DE2004038B2

DE2004038B2 - 5-Cyclohexyl-1-indancarbonsäuren,,deren Niedrigalkyl- und tert.-Aminoniedrigalkylester, nicht-toxische pharmakologisch verträgliche Salze und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE2004038B2
Application number: DE2004038A
Authority: DE
Inventors: Thomas William Dewitt N.Y. Hudyma; Peter Frederick Juby; Richard Anthony Liverpool N.Y. Partyka
Original assignee: Bristol Myers Co
Current assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1969-01-31
Filing date: 1970-01-29
Publication date: 1981-07-23
Also published as: NL165930C; CH565132A5; DK130582B; GB1291644A; BE745177A; SE345995B; NL165930B; JPS4925662B1; FR2034514B1; FR2034514A1; DE2004038C3; YU34270B; ES376067A1; DK130582C; NL7001380A; JPS5136271B1; YU21170A; DE2004038A1; CH544055A

Description

A) eine Verbindung der Formel H:
O

(H)

mit einem Friedel-Crafts-Katalysator in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt und B) die Ketogruppe des erhaltenen Ketosäurezwischenproduktes der Formel III:

CO₂H

(HI)

oder ein nicht-toxisches, pharmakologisch vertragliches Salz überführt und gegebenenfalls die erhaltenen racemischen Verbindungen in an sich bekannter Weise in ihre optischen Isomeren auftrennt.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß AlCb als Friedel-Crafts-Katalysator in Stufe A verwendet wird.

7. Verfahren nach Anspruch 5 und 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktionsstufe A in Methylenchlorid oder Nitrobenzol als Lösungsmittel und die Reaktionsstufe B in einem Eisessig-PerdJorsäure-Lösungsmittel mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium auf Kohlenstoff durchgeführt werden. .

8. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß durch Chlorieren der 5-Cyclohexyl-lindancarbonsäure mit N-Chlorsuccinimid der Substituent Y = Cl eingeführt wird.

Die Erfindung betrifft neue, nicht-steroidale entzündungshemmende Substanzen, die bei der Behandlung von Entzündungskrankheiten bei Tieren und Menschen wertvoll sind, und deren Herstellung. Die erfindungsgemäßen Substanzen eignen sich zur Behandlung einer Vielzahl von Entzündungskrankheiten wie rheumatoider Spondylitis, Osteoarthritis, Gicht und anderen ähnlichen Krankheiten.

Die Erfindung betrifft spezielle 5-CyclohexyI-l-indancarbonsäuren, deren Niedrigalkyl- und tert.-Aminoniedrigalkylester, nicht-toxische, pharmakologisch verträgliche Salze und Verfahren zu deren Herstellung gemäß den vorstehenden Ansprüchen.

Eine Untersuchung des Standes der Technik zeigt, daß folgende Verbindungen bekannt sind: 4-Isobutylphenylessigsäure [südafrikanische Patentschrift 62/294 (1962)], 4-Isobutyl-«-methyl-phenylessigsäure [S. S.

Adams, E. E. Cliffe, B. Lessei und J. S. Nicholson, J. Pharm. Sci„ 56, 1686 (1967)], 3-Chlor-4-cyclohexyl-«- methylphenylessigsäure [T. Y. Shen, Chim. Therap., II, 459 (1967)] und 5-p-Methoxyphenyl-2-indancarbonsäure [M. Minssen-Guette, M. Dvolaitzky und J. Jacques, Bull.

Soc. Chim. France, Nr. 5, 2111 (1968)], die in der Literatur als wertvolle entzündungswidrige Mittel beschrieben werden.

Zur Erläuterung der Nomenklatur in der Beschreibung und den Ansprüchen wird nachstehend die Bezifferung der erfindungsgemäßen Verbindungen veranschaulicht:

CO₂H

55

durch katalytische Hydrierung, vorzugsweise in ω Gegenwart von Palladium-Kohle, reduziert, und gewünschtenfalls in den Benzolkolben des ' Indanringes nach an sich bekannten Verfahren den Substituenten Y, der eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, einführt, und gegebenenfalls die erhaltenen freien Säuren der allgemeinen Formel I in üblicher Weise in ihre Niedrigalkyl- oder tert.-Aminoniedrigalkylester Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich zur Behandlung einer Vielzahl von Entzündungskrankheiten, wie rheumatoider Spondylitis, Osteoarthritis, Gicht und anderen ähnlichen Krankheiten.

Die pharmakologisch verträglichen, nicht-toxischen Salze umfassen z. B. Metallsalze, wie Natrium-, Kalium-, Calcium- und Aluminiumsalze, und organische Aminsalze von Trialkylaminen, z. B. Triäthylamin, 2-Diäthylami-

noäthyl-p-aminobenzoat, Dibenzylamin, N-Benzyl-0-phenäthylair.in, 1-Ephenamin, N,N'-Dibenzyläthylendiamin, Dehydroabietylamin, Ν,Ν'-bis-Dehydroabietyläthylcndiamin, N-niedere-Alkylpiperidine, z. B. N-Äthylpiperidin.

Der hier verwendete Ausdruck »niedere Alkylgruppe« bzw. »Kiedrigalkylgruppe« bedeutet sowohl geradals auch verzweigtkettige aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder IsobutyL Wenn der

CHO

+ CH₂(CO₂C₂Hs)₂

HOAc
>

Piperidin C₆H₆

Ausdruck »niedere« als Teil der Beschreibung einer anderen Gruppe, zum Beispiel »niedere Alkoxygruppe« verwendet ist, so bezieht er sich auf den Alkylteil dieser Gruppe und hat deshalb die im Zusammenhang mit der »niederen Alkylgruppe« beschriebene Bedeutung und umfaßt somit Reste, wie Methoxy, Äthoxy oder Isopropoxy.

Üas bevorzugte Verfahren zur Herstellung des Ausgangsmaterials (p-Cyclohexylphenylbernsteinsäureanhydrid) besteht aus folgenden Stufen:

= C(CO₂C₂Hs)₂

CO₂H
*CH —CH₂-CO₂H

KCN,
H₂O/
C₂H₅OH

CN
*CH — CH₂CO₂C₂H₅

AC₂O

worin R Cyclohexyl bedeutet. Die genauen experimentellen Angaben dieser Herstellung finden sich in Beispiel 1 Teile A-E.

Die inerten organischen Lösungsmittel, die bei der Friedel-Crafts-Umsetzung der Stufe A verwendet werden können, sind dem Fachmann auf diesem Gebiet gut bekannt und sind Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Nitrobenzol, Schwefelkohlenstoff und chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Äthylendichlorid. Die am meisten bevorzugten Lösungsmittel sind Nitrobenzol und Methylenchlorid.

In der Stufe A kann ein beliebiger der typischen Friedel-Crafts-Katalysatoren verwendet werden. Solche Katalysatoren sind zum Beispiel Lewissäure-Katalysatoren, wie AlCl₃, AlBr₃, H₂EO₄, BF₃, HF, ZnCI₂ und SnCl₄. Höchste Ausbeuten werden mit AlCI₃ als Katalysator, vorzugsweise in einem Molverhältnis von mindestens zwei Mol AlCl₃ pro MoI des Anhydridausgangsmaterials, erzielt. Die Friedel-Crafts-Umsetzung der Stufe A erfolgt eine Zeit lang exotherm und es wird daher vorgezogen, die Stufe unter Kühlen und Umrühren durchzuführen.

