DE69730817T2

DE69730817T2 - Dihydrobenzofuranderivate verwendbar als entzündungshemmende mittel

Info

Publication number: DE69730817T2
Application number: DE69730817T
Authority: DE
Inventors: Wiard Michael SCHERZ
Original assignee: Vanderbilt University
Current assignee: Vanderbilt University
Priority date: 1996-02-01
Filing date: 1997-01-30
Publication date: 2005-02-03
Anticipated expiration: 2017-01-31
Also published as: CA2244194A1; NZ331618A; KR19990082223A; ATE277031T1; AU730319B2; ES2229331T3; MX9806251A; WO1997028143A1; EP0879231B1; NO983525D0; EP0879231A1; KR100350920B1; DE69730817D1; JPH11503467A; JP3095421B2; BR9707250A; DK0879231T3; CN1210529A; AU1842897A; US5684041A

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf nicht-steroidale entzündungshemmende Arzneimittel, insbesondere auf substituiertes Dihydrobenzofuran und verwandte Verbindungen.
Hintergrund der Erfindung
Es wurde festgestellt, dass bestimmte Dihydrobenzofuranverbindungen und andere mit ihnen strukturell verwandte Verbindungen signifikante krankheitsbeeinflussende Aktivitäten aufweisen. Solche Verbindungen, Verfahren zum Herstellen dieser Verbindungen und Verwendungen für diese Verbindungen sind in den folgenden Literaturstellen offenbart: US-Patent Nr. 4,670,457, erteilt an Doria, Romeo & Corno am 2. Juni 1987; US-Patent Nr. 4,849,428, erteilt an Dobson, Loomans, Matthews & Miller am 18. Juli 1989; japanische Patentveröffentlichung Nr. 53-005178 von Yoshitomi Pharm. Ind. K. K., veröffentlicht am 1. Januar 1978; Hammond, M. L., I. E. Kopka, R. A. Zambias, C. G. Caldwell, J. Boger, F. Baker, T. Bach, S. Luell & D. E. Maclntyre, "2,3-Dihydro-5-benzofuranols as Antioxidant-Based Inhibitors of Leukotriene Biosynthesis", J. Med. Chem., Bd. 32 (1989), S. 1006–1020; Ortiz de Montellano, P. R. & M. A. Correia, "Suicidal Destruction of Cytochrome P-450 during Oxidative Drug Metabolism", Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., Bd. 23 (1983), S. 481–503; Chakrabarti, J. K., R. J. Eggleton, P. T. Gallagher, J. Harvey, T. A. Hicks, E. A. Kitchen und C. W. Smith, "5-Acyl-3-substituted-benzofuran-2(3H)-ones as Potential Anti-inflammatory Agents", J. Med. Chem., Bd. 30 (1987), S. 1663–1668.
Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Verbindungen bereitzustellen, welche eine wirksame entzündungshemmende, analgetische und/oder antioxidative Aktivität aufweisen.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, solche Verbindungen bereitzustellen, welche wenig nachteilige Nebenwirkungen verursachen.
Es ist auch eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Verfahren zum Behandeln einer Entzündung und/oder von Schmerzen bereitzustellen, welche die Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwenden.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung umfasst Verbindungen mit der Struktur:
worin

(a) n 1 bis ungefähr 3 beträgt,
(b) X ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus O, S, SO oder SO₂;
(c) Y unabhängig Wasserstoff oder geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist oder die Y-Reste unter Bildung eines Alkanylrings mit 3 bis 7 Atomen aneinander gebunden sind;
(d) Z geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 3 bis 10 von Wasserstoff verschiedenen Atomen ist;
(e) W O oder S ist; und
(f) R₁, R₂ und R₃ unabhängig Wasserstoff, geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aryl, Heterocyclyl, Heteroaryl, Hydroxy oder Alkoxy sind; oder R₁, R₂ und R₃ unter Bildung von einem oder mehreren Ringen gebunden sein können, wobei jeder Ring 3 bis 7 Atome aufweist, wobei ein bis drei Atome Heteroatome sein können.

Ausführliche Beschreibung der Erfindung
So wie es hier verwendet wird, bedeutet, sofern nichts anderes angegeben ist, "Alkyl" oder "Alkanyl" eine geradkettige, verzweigte oder cyclische Kohlenwasserstoffkette, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder substituiert. Bevorzugte Alkylgruppen sind C₁-C₁₀; mehr bevorzugt sind C₁-C₈; besonders bevorzugt sind C₁-C₃. Bevorzugte Alkylgruppen sind geradkettig. Bevorzugte verzweigte Alkylgruppen weisen eine oder zwei Verzweigungen, vorzugsweise eine Verzweigung auf. Bevorzugte cyclische Alkylgruppen sind monocyclisch oder sind eine gerade Kette mit einem monocyclischen Ende. Bevorzugte Alkylgruppen sind gesättigt. Ungesättigte Alkylgruppen weisen eine oder mehrere Doppelbindungen oder/und eine oder mehrere Dreifachbindungen auf. Bevorzugte ungesättigte Alkylgruppen weisen eine oder zwei Doppelbindungen oder eine Dreifachbindung, mehr bevorzugt eine Doppelbindung auf. Bevorzugte Alkylgruppen sind unsubstituiert. Bevorzugte substituierte Alkylgruppen sind mono-, di- oder trisubstituiert, mehr bevorzugt monosubstituiert. Zu bevorzugten Alkylsubstituenten gehören Halogen, Hydroxy, Oxo, Alkoxy (z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentoxy), Aryloxy (z. B. Phenoxy, Chlorphenoxy, Tolyloxy, Methoxyphenoxy, Benzyloxyphenoxy, Alkyloxycarbonylphenoxy, Acyloxyphenoxy), Acyloxy (z. B. Propionyloxy, Benzoyloxy, Acetoxy), Carbamoyloxy, Carboxy, Mercapto, Alkylthio, Acylthio, Arylthio (z. B. Phenylthio, Chlorphenylthio, Alkylphenylthio, Alkoxyphenylthio, Benzylthio, Alkyloxycarbonylphenylthio), Aryl (z. B. Phenyl, Tolyl, Alkyloxyphenyl, Alkyloxycarbonylphenyl, Halogenphenyl), Heterocyclyl, Heteroaryl, Amino (z. B. Amino, Mono- und Di-C₁-C₃-alkanylamino, Methylphenylamino, Methylbenzylamino), C₁-C₃-Alkanylamido, Ureido, N'-Alkylureido, N',N'-Dialkylureido, N',N',N-Trialkylureido, Guanidino, N'-Alkylguanidino, N',N''-Dialkylguanidino oder Alkoxycarbonyl.
So wie es hier verwendet wird, bedeutet "Alkoxy" -O-Alkyl.
So wie es hier verwendet wird, bedeutet "Aryl" eine Komponente mit einem unsubstituierten oder substituierten aromatischen Ring mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylgruppen sind Phenyl und Naphthyl; die am meisten bevorzugte Arylgruppe ist Phenyl. Bevorzugte Arylgruppen sind unsubstituiert. Bevorzugte substituierte Arylgruppen sind mono-, di- oder trisubstituiert, mehr bevorzugt monosubstituiert. Zu bevorzugten Arylsubstituenten gehören Hydroxy, Mercapto, Halogen, Methyl, Ethyl und Propyl.
So wie es hier verwendet wird, bedeutet "Heterocyclyl" eine Komponente mit einem gesättigten oder ungesättigten nicht-aromatischen Ring mit 3 bis 8 Ringatomen, einschließlich 2 bis 6 Kohlenstoffatome und 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus O, S und N. Bevorzugte Heterocyclen sind gesättigt. Bevorzugte Heterocyclen weisen 5 oder 6 Atome in dem Ring auf, einschließlich 1 oder 2 Heteroatome in dem Ring, ebenfalls bevorzugt 1 Heteroatom in dem Ring. Zu speziellen bevorzugten Heterocyclen gehören Piperidinyl, Tetrahydrothienyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Tetrahydrofuranyl, Imidazolidinyl, Pyrazolidinyl, Oxazolidinyl, Isoxazolidinyl, Thiazolidinyl, Isothiazolidinyl, Azepinyl, Oxepinyl, Thiepinyl, Triazolidinyl, Tetrazolidinyl. Heterocyclen sind unsubstituiert oder substituiert, vorzugsweise unsubstituiert. Bevorzugte substituierte Heterocyclen sind mono-, di- oder trisubstituiert, mehr bevorzugt monosubstituiert. Zu bevorzugten Heterocyclussubstituenten gehören Alkyl, Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Acyloxy, Carboxy, Carbamyloxy, Thio, Amino, Amido, Ureido, Guanidino, Thiocarbamido, Thioureido.
So wie es hier verwendet wird, bedeutet "Heteroaryl" eine Komponente mit einem aromatischen Ring mit 5 oder 6 Atomen, einschließlich 1 bis 5 Kohlenstoffatome und 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus O, S und N. Bevorzugte Heteroarylgruppen enthalten 1 bis 3 Heteroatome in dem Ring, ebenfalls bevorzugt 1 oder 2 Heteroatome in dem Ring. Zu speziellen bevorzugten Heterocyclen gehören Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, entweder unsubstituiert oder am Stickstoff alkylsubstituiert, Thiazolyl, Oxazolyl, 5-Imidazolyl, entweder unsubstituiert oder am Stickstoff alkylsubstituiert, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, unsubstituiert oder am Stickstoff alkylsubstituiert, Oxdiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl. Zu kondensierten Heteroarylen gehören Imidazothiazolinyl, Imidazopyridinyl, Imidazoimidazolinyl, Indolyl, Chinolyl, Isochinolyl. Heteroarylgruppen sind unsubstituiert oder substituiert, vorzugsweise unsubstituiert. Bevorzugte substituierte Heteroaryle sind mono-, di- oder trisubstituiert, mehr bevorzugt monosubstituiert. Zu bevorzugten Heteroarylsubstituenten gehören Alkyl, Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Thio, Nitro, Amino, Nitro, Amido, Ureido, Guanidino, Thiocarbamido, Thioureido.
So wie es hier verwendet wird, bedeutet "Halogen" Fluor, Chlor, Brom oder Iod. Bevorzugte Halogene sind Fluor, Chlor und Brom; mehr bevorzugt sind Chlor und Brom, insbesondere Chlor.
Verbindungen
Die vorliegende Erfindung umfasst Verbindungen mit der folgenden Struktur:
worin

