DE2256004A1

DE2256004A1 - Substituierte benzofurane

Info

Publication number: DE2256004A1
Application number: DE2256004A
Authority: DE
Inventors: Robert A Scherrer
Original assignee: Riker Laboratories Inc
Current assignee: Riker Laboratories Inc
Priority date: 1971-11-16
Filing date: 1972-11-15
Publication date: 1973-05-17
Also published as: FR2160510B1; AU470513B2; US3862134A; FR2160510A1; CH594654A5; NL7214981A; AU4888672A; BE791345A; SE404189B; JPS4861467A; CH594655A5; CA1009656A; JPS5823683A; GB1416695A; JPS5761752B2

Description

betreffend
Substituierte Benzofurane

Die Erfindung betrifft Benzofurane und 2,3 Dihydrobenzofurane, die gegebenenfalls in 2-Stellung durch ein Halogenatom oder eine niedere Alkylgruppe substituiert sind, in 3-3tellung durch eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe substituiert sind, in 5-, -6- oder 7-Stellung des Benzolringes durch eine niedere Alkansäuregruppe oder ein Salz, einen Ester oder ein Amid davon substituiert sind, gegebenenfalls am Kohlenstoffatom dieser niederen Alkansäure, das an den Benzolring gebunden ist, substituiert sind und gegebenenfalls ata Benzolring substituiert sind.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind entzündungshemmende Mittel oder Zwischenprodukte für deren Synthese. Bestimmte Benzofuranderivate, die sowohl Phenyl- als auch Essigsäuresubstituenten enthalten, sind bekannt (J.N. Chatterjea). Diese Verbindungen enthalten .-jedoch den Fettsäurerest an dem hetero-

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cyclischen Furananteil der Verbindung und nicht am Benzolring des Benzofurans. Außerdem sind die 2- und 3-Stellung des Furanringes bei den bekannten Verbindungen untereinander austauschbar durch den Phenyl- und Essigsäuresubstituenten substituiert. Für die bekannten Verbindungen ist keine Anwendung bekannt. Besonders sind sie nicht als aktive Pharmazeutika bekannt.

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel

Il

ZC(CH₂)_n-C

in der Ä eine Hydroxyl-, niedere Alkoxy-, -NH₂, -NHY¹, -NY¹Y²,"

, OCH₀CHCH₀OH, -OCH₀OCH,, -OCH₀OCY¹, -NHOH oder OH

-NHNH₀-GrUpPe, R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit

2 nioht mehr als zwei Kohlenstoffatomen, R ein Wasserstoffatom oder zusammen mit R eine=CH₂~Gruppe, R und R Wasserstoffatome oder zusammen eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, R^ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, vorausgesetzt, daß wenn R^ und R^ eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung bilden, R ein

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Halogenatom sein kann. Y und Ϊ sind niedere Alkylgruppen oder zusammen eine cyclische Gruppe -(CH₀).-, -(CH₀),.-, -(CH₀J₀O(CH₀) -

CH3 ·*
oder -(CHp)₂N(CH₂)₂-, Y ist eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Nitro-, niedere Dialkylamino- oder Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom^ Y ist eine niedere Alkyl-, eine niedere Halogenalkyl-, niedere Alkoxy-, niedere Halogenalkoxy-, Nitro-, niedere Dialkylamino-, niedere Alkylthio-, niedere Alkylsulfonyl-, niedere Alkylsulfinyl- oder Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom, m ist 2-3, η ist 0-2, ρ ist 0-2 und r ist 0-5. Vorzugsweise befindet sich das Kohlenstoffatom, das die Substituenten R und

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ρ
ß enthält, in 6- oder 7-Stellung des Benzofuransystems.

Die Erfindung "betrifft auch die pharmazeutisch verträglichen Salze der erfindungsgemäßen Säuren (.d.h. der Verbindungen, in denen 2- = OH). Der Ausdruck "nieder" bedeutet eine Gruppe mit nicht mehr als vier Kohlenstoffatomen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen in der Säureform und deren pharmazeutisch verträgliche Salze sind als Zwischenprodukte zur Herstellung der Säuren geeignet. In den meisten Fällen scheinen die Ester und Amide in vivo in die aktiven Säuren umgewandelt zu werden und- so_Nergeben sie von selbst die pharmazeutische Aktivität. Außerdem besitzen die Ester und Amide unterschiedliche physikalische Eigenschaften, z.B. die Löslichkeit. Derartige unterschiedliche physikalische Eigenschaften können günstig sein, um eine maximale biologische Ausnutzung der Säure zu erzielen durch Variation der Absorption_;des Bluttransportes und ähnlicher Eigenschaften der pharmazeutischen Verbindungen. Außerdem werden bekanntlich langkettige Fettsäuren in vivo zu der niederen Säure abgebaut, die zwei Kohlenstoffatome weniger enthält. So wird eine 7-Benzofuraributtersäure als das metabolische Äquivalent der entsprechenden 7-Benzofuranessigsäure für die meisten Säugetiere angesehen. Die entsprechende 3-Hydroxybuttersäure ist das Zwischenprodukt und daher ebenfalls met ablisch äquivalent der Essigsäure (die zwei Kohlenstoff atome weniger besitzt).

Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen ist r vorzugsweise

0-2. Am meisten bevorzugt sind diejenigen Verbindungen, in denen 0 R¹ 0, " 0 OH,

ti ι ⁿ ti ι -?

SC(GH₀) -C-, die HOCCH₉-oder HOC-CH- Gruppe ist. ΈΓ

Weitere erfindungsgemäß bevorzugte Verbindungsklassen sind diejenigen, in denen der Phenylsubstituent des Furanringes nicht oder durch Halogenatome (besonders Fluor- oder Chloratome

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und besonders Fluoratome) substituiert ist, bei denen ρ O ist und in denen η 0 oder 1 (am günstigsten O)ist. Vorzugsweise ist auch R ein Wasserstoffatom.

Bei erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen R ein Wasserstoffatom und R kein Wasserstoffatom ist, ist das Kohlenstoffatom, an das R chemisch gebunden ist, ein asymmetrisches Kohlenstoffatom. In diesem Falle liegen die erfindungsgemäßen Verbindungen üblicherweise in Form eines racemisohen Gemisches vor. Die Auftrennung derartiger Racsmate kann nach einer Anzahl bekannter Verfahren durchgeführt werden. Zum Beispiel können einige racemische Gemische als Eutektika anstelle gemischter Kristalle ausgefällt werden und können so leicht aufgetrennt werden und in solchen Fällen können sie manchmal selektiv ausgefällt werden. Das übliohere Verfahren der chemischen Auftrennung der Isomere ist jedoch bei weitem bevorzugt. Nach diesem Verfahren werden aus dem racemisohen Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Reagenz Diastereomere gebildet. So kann eine optisoh aktive Base mit der Carboxylgruppe umgesetzt werden. Der Unterschied in der Löslichkeit zwischen den Diaetereomeren, die gebildet werden, erlaubt die selektive Kristallisation der einen Form und eine Zurückgewinnung der optisch aktiven Säure aus dem Gemisch. Es gibt jedoch noch eine dritte Möglichkeit zur Auftrennung, die deutliche Vorteile besitzt. Dieses Verfahren ist eines der biochemisohen Verfahren, das von einer selektiven enzymatisehen Reaktion Gebrauch macht. So kann die racemische Säure einer asymmetrischen Oxidase oder Deoarboxylase ausgesetzt werden, wobei die andere Form unverändert bleibt. Noch günstiger ist die Anwendung einer Hydrolysase auf ein Derivat des raoemischen Gemisohes, wobei vorzugsweise die eine Form der Säure gebildet wird. 3o können die Ester oder Amide der Säuren einer Eeterase ausgesetzt werdon, die selektiv ein Enantiomorphes vercoift und das andere unverändert läßt.

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Wenn die freie Säure in die (d)-und (l)-enantiomorphen Formen aufgespalten wird ^ zeigt es sich, daß die entzündungshemmende Aktivität fast vollständig in einem Isomer enthalten ist. Par die a^Methyl-3-phenyl-7-benzofuranessigsäure ist das das (d)- oder (+)-Isomer. Das gewünschte Isomer der freien Säure kann nach einem der oben beschriebenen Trennungsverfahren hergestellt werden, vorzugsweise indem man von der freien Säure als Ausgangsmaterial ausgeht. Zum Beispiel können die Amid- oder Saladiastereomeren der freien Säure mit optisch aktiven Aminen hergestellt werden, wie mit Chinin, Brucin, Cinchonidin, Cinchonin, Hydroxyhydrindamin, Motfhylamin, Morphin, ot-Phenyläthylamin, Phenyioxynaphthylmethylamin, Ohinidin, 1-Fenchylamin, Strychnin, basiscten Aminosäuren, wie Lysin, Arginin, Aminosäureestern und ähnlichem. Ähnlich können diastereomere Ester der freien Säure gebildet werden mit optisch aktiven Alkoholen, wie Borneol, Menthol, 2-Octanol und ähnlichen. Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Cinchonidin, wobei man das leicht zersetzliche diastereomere Salz erhält, das dann durch Lösen in einem Lösungsmittel, wie Aceton, und Abdestillieren des Lösungsmittels bei Atmosphärendruck bis zum Beginn der Kristallbildung und weitere Kristallisation duroh Abkühlung des Gemisches auf Raumtemperatur aufgetrennt werden kann, wobei die beiden enantiomorphen Formen aufgespalten werden. Zum Beispiel kann dann die (d)-Säure von dem Cd)-SaIz durch Extraktion des Salzes zwischen einem organischen Lösungsmittel, wie Petroläther und verdünnter Salzsäure, erhalten werden.

