AT311953B

AT311953B - Verfahren zur Herstellung der neuen 5-N-Pyrrylsalicylsäure und ihrer Salze

Info

Publication number: AT311953B
Application number: AT139972A
Authority: AT
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1972-02-21
Filing date: 1972-02-21
Publication date: 1973-12-10

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der neuen 5-N-Pyrrylsalicylsäure der Formel
EMI1.1
und ihrer Salze.

Diese Verbindung und ihre Salze sind als antientzündliche, antipyretische und analgetische Mittel, die auf den Magen des Empfängers nur geringfügige Reizung ausüben, verwendbar. Sie kann zur Behandlung von Ent- zündungen und zur Schmerzlinderung bei Krankheiten, wie rheumatischer Arthritis, Osteoarthritis, Gicht, in- fektiöser Arthritis und rheumatischem Fieber, verwendet werden. Ausserdem hat sie eine stärkere Wirkung und weniger Nebenwirkungen als bekannte ähnliche Verbindungen und besitzt daher einen überlegenen therapeutischen Index.

Die Behandlung von Entzündungen, Schmerzen oder Fieber erfolgt durch orale Verabreichung der Verbin- dung an die Patienten in einem nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Träger, vorzugsweise in Form von
Tabletten oder Kapseln.

Der nichttoxische pharmazeutische Träger kann entweder fest oder flüssig sein. Beispiele für feste Träger sind Lactose, Maisstärke, Gelatine, Talk, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Terra Alba, Rohrzucker, Agar, Pectin und Akazia. Beispiele für flüssige Träger sind Erdnussöl, Olivenöl, Sesamöl und Wasser. Der Träger oder das
Verdünnungsmittel kann auch ein Zeitverzögerungsmaterial, wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat allein oder zusammen mit einem Wachs, enthalten.

Die therapeutischen Kompositionen können zu verschiedenartigen Arzneimitteln verarbeitet werden. Bei
Verwendung eines festen Trägers können sie beispielsweise nach üblichen Methoden zu Tabletten, Kapseln, Pulvern, Pillen u. dgl. verarbeitet werden. Wenn der Träger flüssig ist, so können weiche Gelatinekapseln, Sirups oder flüssige Suspensionen hergestellt werden. Das Mittel enthält den Wirkstoff zweckmässig in einer Menge von etwa 1 bis 140 mg/kg Körpergewicht/Tag (50 mg bis 10 g je Patient/Tag), vorzugsweise etwa 2 bis"70 mg/kg Körpergewicht/Tag (100 mg bis 5 g je Patient/Tag).

Das Mittel wird dem Patienten (Tier oder Mensch) innerlich verabreicht, wobei die Verbindung mit einem nichttoxischen pharmazeutischen Träger, für den oben Beispiele angeführt sind, vermischt ist. Die Verbindung ist in einer Menge von 1 bis 140 mg/kg Körpergewicht/Tag, vorzugsweise etwa 2 bis etwa 70 mg/kg Körpergewicht/Tag und insbesondere 4 bis 10 mg/kg Körpergewicht/Tag anwesend. Die rascheste und wirksamste antientzündliche Wirkung wird bei oraler Verabreichung einer täglichen Dosis von etwa 4 bis 10 mg/kg Körpergewicht erzielt. Die Dosierung für einen bestimmten Patienten hängt aber natürlich von vielen Faktoren, die die Wirkung des Mittels modifizieren und bei ihrer therapeutischen Verwendung berücksichtigt werden müssen, ab, wie z.

B. vom Alter, Körpergewicht, Geschlecht, Zeit der Verabreichung, Art der Verabreichung, Geschwindigkeit der Ausscheidung, Kombination mit andern Mitteln, Empfindlichkeit des Patienten und Schwere der Erkrankung.