(a) n 1 bis 3 beträgt;
(b) X ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus O, S, SO oder SO₂;
(c) Y unabhängig Wasserstoff oder geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist oder die Y-Reste unter Bildung eines Alkanylrings mit 3 bis 7 von Wasserstoff verschiedenen Atomen aneinander gebunden sind;
(d) Z geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 3 bis 10 von Wasserstoff verschiedenen Atomen ist;
(e) W O oder S ist; und
(f) R₁, R₂ und R₃ unabhängig Wasserstoff, geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aryl, Heterocyclyl, Heteroaryl, Hydroxy oder Alkoxy sind; oder R₁, R₂ und R₃ unter Bildung von einem oder mehreren Ringen aneinander gebunden sein können, wobei jeder Ring 3 bis 7 Atome aufweist, wobei 1 bis 3 Atome Heteroatome sein können.

In der vorstehenden Struktur wird jedes Y unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff, unsubstituiertem geradkettigem oder verzweigtem Alkanyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und cyclischem Alkyl mit 3 Kohlenstoffatomen (z. B. Cyclopropyl) oder die Y-Reste sind unter Bildung eines unsubstituierten cyclischen Alkanylrings mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen in dem Ring aneinander gebunden. Jedes Y ist vorzugsweise Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Cyclopropyl, mehr bevorzugt Wasserstoff oder Methyl; am meisten bevorzugt Methyl. Vorzugsweise sind beide Y-Reste gleich. Wenn die Y-Reste unter Bildung eines cyclischen Rings aneinander gebunden sind, ist der Ring vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl oder Cyclopentyl, mehr bevorzugt Cyclopropyl.
In der vorstehenden Struktur wird Z ausgewählt aus unsubstituiertem verzweigtem oder cyclischem Alkyl und unsubstituiertem oder alkanyl-substituiertem Phenyl oder Benzyl, wobei Z 3 bis 10 von Wasserstoff verschiedene Atome aufweist. Z ist vorzugsweise gesättigt.
Z ist vorzugsweise verzweigtes Alkanyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, mehr bevorzugt 4 bis 6 Kohlenstoffatomen. Z ist vorzugsweise verzweigtes Alkanyl mit 2 oder mehr Verzweigungen, mehr bevorzugt 2 Verzweigungen. Zu bevorzugtem verzweigtem Alkanyl Z gehören t-Butyl, Neopentyl, Isopropyl; am meisten bevorzugt ist t-Butyl. Zu bevorzugtem cyclischem Alkanyl Z gehören Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl. Zu bevorzugtem cyclischem Alkanyl Z gehören auch Methyl oder Ethyl mit einem endständigen Cyclopropyl, Cyclobutyl oder Cyclopentyl, insbesondere Cyclopropylmethyl oder Cyclopropylethyl. Ebenfalls bevorzugt ist Z unsubstituiertes Phenyl oder Benzyl.
In der vorstehenden Struktur sind R₁, R₂ und R₃ unabhängig Wasserstoff, geradkettiges, verzweigtes, cyclisches Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen. R₁ und R₂ und/oder R₂ und R₃ können aneinander gebunden sein unter Bildung eines cyclischen Alkanylrings mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen in dem Ring, wobei 1 bis 3 Atome Heteroatome, ausgewählt aus O, N oder S, sein können. Zu weiteren bevorzugten R-Gruppen gehören Aryl, Heterocyclyl, Heteroaryl, Hydroxy oder Alkoxy.
Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind in der folgenden Tabelle erfasst:

