DE1793049B2 - Benzofuran 2 carboxylic acids and their salts with pharmacologically acceptable inorganic or organic bases and drugs containing these compounds - Google Patents
Benzofuran 2 carboxylic acids and their salts with pharmacologically acceptable inorganic or organic bases and drugs containing these compoundsInfo
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Description
COOHCOOH
in der R eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Z ein Chloratom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen bedeutet, und deren Salze mit pharmakologisch verträglichen anorganischen oder organischen Basen.in which R is an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms and Z is a chlorine atom, an alkyl or Alkoxy group with 1 to 2 carbon atoms, and their salts with pharmacologically acceptable inorganic or organic bases.
2. 6-Methyl-5-(2'-methylen-butyryl)-benzofuran-2-carbonsäure und deren Salze mit pharmakologisch verträglichen anorganischen oder organischen Basen.2. 6-Methyl-5- (2'-methylen-butyryl) -benzofuran-2-carboxylic acid and its salts with pharmacological compatible inorganic or organic bases.
3. 6-Chlor-5-(2'-methylen-butyryl)-benzofuran-2-carbonsäure und deren Salze mit pharmakologisch verträglichen anorganischen oder organischen Basen.3. 6-chloro-5- (2'-methylen-butyryl) -benzofuran-2-carboxylic acid and its salts with pharmacological compatible inorganic or organic bases.
4. Arzneimittel mit einem Gehalt an Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I neben üblichen inerten Trägerstoffen.4. Medicaments with a content of compounds of the general specified in claim 1 Formula I in addition to customary inert carriers.
5. Arzneimittel mit einem Gehalt an 6-Methyl-5-(2-methylen-butyryI)-benzofuran-2-carbonsäure oder einem Salz einer solchen Verbindung mit pharmakologisch verträglichen anorganischen oder organischen Basen neben üblichen inerten Trägerstoffen. 5. Medicinal products containing 6-methyl-5- (2-methylene-butyryI) -benzofuran-2-carboxylic acid or a salt of such a compound with pharmacologically acceptable inorganic or organic bases in addition to the usual inert carriers.
6. Arzneimittel mit einem Gehalt an 6-Chlor-5-(2'-methylen-butyryl)-benzoiuran-2-carbonsäure oder einem Salz einer solchen Verbindung mit pharmakologisch verträglichen anorganischen oder organischen Basen neben üblichen inerten Trägerstoffen. 6. Medicinal products containing 6-chloro-5- (2'-methylene-butyryl) -benzoiuran-2-carboxylic acid or a salt of such a compound with pharmacologically acceptable inorganic or organic bases in addition to the usual inert carriers.
In Vergleichsversuchen wurde die saluretische Wirkung einiger Verbindungen der allgemeinen Formel I unter Berücksichtigung der Toxizität gegenüber der bekannten Äthacrynsäure (vgl. die Patentschrift 3 255 241) verglichen.In comparative tests, the saluretic effect of some compounds of general formula I. taking into account the toxicity to the well-known ethacrynic acid (cf. the patent 3 255 241) compared.
a) Test-Methode (saluretische Wirkung)a) Test method (saluretic effect)
Weiblichen, nicht narkotisierten Hunden im Gjwicht von 11 bis 19 kg wurde nach Einführen eines Dauerkatheters die Harnblase vollständig entleert. Nach zwei Kontrollperioden zu je 30 Minuten applizierte man das Diureticum (Substanz + Tragant + 30 ml Wasser) mittels Magensonde. Die diuretische und saluretische Wirkung wurde nach Verabreichung der Prüfsubstanz in sieben Versuchsperioden nach je 30 Minuten erfaßt. Natrium und Kalium bestimmte man flammenphotometrisch, Chlor durch potentiometrische Titration. Der zeitliche Abstand zwischen Versuchen am gleichen Hund beträgt mindestens 8 Tage. In der Zwischenzeit erhielten die Tiere zusätzlich zur Nahrung 3 g Kochsalz pro Tag. Am Vortage des Versuches wurde diese Kochsalzlösung weggelassen und am Vorabend das Futter, jedoch nicht das Trinkwasser, aus den Boxen entfernt.Female, non-anesthetized dogs with a weight of 11 to 19 kg were given a Indwelling catheter, the urinary bladder is completely emptied. Applied after two control periods of 30 minutes each the diuretic (substance + tragacanth + 30 ml water) by means of a gastric tube. The diuretic and saluretic effect was observed depending on the administration of the test substance in seven test periods 30 minutes recorded. Sodium and potassium were determined by flame photometry, chlorine by potentiometric Titration. The time interval between attempts on the same dog is at least 8 days. In the meantime, the animals received 3 g of table salt per day in addition to their food. The day before of the experiment this saline solution was left out and the evening before the feed, but not the drinking water, removed from the boxes.