Derivate des reinen Isomers der freien Säure können dann auf übliche V/eise hergestellt werden. Diese Derivate sind im allgemeinen aktiver als die Derivate der Racemate der gleiohen Verbindungen. Folglich betrifft die Erfindung ferner die biologisch aktive Form dieser Verbindungen,, -die im wesentlichen frei ist von der anderen Form. Die aktive Form ist im allgemeinen die (d)-Form, aber die absolute Drehung und sogar das

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Zeichen einer Drehung der aktiveren Form kann sich mit der Substitution ändern und die Verbindungen müssen in biologischen Versuchen untersucht werden, um ihre relative Aktivität festzustellen.

1 2

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen R und R

zusammen eine Methylengruppe(=CHp) sind, sind alle als Zwischenprodukte geeignet. Einige von ihnen sind jedoch auch selbst biologisch aktiv.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden nach mehrstufigen Syntheseverfahren hergestellt. Das günstigste dieser Verfahren geht aus von substituierten Phenolen und man erhält substituierte Benz ο fur and er ivate. Die substituierten Benzo furander ivate v/erden dann umgesetzt, um am Benzolring ala Seitenkette die aliphatische Säure zu erhalten. Es ist für den Fachmann selbstverständlich, daß viele Variationen dieser Reaktionsfolge möglich sind. Im folgenden werden einige geeignete Verfahren zur Herstellung substituierter Benzofuranderivate beschrieben. Die Definitionen der verschiedenen Einheiten, wie Vf₁ Q, Ar usw., sind einheitlich, soweit nicht anders angegeben.

Verfahren A

Dieses Verfahren kann folgendermaßen dargestellt werden:

JHCAr . . ^ ._Vv,

Ar II Si

wobei W ein Brom-, Chlor- oder Jodatom oder eine Methylgruppe, Q ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe und Ar die

Gruppe 0/-Hp Y wie in formel I ist.

^etr ο 5~r r

Die Reaktionsteilnehmer für Stufe (1) sind allgemein bekannt. A'quimolare Mengen der Reaktionsteilnehmer oder ein Überschuß an Phenol werden in Gegenwart einer Base im allge-

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meinen einer schwachen anorganischen Base, wie einem Alkalicarbonat, umgesetzt. Es wird ein Lösungsmittel verwendet, z.B. Glykoldimethyläther, Tetrahydrofuran, Äthanol, Pyridin und ähnliches und es kann in inerter Atmosphäre gearbeitet werden. Die Reaktion wird bei 50⁰C bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Die Verbindung der Formel II wird nach üblichen Verfahren, wie Extraktion oder Elutionschromatographie, isoliert. Verbindungen der Formel II, in denen W ein Halogenatom ist, sind bekannt.

In Stufe (2) werden die Verbindungen der Formel II durch Erhitzen in Polyphosphorsäure cyclisiert. Die bekannten Verbindungen der Formel III können durch Verdünnen des Reaktionsgeoiisches mit Wasser und Filtrieren oder Extrahieren leicht abgetrennt und isoliert werden.

Eine Umlagerung des Restes Ar aus der 3-Stellung in die 2-Stellung kann eintreten, wenn bei der Cyclisierung nicht vorsichtig gearbeitet wird und wenn Q = H. Die Struktur des Produktes wird durch das UV-Absorptionsspektrum bestätigt. Die 3-Pbenylderivate besitzenAmax-Werte bei ungefähr 228 und 254 und £von ungefähr 25 000 und 13 000, während die 2-Phenylderivate λ-Werte von ungefähr 300 und £von ungefähr 30 000 besitzen.

Verfahren B

Br-CHCAr ⁺ O=COAIk

(11

OAB:

wobei Alk eine niedere Alkylgruppe ist. Die Stufen (1) und (2) sind im wesentlichen die gleichen wie die Stufen (1) und (2)

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des Verfahrens A. Bei der Stufe (1) geht man im allgemeinen von bekannten Reaktionsteilnehmern aus. Die Verbindungen der Formel IV sind bekannt.

Verfahren C

wobei Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom ist. Wenn dieses Verfahren angewandt wird, können R und Y keine Halogenatome sein und Ar ist nicht durch Halogen substituiert. In Stufe (1) wii-d das Benzofuran mit Kupfer(I)cyanid in einem Lösungsmittel, wie Chinolin, umgesetzt. Stufe (2) ist die Reaktion des Nitrile mit einem Methyl-Grignard-Reagaiz. In Stufe (3) wird das Methylketon zu einer Carbonsäure umgewandelt, z.B. durch eine Willgerodt-Reaktion.

Verfahren D

Die Reaktionsteilnehmer der Stufe (1) sind bekannte Verbindungen, die in einer Base, wie Natriumäthoxid in Äthanol leicht zu den entsprechenden Benzofuranen VI cyclisiert werden. Die Verbindungen der Formel VI werden durch Extraktion isoliert.

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In Stufe (2) wird die Hydrolyse des Esters zu der Säure unter sauren oder basischen Bedingungen durchgeführt. Wahlweise, wenn W eine Methylgruppe ist, geht der Hydrolyse vorzugsweise eine Bromierung der Methylgruppe mit N-Bromsuccinimid unter Bedingungen einer freien Radikalbildung, wie sie bekannt sind, voraus, gefolgt von der Reaktion mit einem Alkalicyanid unter Bildung eines Cyanomethylderivats.

Die Stufe (3)ι die Decarboxylierung, wird nach irgendeinem der bekannten üblicherweise angewandten Verfahren durchgeführt, z.B. durch Erhitzen in Chinolin in Gegenwart eines Kupferkatalysators.

Verfahren E

R^J

CH-CO₂AIk

+ BrCH₂CAr

O R¹ AlkylOCCH

OCH₂CO₂AIk

VIII

wobei Y ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy- oder Dialkylaminogruppe oder ein Halogenatom ist. Die Gruppe R CHCO^Alk kann sich bei den Reaktionsteilnehmern dieses Verfahrens nicht in o-Stellung zu der Hydroxygruppe befinden. In Stufe (1) wird ein Phenoxyessigsäureester, wie vorher bei Verfahren A, Stufe (1) beschrieben, gebildet.

In Stufe'(2) wird die Cyclisierung, wie bei Verfahren A, Stufe (2) beschrieben, durchgeführt, wobei das neue Zwischenprodukt VIII entsteht. Wenn T* ein Wasserstoffatom ist, kann die Cyclisierung an irgendeiner .der o-3tellungen zu der Gruppe -OCHpCQpAIk am Benzolring eintreten und wenn diese Stellungen nicht äquivalent sind, werden zwei unterschiedliche isomere Produkte gebildet. Diese Isomeren werden nach üblichen Verfahren, wie durch Elutionschromatographie, Dampfphasenchromatographie,

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fraktionierte Kristallisation und ähnliche Verfahren, getrennt.

Die Zwischenprodukte der Formeln III, IV, VI und VII enthalten alle dsn Benzofurankern mit einem Arylsubstituenten in 3-Stellung. Diese Zwischenprodukte werden dann für die weiteren Synthesefolgen verwendet, hei denen Verbindungen hergestellt

0 R¹

η ι

werden sollen, die auch den Rest SC (CH₀) -C- am Benzolring ent-

C η ι η

B halten, wie oben angegeben.

Die Verbindungen der Formel VIII sind Verbindungen d©^r Formel I₁ die unter sauren oder alkalischen Bedingungen hydrqlisiert werden können, um andere Verbindungen der Formel I zu erhalten, in denen der Rest am Benzolring eine -CH-COOH-Gruppe ist.

R⁴

Außerdem können die Verbindungen der Formel VIII nach bekannten Verfahren, wie mit Hilfe von saurer oder basischer Katalyse, umgeestert werden. Die Verbindungen der -Formel VIII können in die Carbonsäurehalogenide umgewandelt werden durch Umsetzung mit den üblichen Reagenzien, wie Thionylchlorid und Phosphorpentachlorid. Die Aoylhalogenide können dann in Amide, Ester, Salze oder Säuren umgewandelt werden.

Die Synthesefolgen, bei denen Benzofuranzwischenprodukte zu Verbindungen der Formel I umgewandelt werden, besonders zu Carbonsäuren, sind weiter unten näher beschrieben.

