DE69535697T2

DE69535697T2 - Dihydrobenzofurane und verwandte verbindungen als entzündungshemmende mittel

Info

Publication number: DE69535697T2
Application number: DE69535697T
Authority: DE
Inventors: Michael Wiard West Chester SCHERZ; Randall Stryker Cincinnati MATTHEWS
Original assignee: Vanderbilt University
Current assignee: Vanderbilt University
Priority date: 1994-07-27
Filing date: 1995-07-19
Publication date: 2009-09-03
Anticipated expiration: 2015-07-20
Also published as: TW304194B; DE69535697D1; KR970704723A; KR100248320B1; US5656661A; PE8497A1; US5674891A; MX9700726A; ZA956262B

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft nicht-steroidale entzündungshemmende Wirkstoffe, insbesondere substituiertes Dihydrobenzofuran und verwandte Verbindungen.
Es wurde herausgefunden, dass bestimmte Dihydrobenzofuranverbindungen und andere hierzu strukturell verwandte Verbindungen signifikante krankheitsverändernde Aktivitäten aufweisen. Solche Verbindungen, Verfahren zur Herstellung derselben und Verwendungen für diese Verbindungen sind in den folgenden Referenzen offenbart: US-Patentnummer 4,670,457 , erteilt an Doria, Romeo & Como am 02. Juni 1987; US-Patentnummer 4,849,428 , erteilt an Dobson, Loomans, Mathews & Miller am 18. Juli 1989; Japanische Patentveröffentlichung Nr. 53-005178 von Yoshitomi Pharm. Ind. KK, veröffentlicht am 01. Januar 1978; Hammond, M. L., I. E. Kopka, R. A. Zambias, C. G. Caldwell, J. Boger, F. Baker, T. Bach, S. Luell & D. E. Macintyre, "2,3-Dihydro-5-benzofuranols as Antioxidant-Based Inhibitors of Leukotriene Biosynthesis", J. Med. Chem. Vol., 32 (1989), S. 1006–1020; Ortiz de Montellano, P. R. & M. A. Correia; „Suicidal Destruction of Cytochrome P-450 during Oxidative Drug Metabolism", Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., Vol. 23 (1983), S. 481–503; Chakrabarti, J. K., R. J. Eggleton, P. T. Gallagher, J. Harvey, T. A. Hicks, E. A. Kitchen und C. W. Smith, "5-Acyl-3-substituted-benzofuran-2(3H)-ones as Potential Anti-inflammatory Agents", J. Med. Chem., Vol. 30 (1987), S. 1663–1668.
In J. M. Kaufman et al., „Syntheses and Photophysical Properties of Some 5(2)-Aryl-2(5)-(4-pyridyl)oxazoles and Related Oxadiazoles and Furans", J. Heterocyclic Chem., Vol. 29 (1992), S. 1245–1273, werden substituierte Furanderivate offenbart und die Verwendung dieser Salze in Laserfarbstoffen, Szintillations-Fluor (scintillation fluors), biologischen Spuren (biological stains) und Umschaltern für Lumineszenz-Solarkonzentratoren wird diskutiert. EP-A-0487071 betrifft kondensierte heterocyclische Verbindungen und deren Verwendung als ein therapeutisches Mittel für senile Demenz und die Alzheimer-Krankheit. EP-A-0388054 offenbart Pyrrolidin-Muskarin-Rezeptor-Antagonisten, die in der Behandlung von Reizdarmsyndrom nützlich sind. Substituierte Benzoxaheterozyklen, die eine geringe Toxizität und entzündungshemmende Aktivität zeigen, sind in V. Dauksas, et al., „Synthesis and anti-inflammatory activity of acyl-substituted benzoxa and benzodioxaheterocycles and their acyclic analogs Khim.-Farm. Zh., Vol. 21 (1987), S. 569–573 beschrieben. EP-A-0322004 offenbart substituierte Derivate von Di-tert-butylphenolverbindungen als entzündungshemmende, analgetische und/oder fiebersenkende Mittel.
Es ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Verbindungen bereitzustellen, die eine wirksame entzündungshemmende und/oder fiebersenkende Aktivität bereitstellen und die wenige nachteilige Nebenwirkungen verursachen.
Diese Aufgabe wird gelöst durch eine Verbindung der Struktur:
worin

(a) jedes Y unabhängig voneinander Wasserstoff oder ein unsubstituiertes geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkanyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist oder die zwei Y unter Bildung eines Alkanylrings mit 3 bis 7 Atomen verbunden sind;
(b) Z Wasserstoff oder unsubstituiertes verzweigtes oder cyclisches Alkyl oder unsubstituiertes oder Alkanyl-substituiertes Phenyl ist, wobei Z 3 bis 10 Atome aufweist, die anders als Wasserstoff sind; und
(c) W geradkettiges oder verzweigtes Alkyl ist, das gesättigt oder einfach oder zweifach mit Doppelbindungen ungesättigt ist, mit der Ausnahme, dass kein terminales Kohlenstoffatom Teil einer Doppelbindung ist; Cycloalkyl; oder Aryl ist; worin Alkyl, Cycloalkyl und/oder Aryl unsubstituiert oder substituiert ist durch Halogen, Hydroxy, Oxo, Alkoxy, Aryloxy, Acyloxy, Carbomoyloxy, Carboxy, Mercapto, Alkylthio, Acylthio, Arylthio, Aryl, einen gesättigten oder ungesättigten nicht-aromatischen Ring mit 3 bis 8 Ringatomen, der 2 bis 6 Kohlenstoffatome und 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus O, S und N, beinhaltet, einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Ring, der 2 bis 5 Kohlenstoffatome und 1 bis 3 Heteroatome, ausgewählt aus O, S und N, beinhaltet, oder Amino,

