2O(3×10ml)로 추출하고, 유기층을 건조(MgSO4) 및 증발시켜 갈색 고체(tan solid)[657mg]를 수득한다. 상기 고체를 EtOAc로 재결정하여 백색 각형 결정(335mg, 51%)으로서의 생성물을 수득하였다. mp＝197∼198℃
실시예 3
N-(7-tert-부틸-2,3-디하이드로-3,3-디메틸-5-벤조퓨라닐)-N´-프로필 유레아
프로필이소시아네이트(0.21ml, 2.28 mmol)를 (7-t-부틸-2,3-디하이드로-3,3-디메틸-5-벤조퓨라닐)-아민 (500mg, 2.28mmol) 및 Et2O(5ml)의 용액에 적가한다. 10분 후 고체를 형성하고, 40분 후, H2O(10ml)로 반응을 중지시킨다. 반응 혼합물을 Et2O(3×10ml)로 추출하고, 유기층을 건조(MgSO4) 및 증발시켜 회색을 띄는 흰 빛의 고체(off-white solid) [650mg]를 수득한다. 상기 고체를 EtOAc로 재결정하여 백색 고체(270 mg, 39%)으로서의 생성물을 수득하였다. mp＝193∼194℃
실시예 4
N-(7-tert-부틸-2,3-디하이드로-3,3-디메틸-5-벤조티에닐)-N´-메틸 유레아
제 1 단계: 2-브로모-6-tert-부틸티오페놀
사이클로헥산(140ml) 내의 테트라메틸에틸렌디아민 (198.4mmol, 30ml)용액에 n-BuLi (198.4mmol, 99.2ml; 사이클로헥산 내의 2M 용액)을 23℃에서 천천히 적가한다. 생성된 용액을 0℃로 냉각한다. 이어서 사이클로헥산(40ml) 내의 2-tert-부틸티오페놀(15.0g, 90.2 mmol)용액을 온도가 10℃ 이하로 머물러 있게 하는 속도로 첨가한다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃에서 5시간 동안 교반한 후, 23℃로 하룻밤 동안 보온한다. 23℃에서, 생성된 황색의 용액에 sec-BuLi(90.2 mmol, 사이클로헥산 내의 1.3M 용액 69.4 mL)를 0.5 시간에 걸쳐 첨가한다. 얻어진 용액은 점차 주황색으로 바뀐다. 1.5 시간 후, 주황색의 탁한 반응 혼합물을 THF(50ml) 내의 1,2-디브로모테트라플루오로에탄(180.4 mmol, 21.5ml) 교반 용액 안으로 1 시간에 걸쳐 관을 사용하여 주입(cannulate)한다. 첨가가 끝난 후, 생성된 반응 혼합물은 1N의 HCl (80ml)로 반응 중지되고, 헥산(3×100ml)으로 추출된다 헥산을 건조하여(MgSO4) 증발시키면 짙은색의 오일(29.48g)을 얻는다. 상기 오일을 1N의 NaOH (100ml)내에서 취하여 CH2Cl2(3×50ml)로 추출한다. 유기상을 버리고, 수성상을 12N의 HCl로 산성화하여 CH2Cl2(3×100ml)로 추출한다. 유기상을 건조(MgSO4) 및 증발하여 노란색 오일로서의 목적 화합물을 얻는다.
제 2 단계: 2-브로모-6-tert-부틸페닐 2-메탈릴 티오에테르
아세톤 (250ml)내의 2-브로모-6-tert-부틸티오페놀(12.4g, 50.6 mmol), K2CO3(8.44g, 61.1mmol), NaI (766 mg, 50.6 mmol) 및 β-메탈릴클로라이드 (5.17ml, 50.6 mmol) 용액을 2시간 동안 환류하로 가열한다. TLC(헥산)로 반응의 진행상태를 감지한다. 반응 혼합물을 23℃로 냉각하고, 석출된 고체들을 여과 제거한다. 여과액을 증발시켜 진한 황색의 오일 수득하고 이를 헥산(100ml)내에서 취하여 실리카겔(10g)과 함께 20분간 교반한다. 실리카겔을 여과 제거하여 버린 다음, 여과액을 증발시켜 옅은 황색 오일의 목적화합물을 수득한다.