Die Reduktion der Carbonylgruppe in der Umsetzung der Stufe B wird vorzugsweise durch katalytische Hydrierung unter Verwendung von Palladium auf Kohlenstoff als Katalysator durchgeführt. Eine solche katalytische Hydrierung des Ketosäurezwischenproduktes unter Verwendung eines Eisessigsäure-Perchlorsäure-Lösungsmittelsystem führt zu einer hohen Produktionsausbeute mit einem Minimum an unerwünschten Nebenreaktionen. In Stufe B können ebenfalls andere bekannte Verfahren zur Reduktion von Carbonylgruppen zu Methylgruppen verwendet werden. Wenn zum Beispiel die Carboxylgruppen in dem Ketosäurezwischenprodukt zunächst durch Veresterung geschützt wird, kann eine Clemmensen-Reduktion unter Verwendung von amalgamiertem Zink und

bo Chlorwasserstoffsäure durchgeführt werden. Nach einem noch anderen Verfahren wird die Carbonylgruppe im Ketosäurezwischenprodukt zu einer Hydroxylgruppe mit Natriumborhydrid reduziert. Das Alkoholzwischenprodukt wird sodann dehydratisiert, wobei sich

b5 das entsprechende Inden ergibt, worauf sich die katalytische Reduktion der Doppelbindung zur Herstellung des gewünschten Endproduktes anschließt.

Die gegebenenfalls gewünschten Y-substituierten

5-CycIohexyl-l-indancarbonsäuren gemäß der Erfindung können nach an sich bekannten Verfahren aus der Verbindung mit Y = H hergestellt werden.

Nachstehend werden mehrere Herstellungswege für solche Verfahren angegeben.

a) e-Halogensubstituierte-S-Cyclohexyl-1 -indancarbonsäuren

5-Cydohexyl-l-indancarbonsäure wird mit N-HaIogensuccinimid zur Herstellung von e-Halogen-S-cyclohexyl-1-indancarbonsäuren halogeniert (siehe Beispiel 3)·

b) 4- oder ö-Nitrosubstituierte-S-CycIohexyl-1 -indancarbonsäuren

5-Cyclohexyl-l-indancarbonsäure wird mit einem Äquivalent von Salpetersäure in Gegenwart von Schwefelsäure nitriert und ergibt ein Gemisch von 4- und e-Nitro-S-cyclohexyl-l-indancarbonsäure. Das Gemisch kann in reine 4-Nitro-5-cyclohexyl-l-indancarbonsäure und ö-Nitro-S-cyclohexyl-l-indancarbonsäure nach in der Technik bekannten Verfahren zerlegt werden.

cje-Aminosubstituierte-S-Cyclohexyl-1 -Indancarbonsäuren

Die gemäß b) hergestellten gereinigten 6-nitrosubstituierten Indancarbonsäuren werden unter Verwendung von Wasserstoff und einem Katalysator (Pd/C, PtO₂) hydriert.

d) 5-Cyclohexyl-1 -Indancarbonsäurediazoniumsalze

Die in c) hergestellte 6-aminosubstituierte Verbindung wird in eine starke Mineralsäure, d. h. HCI, H2SO4 oder HBr, bei O⁰C gegeben. Salpetrige Säure wird in situ durch Zugabe von Natriumnitrit zur Herstellung des Diazoniumsalzes des Amins erzeugt.

e) ö-Hydroxy-S-cyclohexyl-l-indancarbonsäure

Durch Erhitzen des in Stufe d) erhaltenen 6-Diazoniumsalzes bildet sich unter Zugabe von Wasser die 6- Hydroxy-S-cyclohexyl-1 -indancarbonsäure.

f) 6-Alkoxy-S-cyclohexyl-1 -indancarbonsäure

Durch Erhitzen des in Stufe d) erhaltenen 6-Diazoniumsalzes unter Zugabe des entsprechenden Alkohols bildet sich die 6-Alkoxyverbindung.

g) e-Halogen-ö-cyclohexyl-1 -indancarbonsäure

Das in Stufe d) aus der e-Aminosubstituierten-S-cyclohexyl-1 -indancarbonsäure der Stufe c) hergestellte 6-Diazoniumsalz wird entweder mit Kupfer-Bronze (Gattermann-Umsetzung) oder Kupfer-l-halogenid (Cl, Br, J) behandelt und ergibt die 6-halogensubstituierte Verbindung.

h) ö-Cyan-S-cyclohexyl-1 -indancarbonsäure

Das nach dem Verfahren der Stufe d) erhaltene 6-Diazoniumsalz, das in H2SO4 hergestellt worden ist, wird mit einer Base zur Neutralisierung der Salzlösung und nachfolgender Zugabe einer Lösung aus dem Kupfer(I)-Cyanid-Natriumcyanid-Komplex behandelt. Durch Erhitzen des erhaltenen Niederschlages wird dieser zur cyansubstituierten Säure zersetzt.

i) 6-Fluor-5-cyclohexyl-1-indancarbonsäure

Das in Stufe d) hergestellte 6-Diazoniumsalz wird wie in Stufe g) mit Fluorborsäure behandelt. Das Fluorborat wird ausgefällt und gesammelt Nach dem Waschen und Trocknen wird der Niederschlag erhitzt and zersetzt sich zur gewünschten 6-fluorsubstituierten Verbindung.

j) e-Merkapto-S-cycIohexyl-l-indancarbonsäure

Das in Stufe d) hergestellte 6-Diaziniumsalz wird mit

Kaliumäthylxanthat behandelt und ergibt ein Äthyldithiocarbonat Durch Verseifung des Dithiocarbonats erhält man die gewünschte 6-merkaptosubstituierte Verbindung.

k) e-Methylthio-S-cydohexyl-l-indancarbonsäure

Die Behandlung der in Stufe j) erhaltenen 6-merkaptosubstituierten Verbindung mit Dimethylsulfat in Gegenwart einer Base mit nachfolgender milder Hydrolyse ergibt die 6-methyIthiosubstituierte Säure.

^2U I) e-Methyl-S-cyclohexyl-l-indancarbonsäure

Die in Stufe g) erhaltene 6-Brom- oder -Jod-5-cyclohexyl-1-indancarbonsäure wird mit Lithiumdimethylkupfer behandelt [E. J. Corey und G. H. Pesner, J. Am. Chem. Soc, 89, S. 3911 (1967)].

Die Carboxylgruppe in den erfindangsgemäßen Verbindungen ist an ein asymmetrisches Kohlenstoffatom gebunden, so daß die Verbindungen in zwei isomeren Formen, rechts- und linksdrehenden Isomeren, vorliegen. Sowohl die im wesentlichen reinen rechts- und linksdrehenden Isomeren dieser Verbindungen als auch die razemischen Gemische werden von der Erfindung umfaßt

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in ihrem im wesentlichen reinen rechts- und linksdrehenden Isomeren durch allgemein in der Technik bekannte Verfahren zerlegt werden. Zur Veranschaulichung wird die Verbindung 5-Cyclohexyl-1 -indancarbonsäure in ihre jeweiligen Isomeren zerlegt, indem das Gemisch zuerst mit Cinchonidin behandelt wird, um das Cinchonidinsalz der ( + )-5-Cyclohexyl-l -indancarbonsäure herzustellen. Das Salz wird umkristallisiert und sodann in die freie Säure zerlegt und ergibt im wesentlichen reine ( + )-5-Cyclohexyl-l -indancarbonsäure.

Die an linksdrehender Säure reichen Mutterlaugen, die nach der Sammlung des Cinchonidinsalzes der rechtsdrehenden Säure davon abgetrennt worden sind, werden zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther und Chlorwasserstoffsäure behandelt. Man erhält ein teilweise zerlegtes Gemisch der rechtsdrehenden und linksdrehenden Isomeren, angereichert mit der linksdrehenden Säure.