Verbindung Nr. R₃

1 Methyl

2 Ethyl

3 Propyl
Um die pharmakologische Aktivität zu bestimmen und zu bewerten, wird eine Prüfung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung an Tieren durchgeführt, wobei verschiedene dem Fachmann bekannte Tests verwendet werden. Die entzündungshemmende Aktivität der Verbindungen der vorliegenden Erfindung kann durch die Verwendung eines Tests bequem nachgewiesen werden, der darauf ausgelegt ist, die Fähigkeit der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, dem lokalen Ödem entgegen zu wirken, welches für die Entzündungsreaktion charakteristisch ist, zu prüfen. Zu Beispielen für solche bekannten Tests gehören der Carrageenan-Ödem-Test an der Ratte, der Test am Oxazolon-induzierten entzündeten Mäuseohr und der Test am Arachidonsäure-induzierten entzündeten Mäuseohr. Die analgetische Aktivität kann in im Fachgebiet bekannten Modellen, wie dem Phenylbenzochinon-induzierten Krümmungs-Test an Mäusen und dem Randall-Selitto-Test an Ratten, geprüft werden. Ein weiterer nützlicher im Fachgebiet bekannter Test ist der Adjuvans-Arthritis-Test an Ratten, welcher ein brauchbares Modell zum Bewerten der entzündungshemmenden Aktivität, der antiarthritischen und antiresorptiven Aktivität in einem eher chronischen als akuten Modell darstellt.
Diese und andere geeignete Tests der pharmakologischen Aktivität sind offenbart und/oder erwähnt in US-Patent Nr. 4,130,666, erteilt an Moore am 19. Dezember 1978; US-Patent Nr. 4,431,656, erteilt am 14. Februar 1984 an Katsumi et al.; US-Patent Nr. 4,440,784, erteilt an Katsumi et al. am 3. April 1984; in der japanischen Patentanmeldung 85/54315 von Katsumi et al., veröffentlicht am 28. März 1985; in der europäischen Patentanmeldung Nr. 0,059,090 von Yamanuchi Pharmaceutical Company Ltd., veröffentlicht am 1. September 1982; Opas, E. V., R. J. Bonney & J. L. Humes, "Prostaglandin and Leukotriene Synthesis in Mouse Ears Inflamed by Arachadonic Acid", The Journal of Investigative Dermatology, Bd. 84, Nr. 4 (1985), S. 253–256; Swingle, K. F., R. L. Bell & G. G. I. Moore, "Anti-inflammatory Activity of Antioxidants", Anti-inflammatory and Antirheumatic Drugs, Bd. III, Kapitel 4, K. D. Rainsford, Hrsg., CRC Press, Inc., (1985), S. 105–126; Adamkiewicz, V. W., W. B. Rice & J. D. McColl, "Antiphlogistic Effect of Trypsin in Normal and in Adrenalectomized Rats", Canadian Journal of Biochemistry & Physiology, Bd. 33 (1955), S. 332–339; Sellye, H., "Further Studies Concerning the Participation of the Adrenal Cortex in the Pathogenesis of Arthritis", British Medical Journal, Bd. 2 (1949), S. 1129–1135; und Winter, C. A., E. A. Risley & G. W. Nuss, "Carrageenan-Induced Ederna in Hind Paw of the Rats as an Assay for Antiinflammatory Drugs", Proceedings of Society of Experimental Biology and Medicine, Bd. 111 (1962), S. 544–547; Otterness, I. & M. L. Bliven, "Laboratory Methods for Testing Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs", Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs, Kapitel 3, J. G. Lombardino, Hrsg., John Wiley & Sons, Inc. (1985), S. 111–252. Hitchens, J. T., S. Goldstein, L. Shemano & J. M. Beiler, "Analgesic Effects of Irritants in Three Models of Experimentally-Induced Pain", Arch. Int. Pharmacodyn., Bd. 169, Nr. 2 (1967), S. 384–393; Milne, G. M. & T. M. Twomey, "The Analgetic Properties of Piroxicam in Animals and Correlation with Experimentally Determined Plasma Levels", Agents and Actions, Bd. 10, Nr. 1/2 (1980), S. 31–37; Randall, L. O. & J. J. Selitto, "A Method for Measurement of Analgesic Activity on Inflamed Tissue", Arch. Int. Pharmacodyn., Bd. 111, Nr. 4 (1957), S. 409–419; Winter, C. A. & L. Faltaker, "Nociceptive Thresholds as Affected by Parenteral Administration of Irritants and of Various Antinociceptive Drugs", J. Pharmacol. Exp. Ther., Bd. 148, Nr. 3 (1965), S. 373–379; die Offenbarung aller dieser Literaturstellen ist durch Bezugnahme in die vorliegende Anmeldung aufgenommen.
Viele entzündungshemmende Arzneimittel, insbesondere nicht-steroidale entzündungshemmende Arzneimittel (NSAIDs) verursachen unerwünschte gastrointestinale Neben wirkungen, insbesondere, wenn sie peroral verabreicht werden; zu solchen Nebenwirkungen können Geschwüre und Erosionen gehören. Diese Nebenwirkungen, welche häufig symptomlos sind, können so schwerwiegend werden, dass sie einen Krankenhausaufenthalt erfordern, und können sogar tödlich sein. Verbindungen der vorliegenden Erfindung verursachen im Allgemeinen im Vergleich zu anderen NSAIDs weniger solche gastrointestinalen Nebenwirkungen. Einige Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind sogar gastroprotektiv und schützen den Magen und die Gedärme vor Geschwüren und Erosionen, insbesondere solchen, die durch Ethanol oder andere NSAIDs verursacht werden.
Bestimmte NSAIDs verursachen, wenn sie systematisch verabreicht werden, einen unerwünschten Anstieg der systemischen Konzentrationen von bestimmten Leberenzymen. Verbindungen der vorliegenden Erfindung verursachen im Allgemeinen wenig oder keine Leberenzymnebenwirkungen.
Verbindungen, die in der vorliegenden Erfindung brauchbar sind, können unter Verwendung der folgenden allgemeinen Reaktionsschemata hergestellt werden:
Die substituierte Benzolverbindung als Ausgangsmaterial kann mit Salpetersäure in Schwefelsäure nitriert werden und die resultierende Nitroverbindung kann zu dem entsprechenden Anilin katalytisch reduziert werden. Dieses Anilin ist das Schlüsselzwischenprodukt zu Harnstoffen mit verschiedenen Substitutionsgraden. Eine Reaktion mit einem Isocyanat oder Thioisocyanat ergibt den N,N'-disubstituierten Harnstoff oder Thioharnstoff. Die gleiche Anilinverbindung kann mit Phosgen oder Thiophosgen umgesetzt werden, wobei das entsprechende Isocyanat oder Thioisocyanat erhalten wird, welches mit einem Amin umgesetzt werden kann, wobei der N,N',N'-trisubstituierte Harnstoff oder Thioharnstoff erhalten wird. Eine reduktive Aminierung unter Verwendung eines Aldehyds mit dem Anilinzwischenprodukt ergibt das substituierte Anilin, welches dann mit einem Isocyanat oder Thioisocyanat umgesetzt wird, wobei der N,N'-disubstituierte Harnstoff oder Thioharnstoff erhalten wird.
Das nitrierte Benzol kann mit Zinkstaub reduziert werden, um das Hydroxylamin zu erhalten, welches anschließend mit einem Isocyanat oder Thioisocyanat umgesetzt wird, um den N-Hydroxy-N'-substituierten Harnstoff oder Thioharnstoff zu erhalten.
Synthesebeispiele
Die folgenden nicht-beschränkenden Beispiele liefern weitere Information im Hinblick auf die Synthese der Verbindungen der vorliegenden Erfindung.
Beispiel 1
N-(7-tert-Butyl-2,3-dihydro-3,3-dimethyl-5-benzofuranyl)-N'-methylharnstoff
Schritt 1: 7-tert-Butyl-2,3-dihydro-3,3-dimethyl-5-nitro-benzofuran
Zu einer Lösung von 7-tert-Butyl-2,3-dihydro-3,3-dimethylbenzofuran (10,0 g, 49,0 mmol) in Eisessig (80 ml) wird tropfenweise 70% HNO₃ (4,0 ml, 5,7 g, 63,7 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird im Lauf der Zugabe dunkler und nimmt eine tiefgrüne Farbe an. Die Reaktion wird durch DSC (2% EtOAc/Hexane) verfolgt und es wird 4 h bei 22°C rühren gelassen. Dann wird das Reaktionsgemisch zwischen Et₂O (100 ml) und H₂O (2 × 100 ml) verteilt. Die etherische Schicht wurde mit gesättigtem wässrigem Na₂CO₃ (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und zu einem roten Feststoff (9,12 g) eingedampft. Eine Kristallisation aus Hexan ergibt die Titelverbindung als orange Prismen (2,26 g, 18,5%). Eine zweite Ernte ergibt etwas weniger reines Material (4,93 g, 40,3%), welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde, Schmelzpunkt = 93–94°C.