Weitere Ausführungsformen der Erfindung sind in den Unteransprüchen 2 bis 11 dargestellt.
Wie hier verwendet, bedeutet „Alkyl" eine gerade, verzweigte oder cyclische Kohlenwasserstoffkette, die gesättigt oder ungesättigt und unsubstituiert oder substituiert ist, sofern nicht anders angezeigt. Bevorzugtes Alkyl ist geradkettig. Bevorzugte verzweigte Alkyle haben eine oder zwei Verzweigungen, vorzugsweise eine Verzweigung. Bevorzugte cyclische Alkyle sind monocyclisch oder sind eine geradkettige und monocyclische Kombination, insbesondere eine gerade Kette mit einem monocyclischen Endpunkt. Bevorzugte Alkyle sind gesättigt. Ungesättigte Alkyle haben eine oder mehrere Doppelbindungen und/oder eine oder mehrere Dreifachbindungen. Bevorzugte ungesättigte Alkyle haben eine oder zwei Doppelbindungen oder eine Dreifachbindung, stärker bevorzugt eine Doppelbindung. Bevorzugte Alkyle sind unsubstituiert. Bevorzugte substituierte Alkyle sind mono-, di- oder trisubstituiert, stärker bevorzugt monosubstituiert. Bevorzugte Alkylsubstituenten beinhalten Halogen, Hydroxy, Oxo, Alkoxy (z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentoxy), Aryloxy (z. B. Phenoxy, Chlorphenoxy, Tolyloxy, Methoxyphenoxy, Benzyloxy, Alkyloxycarbonylphenoxy, Acyloxyphenoxy), Acyloxy (z. B. Propionyloxy, Benzoyloxy, Acetoxy), Carbamoyloxy, Carboxy, Mercapto, Alkylthio, Acylthio, Arylthio (z. B. Phenylthio, Chlorphenylthio, Alkylphenylthio, Alkoxyphenylthio, Benzylthio, Alkyloxycarbonylphenylthio), Aryl (z. B. Phenyl, Tolyl, Alkyloxyphenyl, Alkyloxycarbonylphenyl, Halophenyl), Heterocyclyl, Heteroaryl, Amino (z. B. Amino, Mono- und Di-C₁-C₃-Alkanylamino, Methylphenylamino, Methylbenzylamino, C₁-C₃-Alkanylamido, Carbamamido, Ureido, Guanidino). Bevorzugte Alkyle beinhalten auch Alkyle mit Heteroatomen in der Kette, wobei die besagten Heteroatome ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel, Stickstoff und Kombinationen derselben.
Wie hier verwendet, bedeutet „Alkanyl" ein gesättigtes Alkyl.
Wie hier verwendet, bedeutet „Alkoxy" -O-Alkyl.
Wie hier verwendet, bedeutet „Terminales Kohlenstoffatom" ein Kohlenstoffatom in einer Alkylkette, das nur an ein Nicht-Wasserstoffatom gebunden ist; „nicht-terminales Kohlenstoffatom" bedeutet ein Kohlenstoffatom in einer Alkylkette, das an zwei oder mehr Nicht-Wasserstoffatome gebunden ist.
Wie hier verwendet, bedeutet „Aryl" eine Gruppe mit einem unsubstituierten oder substituierten aromatischen Ring mit 6 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Aryle sind Phenyl und Naphthyl; das am stärksten bevorzugte Aryl ist Phenyl. Bevorzugte Aryle sind unsubstituiert. Bevorzugte substituierte Aryle sind mono-, di- oder trisubstituiert, stärker bevorzugt monosubstituiert. Bevorzugte Alkylsubstituenten beinhalten Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Thiol, Amino, Halogen. Bevorzugte Alkylsubstituenten sind Methyl, Ethyl und Propyl.
Wie hier verwendet, bedeutet „Heterocyclyl" eine Gruppe mit einem gesättigten oder ungesättigten nicht-aromatischen Ring mit 3 bis etwa 8 Ringatomen, einschließlich 2 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen und 1 bis etwa 4 Heteroatomen, ausgewählt aus O, S und N. Bevorzugte Heterocyclen sind gesättigt. Bevorzugte Heterocyclen haben 5 oder 6 Atome in dem Ring, einschließlich 1 oder 2 Heteroatome in dem Ring, auch bevorzugt 1 Heteroatom in dem Ring. Spezielle bevorzugte Heterocyclen beinhalten Piperidinyl, Tetrahydrothienyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl, Imidazolidinyl, Pyrazolidinyl, Oxazolidinyl, Isoxazolidinyl, Oxathiazolidinyl, Isothiazolidinyl, Azepinyl, Oxepinyl, Triazolidinyl. Die Heterocyclen sind unsubstituiert oder substituiert, vorzugsweise unsubstituiert. Bevorzugte substituierte Heterocyclen sind mono-, di- oder trisubstituiert, stärker bevorzugt monosubstituiert. Bevorzugte Substituenten der Heterocyclen beinhalten Alkyl, Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Thio, Amino, Amido, Ureido, Guanidino, Thiocarbamamido, Thioureido.
Wie hier verwendet, bedeutet „Heteroaryl" eine Gruppe mit einem aromatischen Ring mit 5 oder 6 Ringatomen, einschließlich 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 Heteroatomen, ausgewählt aus O, S und N. Bevorzugte Heteroaryle haben 1 oder 2 Heteroatome in dem Ring, auch vorzugsweise ein Heteroatom in dem Ring. Spezielle bevorzugte Heteroaryle beinhalten Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyranyl, Thienyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Furyl, Oxathiazolyl. Die Heteroaryle sind unsubstituiert oder substituiert, bevorzugt unsubstituiert. Bevorzugte substituierte Heterocyclen sind mono-, di- oder trisubstituiert, stärker bevorzugt monosubstituiert. Bevorzugte Heteroarylsubstituenten beinhalten Alkyl, Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Thio, Amino, Amido, Ureido, Guanidino, Thiocarbamamido, Thiouredio.
Wie hier verwendet, bedeutet „Halogen" Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Bevorzugte Halogene sind Fluor, Chlor und Brom; stärker bevorzugt sind Chlor und Brom, insbesondere Chlor.
Die vorliegende Erfindung beinhaltet Verbindungen mit der folgenden Struktur:
In der obigen Struktur ist X O.
In der obigen Struktur ist jedes Y unabhängig voneinander ausgewählt aus Wasserstoff oder unsubstituiertem geradkettigem, verzweigtem oder cyclischem Alkanyl mit 1 bis etwa 3 Kohlenstoffatomen oder die Y sind unter Bildung eines cyclischen Alkanylrings mit 3 bis etwa 7 Kohlenstoffatomen in dem Ring verbunden. Jedes Y ist vorzugsweise Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Cyclopropyl; stärker bevorzugt Wasserstoff oder Methyl; am stärksten bevorzugt Methyl. Wenn die Y miteinander unter Bildung eines cyclischen Rings verbunden sind, ist der Ring vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl oder Cyclopentyl, stärker bevorzugt Cyclopropyl.
In der obigen Struktur ist Z ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, unsubstituiertem verzweigtem oder cyclischem Alkanyl und unsubstituiertem oder Alkanyl-substituiertem Phenyl mit 3 bis etwa 10 Atomen, die anders als Wasserstoff sind. Z ist vorzugsweise verzweigtes Alkanyl mit etwa 4 bis etwa 8 Kohlenstoffatomen, stärker bevorzugt etwa 4 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen. Z ist vorzugsweise verzweigtes Alkanyl mit 2 oder mehr Verzweigungen, stärker bevorzugt 2 Verzweigungen. Bevorzugte verzweigte Alkanyl-Z beinhalten t-Butyl, Isopropyl, Neopentyl; am stärksten bevorzugt ist t-Butyl. Bevorzugte cyclische Alkanyl-Z beinhalten Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl; am stärksten bevorzugt ist Cyclopentyl. Ein ebenfalls bevorzugtes Z ist unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl, das mit Methyl substituiert ist.
In der obigen Struktur ist W geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, das gesättigt oder einfach oder zweifach ungesättigt mit Doppelbindungen ist, mit der Ausnahme, dass kein terminales Kohlenstoffatom von W Teil einer Doppelbindung ist; Cycloalkyl; Aryl; wobei W 1 bis etwa 15 Atome aufweist, die anders als Wasserstoff sind. Bevorzugte W haben etwa 2 bis etwa 9 Atome, die anders als Wasserstoff sind; stärker bevorzugt haben W etwa 3 bis etwa 7 Atome, die anders als Wasserstoff sind. Bevorzugte Substituenten für Alkyl-W beinhalten Hydroxy, Thiol, Amino, Halogen und Phenyl; stärker bevorzugt beinhalten sie Hydroxy, Thiol und Halogen; am stärksten bevorzugt sind Hydroxy und Chlor.
Bevorzugte geradkettige Alkyl-W sind Alkanyl, einschließlich Methyl, Ethyl, n-Propyl und n-Butyl. Bevorzugte geradkettige Alkanyl-W sind unsubstituiert oder substituiert; falls substituiert, sind sie vorzugsweise monosubstituiert mit Hydroxy oder Halogen, besonders Chlor.
Bevorzugte verzweigtkettige Alkyl-W sind Alkanyl, vorzugsweise mit einer einzelnen Alkanylverzweigung, stärker bevorzugt mit einer einzelnen Methylverzweigung. Bevorzugte verzweigtkettige Alkanyl-W sind unsubstituiert oder substituiert; falls substituiert, sind sie vorzugsweise monosubstituiert mit Hydroxy oder Halogen, insbesondere Chlor.
Bevorzugte cyclische Alkanyl-W sind Alkanyl, vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl oder Cyclopentyl, oder C₁- bis etwa C₄-geradkettiges Alkanyl mit einem terminalen Cyclopropyl, Cyclobutyl oder Cyclopentyl, vorzugsweise Cyclopropyl. Bevorzugte cyclische Alkanyl-W sind unsubstituiert.
Bevorzugte ungesättigte Alkanyl-W weisen eine Doppelbindung zwischen nicht-terminalen Kohlenstoffatomen auf, wobei die Doppelbindung vorzugsweise zwischen dem an das Carbonylkohlenstoffatom gebundenen Kohlenstoffatom und einem benachbarten nicht-terminalen Kohlenstoffatom liegt. Bevorzugte ungesättigte Alkanyl-W sind unsubstituiert. Bevorzugte unsubstituierte Alkanyl-W sind geradkettig oder verzweigtkettig mit einer einzelnen Verzweigung, vorzugsweise einer einzelnen Methylverzweigung.
Bevorzugte cyclische Aryl-W sind Phenyl oder Naphthyl, vorzugsweise Phenyl. Bevorzugte cyclische Aryl-W sind unsubstituiert.

Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung beinhalten diejenigen mit der obigen Struktur, in denen X, W, die zwei Y und Z wie in der folgenden Tabelle gekennzeichnet sind: Verbindung

Nummer	X	W	Y	Z
1	O	Methyl	Methyl, Methyl	t-Butyl
2	O	Ethyl	Methyl, Methyl	t-Butyl
3	O	n-Propyl	Methyl, Methyl	t-Butyl
4	O	n-Butyl	Methyl, Methyl	t-Butyl
5	O	i-Propyl	Methyl, Methyl	t-Butyl
6	O	Cyclopropyl	Methyl, Methyl	t-Butyl
7	O	Cyclopentyl	Methyl, Methyl	t-Butyl
8	O	3-Cyclopropylpropyl	Methyl, Methyl	t-Butyl
9	O	2-Chloro-2-methyl-propyl	Methyl, Methyl	t-Butyl
10	O	2-Hydroxy-2-methyl-propyl	Methyl, Methyl	t-Butyl
11	O	2-Methyl-2-propenyl	Methyl, Methyl	t-Butyl
12	O	2-Methylcyclopropyl	Methyl, Methyl	t-Butyl
13	O	2-Thio-2-methyl-propyl	Methyl, Methyl	t-Butyl
14	O	Methyl-1-hydroxy-cyclopentyl	Methyl, Methyl	t-Butyl
15	O	3-Cyclopropylpropyl	Methyl, Methyl	Cyclopentyl
16	O	2-Methyl-2-propenyl	H, H	t-Butyl
17	O	Methylthiomethyl	Methyl, Methyl	t-Butyl
18	O	n-Butyl	H, H	t-Butyl
19	O	3-Cyclopropylpropyl	H, H	t-Butyl
20	O	n-Pentyl	Methyl, Methyl	t-Butyl
21	O	n-Butyl	Methyl, Methyl	Cyclopentyl
22	O	1-Methylethyl	H, H	t-Butyl
23	O	Ethyl	H, H	t-Butyl
24	O	Methyl	H, H	t-Butyl
25	O	2-Hydroxy-2-methylpropyl	H, H	t-Butyl
28	O	Phenyl	Methyl, Methyl	t-Butyl
29	O	3-Cyclopropylpropyl	Methyl, Methyl	H
30	O	2-Hydroxy-2-methyl-propyl	Methyl, Methyl	H
31	O	Methylsulfinylmethyl	Methyl, Methyl	t-Butyl
32	O	Acetylthiomethyl	Methyl, Methyl	t-Butyl
33	O	Ethylthiomethyl	Methyl, Methyl	t-Butyl