Die angereicherte Säure wird in Äthanol gelöst und mit Dehydroabietylamin behandelt Das Oehydroabietylaminsalz der (-)-5-Cyclohexyl-l-indancarbonsäure wird gesammelt und durch Kristallisation gereinigt. Das Salz wird mit Chlorwasserstoffsäure behandelt und mit Äther extrahiert Die ätherische Lösung wird zur Trockne eingedampft; und es wird praktisch reines linksdrehendes Isomeres aus Petroläther( siehe Beispiel 4) kristallisiert

Alle Verbindungen der vorliegenden Erfindung können durch ein ähnliches Verfahren in ihre rechtsdrehenden und linksdrehenden optischen Isomerkomponeii'.en zerlegt werden. Die chemische Literatur zeigt eine Reihe von Verfahren zur Zerlegung ra/emischer Monocarbonsäuren auf.

Einige razemische Gemische können als Eutektika anstelle von Mischkristalle ausgefällt werden und können somit schnell getrennt werden. In solchen Fällen können sie manchmal selektiv ausgefällt werden.

Es können auch Diastereomere aus dem razemischen Gemisch durch Umwandlung mit einem optisch aktiven Spaltungsmittel gebildet werden. So kann eine optische aktive Base mit der Carboxylgruppe umgesetzt werden. Der Unterschied in der Löslichkeit zwischen den gebildeten Diastereomeren ermöglicht die selektive Kristallisation einer Form und die Regenerierung der optisch aktiven Säure aus dem Gemisch. Es gibt jedoch ein drittes Zerlegungsverfahren, das sehr geeignet ist. Dies ist eine der anderen Formen der biochemischen Verfahren unter Verwendung einer selektiven enzymatischem Umsetzung. So kann die razemische Säure einer asymmetrischen Oxydase oder Decarboxylase unterworfen werden, die durch Oxydation oder Decarboxylierung eine Form zerstört, wobei die andere Form unverändert bleibt. Noch geeigneter ist die Verwendung der Hydroxylase bei einem Derivat des razemischen Gemisches, um vorzugsweise eine Form der Säure zu bilden. So können Ester oder Amine der Säuren mit einer Esterase behandelt werden, die selektiv ein Enantiomeres verseift und das andere unverändert läßt. Amid- oder Salzdiastereomere der freien Säure können mit optisch aktiven Aminen, wie Chinin, Bruzin, Cinchonidin, Cinchonin, Dehydroabietylamin, Hydroxyhydrindamin, Menthylamin, Morphin, a-Phenyläthylamin, Phenyloxynaphthylmethylamin. Chinidin, 1-Fenchylamin. Strychnin, basische Aminosäuren, wie Lysin, Arginin oder Aminosäureestern gebildet werden. In ähnlicher Weise können Esterdiastereomere der freien Säure mit optisch aktiven Alkoholen, wie Borneol. Menthol oder 2-Octanol gebildet werden.

Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Cinchonidin zur Erhaltung des leicht zersetzbaren diastereomeren Salzes das sodann durch Lösen in einem Lösungsmittel, wie Aceton, und Abdestilüeren des Lösungsmittels bei Atmosphärendruck, bis Kristalle erscheinen und weiteres Kristallisieren durch Abkühlen des Gemisches auf Raumtemperatur zerlegt werden kann, wodurch die beiden Enantiomere getrennt werden.

Die Säure kann sodann aus dem Salz gewonnen werden, indem das Salz zwischen einem organischen Lösungsmittel, wie Petroläther. und verdünnter Chlorwasserstoffsäure verteilt, oder mit einem anderen organischen Lösungsmittel/wässerigen System extrahiert wird. Die Aufarbeitung der verbleibenden Mutterlaugen und die nachfolgende Reinigung ergeben gewöhnlich das andere Isomere.

Es sei jedoch bemerkt, daß die razemischen Gemische bereits selbst wirksame entzündungswidrige Mittel sind. Bevorzugte Durchführungsformen der vorliegenden Erfindung umfassen die Verbindungen der Formel I, worin Y Wasserstoff. Chlor, Fluor, eine Hydroxyl-, niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Nitro- oder Aminogruppe bedeutet, oder eines von deren pharmakologisch verträglichen, nicht-toxischen Salzen.

Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, worin Y Wasserstoff, Chlor, eine niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppe bedeutet, und insbesondere jene, worin Y Wasserstoff oder Chlor bedeutet, oder eines ihrer pharmakologisch verträglichen, nicht-toxischen Salze.

Die am meisten bevorzugten Ausführungsformen sind die linksdrehende ( — ^-Cyclohexyl-1-mdancarbonsäure und die rechtsdrehende (-i-)-6-Chlor-5-cyclohexyl-1 -indancarbonsäure.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen einen hohen Grad entzündungshemmender Wirksamkeit auf.

·> Sie sind wertvoll bei der Behandlung von Arthritis, Rheumatismus und anderen Entzündungskrankheiten bei Säugetieren.

Mit den erfindungsgemäßen Verbindungen wurden Versuche über die Entzündungshemmung bei Ratten κι unter Verwendung des Carrageenin-induzierten Fußödemtestes von Charles A. Winter et al. durchgeführt. Das Carrageenin-induzierte ödem an der Hinterpfote der Ratte gilt als Prüfung für entzündungshemmende Substanzen (Verfahren der Gesellschaft für experimenr, teile Biologie und Medizin, UV, 544 (1962)). Die untersuchte Verbindung vvurde~der Ratte oral verabreicht und eine Stunde später wurde Carrageenin subkutan in eine Pfote gespritzt. Drei Stunden später wurde die Größe des Ödems volumetrisch durch

2(i Flüssigkeitsverdrängung gemessen und mit demjenigen der Vergleichspfote verglichen, um das Ergebnis als Prozentsatz der Hemmung des Ödems zu erhalten. Jedes Ergebnis von mehr als 30% Hemmung war größer als dreimal die Standardabweichung des Ergebnisses bei

r> den Vergleichstieren und zeigte somit deutlich eine entzündungshemmende Wirksamkeit.

In dem obigen Ödemtest mit der Rattenpfote weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine entzündungshemmende Wirksamkeit auf, die wertvoll bei der

in Behandlung von Entzündungskrankheiten bei Säugetieren, einschließlich dem Menschen, ist. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind nützlich bei einer Verabreichung von ungefähr 0,1 mg/kg bis ungefähr 40 mg/kg drei- bis viermal täglich.

)> Sie können oral oder parenteral, vorzugsweise jedoch oral, verabreicht werden. Insbesondere werden die erfindungsgemäßen Verbindungen vorzugsweise in Dosen von ungefähr 0,2 mg/kg bis ungefähr 30 mg/kg drei- bis viermal täglich verabreicht.

4(i Die Dosis variiert je nach Verbindung. Zum Beispiel ruft (±)-5-Cyclohexyl-l-indancarbonsäure eine 61%-ige Hemmung des Ödems bei einer Dosis von 128 mg/kg hervor. Ihre mindest wirksame Dosis (MED) beträgt 3,7 mg/kg, (HED ist die Dosis, die eine 3O°/oige

•r> Hemmung des Odems hervorruft) und ihre tödliche Dosis bei 50% der Tiere (LD₅₀) beträgt 287 mg/kg. Der therapeutische Index beträgt 76. (± )-6-Chlor-5-cyciohexyl-1-indancarbonsäure ist wirksamer. Es wird eine 62%-ige Hemmung des Ödems mit 128 mg/kg erreicht

in bei einer MED von 1,5 mg/kg, jedoch einer LD₅₀ von 41 mg/kg und einem therapeutischen Index von 27.