Die akute Toxizität DL50 mg/kg bestimmte man p.o. an der Maus.The acute toxicity DL 50 mg / kg was determined po on the mouse.
In der nachfolgenden Tabelle wird die gesamte ausgeschiedene Menge von Natriumionen in Milliäquivalenten innerhalb der ersten 31^ Stunden nach Verabreichung der z'i prüfenden Verbindung angegeben. Die Dosierung beträgt 1 bzw. 5 mg/kg. (Die Erhöhung der Chlorionen- und Wasser-Ausscheidung verläuft bei diesen Verbindungen ziemlich parallel zu der Natriumionen-Exkretion. Die Kaliumionen-Ausscheidung ist durchwegs geringer.)In the table below the total excreted amount of sodium ions in milliequivalents is given within the first 3 ^ 1 hours after administration of the compound under test z'i. The dosage is 1 or 5 mg / kg. (The increase in the excretion of chlorine ions and water runs quite parallel to the excretion of sodium ions in these compounds. The excretion of potassium ions is consistently lower.)
b) Geprüfte Verbindungenb) Checked connections
Die Erfindung betrifft Benzofuran-2-carbonsäuren der allgemeinen Formel I,The invention relates to benzofuran-2-carboxylic acids of the general formula I,
CH4 CH 4
IiIi
R — C — CO —R - C - CO -
COOHCOOH
in der R eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Z ein Chloratom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen bedeutet, und deren Salze mit pharmakologisch verträglichen anorganischen oder organischen Basen sowie Arzneimittel mit einem Gehalt dieser Verbindungen.in which R is an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms and Z is a chlorine atom, an alkyl or alkoxy group with 1 to 2 carbon atoms, and their salts with pharmacologically acceptable inorganic or organic bases as well as drugs containing these compounds.
Es wurde gefunden, daß die neuen Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel diuretische und saluretische Wirkung besitzen, so daß sie zur Behandlung von Störungen, welche durch mangelhafte Ausscheidung von Elektrolyten, insbesondere von Natriumchlorid verursacht -'»rden, geeignet sind. Solche Störungen sind die Ursache von Ödemen und Hypertonien. Die erfindungsgemäßen Verbindungen vermögen am Hund und am Kaninchen die Harnausscheidung sowie die Ausscheidung der Natriumionen und der Chlorionen beträchtlich zu erhöhen.It has been found that the new compounds of the general formula given above are diuretic and have saluretic effects, making them suitable for the treatment of disorders caused by deficient Elimination of electrolytes, especially caused by sodium chloride, are suitable. Such disorders are the cause of edema and hypertension. The compounds according to the invention are capable of excreting urine and sodium ions in dogs and rabbits and to increase the chlorine ions considerably.
I. 5-(2'-Methylen-butyryl)-6-methyl-benzofuran-I. 5- (2'-Methylen-butyryl) -6-methyl-benzofuran
2-carbonsäure (Beispiel 1),2-carboxylic acid (Example 1),
II. 5-(T-Methylen-butyryl)-6-chlor-benzofuran-2-carbonsäure
(Beispiel 6),
5-(2'-Methylen-butyryI)-6-methoxy-benzofuran-2-carbonsäure (Beispiel 4),
5 - (2' - Methylen - propionyl) - 6 - methyl - benzofuran-2-carbonsäure (Beispiel 2),
V. 5-(2'-Methylen-3'-methyl-butyryl)-6-methyl-(I) benzofuran-2-carbonsäure (Beispiel 3),II. 5 - (T -Methylene-butyryl) -6-chloro-benzofuran-2-carboxylic acid (Example 6),
5- (2'-Methylen-butyryI) -6-methoxy-benzofuran-2-carboxylic acid (Example 4),
5 - (2 '- methylene - propionyl) - 6 - methyl - benzofuran-2-carboxylic acid (Example 2),
V. 5- (2'-Methylen-3'-methyl-butyryl) -6-methyl- (I) benzofuran-2-carboxylic acid (Example 3),
VI. 5 - (2' - Methylen - butyryl) - 6 - äthyl - benzofuran-2-carbonsäure (Beispiel 5) undVI. 5 - (2 '- methylene - butyryl) - 6 - ethyl - benzofuran-2-carboxylic acid (Example 5) and
VII. 2,3-Dichlor-4-(2'-methylen-butyryl)-phenoxyessigsäure (Äthacrynsäure, bekannte Vergleichsverbindung). VII. 2,3-Dichloro-4- (2'-methylen-butyryl) -phenoxyacetic acid (ethacrynic acid, known comparison compound).