제 3 단계: 7-tert-부틸-2,3-디하이드로-3,3-디메틸벤조티오펜
디옥산(450ml)내의 (2-브로모-6-tert-부틸페닐)-(2-메탈릴)-티오에테르(9.00g, 30.0mmol), 디-이소프로필에틸아민(160ml, 0.90mol) 및 80%의 수성 차아인산(hypophosphorous acid)[58g, 0.90mol] 용액에 0.5시간 동안 N2를 불어 넣어(bubbling) 산소를 제거한다. 용액을 가열하여 환류시키고, 유사한 방법으로 산소를 제거한 아조비스이소부티릴니트릴(1.7g, 8.8mmol)의 디옥산(5ml) 용액을 주사기로 0.5 시간의 간격 내에서 0.5 ml의 부로 첨가한다. TLC(헥산)로 반응의 진행상태를 감지한다. 24시간 후, 반응 혼합물을 23℃로 냉각하고, 1N의 HCl(300ml), 소금물(100ml), 및 Et2O(3×150ml)로 분획화(partition)한다. 모아진 에테르 추출물을 1N의 NaOH (3×50ml) 및 H2O (2×50ml)로 역추출(back-extract)한 다음, 이어서, 건조(MgSO4) 및 증발시켜 황색 오일로서의 조생성물(crude product)을 수득한다. 상기 물질을 단경로(short path) 진공 증류 (85℃, 40mmHg)하여 옅은 황색 오일로서의 목적 화합물을 수득하였다.
제 4 단계: 7-tert-부틸-2,3-디하이드로-3,3-디메틸-5-니트로-벤조티오펜
빙초산(30ml)내의 7-tert-부틸-2,3-디하이드로-3,3-디메틸벤조티오펜(4.0g, 18.2 mmol) 용액에 70%의 HNO3(2.0ml, 2.8g, 31.8mmol)을 적가한다. 반응 혼합물이 적가 하는 동안에 짙은 녹색으로 어두워진다. TLC(2%의 EtOAc/헥산)로 반응의 진행상태를 감지한다. 이어서 반응 혼합물을 Et2O (50ml) 및 H2O(2×50ml)로 분획화한다. 에테르 층을 포화된 수성 Na2CO3(50ml)로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 여과하고 증발시켜 적색 고체를 수득하였다. 헥산에서 결정화하여 주황색 각형 결정의 목적 화합물을 수득하였다. 두 번째의 수득물은 약간 덜 순수한 물질이며, 이것은 먼저 것과 혼합하여 정제없이 사용한다.
제 5 단계: 5-아미노-7-tert-부틸-2,3-디하이드로-3,3-디메틸벤조퓨란
무수 EtOH (60ml)내의 7-tert-부틸-2,3-디하이드로-3,3-디메틸-5-니트로-벤조티오펜(2.6g, 8.8 mmol)의 현탁액을 40psi의 수소압으로 Parr 수소화 장치 상에서 3시간 동안 22℃에서 수소화하였다. 반응의 완료는 TLC [헥산:EtOAc, 19:1, 드라겐돌프(Dragendorff) 시약]에 의해 판단한다. 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)를 통해 여과하고 증발시켜 목적 화합물을 보라색 고체(1.7g, 88%)로서 수득하였고, 이것은 더 이상의 정제 없이 사용된다.
