CH540902A - Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Carbonsäuren - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen CarbonsäurenInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Carbonsäuren.
Heterocyclische Carbonsäuren der Formel I,
EMI1.1
in welcher
R eine niedere Alkylgruppe,
X Sauerstoff, Schwefel, die Iminogruppe oder die Methyliminogruppe,
Y Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35 oder die Methylgruppe und
Z1 sowie Z2 Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe bedeuten, sowie ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen sind bisher nicht bekanntgeworden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen die neuen Verbindungen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie zeigen diuretische und saluretische Wirkung. Diese Eigenschaften kennzeichnen diese Verbindungen als geeignet zur Behandlung von Störungen, welche durch mangelhafte Ausscheidung von Elektrolyten, insbesondere von Natriumchlorid, bedingt sind. Solche Störungen sind die Ursache von Ödemen und Hypertonien. Diese Verbindungen, z. B. die 4-Chlor-5-(2 methylen-butvryl)-indol-2-carbonsäure, die 6-Methoxy-5 (2-methylen-butyryl)-b enzofuran-2-carbonsäure und die 6-Methyl-5-(2-methylen-butyryl)-benzofuran-2-carbonsäure vermögen am Hund und am Kaninchen bei einer Dosierung von 10 mg/kg p.o. die Harnausscheidung sowie die Ausscheidung der Natriumionen und der Chlorionen beträchtlich zu erhöhen.
In den heterocyclischen Carbonsäuren der Formel I nimmt Z1 die 4- oder 6-Stellung und Z2 die 6- oder 7-Stellung ein.
R, Z1 und Z2 bedeuten als niedere Alkylgruppen beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder die tert.-Butylgruppe und Z1 sowie Z2 als niedere Alkoxygruppen beispielsweise die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy- oder die sek.-Butoxygruppe.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren stellt man die Verbindungen der Formel I her, indem man von einer Verbindung der Formel II
EMI1.2
in welcher R, X, Y, Z1 und Z2 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben und Q ein Halogenatom bedeutet, Halogenwasserstoff abspaltet und gewünschtenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Base in ein Salz überführt.
Als Halogenatom ist Q vorzugsweise Chlor oder Brom.
Die Abspaltung des Halogenwasserstoffes geschieht z. B. durch Kochen in einer organischen Base, wie Kollidin oder Dimethylformamid. Man kann den Halogenwasserstoff jedoch auch abspalten, indem man die Verbindung der Formel II in einem organischen Lösungsmittel wie Benzol oder Toluol in Gegenwart von Silberacetat oder in Dimethylformamid in Gegenwart von Lithiumbromid und Lithiumcarbonat kocht.
Die Ausgangsstoffe der Formel II erhält man z. B. ausgehend von Carbonsäuren der Formel III
EMI1.3
in welcher X, Y, Zl und Z2 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben.
Diese Carbonsäuren können z. B. nach Friedel-Crafts mit Hilfe von Aluminiumchlorid in Nitrobenzol mit Carbonsäurechlorid der Formel IV,
EMI1.4
in welcher R die unter Formel I angegebene Bedeutung hat und Q ein Halogenatom bedeutet, in 5-Stellung acyliert werden. Sie können aber auch hergestellt werden durch Bromieren oder Chlorieren einer gesättigten 5-Alkanoylverbindung der Formel V.
EMI1.5
in welcher R, X, Y, Z1 und Z2 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben und deren Herstellung ebenfalls nach Friedel-Crafts, durch Umsetzung einer Carbonsäure der Formel III mit einem Carbonsäurechlorid der Formel VI,
R-CH2-COCI(VI) in welcher R die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, erfolgen kann. Diese Chlorierung oder Bromierung wird z. B.
durch Zugabe der äquimolaren Menge Chlor oder Brom zur Lösung einer Verbindung der Formel V in einem geeigneten Lösungsmittel wie Eisessig, Nitrobenzol oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff erreicht.
Die neuen Wirkstoffe oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben werden vorzugsweise peroral verabreicht. Zur Salzbildung können anorganische oder organische Basen, wie beispielsweise Alkali- oder Erdalkalihydroxide, Carbonate oder Bicarbonate, Träthanolamin oder Cholin, verwendet werden. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 50 und 1000 mg für erwachsene Patienten.
Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, enthalten vorzugsweise 25-SW mg eines erfindungsgemassen Wirkstoffes, und zwar 20-80 % einer Verbindung der Formel.
Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I näher. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel a) Man rührt 1,2 g 6-Methyl-5-(2-brom-2-methyl-propionyl)-benzofuran-2-carbonsäure in 80 ml absolutem Benzol mit 1,8 g Silberacetat während 4 Stunden unter Rückfluss.
Dann wird das Reaktionsgemisch auf eine Mischung von 100 g Eis und 10 ml konz. Salzsäure gegossen, gut durchgerührt und vom ausgefallenen Niederschlag, bestehend aus Silberbromid und Silberchlorid abfiltriert. Man wäscht den Rückstand mit 100 ml Essigsäureäthylester nach. Das Filtrat wird in einen Scheidetrichter gebracht, die organische Schicht wird abgetrennt, mit 50 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Benzol umkristallisiert, und man erhält 6-Methyl-5-(2 methylen-propionyl)-benzofuran-2-carbonsäure vom Smp.
