DE1620438A1 - Verfahren zur Herstellung neuer Diazabicyclo-(4,4,0)-decanderivate - Google Patents

Verfahren zur Herstellung neuer Diazabicyclo-(4,4,0)-decanderivate

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DE1620438A1
DE1620438A1 DE19661620438 DE1620438A DE1620438A1 DE 1620438 A1 DE1620438 A1 DE 1620438A1 DE 19661620438 DE19661620438 DE 19661620438 DE 1620438 A DE1620438 A DE 1620438A DE 1620438 A1 DE1620438 A1 DE 1620438A1
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DE
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acid
diazabicyclo
decane
diazabicyclodecane
acceptor
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DE19661620438
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Roger Canevari
Dr Jean-Claude Le Douarec
Gilbert Regnier
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Science Union et Cie
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

DiPL1-In-G. F.Weickmann; Dr. Ing. A.Weickmann, Dipl.-Ing. H/Weickmann Dipl.-Phys. De. K, Fincke Patentanwälte
ΗΜΪ 8 MÜNCHEN 27, MDHLSTRASSE 22, RUFNUMMER «3921/22 1620438
SCIENCE OTIOM ET GIE., SOGIETE ERAHGAISE DERECHERCHE MEDIGAlE, '14, rue du VaI d'Or - 92 - S uresne s/Frankreich
Verfahren zur Herstellung neuer Diazabieyclo-(4,4,0)—
decanderivate
Die Erfindung: betrifft ein Verfahren· zur Herstellung neuer Diazabicyclo—(4j4Ö)-decanderivate der allgemeinen Formel It
- C-Ar (I)
worin R ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest, η einen Wert von 0 bis 2, R. und-R2 ein Wasserstoffatom, einen
. ORIGINAL
0Ö9 8 17/ 1 Ö22
1620Λ38
Phenyl- oder Cyclohexylrest oder einer von beiden eine Hydroxylgruppe bedeuten. -Ar bedeutet einen Phenylrest, der gegebenenfalls durch ein Halogenatoin, einen Halogenjaethylrest, einen niedrigen Alkylrest mit bis zu 5 Xohlenstoffatοmen, eine oder mehrere niedrig-Alkoxygruppen
eine mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder/Alkylendioxygruppe , wie 0-(OFIp) -0, worin xn der *.7ert 1 oder 2 zukommt, substituiert ist.
Die erfindungsgermß erhältlichen Verbindungen besitzen interessante phamaicologische und therapeubische £-ige>ischaften, insbesondere spasmolytische - muskulotrope Eigenschaften, wobei sie auf Intestinal- und Bronchialspasmen wirken, sowie adrenolytisene, an ticiiolinergisehe, Antihistamin- und Antiserotonineigenschaften.
Die Herstellung der Verbindungen erfolgt durch Kondensation eines Derivates der allgemeinen Formel II:
2 - (GH9)ι - C - Ar (II)
R2
worin H-,Rp, Ar und η die o"ben angegebene Bedeutung zukommt und Z ein Chlor- oder Bromatoia oder einen Arylaulfonester
000817/1822
1620439
darstellt, z.B. ein Ester,der der Benzol- und para-Ißoluolsulfonsäure entspricht, .mit einem Diazabicy clo decan der allgemeinen Formel III:
(IXI)
worin H ebenfalls, die oben angegebene Bedeutung; zukomint.