제 6 단계: N-(7-tert-부틸-2,3-디하이드로-3,3-디메틸-5-벤조티에닐)-N´-메틸 유레아
메틸이소시아네이트(0.14ml, 2.28 mmol)를 Et2O(5ml) 내의 5-아미노-7-tert-부틸-2,3-디하이드로-3,3-디메틸벤조티오펜(550mg, 2.33mmol) 용액에 적가한다. 점차로 고체가 형성되고, H2O(10ml)로 반응을 중지(quench)시킨다. 반응 혼합물을 Et2O(3×10ml)로 추출하고, 유기층을 건조(MgSO4) 및 증발시켜 갈색 고체를 수득한다. 상기 고체를 EtOAc로 재결정하여 백색 각형 결정으로서의 생성물을 수득하였다. mp ＞150℃
조성물
본 발명의 조성물은 안전하고 유효한 양의 본 화합물, 및 약제학적 수용가능 담체를 함유한다. 상기 "안전하고 유효한 양" 은 온전한 의학적 판단의 관점내에서, 치료받아야 할 조건에서 양성 변형을 심하게 유도하지 않을 만큼 충분하지만 (적당한 이익/위험 비에서) 심각한 부작용을 피할 만큼 충분히 낮은 양을 의미한다. 화합물의 안전하고 유효한 양은, 치료받을 특정 상태, 나이 및 치료받을 환자의 신체 상태, 상태의 심각성, 치료의 지속 기간, 병행 치료법의 특성, 이용할 특정의 약제학적 수용가능 담체 및 담당 의사의 지식과 전문가적 의견의 범위내의 기타 요인에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 조성물은 바람직하게는, 약 0.1 중량 % 내지 약 99.9 중량 %, 더욱 바람직하게는 약 20 중량 % 내지 80 중량 %, 가장 바람직하게는 약 40 중량 % 내지 70 중량 % 의 화합물을 함유한다.
상기 화합물외에 본 발명의 화합물은 약제학적 수용가능 담체를 함유한다. 상기 "약제학적 수용가능 담체" 의 용어는 사람 또는 하등 동물에게 투여하기 적당한, 하나 이상의 상용가능한 고체 또는 액체 충전 희석제 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 상기 "상용가능한" 의 용어는, 조성물의 성분이, 상용 조건하에 조성물의 약제학적 효력을 실질적으로 감소시키는 상호 작용을 일으키지 않는 방식으로, 본 화합물과 서로 혼합될 수 있는 것을 의미한다. 물론, 약제학적 수용가능 담체는 이들을 치료받을 사람 또는 하등 동물에게 투여하기 적당하도록 하는, 충분히 높은 순도 및 충분히 낮은 독성을 가져야 한다.
약제학적 수용가능 담체 또는 그의 성분으로서 작용할 수 있는 물질의 몇 가지 예로는, 락토스, 글루코스 및 수크로스와 같은 당; 옥수수전분 및 감자전분과 같은 전분; 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트와 같은 셀룰로스 및 그의 유도체; 분말 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 탈크; 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트와 같은 고체 윤활제; 칼슘 술페이트; 땅콩유, 면실유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 테오브로마유와 같은 식물성 오일; 폴리프로필렌 글리콜, 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 다가알콜; 알긴산; 트윈(Tweens, 등록상표)과 같은 유화제; 소듐 라우릴 술페이트와 같은 습윤제; 착색제; 향료; 부형제; 타정제; 안정화제; 항산화제; 보존제; 멸균정제수; 등장식염수; 및 포스페이트 완충용액을 들 수 있다.
본 화합물과 함께 사용될 약제학적 수용가능 담체의 선택은 기본적으로 화합물이 투여될 방법에 따라 결정된다.
본 화합물을 주사해야 한다면 비정맥적으로 주사하는 것이 바람직하며; 바람직한 약제학적 수용가능 담체는 pH 가 약 7.4 로 조절되어 있는, 혈액과 상용가능한 현탁화제를 함유한 멸균 생리식염수이다. 이러한 주사가능 조성물은 바람직하게는 약 1 % 내지 약 50 % , 더욱 바람직하게는 약 5 % 내지 25 % 의 본 화합물을 함유하며, 또 바람직하게는 투여량 당 약 10 mg 내지 약 600 mg 의 본 화합물을 함유한다.