185-186 .
b) Das Ausgangsmaterial, die 6-Methyl-5-(2-brom-2- methyl-propionyl)-benzofuran-2-carbonsäure wird wie folgt hergestellt:
3,0 g 6-Methyl-5-isobutyryl-benzofuran-2-carbonsäure werden in 30 ml Eisessig gelöst, zu dieser Lösung gibt man bei 50 während 15 Minuten tropfenweise 0,7 ml Brom zu.
Man rührt weitere 15 Minuten bei der gleichen Temperatur weiter. Dann wird der Eisessig im Rotationsverdampfer abgedampft und der Rückstand aus Essigester-Dioxan umkristallisiert. Man erhält so 3,65 g 6-Methyl-5-(2-brom-2-methylpropionyl)-benzofuran-2-carbonsäure vom Smp. 231-233" c) Die 6-Methyl-5-isobutyryl-benzofuran-2-carbonsäure wird analog Beispiel lb) aus 6-Methyl-benzofuran-2-carbonsäure (vgl. K. von Auwers, Ann. Chem. 408, [1915] 255) mit Isobutyrylchlorid und Aluminiumchlorid in Nitrobenzol hergestellt. Sie schmilzt bei 174-175" (aus Methyläthylketon).
In analoger Weise zu diesem Beispiel werden die folgenden Verbindungen erhalten:
2. 5-(2-Methylen-butyryl)-benzofuran-2-carbonsäure vomSmp. 128-129 .
3. 3,4-Dichlor-5-(2-methylen-butyryl)-benzofuran-2- carbonsäurevom Smp. 210-211".
4. l-Methyl3 ,4-dichlor-5- (2-methylen-butytyl)-indol- 2-carbonsäurevom Smp. 163-164".
5. 4-Methyl-5-(2-methylen-butyryl)-benzofuran-2-carbonsäure vom Smp. 159-160 .
6. 6-Methyl-5 -(2-methylen-butyryl)-benzofuran-2-carbon- säure vom Smp. 141-142".
7. 4, 6-Dimethyl-5-(2-methylen-butyryl)-b enzofuran-2- carbonsäure vom Smp. 208-210 .
8. 4-Chlor-5-(2-methylen-propionyl)-benzothiophen-2carbonsäure vom Smp. 239-241".
9. 6-Methyl-5-(2-methylen-propionyl)-benzofuran-2carbonsäure vom Smp. 185-186".
10. 6-Methyl-5-(2-methylen-valeroyl)-benzofuran-2carbonsäure vom Smp. 160-162".
11. 6-Methyl-5-(2-methylen-3 -methylbutyryl)-benzo- furan-2-carbonsäure vom Smp. 153-154".
12. 6-Methoxy-5-(2-methylen-propionyl)-benzofuran-2carbonsäure vom Smp. 169-170 .
13. 6-Methoxy-5-(2-methylen-butyryl)-benzofuran-2 carbonsäure vom Smp. 153-156 .
14. 6-Äthoxy-5-(2-methylen-butyryl)-benzofuran-2 carbonsäure vom Smp. 143-144 .
15. 6-Äthyl-5 -(2-methylen-butyryl)-benzofuran-2-carbon- säure vom Smp. 121-122".
16. 6-Chlor-5-(2-methylen-butyryl)-benzofuran-2-carbonsäure vom Smp. 188-189 .
17. 4-Chlor-5-(2-methylen-butyryl)-benzofuran-2-carbonsäure vom Smp. 156-158".
18. 3 ,6-Dimethyl-5-(2-methylen-butyryl)-benzofuran-2- carbonsäure vom Smp. 153-154".
Claims (1)
- PATENTANSPRUCHVerfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Carbonsäuren der Formel I EMI2.1 in welcher R eine niedere Alkylgruppe, X Sauerstoff, Schwefel, die Iminogruppe oder die Methyliminogruppe, Y Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35 oder die Methylgruppe und Za sowie Z2 Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe bedeuten, und ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, EMI2.2 in welcher R, X, Y, Z, und Z2 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben und Q ein Halogenatom bedeutet, Halogenwasserstoff abspaltet und gewünschtenfalls ein so erhaltenes Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Base in ein Salz überführt.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1718270A CH540902A (de) | 1968-07-17 | 1968-07-17 | Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Carbonsäuren |
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| CH1718270A CH540902A (de) | 1968-07-17 | 1968-07-17 | Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Carbonsäuren |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH540902A true CH540902A (de) | 1973-10-15 |
Family
ID=4423406
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH1718270A CH540902A (de) | 1968-07-17 | 1968-07-17 | Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Carbonsäuren |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH540902A (de) |
-
1968
- 1968-07-17 CH CH1718270A patent/CH540902A/de not_active IP Right Cessation
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|---|---|---|---|
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