Die Zerlegung von (±)-6-Chlor-5-cyc!ohexyl-l -indancarbonsäure in ihre ( + )- und ( — )-lsomeren zeigt, daß das rechtsdrehende-( + )-lsomere wirksamer ist und

ü eine MED von 0,85 mg/kg im Vergleich zum linksdrehenden Isomeren, das eine MED von 16 mg/kg aufweist zeigt

Bei der 5-Cyclohexyl-l-indancarbonsäure zeigt die größte entzündungshemmende Wirksamkeit das links-

«i drehende Isomere, (-JS-Cyclohexyl-l-indancarbonsäure, im Vergleich zum rechtsdrehenden Isomeren, das nur eine geringe oder fast gar keine Wirkung besitzt Das nicht zerlegte razemische Gemisch ist jedoch als solches wirksam und als entzündungshemmendes Mittel

hi wertvoIL

Die orale Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen beim Menschen beträgt ungefähr 02 mg/kg bis ungefähr 25 mg/kg, verabreicht drei- oder viermal

täglich. Die bevorzugte Dosis beim Menschen liegt im Bereich von 0,2 mg/kg bis ungefähr 10 mg/kg drei- bis viermal täglich.

Die Carbonsäuren der vorliegenden Erfindung können ebenfalls nach an sich bekannten Verfahren in ihre niederen Alkylester oder tert.-Aminoniedrigalkylester übergeführt werden. Es wurde gefunden, daß diese Ester eine entzündungswidrigs Wirksamkeit aufweisen, wenn sie an Ratten verabreicht werden, und sie werden von der vorliegenden Erfindung umfaßt.

Die bevorzugtesten niederen Alkylester sind die Methyl-, Äthyl- und Propylester. Der Ausdruck »teru-Aminoniedrigalkyl« in der Beschreibung und in den Ansprüchen bedeutet eine Gruppe, die aus bis zu 8 Kohlenstoffatomen besteht und eine tertiäre Aminfunktion aufweist, zum Beispiel Ν,Ν-Dimethylaminoäthyl-, Ν,Ν-Diälhylaminoäthyl-, N-Methyl-4-piperidyl-, N-Äthyl-4-pyrrolidyl-, N-Methyl-3-pyrrolidyl- und Ν,Ν-Dimethylaminopropyl.

Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen eine Esterfunktion aufweisen, die eine tertiäre Aminfunktion enthält, so können die Verbindungen Säureadditionssalze, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat, Sulfamat und Phosphat, und die organischen Säureadditionssalze, wie das Maleat, Acetat, Citrat, Succinat, Benzoat, Tartrat, Malat, Manclelat oder Ascorbat bilden. Alle diese Salze und ihre Äquivalente werden von der Erfindung umfaßt.

Die überlegenen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen gehen aus folgenden Vergleichsversuchen hervor:

Ergebnisse der Vergleichsversuche gegenüber dem Phenylbutazon CO₂R

Ip oder Kp (Torr), ⁰C	Entzündungs hemmende Wirksamkeit ED³⁰	LD₅₀	LD₅₀/i
	mg/kg	mg/kg
147-148	3,7	287	77,6
103-109,5	2,1	254	121,0
150,5-152,5	1,2	41	34,2
135-136	0,85	35	41,2
90-91 (Zers.)	1,5	54	36
159,5-161	6,2	450	72,6
207-210	17	572	33,6
	20	375	18,75

U (-) II

Cl
(+) Cl

NII₂

OM

Phenylbu.azon

II
Il
Il
H

Me N

HCI

Beispiel 1

A) p-Cyclohexylbenzaldehyd
[D. Bodroux und R. Thomassin,
Compt Rend. 205,991 (1937) ]

Titantetrachlorid [ A. Rieche, H. Gross und E. Höft, Organische Synthesen, 47, 1 (1967)] (183 ml, 316 g, 1,67 Mol) wird langsam innerhalb von zehn Minuten und unter ständigem Umrühren einer gekühlten (Eis-Was ser) Lösung von Cydohexylbenzol (160 g, 1,0 MoI) in Methylenchlorid (650 ml) zugesetzt. Unter fortgesetztem Umrühren und Kühlen wird Dichlormethylmethyläther (96 g, 0333 Mol) tropfenweise innerhalb von 45 Minuten zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch dreißig Minuten lang unter Abkühlen und anschließend 130 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt Das Reaktionsgemisch wird auf Eis gegossen. Die organische Schicht wird abgetrennt und die wäßrige Schicht mit Methylenchlorid (3 χ 250 ml) extrahiert. Die vereinigte Methylenchloridlösung wird mit Wasser (2 χ 400 ml) gewaschen und getrocknet (Natriumsulfat). Die getrocknete Lösung wird in einem Rotationsver-

5« dämpfer zur Trockne eingeengt und hinterläßt ein braunes öl (209 g). Das öl wird bei vermindertem Druck destilliert. p-Cyclohexylbenzaldehyd (813 g. 52%) wird als die Fraktion mit einem Siedepunkt von 98—100°/ 0,27 mbar gesammelt (Lit. D. Bodroux und R. Thomassin, Compt Rend, 205, 991 (1937)-Siedepunkt 159°/13,3 mbar).

B) Diäthyl-p-cyclohexylbenzylidenmalonat

Eine Lösung von p-Cyclohexylbenzaldehyd (9,4 g, 0,05 Mol), Diäthylmalonat (8,01 g, 0,05 MoQ, Piperidin (0,5 g) und Eisessigsäure (033 g) in Benzol (25 ml) wird unter Rückfluß 18 Stunden lang erhitzt [CPJi. Allen und F.W. Spangler, »Organic Syntheses«, CoIL VoL HL

JohnWfleyundSöhne,Ina,NewYork,1963,S.377l

Das freiwerdende Wasser wird aus dem Reaktionsgemisch entfernt Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird mit Benzol (25 ml) verdünnt, mit Wasser (2 χ 25 ml).

anschließend mit 1-n-Salzsäure (25 ml), mit Wasser (25 ml), mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (25 ml) und mit Wasser (25 ml) gewaschen. Die Lösung wird getrocknet (Natriumsulfat), in einem Rotationsverdampfer eingedampft und hinterläßt ein gelbes öl (17,7 g). Das Produkt wird im Vakuum destilliert. Diäthyl-p-cyclohexylbenzylidenmalonat (11,7g, 71%) wird als Fraktion mit einem Siedepunkt von 172—174°/ 0,013 mbar.

Analyse für C20H26O4 in %:
Berechnet C 72,70, H 7,93;
gefunden C 72,62, H 7,94.

CJÄthyl-S-cyan-S-ip-cyclohexylphenylJpropionat

Eine Lösung von Kaüumcyanid (1,8 g, 0,0277 Mo!) in Wasser (4,5 ml) wird schnell einer Lösung von Diäthyl-p-cyclohexylbenzyiidenmalonat (9,0 g, 0,0272MoI) in 100% Äthanol (90 ml) zugesetzt. Das umgerührte Gemisch wird mit Hilfe eines Ölbades, das auf ungefähr 70° während 20 Stunden gehalten wird, erhitzt [C.F.H. Allen und H.B. Johnson, »Organic Syntheses«, Coll. VoI, IV, John Wiley und Söhne, Inc., New York, New York, 1963, S. 804]. Man läßt das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen. Der ausgefällte Feststoff wird durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wird mit 10%iger Salzsäure (1,5 ml) angesäuert und sodann in einem Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Chloroform (150 ml) und Wasser (50 ml) aufgeteilt. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, getrocknet (Natriumsulfat), eingeengt und läßt ein hellgelbes öl zurück (8,1 g), das bei vermindertem Druck destilliert wird. Äthyl-3-cyan-3-(p-cycIohexylphenyl)propionat (4,2 g, 54%) wird als die Fraktion mit einem Siedepunkt von 160-16Γ/0.2 mbar gesammelt

Analyse RIrCi₈H₂₃NO₂ in %.
Berechnet C 75,75, H 8,12;
gefunden C 75,77, H 8,28.