적당한 국소적용용 약제학적 수용가능 담체로는 로션, 크림, 겔 등에 사용하기 적합한 것들이 포함된다. 국소용 조성물은 바람직하게는 약 1 % 내지 약 50 % 의 에몰리언트, 더욱 바람직하게는 약 5 % 내지 약 25 % 의 에몰리언트를 함유한다. 이러한 국소용 조성물은 바람직하게는 약 0.1 % 내지 약 50 %, 더욱 바람직하게는 약 0.5 % 내지 약 10 % 의 본 화합물을 함유하며, 또 바람직하게는 투여량 당 약 5 mg 내지 약 3500 mg 의 본 화합물을 함유한다.
본 화합물의 바람직한 투여 형태는 경구 투여이다. 그러므로, 바람직한 단일 복용 형태는 정제, 캡슐제 등이며, 바람직하게는 약 5 mg 내지 약 3500 mg, 더욱 바람직하게는 약 10 mg 내지 약 1000 mg, 가장 바람직하게는 약 25 mg 내지 약 600 mg 인, 안전하고 유효한 양의 본 화합물을 함유한다. 경구 투여용 단일 복용 형태용 제제로 적당한 약제학적 수용가능 담체는 당해 분야에 공지되어 있다. 이들의 선택은 맛, 비용 및 시판중 안정성과 같은 2 차적 고려사항에 달려 있으며, 이 사항들은 본 발명의 목적에 있어 중요하지 않으며, 당해 업자가 쉽게 만들 수 있다.
본 화합물 중 다수는 소수성이다. 수성 기재 조성물 또는 수성 매질에 혼화가능하거나 용해가능한 조성물을 제공하기 원한다면, 가용화제를 조성물에 첨가할 수 있다. 이러한 가용화제의 비제한적 예로 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에탄올 및 폴리옥시에틸렌 (35) 피마자유가 포함된다.
본 발명의 조성물에 적당한, 특히 바람직한 경구용 조성물 담체가 미국 특허 제 5,189,066 호 [ Kelm & Bruns, February 23, 1993, "Pharmaceutical Compositions of Tebufelone" ] 및 제 5,281,420 호 [ Kelm & Dobrozsi, January 25, 1994, "Solid Dispersion Compositions of Tebufelone" ] 에 개시되어 있으며, 참고로 본 명세서에 삽입하였다.
방법
본 발명의 또 다른 양상은 치료받아야 할 사람 또는 하등 동물에게 안전하고 유효한 양의 본 화합물을 투여함으로써, 염증을 특징으로 하는 질병을 치료 또는 예방하는 방법이다. 상기 "염증을 특징으로 하는 질병" 의 용어는 염증을 수반하는 것으로 공지된 상태를 의미하며, 관절염 (예로, 류마티스성 관절염, 골관절염, 건선성관절염, 연소성관절염, 라이터증후군, 감염성관절염 및 강직성척추염, 전신성루푸스, 홍반증(erythematosus) 및 통풍) 과 같은 상태 뿐만 아니라, 규명가능한 질병과 관련되거나 되지 않은 염증의 존재를 포함할 수 있다. 염증을 특징으로 하는 질병은 구강내 염증 (예로, 치은염 또는 치주 질환과 관련된 염증); 위장관내 염증 (예로, 궤양 및 자극성 장 질환과 관련된 염증); 피부 질환과 관련된 염증 (예로, 건선, 여드름 및 기타 피부 염증); 호흡기와 관련된 염증 (예로, 천식, 기관지염 및 알레르기); 및 중추신경계내 염증 (예로, 알츠하이머병) 을 더 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양상은 치료받아야 할 사람 또는 하등 동물에게 안전하고 유효한 양의 본 화합물을 투여함으로써, 통증을 치료 또는 예방하는 방법이다. 본 화합물을 투여함으로써 치료 또는 예방할 수 있는 통증에는 말초성 통증, 생리통, 치통 및 등 하부의 통증이 포함될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양상은 치료 받아야 할 사람 또는 하등 동물에게 안전하고 유효한 양의 본 화합물을 투여함으로써, 염증 부위의 산화성 손상을 예방하는 방법이다. 특정 작용기전에 국한되지는 않지만, 본 화합물이 류코트리엔 합성을 저해함으로써 염증 부위에 뉴트로필 축적을 감소시키는 것으로 믿어진다.