5-Amino-7-tert-butyl-2,3-dihydro-3,3-dimethylbenzofuran
Eine Suspension von 7-tert-Butyl-2,3-dihydro-3,3-dimethyl-5-nitro-benzofuran (2,2 g, 8,8 mmol) und 10% Palladium auf Kohlenstoff (200 mg) in absolutem EtOH (60 ml) wird mit einem H₂-Druck von 40 psi in einem Parr-Hydrierapparat 3 h bei 22°C hydriert. Die Reaktion wird anhand der DSC (Hexan : EtOAc, 19 : 1; mit Dragendorff-Reagens sichtbar gemacht) als beendet angesehen. Das Reaktionsgemisch wird durch Celite filtriert und eingedampft, wobei die Titelverbindung als ein purpurfarbener Feststoff (1,7 g, 88%) erhalten wird, welcher ohne weitere Reinigung verwendet wird.
Schritt 3: N-(7-tert-Butyl-2,3-dihydro-3,3-dimethyl-5-benzofuranyl)-N'-methylharnstoff
Methylisocyanat (0,14 ml, 2,28 mmol) wird tropfenweise zu einer Lösung von 5-Amino-7-tert-butyl-2,3-dihydro-3,3-dimethylbenzofuran (500 mg, 2,28 mmol) in Et₂O (5 ml) zugegeben. Es bildet sich im Laufe von 0,5 h ein Feststoff und die Reaktion wird mit H₂O (10 ml) nach 1 h gelöscht. Das Reaktionsgemisch wird mit Et₂O (3 × 10 ml) extrahiert und die organischen Schichten werden getrocknet (MgSO₄) und zu einem gelbbraunen Feststoff (550 mg) eingedampft. Dieser Feststoff wird aus EtOAc umkristallisiert, wobei das Produkt als weiße Prismen (350 mg, 56%) erhalten wird, Schmelzpunkt = 193–194°C.
Beispiel 2
N-(7-tert-Butyl-2,3-dihydro-3,3-dimethyl-5-benzofuranyl)-N'-ethylharnstoff
Ethylisocyanat (0,18 ml, 2,28 mmol) wird tropfenweise zu einer Lösung von 5-Amino-7-tert-butyl-2,3-dihydro-3,3-dimethylbenzofuran (500 mg, 2,28 mmol) in Et₂O (5 ml) zugegeben. Ein Feststoff bildet sich nach 10 min und die Reaktion wird mit H₂O (10 ml) nach 40 min gelöscht. Das Reaktionsgemisch wird mit Et₂O (3 × 10 ml) extrahiert und die organischen Schichten werden getrocknet (MgSO₄) und zu einem gelbbraunen Feststoff (657 mg) eingedampft. Dieser Feststoff wird aus EtOAc umkristallisiert, wobei die Titelverbindung als weiße Prismen (335 mg, 51%) erhalten wird, Schmelzpunkt = 197–198°C.
Beispiel 3
N-(7-tert-Butyl-2,3-dihydro-3,3-dimethyl-5-benzofuranyl)-N'-propylharnstoff
Propylisocyanat (0,21 ml, 2,28 mmol) wird tropfenweise zu einer Lösung von (7-t-Butyl-2,3-dihydro-3,3-dimethyl-5-benzofuranyl)-amin (500 mg, 2,28 mmol) und Et₂O (5 ml) zugegeben. Ein Feststoff bildet sich nach 10 min und die Reaktion wird mit H₂O (10 ml) nach 40 min gelöscht. Das Reaktionsgemisch wird mit Et₂O (3 × 10 ml) extrahiert und die organischen Schichten werden getrocknet (MgSO₄) und zu einem gebrochen weißen Feststoff (650 mg) eingedampft. Dieser Feststoff wird aus EtOAc umkristallisiert, wobei ein weißer Feststoff (270 mg, 39%) erhalten wird, Schmelzpunkt = 193–194°C.
Beispiel 4
N-(7-tert-Butyl-2,3-dihydro-3,3-dimethyl-5-benzothienyl)-N'-methylharnstoff
Schritt 1. 2-Brom-6-tert-butylthiophenol
Zu einer Lösung von Tetramethylethylendiamin (198,4 mmol, 30 ml) in Cyclohexan (140 ml) wird n-BuLi (198,4 mmol, 99,2 ml; 2 M Lösung in Cyclohexan) bei 23°C langsam zugegeben. Die resultierende Lösung wird auf 0°C gekühlt. Dann wird eine Lösung von 2-tert-Butylthiophenol (15,0 g, 90,2 mmol) in Cyclohexan (40 ml) mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, dass die Temperatur unter 10°C bleibt. Dann wird das Reaktionsgemisch 5 h bei 0°C gerührt und anschließend über Nacht auf 23°C erwärmen gelassen. Zu der resultierenden gelben Lösung wird bei 23°C sec-BuLi (90,2 mmol, 69,4 ml einer 1,3 M-Lösung in Cyclohexan) während 0,5 h zugegeben. Die resultierende Lösung färbt sich allmählich orange. Nach 1,5 h wird das orangefarbene trübe Reaktionsgemisch während 1 h mit einer Kanüle in eine gerührte Lösung von 1,2-Dibromtetrafluorethan (180,4 mmol, 21,5 ml) in THF (50 ml) eingebracht. Nachdem die Zugabe beendet ist, wird das resultierende Reaktionsgemisch mit 1 N HCl (80 ml) gelöscht und mit Hexanen (3 × 100 ml) extrahiert. Die Hexane werden getrocknet (MgSO₄) und zu einem dunklen Öl (29,48 g) eingedampft. Dieses Öl wird in 1 N NaOH (100 ml) aufgenommen und mit CH₂Cl₂ (3 × 50 ml) extrahiert. Die organische Phase wird verworfen und die wässrige Phase wird mit 12 N HCl angesäuert und mit CH₂Cl₂ (3 × 100 ml) extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (MgSO₄) und eingedampft, wobei die Titelverbindung als ein gelbes Öl erhalten wird.
Schritt 2. 2-Brom-6-tert-butylphenyl-2-methallyl-thioether
Eine Lösung von 2-Brom-6-tert-butylthiophenol (12,4 g, 50,6 mmol), K₂CO₃ (8,44 g, 61,1 mmol), Nal (766 mg, 50,6 mmol) und β-Methallylchlorid (5,17 ml, 50,6 mmol) in Aceton (250 ml) wird 2 h zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktion wird durch DSC (Hexane) verfolgt. Das Reaktionsgemisch wird auf 23°C abkühlen gelassen und die ausgefällten Feststoffe werden abfiltriert. Das Filtrat wird zu einem dunkelgelben Öl eingedampft, welches in Hexanen (100 ml) aufgenommen wird und mit Silicagel (10 g) 20 min gerührt wird. Das Silicagel wird abfiltriert und verworfen und das Filtrat wird eingedampft, wobei die Titelverbindung als ein hellgelbes Öl erhalten wird.
Schritt 3. 7-tert-Butyl-2,3-dihydro-3,3-dimethylbenzothiophen
Eine Lösung von (2-Brom-6-tert-butylphenyl)-(2-methallyl)-thioether (9,00 g, 30,0 mmol), Di-isopropylethylamin (160 ml, 0,90 mol) und 80% wässriger hypophosphoriger Säure (58 g, 0,90 mol) in Dioxan (450 ml) wird durch Hindurchperlenlassen von N₂ während 0,5 h von Sauerstoff befreit. Die Lösung wird zum Rückfluss erhitzt und eine auf ähnliche Weise von Sauerstoff befreite Lösung von Azo-bis-iso-butyronitril (1,7 g, 8,8 mmol) in Dioxan (5 ml) wird mit einer Spritze in 0,5 ml-Portionen in Intervallen von 0,5 h zugegeben. Die Reaktion wird durch DSC (Hexane) verfolgt. Nach 24 h wird das Reaktionsgemisch auf 23°C abkühlen gelassen und mit 1 N HCl (300 ml), Salzlösung (100 ml) und Et₂O (3 × 150 ml) verteilt. Die vereinigten etherischen Extrakte werden mit 1 N NaOH (3 × 50 ml) und H₂O (2 × 50 ml) rückextrahiert und anschließend getrocknet (MgSO₄) und eingedampft, wobei das Rohprodukt als ein gelbes Öl erhalten wird. Eine Kurzwegvakuumdestillation (85°C, 40 mm Hg) dieses Materials ergibt die Titelverbindung als ein schwachgelbes Öl.
Schritt 4. 7-tert-Butyl-2,3-dihydro-3,3-dimethyl-5-nitro-benzothiophen
Zu einer Lösung von 7-tert-Butyl-2,3-dihydro-3,3-dimethylbenzothiophen (4,0 g, 18,2 mmol) in Eisessig (30 ml) wird 70% HNO₃ (2,0 ml, 2,8 g, 31,8 mmol) tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird im Laufe der Zugabe dunkler und nimmt eine tiefgrüne Farbe an. Die Reaktion wird durch DSC (2% EtOAc/Hexane) verfolgt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch zwischen Et₂O (50 ml) und H₂O (2 × 50 ml) verteilt. Die etherische Schicht wird mit gesättigtem wässrigem Na₂CO₃ (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert, und zu einem roten Feststoff eingedampft. Eine Kristallisation aus Hexan ergibt die Titelverbindung als orange Prismen. Eine zweite Ernte ergab ein etwas weniger reines Material, welches mit dem ersteren vereinigt und ohne weitere Reinigung verwendet wird.
Schritt 5. 5-Amino-7-tert-butyl-2,3-dihydro-3,3-dimethylbenzofuran
Eine Suspension von 7-tert-Butyl-2,3-dihydro-3,3-dimethyl-5-nitro-benzothiophen (2,6 g, 8,8 mmol) in absolutem EtOH (60 ml) wird mit einem H₂-Druck von 40 psi in einem Parr-Hydrierapparat 3 h bei 22°C hydriert. Die Reaktion wird anhand der DSC (Hexan : EtOAc, 19 : 1; mit Dragendorff-Reagens sichtbar gemacht) als beendet angesehen. Das Reaktionsgemisch wird durch Celite filtriert und eingedampft, wobei die Titelverbindung als ein purpurfarbener Feststoff erhalten wird, welcher ohne weitere Reinigung verwendet wird.