45 III.45 III.
IV.IV.
XFVlink
XFV
Aus der Tabelle geht hervor, daß die Verbindungen I, Die neuen Verbindungen können z. B. in Form von IL III unu IV wesentlich wirksamer und weniger Dragees oder Tabletten verwendet werden. Diese enttoxisch als die Athacrynsaure sind. Auch die Verbin- halten vorzugsweise 25 bis 500 mg einer erfindungsdungenV und VI sind der Athacrynsäure überlegen. gemäßen Verbindung und zwar 20 bis 80% neben Die Athacrynsaure ist zwar l,64mal wirksamer als die 5 üblichen inerten festen, pulverförmigen Trägerstoffen, Verbindung V aber 1 86mal toxischer. die gegebenenfalls einen Zusatz von Gleitmitteln ent-From the table it can be seen that the compounds I, The new compounds can, for. B. in the form of IL III and IV are much more effective and less coated tablets or tablets are used. These are more detoxic than the athacrynic acid. The compounds preferably 25 to 500 mg of an invention V and VI are also superior to ethacrynic acid. According to the compound, namely 20 to 80% in addition to the Athacrynsaure is 1. 64 times more effective than the 5 usual inert solid, powdery carrier substances, Compound V is 1,86 times more toxic. which may require the addition of lubricants
Die Verbindungen der oben angegebenen allgemei- halten können nen Formel I werden dadurch hergestellt, daß man eine
Verbindung der allgemeinen Formel H, B e ι s ρ ι e 1 1The compounds of the general formula I given above can be prepared by having a
Compound of the general formula H, B e ι s ρ ι e 1 1
CH2—Am 10 Rohes 5-(2'-Dimethylaminomethyl-butyryl)-6-me-CH 2 —Am 10 Rohes 5- (2'-dimethylaminomethyl-butyryl) -6-me-
I thyl-benzofurau^-carbonsäure-hydrochlorid, das da-I thyl-benzofurau ^ -carboxylic acid hydrochloride, which there-
R QH Qo f^^- durch erhalten worden ist, daß man 4,0 g 5-Butyryl-R QH Qo f ^^ - has been obtained by adding 4.0 g of 5-butyryl-
j Ij |i (il) ö-methyl-benzofuran^-carbonsäure mit 0,82 g Para-j Ij | i (il) ö-methyl-benzofuran ^ -carboxylic acid with 0.82 g para
A k λ formaldehyd und 1,64 g Dimethylamin-hydrochloridA k λ formaldehyde and 1.64 g of dimethylamine hydrochloride
Z ^ COOH 15 m 4^ m' Dioxan 5 Stunden unter Rühren am Rückfluß Z ^ COOH 15 m 4 ^ m 'dioxane for 5 hours with stirring under reflux
kocht und dann das Reaktionsgemisch im Vakuum ein-boils and then the reaction mixture in a vacuum
in der R und Z die oben angegebene Bedeutung be- dampft, wird mit 5,0 g Natriumacetat sowie 50 ml Eissitzen und Am den Rest einer sekundären organischen essig versetzt und das Gemisch 2 Stunden unter Rückßase darstellt, durch Erwärmen in Gegenwart einer nuß gekochc. Anschließend dampft man den Eisessig schwachen Base in einem hydroxylgruppenhaltigen ao im Vakuum ab, nimmt den Rückstand in 100 ml Lösungsmittel unter Abspaltung der sekundären orga- Wasser auf und säuert die wäßrige Lösung mit konzennischen Base der allgemeinen Formel III, trierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 bis 3 an.in which R and Z vaporized the meaning given above, is with 5.0 g of sodium acetate and 50 ml of ice sitting and Am added the remainder of a secondary organic vinegar and the mixture under reflux for 2 hours represents, cooked by heating in the presence of a nut. Then you steam the glacial acetic acid weak base in a hydroxyl-containing ao in vacuo, the residue is taken in 100 ml Solvents with elimination of the secondary organic water and acidifies the aqueous solution with concentration niches Base of the general formula III, trated hydrochloric acid to a pH of 2 to 3.