Um die pharmakologische Aktivität zu bestimmen und zu bewerten, wurden Tests der vorliegenden Verbindungen an Lebewesen unter Verwendung verschiedenartiger Assays durchgeführt, die Fachleuten bekannt sind. Die entzündungshemmende Aktivität der vorliegenden Verbindungen kann bequem unter Verwendung eines Assays gezeigt werden, der konzipiert ist, die Fähigkeit der vorliegenden Verbindungen zur Bekämpfung des lokalen Ödems zu testen, das charakteristisch für die entzündliche Antwort ist. Beispiele solcher bekannter Tests beinhalten den Carrageenan-Ödem-Test an der Ratte, den Oxazoloninduzierten Test am entzündeten Mausohr und den Arachaidonsäure-induzierten Test am entzündeten Mausohr. Die analgetische Aktivität kann an bekannten Modellen getestet werden, wie dem Phenylbenzochinon-induzierten Krümmtest an Mäusen und dem Randall & Selitto-Test an Ratten. Ein anderer nützlicher bekannter Test ist der Adjuvansarthritistest an der Ratte, der ein nützliches Modell für die Bewertung entzündungshemmender Aktivität, antiarthritischer und antiresorptiver Aktivität an einem chronischen Modell und nicht an einem akuten Modell ist.
Diese und andere geeignete Tests für die pharmakologische Aktivität sind offenbart und/oder es wird darauf Bezug genommen in dem US-Patent Nr. 4,130,666 , das an Moore am 19. Dezember 1978 erteilt wurde; dem US-Patent Nr. 4,431,656 , das am 14. Februar 1984 an Katsumi, et al. erteilt wurde; dem US-Patent Nr. 4,440,784 , das am 03. April 1984 an Katsumi, et al. erteilt wurde; der japanischen Patentanmeldung 85/54315 von Katsumi, et al., die am 28. März 1985 veröffentlicht wurde; der europäischen Patentanmeldung Nr. 0,059,090 von Yamanuchi Pharmaceutical Company Ltd., veröffentlicht am 01. September 1982; in Opas, E. V., R. J. Bonney & J. L. Humes, "Prostaglandin and Leukotriene Synthesis in Mouse Ears Inflamed by Arachadonic Acid", The Journal of Investigative Dermatology, Vol. 84, Nr. 4 (1985), S. 253–256; Swingle, K. F., R. L. Bell & G. G. I. Moore, "Antiinflammatory Activity of Antioxidants", Anti-flammatory and Antirheumatic Drugs, Vol. III, Kapitel 4, K. D. Rainsford, Herausgeber, CRC Press, Inc., (1985), S. 105–126; Adamkiewicz, V. W., W. B. Rice & J. D. McColl, „Antiphlogistic Effect of Trypsin in Normal and in Adrenalectomized Rats", Canadian Journal of Biochemistry & Physiology, Vol. 33 (1955), S. 332–339; Sellye, H., "Further Studies Concerning the Participation of the Adrenal Cortex in the Partogenesis of Arthritis", British Medical Journal, Vol. 2 (1949), S. 1129–1135; und Winter, C. A., E. A. Risley & G. W. Nuss, "Carrageenan-Induced Edema in Hind Paw of the Rats as an Assay for Antiinflammatory Drugs", Proceedings of Society of Experimental Biology and Medicine, Vol. 111 (1962), S. 544–547; Otterness, I. & M. L. Bliven, "Laborstory Methods for Testing Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs", Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs, Kapitel 3, J. G. Lombardino, Herausgeber, John Wiley & Sons, Inc. (1985), S. 115–252. Hitchens, J. T., S. Goldstein, L. Shemano & J. M. Beiler, „Analgesic Effects of Irritants in Three Models of Experimentally-Induced Pain", Arch. Int. Pharmacodyn., Vol. 169, Nr. 2 (1967), S. 384–393; Milne, G. M. & T. M. Twomey, _"The Analgetic Properties of Piroxicam in Animals and Correlation with Experimentally Determined Plasma Levels", Agents and Actions, Vol. 10, Nr. 1/2 (1980), S. 31–37; Randall, L. O. & J. J. Selitto, "A Method for Measurement of Analgesic Activity an Inflamed Tissue", Arch. Int. Pharmacodyn., Vol. 111, Nr. 4 (1957), S. 409–419; Winter, C. A. & L. Faltakter, "Nociceptive Thresholds as Affected by Parenteral Administration of Irritants and of Various Antiociceptive Drugs", J. Pharmacol. Exp. Ther., Vol. 148, Nr. 3 (1965), S. 373–379.
Viele entzündungshemmende Wirkstoffe, insbesondere nicht-steroidale entzündungshemmende Wirkstoffe (NSAIDs) verursachen unerwünschte gastrointestinale Nebenwirkungen, insbesondere wenn sie peroral dosiert werden; solche Nebenwirkungen können Geschwüre und Erosionen beinhalten. Diese Nebenwirkungen, die oft asymptomatisch sind, können ernsthaft genug werden, um eine Aufnahme in das Krankenhaus erforderlich zu machen und können sogar lethal sein. Verbindungen der vorliegenden Erfindung verursachen generell weniger solcher gastrointestinalen Nebenwirkungen verglichen mit anderen NSAIDs. Einige Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind sogar magenschützend, wobei sie den Magen und die Eingeweide vor Geschwüren und Erosionen schützen, insbesondere solchen, die durch Ethanol und andere NSAIDs verursacht werden.
Bestimmte NSAIDs verursachen eine unerwünschte Zunahme an systemischen Graden bestimmter Leberenzyme, wenn sie systematisch dosiert werden. Verbindungen der vorliegenden Erfindung verursachen allgemein weniger oder keine Leberenzym-Nebenwirkungen.
Verbindungen, die in der vorliegenden Erfindung nützlich sind, können unter Verwendung des folgenden allgemeinen Reaktionsschemas hergestellt werden:
Schema 1
In Schema 1 sind X, Y, Z und W wie oben definiert. Die als Ausgangsmaterialien in Schema 1 dargestellten substituierten Phenole sind entweder bekannt, kommerziell erhältlich oder leicht herstellbar nach Verfahren, die Fachleuten bekannt sind. Eine Bromierung solcher Phenol-Ausgangsmaterialien kann, wie in Schritt (I) in Schema 1 dargestellt, durchgeführt werden. Zum Beispiel wird 2,4-Dibrom-6-t-butylphenol durch Reaktion von 2-t-Butylphenol mit Brom in MeOH erhalten.
Eine Allylierung eines solchen bromierten substituierten Phenols mit einem Allylhalid ist in Schritt (III) des Schemas 1 dargestellt. Allylische Halide wie 3-Chlor-2-methylpropen, 1-Chlor-2-methyi-2-buten, 1-Chlormethylcyclopenten oder 1-Chlormethylcyclobuten werden mit geeigneten bromierten substituierten Phenolen unter Verwendung von Reaktionsbedingungen umgesetzt, die einem ausgebildeten organischen Chemiker leicht ersichtlich sind. Zum Beispiel wird 3-Chlor-2-methylpropen in Anwesenheit katalytischen Natriumjodids unter Rückfluss in Aceton mit substituierten Phenolen umgesetzt, um die entsprechenden allylierten Verbindungen bereitzustellen.
Solche allylierten Verbindungen werden, wie in Schritt (V) des Schemas 1 dargestellt, zyklisiert. Reaktionsbedingungen, die zum Erzielen dieser Zyklisierung nützlich sind, sind Fachleuten bekannt und können zum Beispiel entweder die Zwischenschaltung von freien Radikalspezies oder von Pd- oder Ni-Koordinationskomplexen beinhalten. Ein Verfahren zum Erzielen des Ringschlusses läuft ab in heißen Dimethylformamidlösungsmitteln mit Pd²⁺- oder Ni²⁺-Salzen in Gegenwart dreiwertiger Alkyl- oder Aryl-Phosphorverbindungen wie Tricyclohexylphosphin (P(C₆H₁₃)₃), Triphenylphosphin oder analogen Materialien. Ein alternatives Verfahren, wenn Z keinen Wasserstoff an sein Alpha-Kohlenstoffatomen gebunden hat (der Kohlenstoff, der an den Phenylring gebunden ist), beinhaltet die Behandlung der allylierten Verbindung mit einem Reduktionsmittel wie Tri-n-butylzinnhydrid, Tetra-kis-trimethylsilylsilan oder Phosphinsäure (Hypophosphorige Säure) in heißem Dioxan in Gegenwart einer Base (wie Triethylamin, Diisopropylethylamin oder ähnliche) und einem Radikalkettenstarter wie Azo-bis-isobutyronitril.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden aus den annelierten Ringverbindungen hergestellt, die durch Schritt (V) des Schemas 1 nach einem oder mehreren Verfahren bereitgestellt werden. Eine Acylierung solcher annelierter Ringverbindungen mit einer geeigneten Carboxylsäure wie in Schritt (VII) des Schema 1 dargestellt, kann unter Reaktionsbedingungen erreicht werden, die Fachleuten leicht ersichtlich sind. Zum Beispiel kann diese Reaktion in einem inerten halogenierten Lösungsmittel durchgeführt werden, wie CH₂Cl₂ unter Verwendung eines Aktivators wie Trufluoressigsäureanhydrid bei einer geeigneten Temperatur. Alternativ kann die gleiche Umsetzung, wie in Schritt (V) des Schemas 1 dargestellt, unter Verwendung eines Säurechlorids, das von der geeigneten organischen Carboxylsäure nach bekannten Verfahren abgeleitet ist, und einem Lewis-Säure-Katalysator wie Zinntetrachlorid erzielt werden. Allgemein sind die für diese Reaktion erforderlichen geeigneten organischen Carboxylsäuren bekannt, im Handel erhältlich oder leicht von Fachleuten herzustellen.
In den hier beschriebenen Verfahren für die Herstellung von Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind die Erfordernisse für Schutzgruppen an reaktiven Gruppen leicht zu erkennen für Fachleute in der organischen Chemie; entsprechend ist die Verwendung geeigneter Schutzgruppen in den hier offenbarten Verfahren eingeschlossen, auch wenn sie nicht ausdrücklich in allen Schemata und Beispielen dargestellt ist. Eine Einführung und das Entfernen solcher geeigneter Schutzgruppen zum Beispiel für N, S und O sind zum Beispiel in den folgenden Referenzen offenbart: McOmie, J. F. W., „Protective Groups in Organic Chemistry", Advances in Organic Chemistry, Vol. 3 (1963), S. 159–190; und Greene, T. W., P. G. M. Wuts, Procteting Groups in Organic Synthesis, Wiley (New York), 1991.
Die folgenden nicht-beschränkenden Beispiele stellen weitere Informationen im Hinblick auf die Synthese der vorliegenden Verbindungen bereit.
Beispiel 1 1-(7-tert-Butyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-5-yl)-4-cyclopropylbutan-1-on
2,4-Dibrom-6-tert-butylphenol.