Schritt 6. N-(7-tert-Butyl-2,3-dihydro-3,3-dimethyl-5-benzothienyl)-N'-methylharnstoff
Methylisocyanat (0,14 ml, 2,28 mmol) wird tropfenweise zu einer Lösung von 5-Amino-7-tert-butyl-2,3-dihydro-3,3-dimethylbenzothiophen (550 mg, 2,33 mmol) in Et₂O (5 ml) zugegeben. Es bildet sich allmählich ein Feststoff und die Reaktion wird mit H₂O (10 ml) gelöscht. Das Reaktionsgemisch wird mit Et₂O (3 × 10 ml) extrahiert und die organischen Schichten werden getrocknet (MgSO₄) und zu einem gelbbraunen Feststoff eingedampft. Dieser Feststoff wird aus EtOAc umkristallisiert, wobei das Produkt als weiße Prismen erhalten wird, Schmelzpunkt > 150°C.
Zusammensetzungen
Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen eine sichere und wirksame Menge der Verbindungen der vorliegenden Erfindung und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger. So wie der Begriff hier verwendet wird, bedeutet "sichere und wirksame Menge" eine Menge einer Verbindung, die ausreicht, um signifikant eine positive Veränderung des zu behandelnden Zustandes bzw. Leidens herbeizuführen, aber niedrig genug ist, um schwerwiegende Nebenwirkungen (bei einem vernünftigen Nutzen/Risiko-Verhältnis) im Rahmen einer vernünftigen medizinischen Abwägung zu vermeiden. Eine sichere und wirksame Menge einer Verbindung schwankt mit dem jeweiligen Zustand bzw. Leiden, der bzw. das behandelt wird, dem Alter und der physischen Verfassung des Patienten, der behandelt wird, der Schwere des Leidens, der Dauer der Behandlung, der Natur einer gleichzeitigen Therapie, dem speziellen pharmazeutisch annehmbaren Träger, der verwendet wird, und ähnlichen Faktoren im Rahmen der Kenntnis und der Erfahrung des behandelnden Arztes.
Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen vorzugsweise ungefähr 0,1 Gew.-% bis ungefähr 99,9 Gew.-% einer Verbindung, mehr bevorzugt ungefähr 20 Gew.-% bis ungefähr 80 Gew.-% und am meisten bevorzugt ungefähr 40 Gew.-% bis ungefähr 70 Gew.-%.
Außer der Verbindung enthalten die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung einen pharmazeutisch annehmbaren Träger. Der Begriff "pharmazeutisch annehmbarer Träger" bedeutet so, wie er hier verwendet wird, ein oder mehrere kompatible feste oder flüssige Füllstoff-Verdünnungsmittel oder Einkapselungssubstanzen, welche für eine Verabreichung an einen Menschen oder ein unter ihm stehendes Tier geeignet sind. Der Begriff "kompatibel" bedeutet so, wie er hier verwendet wird, dass sich die Komponenten der Zusammensetzung mit der Verbindung der vorliegenden Erfindung und miteinander auf eine solche Weise vermischen können, dass es keine Wechselwirkung gibt, welche die pharmazeutische Wirksamkeit der Zusammensetzung unter gewöhnlichen Gebrauchsbedingungen wesentlich verringern würde. Pharmazeutisch annehmbare Träger müssen natürlich eine ausreichend hohe Reinheit und eine ausreichend niedrige Toxizität aufweisen, so dass sie für die Verabreichung an den Menschen oder das unter ihm stehende Tier, welche behandelt werden, geeignet sind.
Einige Beispiele für Substanzen, welche als pharmazeutisch annehmbare Träger oder Komponenten davon dienen können, sind Zucker wie Lactose, Glucose und Sucrose; Stärken wie Maisstärke und Kartoffelstärke; Cellulose und ihre Derivate wie Natriumcarboxymethylcellulose, Ethylcellulose, Celluloseacetat; pulverförmiger Traganth; Malz; Gelatine; Talk; feste Gleitmittel wie Stearinsäure, Magnesiumstearat; Calciumsulfat; pflanzliche Öle wie Erdnussöl, Baumwollsamenöl, Sesamöl, Olivenöl, Maisöl und Kakaobutter; Polyole wie Propylenglycol, Glycerin, Sorbitol, Mannitol und Polyethylenglycol; Alginsäure; Emulgatoren wie die Tweens^®; Netzmittel wie Natriumlaurylsulfat, Färbemittel; Aromastoffe; Exzipientien; Tablettiermittel; Stabilisatoren; Antioxidantien; Konservierungsmittel; pyrogenfreies Wasser; isotonische Salzlösung; und Phosphatpufferlösungen.
Die Wahl eines pharmazeutisch annehmbaren Trägers, der im Zusammenhang mit einer Verbindung der vorliegenden Erfindung verwendet werden soll, wird im Wesentlichen durch die Art und Weise bestimmt, auf welche die Verbindung verabreicht werden soll.
Wenn die Verbindung der vorliegenden Erfindung injiziert werden soll, wird sie vorzugsweise nicht-intravenös injiziert; der bevorzugte pharmazeutisch annehmbare Träger ist sterile physiologische Salzlösung, mit einem mit Blut kompatiblen Suspendiermittel, deren pH auf ungefähr 7,4 eingestellt worden ist. Solche injizierbaren Lösungen umfassen vorzugsweise ungefähr 1% bis ungefähr 50% der Verbindung der vorliegenden Erfindung, mehr bevorzugt ungefähr 5% bis ungefähr 25%, ebenfalls bevorzugt ungefähr 10 mg bis ungefähr 600 mg der Verbindung der vorliegenden Erfindung pro Dosis.
Zu geeigneten pharmazeutisch annehmbaren Trägern für eine topische Anwendung gehören solche, die sich zur Verwendung in Lotionen, Cremes, Gelen und dergleichen eignen. Topische Zusammensetzungen enthalten vorzugsweise ungefähr 1% bis ungefähr 50% eines Erweichungsmittels, mehr bevorzugt ungefähr 5% bis ungefähr 25% eines Erweichungsmittels. Solche topischen Zusammensetzungen umfassen vorzugsweise ungefähr 0,1% bis ungefähr 50% der Verbindung der vorliegenden Erfindung, mehr bevorzugt ungefähr 0,5% bis ungefähr 10%, ebenfalls bevorzugt ungefähr 5 mg bis ungefähr 3500 mg pro Dosis.
Die bevorzugte Art der Verabreichung der Verbindung der vorliegenden Erfindung ist peroral. Die bevorzugte Dosiseinheitsform sind deshalb Tabletten, Kapseln und dergleichen, die eine sichere und wirksame Menge der Verbindung umfassen, welche vorzugsweise ungefähr 5 mg bis ungefähr 3500 mg, mehr bevorzugt ungefähr 10 mg bis ungefähr 1000 mg und am meisten bevorzugt ungefähr 25 mg bis ungefähr 600 mg beträgt. Die pharmazeutisch annehmbaren Träger, die sich für die Herstellung von Dosiseinheitsformen für eine orale Verabreichung eignen, sind im Fachgebiet bekannt. Ihre Auswahl hängt von untergeordneten Überlegungen, wie dem Geschmack, den Kosten und der Lagerbeständigkeit ab, welche für die Zwecke der vorliegenden Erfindung nicht von entscheidender Bedeutung sind, und kann von einem Fachmann ohne Schwierigkeiten vorgenommen werden.
Viele der Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind hydrophob. Wenn es gewünscht wird, eine Zusammensetzung auf wässriger Basis oder eine Zusammensetzung, die in wässrigen Medien löslich oder mit ihnen mischbar ist, bereitzustellen, kann ein Lösungsvermittler in die Zusammensetzung aufgenommen werden. Zu nicht-beschränkenden Beispielen für solche Lösungsvermittler gehören Polyethylenglycol, Propylenglycol, Ethanol und Polyoxyethylen(35)-Rizinusöl.
Besonders bevorzugte Träger für eine orale Zusammensetzung, die sich für Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung eignen, sind in den US-Patenten Nr. 5,189,066 von Kelm & Bruns, erteilt am 23. Februar 1993, mit dem Titel "Pharmaceutical Compositions of Tebufelone" und 5,281,420 von Kelm & Dobrozsi, erteilt am 25. Januar 1994, mit dem Titel "Solid Dispersion Compositions of Tebufelone" offenbart, welche hiermit durch Bezugnahme in die vorliegende Anmeldung aufgenommen sind.
Verfahren