H Am (III) ^'e sa'zsaure Suspension wird eine Stunde bei 200CH Am (III) ^ 'e sa' z acidic suspension is one hour at 20 0 C.
gerührt. Dann nutscht man die ausgefallenen Kristalletouched. Then one sucks the precipitated crystals
zersetzt und die erhaltene Benzofuran-2-carbonsäure 25 ab, löst sie in Essigsäureäthylester, trocknet die Lösung gegebenenfalls in üblicher Weise in ein Salz mit einer mit wasserfreiem Magnesiumsulfat und dampft sie im pharmakologisch verträglichen anorganischen oder Vakuum ein. Der Rückstand wird aus wenig Essigorganischen Base überführt. säureäthylester umkristallisiert. Es werden 2,4 g Am kann als Rest einer sekundären organischen 5 - (2' - Methylen - butyryl) - 6 - methyl - benzofuran-Base zum Beispiel die Dimethylamino-, Diäthylamino-, 30 2-carbonsäure vom F. 141 bis 142°C erhalten. 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Hexahydro-lH-azepin- Die oben als Ausgangsverbindung verwendete 1-yl- oder die Morpholinogruppe bedeuten. 5-Butyryl-6-methyl-benzofuran-2-carbonsäure ist wiedecomposed and the benzofuran-2-carboxylic acid obtained, it dissolves in ethyl acetate, the solution dries optionally in the usual way in a salt with anhydrous magnesium sulfate and steamed them in pharmacologically acceptable inorganic or vacuum one. The residue is made up of a little organic vinegar Base transferred. ethyl acid ester recrystallized. 2.4 g of Am can be obtained as a residue of a secondary organic 5 - (2 '- methylene - butyryl) - 6 - methyl - benzofuran base For example, the dimethylamino, diethylamino, 2-carboxylic acid with a melting point of 141 to 142 ° C. 1-pyrrolidinyl-, piperidino-, hexahydro-1H-azepine- The starting compound used above 1-yl or the morpholino group. 5-butyryl-6-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid is like
Als schwache Basen kommen ζ Β. Natriumacetat folgt hergestellt worden:The weak bases are ζ Β. Sodium acetate has been manufactured as follows:
oder Natriumbicarbonat in Betracht; sie werden vor- 10,0 g 6-Methyl-benzofuran-2-carbonsäure (vgl.or sodium bicarbonate; they are pre- 10.0 g of 6-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid (cf.
zugsweise in Eisessig bzw. Wasser eingesetzt. 35 K. vonAuwers, Annalen der Chemie, Bd. 408,preferably used in glacial acetic acid or water. 35 K. vonAuwers, Annalen der Chemie, Vol. 408,
Die zu verwendenden Ausgangsstoffe der allgemei- S. 255 [1915]) werden in 30 ml Nitrobenzol suspen··The starting materials of the general p. 255 [1915]) to be used are suspended in 30 ml of nitrobenzene ··
nen Formel II können beispielsweise dadurch herge- diert. Man versetzt die Suspension portionenweiseA formula II can for example be produced in this way. The suspension is added in portions
stellt werden, daß man eine Benzofuran-2-carbonsäure unter Eiskühlung so mit 28,0 g Aluminiumchlorid, daßprovides that a benzofuran-2-carboxylic acid with ice-cooling so with 28.0 g of aluminum chloride that
der allgemeinen Formel IV, eine Reaktionsternperatur von 100C eingehalten wird.of the general formula IV, a reaction temperature of 10 0 C is maintained.