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Verfahren F Hal

MgHaI

CH₂OH

CH₂COOH CH₂CN

Ar Ar Ar

Die Stufe (1) kann nach irgendeinem bekannten Verfahren zur Herstellung von Grignardverbindungen durchgeführt werden, wobei Tetrahydrofuran ein "bevorzugtes Lösungsmittel ist. Die Stufe (2) kann nach einer Standard-Grignard-Reaktion mit !formaldehyd und anschließendem Ansäuren zu dein Alkohol durchgeführt werden. Die Stufe (3) erfordert einen Ersatz der Hydroxylgruppe durch ein Halogenid nach irgendeinem bekannten Verfahren, z.B. durch Umsetzung mit einer Halogenwasserstoffsäure, einem Phosphorsäure- oder Thionylhalogenid oder Umwandlung in das Mesylat oder Tosylat. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel (z.B. Benzol, Toluol, Xylol und ähnlichem) mit Thionylchlorid bei irgendeiner geeigneten Temperatur durchgeführt, aber besonders in Benzol bei Rückflußtemperatur, bis die Reaktion im wesentlichen vollständig abgelaufen ist.

Der Ersatz des Halogenide durch eine Cyamd gruppe nach irgendeinem bekannten Verfahren stellt die Reaktionsstufe (4) dar. Geeignete anorganische Cyanide, z.B. Natriumcyanid, Kaliunioyanid und ähnliche, werden in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, Dimethoxyfuran, Aceton, wässrigem Alkohol und ähnlichem, umgesetzt. Beispielsweise wird die Reaktion in einem Aceton-Äthanol-Wasser-Gemisch mit Kali4imcyanid bei irgendeiner geeigneten Temperatur, z.B. bei der Rückflußteraperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt bis die Reaktion im wesentlichen

309820/ 1 f)ße

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vollständig abgelaufen ist.

Die Reaktion der Stufe (5) ist eine Hydrolyse des Nitrils nach irgendeinem der verschiedenen "bekannten Verfahren, d.h. saure oder "basische Hydrolyse, vorzugsweise basische Hydrolyse, mit einem Alkalihydroxid in Äthanol.

Verfahren G

OH

MgHaI

CH₃-C-CO₂AIk

OH
CH₃-C-COOH

COOH

CH₂=C-COOH

IiO

In Stufe (1) wird das Grignard-Reaganz mit einem o£-Ketoester, vorzugsweise Äthylpyruvat, unter den Bedingungen irgendeiner bekannten Grignard-Kondensationsreaktion umgesetzt. In Stufe (2) wird die Hydrolyse auf irgendeine bekannte Art durchgeführt. Stufe (3) wird durchgeführt nach irgendeinem bekannten Dehydratisierungsverfahren.

Die Stufe (4) ist eine katalytische Reduktion nach bekannten Verfahren, wie Reduktion mit Hilfe eines Katalysators, z.B. Palladium, Palladium auf Kohle, Platin, Raney-Nickel, Platinoxid und ähnlichen, vorzugsweise unter mäßigem Sauerstoffdruck (5 bis 60 pounds) in einem inerten Lösungsmittel, wie niederen Alkanolen, aromatischen Verbindungen, Tetrahydrofuran, Essigsäure, Dioxan und ähnlichem bei irgendeiner geeigneten Temperatur von 0 C bis zur Kückflußtemperatur de3 Lösungsmittels, vorzugsweise bei Raumtemperatur,bis die Reaktion im wesentlichen

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vollständig abgelaufen ist.

Verfahren H

CH₂HaI

CH₂CN

O₂AIk

CH₂CO₂H' COOH

(7)

CH₂COOH

In Stufe (1) wird das Benzofuran mit einem Halogenierungsmittel, vorzugsweise N-Bromsuccinimid, umgesetzt. Es sind Bedingungen erforderlich, bei denen eine Bildung freier Radikale eintreten kann, um die Halogenierung in der Seitenkette zu begünstigen, z.B. kann Kobaltstearat und tert.-Butylhydroperoxid als Katalysatorkombination verwendet werden und eine Quelle starken sichtbaren Lichts ist üblicherweise geeignet.

Die Stufe (2), der Ersatz des Halogenide durch die Cyanidgruppe, wird wie bei Verfahren F, Stufe (4) beschrieben durch-, geführt.

Die Stufe (3), die Hydrolyse des Esters, wird nach'bekannten Verfahren durchgeführt.

Die Stufe (4), die gleichzeitige Hydrolyse des Esters und

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des Nitrile, wird durch heftige Hydrolyse mit einem Alkalihydroxid in Äthanol durchgeführt.

Die Stufe (5), die selektive Decarboxylierung, wird durch Erhitzen in einem Chinolin-Pyridin-Gemisch durchgeführt, bis ungefähr 1 Mol'Kohlendioxid entwiohen ist.

Die Stufe (6), die Decarboxylierung, wird wie Stufe (3) bei Verfahren D durchgeführt.

Die Stufe (7), die Hydrolyse des Nitrile, wird nach den für Stufe (5) bei Verfahren F beschriebenen Methoden durchgeführt .

Verfahren I

CHCO₂AIk

wobei R eine Methyl- oder Äthylgruppe ist.

In Stufe (1) wird der Benzofuranessigsäureester durch Einwirkung einer starken Base, wie Natriumamid, Natriumhydrid, Lithium-N, Ιΐ-dialkylamid und ähnlichem, in das reaktionsfähige anionische Zwischenprodukt umgewandelt. Das anionische Zwisohenprodukt wird ohne Isolierung für Stufe (2) verwendet.

In Stufe (2) wird die Alkylierung durch Umsetzung mit einem Alkylhalogenid, wie Methylbromid, Methyljodid und Äthylbromid in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Diäthyläther, Dimethylsulfoxid und ähnlichen, bei irgendeiner geeigneten Temperatur von -80⁰C bis zur Rückflußtemperatur durchgeführt, bis die Reaktion im wesentlichen vollständig abgelaufen ist.

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Verfahren J CH₂CN

•Ο,

^CHCOOH

(3)

ir *·* Ar. Ar

In Stufe (1) wird das in Stufe (1) Verfahren I "beschriebene anionische Zwischenprodukt hergestellt. In Stufe (2) wird die Alkylierung, wie in Stufe (2) Verfahren I "beschrieben, durchgeführt. Die Hydrolyse der Stufe (3) wird, wie für Stufe (5) Verfahren ]? beschrieben, durchgeführt.

Verfahren K

R⁰CHCO₂AIk

(D

R^ö-CHCOOH

(2)

■ Die Stufe (1) ist eine Grignard-Reaktion eines tert.-Butnyl-/■ halogenacetats, cC-Halogenpropionats oder oC-Halogenbutyrats nach bekannten Verfahren. Die Stufe (2) ist die Hydrolyse des Esters unter bekannten sauren oder basischen Bedingungen.

Verfahren L

0
ir

ZC(0H₂)_n-C

ZC(CH₂)_n-C

Bei diesem Verfahren muß R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe sein. Die Reduktion wird, wie bei. Verfahren G, Stufe (4) durchgeführt, wobei'jedoch längere Zeiten oder strengere Bedingungen erforderlich sind. Ein Beispiel ist die Verwendung eines Katalysators in einem niederen Alkanol, wie

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Äthanol, als Lösungsmittel. Die vergleichbare Dehydrogenierungsreaktion kann auch angewandt werden, um erfindungagemäße Verbindungen herzustellen nach bekannten Verfahren, z.3. durch Erhitzen in Decalin in Gegenwart von Palladium auf Aktivkohle.

Verfahren M

CH₂HaI

In Stufe (1) wird die 2-Stellung mit molekularem Halogen vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel halogeniert. Chlor und Brom sind dabei bevorzugt. Die Stufe (2) ist eine Seitenkettenhalogenierung, die wie in Stufe (1) Verfahren H beschrieben durchgeführt wird. Die Stufe (3) wird wie in Stufe (4) Verfahren P durchgeführt. Stufe (4) wird durchgeführt nach den Verfahren der Stufe (5) Verfahren P₁ vorzugsweise unter Anwendung saurer Bedingungen.

309820/

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Verfahren N

Hal - CH,

CH₂(COAIk)

(1)

COOH CH₂CHCOOH

(2)

CH₂CH₂COOH

.In Stufe (1) wird das Dialkylmalonat mit einer starken Base, wie Natriumhydroxid, "behandelt und dann mit dem Halogenmethyl-3-arylbenzofuran vorzugsweise in Äthanol umgesetzt. In Stufe (2) wird die Decarboxylierung leicht nach bekannten Verfahren erzielt, z.B. durch Erhitzen des trockenen Feststoffs auf 150 bis 200⁰C. . '

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen Y kein Wasserstoffatom ist, werden hergestellt nach den Verfahren A bis N, die oben beschrieben sind, durch Einbau der Substituenten in die Ausgangsphenole oder durch entsprechende Umsetzung der Zwischenprodukte, wie es für den Fachmann offensichtlich ist. Andere Umwandlungen von einem Substituenten in einen anderen bei Verbindungen der Formel I stellen weitere Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen dar. So wird Y^ umgewandelt in ein anderes Y und/oder Ar wird umgewandelt in ein anderes Ar

Pc c

und/oder R in ein anderes R nach Verfahren, wie sie dem Fachmann vertraut- sind. Beispiele hierfür sind Reaktionen, wie Halogenierung, Nitrierung, Reduktion einer Kitrogruppe zu einer Amingruppe, Alkylierung von Hydroxy- und Amingruppen und Oxidation von Sulfiden zu Sulfoxi&en".

ι!