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung der Erfindung für die Herstellung eines Medikaments zum Behandeln oder Verhüten von Krankheiten, die durch eine Entzündung gekennzeichnet sind, durch Verabreichen einer sicheren und wirksamen Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung an einen Menschen oder ein unter ihm stehendes Tier, welche eine solche Behandlung benötigten. Der Begriff "Krankheiten, die durch eine Entzündung gekennzeichnet sind", bedeutet so, wie er hier verwendet wird, Zustände bzw. Leiden, an denen bekanntermaßen eine Entzündung beteiligt ist, und kann Zustände bzw. Leiden wie Arthritis (z. B. rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, Arthritis psoriatica, juvenile Arthritis, Reiter-Syndrom, Infektarthritis und Spondylarthritis (Morbus Bechterew), systemischer Lupus erythematodes und Gicht) sowie das Vorhandensein einer Entzündung, ganz gleich, ob sie mit einer identifizierbaren Krankheit verbunden ist oder nicht, einschließen. Zu Krankheiten, die durch eine Entzündung gekennzeichnet sind, können ferner eine Entzündung in der Mundhöhle (z. B. eine Entzündung in Verbindung mit Gingivitis oder periodontaler Erkrankung); eine Entzündung im Gastrointestinaltrakt (z. B. eine Entzündung in Verbindung mit Geschwüren und der Reizcolonkrankheit), eine Entzündung in Verbindung mit dermatologischen Erkrankungen (z. B. Psoriasis, Akne und andere Hautentzündungen); eine Entzündung, die mit dem Atemtrakt verbunden ist (z. B. Asthma, Bronchitis und Allergien); und eine Entzündung im Zentralnervensystem (z. B. Alzheimer-Krankheit) gehören.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung der Erfindung für die Herstellung eines Medikaments zum Behandeln oder Verhüten von Schmerzen durch Verabreichen einer sicheren und wirksamen Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung an einen Menschen oder ein unter ihm stehendes Tier, welche eine solche Behandlung benötigen. Zu Schmerzen, welche durch Verabreichen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung behandelt oder verhütet werden können, können periphere Schmerzen, Menstruationsschmerzen, Zahnschmerzen und Schmerzen im unteren Rückenbereich gehören.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung für die Herstellung eines Medikaments zum Verhindern eines Oxidationsschadens an entzündeten Stellen durch Verabreichen einer sicheren und wirksamen Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung an einen Menschen oder ein unter ihm stehendes Tier, welche eine solche Behandlung benötigen. Wenngleich es keine Beschränkung auf einen bestimmten Mechanismus gibt, wird angenommen, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Leukotriensynthese hemmen und dadurch die Ansammlung von Neutrophilen an einer entzündeten Stelle verringern.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung für die Herstellung eines Medikaments zum Behandeln oder Verhüten von Magen- oder Zwölffingerdarmgeschwüren oder Erosionen durch Verabreichen einer sicheren und wirksamen Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung an einen Menschen oder ein unter ihm stehendes Tier, welche eine solche Behandlung benötigen. Insbesondere können solche Geschwüre oder Erosionen, die durch Ethanol oder nicht-steroidale entzündungshemmende Arzneimittel (NSAIDs) verursacht werden, durch die Verabreichung der bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung behandelt und/oder verhütet werden.
Geeignete Tests zum Bestimmen der gastrointestinalen Sicherheit oder der gastroprotektiven oder magenheilenden Eigenschaften der Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind bekannt.
Verfahren zum Bestimmen der akuten gastrointestinalen Sicherheit sind in den folgenden Literaturstellen offenbart und/oder erwähnt: Unangst, P. C., G. P. Shrum, D. T. Connor, R. D. Dyer und D. J. Shrier, "Novel 1,2,4-Oxadiazoles and 1,2,4-Thiadiazoles as Dual 5-Lipoxygenase and Cyclooxygenase Inhibitors", J. Med. Chem., Bd. 35 (1992), S. 3691–3698; und Segawa, Y., O. Ohya, T. Abe, T. Omata et al., "Antiinflammatory, Analgesic, and Antipyretic Effects and Gastrointestinal Toxicity of the New Anti-inflammatory Drug N-{3-[3-(piperidinylmethyl)phenoxy]propyl}-carbamoxylmethylthio]ethyl 1-(p-chlorobenzoyl)5-Methoxy-2-methyl-3-indolylacetate", Arzneim.–Forsch./Drug Res., Bd. 42 (1992), S. 954–992. In den darin offenbarten Verfahren werden die Mägen der Tiere typischerweise zwei Stunden nach der Verabreichung einer Verbindung unter sucht. Verfahren zum Bestimmen der subchronischen gastrointestinalen Sicherheit sind in den folgenden Literaturstellen offenbart und/oder erwähnt: Melarange, R., C. Gentry et al., "Anti-inflammatory and Gastrointestinal Effects of Nabumetone or Its Active Metabolite, 6-Methoxy-2-naphthylacetic Acid (6MNA)", Dig. Dis. Sci., Bd. 37 (1992), S. 1847–1852; und Wong, S., S. J. Lee et al., "Antiarthritic Profile of BF-389 – A Novel Anti-inflammatory Agent With Low Ulcerogenic Liability", Agents Actions, Bd. 37 (1992), S. 90–91.
Verfahren zum Bestimmen der akuten Gastroprotektion sind in der folgenden Literaturstelle offenbart und/oder erwähnt: Playford, R. J., D. A. Versey, S. Haldane, M. R. Alison und J. Calan, "Dose-dependent Effects of Fentanyl on Indomethacin-induced Gastric Damage", Digestion, Bd. 49 (1991), S. 198–203. In dem darin offenbarten Verfahren wird weiblichen Lewis-Ratten (130–175 g) die Verbindung der vorliegenden Erfindung (40 mg/kg b. i. d.) oder Vehikel 2 Stunden und unmittelbar vor der Verabreichung einer magenschädigenden Dosis von Indomethacin peroral verabreicht. Die Ratten werden 4 Stunden später durch Erstickung mit CO₂ getötet. Die Schädigung des Magenkörpers (Millimeter von hämorrhagischen Läsionen) wird durch digitalisierte Bildverarbeitung gemessen.
Die bevorzugte Art der Verabreichung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist peroral, aber andere bekannte Verabreichungsverfahren werden ebenfalls in Betracht gezogen, z. B. dermatomukosal (z. B. dermal, rektal und dergleichen) und parenteral (z. B. durch subkutane Injektion, intramuskuläre Injektion, intraartikuläre Injektion, intravenöse Injektion und dergleichen). Eine okulare Verabreichung und eine Inhalation sind ebenfalls umfasst. Somit gehören zu spezifischen Arten der Verabreichung ohne Einschränkung eine perorale, transdermale, mukosale, sublinguale, intranasale, intramuskuläre, intravenöse, intraperitoneale, subkutane und topische Verabreichung.
Bevorzugte Dosen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung liegen im Bereich von ungefähr 0,2 mg/kg bis ungefähr 70 mg/kg, mehr bevorzugt von ungefähr 0,5 mg/kg bis ungefähr 12 mg/kg. Bevorzugte injizierbare Dosen umfassen ungefähr 0,1 mg/kg bis ungefähr 10 mg/kg der Verbindung der vorliegenden Erfindung. Bevorzugte topische Dosen umfassen ungefähr 1 mg/cm² bis ungefähr 200 mg/cm² der Verbindung der vorliegenden Erfindung, die auf die Hautoberfläche aufgetragen wird. Bevorzugte perorale Dosen umfassen ungefähr 0,5 mg/kg bis ungefähr 50 mg/kg, mehr bevorzugt ungefähr 1 mg/kg bis ungefähr 20 mg/kg, noch mehr bevorzugt ungefähr 2 mg/kg bis ungefähr 10 mg/kg der Verbindung der vorliegenden Erfindung. Solche Dosen werden vorzugsweise ungefähr einmal bis ungefähr sechsmal täglich, mehr bevorzugt ungefähr zweimal bis ungefähr viermal täglich verabreicht. Solche täglichen Dosen werden vorzugsweise wenigstens eine Woche, ebenfalls bevorzugt wenigstens zwei Wochen, ebenfalls bevorzugt wenigstens einen Monat, ebenfalls bevorzugt wenigstens 2 Monate, ebenfalls bevorzugt wenigstens 6 Monate, 1 Jahr, 2 Jahre oder länger verabreicht.
Zusammensetzungen und Verfahrensbeispiele
Die folgenden nicht-beschränkenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung.
Beispiel A
Pharmazeutische Zusammensetzungen in Form von Tabletten werden durch herkömmliche Verfahren wie Vermischen und direktes Verpressen hergestellt und wie folgt formuliert:

Inhaltsstoff Menge (mg pro Tablette)

Verbindung 1 200

Mikrokristalline Cellulose 100

Natriumstärkeglycolat 30

Magnesiumstearat 3
Wenn sie zweimal täglich oral verabreicht wird, verringert die vorstehende Zusammensetzung signifikant die Entzündung bei einem Patienten, der an rheumatoider Arthritis leidet. Ein signifikanter Nutzen wird auch durch zweimal tägliche Verabreichung dieser Zusammensetzung an einen Patienten erreicht, der an Osteoarthritis leidet.
Beispiel B
Eine pharmazeutische Zusammensetzung in Kapselform wird durch herkömmliche Verfahren hergestellt und wie folgt formuliert:

Inhaltsstoff Menge (mg pro Kapsel)

Verbindung 2 200

Lactose Zum Auffüllen auf das Volumen der Kapsel
Die vorstehende Kapsel, die einmal täglich oral verabreicht wird, verringert wesentlich die Symptome eines Patienten, der an rheumatoider Arthritis oder Osteoarthritis leidet.
Beispiel C
Eine pharmazeutische Zusammensetzung in flüssiger Form wird durch herkömmliche Verfahren hergestellt und wie folgt formuliert:

Inhaltsstoff Menge

Verbindung 3 200 mg

EtOH 4 ml

Methylcellulose 0,4 mg

Destilliertes Wasser 76 ml

Tween 80 1,6 ml
50 ml der vorstehenden Zusammensetzung, die einmal täglich peroral verabreicht werden, verringern wesentlich die Symptome eines Patienten, der an rheumatoider Arthritis oder Osteoarthritis leidet.
Beispiel D
Eine pharmazeutische Zusammensetzung in flüssiger Form wird durch herkömmliche Verfahren hergestellt und wie folgt formuliert:

Inhaltsstoff Menge

Mikrokristalline (mikronisierte) Verbindung 1 200 mg

Avicel (mikrokristalline Cellulose) 50 mg

Tween 80 1,6 ml

Methylcellulose 0,4 mg

Entionisiertes Wasser 80 ml
50 ml der vorstehenden Zusammensetzung, die zweimal täglich peroral verabreicht werden, verringern wesentlich die Symptome eines Patienten, der an rheumatoider Arthritis oder Osteoarthritis leidet.
Wenngleich spezielle Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung beschrieben worden sind, ist es für den Fachmann offensichtlich, dass verschiedene Änderungen und Abwandlungen an den in dieser Anmeldung offenbarten Zusammensetzungen vorgenommen werden können, ohne von dem Geist und Umfang der Erfindung abzuweichen.
Es ist beabsichtigt, dass die beigefügten Ansprüche alle solchen Abwandlungen umfassen, welche innerhalb des Umfangs dieser Erfindung liegen.