본 발명의 또 다른 상은 치료 받아야 할 사람 또는 하등 동물에게 안전하고 유효한 양의 본 화합물을 투여함으로써 위 또는 십이지장 궤양 또는 미란(erosion)을 치료 또는 예방하는 방법이다. 바람직하게 본 화합물을 투여함으로써, 특히 에탄올 또는 비스테로이드성항염증약 (NSAIDs) 에 의해 유발된 궤양 또는 미란을 치료 및/또는 예방할 수 있다.
본 화합물의 위장관 안전성 또는 위보호 또는 위 치유 특성을 측정하는 적당한 시험이 공지되어 있다.
급성 위장관 안전성을 측정하는 방법은 하기 참고 문헌에 개시 및/또는 기재되어 있다: 문헌 [ Unangst, P.C., G.P. Shrum, D.T. Connor, R.D. Dyer, and D.J. Schrier, "Novel 1,2,4-Oxadiazoles and 1,2,4-Thiadiazoles as Dual 5-Lipoxygenase and Cyclooxygenase Inhibitors",J. Med. Chem., Vol. 35 (1992), pp. 3691-3698 ] 및 문헌 [ Segawa,Y, 0. Ohya, T. Abe, T. Omata, et al., "Antiinflammatory, Analgesic, and Antipyretic Effects and Gastrointestinal Toxicity of the New Anti-inflammatory Drug N-{ 3-[3- (piperidinylmethyl) phenoxy] propyl} carbamoylmethylthio]ethyl 1-(p-chlorobenzoyl) 5-Methoxy-2-methyl-3-indolylacetate",Arzneim.-Forsch./Drug Res., Vol. 42 (1992), pp. 954-992 ]. 상기 문헌에 개시된 방법에서, 화합물을 투여한 지 2 시간 후에 동물의 위를 전형적으로 관찰한다. 아만성 위장관 안전성을 측정하는 방법은 하기 참고 문헌에 개시 및/또는 기재되어 있다: 문헌 [ Melarange, R., C. Gentry, et al., "Anti-inflammatory and Gastrointestinal Effects of Nabumetone or Its Active Metabolite, 6-Methoxy-2-naphthylacetic Acid (6MNA)",Dig. Dis. Sci., Vol. 37 (1992), pp. 1847-1852 ] 및 문헌 [ Wong, S., S.J. Lee, et al., "Antiarthritic Profile of BF-389 - A Novel Anfi-inflammatory Agent With Low Ulcerogenic Liability",Agents Actions, Vol. 37 (1992), pp. 90-91 ].
급성 위보호를 측정하는 방법은 하기 참고 문헌에 개시 및/또는 기재되어 있다: 문헌 [ Playford, R.J., D.A. Versey, S. Haldane, M.R. Alison, and J. Calan, "Dose-dependent Effects of Fentanyl on Indomethacin-induced Gastric Damage", Digestion, Vol. 49 (1991), pp. 198-203 ]. 상기 문헌에 개시된 방법에서, 암컷 루이스 쥐(Lewis rat) (130-175 g) 에게, 위 손상 용량의 인도메타신을 투여하기 직전 및 2 시간 전에, 본 화합물 (40 mg/kg, 1 일 2 회) 또는 부형제를 경구 투여한다. 쥐는 4 시간 후에 CO2질식으로 희생된다. 위체 손상 (출혈 손상의 밀리미터) 을 디지털 영상으로 측정한다.