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Die beschriebenen Verfahren sind beispielhaft für Verfahren, die geeignet sind zur Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen. Es sind jedoch auch andere Verfahren bekannt und der Fachmann kann diese zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen ebenfalls anwenden.

Um die pharmakologisohe Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen zu bestimmen und festzustellen, wurden Tierversuche durchgeführt, wobei verschiedene bekannte Untersuchungsverfahren angewandt wurden, z.B. die Untersuchung von Ödemen, die an den Füßen von Ratten durch Carrageenan oder Bradykinin induziert worden sind. Die Untersuchung der Hemmung von durch ultraviolettes Licht induzierten Ödemen (Meerschweinchen), die Untersuchung der Arthritis erwachsener Ratten, die Randall-Selitto-Untersuchung, die Phenylohinonkrümmungsuntersuchung zur Bestimmung der anaigetisohen Wirkung und ähnliche. Führende Veröffentlichungen für die Untersuchung des Ödems am Fuß von Ratten sind:

1. Adamkiewicz et al., Ganad. J. Biochem. Physio. 33:332, 1955;

2. Selye, Brit.Med.J. 2:1129, 194*9 und

3. Winter, Proo.Soo.Exper.Biol.Med. 111:554, 1962.

Führende Veröffentlichungen für die Untersuchung der Erytheme von Meerschweinchen sind:

1. Wilhelmi, Schweiz.Med.Wschr. 79:577, 1949 und

2. Winder et al., Arch.Int.Pharmacodyn 116:261, 1958.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen einen hohen Grad von entzündungshemmender Aktivität und sind zur Behandlung von arthritischen Erkrankungen und ähnlichen Zuständen wertvoll, von denen bekannt ist, daß sie auf die Behandlung mit entzündungshemmenden Arzneimitteln ansprechen. Außerdem besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen einen hohen Grad

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von antipyretischer und analgetischer Wirksamkeit. Aus diesen Gründen werden sie normalerweise oral in Tabletten oder Kapseln verabreicht, wobei die optimale Dosierung von der speziellen verwendeten Verbindung und der Art und Schwere der zu behandelnden Zustände abhängt. Obwohl die erfindungsgemäßen Verbindungen vorzugsweise oral verabreicht werden, können sie auch parenteral oder als Suppositorien verabreicht werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen erweisen sich nach einem oder mehreren der Standarduntersuchungsverfahren als wirksam. Bevorzugte Verbindungen sind in Dosen von 100 mg/kg oder darunter in mindestens einem der oben - angegebenen Versuche wirksam und die am meisten bevorzugten Verbindungen besitzen eine Aktivität, die ebenso groß ist oder größer als diejenige von Phenylbutazon bei einem oder mehreren dieser Versuche.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert. Obwohl bei der Mehrzahl der Beispiele die Säureform der Verbindungen (d.h. Verbindungen, bei denen & eine Hydroxylgruppe ist) beschrieben ist, können ebenso die anderen erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt werden. Obwohl in den meisten Beispielen Verbindungen beschrieben sind, bei denen der JPuranring ungesättigt ist, können selbstverständlich auch Verbindungen hergestellt werden, in denen der Puranring gesättigt ist (R und R sind Wasserstoffatome). Die Schmelzpunkte sind nicht korrigiert.

Beispiel 1

Verfahren A, Stufe (1)

475 g (2,38 Mol) Phenacylbromid wurden zu einem Gemisch aus 400 g (2,3 Mol) 2-Bromphenol und 470 g (3,46 Mol) Kaliumcarbonat in 1600 cnr⁵ Glykoldimethyläther unter Stickst off atmosphäre zugegeben und das Gemisoh unter Rühren auf Rückflußtemperatur erhitzt und θ h auf dieser Temperatur gehalten. Es war etwas

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Peststoff vorhanden. Die Flüssigkeit wurde abdekantiert und zur Trookene eingedampft. Der Rückstand nach dem Eindampfen wurde in Benzol zum Sieden erhitzt und filtriert.

Der feste Rückstand, der nach dem Dekantieren in dem Gefäß zurüokblieb, wurde mit heißem Benzol mehrere Male extrahiert und diese Benzolauszüge wurden mit dem Benzolfiltrat zusammengegeben. Es wurde zu der abgekühlten Benzollösung Hexan zugegeben und der erste Anteil gesammelt. Beim teilweisen Eindampfen des Lösungsmittels erhielt man einen zweiten Anteil. Der weiße Feststoff war CL-(2-Bromphenoxy)acetophenon, Fp 113,5 - 115°C.

Beispiel 2

Verfahren A, Stufe (2)

4200 g Polyphosphorsäure und 596 g (2,05 Mol)cC-(2-Bromphenoxy)-acetophenon nach Beispiel 1 wurden unter Rühren 4 ti auf eine innere Temperatur von ungefähr 120 bis 125°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter Rühren zu Eis und Wasser gegossen (ungefähr 8 1 Gesamtvolumen), wobei man eine Suspension eines weißen Feststoffes erhielt. Der Feststoff wurde gesammelt und mit Wasser, kalter verdünnter Natriumhydroxidlösung und Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Der Feststoff wurde aus Hexan umkristallisiert. Man erhielt weiße Kristalle von 7-Brom-5-phenylbenzofuran, Fp 72 - 74⁰C.

7-Methyl-3-phenylbenzofuran erhielt man durch Cyclisierung des erforderlichen Acetophenone bei ungefähr 80⁰C innerhalb von 1 bis 2 h. Die optimale Temperatur und Zeit variiert mit den anderen Substituenten, die vorhanden sein können.

Weitere neue derartige Zwischenprodukte, die nach dem Verfahren A, das in den Beispielen 1 und 2 beschrieben wurde, hergestellt worden sind, sind:

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7-Brom-3-(4-fluorphenyl)benzofuran, Pp 87 - 91⁰C 7-Brom-3-(3-chlorphenyl) benzo furan, Fp 77 - 79⁰G 7-Brom-3-(4-chlorphenyl)benzofuran, Pp 116 -1t7°G 7-Brom-2-methyl-3-phenylbenzofuran, Pp 65 - 72⁰C 7-Chlor-3-phenylbenzofuran, Pp 75,5 - 76,5⁰C 7-Brom-3-(2-chlorphenyl)benzofuran, Pp 76 - 8O⁰C 7-Brom-5-methyl-3-phenyrbenzofuran, Pp 48 - 5O⁰C

Beispiel 3

Verfahren G, Stufen (1) und (2)

46,2 g (1,92 Mol) trockene Magnesiumspäne, 200 cm. trockenes Tetrahydrofuran, 1 cm Methyl ..iodid und eine kleine Menge 7-Brom-3-phenylbenzofuran entsprechend Beispiel 2 (insgesamt 465|7 g (1,71 MoI)) wurden in ein trockenes Heaktionsgefäß gegeben. Nach Beginn der Grignard-Reaktion wurde das restliche Benzofuran (verdünnt mit 1 1 Tetrahydrofuran) nach und nach innerhalb von 1,5h mit einer ausreichenden Geschwindigkeit zugegeben, um einen mäßigen Rückfluß aufrecht zu erhalten. Es wurde weitere 15 niin erhitzt und das Gemisch dann abgekühlt.

400 g (3,45 Mol) Äthylpyruvat in 3 1 trockenem Tetrahydrofuran wurden auf -50⁰C abgekühlt und das Grignard-Gemisch langsam unter Aufrechterhaltung einer Reaktionstemperatur von weniger als -35°C zugegeben. Das Gemisch wurde gut gerührt, während es sich innerhalb von 7 h auf Raumtemperatur erwärmte. Das Gemisch wurde dann auf Rückflußtemperatur erhitzt und 1 h auf dieser Temperatur gehalten und anschließend im Vakuum auf unge-

3 fähr 1,5 1 eingeengt. Zu diesem Konzentrat wurden 200 cnr konz. Salzsäure und 1,5 1 eines Gemisches aus Eis und Wasser zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase zwei mal mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde mit diesen Auszügen zusammengegeben und die Lösung mit. gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und durch Eindampfen im Vakuum auf ungefähr 1 1 eines Öls eingeengt_s das im wesentlichen Äthyl-2-hydroxy-2-^7-(3-phenylbenzofuran]/propionat

309820/1(188

- 22 - 1A-42 165

Dieses öl wurde in 3 1 95#igem Äthanol und 200 cm^ Wasser gelöst und das Gemisch auf Rückflußtemperatur erhitzt. Eine Lösung von 232 g Kaliumhydroxid in 400 cm-⁵ Wasser wurde innerhalb ungefähr 1 h zugegeben. Das Gemisch wurde 3,5 h auf Rüokflußtemperatur gehalten, dann auf ungefähr die Hälfte seines Volumens eingeengt und der Rückstand in 1,5 1 kaltes Wasser gegossen. Das wolkige Gemisch wurde mit Anteilen von 700 cnr Diäthyläther extrahiert.

Die wässrige Phase wurde in überschüssige verdünnte Salzsäure gegossen, das Gemisch abgekühlt und mit Salzsäure angesäuert. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit einzelnen Anteilen heißem Wasser und anschließend mit Petroläther gewaschen. Der weiße Feststoff war 2-Hydroxy-2-/7-(3-phenylbenzofuran}/-propionsäure, Fp 112,5 - 117⁰C.

