Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Carbonsäuren.
Heterocyclische Carbonsäuren der Formel I,
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in welcher
R eine niedere Alkylgruppe,
X Sauerstoff, Schwefel, die Iminogruppe oder die Methyliminogruppe,
Y Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35 oder die Methylgruppe und
Z1 sowie Z2 Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe bedeuten, sowie ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen sind bisher nicht bekanntgeworden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen die neuen Verbindungen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie zeigen diuretische und saluretische Wirkung. Diese Eigenschaften kennzeichnen diese Verbindungen als geeignet zur Behandlung von Störungen, welche durch mangelhafte Ausscheidung von Elektrolyten, insbesondere von Natriumchlorid, bedingt sind. Solche Störungen sind die Ursache von Ödemen und Hypertonien. Diese Verbindungen, z. B. die 4-Chlor-5-(2 methylen-butvryl)-indol-2-carbonsäure, die 6-Methoxy-5 (2-methylen-butyryl)-b enzofuran-2-carbonsäure und die 6-Methyl-5-(2-methylen-butyryl)-benzofuran-2-carbonsäure vermögen am Hund und am Kaninchen bei einer Dosierung von 10 mg/kg p.o. die Harnausscheidung sowie die Ausscheidung der Natriumionen und der Chlorionen beträchtlich zu erhöhen.
In den heterocyclischen Carbonsäuren der Formel I nimmt Z1 die 4- oder 6-Stellung und Z2 die 6- oder 7-Stellung ein.
R, Z1 und Z2 bedeuten als niedere Alkylgruppen beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder die tert.-Butylgruppe und Z1 sowie Z2 als niedere Alkoxygruppen beispielsweise die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy- oder die sek.-Butoxygruppe.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren stellt man die Verbindungen der Formel I her, indem man von einer Verbindung der Formel II
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in welcher R, X, Y, Z1 und Z2 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben und Q ein Halogenatom bedeutet, Halogenwasserstoff abspaltet und gewünschtenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Base in ein Salz überführt.
Als Halogenatom ist Q vorzugsweise Chlor oder Brom.
Die Abspaltung des Halogenwasserstoffes geschieht z. B. durch Kochen in einer organischen Base, wie Kollidin oder Dimethylformamid. Man kann den Halogenwasserstoff jedoch auch abspalten, indem man die Verbindung der Formel II in einem organischen Lösungsmittel wie Benzol oder Toluol in Gegenwart von Silberacetat oder in Dimethylformamid in Gegenwart von Lithiumbromid und Lithiumcarbonat kocht.
Die Ausgangsstoffe der Formel II erhält man z. B. ausgehend von Carbonsäuren der Formel III
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in welcher X, Y, Zl und Z2 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben.
Diese Carbonsäuren können z. B. nach Friedel-Crafts mit Hilfe von Aluminiumchlorid in Nitrobenzol mit Carbonsäurechlorid der Formel IV,
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in welcher R die unter Formel I angegebene Bedeutung hat und Q ein Halogenatom bedeutet, in 5-Stellung acyliert werden. Sie können aber auch hergestellt werden durch Bromieren oder Chlorieren einer gesättigten 5-Alkanoylverbindung der Formel V.
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in welcher R, X, Y, Z1 und Z2 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben und deren Herstellung ebenfalls nach Friedel-Crafts, durch Umsetzung einer Carbonsäure der Formel III mit einem Carbonsäurechlorid der Formel VI,
R-CH2-COCI(VI) in welcher R die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, erfolgen kann. Diese Chlorierung oder Bromierung wird z. B.
durch Zugabe der äquimolaren Menge Chlor oder Brom zur Lösung einer Verbindung der Formel V in einem geeigneten Lösungsmittel wie Eisessig, Nitrobenzol oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff erreicht.
Die neuen Wirkstoffe oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben werden vorzugsweise peroral verabreicht. Zur Salzbildung können anorganische oder organische Basen, wie beispielsweise Alkali- oder Erdalkalihydroxide, Carbonate oder Bicarbonate, Träthanolamin oder Cholin, verwendet werden. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 50 und 1000 mg für erwachsene Patienten.
Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, enthalten vorzugsweise 25-SW mg eines erfindungsgemassen Wirkstoffes, und zwar 20-80 % einer Verbindung der Formel.
Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I näher. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel a) Man rührt 1,2 g 6-Methyl-5-(2-brom-2-methyl-propionyl)-benzofuran-2-carbonsäure in 80 ml absolutem Benzol mit 1,8 g Silberacetat während 4 Stunden unter Rückfluss.
Dann wird das Reaktionsgemisch auf eine Mischung von 100 g Eis und 10 ml konz. Salzsäure gegossen, gut durchgerührt und vom ausgefallenen Niederschlag, bestehend aus Silberbromid und Silberchlorid abfiltriert. Man wäscht den Rückstand mit 100 ml Essigsäureäthylester nach. Das Filtrat wird in einen Scheidetrichter gebracht, die organische Schicht wird abgetrennt, mit 50 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Benzol umkristallisiert, und man erhält 6-Methyl-5-(2 methylen-propionyl)-benzofuran-2-carbonsäure vom Smp.
185-186 .
b) Das Ausgangsmaterial, die 6-Methyl-5-(2-brom-2- methyl-propionyl)-benzofuran-2-carbonsäure wird wie folgt hergestellt:
3,0 g 6-Methyl-5-isobutyryl-benzofuran-2-carbonsäure werden in 30 ml Eisessig gelöst, zu dieser Lösung gibt man bei 50 während 15 Minuten tropfenweise 0,7 ml Brom zu.
Man rührt weitere 15 Minuten bei der gleichen Temperatur weiter. Dann wird der Eisessig im Rotationsverdampfer abgedampft und der Rückstand aus Essigester-Dioxan umkristallisiert. Man erhält so 3,65 g 6-Methyl-5-(2-brom-2-methylpropionyl)-benzofuran-2-carbonsäure vom Smp. 231-233" c) Die 6-Methyl-5-isobutyryl-benzofuran-2-carbonsäure wird analog Beispiel lb) aus 6-Methyl-benzofuran-2-carbonsäure (vgl. K. von Auwers, Ann. Chem. 408, [1915] 255) mit Isobutyrylchlorid und Aluminiumchlorid in Nitrobenzol hergestellt. Sie schmilzt bei 174-175" (aus Methyläthylketon).
In analoger Weise zu diesem Beispiel werden die folgenden Verbindungen erhalten:
2. 5-(2-Methylen-butyryl)-benzofuran-2-carbonsäure vomSmp. 128-129 .
3. 3,4-Dichlor-5-(2-methylen-butyryl)-benzofuran-2- carbonsäurevom Smp. 210-211".
4. l-Methyl3 ,4-dichlor-5- (2-methylen-butytyl)-indol- 2-carbonsäurevom Smp. 163-164".
5. 4-Methyl-5-(2-methylen-butyryl)-benzofuran-2-carbonsäure vom Smp. 159-160 .
6. 6-Methyl-5 -(2-methylen-butyryl)-benzofuran-2-carbon- säure vom Smp. 141-142".
7. 4, 6-Dimethyl-5-(2-methylen-butyryl)-b enzofuran-2- carbonsäure vom Smp. 208-210 .
8. 4-Chlor-5-(2-methylen-propionyl)-benzothiophen-2carbonsäure vom Smp. 239-241".
9. 6-Methyl-5-(2-methylen-propionyl)-benzofuran-2carbonsäure vom Smp. 185-186".
10. 6-Methyl-5-(2-methylen-valeroyl)-benzofuran-2carbonsäure vom Smp. 160-162".
11. 6-Methyl-5-(2-methylen-3 -methylbutyryl)-benzo- furan-2-carbonsäure vom Smp. 153-154".
12. 6-Methoxy-5-(2-methylen-propionyl)-benzofuran-2carbonsäure vom Smp. 169-170 .
13. 6-Methoxy-5-(2-methylen-butyryl)-benzofuran-2 carbonsäure vom Smp. 153-156 .
14. 6-Äthoxy-5-(2-methylen-butyryl)-benzofuran-2 carbonsäure vom Smp. 143-144 .
15. 6-Äthyl-5 -(2-methylen-butyryl)-benzofuran-2-carbon- säure vom Smp. 121-122".