Das Verfahren wird am günstigsten so durcligeführt,dafi eine Verbindung der Formel II mit einera geeigneten Diazabicy clod ecan III in Lösung in einem aromatischen Kohlenwasser stoff ait hoheia Siederunüt, wie loluöl oder Xylol, oder aucii in eines unter den alipiiatisehen Juniden geviälalten polaren Lösungsmittel, \<ie Xfiaetiiyifornamid oder M-jsethylacetaisid, uiEgeset^t A'ird. Vorteiln&ft ärbieitet nan bei einer 2eniperatur svasehen. 110 und 14ö C in gegenwart eines Äliaeptors für die gebildete Halogenwasserstoff säure oder Ärylsulfonsäure, Iieti-tererKönii unter den Alkali- .- oder ErdalkalisalEeii. der Eoiilensäure, z(3. ITatrium- oder Kaliursbicarbonat oder -carboiiat oder Galciuscarböriat, "öder unter dei^ tertiäreil or^aiiiaciiei* ",äsen, vie Iii:aetiiyl-
009017/1622 : BADORIG5NAL
anilin, Pyridin oder Triäthylamln gewählt werden» Ebenso kann man die Salze oder die tertiären Basen duroh einen ' Überschuß des βIngesetzten Di&sabioyolodeoane ersetsen* Letztere Variante wird vorteilhaft angewendet» wenn in der zu kondensierenden Verbindung der Formel IXI Z eintn Ary !.sulfonsäureester darstellt.Dta übersehüssige «Inge*» setzte Diazabloyolodecan spielt die Roll» dt· Lusungi* mittels» Biese Duroh^Ührungsform d4· Terfahrftis ist j#- doöh nicht auf die SulfoneKureester fceschrJüikt, sondern kann genauso gut auoh dann angewandt werden» wenn Z ein
Halogenatom darstellt»
Die so erhaltenen neuen Di«zftbicyr,lod*oandtrivatd, die sohwaohe Basen darstellen, kennen Im Rahaen der Erfindung mit Säuren in die Addltionssalse überführt werden.. Diese Additionssalse können durch Einwirkung der neuen
£40-
00tiIT/1822
1620439
;- Verbindungen auf die .Säuren. In geeigneten Lösungsmitteln, wie beispielsweise Wasser oder den mit Wasser jnischtaren Alkoholen, erhalten werden. Unter den zur Herstellung der Additionssalze verwendeten Sauren lassen sich in der Reihe der Mineralsäuren aufführen} die Salzsäure, Bromwasserstoff säure, Methansulfonsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, in der organischen Reihe die Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure,- Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Benzoesäure usw.. Gegebenenfalls können die neuen Verbindungen durch physikalische Methoden, wie Destillation, Kristallisation oder Chromatographie, oder durch ehemische Methoden, wie Bildung der oben definierten Additionssalze, Kristallisation derselben und Zersetzung durch alkalische Mittel, gereinigt werden. .- . -
Die erfindungsgemäß erhältlichen Derivate und ihre Additionssalze, besitzen bemerkenswerte pharmakologische und therapeutische Eigenschaften und können als Arzneimittel verwendet werden, die insbesondere auf die glatten Muskelfasern des Magen-Darm-Traktes, Genital-Ürinal-Trakt es*, des respiratorischen oder dardiovasculären Apparates und auf das autonome nervensystem wirken.
009817/1822
BAD - ORIGINAL
Die Toxizität wurde bei der Maus für intraperitoneale und perorale Verabreichung untersucht» Die annähernde mortale Dosis für 50$ der Tiere (DLcn) liegt zwischen 75 und
I.P. . *
250 mg/kg/und zwischen 750 und 2000 rag/kg peroral*
Die pharmakologische Wirksamkeit der neuen Verbindungen wurde an den isolierten Organen in vitro untersucht. Dabei wurde gefunden, daß sie in sehr geringen Konzentrationen die Wirkung des Acetylcholins und des Histamine auf den Meers chweinchenkrunimdarm, die durch Bariumchlorid im Rattenduodenum hervorgerufenen Spasmen sowie die Adrenalinwirkung auf die Samenbläschen der Ratten antagonisieren können.
Desgleichen wurde eine starke Antiserοtoninwirkung in vivo festgestellt durch Inhibierung des durch Serotonin, induzierten Rattenpfotenöderas.
Die pharmakologisehen Eigenschaften und die geringe loxizität ermöglichen die Verwendung der neuen Dia.zabicyclodecane, in der Therapie des Menschen oder des Tiers, insbesondere bei Behandlung verschiedener Krankheiten und Syndrome, wo die Verwendung von Medikamenten mit para-
009817/1822 ι/(
1620499
sympathicolytischer, anticholinergiacher, antiepaemischermuBculotroper oder Mtieerotoninwlrltung angezeigt isti beispielsweise bei tn1;estinal8paamen9Magen^Duodenumgeschwüren, BronchoSpasmen, leber- und Nierenkoliken, Blutgefäßepssmen, BiRnienprr-oe , Higräne usw..
Die erfindungsgeäiäß erhältlichen Verbindungen können in verschiedenen pharmazeutischen Formen und zusammen mit Üblichen, festen, und flüssigen pharmazeutischen Bxzipi- enten und Verdünnungsmitteln verabreicht werden, bei- epielsweiaie mit destilliertem Wasser, Glucose, Lactose, Snaaiörabikum, Kagnesiuiasteariiiat usw..