^ 40 Dann tropft man innerhalb von 30 Minuten bei der-^ 40 Then drip within 30 minutes at the-
\ selben Temperatur 9,0 g Buttersäurechlorid zu dem\ the same temperature 9.0 g of butyric acid chloride to the
|! /Iy1 Gemisch. Anschließend wird das Gemisch 24 Stunden|! / Iy 1 mixture. The mixture is then used for 24 hours
/\ ' _.--■· V ' bei 250C gerührt, dann auf 300 g Eis und 50 ml kon-/ \ '_.-- ■ · V ' stirred at 25 0 C, then on 300 g of ice and 50 ml con-
Z υ COOH zentrierter Salzsäure gegossen und die salzsaure Sus-Poured Z υ COOH centered hydrochloric acid and the hydrochloric acid sus-
45 pension zweimal mit je 300 ml Äthej ausgezogen. Man45 board pulled out twice with 300 ml of Äthej each. Man
in der Z die in den Verbindungen der allgemeinen wäscht hierauf die vereinigten Ätherlösungen mitin the Z that in the compounds of the general washes the combined ethereal solutions with it
Formel I angegebene Bedeutung besitzt, in einer Wasser und extrahiert sie zweimal mit je 100 ml ge-Formula I has the meaning given, in a water and extracted it twice with 100 ml each
Friedel-Crafts Reaktion mit einem Carbonsäurechlorid sättigter Natriumbicarbonatlösung. Der Natrium-Friedel-Crafts reaction with a carbonic acid chloride saturated sodium bicarbonate solution. The sodium
der allgemeinen Formel IVa, bicarbonatextrakt wird mit konzentrierter Salzsäureof the general formula IVa, bicarbonate extract is made with concentrated hydrochloric acid
j^ Qy^ COCl (IVa) s° auf einen pH-Wert von 2 bis 3 eingestellt und die ent-j ^ Qy ^ COCl (IVa) s ° adjusted to a pH value of 2 to 3 and the ent-
2 standene Suspension 1 Stunde bei Raumtemperatur 2 standing suspension for 1 hour at room temperature
in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, in gerührt. Man nutscht die ausgefallenen Kristalle ab,in which R has the meaning given above, in stirred. One sucks off the precipitated crystals,
Gegenwart von Aluminiumchlorid und Nitrobenzol zu wäscht sie mit Wasser und löst sie in Essigsäureäthyl-The presence of aluminum chloride and nitrobenzene washes them with water and dissolves them in ethyl acetate
den entsprechenden 5-Alkanoylverbindungen umsetzt ester. Die Essigsäureäthylesterlösung wird mit wasser- und diese anschließend in einer Mannich-Reaktion mit 55 freiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuumthe corresponding 5-alkanoyl compounds are converted into esters. The ethyl acetate solution is washed with water and this is then dried in a Mannich reaction with free magnesium sulfate and in vacuo
Formaldehyd oder Paraformaldehyd und einer sekun- eingedampft. Durch fraktionierte Umkristallisation desFormaldehyde or paraformaldehyde and evaporated for a second. By fractional recrystallization of the
dären organischen Base umsetzt. Rückstandes aus Essigsäureäthylester-Dioxan (2:1)converts the organic base. Residue from ethyl acetate-dioxane (2: 1)
In den erfindungsgemäßen Verbindungen der allge- wird die 5-Butyryl-6-methyl-benzofuran-2-carbonsäure5-Butyryl-6-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid is generally used in the compounds according to the invention
meinen Formell kann R z.B. die Methyl-, Äthyl-, vom F. 155 bis 157°C erhalten.In formal terms, R can, for example, be methyl, ethyl, from 155 to 157 ° C.
Propyl- oder Isopropylgruppe und Z die Methyl-, 60 . .Propyl or isopropyl group and Z the methyl, 60. .