2-tert-Butylphenol (150,2 g, 1,00 mol) und MeOH (300 ml) werden in einem 2 L 3-Halskolben eingebracht, der mit einem Ar-Einfluss, Rückflusskühler, Zuführtrichter und einem effizienten Magnetrührstäbchen ausgestattet ist. Die gerührte Lösung wird in einem Eisbad gekühlt, während sauberes Br₂ (321,6 g, 2,01 mol, 2,01 eq) tropfenweise über 0,5 Stunden zugegeben wird (Vorsicht: Diese Reaktion ist exotherm. Kontrolle mit Zugaberate). Die Reaktion wird mittels TLC (2% EtOAc/Hexan) überwacht und ist nach 2 Stunden beendet. Die Reaktionsmischung wird zusammen mit einer 20 ml-Ausspülung des Reaktionskolbens in einen 1-Liter-Becher überführt. Die rote Lösung verfestigt sich rasch zu einer hellen orangen kristallinen Masse. Die kristalline Masse wird unter Erwärmen über einem Dampfbad wieder in Lösung gebracht und anschließend wird eine Lösung von Na₂S₂O₅ (1,45 g, 5,4 mmol) in 40 ml H₂O zugegeben, sofort gefolgt von frischem MeOH (60 ml). Die resultierende Suspension wird weder über einem Dampfbad für 10 Minuten erwärmt (die Mischung löst sich nicht wieder auf) und wird anschließend kräftig gerührt, während man sie auf Raumtemperatur abkühlen lässt. Nach 0,5 Stunden ist praktisch die gesamte gelbe Farbe verschwunden und schwach orange-weiße Kristalle haben sich abgesetzt. Diese werden filtriert und luftgetrocknet, um 2,4-Dibrom-6-tert-butylphenol als schwach orange-weiße Plättchen zu ergeben.
2,4-Dibrom-6-tert-butylphenylisobutenylether.
2,4-Dibrom-6-tert-butylphenol (70,0 g, 226 mmol), K₂CO₃ (37,6 g, 276 mmol, 1,2 eq), Nal (3,38 g, 22,6 mmol, 0,1 eq), β-Methallylchlorid (33,9 ml, 339 mmol, 1,5 eq) und Aceton (1.500 ml) werden in einem 3.000 ml 3-Halskolben eingebracht, der mit einem Ar-Einlass und Magnetrührer ausgestattet ist. Die Reaktionsmischung wird bei 23°C für 56 Stunden stark gerührt und über eine TLC-Analyse überwacht (Pet.-Ether). Die Feststoffe werden mittels Filtration entfernt, mit Aceton gewaschen und die Filtrate am Rotationsverdampfer eingedampft (Badtemperatur wird unter 35°C gehalten), um ein Öl zu erhalten. Das Öl wird in Hexan (100 ml) aufgelöst und mit Kieselgel (80 g) gerührt. Die Aufschlämmung wird durch einen Belag (pad) Celite filtriert und mit zusätzlichem Hexan (6 × 100 ml) eluiert. Das Filtrat wird verdampft, um 2,6-Dibrom-6-tert-butylphenylisobutenylether als ein gelbes Öl zu ergeben. Das Material wird in einem Gefrierschrank aufbewahrt und so bald wie möglich verwendet.
7-tert-Butyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan.
Wasserfreie Hypophosphorsäure (275 g, 4,16 mol) wird durch azeotropes Entfernen von Wasser aus kommerzieller 50%iger wässriger Lösung (550 g) unter Verwendung von Toluen (5 × 500 ml) hergestellt. Vorsicht: Hinter einem bruchsicheren Schutzschild durchführen, da ein plötzlicher Druckanstieg gelegentlich auftritt. Dioxan (3.000 ml), 2,4-Dibrom-6-tert-butylphenylisobutenylether (50,3 g, 0,14 mol), die oben hergestellte wasserfreie Hypophosphorsäure (275 g, 4,16 mol) und Triethylamin (585 ml, 4,16 mol) werden in einen 5.000 ml Dreihalskolben eingebracht, der mit einem Ar-Rührer und eingetauchtem Ar-Einlass, Rückflusskühler, Zuführtrichter und magnetischem Rührer ausgestattet ist. Eine exotherme Erwärmung auf 50°C ist sichtbar. Die Mischung wird entgast durch Hindurchperlen mit Ar für 30 Minuten und wird anschließend unter einer Ar-Atmosphäre gehalten. Eine Lösung von Azo-bis-isobutyronitril (AIBN) (20 ml einer 0,7 M Lösung in entgastem Dioxan) wird über den Zuführtrichter zugegeben. Die gerührte Lösung wird zum Rückfluss gebracht. Alle 0,5 Stunden werden zusätzliche 20 ml der AIBN-Lösung zugegeben. Die Reaktion wird mittels TLC auf das Verschwinden des Ausgangsmaterials überwacht. Nach 3 Stunden wird die weitere Zugabe von AIBN beendet, man lässt die Reaktion für weitere 14 Stunden unter Rückfluss und lässt sie anschließend auf 24°C abkühlen. Die Reaktion wird zweimal mit einer Mischung aus Lauge (250 ml) und 1 N HCl (100 ml) extrahiert. Die organische Schicht wird über MgSO₄ getrocknet, filtriert und verdampft, um ein mit einem weißen Feststoff vermischtes gelbes Cl zu erhalten. Dieses wird mit Hexan (300 ml) zerrieben und die unlöslichen Bestandteile werden abfiltriert, mit frischem Hexan (50 ml) gespült und verworfen. Die Hexanfraktionen (hexanes) werden verdampft, um ein klares gelbes Öl zu ergeben. Destillation, gefolgt von einer Hydrierung unter Verwendung von 20 Gew.-% 10%igem Pd/C und 50 psi H₂-Atmosphäre in einer EtOH-Lösung (0,6 g/ml) für 14 Stunden führt zu einer vollständigen Dehalogenierung, um 7-tert-Butyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan zu ergeben.
4-Cyclopropanbutan-1-ol.
5-Hexen-1-ol (25 g, 0,25 mol), Diiodmethan (25,2 ml, 83,8 g, 0,31 mol, 1,25 eq) und CH₂Cl₂ (150 ml) werden in einen 500 ml 3-Halskolben eingebracht, der mit einem Ar-Einlass, Magnetrührer, Rückflusskühler und Septum ausgestattet ist. Die Lösung wird in einem Eisbad gekühlt und sauberes AlMe₃ (Vorsicht: Extrem luftentzündlich) (52 ml, 39,6 g, 0,55 mol, 2,2 eq) wird mittels einer Kanüle über 20 Minuten zugegeben (Vorsicht: stark exotherm und Gasentwicklung). Nach einer Stunde bei 0°C wird die Reaktionsmischung bei 35°C für 14 Stunden erwärmt. Die Lösung wird in einem Eisbad gekühlt und 1,5 N NaOH (1.000 ml) wird schrittweise (Vorsicht: stark exotherm) zugegeben, gefolgt von H₂O (1.000 ml). Die Mischung wird mit CH₂Cl₂ (3 × 250 ml) extrahiert. Die organischen Schichten werden getrocknet (MgSO₄), filtriert und zu einem gelben Öl verdampft. Dieses 4-Cyclopropanbutan-1-ol wird in der nächsten Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet.
4-Cyclopropylbutansäure.
Jones-Reagenz wird durch vorsichtiges Zugeben von H₂SO₄ (321 ml) zu einer kalten Lösung von CrO₃ (366 g) in H₂O (600 ml) über eine Zeitdauer von 0,5 Stunden hergestellt. Eine Lösung von 4-Cyclopropylbutan-1-ol (127,0 g) in Aceton (300 ml) wird in einen 5-L Dreihalskolben eingebracht, der mit einem mechanischen Rührer, internen Thermometer und 1-L Zuführtrichter ausgestattet ist. Das Rühren wird begonnen und die Lösung wird auf unter –10°C mit einem Eis/MeOH-Bad gekühlt. Das Jones-Reagenz wird mit einer solchen Rate zugegeben, dass die Temperatur der Reaktionsmischung nie +10°C überschreitet. Die Reaktionsmischung wird dunkelgrün und heterogen. 300 ml Jones-Reagenz werden über 3,5 Stunden zugegeben und die Reaktion scheint gemäß TLC (Hexan:EtOAc:HOAc, 3:1:0,05) vollständig zu sein. Zusätzliche 50 ml Jones-Reagenz werden zugegeben und die rote Farbe des Reagenz bleibt bestehen. Die Reaktionsmischung wird durch die Zugabe von Isopropanol (80 ml) gelöscht und man lässt die Mischung auf 23°C erwärmen. Eine kleine Menge grünen Niederschlags wird abfiltriert, mit Aceton (3 × 200 ml) gewaschen und verworfen. Das Filtrat wird eingedampft zu einer zweiphasigen Mischung, auf 1,8 kg Eis/Wasser geschüttet und alkalisch auf Indikatorpapier mit 50 Gew.-% NaOH (133 g) gemacht, das in Portionen zugegeben wird. Die resultierende grüne Lösung wird filtriert, um eine kleine Menge Feststoffe zu entfernen, die verworfen werden. Das Filtrat wird mit Et₂O (2 × 40 ml) extrahiert und die Et₂O-Schichten werden getrocknet und eingedampft, um 4-Cyclopropylbutansäure-4-cyclopropylbutylester zu ergeben. Die wässrige Schicht wird in Eis gekühlt, während sie mit 12 N HCl (139 g) sauer gemacht wird. Die resultierende Lösung wird mit EtOAc (3 × 1 L) extrahiert. Die wässrige Schicht wird verworfen. Die organischen Phasen werden vereinigt, über MgSO₄ getrocknet, durch Papier filtriert und eingedampft, um 4-Cyclopropylbutansäure als ein schwach grünes Cl zu ergeben. Dieses kann weiter gereinigt werden mittels Filtration durch Celite und Destillation bei vermindertem Druck (0,2–0,4 mbar, 60–90°C).
1-(7-tert-Butyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-5-yl)-4-cyclopropylbutan-1-on.
3,3-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan (5,39 g, 26,4 mmol), 4-Cyclopropylbutansäure (3,33 g, 26,4 mmol) und CH₂Cl₂ (10 ml) werden in einen 50 ml 3-Halskolben eingebracht, der mit Magnetrührer, Ar-Einlass und Septum-Einlass ausgestattet ist. Die Lösung wird auf –20°C gekühlt und anschließend wird Trifluoressigsäureanhydrid (4,10 ml, 29,0 mmol) (frisch destilliert) zugegeben. Nach 7 Stunden bei dieser Temperatur lässt man die Reaktion auf 25°C erwärmen und schreckt mit Wasser (20 ml) ab. Die wässrige Schicht wird mit frischem CH₂Cl₂ (3 × 20 ml) extrahiert und verworfen. Die vereinigten organischen Schichten werden getrocknet (MgSO₄), filtriert und zu einem dunklen Öl (9,05 g) verdampft, das mittels Säulenchromatographie über SiO₂ (200 g) unter Verwendung von Hexan und anschließend 2%igem EtOAc in Hexan als Eluent gereinigt wird, um 1-(7-tert-Butyl-3,3-dimethyl-2,3-dehydrobenzo[b]furan-5-yl)-4-cyclopropylbutan-1-on als schwach gelbes Öl bereitzustellen.
Unter Verwendung von im Wesentlichen dem Verfahren des Beispiels 1 (und unter Herstellung geeigneter Substitutionen für die passende Carboxylsäure) werden die folgenden Verbindungen der Beispiele 2 bis 12 erhalten.
Beispiel 2 1-(7-tert-Butyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-5-yl)-ethan-1-on
Beispiel 3 1-(7-tert-Butyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-5-yl)-cyclopropylmethanon
Beispiel 4 1-(7-tert-Butyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-5-yl)-2-methylpropan-1-on
Beispiel 5 1-(7-tert-Butyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-5-yl)-propan-1-on
Beispiel 6 1-(7-tert-Butyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-5-yl)-butan-1-on
Beispiel 7 1-(7-tert-Butyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-5-yl)-pentan-1-on
Beispiel 8 1-(7-tert-Butyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-5-yl)-hexan-1-on
Beispiel 9 1-(7-tert-Butyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-5-yl)-cyclohexylmethanon
Beispiel 10 1-(7-tert-Butyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-5-yl)-cyclopentylmethanon
Beispiel 11 1-(7-tert-Butyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-5-yl)-2-methylcyclopropylmethanon
Beispiel 12 1-(7-tert-Butyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-5-yl)-3-methyl-2-buten-1-on
Beispiel 13 1-(7-tert-Butyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-5-yl)-3-chlor-3-methyl-butan-1-on