Die angewandten Dosen könnea zwischen io und 200 mg bei Dialer, rektaler oder pärentiraler Verabreielwsagschwanken· " - ; :: ----'-_ . -.- ._■
■Die folgenden Beispiele solIe.. das erfintfungsgemäße Verfahren weiter erläutern. Die angegebenen Schmelzpunkte wurden auf dem Kofler-Block unter dem Mikroskop bestimmt·
B ei β P ie 1 t -; -..',/"; "" . ■.
~(31< 4'HethylendioxybenzylX-T B4-diazabicyclo^(414»Q)-decan
J&098177182 2
BAD ORIGINAL
CH2-I
Eine lösung von 6 g 1,4-Diazabicyclo-(4,4P)-deoan.und
■ 7».7 g 3,4-Methylejidioxybenzylchlorid in 400 ml Xylol 10 Stunden lang in Gegenwart von 1,24 g trockenem Kaliumcarbonat auf 1350C erhitzt, lach Beendigung der Umsetzung wird das Salz abfiltriert und die Xylollösung mehrfach mit 1Geiger Salzsäure extrahiert. Die vereinigten sauren Lösungen werden mit Äther gewaschen und danach mit 10^'iger Natronlauge alkaliseh gestellt. Die freigesetzte Ölige Base wird mit Äther extrahiert, Nach Trocknen über trockör nem Kaliumcarbonat wird da§^Lösungsmittel bei vermindertem Druck abgedampft, und-man erhält 10 g der rohen, öligen
Nach Auflösen in wasserfreiem Äthanol und Zusatz ejLner ItÖ«· sung von trockenem Chlorwasserstoff in Äther erhältman v 7,6 g weiSe Kristallje, des Dichlorhydrats yom F = 239' 2410C. ■ . , . ■■';
009817/1822
162QA38
Nach dem Verfahren vo^i-Beispiel 1 wurden, folgende Verbindüngen hergestellt:
a) ."4-(3:l »4l-Methylendioxybenzyl)-3~methyl-1,4-diaza-Iblcyclo—(4-»4fOi);.-decaa unter Verwendung γοη 3-Metnyl-i,4-diazabicyclo-(4,4,O)-deGan ünÄ"-:3,4~Me1;.hylendip35ybeiS,Zi5rlchlorid. Das.entsprechende Dichlorhydrathemihydrat schmilzt bei 187 bis 2Q5°C unter Zersetzung,
cyclo-(4t4,O)-decan unter Verwendung von 1,4-Diäzabi- ' cyclo- (4»4iO■ j-'d-ecan- tind 3»4^Methylend.ioxyphenäthylchlorid. Das entsprechende Dichlorhydrat schmilzt bei 210 bis 214°C unter Zersetzung.
c) 4-{3J^'-Dimethoxybenzylj-I,4-diazabieyclo-(4,4t0)-decan unter Verwendung von 1,4-Diazabicyclo-(4,,4,0)-decan und 3,4-DimethQxybenzylchlorid, Das entsprechende Dichior~ hydrat schmilzt bei 152 Ms 1540C.
d) 4-(2» ,3' ,A'-irimethoxybenzyli-i^-diazabicyclo-(414,0)-decan unter Verwendung von 1,4-Diazabicycio-(4,4,0)-decan und 2,3ι4-ΐrimethoxybenzylchlorid. Das ent- ; sprechende Dichlorhydrat schmilzt bei 190 bis 1950C unter j Zersetzung* · - . " / ,
; : - - . - . v "BAD-ORIGINAL
-0.0.991 7/1822
1620439
e) 4-(2· , 2'-Dipheny1-2·-hydroxy-1·-äthy1)-1,4-diazabicyclo-(4-»4t0)-decan unter Verwendung von 1,4-Diaza bicyclo- (414,0)-decan und 2' ,2*-Dipheny 1-2*-hydroxyäthylchlorid. Das entsprechende Dichlorhydrat schmilzt bei 2100C- ■■ ■
f) 4- ( Q^ -Cyclohexylbenzyl)-1,4-diazabicyclo-(4,4>0)-decan unter Verwendung von 1,4-Diazabicyclo-(4,4,0)-decan und c^-Cyclöhexylbenzylchlorid» Das entsprechende Dichlorhydrat schmilzt bei 239 bis 2400C
g) 4-(3·,3·-Diphenyl-3·-hydroxy-1'-propyl)-1,4-diazabicyclo-(4,4»Q)-decan unter Verv/endung von 1,4-Diazabicyclo-(4,4,0)-decan und 3»3-Diphenyl-3-hydroxypropylchlorid. Das entsprechende Difumarat schmilzt bei 189 bis 198°ö unter Zersetzung.