Die antientzündliche Wirkung wird bestimmt als die Fähigkeit einer Verbindung, die Ausbildung des Ödems durch Injektion eines entzündungserregenden Mittels in das Gewebe des Fusses einer Ratte zu verhindern. Jedem Tier einer Gruppe von 6 männlichen Ratten (Sprague-Dawley-Stamm, 150 t 50g) werden die zu prüfenden Verbindungen 1 h bevor ihnen 0, 1 ml einer 1%igen Suspension von Carrageenin in die Fusssohlenfläche des rechten Hinterfusses injiziert wurde, oral verabreicht. Unmittelbar danach und erneut 3 h später wird das Fussvolumen gemessen, indem man die Verdrängung von Quecksilber misst und automatisch aufzeichnet. Die Differenz zwischen dem Volumen beim Eintauchen und dem Endvolumen ist ein Mass für das erzeugte Ödem.

Die zu prüfenden Verbindungen werden in 0, 5%iger wässeriger Methylcellulose suspendiert oder gelöst, während zum Vergleich nur die wässerige Methylcellulose verabreicht wird.

Die obige Prüfmethode erlaubt Schlüsse auf die antientzündliche Wirkung beim Menschen und ist ein üblicher Test zur Bestimmung der antientzündlichen Wirkung. Diese Möglichkeit der Schlussfolgerung hat sich bei klinisch erprobten Verbindungen, einschliesslich Indomethacin, Acetylsalicylsäure, Phenylbutazon, Oxypenbutazon, Cortison, Hydrocortison und Dexamethason erwiesen.

Bei Anwendung dieser Prüfmethode hat sich gezeigt, dass die als heterocyclische Salicylsäuren bekannten Verbindungen allgemein antientzündliche Wirkung besitzen. Es wirde nun gefunden, dass die 5-N-Pyrrylsalicylsäure beträchtlich wirksamer ist als jede andere dieser Verbindungen. Das beste Mass der Aktivität ist bekanntlich die ED5o, d. h. diejenige Dosis an der zu prüfenden Verbindung, durch die das Anschwellen um 500/0 verhindert wird.

In der Tabelle sind die ED5o-Werte für 5-N-Pyrrylsalicylsäure, Acetylsalicylsäure und einige andere heterocyclische Salicylsäuren zusammengestellt.

EMI2.1

EMI2.2

EMI2.3

EMI3.1
in welcher R für Wasserstoff, niedrig-Alkyl oder Aryl-niedrig-alkyl steht, mit a) einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI3.2
in welcher Rl für niedrig-Alkoxy, Halogen, wie Chlor oder Brom, Toluolsülfonyloxy., Benzolsulfonyl- oxy, Methansulfonyloxy oder Aryloxy, insbesondere Benzoyloxy, steht, in Anwesenheit eines Säurekata- lysators, oder b) mit Succindialdehyd der Formel
EMI3.3
oder e) mit Zuckersäure der Formel
EMI3.4
zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI3.5
in welcher R die obige Bedeutung hat, umsetzt, und letztere für den Fall,

dass in ihr R niedrig-Alkyl oder Aryl- - niedrig-alkyl bedeutet, mit einer Säure oder Base zur Verbindung der Formel (I) verseift, worauf man die so erhaltene Verbindung der Formel (I) gewünschtenfalls in ihr Salz überführt.

Die Durchführung der Verfahrensvariante a) kann unter Erwärmen auf eine zwischen Zimmertemperatur und der Rückflusstemperatur des Gemisches liegende Temperatur für etwa 5 min bei etwa l h in Gegenwart einer starken Säure, wie einer Sulfonsäure, als Katalysator ausgeführt werden. Die Umsetzung kann ohne Lösungsmit- tel oder mit einem inerten organischen Lösungsmittel erfolgen.

Die Verfahrensvariante b) kann durchgeführt werden, indem man auf Temperaturen zwischen etwa 500C und Rückflusstemperatur, vorzugsweise etwa 100 C, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dimethyl- formamid, Dimethylsulfon, Dimethylsulfoxyd od. dgl., erwärmt.