Äthyl- bzw. Methoxy- oder Äthoxygruppe bedeuten. Beispiel i Mean ethyl or methoxy or ethoxy group. Example i
Für die Herstellung von Salzen eignen sich pharma- Rohes 6-Methyl-5-[2'-(dimethylaminomethyl)-pro-Pharmaceutical raw 6-methyl-5- [2 '- (dimethylaminomethyl) -pro-
kologisch verträgliche anorganische oder organische pionyl]-benzofuran-2-carbonsäure-hydrochlorid, dasecologically acceptable inorganic or organic pionyl] -benzofuran-2-carboxylic acid hydrochloride, the
Basen wie Alkali- oder Erdalkalihydroxide, Carbonate aus 4,6 g 6-Methyl-5-propionyl-benzofuran-2-carbon- oder Bicarbonate, Triäthanolamin oder Cholin. Die 65 säure (F. 180 bis 1820C aus Dioxan umkristallisiert),Bases such as alkali or alkaline earth metal hydroxides, carbonates from 4.6 g of 6-methyl-5-propionyl-benzofuran-2-carbonates or bicarbonates, triethanolamine or choline. The 65 acid (mp 180 to 182 0 C recrystallized from dioxane),
erfindungsgemäßen Verbindungen werden Vorzugs- 0,7 g Paraformaldehyd und 1,9 g Dimethylaminhydro-Compounds according to the invention are preferred 0.7 g of paraformaldehyde and 1.9 g of dimethylamine hydro-
weise peroral verabreicht. Die täglichen Dosen liegen chlorid gemäß Beispiel 1 hergestellt worden ist, wirdadministered orally. The daily doses are chloride produced according to Example 1
zwischen 50 und 1000 mg für erwachsene Patienten. mit 2,5 g Natriumacetat in 25 ml Eisessig nach der imbetween 50 and 1000 mg for adult patients. with 2.5 g of sodium acetate in 25 ml of glacial acetic acid according to the im
5 65 6
Beispiel 1 beschriebenen Methode in die 6,-Methyl- temperatur auf 30 bis 400C, indem man kühlt An-Example 1 described method in the 6, -Methyl- temperature to 30 to 40 0 C by cooling an
5-(2'-methylen-propionyl)-benzofuran-2-carbonsäure schließend wird das Reaktionsgemisch 30 Minuten bei5- (2'-methylen-propionyl) -benzofuran-2-carboxylic acid, the reaction mixture is then 30 minutes
vom F. 185 bis 186° C (aus Essigsäureäthylester um- Raumtemperatur und 30 Minuten bei 800C gerührtfrom mp 185 to 186 ° C (from ethyl acetate around room temperature and stirred at 80 0 C for 30 minutes
kristallisiert) übergeführt. und auf 1 Liter Eiswasser gegossen. Hierauf wäschtcrystallized) transferred. and poured onto 1 liter of ice water. Then washes
5 man die wäßrige, alkalische Lösung zweimal mit je5 one the aqueous, alkaline solution twice with each
B e ι s ρ ι e 1 3 300 ml Äther, säuert sie mit konzentrierter SalzsäureBe e ι s ρ ι e 1 3 300 ml of ether, acidify them with concentrated hydrochloric acid
Rohes 6-Meti.yl-5-[2'-(dimethylaminomethyl)-3'-me- auf einen pH-Wert von 2 bis 3 an und saugt das aus-Raw 6-Meti.yl-5- [2 '- (dimethylaminomethyl) -3'-me- to a pH value of 2 to 3 and sucks the
thyl-butyryl]-benzofuran-2-carbonsäure-hydrochlorid, gefallene Rohprodukt ab. Das Rohprodukt wird ausethyl-butyryl] -benzofuran-2-carboxylic acid hydrochloride, precipitated crude product. The crude product is made from
das gemäß Beispiel 1 aus 6-Methyl-5-(3'-methyl- Äthanol umkristallisiert und im Vakuum bei 8O0C butyryl)-benzofuran-2-cavbonsäure(F. 154 bis 1560C), lo getrocknet. Man erhält 27 g 6-Äthyl-benzofuran-recrystallized according to Example 1 from 6-methyl-5- (3'-methyl-ethanol and dried in vacuo at 8O 0 C butyryl) -benzofuran-2-cavboxylic acid (M. 154 to 156 0 C), lo . 27 g of 6-ethylbenzofuran are obtained
Paraformaldehyd und Dimethylaminhydrochlorid er- 2-carbonsäure vom F. 152 bis 154° C.
halten worden ist, wird wie im Beispiel 1 beschriebenParaformaldehyde and dimethylamine hydrochloride-2-carboxylic acid with a temperature of 152 to 154 ° C.