Beispiel 2 Jt-Phenäthyl-1,4-diazabicyclo- (4,4,0) -decan
-CH2- CH2 - N
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162Q439
Eine £0sung von 10 g 1,4-I)iazabicyCi0-,(4)4Jo)-decan und. Λ%5 g !Phenäthylbromid In 400 ml Η,Ν-Dimethylacetamid . werden 14 Stunden lang;. in Gegenwart von 20 g trockenem KoCO» auf 1300O erhitzt, lach Beendigung der Reaktion ■wird das Salz abfiltriert und das Lösungsmittel "bei vermindertem Druck verdampfte Der Rückstand wird in überschüssiger TQ$iger Salzsäure g^^ erhaltene lösung wird wie in Beispiel 1 beschrieben behandelt. Das entsprechende Dichlorhydrat -schmilzt-, bei 210 bis 212 C unter Zersetzung. ; ■ : *
Haeh dem Verfahren von Beispiel 2 wurden^ folgendes Ver-Miidungeii hergestellt ί ; , ,
ä) 4-Benzhydryl*1r4-dia2abicyclo-(4,4,0)>decan, unter ITerwendung von 1 ,^-Biazabieyclo-i^^fOj^tsean und Benzhydrylbromid. Das entsprechende Dichlorhydrat schmilzt
j bei 195 bis 210 C unter Zersetzung.
b) 4-{5^»^l-Diphenyl-1ί-proρyl·)-1l4-diazabicyclo-(4,4,0)-decan, unter Yerwendung von 1,4-Diazabicyelo-(4»4iO)-decan und 3t3rDiP^enylProPy^1';)romi^· Das entsprechende Dichlorhydrat schmil2t bei-200 bis 2070C unter Zersetzung·
0 0 9.81 7. /18 2 2 bad original
c) 4- (p-Chlorbenzhydryl)-1,4-diazabi cyclo-(4,4,0)-decan, unter Verwendung Von 1,4-Diazabicyclo-(4,4,O)-decan und p-Ghlorbenzhydrylbromid. Das entsprechende Di-, Chlorhydrat schmilzt bei 168 bis 1710C.
d) 4-(p-Fluorbenzhydryl.)-1,4-diazabicyclo-(4,4,0)-decan, unter Verwendung von 1,4-Diazabicyclo-(4,4,Q)-decan und p-Pluorbenzhydrylbromid. Das entsprechende Dichlorhydrat schmilzt bei 190 bis 2200G unter Zersetzung.
e) 4-(p-Kethylbenzhydryl)-1,4-diazabicyclo-(4,4,O)-decan, unter Verwendung von 1,4-Diazabicyclo-(4,4,0)-decan und p-Methylbenzhydrylbromid. Das entsprechende Dichlorhydrat schmilzt bei 227 bis fi30°C.
f) 4-(m-i'rifluormethylbenzhydryl)-1,4-diazabicyclo-(4>4,0)-deean, unter Verwendung von 1,4-Diazabicyclo-(4,if,0)-decan und m-'rrifluormetLylbenzhydrylDromid. Das eritsprechende Dichlorhydrat schmilzt bei 204 bis 230 C unter Zersetzung.
g) 4—(p-Metäoxybenzhydryl)-i,4-diazabicyclo-(4,4,O)-decan, unter Verwendung von 1,4-Diazabicyclo-(4,4,0)-
009817/1822
16 2 Q 4 3
de can und p-Methoxybenzhydrylbromid. Bas entsprechende
Dichlorliydrat schmilzt bei 168 bis 1730C.
h) 4-Benzhydryl-3-methyl-1 ,4-diazabicyclo-(4,4»0)-decan, unter Verwendung von 3-Methyl-1,4-diazabicyclo-(4>4,0)-decan und Benzhydrylbromid. Das entsprechende Fumarat schinilzt bei 236 bis 245°C unter Zersetzung.