DJp-Cyciohexylphenylbernsteinsäure

Ein Gemisch von ÄthyI-3-cyan-3-(p-cyclohexylphenyl)-propionat (3,0 g), Eisessigsäure (10 ml) und konzentrierter Salzsäure (10 ml) wird unter Rückfluß drei Stunden lang erhitzt. Ein kristalliner Feststoff trennt sich vom Reaktionsgemisch ab, das man langsam abkühlen läßt Der Feststoff (135 g, 67%) mit einem Schmelzpunkt von 178-182° wird aus wäßrigem Äthanol und nachfolgend Äthylacetat umkristallisiert und ergibt die p-Cyclohexylphenylbernsteinsäure als farblose Kristalle, Schmelzpunkt 188-189° C.

Analyse für Ci₆HmO₄ in %:
Berechnet C 69,54, H 730; gefunden C 69,54, H 736.

E) p-Cyclohexylphenylbernsteinsäureanhydrid

Ein Gemisch von p-Cydohexylphenylbernsteinsäure (10,0 g) und Essigsäureanhydrid (5OmT) wird unter Rückfluß 1,25 Stunden lang erhitzt. Die abgekühlte Lösung wird in einem Rotationsverdampfer zur Trockne eingedampft und der feste Rückstand wird aus Cydohexan umkristallisiert und ergibt p-Cydohexylphenylbernsteinsäureanhydrid (8£ g. 94%) als farblose

Kristalle, Schmelzpunkt: 116,5-118°C. Das Produkt wird aus Cyclohexan umkristallisiert und ergibt farblose Kristalle, Schmelzpunkt: 117-118,5°C.

Analyse für Ci₆Hi₈O₃ in %:
Berechnet C 74,39, H 7,02;
gefunden C 74,58, H 7,24.

F) (± )-5-Cyclohexyl-3-oxo-1 -indancarbonsäure
CO₁II

Eine Lösung von p-Cyclohexylphenylbernsteinsäureanhydrid (33,0 g, 0,128 Mol) in trockenem Methylenchlorid (400 ml) wird tropfenweise einer gerührten, gekühlten (Eis-Wasser) Suspension von Aluminiumchlorid (37,4 g, 0,281 Mol) in Methylenchlorid (400 ml) zugesetzt [H.O. House, F.J. Sauter, W.G. Kenyon und J.J. Riehl, J.Org. ehem. 33,957 (1968)].

Das Gemisch wird unter Abkühlen eine Stunde lang gerührt und sodann bei Raumtemperatur weitere 24 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Eis-Wasser (500 ml) und konzentrierter Salzsäure (30 ml) verrieben. Die entstehende gummiartige Suspension wird 36 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird filtriert und der gesammelte weiße Feststoff im Vakuum getrocknet. Er wird aus Cyclohexan umkristallisiert und ergibt (±)-5-Cyclohexyl-3-oxo-1-indancarbonsäure (30,4 g, 92%) als weiße kristalle, Schmelzpunkt: 1'7-118⁰C. Ein Teil des Produktes wird aus Cyclohexan umkristallisiert (unter Holzkohlebehandlung) und ergibt farblose Kristalle, Schmelzpunkt: 117-118°C.

Analyse für Ci₆Hi₈O₃ in %:
Berechnet C 7439, H 7,02;
gefunden C 74,29, H 7,23.

G) (± )-5-Cyclohexyl-1 -indancarbonsäure
CO₂H

Eine Losung von ( ± ^S-Cyclohexyl-S-oxo-1 -indancarbonsäure (9,0 g) in Eisessigsäure (150 ml) mit einem Gehalt an 60%-iger Perchlorsäure (2 ml) und 10%-iges Palladium auf Kohlenstoff (2,0 g) wird mit Wasserstoff (Parr-Hydriervorrichtung, 3 Bar) geschüttelt, bis kein Wasserstoff mehr absorbiert wird. Das Gemisch wird nitriert und wasserfreies Natriumacetat [2JSg) dem Filtrat zugesetzt Die entstehende Lösung wird zur Trockne eingedampft. Mehrere Teile Toluol werden dem Rückstand zugesetzt und nach jeder Zugabe wird das Gemisch eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Diethylether (200 ml) und Wasser (4OmI) aufgeteilt. Die Ätherschicht wird mit Wasser (40 ml) und

nachfolgend mit gesättigtem wäßrigen Natriumchlorid (40 ml) gewaschen und getrocknet (Natriumsulfat). Die Lösung wird zur Trockne reduziert und ergibt einen lederfarbenen Feststoff, der aus η-Hexan umkristallisiert wird und ( + J-o-Cyclohexyl-i-indancarbonsäure (8,4 g. 98,5%) als lederfarbene Kristalle ergibt, Schmelzpunkt: 145 bis 147°C. Ein Teil des Produktes wird aus einem im wesentlichen aus η-Hexan bestehenden Produkt, Siedepunkt 60-68⁰C, unter Holzkohlebehandlung umkristallisiert und man erhält farblose Kristalle, Schmelzpunkt: 147- 148° C.

Λ nalyse für Ci₆H₂OO₂ in %:
Berechnet C 78,65, H 8,25;
gefunden C 78,58, H 8,34.

Beispiel 2

Natrium-5-cyclohexyl-l-indancarboxylat
(± )razemisches Gemisch

Eine Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat (6,15 g, 0,037 Mol) in Aceton (30 ml) wird einer Lösung von (± )-5-Cyclohexyl-1 -indancarbonsäure (9,0 g, 0,0368 Mol) in warmem Aceton (70 ml) zugesetzt. Das Gemisch wird stehengelassen und auf Raumtemperatur abgekühlt. Der gebildete kristalline Feststoff (7,25 g, 74%) wird gesammelt, mit Aceton gewaschen, aus Methanol-Aceton umkristallisiert und ergibt Natrium-5-cyclohexyl-1-indancarboxylat als farblose Kristalle.

Analyse für Ci₆Hi₉NaO₂ in %:
Berechnet C 72,16, H 7,19;
gefunden C 72,11, H 7,40.

Beispiel 3

(± J-ö-Chlor-S-cyclohexyl-l -indancarbonsäure
N-Chlorsuccinimid (8.2 g, 0,0614 Mol) wird einer gerührten und gekühlten (Eis-Wasser) Lösung von (±)-5-Cyclohexyl-1-indancarbonsäure (10.0 g, 0,0409 Mol) in Dimethylformamid (82 ml) zugesetzt. Die Lösung wird 15 Minuten bei 0⁰C, 30 Minuten bei 25°C. 9 Stunden bei 50⁰C und anschließend 8 Stunden bei 25°C gerührt. Die Lösung wird mit kaltem Wasser (400 ml) verdünnt und gerührt, bis das ausgefällte Produkt körnig wird (15 Minuten). Das rohe Produkt wird gesammelt, mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet. Die Kristallisation aus einem im wesentlichen aus n-Hexan bestehenden Produkt, Siedepunkt 60 —68°C, mit Holzkohlebehandlung ergibt farblose Kristalle (6,65 g. 58%). Schmelzpunkt 149-150⁰C. Das Produkt wird zweimal aus einem im wesentlichen aus η-Hexan bestehenden Produkt umkristallisiert und ergibt (±)-6-Chlor-5-cyclohexyl-1-indancarbonsäure als farblose Kristalle. Schmelzpunkt 150.5 - 152.5° C.