Eine andere erfindungsgemäße neue Verbindung, die nach dem allgemeinen Verfahren des Beispiels 3 hergestellt wurde, iat 2-Hydroxy-2- {7-/3- (2-methyl phenyl )benzo furan/} propionsäure, Fp 166 - 166,5°C· Im allgemeinen kann die Hydroxysäure direkt so wie sie erhalten wird für die nächste Stufe verwendet werden.

Beispiel 4

Verfahren G₁ Stufe (3)

337 g (1»19 Mol) 2-Hydroxy-2-/7-(3-phenylbenzofuran}7propionsäure in 3 1 Toluol wurden unter Stickstoffatmosphäre mit 70 g p-Toluolsulfonsäurehydrat und 1 g Hydrochinon behandelt, während das Gemisch unter Rückfluß siedete, um Wasser in einer Dean-Stark-Falle azeotrop zu entfernen. Nach dreistündigem Erhitzen unter Rückfluß wurde das Reaktionsgemisoh abgekühlt, mit Hexan verdünnt und in einem Eisbad gekühlt. Das feste Produkt wurde abfiltriert mit Petroläther und dann mit wässrigem Äthanol gewaschen, wobei man 2-/7-(3-Phenylbenzofuran)7aorylsäure,

309820/1068·

1A-42 165

Fp 195,5 - 198,5 C, erhielt.

Weitere neue erfindungsgemäße Verbindungen, die nach dem allgemeinen Verfahren des Beispiels 4 hergestellt wurden, sind:

2-^7-(2-Methyl-3-phenylbenzofuran27acrylsäure, Fp 180 - 181⁰C

2-{7-_</5-(4-Chlorphenyl)l)enzofuran73aorylsäure, Pp 175 - 181⁰G

2-{7-/.5-(2-Chlorphenyl)TDenzofuran7iaorylsäure, Fp 189 - 19O⁰G

2—{7-Z5-(3~Ghlorphenyl)benzofuran7!acrylsäure, ein öl

2-{7-Z3-(4-Fluorphenyl)benzofuran7Jacrylsäure, Fp 204 - 206⁰C

Beispiel 5

Verfahren G, Stufe (4)

40 g (0,15 Mol) 2-/7-(3-Phenyl'benzofuran}7acrylsäure wurden in 750 cm warmem Äthanol gelöst und es wurden 3 g Palladium auf Kohle zugegeben. Die Reduktion wurde unter Verwendung von Wasserst off gas mit einem Anfangsdruck von 2,8 at (40 psi) durchgeführt. Das Gemisch wurde filtriert und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in 225 cm Benzol gelöst, mit Hexan verdünnt und abgekühlt. Der Feststoff wurde abfiltriert und erneut aus einem Hexan-Benzol-Gemisch umkristallisiert. Der weiße kristalline Feststoff war 2-^7-(3--Phenyrbenzofuran]7-propionsäure, Fp 167,5 - 168,5⁰C.

Analyse: %C ⁰M

Berechnet für C₁₇H₁₄O₃: 76,7 5,3

Gefunden: 77,1 '5,3

Weitere neue erfindungsgemäße Verbindungen, die nach dem allgemeinen Verfahren des Beispiels 5 hergestellt wurden, sind:

2-^7-(2-Methyl-3-phenylbenzofuran}7P^roPionsäure, Fp 146 - 147°C 2_i7_^3-(4-Chlorphenyl)benzofuran7}propionsäure_> Fp 140 - 141 C 2-f7-_i/3-(3-Chlorphenyl)benzofuran7j'propionsäure, Fp 150 - 151 C 2-{7-_//5-(4-Fluorphenyl)benzofuran7jpropionsäure, Fp 169,5 -171,5 C 2-{7-^3-(2-Chlorphenyl)benzofuran7!propionsäure,-Fp 189 - 190,5 C.

30982Ö/106.8

- 24 - 1A-42 165

Beispiel 6

Verfahren F, Stufen (1) und (2)

12,2 g (0,5 Mol) trockene Magnesiumspäne, 50 cnr trookenes Tetrahydrofuran, 0,5 cnr Methyljodid und ein kleiner Anteil von 7-Brom-3-(4-fluorphenyl)"benzofuran (insgesamt 134 g, 0,46 Mol) wurden in ein trockenes Reaktionsgefäß gegeben. Nach Beginn der Grignard-Reaktion wurden weitere 500 cm Tetrahydrofuran zugegeben und dann das restliche Benzofuran, gelöst in 500 cm Tetrahydrofuran,innerhalb 1 h mit einer ausreichenden Geschwindigkeit zugegeben, daß ein leichter ^xiückfluß aufrecht erhalten wurde. Das Gemisch wurde eine weitere Stunde erhitzt und das Erhitzen dann abgebrochen.

41,4 g (1,38 Mol) Paraformaldehyd (getrocknet über Phosphorpentoxid) wurden bei ungefähr 160 C depolymerisiert, während der Formaldehyddampf in und über das Grignard-Reaktionsgemisch geleitet wurde, das gerührt wurde. Die Reaktion war exotherm, wobei ein leichter Rückfluß eintrat. Nach vollständiger Reaktion wurde das Gemisch auf ungefähr ein Drittel seines Volumens eingeengt und dann in Eis und Wasser gegossen. Es wurden 50 cm Diäthyläther zugegeben und anschließend langsam 250 cm kalter konzentrierter 6n Salzsäure. Das Gemisch wurde mit Diäthyläther extrahiert, die Auszüge mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum zu einem öl eingedampft. Das Öl wurde in 120 cm abs. Äthanol gelöst und es wurden 6 cm konz. Salzsäure zugegeben. Das Gemisch wurde auf Rückflußtemperatur erhitzt und 2,5 h auf dieser Temperatur gehalten, anschließend im Vakuum eingedampft und der Rückstand in Diäthyläther gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und zu einem rohen lohfarbenen Öl von 3-(4-i^uorphenyl)-7-(hydroxyme-th$.)· benzofuran eingedampft. Das reine Produkt besaß einen Schmelzpunkt von 88 - 89⁰G.

30982Π/10Ρ8

- 25 - U-42 165

Ein weiteres neues erfindungsgemäßes Zwischenprodukt, das naoh dem allgemeinen Verfahren des Beispiels 6 hergestellt werden kann, ist 7-Hydroxymethyl-3-phenylbenzofuran, Fp 76-77⁰C, das erhalten werden kann entweder von 7-Brom-3-phenylbenzofuran oder 7-Chlor-3-phenylbenzofuran. Die rohen Zwischenprodukte können vorteilhafterweise direkt in der nachfolgenden Stufe verwendet werden.

Beispiel 7

Verfahren P, Stufe (3)

110 g (0,45 Mol) 3-(4-I'luorphenyl)-7-(hydroxymethyljbenzofuran wurden in 225 cm Benzol gelöst und zu 110 cm unter Bückfluß siedendem Thionylchlorid zugetropft. Es wurde weiter gerührt, bis die Gasentwicklung beendet war. Überschüssiges Thionylchlorid und Benzol wurden im Vakuum entfernt, wobei zusätzliches Benzol verwendet wurde, um die Entfernung des ThionylChlorids zu erleichtern. Der Rückstand war ein braunes Öl von 7-Ohlormethyl-3-(4-fluorphenyl)benzo furan.

Beispiel 8

Verfahren F, Stufe (A)

Zu einer Lösung von 130,3 g (0,50 Mol) 7-0hlormethyl-3-(4-fluorphenyl )benzofuran in 750 cm Aceton und 500 cur Äthanol wurde eine Lösung von 39,5 g (0,5 Mol) Natriumcyanid in 150 cm' Wasser zugegeben. Das Gemisch wurde 5 h auf Eückflußtemperatur erhitzt, dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst, dann gründlich mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wurde zwei mal aus Cyclohexan umkristallisiert und dann auf 70 g Magnesiumsilicat für die Elutionschromatographie abgeschieden und über eine Säule mit 400 g des Silioats chromatographiert₀ Bei dem Eluieren mit Hexan, Benzol-Hexan (1 s4), (1:1") und (312) und anschließend mit Benzol erhielt man das gewünschte Produkt 7-Cyanomethyl-3-(4-fluorphenyl)benzofuran in den Benzolfraktionen.

309820/10^8

- 26 - 1A-42 165

Weitere neue erfindungsgemäße Zwischenprodukte, die naoh dem allgemeinen Verfahren des Beispiels 8 hergestellt wurden, sind:

7-Cyanomethyl-3-phenylbenzofuran, Fp 110 - 111⁰C 7-Cyanomethyl-3-(4-chlorphenyl)benzofuran, Fp 106 - 120⁰C.