B e is ρ ie I 3
4-(3' i3f ,3' -Triphenyl-1 '-,propy.D-i ,4^ (4.,4,O)~decan
- G - (GH2)2 -
15 g 3,3,3-Sriphenylpropyl-para-toluölsulfona1b vom P = 1180G werden 3 Stunden bei 1200G mit 14,1 g 1,4-Diazabicyelo-(4,4,0)-decan erhitzt.
0 09817/1822
8AD ORIGINAL
Wach. Beendigung der Reaktion gibt man zum Rückstand 100 ml Wasser zu und extrahiert die Mischung mehrmals mit Äther. •Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen und über trockenem K2GO5 getrocknet. Nach Verdampfung des Äthers wird der ölige Rückstand mit einem Gewicht von 12 g, in 40 ml siedendem Äthanol gelöst,und diese lösung wird mit einer Lösung von 7 g Fumarsäure in 70 ml Äthanol versetzt. Man gewinnt so 18 g Kristalle des sauren Difumarats vom F= 165 bis 17O0C unter Zersetzung.
009817/1822

Claims (4)

  1. ■ . - 15 -
    P A T B N T A N S P R Ü C H Ja
    Ι« Verfahren zur"Herstellung neuer Diazabicyclo-
    der allgemeinen Porige 1 I
    N - (CHg)n -C-Ar (I)
    B ein Wasser et off atom oder einen Ilethylrest, R1 und ' ein Wasserstoffa^pm, ;einen phenyl- oder Cyeloher.yJLrest ainei» von beiden einen Hydroxy Ire st und Ar einen
    t bedeuten, der gegebenenfalls mrr"\. ein Ηα1ο:;βΐν-einen dalo&enraethylrest, einen niedrir;-Alkylrest mit 3 Kohlenstoffatomen, eine'oöer mehrere niedri^-Alko::y|*i?uppen mit bis nu 5 Kohlenstofratomen ocJei/Al^ylendloxyßruppe , viie 0-(CHg)^-C, in der m der Wert 1 oder 2 .Zukommt,, substituiert .sein kann, und η eine Zahl von 0 bis fi iSisti sowie· ihrer Additionesalse 'nit organischen oder Mi- - iieralEäüren, dadurch r.ekennseichnet, ϋ&? nan ein Deder allgemeinen Formel II
    -C-Ar · (II)
    00B817/1822
    worin IL, Rp, Ar und η die oben angegebene Bedeutung zukommt und Z ein Chlor- oder Broniatom oder einen Arylsulfonsäureesterrest, wie einen Benzol- oder pa^ra-'i'oluolsulfonsäureester darstellt mit einem Diazabicyclodecan der allgemeinen Formel III
    H-H
    (III)
    worin E die oben angegebene Bedeutung zukommt, kondensiert.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Diazabicyclodecan der Formel III in einem hoöhsiedenden aromatischen Kohlenwasserstoff oder einem unter den aliphatischen Amiden gewählten'polaren Lösungsmittel gelöst verwendet wird und man bei einer Temperatur zwis'ehen 110 und 1400O in Gegenwart eines Akzeptors für die im Lauf der Reaktion gebildete Halogenwasserstoffsäure oder Arylsulfonsäure arbeitet.
  3. 3, Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekenn zeichnet, daß als Akzeptor für die Halogenwasserstoffsäure
    00 9817/1822
    oder Arylsulfonsäure ein Alkali- oder Erdalkalisalζ der Kohlensäure oder eine tertiäre organische Base oder ein Überschuß des eingesetzten Diazabicyclodecans verwendet wird. ■"' ■ .■ ' ■""."
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, daß man in G-egenwart von überschüssigem Diazabicyclohexan als Lösungsmittel und Akzeptor für die gebildete Halogenwasserstoffsäure oder Sulfonsäure arbeitet,
    8AD ORfOIiMAL
    000817/1821
DE19661620438 1966-01-07 1966-12-22 Verfahren zur Herstellung neuer Diazabicyclo-(4,4,0)-decanderivate Withdrawn DE1620438A1 (de)

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DE (1) DE1620438A1 (de)
DK (1) DK114488B (de)
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FR6363M (de) 1968-10-07
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GB1125112A (en) 1968-08-28
BE691644A (de) 1967-06-22
DK114488B (da) 1969-07-07
ES335339A1 (es) 1967-11-16
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