Analyse für CitH I₀CIO₂ in %

Berechnet C 68.94. H 6.87. Cl 12,72:
gefunden C 69.19, H 7.04. α 1Ζ97.

Beispiel 4

Zerlegung von (± )-5-CydohexyI-l -indancarbonsäure A) (+)-5-Cydohexyl-l -indancarbonsäure

Eine Lösung von <±)-5-Cydohexy!-l-indancarbonsäure (15,0 g. 0.0614MoQ und Cinchonidm (9jO5g. 0.0307 Mol) in absolutem Äthanol (700 ml) wird bis zu einem Volumen von ungefähr 300 ml eingedampfL Man IaBt das Gemisch langsam abkühlen und beläßt es 20 Stunden bei 25° C Die farblosen Kristalle werden gesammelt, mit kaltem Äthanol gewaschen und ergeben das Cinchonidinsalz von ( + J-S-Cyclohexyl-l-indancarbonsäure (13,0g), Schmelzpunkt 212-212,5°C. Weiteres Cinchonidin (1,0 g, 0,0034 Mol) wird den Mutterlau- -, gen zugesetzt und deren Volumen wird durch Kochen auf ungefähr 165 ml reduziert. Die heiße Lösung wird mit dem Salz der ( + )-Säure geimpft und bei 5°C 65 Stunden lang gelagert, worauf eine weitere Ausbeute (2,4 g) des Cinchonidinsalzes der ( + )-Säure erhalten

κι wird, Schmelzpunkt 211-215⁰C. Die Mutterlaugen werden zur Abtrennung des ( — )-lsomeren zurückbehalten.

Das Salz mit dem Schmelzpunkt 212-212,5°C wird aus Äthanol umkristallisiert und ergibt farblose Kristalle

ι -, (11,8 g), Schmelzpunkt 217.5-219°C. Das Produkt wird zwischen Äther (500 ml) und 10%-iger wäßriger Salzsäure (250 m!) aufgeteilt- Die ätherische Schicht wird nacheinander mit 10%-iger wäßriger Salzsäure (250 ml). Wasser (2 χ 250 ml) und Wasser, das mit

:ii Natriumchlorid gesättigt ist, (250 ml) gewaschen. Die ätherische Lösung wird getrocknet (Na₂SO*) und filtriert und das Filtrat wird zur Trockne reduziert und ergibt ( + )-5-Cyclohexyl-l-indancarbonsäure (5,5 g). Schmelzpunkt 108—HO⁰C. Zwei Umkristallisationen

2; aus Petroläther (Siedepunkt 39-50⁰C) ergeben farblose Nadeln, Schmelzpunkt 1O8-1O9,5°C, [λ]?η-9,60° (Äthanol) und [λ] ?.'. +44,8° (Äthanol).

Analyse für Ci₆H₂₀O₂ in %:
Berechnet C 78,65. H 8,25:
gefunden C 78,40. H 8,27.

B) (- J-S-Cyclohexyl-l -indancarbonsäure

Die Mutterlaugen aus der Salzbildung von Teil A

r> werden zur Trockne eingeengt und der Rückstand wird mit Äther und 10%-iger wäßriger Salzsäure behandelt, wie dies zuvor für das Salz der (-t-)-lsomeren beschrieben worden ist, und aus der ätherischen Schicht erhält man ein teilweise zerlegtes Gemisch der Säuren

4Ii (7,6g). angereichert an (-)-lsomeren. [λ]"-7,69° (Äthanol) und [&] ·..'. -35,4° (Äthanol). Dieses Gemisch wird mit siedendem Petroläther (Siedepunkt 39-50° C. 3 χ 35 ml) extrahiert und die vereinigten Extrakte werden eingeengt (50 ml) und in einem Eisbad

•n abgekühlt. Man sammelt den kristallinen Feststoff (5.1 g). Schmelzpunkt 105-108^cC. [x]_: —8.91" (Äthanol)undj>],\ -41.5° (Äthanol).

Die Lösung dieser Säure (5.02 g. 0,0205 Mol) und von Dehydroabietylamin (5,85 g. 0.0205 Mol) in Äthanol

"ι (500 ml) wird auf ein Volumen von ungefähr 175 ml eingeengt und während zwei Stunden auf 25 C abgekühlt. Das Dehydroabietylaminsalz von (-)-5-Cyclohexyl-1-indancarbonsäure (8.7 g). Schmelzpunkt 179—181°C. wird gesammelt, aus Äthanol umkristalli-

" siert und ergibt farblose Kristalle (8.0 g). Schmelzpunkt 184 — 185^CC- Die Mutterlaugen des Produkts mit dem Schmelzpunkt von 179—181 "C werden fan Volumen eingedampft und es wird eine weitere Ausbeute des Salzes (055 g). Schmelzpunkt 178^-1805⁰C erhalten.

hi Dieses Material wird aus Äthanol umkristaHisiert und man erhält ein Produkt (0.78 g). Schmelzpunkt 182 — 183° C dieses wird mit der Hauptmenge vereinigt. Das Dehydroabietylaminsalz (8.78 g) wird zwischen Äther (400 ml) und 10%-iger wäßriger Salzsäure

hs aufgeteilt. Die ätherische Lösung wird mit Wasser (3 χ 150 ml) und anschließend mit Wasser, das mit Natriumchlorid gesättigt ist (2 χ 100 ml) gewaschen, getrocknet (NajSQ»), zur Trockne eingedampft und man

erhält das (—)-lsomere (4,0 g). Durch Umkristallisation aus Petroläther (Siedepunkt 39 bis 50° C) erhält man farblose Nadeln (3,41 g) von (—J-5-Cyclohexyl-l-indancarbonsäurc: Schmelzpunkt 108- 109,5⁰C, [α]?-9,66° (Äthanol) und [a] S₅ -44,7° (Äthanol).

Analyse für Ci₆H₂₀O₂ in %: Berechnet C 78,65, H 8,25; gefunden C 78,85, H 8,31.

Beispiel 6 Beispiel 5

Zerlegung von (± )-6-Chlor-5-cyclohexyl-1 -indancarbonsäure

A) (+J-e-Chlor-S-cyclohexyl-1 -indancarbonsäure

Eine Lösung von (±)-6-Chlor-5-cyclohexyl-l-indancarbonsäure (20,0 g, 0,0719 Mol) und Dehydroabietylamin (10,22 g, 0,03595 Mol) in absolutem Äthanol (700 ml) wird auf ein Volumen von ungefähr 380 ml eingeengt Man läßt das Gemisch langsam abkühlen und beläßt es 20 Stunden bei ungefähr 25° C. Der entstehende kristalline Feststoff (163 g), Schmelzpunkt 188 bis 190° C, wird gesammelt, aus Methanol zu Wasser (20 :1) umkristallisiert und ergibt farblose Kristalle (11,0 g), Schmelzpunkt 192 -194° C. Durch Umkristallisation aus Methanol erhält man farblose Kristalle (7,4 g), Schmelzpunkt 194—195,5° C. Das Salz wird zwischen Diäthyläther und 1-n-Salzsäure verteilt. Die ätherische Schicht wird nacheinander mit 1 -η-Salzsäure (zweimal), Wasser (zweimal) und Wasser, das mit Natriumchlorid gesättigt ist, gewaschen. Die ätherische Lösung wird getrocknet (Na₂SCu), eingedampft und ergibt ( + )-6-Chlor-5-cyclohexyl-1· indancarbonsäure (3,5 g) als farblose Kristalle, Schmelzpunkt 133-134° C. Durch Umkristallisierung aus η-Hexan erhält man farblose Nadeln (3,0 g), Schmelzpunkt 135-136° C, [«]"+28,7° (Äthanol) und [«]!!, +88,7° (Äthanol).