본 화합물의 바람직한 투여 형태는 경구투여이지만, 예를 들어 피부점막 (예로, 피부, 직장 등), 및 비경구투여 (예로, 피하주사, 근육내 주사, 동맥내 주사, 정맥내 주사 등) 과 같은 다른 공지된 투여 방법을 연구하고 있다. 안 투여 및 흡입도 또한 포함된다. 따라서, 구체적인 투여 형태로, 경구, 경피, 점막, 설하, 비강내, 근육내, 정맥내, 복막내, 피하 및 국소 투여가 비제한적으로 포함된다.
본 화합물의 바람직한 투여량은 약 0.2 mg/kg 내지 약 70 mg/kg, 더욱 바람직하게는, 약 0.5 mg/kg 내지 약 12 mg/kg 의 범위이다. 바람직한 주사 투여량은 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg 의 본 화합물을 함유한다. 바람직한 국소 투여량은, 피부 표면에 적용한 약 1 mg/cm2내지 약 200 mg/cm2의 본 화합물을 함유한다. 바람직한 경구 투여량은 약 0.5 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 더욱 바람직하게는 약 1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 더더욱 바람직하게는 약 2 mg/kg 내지 약 10 mg/kg 의 본 화합물을 함유한다. 이러한 투여량을 바람직하게는 매일 약 1 회 내지 6 회, 더욱 바람직하게는 매일 약 2 회 내지 약 4 회 투여한다. 이러한 1 일 투여량을 바람직하게는 1 주 이상, 또 바람직하게는 2 주 이상, 또 바람직하게는 1 개월 이상, 또 바람직하게는 2 개월 이상, 또 바람직하게는 6 개월, 1 년, 2 년, 또는 그 이상 동안 투여한다.
조성물 및 방법 실시예
하기의 제한적이지 않은 실시예들이 주제 발명을 설명한다.
실시예 A
정제(tablet) 형태의 약제학적 조성물을 혼합 및 직접 압축(direct compaction) 방법 등의 기존의 방법을 사용하여 제조하며, 하기와 같이 조제된다;
성분
양(정제 당 mg)
화합물1 200
미세 결정성 셀룰로오스 100
나트륨 스타치 글리콜레이트 30
마그네슘 스테아레이트 3
1일 2회 경구 투여할 경우, 상기 조성물은 류마티스성 관절염을 앓고 있는 환자에게서 염증을 현저히 감소시킨다. 현저한 치료 효과를 골관절염을 앓고 있는 환자에게서도 달성할 수 있다.
실시예 B
캅셀(capsule) 형태의 약제학적 조성물이 기존의 방법에 의해 제조되고 하기와 같이 조제된다:
성분
양
화합물2 200
락토오스 캅셀의 부피를 채우는 정도
상기의 캅셀을 하루에 한번 경구 투여함에 의해 류마티스성 관절염 또는 골관절염으로 고생하는 환자의 증후군(symptomology)을 대부분 감소시켰다.
실시예 C
액체 형태의 약제학적 조성물을 기존의 방법으로 제조하여 하기와 같이 조제한다:
성분
양
화합물3 200mg
EtOH 4ml
메틸 셀룰로오스 0.4mg
증류수 76ml
Tween 80 1.6ml
상기의 조성물 50ml를 하루에 한 번씩 경구 투여함에 의해 류마티스성 관절염 또는 골관절염을 앓고 있는 환자의 증후군을 대부분 감소시켰다.
실시예 D
액체 형태의 약제학적 조성물을 기존의 방법으로 제조하여 하기와 같이 조제한다:
성분
양
미세결정성(마이크로화) 200mg
화합물1
아비셀(Avicel:미세결정성 셀룰로오스) 50mg
트윈 80(Tween 80) 1.6ml
메틸 셀룰로오스 0.4mg
탈이온수 80ml
상기의 조성물 50ml를 하루에 한 번씩 경구 투여함에 의해 류마티스성 관절염 또는 골관절염을 앓고 있는 환자의 증후군을 대부분 감소시켰다.