Eine Lösung von 1-(7-tert-Butyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-5-yl)-3-methyl-2-buten-1-on (Beispiel 12) (2,0 g, 6,2 mmol) in HCl-gesättigtem Et₂O (30 ml) wird über Nacht bei 25°C gerührt. Die Lösung wird mit H₂O (20 ml) behandelt und gegen CH₂Cl₂ (3 × 20 ml) aufgeteilt. Die vereinigten organischen Schichten werden getrocknet (MgSO₄), filtriert und verdampft zu einem cremefarbigen Feststoff, der aus Hexan kristallisiert, um 1-(7-tert-Butyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-5-yl)-3-chlor-3-methylbutan-1-on zu ergeben.
Beispiel 14 1-(7-tert-Butyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-5-yl)-3-hydroxy-3-methylbutan-1-on
Eine Lösung von 1-(7-tert-Butyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-5-yl)-ethan-1-on (Beispiel 2) (1,07 g, 4,3 mmol) in CH₂Cl₂ (65 ml) wird auf –78°C gekühlt und Diisopropylethylamin (0,97 ml, 5,6 mmol) und Trimethylsilyltriflat (1,08 ml, 5,6 mmol) werden nacheinander mittels Spritze zugegeben. Die Reaktion wird bei –78°C für 10 Minuten gerührt und man lässt sie anschließend auf 24°C erwärmen und sie wird bei dieser Temperatur für 45 Minuten gerührt. Die Lösung wird noch einmal auf –78°C abgekühlt und Aceton (0,54 ml, 4,3 mmol) wird zugegeben, gefolgt von TiCl₄ (1 M Lösung in CH₂Cl₂, 4,3 ml, 4,3 mmol). Nach einer Stunde bei –78°C lässt man die Reaktionsmischung auf 24°C erwärmen und sie wird verdampft. Der Rückstand wird zwischen MeOH/1 N HCL und CH₂Cl₂ aufgeteilt. Die CH₂Cl₂-Schicht wird getrocknet (MgSO₄), filtriert, verdampft und über SiO₂ unter Verwendung von EtOAc/Hexan (1:6) chromatographiert, um 1-(7-tert-Butyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-5-yl)-3-hydroxy-3-methylbutan-1-on zu ergeben.
Unter Verwendung von im wesentlichen dem Verfahren des Beispiels 14 (und Herstellung geeigneter Substitutionen für das passende Keton) wird die Verbindung des Beispiels 15 erhalten.
Beispiel 15 1-(7-tert-Butyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-5-yl)-2-(1-hydroxycyclopentyl)-ethan-1-on
Beispiel 16 1-(7-tert-Butyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-5-yl)-3-(N,N-dimethylamino)propen-1-on
Eine Lösung von 1-(7-tert-Butyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-5-yl)-ethan-1-on (Beispiel 2) (1,54 g, 6,25 mmol) in Dimethylformamiddimethylacetal (15 ml) wird unter Rückfluss für 17 Stunden erwärmt. Die Reaktionsmischung wird verdampft und der gelbe Rückstand aus Hexan kristallisiert, um 1-(tert-Butyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-5-yl)-3-(N,N-dimethylamino)propen-1-on zu ergeben.
Beispiel 17 1-(7-tert-Butyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-5-yl)-3-mercapto-3-methylbutan-1-on
1-(7-tert-Butyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-5-yl)-3-(thiomethyl(4'-methoxyphenyl))-3-methylbutan-1-on.
Piperidin (0,08 ml, 0,76 mmol) und 4-Methoxybenzylthiol werden zu einer Lösung von 1-(7-tert-Butyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-5-yl)-3-methyl-2-buten-1-on (Beispiel 12) (2,19 g, 7,6 mmol) in Benzen (70 ml) zugegeben. Die resultierende gelbe Lösung lässt man für 56 Stunden rühren und anschließend wird zusätzliches Piperidin (0,08 ml, 0,76 mmol) zugegeben; und das Rühren wird für zusätzliche 17 Stunden fortgesetzt. Das Lösungsmittel wird verdampft und das resultierende Öl über SiO₂ unter Verwendung von Hexan chromatographiert, um 1-(7-tert-Butyl-3,3-dimethyl-2,3- dihydrobenzo[b]furan-5-yl)-3-(thiomethyl-(4'-methoxyphenyl))-3-methylbutan-1-on als einen weißen Feststoff zu ergeben.
1-(7-tert-Butyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-5-yl)-3-mercapto-3-methylbutan-1-on.
In einem Teflonapparat zur Handhabung von Wasserstofffluorid, der mit einem Magnetrührer und externen kalten Bad ausgestattet ist, wird eine Lösung von 1-(7-tert-Butyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-5-yl)-3-(thiomethyl-(4'-methoxyphenyl))-3-methylbutan-1-on (1,12 g, 2,5 mmol) in para-Kresol (2,5 ml) und para-Thiokresol (2,5 ml) auf 0°C gekühlt und mit sauberen Wasserstofffluorid (annähernd 50 ml) für eine Stunde behandelt. Das Wasserstofffluorid wird unter Vakuum entfernt. Das resultierende dunkle Öl wird auf eine Säule von SiO₂ aufgebracht und mit Hexan eluiert, um dunkel gefärbte Verunreinigungen zu entfernen. Das resultierende Öl (972 mg) wird wiederholt auf neutralem Aluminiumoxid chromatographiert und schließlich aus EtOH kristallisiert, um 1-(7-tert-Butyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-5-yl)-3-mercapto-3-methylbutan-1-on als einen weißen Feststoff zu bilden.
Beispiel 18 1-(7-Cyclopentyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-5-yl)-4-cyclopropylbutan-1-on
2,4-Dibrom-6-cyclopentylphenol.
Eine Lösung von 2-Cyclopentylphenol (24 g, 149 mmol) in MeOH (50 ml) wird auf 0°C gekühlt und Br₂ (22,9 ml, 446 mmol) wird tropfenweise über 1 Stunde zugegeben. Man lässt die Reaktion auf 24°C erwärmen und für 72 Stunden rühren. Anschließend wird H₂O (50 ml) zugegeben und das MeOH wird am Rotationsverdampfer entfernt. Die resultierende Mischung wird mit CH₂Cl₂ (3 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, getrocknet (MgSO₄) und verdampft, um ein dunkelrotes Öl zu ergeben, das mit SiO₂ (5 g) und Hexan (30 ml) gemischt wird, filtriert wird und noch einmal verdampft wird, um 2,4-Dibrom-6-cyclopentylphenol zu bilden, das angemessen rein für den nächsten Schritt ist.
2,4-Dibrom-6-cyclopentylisobutenylether.
Im Wesentlichen das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird für die Reaktion zwischen 2,4-Dibrom-6-cyclopentylphenol und 3-Chlor-2-methylpropen verwendet, um 2,4-Dibrom-6-cyclopentylisobutenylether als ein farbloses Öl zu bilden.
7-Cyclopentyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan.
Zu einer Lösung von 2,4-Dibrom-6-cyclopentylisobutenylether (37,9 g, 102 mmol) in Dimethylformamid (1.200 ml) wird Palladiumacetat (1,14 g, 5,1 mmol) und Triphenylphosphin (1,34 g, 5,1 mmol) zugegeben. Der Mischung wird Sauerstoff entzogen durch Hindurchperlen lassen von N₂ für 15 Minuten und sie wird auf 70°C erwärmt. Eine Lösung von Piperidin (0,34 M) und Ameisensäure (0,26 M) in Dimethylformamid, der Sauerstoff entzogen wurde, wird mittels einer Spritzenpumpe mit einer Rate von 0,9 ml/min injiziert. Nachdem 250 ml injiziert worden waren, war die Reaktion gemäß GC-Analyse vollendet. Man ließ die Reaktion unter N₂ bei 70°C für 14 Stunden rühren. Nach Abkühlen auf 24°C wurde die Reaktion auf H₂O (1.500 ml) geschüttet und extensiv mit Hexan (6 × 2.000 ml) extrahiert. Die wässrige Dimethylformamidschicht wird verworfen und die Hexanphasen (hexanes) aufkonzentriert und aufgeteilt gegen 1 N NaOH (3 × 50 ml). Die Hexanschicht wird mit H₂O (150 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und verdampft, um 7-Cyclopentyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan als ein Öl zu ergeben.
1-(7-Cyclopentyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-5-yl)-4-cyclopropylbutan-1-on.
Im Wesentlichen das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird verwendet für die Reaktion zwischen 7-Cyclopentyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan und 4-Cyclopropylbutansäure, um 7-Cyclopentyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan als ein farbloses Öl zu bilden.
Beispiel 19 1-(7-tert-Butyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-5-yl)-pentan-1-on
1,5-Dibrom-(2-bromethoxy)-3-tert-butylbenzen.
Zu einer Lösung von 2,4-Dibrom-6-tert-butylphenol (5,00 g, 16,2 mmol) in Aceton (70 ml) werden 1,2-Dibromethan (2,80 ml, 32,5 mmol) und K₂CO₃ (6,70 g, 48,7 mmol) zugegeben. Die Mischung wird unter Rückfluss für 14 Stunden erwärmt und anschließend filtriert und verdampft. Der Rückstand wird mittels Chromatographie über SiO₂ gereinigt, wobei mit Hexan eluiert wird. Das resultierende Öl wird destilliert, um 1,5-Dibrom-(2-bromethoxy)-3-tert-butylbenzen als ein hellgelbes Öl zu ergeben.
7-tert-Butyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan.
Eine kalte Lösung von 1,5-Dibrom-2-(2-bromethoxy)-3-tert-butylbenzen (5,00 g, 12,05 mmol) in Tetrahydrofuran/Hexan (100 ml/20 ml) wird auf –95°C gekühlt (MeOH/Et₂O, flüssiges N₂). Eine Lösung von n-Butyllithium in Hexan (12 ml, 30,1 mmol) wird tropfenweise zugegeben und man lässt die Reaktion für 0,5 Stunden zwischen –95°C und –80°C rühren. Nach 4 Stunden wird die Reaktion auf gesättigtes NH₄Cl geschüttet und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird zweimal mit H₂O und einmal mit Lauge gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten werden getrocknet (MgSO₄), filtriert und verdampft. Das resultierende Öl wird mittels Chromatographie über SiO₂ unter Verwendung von Hexan gereinigt. Das resultierende Cl wird bei reduzierten Druck destilliert, um 7-tert-Butyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan als einen niedrig schmelzenden weißen Feststoff zu ergeben.
1-(7-tert-Butyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-5-yl)-butan-1-on.
Im Wesentlichen das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird verwendet für die Reaktion zwischen 7-tert-Butyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan und Pentansäure, um 1-(tert-Butyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-5-yl)-butan-1-on als ein farbloses Öl zu bilden.
Unter Verwendung von im Wesentlichen dem Verfahren des Beispiels 19 werden die Verbindungen der Beispiele 20 bis 23 durch Reaktion von 7-tert-Butyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan und der geeigneten Carboxylsäure hergestellt.
Beispiel 20 1-(7-tert-Butyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-5-yl)-3-methyl-2-buten-1-on
Beispiel 21 1-(7-tert-Butyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-5-yl)-4-cyclopropylbutan-1-on
Beispiel 22 1-(7-tert-Butyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-5-yl)-2-methylpropan-1-on
Beispiel 23 1-(7-tert-Butyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-5-yl)-propan-1-on
Beispiel 27 1-(tert-Butyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-5-yl)-phenylmethanon