Beispiel 9

Verfahren F, Stufe (5)

49 g Kaliumhydroxid (85$), 48,8 g (0,194 Mol) 7-Cyanomethyl-3-(4-fluorphenyl)benzofuran und 500 cm 95$iges Äthanol wurden vermischt und über Nacht unter Stickstoffatmosphäre auf Riickflußtemperatur erhitzt. Das Gemisch wurde dann im Vakuum eingeengt, mit Wasser verdünnt und mit Diäthyläther extrahiert. Die wässrige Phase wurde filtriert und dann durch langsame Zugabe von Salzsäure angesäuert. Der Feststoff wurde abfiltriert aus wässrigem Äthanol (65$) unter Behandlung mit Aktivkohle zum Entfärben umkristallisiert, wobei man gelbe Kristalle erhielt. Beim nochmaligen Umkristallisieren aus einem Äthanol-Petroläther-G-emisch (ungefähr 5:1) erhielt man gelbe Kristalle von 3-(4-Fluorphenyl)-7-benzofuranessigsäure, Fp 169 - 170⁰C.

Analyse: ^C ^H

Berechnet für C₁₆H₁₁FO,: 71,1 4,1

Gefunden : 71,0 3,8

Weitere neue erfindungsgemäße Verbindungen, die nach dem allgemeinen Verfahren des Beispiels 9 hergestellt werden können, sind:

3-Phenyl-7-benzofuranessigsäure, Fp 143 - 144⁰C 3-Phenyl-5-benzofuranessigsäure, Fp 131,5 - 132⁰C 3-Phenyl-7-(5-methoxybenzofuran)essigsäure, Fp 161 - 162 C 3-Phenyl-6-benzofuranessigsäure, Fp 143 - 144 C 3-Phenyl-7-(5-methylbenzofuran)essigsäure, Fp 134 - 135 C (2~Methyl-3-phenylbenzofurai^-6-es3igsäure, Fp 197 - 198⁰C 3-(4-i!ethoxyphenyl)-6-benzofuranessigsäure, Fp 163 - 164 C 3-(4-Methylphenyl)-6-benzofuranessigsäure, Fp 148,5 - 156 C

30 9 8 20/1068

- 27 - 1A-42 165

3-(4-Fluorphenyl)-6-benzofuranessigsäure, Fp 151 - 152⁰C 3-(4-Chlorphenyl)--7-benzofuranessigsäua?e, Pp 169 - 170,5⁰C.

Die 5- "und 6-Essigsäuren wurden über die Ester, Verfahren E, hergestellt.

Beispiel 10
Verfahren L

2,5 g (0,01 KoI) 3-I^>henyl-7~benzofuranessigsäure wurden mit Wasserstoff unter Verwendung von Palladium auf Kohle als Katalysator und Äthanol als Lösungsmittel in einem Brown-Hydrogenator hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffabsorption wurde das Reaktionsgemisch gefiltert und das Filtrat im Vakuum zu einem weißen Feststoff eingedampft. Beim Umkristallisieren aus einem Benzol-Hexan-Gemisch erhielt man weiße Kristalle von 2,3-Dihydro-3-phenyl-7-benzofuranessigsäure, Fp 110,5 - 111,5°0. Analyse: #C ^H

Berechnet für C₁₆H₁₄O₃: 75,6 5,55 Gefunden: 75,7 5,6

Beispiel 11

2,85 g (0,107 Mol) 2-^7-(3-Phenylbenzofuran)7propionsäure wurden in heißem Chloroform gelöst und zu einer Lösung von 1,74 g (0,0059 Mol) Cinohonin in Chloroform gegeben. Die klare Lösung wurde dann auf dem Dampfbad unter einem Stickstoff strom eingeengt. Es wurde Aceton und.eine kleine Menge Diäthyläther (insgesamt ungefähr 40 cm ) zugegeben. Die Lösung wurde abgekühlt und der Niederschlag gesammelt (1,7 g, Fp 141 - 146,5 C). Dieser Niederschlag wurde in einer möglichst kleinen Menge (ungefähr 45 cm ) siedendem Aceton gelöst. Das Gesamtvolumen wurde auf 35 cm eingeengt und die Lösung über Nacht stehen gelassen und dann abgekühlt. Der Feststoff wurde gesammelt. Man erhielt 1,44 g, Fp 148,5 - 149⁰C. Beim nochmaligen Umkristallisieren aus Aceton erhielt man 1,24 g weißer Kristalle,

309820/1068

- 28 - 1Α-42 165

Pp 149 - 151°C, spezifische Drehung -46° in Chloroform. Beim nochmaligen Umkristallisieren aus Aceton erhielt man 1,03 g, Fp 151,5 - 152,5⁰C, spezifische Drehung -41,5°. Die freie Säure wurde nun erhalten durch Rühren mit verdünnter Salzsäure,in Diäthyläther, 0,50 g, Pp 158,5 - 161⁰C, spezifische Drehung +58°. Nach dem Umkristallisieren aus einem Benzol-n-Hexan-Gemisch (6 onr:2 cm⁵) erhielt man 0,40 g (+)-2-/1-(3-Phenylbenzofuran}7~ propionsäure, Fp 157 - 162⁰C, /Ä7^ - +58° (Chloroform).

Analyse:	Bereohnet	für	C₁₇H₁₄O₃:	#C	7	f>YL
			Gefunden:	76,	7	5,3
	12			76,		5,3
Beispiel

Verfahren N

12,7 g (0,079 Mol) Diäthylmalonat wurden in 40 cm⁵ Äthanol gelöst und mit 0,079 Mol Natriumhydrid behandelt. 10,0 g (0,0396 KoI) 7-Chlormethyl-3-phenylbenzofuran wurden zugegeben und das Gemisch auf Hückflußtemperatur erhitzt und 10 h auf dieser Temperatur gehalten. Es wurden gleiche Volumina Wasser und Diäthyläther zugegeben und die Ätherauszüge im Vakuum eingedampft. Dar Rückstand wurde in Äthanol gelöst und 16 g Kaiiumhydroxid zugegeben und das Gemisch auf dem Dampfbad erhitzt. Es bildete sich schnell ein gelber Feststoff, es wurde jedoch weiter über Nacht erhitzt. Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt und dann gleiche Volumina Wasser und Diäthyläther zugegeben. Die Ätherschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde aus Benzol umkristallisiert. Man erhielt 3-Phenyl-7-benzofuramnethy!malonsäure, Fp 179 - 18O⁰C.

1,8 g 3-Phenyl-7-benzofuranylmethylmalonsäure wurden trocken mit Hilfe eines Ölbades auf 180⁰G erhitzt. E3 entwickelte sich ungefähr 10 min lang Gae. Der -Hackstand wurde aus einem Gemisch aus Benzol-Hetbanol umkristallisiert. Man erhielt "5-/J-(3-Phenylbenzofuran]7propion3äure_f Fp 161,5 - 162,5 C.

309820/1068

- 29 - 1A-42 165

Analyse: foQ

Berechnet für C₁₃H₁₄O,: 76,7 5,3

Gefunden: 76,7 5,3

Beispiel 13

2-{7-^3-(2-Chlorphenyl)benzofuran7Jpropionsäure wurde in Methanol gelöst und mit einer äquimolaren Menge Natriumhydroxid .behandelt. Nach zweistündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockene eingedampft. Man erhielt Na-2-{7-₍/3- (-Ghlorphenyl )benzofuran/^ propionat,

Fp 229 -	231 G.	für	C₁₁-HQClNaOp:	60,	I	0	3	H
Analyse:			I J _,/ Cm Gefunden :	60,	CVl	4	,7
	Berechnet						»1

Andere Salze können erhalten werden, wenn man die entsprechenden anorganischen oder organischen Basen anstelle von Natriumhydroxid verwendet , z.B. Calciumhydroxid, Aluminiumhydroxid ₁ Triäthylamin oder Diäthanolamin. Das Cholinsalz wird hergestellt z.B. durch Vermischen äquivalenter Mengen von Natriumbenzofuranacetat und Oholinchlorid in Äthanol. Es kann isoliert werden, indem man das gebildete Natriumchlorid abfiltriert und die Lösung entweder zur Trockene „eindampft oder das Salz mit Aceton oder Hexan ausfällt.

Beispiel 14

Verfahren M, Stufen (1) und (2)

7-Methyl-3-phenylbenzofuran wurde mit einer äquimolaren Menge Brom in Tetrachlorkohlenstoff bei Raumtemperatur "bis zur Entfärbung behandelt. Das Gemisch wurde zur Trockene eingeengt-, um die Bromwasserstoffsäure zu entfernen und wieder in Tetrachlorkohlenstoff gelöst. Zu dieser Lösung wurde eine äquimolare Menge von N-Bromsucoinimid und eine katalytisch^ Menge (ungefähr 1 g/Mol ßenzofuran) Kobaltstearat und tertdäutylhydropsroxid

309320/1068

- 30 - 1A-42 165

zugegeben. Dae Gemisch wurde auf Rückflußtemperatur erhitzt und 2 h auf dieser Temperatur gehalten, wobei es mit einem hellen Flutlicht bestrahlt wurde. Das Gemisch wurde abgekühlt, zur Entfernung des Suocinimida filtriert und im Vakuum zu einem dicken öl eingedampft, das langsam beim Abkühlen kristallisierte. Man erhielt 2-Brom-7-brommethyl-3-phenylbenzofuran, Fp 135 - 13θ°0.