본 발명의 특정 구현예를 이미 상술되어 있지만, 당해 분야의 숙련자에게는 여기서 개시된 본 화합물에 대한 여러 가지의, 발명의 개념 및 범위를 벗어나지 않는 변화 및 개질이 가능하다는 것이 명백할 것이다. 첨부된 청구항에 있어서는, 본 발명의 범위내에 있는 이러한 여러 가지 개질을 포함하고자 한다.
Claims (17)
- 하기의 화학식을 가지는 본 발명의 화합물:[화학식 1][식 중(a) n은 1 내지 약 3 이다;(b) X는 O, S, SO 또는 SO2로 이루어진 군으로부터 선택된다;(c) Y는 독립적으로 수소 또는, 1 내지 약 3 개의 탄소 원자를 가지는 직쇄, 분지, 또는 고리형 알킬이거나; 또는 Y들은 서로 결합되어 3 내지 약 7 개의 원자를 가지는 알카닐환을 형성한다;(d) Z는 수소 또는 수소를 제외한 3 내지 약 10 개의 원자를 가지는 직쇄, 분지 또는 고리형 알킬이다;(e) W는 O 또는 S이다; 및(f) R1, R2, 및 R3은 독립적으로 수소, 1 내지 약 10개의 탄소원자를 가지는 직쇄, 분지 또는 고리형 알킬, 아릴, 헤테로사이크릴, 헤테로아릴, 하이드록시 또는 알콕시이거나; 또는 R1, R2, 및 R3은 결합되어, 각각 3 내지 약 7 개의 원자를 가지는 환이고 상기 환에서 1 내지 3 개의 원자는 이종 원자일 수 있는, 1개 이상의 환을 형성할 수 있다].
- 제 1 항에 있어서, X는 산소 또는 황이고, R1및 R2는 수소 또는 메틸인 화합물.
- 제 1 항에 있어서, 각각의 Y는 독립적으로 수소, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택되고, Z는 2개의 가지를 지니는 C4∼ C6의 분지된 알카닐, C3∼C6의 비치환 사이클로알카닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
- 제 3 항에 있어서, X는 산소이고, Y는 둘다 메틸이며, Z는 t-부틸인 화합물.
- 제 4 항에 있어서, R3은 C1∼C6의 직쇄 또는 단일 분지알킬 또는 말단 고리형 알킬을 가지는, 포화 또는 비-말단 탄소원자들 사이에 하나의 이중 결합을 가지는 불포화 직쇄 알킬 또는 C3∼C6의 사이클로알카닐인 화합물.
- 제 5 항에 있어서, X는 산소이고, R1및 R2는 수소인 화합물.
- 제 6 항에 있어서, n은 1인 화합물.
- 제 7 항에 있어서, R3은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1-메틸부틸, 에톡시, 벤질, 페네틸, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
- 제 8 항에 있어서, W는 산소인 화합물.
- 제 9 항에 있어서, R3은 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸 및 에톡시로부터 선택되는 화합물.
- 제 10 항에 있어서, R3은 메틸, 에틸 또는 프로필인 화합물.
- 제 1 항의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 조성물.
- 염증 또는 통증 치료 방법으로서, 제 1 항의 화합물의 안전한 유효량을 상기의 치료가 필요한 인간 또는 하위 동물에게 투여하는 것으로 이루어진 방법.
- 관절염 치료 방법으로서, 제 1 항의 화합물 약 1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg을 상기의 치료가 필요한 인간에게 매일 경구 투여하는 것으로 이루어진 방법.
- 제 11 항의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 조성물.
- 염증 또는 통증 치료 방법으로서, 제 11 항의 화합물의 안전한 유효량을 상기의 치료가 필요한 인간 또는 하위 동물에게 투여하는 것으로 이루어진 방법.
- 관절염 치료 방법으로서, 제 11 항의 화합물 약 1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg을상기의 치료가 필요한 인간에게 매일 경구 투여하는 것으로 이루어진 방법.
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