16. 6-Chlor-5-(2-methylen-butyryl)-benzofuran-2-carbonsäure vom Smp. 188-189 .
17. 4-Chlor-5-(2-methylen-butyryl)-benzofuran-2-carbonsäure vom Smp. 156-158".
18. 3 ,6-Dimethyl-5-(2-methylen-butyryl)-benzofuran-2- carbonsäure vom Smp. 153-154".
The present invention relates to a process for the preparation of new heterocyclic carboxylic acids.
Heterocyclic carboxylic acids of the formula I,
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in which
R is a lower alkyl group,
X oxygen, sulfur, the imino group or the methylimino group,
Y is hydrogen, halogen up to atomic number 35 or the methyl group and
Z1 and Z2 denote hydrogen, halogen up to atomic number 35, a lower alkyl or alkoxy group, and their salts with inorganic or organic bases have not yet become known.
As has now been found, the new compounds have valuable pharmacological properties. They show diuretic and saluretic effects. These properties characterize these compounds as being suitable for the treatment of disorders which are caused by inadequate excretion of electrolytes, in particular sodium chloride. Such disorders are the cause of edema and hypertension. These compounds, e.g. B. 4-chloro-5- (2-methylen-butyryl) -indole-2-carboxylic acid, 6-methoxy-5 (2-methylen-butyryl) -benzofuran-2-carboxylic acid and 6-methyl-5- (2-methylen-butyryl) -benzofuran-2-carboxylic acid can be used in dogs and rabbits at a dose of 10 mg / kg po to considerably increase the excretion of urine and the excretion of sodium ions and chlorine ions.
In the heterocyclic carboxylic acids of the formula I, Z1 is in the 4- or 6-position and Z2 is in the 6- or 7-position.
Lower alkyl groups R, Z1 and Z2 are, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl or tert-butyl groups, and Z1 and Z2 are lower alkoxy groups, for example methoxy, ethoxy, propoxy and isopropoxy -, butoxy or the sec-butoxy group.
According to the process according to the invention, the compounds of the formula I are prepared by using a compound of the formula II
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in which R, X, Y, Z1 and Z2 have the meaning given under the formula I and Q is a halogen atom, splits off hydrogen halide and, if desired, converts the reaction product obtained into a salt with an inorganic or organic base.
As a halogen atom, Q is preferably chlorine or bromine.
The elimination of the hydrogen halide is done, for. B. by boiling in an organic base such as collidine or dimethylformamide. However, the hydrogen halide can also be split off by boiling the compound of the formula II in an organic solvent such as benzene or toluene in the presence of silver acetate or in dimethylformamide in the presence of lithium bromide and lithium carbonate.
The starting materials of the formula II are obtained, for. B. starting from carboxylic acids of formula III
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in which X, Y, Zl and Z2 have the meaning given under formula I.
These carboxylic acids can, for. B. Friedel-Crafts using aluminum chloride in nitrobenzene with carboxylic acid chloride of the formula IV,
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in which R has the meaning given under formula I and Q is a halogen atom, are acylated in the 5-position. However, they can also be prepared by bromination or chlorination of a saturated 5-alkanoyl compound of the formula V.
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in which R, X, Y, Z1 and Z2 have the meaning given under formula I and their production also according to Friedel-Crafts, by reacting a carboxylic acid of the formula III with a carboxylic acid chloride of the formula VI,
R-CH2-COCI (VI) in which R has the meaning given under formula I, can take place. This chlorination or bromination is z. B.
achieved by adding the equimolar amount of chlorine or bromine to the solution of a compound of formula V in a suitable solvent such as glacial acetic acid, nitrobenzene or a halogenated hydrocarbon.
The new active ingredients or the pharmaceutically acceptable salts thereof are preferably administered orally. Inorganic or organic bases such as alkali or alkaline earth metal hydroxides, carbonates or bicarbonates, trethanolamine or choline can be used for salt formation. The daily doses range between 50 and 1000 mg for adult patients.
Suitable dosage unit forms, such as dragees, tablets, preferably contain 25 SW mg of an active ingredient according to the invention, specifically 20-80% of a compound of the formula.
The following example explains the preparation of the new compounds of the formula I in more detail. The temperatures are given in degrees Celsius.