has been held is as described in Example 1
mit Natriumacetat und Eisessig zu 6-Methyl-5-(2'-me- Beispiel 6
thylen-3'-methyl-butyryl)-benzofuran-2-carbonsäurewith sodium acetate and glacial acetic acid to 6-methyl-5- (2'-me- Example 6
ethylene-3'-methyl-butyryl) -benzofuran-2-carboxylic acid
vom F. 153 bis 1540C (aus Essigsäureäthylester) um- i5 Rohes o-Chlor-S-p'-CdimethylaminomethyO-buty-from F. 153 to 154 0 C (from ethyl acetate) um- i 5 crude o-chloro-S-p'-CdimethylaminomethyO-buty-
gesetzt. rylj-benzofuran^-carbonsäure-hydrochlorid, das ausset. rylj-benzofuran ^ -carboxylic acid hydrochloride, which consists of
DjJi4 1,0 g 6 - Chlor - 5 - buty ryl - benzof uran - 2 - carbonsäure,DjJi 4 1.0 g 6 - chlorine - 5 - buty ryl - benzof uran - 2 - carboxylic acid,
μ 0,16 g Paraformaldehyd und 0,385 g Dimethylamin- μ 0.16 g paraformaldehyde and 0.385 g dimethylamine
Rohes 6-Methoxy-5-[2'-(dimethylarninomethyl)-bu- hydrochlorid, wie im Beispiel 1 beschrieben, erhalten tyryl]-benzofuran-2-carbonsäure-hydrochlorid, das ge- 20 worden ist, wird gemäß Beispiel 1 mit NatriumacetatOf crude 6-methoxy-5- [2 '- (dimethylarninomethyl) -bu- hydrochloride as described in Example 1, obtained tyryl] -benzofuran-2-carboxylic acid hydrochloride, the overall 20 is, Example 1 is in accordance with sodium acetate
maß Beispiel 1 aus ö-Methoxy-S-butyryl-benzofuran- und Eisessig zu 6-Chlor-5-(2'-methylen-butyryl)-benzo-measured example 1 from ö-methoxy-S-butyryl-benzofuran and glacial acetic acid to 6-chloro-5- (2'-methylene-butyryl) -benzo-
2-carbonsäure (F. 189 bis 19O0C aus Essigester), Para- furan-2-carbonsäure vom F. 188 bis 1890C (aus2-carboxylic acid (mp 189 to 19O 0 C from ethyl acetate), para-furan-2-carboxylic acid from mp 188 to 189 0 C (from
formaldehyd und Dimethylaminhydrochlorid herge- Benzol-Essigsäureäthylester) umgesetzt,formaldehyde and dimethylamine hydrochloride produced by benzene-ethyl acetate) reacted,
stellt worden ist, wird wie im Beispiel 1 beschrieben Die oben als Ausgangsverbindung verwendete mit Natriumacetat und Eisessig zu 6-Methoxy-5-(2'-me- 25 6-Chlor-5-butyryl-benzofuran-2-carbonsäure ist wieas described in Example 1 is used as the starting compound above with sodium acetate and glacial acetic acid to 6-methoxy-5- (2'-me-25 6-chloro-5-butyryl-benzofuran-2-carboxylic acid is like
thylen-butyryl)-benzofuran-2-carbonsäure vom F. 153 folgt hergestellt worden:ethylene-butyryl) -benzofuran-2-carboxylic acid of F. 153 has been prepared as follows:
bis 1540C (aus Benzol) umgesetzt. 80 g 2-Chlor-4-hydroxy-butyrophenon (vgl. belgi-to 154 0 C (from benzene) implemented. 80 g of 2-chloro-4-hydroxy-butyrophenone (see Belgian
. . sehe Patentschrift 612 755) werden in 400 ml Wasser. . see patent specification 612 755) are in 400 ml of water
ö e 1 s ρ 1 e 1 5 aufgeschlämmt. Dann werden 100 ml 4-n Natronlaugeö e 1 s ρ 1 e 1 5 slurried. Then 100 ml of 4N sodium hydroxide solution are added
Rohes 6-Äthyl-5-[2'-(dimethylaminomethyl)-buty- 30 zugegeben, wobei eine klare Lösung entsteht, die mitCrude 6-ethyl-5- [2 '- (dimethylaminomethyl) -buty- 30 added, whereby a clear solution is formed, which with
ryl]-benzofuran-2-carbonsäure-hydrochlorid, das aus 20 g Natriumborhydrid versetzt und anschließendryl] -benzofuran-2-carboxylic acid hydrochloride, which is mixed from 20 g of sodium borohydride and then
6-ÄthyI-5-butyryl-benzof uran -2-carbonsäure, Para- 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wird. Dann6-Ethyl-5-butyryl-benzofurane -2-carboxylic acid, Para- is stirred for 5 hours at room temperature. then
formaldehyd und Dimethylaminhydrochlorid analog kühlt man die Lösung mit Eis und gibt tropfenweiseformaldehyde and dimethylamine hydrochloride analogously, the solution is cooled with ice and added dropwise
Beispiel 1 erhalten worden ist, wird gemäß Beispiel 1 konzentrierte Salzsäure hinzu, bis ein pH-Wert von mit Natriumacetat und Eisessig in die 6-Äthyl- 35 3 bis 4 erreicht ist. Man rührt hierauf die SuspensionExample 1 has been obtained, concentrated hydrochloric acid is added according to Example 1 until a pH of with sodium acetate and glacial acetic acid in the 6-ethyl- 35 3 to 4 is reached. The suspension is then stirred
5 - (2' - methylen - butyryl) - benzof uran - 2 - carbonsäure eine weitere halbe Stunde, nutscht dann die gebildeten5 - (2 '- methylene - butyryl) - benzofurane - 2 - carboxylic acid for another half an hour, then sucks the formed
vom F. 121 bis 122° C (aus Benzol) übergeführt. Kristalle von 3-Chlor-4-(l'hydroxy-butyl)-phenol ab,transferred from the mp 121 to 122 ° C (from benzene). Crystals of 3-chloro-4- (l'hydroxy-butyl) -phenol from,
Die oben als Ausgangsverbindung verwendete die sofort im Rohzustand weiterverwendet werden.The one used above as the starting compound which can be used immediately in its raw state.