Claims

Verbindung, die eine entzündungshemmende, analgetische und/oder antioxidative Aktivität aufweist, mit der Struktur:
worin (a) n 1 bis 3 beträgt, (b) X ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus O, S, SO oder SO₂; (c) Y unabhängig Wasserstoff oder eine geradkettige, verzweigte oder cyclische Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder durch Halogen, Hydroxyl, Oxo, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentoxy, Phenoxy, Chlorphenoxy, Tolyloxy, Methoxyphenoxy, Benzyloxyphenoxy, Alkyloxycarbonylphenoxy, Acyloxyphenoxy, Propionyloxy, Benzoyloxy, Acetoxy, Carbamoyloxy, Carboxy, Mercapto, Alkylthio, Acylthio, Phenylthio, Chlorphenylthio, Alkylphenylthio, Alkoxyphenylthio, Benzylthio, Alkyloxycarbonylphenylthio, Phenyl, Tolyl, Alkyloxyphenyl, Alkyloxycarbonylphenyl, Halogenphenyl, Heterocyclyl, Heteroaryl, Amino, Mono- und Di-C₁-C₃-alkanylamino, Methylphenylamino, Methylbenzylamino, C₁-C₃-Alkanylamido, Ureido, N'-Alkylureido, N',N'-Dialkylureido, N',N',N-Trialkylureido, Guanidino, N'-Alkylguanidino, N',N''-Dialkylguanidino und/oder Alkoxycarbonyl substituiert, ist oder die Y-Reste unter Bildung eines Alkanylrings mit 3 bis 7 Atomen aneinander gebunden sind; (d) Z eine geradkettige, verzweigte oder cyclische Kohlenwasserstoffkette mit 3 bis 10 von Wasserstoff verschiedenen Atomen, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder durch Halogen, Hydroxyl, Oxo, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentoxy, Phenoxy, Chlorphenoxy, Tolyloxy, Methoxyphenoxy, Benzyloxyphenoxy, Alkyloxycarbonylphenoxy, Acyloxyphenoxy, Propionyloxy, Benzoyloxy, Acetoxy, Carbamoyloxy, Carboxy, Mercapto, Alkylthio, Acylthio, Phenylthio, Chlorphenylthio, Alkylphenylthio, Alkoxyphenylthio, Benzylthio, Alkyloxycarbonylphenylthio, Phenyl, Tolyl, Alkyloxyphenyl, Alkyloxycarbonylphenyl, Halogenphenyl, Heterocyclyl, Heteroaryl, Amino, Mono- und Di-C₁-C₃-alkanylamino, Methylphenylamino, Methylbenzylamino, C₁-C₃-Alkanylamido, Ureido, N'-Alkylureido, N',N'-Dialkylureido, N',N',N-Trialkylureido, Guanidino, N'-Alkylguanidino, N',N''-Dialkylguanidino und/oder Alkoxycarbonyl substituiert, ist; (e) W O oder S ist; und (f) R₁, R₂ und R₃ unabhängig voneinander Wasserstoff, eine geradkettige, verzweigte oder cyclische Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder durch Halogen, Hydroxyl, Oxo, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentoxy, Phenoxy, Chlorphenoxy, Tolyloxy, Methoxyphenoxy, Benzyloxyphenoxy, Alkyloxycarbonylphenoxy, Acyloxyphenoxy, Propionyloxy, Benzoyloxy, Acetoxy, Carbamoyloxy, Carboxy, Mercapto, Alkylthio, Acylthio, Phenylthio, Chlorphenylthio, Alkylphenylthio, Alkoxyphenylthio, Benzylthio, Alkyloxycarbonylphenylthio, Phenyl, Tolyl, Alkyloxyphenyl, Alkyloxycarbonylphenyl, Halogenphenyl, Heterocyclyl, Heteroaryl, Amino, Mono- und Di-C₁-C₃-Alkanylamino, Methylphenylamino, Methylbenzylamino, C₁-C₃-Alkanylamido, Ureido, N'-Alkylureido, N',N'-Dialkylureido, N',N',N-Trialkylureido, Guanidino, N'-Alkylguanidino, N',N''-Dialkylguanidino und/oder Alkoxycarbonyl substituiert; Aryl, welches eine Komponente mit einem aromatischen Ring mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, unsubstituiert oder durch Hydroxy, Mercapto, Halogen, Methyl, Ethyl und Propyl substituiert, ist; Heterocyclyl, welches eine Komponente mit einem gesättigten oder ungesättigten nicht-aromatischen Ring mit 3 bis 8 Ringatomen, einschließlich 2 bis 6 Kohlen stoffatome und 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus O, S und N, unsubstituiert oder durch Alkyl, Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Acyloxy, Carboxy, Carbamyloxy, Thio, Amino, Amido, Ureido, Guanidino, Thiocarbamido, Thioureido substituiert, ist; Heteroaryl, welches eine Komponente mit einem aromatischen Ring mit 5 oder 6 Atomen, einschließlich 1 bis 5 Kohlenstoffatome und 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus O, S und N, unsubstituiert oder durch Alkyl, Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Thio, Nitro, Amino, Amido, Ureido, Guanidino, Thiocarbamido, Thioureido substituiert, ist; Hydroxy oder Alkoxy sind; oder R₁, R₂ und R₃ unter Bildung von einem oder mehreren Ringen gebunden sein können, wobei jeder Ring 3 bis 7 Atome aufweist, wobei 1 bis 3 Atome Heteroatome sein können.
Verbindung nach Anspruch 1, worin X Sauerstoff oder Schwefel ist und R₁ und R₂ Wasserstoff oder Methyl sind.
Verbindung nach Anspruch 1, worin jedes Y unabhängig ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Methyl und Ethyl; und Z ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus verzweigtem C₄-C₆-Alkanyl mit zwei Verzweigungen und unsubstituiertem C₃-C₆-Cycloalkanyl.
Verbindung nach Anspruch 3, worin X Sauerstoff ist, beide Y Methyl sind und Z t-Butyl ist.
Verbindung nach Anspruch 4, worin R₃ geradkettiges oder einfach verzweigtes C₁-C₆-Alkyl oder geradkettiges Alkyl mit einem endständigen cyclischen Alkyl, gesättigt oder ungesättigt mit einer Doppelbindung zwischen nicht-endständigen Kohlenstoffatomen, oder C₃-C₆-Cycloalkanyl ist.
Verbindung nach Anspruch 5, worin X Sauerstoff ist und R₁ und R₂ Wasserstoff sind.
Verbindung nach Anspruch 6, worin n eins ist.
Verbindung nach Anspruch 7, worin R₃ ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1-Methylbutyl, Ethoxy, Benzyl, Phenethyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
Verbindung nach Anspruch 8, worin W Sauerstoff ist.
Verbindung nach Anspruch 9, worin R₃ ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl und Ethoxy.
Verbindung nach Anspruch 10, worin R₃ Methyl, Ethyl oder Propyl ist.
Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach Anspruch 1 oder 11 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 als ein Heilmittel.
Verwendung der Verbindung nach Anspruch 1 oder 11 für die Herstellung eines Medikaments zum Behandeln einer Entzündung oder von Schmerzen.
Verwendung der Verbindung nach Anspruch 1 oder 11 für die Herstellung eines Medikaments zum Behandeln von Arthritis.
Verwendung nach Anspruch 15, worin die tägliche perorale Verabreichung 1 mg/kg bis 20 mg/kg beträgt.