Beispiel 15

Verfahren M, Stufen (3) und (4)

Eine Lösung von 35,6 g (0,092 Mol) 2-Brom-7-brommethyl-3-phenylbenzofuran in einer möglichst kleinen Menge Dimethylsulfoxid wurde zu einer Lösung von 5,9 g (0,12 Mol) Natriumoyanid in

50 cm Dimethylsulfoxid zugegeben und das Gemisoh 2 h auf 50 bis 6O⁰C erhitzt. Die dunkle Lösung wurde dann über Eia gegossen und der feste Niederschlag abfiltriert. Man erhielt 2-Brom-7-oyanomethyl-3-phenylbenzofuran.

Zu einem Gemisch aus 35 cm einer 5O$igen Natriumhydroxidlösung und 100 onr Äthanol wurden 10 g (0,032 Mol) 2-Brom-7-oyanomethyl-3-phenylbenzofuran zugegeben. Das Gemisch wurde auf Rüokflußtemperatur erhitzt und ungefähr 16 h auf dieser Temperatur gehalten und anschließend im Vakuum eingeengt. Der ^lSüokstand wurde mit Wasser verdünnt und dann mit Diäthyläther extrahiert (gewaschen). Die wäasrige Schicht wurde mit Salzsäure angesäuert, wobei man einen Niederschlag erhielt, der abfiltriert und zwei mal aus einem Benzol-Hexan-Gemisch umkristallisiert wurde. Man erhielt 2-Brom-3-phenyl-7-benzofuraneasigaäure, Fp 162 - 163,5⁰C.

Analyse:	Berechnet	für	C₁₆H_nBrO ;	■ 960	%	H
			Gefunden :	56,0	3	,3
			58,5	3	,2

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- 31 - 1A-42 165

Beispiel 16
Verfahren E, Stufe (3)

Äthyl-3-phenyl-5-benzofuranaoetat wurde hergestellt durch Cyclisierung von ^-(4-Carbäthoxymethylphenoxy)acetophenon· in der fünffaohen Gewichtsmenge Polyphosphorsäure innerhalb von 30 min bei 9O⁰C. Beim Destillieren des rohen Produktes erhielt man den gewünschten Ester, Kp ~ 190°,. Pp 43 - 45⁰C.

OjOl

Beim Erhitzen von 27 g des Esters über Nacht in 250 cnr Äthanol mit 50 cm 50$igem Natriiamhydroxid erhielt man 3-Phenyl-5-"benzofuranessigsäure, Pp 131,5 - 132⁰C (nach Umkristallisieren aus wässrigem Äthanol).

Das als-Ausgangssubstanz verwendete Aryloxyacetophenon wurde nach dem Verfahren des Beispiels 1 hergestellt.

Nach dem oxigen Verfahren, ausgehend von Methyl-p-hydroxyphenylpropionat, erhielt man 3-Phenyl-5-"benzofuranpropionsäure, Pp 99,5 - 100⁰C.

Beispiel 17

Eine Lösung von 40 g 3-Phenyl-7-'benzofuranessigsäure in 400 cm Äthanol und 40 cm Schwefelsäure wurde 4 h unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde teilweise unter vermindertem Druck eingeengt, auf Eis gegossen und mit Äther extrahiert. Der Ätherauszug wurde gewaschen, getrocknet und eingeengt und der Bückstand destilliert. Man erhielt Äthyl-3-phenyl-7-"benzofuranacetat, Kp_0-12 187-189°.

Analyse: ' ' #0 #H

. Berechnet für C₁₈H₁₆O₃: 77,1 5,7

Gefunden: 77,0 5,8

Auf ähnliche Weise erhielt man Äthyl-2-^/7-(3-phenyl)'benzofuranyl/propionat aus der entsprechenden Säure.

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- 32 - 1A-42 165

Methyl-3-phenyl-7-benzofuranacetat wurde wie oben erhalten unter Verwendung von Methanol anstelle von Äthanol oder durch Erhitzen des Kaliumsalzes von 3-Phenyl-7-benzofuranessigsäure mit überschüssigem Methylüodid in Dimethylformamid bei 50 - 60⁰C innerhalb von 30 min.

Beispiel 18

Eine Lösung von 2,0 g 3-Phenyl-7-benzofuranacetat und 1 g

3 ·■

Hydrazin in 15 cm Äthanol wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und der weiße Niederschlag gesammelt. Beim Umkristallisieren aus Benzol erhielt man 3-Phenyl-7-benzofuranacethydrazid, Pp 158 - 159°C.

Analyse: "fiC

Berechnet für °₁₆ ^ΗΗ^Ν2°2^{: 72}»^{2 5}'^{5 10}'⁵ Gefunden : 72,3 5,2 10,7

Beispiel 19

Ein Gemisch von 5,0 g Äthyl-3-phenyl-7-benzofuranacetat, 2,6 g Hydroxylamin-hydrochlorid und 6,3 g Natriummethoxid in 55 cm Methanol wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Ss wurden V/asser und verdünnte Salzsäure zugegeben, der entstehende Niederschlag gesammelt und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhielt 3-Phenyl-7-benzofuranacethydroxaminsäure, Pp 163°C (zers.) Analyse: ^C ⁰M #N

Berechnet für C₁ ,-H₁ ,NO,: 71,9 4,9 5,2 Gefunden : 71,6 5,1 5,2

Beispiel 20

3-Phenyl-7-benzofuranacetamid erhielt man durch Umsetzung des Säurechlorids (aus der Säure und Thionylchlorid in Benzol hergestellt) mit Ammoniak in Äthanol. Fp 163 - 164,5°C nach Umkristallisieren aus Äthanol-iasser.

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22560Q4

- 33 - 1A-42 165

Beispiel 21

2-I)imethylaminoäthyl-3r^7-Ö-phenylbenzofuran)7propionat erhielt man durch Erhitzen von 5,0 g der Propionsäure mit 2,7 g 2-Chloräthyldimethylaminhydroohlorid und 3,9 g Triäthylamin in 25 om Dimethylformamid innerhalb von 24 h. Das Produkt wurde durch Verdünnen mit 50 cm Äther, Filtrieren zur Entfernung des TriäthylaminhydroChlorids und Extrahieren mit 5^iger Salzsäure und Abtrennen mit Natriumcarbonat isoliert. Der Ester ist ein Öl. Er kann als Hydrochlorid gereinigt werden, Pp 186 - 187⁰C nach Umkristallisieren aus Isopropanol.

Analyse: foQ #H <0

Berechnet für O₂₁H₂₃NO₃HCl: 67,5 6,5 3,7 Gefunden : 67,6 6,6 3,8

Beispiel 22

6 g 3-Phenyl-7-benzofuranessigsäure wurden 15 min mit 3,4 g Sulfurylchlorid in 50 cm Benzol erhitzt und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Man erhielt 2-Chlor-3~phenyl-7-benzofuranessigsäure, die aus dem Reaktionsgemisch ausfiel. Beim Umkristallisieren aus Benzol-Hexan erhielt man eine Substanz'mit einem Schmelzpunkt von 150,5 - 152⁰C. Analyse: ^C ^H

Berechnet für C₁₆H₁₁GIO₃: 67,1 3,9 Gefunden : 67,3 3,8

Beispiel 23

Ausgehend von 2-Bromphenol undi^-Brom-^^-Dichloracetophenon wurde nach dem Verfahren A, wie es in den Beispielen 1 und 2 beschrieben ist, die Verbindung 7-Brom-3-(3,4-dichlorphenyl)benzofuran hergestellt. Nach dem Verfahren P, wie es in den Beispielen 6 bis 9 beschrieben ist, wurde diese Verbindung zu 3-(3,4-Dichlorphenyi)-7-behzofUranessigsäure, Pp 158,5-16O⁰C, umgewandelt. -

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■2256Π04

- 34 - 1A-42 165

Beispiel 24

Eine Lösung von 1,0 g 5~Methox.y-3-phenyl-7-benzofuranessigsäure in 5 cnr Essigsäure und 1 cm' 47Mger Jodwasserstoffsäure wurde 16 h unter iiückfluß erhitzt, wobei man die entsprechende 5-Hydroxysäure erhielt. Sie wurde durch Ausfällen mit Wasser, Extrahieren in Äther und dann in Natriumbicarbonatlösung isoliert. Beim Umkristallisieren aus Benzol erhielt man 5-Hydroxy-3-phenyl-7-benzofuranessigsäure, Pp 197,5 - 199⁰C. Analyse: ' #C ⁰M

Berechnet für C₁₆H₁₂O.: 71,6 4,5 Gefunden: 71,1 4,6

Beispiel 25

Methyl-2-^7-(3-phenylbenzofuran)7propionat erhielt man aus Methyl-2-^7-(2,3-dihydro-3-phenylbenzofuran}7propionat durch Erhitzen von 20 g der zuletzt genannten Verbindung in 50 cm Decalin mit 5 g 5/° Pd/C innerhalb von 24 h. Der Ester kann durch Destillation gereinigt oder wie oben angegeben zu 2-/7-(3-phenylbenzofuran^7propionsäure hydrolisiert v/erden.