Analyse für Ci₆H₁₉ClO₂ in %: Berechnet C 68,94, H 6,87, Cl 12,72; gefunden C 68,94, H 6.81, Cl 12,64.

B) (— )-6-Chlor-5-cyclohexyl-1 -indancarbonsäure

Eine Lösung von ( + )-5-Cyclohexyl-1 -indancarbonsäure (8,0 g, 0,0328 Mol) und N-Chlorsuccinimid (6,52 g, 0,049 Mol) in Dimethylformamid (66 ml) wird unter Rühren mit Hilfe eines Ölbades erhitzt, das 9 Stunden bei 52-55° C und sodann 10 Stunden bei 32⁰C gehalten wird. Die Lösung wird in Wasser (280 ml) gegossen und das Gemisch unter Eiskühlung verrieben. Der entstehende Feststoff wird gesammelt, getrocknet, aus einem im wesentlichen aus η-Hexan bestehenden Produkt, Siedepunkt 60-68° C unter Zusati von Aktivkohle umkristallisiert und ergibt farblose Kristalle (3,12 g, 34%), Schmelzpunkt 127-13O°C. Das Produkt wird zweimal aus Petroläther (Siedepunkt 30-60° C) umkristallisiert und ergibt ( —J-ö-Chlor-S-cyclohexyl-l -indancarbonsäure als farblose Kristalle, Schmelzpunkt 134-135⁰C. [λ]-; -28,2° (Äthanol) und [<x]??₅ -87,5° (Äthanol).

Analyse für C₁₆H,,CIO₂ in %:

Berechnet C 68,94. H 6,87, Cl 12,72; gefunden C 68,82, H 6,86, Cl 12,68.

(± ys- Cyclohexyl-e-nitro-1 -indancarbonsäure

Ein Gemisch konzentrierter Schwefelsäure (67Og] und konzentrierter Salpetersäure (42,0 g von 70%, 0,466MoI HNO₃) wird tropfenweise unter Rührer einem gekühlten (Eis-Wasser) Gemisch von (±)-5-Cyclohexyl-1-indancarbonsäure (100,0 g, 0,409MoI) in Nitromethan (1260 ml) innerhalb von 70 Minuten

ίο zugesetzt Die Lösung wird sodann zwei Stunden unter Abkühlen und anschließend 2,5 Stunden bei 25° C umgerührt Das Reaktionsgemisch wird auf Eis gegossen. Das entstehende Gemisch wird mit Diäthyläther extrahiert Der Ätherextrakt wird mit Wasser, anschlie ßend wäßrigem Natriumacetat, Wasser und gesättigtem wäßrigen Natriumchlorid gewaschen. Die Ätherlösung wird sodann getrocknet (Na₂SO₄) und eingeengt Der Rückstand wird aus Nitromethan kristallisiert und ergibt einen dunkelgelben Festetoff (48,7 g), Schmelz punkt 102 — 112° C Die Umkrista'lisation aus Benzol zu η-Hexan ergibt dunkelgelbe Kristalle, Schmelzpunkt 112-115° C.

Ein Teil des Produktes wird durch Chromatographie über Kieselsäure (Mallinckrodt CC-4, 100-200 Ma sehen) mit Toluol: Aceton (30 :1) gereinigL Das Pro dukt wird sch .eßlich aus Benzol: n-Hexan umkristallisiert und ergibt (±)-5-Cyclohexyl-6-nitro-l-indancarbonsäure als hellgelbe Kristalle, Schmelzpunkt 118- 120⁰C die sich bei 150-151⁰C erneut verfestigen

jo und schmelzen.

Analyse für Ci₆ Hi₉NC₄ in %:

Berechnet C 66,42, H 6,62, N 4,84; gefunden C 66,75, H 6,72, N 4,67.

B e i s ρ i e 1 7

(± J-ö-Amino-S-cyclohexyl-indancarbonsäure

Eine Lösung von (±)-5-Cyclohexyl-6-nitro-l-indancarbonsäure (14,0 g) in 95%-igem Äthanol (200 ml) wird

■to mit Wasserstoff in Gegenwart von 20 g Raney-Nickel und bei Raumtemperatur und einem Anfangsdruck vor 3,5 kg/cm² 2,5 Stunden lang geschüttelt. Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt und das Filtrat wird aul ungefähr die Hälfte des Volumens eingeengt. Nach Zugabe eines geringen Volumens Wasser zu der heißer Lösung kristallisiert die (± )-6-Amino-5-cyclohexyl-l -indancarbonsäure (8,9 g) als hellgrüne Kristalle, Schmelzpunkt 103-114° C.

so Beispiele

(± )-5-Cyclohexy 1-6-hydroxy-1 -indancarbonsäure

Ein Gemisch von (±)-6-Amino-5-cyclohexy!-1 -indancarbonsäure (5,80 g, 0,0224 MoI), Wasser (50 ml) und konzentrierter Salzsäure (50 ml) wird auf 0° C abgekühlt und unter Rühren innerhalb von 45 Minuten mit Natriumnitrit (1,70 g, 0,0246 Mol) in Wasser (5 mi; behandelt. Es wird weitere 15 Minuten lang bei 25° C und anschließend 8 Minuten lang bei 80-90° C

bo umgerührt. Das Gemisch wird abgekühlt und mii Diäthyläther extrahiert. Die Ätherlösung wird zweima mit Wasser und anschließend mit gesättigtem wäßriger Natriumchlorid gewaschen und in einem Rotationsver dämpfer eingeengt. Der zurückgebliebene Gummi wire

hi durch Chromatographie über Kieselsäure (110 g Mal linckrodt CC-4, 100-200 Maschen) mit Toluol-Acetor (20 :1) gereinigt. Das Produkt wird aus Benzol, einem in wesentlichen aus η-Hexan bestehenden Produkt, Siede

130 130/K

punkt 60—68° C umkristallisiert und ergibt dunkelgelbe Kristalle (2,0 g), Schmelzpunkt 159-160°G Das Produkt wird zweimal aus Benzol: einem im wesentlichen aus η-Hexan bestehenden Produkt, Siedepunkt 60 - 68° C, umkristallisiert und ergibt ( ± )-5-Cyclohexyl-6-hydroxy-l-indancarbonsäure als dunkelgelbe Kristalle, Schmelzpunkt 159,5-161⁰G

Analyse für Ci₆H₂OO₃ in %: Berechnet C 73,82, H 7,74; gefunden C 74,00, H 739.

Beispiel 9 (± ^S-Cyclohexyl-e-methoxy-1 -indancarbonsäure

Ein Gemisch von (±)-5-Cyclohexyl-6-hydroxy-l-indancarbonsäure (4,02 g, 0,0154MoI), Dimethylsulfat (4,29 g, 0,034MoI) und Kaliumcarbonat (8,55 g, 0,0618 Mol) in Aceton (45 ml), das 1 ml einer 10%-igen Kaliumhydroxidlösung in Methanol enthält, wird unter Rückfluß vier Stunden lang erhitzt und sodann bei 25° C 17 Stunden lang stehengelassen. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat wird in einem Rotationsverdampfer eingeengt Das zurückgebliebene rote Öl (5,6 g) wird durch Chromatographie über Kieselsäure (160g Mallinckrodt CC-7, 100-200 Maschen) mit Toluol gereinigt

Ein Gemisch aus dem durch Chromatographie erhaltenen gelben öl (3,3 g), 1-n-NaOH (25 ml) und 95%-igem Äthanol (6 ml) wird unter Rückfluß 35 Minuten erhitzt Die abgekühlte Lösung wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert Der ausgefallene kristalline Feststoff (2,93 g), Schmelzpunkt 162- 164°C, wird aus Cyclohexan umkristallisiert und ergibt

(± J-S-Cyclohexyl-e-methoxy-1 -indancarbonsäure (2,72 g) als hellgelbe Kristalle, Schmelzpunkt 167,5-169⁰C

Analyse für C₁₇H₂JU₃ in %: Berechnet C 74,42, H 8,08; gefunden C 74,63, H 8,28.