Example a) 1.2 g of 6-methyl-5- (2-bromo-2-methyl-propionyl) -benzofuran-2-carboxylic acid in 80 ml of absolute benzene with 1.8 g of silver acetate are stirred under reflux for 4 hours.
Then the reaction mixture is concentrated on a mixture of 100 g of ice and 10 ml. Poured hydrochloric acid, stirred well and filtered off from the precipitate, consisting of silver bromide and silver chloride. The residue is washed with 100 ml of ethyl acetate. The filtrate is placed in a separatory funnel, the organic layer is separated, washed with 50 ml of water, dried over magnesium sulfate and evaporated. The residue is recrystallized from benzene, and 6-methyl-5- (2-methylene-propionyl) -benzofuran-2-carboxylic acid is obtained with a mp.
185-186.
b) The starting material, the 6-methyl-5- (2-bromo-2-methyl-propionyl) -benzofuran-2-carboxylic acid, is prepared as follows:
3.0 g of 6-methyl-5-isobutyryl-benzofuran-2-carboxylic acid are dissolved in 30 ml of glacial acetic acid, and 0.7 ml of bromine is added dropwise to this solution at 50 over 15 minutes.
The mixture is stirred for a further 15 minutes at the same temperature. The glacial acetic acid is then evaporated off in a rotary evaporator and the residue is recrystallized from ethyl acetate-dioxane. This gives 3.65 g of 6-methyl-5- (2-bromo-2-methylpropionyl) -benzofuran-2-carboxylic acid of melting point 231-233 "c) The 6-methyl-5-isobutyryl-benzofuran-2- carboxylic acid is prepared analogously to Example 1b) from 6-methylbenzofuran-2-carboxylic acid (cf. K. von Auwers, Ann. Chem. 408, [1915] 255) with isobutyryl chloride and aluminum chloride in nitrobenzene. It melts at 174-175 " (from methyl ethyl ketone).
The following compounds are obtained in a manner analogous to this example:
2. 5- (2-Methylen-butyryl) -benzofuran-2-carboxylic acid from Mp. 128-129.
3. 3,4-Dichloro-5- (2-methylene-butyryl) -benzofuran-2-carboxylic acid of m.p. 210-211 ".
4. 1-Methyl3, 4-dichloro-5- (2-methylen-butytyl) -indole-2-carboxylic acid of m.p. 163-164 ".
5. 4-Methyl-5- (2-methylene-butyryl) -benzofuran-2-carboxylic acid of m.p. 159-160.
6. 6-Methyl-5 - (2-methylene-butyryl) -benzofuran-2-carboxylic acid of m.p. 141-142 ".
7. 4,6-Dimethyl-5- (2-methylene-butyryl) -benzofuran-2-carboxylic acid of m.p. 208-210.
8. 4-Chloro-5- (2-methylene-propionyl) -benzothiophene-2-carboxylic acid of m.p. 239-241 ".
9. 6-Methyl-5- (2-methylene-propionyl) -benzofuran-2-carboxylic acid of m.p. 185-186 ".
10. 6-Methyl-5- (2-methylen-valeroyl) -benzofuran-2-carboxylic acid of m.p. 160-162 ".
11. 6-Methyl-5- (2-methylen-3-methylbutyryl) -benzo-furan-2-carboxylic acid of m.p. 153-154 ".
12. 6-Methoxy-5- (2-methylene-propionyl) -benzofuran-2-carboxylic acid of m.p. 169-170.
13. 6-Methoxy-5- (2-methylene-butyryl) -benzofuran-2-carboxylic acid of m.p. 153-156.
14. 6-Ethoxy-5- (2-methylene-butyryl) -benzofuran-2-carboxylic acid of m.p. 143-144.
15. 6-Ethyl-5 - (2-methylene-butyryl) -benzofuran-2-carboxylic acid of m.p. 121-122 ".
16. 6-Chloro-5- (2-methylen-butyryl) -benzofuran-2-carboxylic acid of m.p. 188-189.
17. 4-Chloro-5- (2-methylen-butyryl) -benzofuran-2-carboxylic acid of m.p. 156-158 ".
18. 3,6-Dimethyl-5- (2-methylene-butyryl) -benzofuran-2-carboxylic acid of m.p. 153-154 ".