Beispiel 26

Zur Illustration der sauren Hydrolyse der Nitrilzwischen-

produkte wurde ein Gemisch von 5 g 3-Phenyl-7-benzofuranaceto-

3 3 3

nitril in 30 cm Essigsäure, 20 cm Wasser und 20 cm Schwefelsäure gerührt und über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Beim Abkühlen und Verdünnen mit Wasser erhielt man 3-Phenyl-7-benzofuranessigsäure, die durch Umkristallisieren aus Benzol-Hexan gereinigt wurde.

Beispiel 27

Verfahren J, Stufen (1), (2) und (3)

2-_</7-(3-PhenylbenzofuranJ7P^r°Pi^onsäure wurde auch durch oC-Methylierung erhalten. Eine Lösung von 2,3 g 3-Phenyl-7-benzo-

309820/1068

2256Π0Α

- 35 - 1A-42 165

■ζ

furanacetonitril In 15 cnr Glykoldimethyläther wurde mit ί,Ο Äquivalent Uatriumhydrid "behandelt und das Gemisch bis zum Abschluß deren Wasserstoffentwicklung erwärmt. Ein Überschuß von 4,0g Methyljodid wurde zu dem abgekühlten Gemisch zugegeben und es wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde eingeengt, mit 25 cm⁵ Äthanol und 5 g 8.5$iger KOH-Lösung vermischt und über Macht auf Rückflußtemperatur erhitzt. Beim Aufarbeiten auf übliche Weise erhielt man die gewünschte Säure.

Beispiel 28

2-/7-(3-Phenylbenzofuran)7acrylsäure kann ebenfalls mit Natriumborhydrid zu der entsprechenden Propionsäure reduziert werden. 5 g des Acrylsäuremethylesters wurden bei Raumtemperatur in 60 cm Äthanol mit 0,68 g Natriumborhydrid 6 h gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser und verdünnter Salzsäure verdünnt und mit Äther extrahiert. Der Ester wurde in Äthanol-wässrigem Natriumhydroxid hydrolysiert, wobei man 2-/7-(3-PhenylbenzofuranJÄ-propionsäure erhielt. ' -

Beispiel 29

Nach den Verfahren der Beispiele 1 bis 2 und 6 bis 9 erhielt man, ausgehend von a-Brbm^-methylthioacetophenon, cC-Brom-4-methyl sul finylaoetophenon, oC-Brom-4 -methylsulfonylacetophenon, oC-Brom-3-trifluormethylacetophenon bzw.flC-Brom-4-dimethylaminoac et ophenon:

3-(4-Methylthiphenyl)-7-benzofuranessigsäure 3-(4-Methylsulfinylphenyl)-7-benzofuranessigsäure 3-(4-Methylsulfonylphenyl)-7-benzofuranessigsäure 3-(3-Trifluormethylphonyl)-7-benzofuranessigsäure 3_(4-Dimethylaminophenyl)-7-benzofuranessigsäure.

3 0 9 8 2 0 / 1 0-R «

1A-42 165

Beispiel 30

Die folgenden erfindungsgemäßen Amide wurden hergestellt aus dem Säurechlorid des Beispiels 20 duroh Umsetzung mit einem Amin entsprechend Beispiel 20.

»r

CH₂CN

Ο/" CH₂CN N-CH,

CH₂CNH(CH₂)₄H

Beispiel 31

2-Methyl-4-nitrophenol wurde umgewandelt in 7-Methyl-5-nitro-3-phenylbenzofuran nach dem Verfahren A (Beispiele 1 und 2). Dieses Zwischenprodukt wurde mit N-Bromsuccinimid bromiert, wobei man 2-Brom-7-brommethyl-5-nitro-3-phenylbenzofuran erhielt, da3 nach dem Verfahren F, Stufen 4 und 5, umgewandelt wurde zu 2-ßrom-5-nitro-3-phenyl-7-benzofuranessigsäure.

Beispiel 32

Nach den Verfahren A und F, ausgehend von 2-Brom-4-(Ν,Ν-dimethylaminophenol) und Phenacylbromid, erhielt man 5-(N,N-Dimethylamino)-3-phenyl-7-benzo furanessigsäure.

Beispiel 33

3-(4-riethoxyphenyl)-7-benzofuranes3igsäure wurde mit Jodwasserstoffsäure über Nacht unter Rückfluß erhitzt, wobei man 3-(4-Hydroxyphenyl)-7-benzofuranessigsäure erhielt.

309820/10RB

- 37 - 1A-42

Beispiel 34

Nach den Verfahren der Beispiele 1 und 2 und 6 Ms 9, ausgehend von oC-Brom-4-trifluormethoxyaoetophenon, erhielt man 3-(4-Trifluormethoxyphenyl)-7-benzofuranessigsäure.

Beispiel 35

Nach dem Verfahren It, wie es in den Beispielen 14 bis angegeben ist, wurde 7-Methyl-3-(4-nitrophenylbenzofuran) (hergestellt entsprechend Verfahren A) umgewandelt in 2-Brom-3-(4-nitrophenyl)-7.-benzofuranessigsäure.

Beispiel 36

Nach den Verfahren A und F, wie sie in den Beispielen und 2 und 6 bis 9 angegeben sind und ausgehend von 2-Brom-4-fluorphenol und Phenacylbromid, erhielt man 5-Fliior-3-phenyl-7-benzofuranessigsäure.

Beispiel 37

Der Glycerinester von 3-Phenyl-7~benzofuranessigsäure wurde nach dem Verfahren der US-PS 3 478 040 hergestellt, d.h. durch Umsetzung der Säure mit Ghloracetonitril in Gegenwart von Triethylamin, Erhitzen des Nitrile mit 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-3-methanol in Gegenwart von Kaliumcarbonat und Hydrolyse des Isopropylidendioxypropylesters.

Beispiel 38

Das Kaliumsalz von 3-Phenyl-7-benzofuranessigsäure wurde umgesetzt mit Chlormethoxymethan in Dimethylformamid, wobei man Methoxymethyl-3-phenyl-7-benzofuranacetat erhielt«

309820Π088

2756004

- 38 - 1A-42 165

Beispiel 39

Das Kaliumsalz von 3-Phenyl-7-benzofuranessigsäure wurde umgesetzt mit Chlormethylacetat in Dimethylformamid, wobei man Aoetoxymethyl-3-phenyl-7-benzofuranacetat erhielt.

Beispiel 40

Nach den Verfahren der Beispiele 1 und 2 und 6 bis 9 und ausgehend von oC-Bromacetophenon und 2-Brom-4-tert.-butylphenol erhielt man 5-tert.-Butyl-3-phenyl-7-benzofuranessigsäure, Pp 140,5 bis 143°C.

Patentansprüche

:J09820/I0fifi

Claims

PATENTANSPRÜCHE

1. Benzofuranderivate der allgemeinen Formel

o R

BC(CH₂)_n-C
R

in der Z eine Hydroxyl-, niedere Alkoxy-, -

, -NHY -,

-NY¹Y²-, -0(CH₂)_m W -, OCH₂ CHCH₂OH-, -OCH₂OCH₃-,

OH

Il * υπ. ₁

-OCH₂OCY -, -NHOH- oder -NHNH₂-, Gruppe,R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 2 Kohlenstoff-

2 1

atomen, R ein Wasserstoffatom oder zusammen mit R die

3 4

Gruppe -CHp, R und R -jeweils ein Wasserstoff atom, oder zusammen eine Kohlenstoff- Kohlenstoff-Bindung, R⁵ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten und vorausgesetzt, daß R^ und R^ eine Bindung bilden, R-³ ein Halogenatom sein kann, Y¹ und Y² niedere Alkylgruppen sind, oder zusammen eine cyclische Gruppe bilden wie -(CH_?).-, -(cH_r)_R-,

-(CH₂)₂0(CH₂)₂- und -(CHg)₂N (CHg)₂-, Y^ ein Halogenatom, eine niedere Alkyl- niedere Alkoxy-, Nitro-, niedere Dialkylymino- oder Hydroxylgruppe; R^" ein Halogenatom, eine niedere Alkyl-, .niedere Halogenalkyl-, niedere Alkoxy-, niedere Halogenalkoxy-, Nitro-, niedere Dialkylamino-, niedere Alkylthio-, niedere Alkylsulfonyl-, niedere Alkylsulfinyl-

3 0 9820/1 ORB

oder Hydroxylgruppe bedeuten, in 2 bis 3; η 0 bis 2; ρ 0 bis 2 und r 0 bis 5 sind;

sowie die pharmazeutisch geeigneten Salze der Säuren.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R⁵ ein Wasserstoffatom ist.

3· Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch g e k e η -* nzeichnet, daß R^ und R eine Bindung bilden.

4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich
bedeuten.

zeichnet, daß R^ und R jeweils ein Wasserstoffatom

5. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4, dadurch g e k e η η zeichnet, daß ρ 0 ist*

6. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß η 0 ist.

7. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 6, dadurch g e k e η η -

1 2

ζ e i ch η e t, daß sich das die Gruppen R und R enthaltend

Kohlenstoffatom in 6- oder 7-Stellung befindet.

8. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 7, dadurch g e k e η η ζ ei c h η e t, daß Z eine Hydroxyl-Gruppe ist.

9. 3-(4-Fluorphenyl)-7-benzofuränessigsäure. 10.2- f7-(3-Phenylbenzofuran)J - propionsäure.

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