Beispiel 10 (± J-S-Cyclohexyl-ö-fluor-1 -indancarbonsäure

Eine Suspension von (±)-6-Amino-5-cyclohexyl-l-indancarbonsäure (10,0 g, 0,0386MoI) in Diäthyläther (70 ml) wird mit einem Überschuß an ätherischem Diazomethan behandelt Die Lösung wird filtriert und das Filtrat auf einem Dampfbad eingeengt Man erhält den Methylester als öl.

Fluorborsäure (21,0 g, 0,116MoI) wird einer Lösung des Esters in Äthanol (10 ml) zugesetzt Der gekühlten (Eis-Wasser) Lösung wird unter Rühren innerhalb von zwei Minuten Isoamylnitrit (5,0 g, 0,0425 Mol) zugesetzt. Das Gemisch wird bei 0°C 0,5 Stunden stehengelassen. Die Lösung wird sodann mit Diäthyläther (150 ml) verdünnt und 20 Stunden lang bei - 10⁰C gehalten. Das feste Diazoniumflüorborat (9,0 g) wird gesammelt und getrocknet Eine Suspension des Diazoniumsalzes in n-Hexan (100 ml) wird unter Rückfluß 0,5 Stunden lang erhitzt Das Gemisch wird filtriert, während es noch warm ist, und das Filtrat wird eingeengt Man erhält

Methyl-( ± J-S-cyclohexyl-e-fluor-1 -indancarboxylat (6,2 g).

Ein Gemisch aus dem rohen Ester (6,2 g), In-Natriumhydroxyd (50 ml) und 95%-igem Äthanol (20 rnl) wird unter Rückfluß 0,5 Stunden lang erhitzt. Die heiße Lösung wird mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Das abgekühlte Filtrat wird mit 1-n-Salzsäure gesäuert und das ausgefallene Produkt mit Diäthyläther extrahiert Die Ätherlösung wird zweimal mit Wasser und anschließend mit gesättigtem wäßrigen Natriumchlorid gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄). Die getrocknete Lösung wird zur Trockne reduziert, der Rückstand wird aus n-Hexan umkristallisiert und ergibt hellgelbe Kristalle, (4,4 g), Schmelzpunkt 137 -141°. Das Produkt wird durch Chromatographie über Kieselsäure (Mallinckrodt CC-4,100-200 Maschen) mit Toluol: j\ceton

ίο (25 :1) gereinigt und schließlich aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert und ergibt (±)-5-Cyclohexyl-6-fluor-lindancarbonsäure (3,5 g) als hellgelbe Kristalle, Schmelzpunkt 143-145,5° C

Analyse für Ci₆Hi₉FO₂ in %: Berechnet C 73,26, H 730; gefunden C 7239, H 7,40.

Beispiel 11

( ± )-N-Methyl-4-piperidyl-5-cyclohexyl-1 -indancarboxylat-hydrochlorid

Eine Lösung von (±)-5-Cyclohexyl-l-indancarbonsäure (7,0 g, 0,0284MoI), Thionylchlorid (3,5 g, 0,0294MoI) und Dimethylformamid (3 Tropfen) in Methylenchlorid (75 ml) wird unter Rückfluß eine Stunde lang erhitzt Die Lösung wird in einem Rotationsverdampfer eingeengt Eine Lösung des zurückbleibenden Öls in Benzol (20 ml) wird tropfenweise unter Kühlen einer Lösung von 4-Hydroxy-N- methylpiperidin (6,6 g, 0,0573MoI) in Benzol (30 ml) innerhalb von 10 Minuten zugesetzt Das Gemisch wird bei Raumtemperatur weitere 15 Minuten lang gerührt Dem Gemisch werden Wasser (25 ml) und anschließend gesättigte wäßrige Natriumbicarbonatlösung (50 ml) zugesetzt und es wird 15 Minuten lang gerührt Die Benzolschicht wird abgetrennt, zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na₂SO^ und zu einem orangen Ol (9,4 g) eingeengt Chlorwasserstoff wird in eine Lösung des Öls in Diäthyläther (100 ml) geleitet, bis weiteres Material aus der Lösung nicht mehr ausfällt Der überstehende Äther wird dekantiert und der zurückgebliebene Gummi mit frischem Äther gewaschen und sodann mit Äthylacetat verrieben und ergibt einen kristallinen Feststoff (8,5 g), Schmelzpunkt 203-206° C. Das Produkt wird aus Nitromethan (Aktivkohle) umkristallisiert und ergibt (±)-N-Methyl-4-piperidyl-5-cyclohexyl-1 -indancarboxylat-hydrochlorid als einen weißen Feststoff, Schmelzpunkt 207-21O⁰C.

Analyse für C₂₂H₃]NO₂HCl in %:

Berechnet C 69,90, H 8,54, Cl 9,38, N 3,71; gefunden C 69,93, H 8,65, Cl 9,25, N 3,88.

Beispiel 12

( ± J-jJ-Dimethylaminoäthyl-S-cyclohexyl-1 -indancarboxylat-hydrochlorid

In ähnlicher Weise wie im Beispiel 14 beschrieben wird (±)-/?-Dimethylaminoäthyl-5-cyclohexyl-l-indancarboxylat-hydrochlorid aus (±)-5-Cyclohexyl-l-indan carbonsäure (7,0 g, 0,0284MoI), Thionylchlorid (3,5 g, 0,0294 Mol), 0-Dimethylaminoäthanol (5,1 g, 0,0573 Mol) und Chlorwasserstoff hergestellt. Das rohe Hydrochlorid (8,7 g) wird aus Äthylacetat umkristallisiert und ergibt weiße Kristalle, Schmelzpunkt 148- 150°C. Analyse für C₂OH₂₉NO₁HCl in %:

Berechnet C 68,25, H 8,59, N 3,63;

gefunden C 67,90, H 8,76, N 3,85.

Claims

Patentansprüche:

1. S-Cyclohexyl-l-indancarbonsäuren und Derivate der allgemeinen Formel I ·

CO₂R

(D

worin Y Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, Hydroxyl, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Mercapto, Cyan, Nitro, Amino oder Niedrigalkylthio und R ein Wasserstoffatom, einen Niedrigalkyl- oder terL-Aminoniedrigalkylrest und einen nicht-toxischen, pharmakologisch verträglichen Salzrest bedeuten, jedoch R kein Alkylrest mit 1 —4 C-Atomen ist, wenn Y Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom bedeutet

2. Methyl-, Äthyl- und Propylester der Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1.

3. (±)-, (+)- und (-J-S-Cyclohexyl-l-indancarbonsäure und deren nicht-toxische, pharmakologisch verträgliche Salze sowie deren N-Methyl-4-piperidyl-estcr.

4. (±)-, ( + )- und (-J-ö-Chlor-S-cyclohexyl-l-indancarbonsäure.

5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man nacheinander