Unter Verwendung von im Wesentlichen dem Verfahren des Beispiels 1.

Beispiel 28 1-(3,3-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-5-yl)-4-cyclopropylbutan-1-on

Unter Verwendung von im Wesentlichen dem Verfahren des Beispiels 1.

Beispiel 29 1-(3,3-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-5-yl)-3-hydroxy-3-methylbutan-1-on

Unter Verwendung von im Wesentlichen dem Verfahren des Beispiels 14.

Beispiel 30 1-(7-tert-Butyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-5-yl)-2-acetylthioethan-1-on
Ein Mischung von 1-(7-tert-Butyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-5-yl)-2-bromethan-1-on (0,63 g, 1,9 mmol) und Kaliumthioacetat (0,22 g, 1,9 mmol) in 10 ml wasserfreiem Aceton wird unter Rückfluss für 2 Stunden erwärmt. Aceton wird unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand zwischen Ether und Wasser aufgeteilt; die Etherschicht wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Reinigung mittels Flash-Säulenchromatographie auf Kieselgel (10% Ethylacetat-Hexan) ergibt 0,31 g der Titelverbindung anfänglich als ein gelbliches Öl, das nach Lagerung im Kühlschrank ein hellgelber Feststoff (Schmelzpunkt 61–63°C) wurde.
Beispiel 31 1-(7-tert-Butyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-5-yl)-2-ethylthioethan-1-on
1-(7-tert-Butyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-5-yl)-2-chlorethan-1-on.
Eine Mischung von Benzyltrimethylammoniumdichloriodat (18,18 g, 52,2 mmol), 1-(7-tert-Butyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-5-yl)-ethan-1-on (6,65 g, 27,0 mmol), 325 ml 1,2-Dichlorethan und 130 ml Methanol wird unter Rückfluss für 1,5 Stunden erwärmt. Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum konzentriert; eine 5%ige wässrige Natriumbisulfitlösung (126 ml) wird zu dem erhaltenen Rückstand zugegeben. Diese Mischung wird mit Ether extrahiert und der Extrakt über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, um 8,38 g der Titelverbindung als rötlichen Feststoff zu liefern.
1-(7-tert-Butyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-5-yl)-2-ethylthioethan-1-on.
Natriumthioethoxid (0,54 g, 6,4 mmol) wird in Portionen zu einer Lösung von 1-(7-tert-Butyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-5-yl)-2-chlorethan-1-on (1,12 g, 4,0 mmol) in 30 ml Methanol bei Raumtemperatur zugegeben. Die Reaktion wird für 2,5 Stunden gerührt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in Ether aufgelöst, mit Wasser und Lauge gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und eingeengt, um 1,12 g des Rohprodukts zu ergeben. Eine Reinigung mittels Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (5% Ethylacetat-Hexan) lieferte 0,72 g der Titelverbindung als hellgelbes Öl.
Beispiel 32 1-(7-tert-Butyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-5-yl)-3-thia-butan-1-on

Verwendung von im Wesentlichen dem Verfahren des Beispiels 1.