Die Umsetzung mit Zuckersäure (Verfahrensvariante c) wird zweckmässigerweise unter Erwärmung für 2 bis etwa 6 h auf etwa 200 bis 3000C vorgenommen.

Beispiel 1 : 15, 3g 5-Aminosalicylsäure und 13, 2 g 2, 5-Dimethoxytetrahydrofuran werden 0, 3 h mit 0, 7 g p-Toluolsulfonsäure unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und auf 150 ml kaltes Wasser gegossen. Das Reaktionsgemisch wird einmal mit 100 ml Äther extrahiert und die wässerige Schicht wird erwärmt, um den Äther abzudampfen. Dann wird das Gemisch in einem Eisbad gekühlt, wobei ein Feststoff auskristallisiert. Das feste Material wird abfiltriert und dann bei 500C mit 100 ml einer Lösung aus 807o Chloroform und 20% Essigsäure ausgelaugt. Die Lösung wird auf 1/6 ihres ursprünglichen Volumens eingedampft und in einem Eisbad gekühlt, Der ausfallende Feststoff wird abfiltriert und mit kaltem Chloroform gewaschen.

Man erhält im wesentlichen reine 5- (N-Pyrryl)-salicylsäure, F. = 218 bis 219 C (Ausbeute: 70% der Theorie).

Beispiel 2 : Ein Gemisch von 15, 3 g 5-Aminosalicylsäure und 10, 0 g frisch destilliertemSuccindial- dehyd in 50 ml Dimethylsulfoxyd wird 2 h auf 100 C erwärmt. Das Gemisch wird gekühlt, mit 0, In-Salzsäure
EMI4.1

62% derBeispiel 3 : Ein Gemisch von 16, 6 g Methyl-5-aminosalicylat und 10, 0 g frisch destilliertem Succindialdehyd in 50 ml Dioxan wird 2 h am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird gekühlt und 100 ml 3n-Natriumhydroxyd werden zugesetzt. Die Lösung wird 1 h auf 600C erwärmt, um den Ester zu hydrolysieren, und dann mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Das Gemisch wird auf 0 C gekühlt und das rohe Produkt wird abfiltriert.

Die 5-N-Pyrrylsalicylsäure wird durch Umkristallisieren aus Äthylacetat gereinigt.

Beispiel 4 : Ein Gemisch von 2, 3 g 5-Aminosalicylsäure und 4, 2 g Zuckersäure wird 4 h auf 2250C erwärmt. Das Gemisch wird gekühlt und dann mit verdünnter Salzsäure im Überschuss erhitzt. Das unlösliche Material wird abfiltriert und getrocknet. Durch Umkristallisieren aus Äthylacetat wird 5-N-Pyrrylsalicylsäure erhalten, F. = 218 C (Asubeute : 60% der Theorie).

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung der neuen 5-N-Pyrrylsalicylsäure der Formel EMI4.2 und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI4.3 in welcher R für Wasserstoff, niedrig-Alkyl oder Aryl-niedrig-alkyl steht, mit a) einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI4.4 in welcher R für niedrig-Alkoxy, Halogen, wie Chlor oder Brom, Toluolsulfonyloxy, Benzolsulfonyl- oxy, Methansulfonyloxy oder Aryloxy, insbesondere Benzoyloxy, steht, in Anwesenheit eines Säurekata- lysators, oder b) mit Succindialdehyd der Formel EMI4.5 oder <Desc/Clms Page number 5> c) mit Zuckersäure der Formel EMI5.1 zu einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI5.2 in welcher R die obige Bedeutung hat, umsetzt, und letztere für den Fall,

dass in ihr R niedrig-Alkyl oderAryl- - niedrig-alkyl bedeutet, mit einer Säure oder Base zur Verbindung der Formel (I) verseift, worauf man die so erhaltene Verbindung der Formel (I) gewünschtenfalls in ihr Salz überführt.