Beispiel 33 1-(7-tert-Butyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-5-yl)-3-sulfinylbutan-1-on
1-(7-tert-Butyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-5-yl)-3-thiabutan-1-on (Beispiel 32, 1,08 g, 3,70 mmol) in 7,5 ml CH₂Cl₂ wird auf 0°C gekühlt und m-Chlorperbenzoesäure (826 mg, 4,07 mmol) wird zugegeben. Nach Rühren für 45 Minuten wird die Reaktion in 15 ml gesättigtes Bicarbonat geschüttet, das mit 15 ml Wasser verdünnt war und es wurde mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Molekularsieben getrocknet und verdampft. Das Rohprodukt wird mittels Säulenchromatographie an Kieselgel mit 10 -> 50% EtOAc in Hexan, gefolgt von 100% Aceton, gereinigt. Der resultierende weiße Feststoff wurde aus EtOAc/Hexan umkristallisiert, um 1-(7-tert-Butyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-5-yl)-3-sulfinylbutan-1-on zu bilden.
Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen eine sichere und wirksame Menge der vorliegenden Verbindungen und einen pharmazeutisch verträglichen Träger. Wie hier verwendet, bedeutet „sichere und wirksame Menge" eine Menge der Verbindung, die ausreichend ist, um in signifikanter Weise eine positive Veränderung des zu behandelnden Zustands herbeizuführen, jedoch gering genug, um ernsthafte Nebenwirkungen (in einem vernünftigen Nutzen-/Risikoverhältnis) innerhalb der Bandbreite vernünftiger medizinischer Beurteilung zu vermeiden. Eine sichere und wirksame Menge einer Verbindung wird variieren mit dem speziell zu behandelnden Zustand, dem Alter und dem physischen Zustand des zu behandelnden Patienten, der Ernsthaftigkeit des Zustands, der Dauer der Behandlung, der Art einer gleichzeitigen Therapie, des speziell verwendeten pharmazeutisch verträglichen Trägers und ähnlicher Faktoren innerhalb des Wissens und der Fachkenntnis des behandelnden Arztes.
Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen vorzugsweise etwa 0,1 bis etwa 99,9 Gew.-% einer Verbindung, stärker bevorzugt etwa 20 bis etwa 80% und am stärksten bevorzugt etwa 40 bis etwa 70%.
Zusätzlich zu der Verbindung enthalten die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung einen pharmazeutisch verträglichen Träger. Der Begriff „pharmazeutisch verträglicher Träger", wie hier verwendet, bedeutet ein oder mehrere verträgliche, feste oder flüssige, Füllstoffstreckmittel oder Verkapselungsverbindungen, die zur Verabreichung an ein menschliches oder niederes Lebewesen geeignet sind. Der Begriff „verträglich", wie hier verwendet, bedeutet, dass die Komponenten der Zusammensetzung mit der vorliegenden Verbindung und miteinander in einer Weise zusammengemischt werden können, dass keine Wechselwirkung auftritt, die die pharmazeutische Wirksamkeit der Zusammensetzung unter normalen Verwendungsbedingungen reduzieren würde. Pharmazeutisch verträgliche Träger müssen natürlich von ausreichend hoher Reinheit und ausreichend geringer Toxizität sein, um sie für die Verabreichung an ein zu behandelndes menschliches oder niederes Lebewesen geeignet zu machen.
Einige Beispiele der Verbindungen, die als pharmazeutisch verträgliche Träger und Komponenten derselben dienen können, sind Zucker wie Laktose, Glucose und Sucrose; Stärken wie Maisstärke und Kartoffelstärke; Cellulose und dessen Derivate wie Natriumcarboxymethylcellulose, Ethylcellulose, Ethylacetat; gepulvertes Tragant; Malz; Gelatine; Talk; feste Gleitmittel wie Stearinsäure, Magnesiumstearat; Kalziumsulfat; pflanzliche Öle wie Erdnussöl, Baumwollkernöl, Sesamöl, Olivenöl, Maiskeimöl und Cl der Theobroma; Polyole wie Propylenglycol, Glycerin, Sorbitol, Mannitol und Polyethylenglycol; Alginsäure; Emulgatoren wie Tweens^®; Benetzungsmittel wie Natriumlaurylsulfat; Färbemittel; Aromastoffe, Hilfsstoffe; Tablettiermittel; Stabilisatoren; Antioxidationsmittel; Konservierungsstoffe; pyrogenfreies Wasser isotonische Saline; und Phosphatpufferlösungen.
Die Wahl eines zu verwendenden pharmazeutisch verträglichen Trägers in Verbindung mit einer vorliegenden Verbindung ist grundsätzlich bestimmt durch die Art, in der die Verbindung zu verabreichen ist.
Falls die vorliegende Verbindung injiziert werden muss, wird sie vorzugsweise nicht intravenös injiziert; der bevorzugte pharmazeutisch verträgliche Träger ist sterile, physiologische Saline, mit blutverträglichen Suspendiermittel, wobei dessen pH auf etwa 7,4 eingestellt wurde. Solche injizierbaren Zusammensetzungen umfassen vorzugsweise etwa 1% bis etwa 50% der vorliegenden Verbindung, stärker bevorzugt etwa 5% bis etwa 25%, auch bevorzugt etwa 10 mg bis etwa 600 mg der vorliegenden Verbindung pro Dosis.
Geeignete pharmazeutisch verträgliche Träger für eine topische Anwendung beinhalten diejenigen, die zur Verwendung in Lotionen, Cremes, Gelen und ähnlichem geeignet sind. Topische Zusammensetzungen enthalten vorzugsweise etwa 1% bis etwa 50% eines erweichenden Mittels, stärker bevorzugt etwa 5% bis etwa 25% eines erweichenden Mittels. Solche topischen Zusammensetzungen umfassen vorzugsweise etwa 0,1% bis etwa 50% der vorliegenden Verbindung, stärker bevorzugt etwa 0,5% bis etwa 10%, auch bevorzugt etwa 5 mg bis etwa 1.000 mg pro Dosis.
Die bevorzugte Art der Verabreichung der vorliegenden Verbindung ist peroral. Die bevorzugte Einheitsdosisform ist deshalb Tabletten, Kapseln und ähnliches, die eine sichere und wirksame Menge der Verbindung umfassen, die vorzugsweise etwa 5 mg bis etwa 3.500 mg, stärker bevorzugt etwa 10 mg bis etwa 1.000 mg und am stärksten bevorzugt etwa 25 mg bis etwa 600 mg beträgt.
Viele der vorliegenden Verbindungen sind hydrophob. Falls es gewünscht ist, eine auf Wasser basierende Zusammensetzung oder eine Zusammensetzung bereitzustellen, die in einem wässrigen Medium löslich oder mit diesem mischbar ist, kann ein Lösungsvermittler in der Zusammensetzung beinhaltet sein. Nicht beschränkende Beispiele solcher Lösungsvermittler beinhalten Polyethylenglycol, Propylenglycol, Ethanol und Polyoxyethylen (35) Castoröl.
Besonders bevorzugte Träger für eine orale Zusammensetzung, die für Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung geeignet sind, sind in den US-Patentnummern 5,189,066 von Kelm & Bruns, erteilt am 23. Februar 1993 mit dem Titel „Pharmaceutical Compositions of Tebufelone", und 5,281,420 von Keim & Dobrozsi, erteilt am 25. Januar 1994 mit dem Titel „Solid Dispersion Compositions of Tebufelone", offenbart.
Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen für die Herstellung eines medizinischen Produkts zur Behandlung oder Prävention von durch Entzündung gekennzeichneten Krankheiten durch die Verabreichung einer sicheren und wirksamen Menge der vorliegenden Verbindung an ein menschliches oder niederes Lebewesen, das einer solchen Behandlung bedarf. Der Begriff „durch Entzündung gekennzeichnete Krankheiten", wie hier verwendet, bedeutet Zustände, von denen bekannt ist, dass sie eine Entzündung beinhalten, und kann Zustände beinhalten wie Arthritis (z. B. rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, psoriatische Arthritis, juvenile Arthritis, Reiter-Syndrom, infektiöse Arthritis und Spondylitis ankylosans, systemischer Lupus, Erythematosus und Gicht) sowie die Anwesenheit einer Entzündung, ob sie nun mit der identifizierbaren Krankheit in Verbindung steht oder nicht. Durch Entzündung charakterisierte Krankheiten können weiterhin beinhalten: Entzündung in der Mundhöhle (z. B. Entzündung in Verbindung mit Gingivitis oder Erkrankung des Zahnfleisches); Entzündung im Gastrointestinaltrakt (z. B. Entzündung in Verbindung mit Geschwüren und Reizdarmsyndrom); Entzündung in Verbindung mit dermatologischen Krankheiten (z. B. Psoriasis, Akne oder andere Hautentzündung); Entzündung in Verbindung mit den Atemwegen (z. B. Asthma, Bronchitis und Allergien); und Entzündung im zentralen Nervensystem (z. B. die Alzheimer Krankheit).
Ein anderer Aspekt der vorliegender Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen für die Herstellung eines medizinischen Produkts zur Behandlung oder Prävention von Schmerz durch die Verabreichung einer sicheren und wirksamen Menge der vorliegenden Verbindung an ein menschliches oder niederes Lebewesen, das einer solchen Behandlung bedarf. Schmerz, der durch Verabreichung der vorliegenden Verbindungen behandelt oder verhindert werden kann, kann peripheren Schmerz, Menstruationsschmerz, Zahnschmerz und Schmerz im unteren Rücken beinhalten.
Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines medizinischen Produkts zur Verhinderung von oxidativem Schaden an entzündeten Stellen durch die Verabreichung einer sicheren und wirksamen Menge der vorliegenden Verbindung an ein menschliches oder niederes Lebewesen, das einer solchen Behandlung bedarf. Ohne auf einen bestimmten Mechanismus beschränkt zu sein, wird angenommen, dass die vorliegenden Verbindungen die Leukotrien synthese inhibieren, wodurch eine neutrophile Akkumulation an einer entzündeten Stelle abnimmt.
Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines medizinischen Produkts zur Behandlung oder Prävention von gastrischen oder duodenalen Geschwüren oder Erosionen durch die Verabreichung einer sicheren und wirksamen Menge der vorliegenden Verbindung an ein menschliches oder niederes Lebewesen, das einer solchen Behandlung bedarf. Insbesondere können durch die Verabreichung der bevorzugten vorliegenden Verbindungen solche Geschwüre und Erosionen behandelt und/oder verhindert werden, die durch Ethanol oder nicht-steroidale entzündungshemmende Wirkstoffe (NSAIDs) verursacht werden.
Geeignete Tests zum Bestimmen der gastrointestinalen Sicherheit oder der magenschützenden Eigenschaften der vorliegenden Verbindungen sind bekannt.
Verfahren zur Bestimmen der akuten gastrointestinalen Sicherheit sind offenbart und/oder es wird darauf Bezug genommen in den folgenden Referenzen: Unangst, P. C., G. P. Shrum, D. T. Connor, R. D. Dyer und D. J. Schrier, „Novel 1,2,4-Oxadiazoles and 1,2,4-Thiadiazoles as Dual 5-Lipoxygenase and Cyclooxygenase Inhibitors", J. Med. Chem., Vol. 35 (1992), S. 3691–3698; und Segawa, Y. O. Ohya, T. Abe, T. Omata, et al., „Antiinflammatory, Analgesic and Antipyretic Effects and Gastrointestinal Toxicity of the New Anti-inflammatory Drug N-{3-[-(Piperidinylmethyl)phenoxy]propyl}-carbamoylmethylthio]ethyl 1-(p-chlorbenzoyl) 5-methoxy-2-methyl-3-indolylacetat", Arzneim.-Frosch./Drug Res., Vol. 42 (1992), S. 954–992. In den darin offenbarten Verfahren werden die Mägen der Lebewesen typischerweise zwei Stunden nach dem Dosieren einer Verbindung untersucht. Verfahren zum Bestimmen der subchronischen (subchronic) gastrointestinalen Sicherheit werden offenbart und/oder es wird darau Bezug genommen in den folgenden Referenzen: Melarange, R. C. Gentry, et al., „Antiinflammatory and Gastrointestinal Effects of Nabumetone or Its Active Metabolite, 6-Methoxy-2-naphthylacetic Acid (6MNA)", Dig. Dis. Sci., Vol. 37 (1992), S. 1847–1852; und Wong, S., S. J. Lee, et al., „Antiarthritic Profile of BF-389 – A Novel Antiinflammatory Agent With Low Ulcerogenic Liability", Agents Actions, Vol. 37 (1992), S. 90–91.
Verfahren zum Bestimmen eines akuten Magenschutzes werden offenbart und/oder es wird darauf Bezug genommen in der folgenden Referenz: Playford, R. J., D. A. Versey, S. Hal dane, M. R. Alison und J. Calan, „Dose-dependent Effects of Fentanyl an Indometharininduced Gastric Damage", Digestion, Vol. 49 (1991), S. 198–203. In dem darin offenbarten Verfahren wird die vorliegende Verbindung (40 mg/kg b. i. d.) oder ein Vehikel weiblichen Lewis-Ratten (130–175 g) peroral 2 Stunden und sofort vor Verabreichung einer den Magen schädigenden Dosis Indomethacin verabreicht. Die Ratten werden 4 Stunden später durch CO₂-Erstickung geopfert. Ein gastrischer Körperschaden (Millimeter der hemorrhagischen Läsionen) wird mittels digitaler Bildverarbeitung gemessen.
Das bevorzugte Verfahren der Verabreichung der vorliegenden Verbindungen ist peroral, es werden jedoch auch andere bekannte Verfahren der Verabreichung in Betracht gezogen, z. B. Dermatomukosale (z. B. dermale, rektale und ähnliche) oder parenterale (z. B. subkutane Injektion, intramuskuläre Injektion, intraartikuläre Injektion, intravenöse Injektion und ähnliche). Eine okulare Verabreichung und Inhalation sind auch eingeschlossen. Folglich beinhalten spezielle Verabreichungsverfahren ohne Beschränkung peroral, transdermal, mukosal, sublingual, intranasal, intramuskulär, intravenös, intraperitoneal, subkutan und eine topische Verabreichung.
Bevorzugte Dosen der vorliegenden Verbindungen liegen im Bereich von etwa 0,2 mg/kg bis etwa 70 mg/kg, stärker bevorzugt von etwa 0,5 mg/kg bis etwa 12 mg/kg. Bevorzugte injizierbare Dosen umfassen etwa 0,1 mg/kg bis etwa 10 mg/kg der vorliegenden Verbindung. Bevorzugte topische Dosen umfassen etwa 1 mg/cm² bis etwa 200 mg/cm² der vorliegenden Verbindung aufgetragen auf eine Hautoberfläche. Bevorzugte perorale Dosen umfassen etwa 0,5 mg/kg bis etwa 50 mg/kg, stärker bevorzugt von etwa 1 mg/kg bis etwa 20 mg/kg, stärker bevorzugt etwa 2 mg/kg bis etwa 10 mg/kg der vorliegenden Verbindung. Solche Dosen werden vorzugsweise etwa einmal bis etwa sechsmal täglich, stärker bevorzugt etwa zweimal bis etwa viermal täglich verabreicht. Solche täglichen Dosen werden vorzugsweise wenigstens eine Woche, auch vorzugsweise für wenigstens zwei Wochen, auch vorzugsweise für wenigstens einen Monat, auch vorzugsweise für wenigstens 2 Monate, auch vorzugsweise für wenigstens 6 Monate, 1 Jahr, 2 Jahre oder mehr verabreicht.
Die folgenden nicht-beschränkenden Beispiele stellen die vorliegende Erfindung dar.
Beispiel A

Eine pharmazeutische Zusammensetzung in Tablettenform wird nach konventionellen Verfahren hergestellt, wie Mischen und direkte Tablettierung, wie folgt formuliert:

Bestandteil	Menge (mg pro Tablette)
1-(7-tert-Butyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-5-yl)-pentan-1-on	200
Mikrokristalline Cellulose	100
Natrium-Stärkeglycolat	30
Magnesiumstearat	3

Wenn die obige Zusammensetzung zweimal täglich oral verabreicht wird, reduziert sich die Entzündung bei einem Patienten, der an rheumatoider Arthritis leidet, signifikant. Ein signifikanter Nutzen wird auch erzielt durch zweimalige tägliche Verabreichung dieser Zusammensetzung an einen Patienten, der an Osteoarthritis leidet.
Beispiel B
Eine pharmazeutische Zusammensetzung in Kapeselform wird durch konventionelle Verfahren hergestellt, wie folgt formuliert:

Bestandteil Menge (mg pro Kapsel)

1-(7-tert-Buytl-3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-5-yl)-3-chlor-3-methyl-2-butan-1-on 200

Lactose um das Volumen der Kapsel zu füllen
Die obige Kaspel, wenn einmal am Tag oral verabreicht, reduziert wesentlich die Symptome eines Patienten, der an rheumatoider Arthritis oder Osteoarthritis leidet.
Beispiel C
Eine pharmazeutische Zusammensetzung in flüssiger Form wird durch konventionelle Verfahren hergestellt, wie folgt formuliert:

Bestandteil Menge

1-(7-tert-Butyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-5-yl)-cyclopropylbutan-1-on 200 mg

EtOH 4 ml

Methylcellulose 0,4 mg

Destilliertes Wasser 76 ml

Tween 80 1,6 ml
50 ml der obigen Zusammensetzung, wenn einmal am Tag peroral verabreicht, reduziert substanziell die Symptome eines Patienten, der an rheumatoider Arthritis oder Osteoarthritis leidet.
Beispiel D

Eine pharmazeutische Zusammensetzung in flüssiger Form wird durch konventionelle Verfahren hergestellt, wie folgt formuliert:

Bestandteil	Menge
Mikrokristallines (micronized) 1-(7-tert-Butyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-5-yl)-ethan-1-on	200 mg
Avicel (Mikrokrsitalline Cellulose)	50 mg
Tween 80	1,6 ml
Methylcellulose	0,4 mg
Deionisiertes Wasser	80 ml

100 ml der obigen Zusammensetzung, wenn zweimal am Tag peroral verabreicht, reduzieren die Symptome eines Patienten signifikant, der an rheumatoider Arthritis oder Osteoarthritis leidet.
Beispiel E
Eine orale feste pharmazeutische Zusammensetzung wird durch konventionelle Verfahren hergestellt, wie folgt formuliert:

Bestandteil Menge (Gew.-%)

1-(7-tert-Butyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-5-yl)-4-cyclopropylbutan-1-on 20

Pluronic F108 40

Tween 80 40
Beispiel F
Eine orale pharmazeutische Zusammensetzung wird nach konventionellen Verfahren hergestellt, wie folgt formuliert:

Bestandteil Menge (Gew.-%)

1-(7-tert-Butyl-3,3-dimethyl-5-yl)-4-cyclopropylbutan-1-on 50

Triglyceride und Derivate 45

Cremaphor EL 5

Claims

Verbindung der Struktur:
worin (a) jedes Y unabhängig voneinander Wasserstoff oder ein unsubstituiertes geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkanyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist oder die zwei Y's unter Bildung eines Alkanylrings mit 3 bis 7 Atomen verbunden sind; (b) Z Wasserstoff oder unsubstituiertes verzweigtes oder cyclisches Alkyl oder unsubstituiertes oder Alkanyl-substituiertes Phenyl ist, wobei Z 3 bis 10 Atome aufweist, die anders als Wasserstoff sind; und (c) W geradkettiges oder verzweigtes Alkyl ist, das gesättigt oder einfach oder zweifach mit Doppelbindungen ungesättigt ist, mit der Ausnahme, dass kein terminales Kohlenstoffatom Teil einer Doppelbindung ist; Cycloalkyl; oder Aryl ist; worin Alkyl, Cycloalkyl und/oder Aryl unsubstituiert oder substituiert ist durch Halogen, Hydroxy, Oxo, Alkoxy, Aryloxy, Acyloxy, Carbomoyloxy, Carboxy, Mercapto, Alkylthio, Acylthio, Arylthio, Aryl, einen gesättigten oder ungesättigten nicht-aromatischen Ring mit 3 bis 8 Ringatomen, der 2 bis 6 Kohlenstoffatome und 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus O, S und N, beinhaltet, einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Ring, der 2 bis 5 Kohlenstoffatome und 1 bis 3 Heteroatome, ausgewählt aus O, S und N, beinhaltet, oder Amino, wobei W 1 bis 15 Atome aufweist, die anders als Wasserstoff sind; mit der Maßgabe, dass wenn beide Y Wasserstoff sind, Z nicht Wasserstoff ist.
Die Verbindung nach Anspruch 1, worin jedes Y unabhängig voneinander ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Methyl und Ethyl; und Z ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, unsubstituiertem verzweigtem C₄-C₆-Alkanyl mit zwei Verzweigungen, unsubstituiertem C₄-C₆-Cycloalkanyl und unsubstituiertem Phenyl.
Die Verbindung nach Anspruch 2, worin Z t-Butyl ist.
Die Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin W geradkettiges oder einfach verzweigtes C₁-C₆ Alkyl, das gesättigt oder mit einer Doppelbindung zwischen nicht-terminalen Kohlenstoffatomen ungesättigt ist, oder C₃-C₆ Cycloalkanyl ist; unsubstituiert oder einfach substituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Thiol, Phenyl, einem gesättigten oder ungesättigten nicht-aromatischen Ring mit 3 bis 8 Ringatomen, der 2 bis 6 Kohlenstoffatome und 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus O, S und N, beinhaltet, einem 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Ring, der 2 bis 5 Kohlenstoffatome und 1 bis 3 Heteroatome, ausgewählt aus O, S und N, beinhaltet; wobei W 1 bis 7 andere Atome als Wasserstoff aufweist.
Die Verbindung nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, worin das Alkyl in W substituiert ist mit einem oder mehreren Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Sauerstoff, Schwefel, Stickstoff oder Kombinationen derselben.
Die Verbindung nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, worin W geradkettiges oder einfach verzweigtes C₁-C₄-Alkyl ist, das gesättigt oder mit einer Doppelbindung zwischen dem an dem Carbonylkohlenstoffatom gebundenen Kohlenstoffatom und einem benachbarten nicht-terminalen Kohlenstoffatom un gesättigt ist, unsubstituiert oder einfach substituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Chlor, Brom und Hydroxy, oder unsubstituiertem C₃-C₆-Cycloalkanyl.
Die Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin W ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, i-Propyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, 3-Cyclopropylpropyl, 2-Chlor-2-Methylpropyl, 2-Hydroxy-2-methylpropyl und 2-Methyl-2-propenyl.
Die Verbindung nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, worin jedes Y Wasserstoff ist.
Die Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7, worin jedes Y Methyl ist und Z Wasserstoff oder t-Butyl ist.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine Verbindung nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
Verwendung der Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines medizinischen Produkts für die Behandlung von Entzündung, Schmerz oder Arthritis.