o-Äthyl-S-butyryl-benzofuran-^-carbonsäure ist wie im Die erhaltene, feuchte Kristallmasse von 3-Chlor-o-Ethyl-S-butyryl-benzofuran - ^ - carboxylic acid is as in The obtained, moist crystal mass of 3-chlorine
Beispiel 1 beschrieben aus o-Äthyl-benzofuran^-car- 40 4-(l'-hydroxy-butyl)-phenol wird zu einer Lösung vonExample 1 described from o-ethyl-benzofuran ^ -car- 40 4- (l'-hydroxy-butyl) -phenol becomes a solution of
bonsäure durch Umsetzung mit Buttersäurechlorid in 200 g Natriumhydroxid in 500 ml Wasser gegeben, dieBonsäure by reaction with butyric acid chloride in 200 g of sodium hydroxide in 500 ml of water, the
Gegenwart von Aluminiumchlorid und Nitrobenzol entstandene Lösung auf 70 C erwärmt und währendIn the presence of aluminum chloride and nitrobenzene, the resulting solution is heated to 70 ° C. and during
hergestellt worden. Die 6-Äthyl-5-butyryl-benzofuran- 2 Stunden werden 150 g Chloroform zugetropft. Diehas been manufactured. The 6-ethyl-5-butyryl-benzofuran 2 hours are added dropwise 150 g of chloroform. the
2-carbonsäure schmilzt bei 152 bis 153°C (aus Essig- Temperatur des Reaktionsgemisches muß während der2-carboxylic acid melts at 152 to 153 ° C (from the vinegar temperature of the reaction mixture must be during the
säureäthylester). 45 Zugabe 70 bis 80cC betragen. Man rührt das Gemischacid ethyl ester). 45 addition 70 to 80 c C. The mixture is stirred
Die 6-Äthyl-benzofuran-2-carbonsäure ist nach fol- 20 Minuten bei 700C weiter und kühlt dann auf Raum-The 6-ethyl-benzofuran-2-carboxylic acid is after fol- 20 minutes at 70 0 C and then cools to room
gender Methode hergestellt worden: temperatur ab. Die dabei ausfallende gelbe Kristall-gender method: temperature from. The resulting yellow crystal
50,0 g m-Äthylphenol, 55,0 g Apfelsäure und 100 ml masse, die aus dem Natriumsalz des 3-Chlor-4-(l'-hy-50.0 g of m-ethylphenol, 55.0 g of malic acid and 100 ml of the mass obtained from the sodium salt of 3-chloro-4- (l'-hy-
konzentrierte Schwefelsäure werden unter Rühren droxy-butyl)-2-formyl-phenol besteht, wird abege-concentrated sulfuric acid is made up of droxy-butyl) -2-formyl-phenol with stirring.
langsam auf 130° C erwärmt und 20 Minuten bei dieser 50 nutscht, das Filtrat mit konzentrierter Salzsäure aufslowly heated to 130 ° C and sucked at this 50 for 20 minutes, the filtrate with concentrated hydrochloric acid
Temperatur weitergerührt. Dann wird das Reaktions- einen pH-Wert von 2 bis 3 eingestellt und zweimal mitTemperature continued to stir. Then the reaction is adjusted to a pH of 2 to 3 and twice with
gemisch auf 2 kg Eis gegossen und dreimal mit je je 100 ml Äther ausgeschüttelt. Die vereinigten Äther-Pour the mixture onto 2 kg of ice and shake it out three times with 100 ml of ether each time. The united etheric
500 ml Äther extrahiert. Der vereinigte Ätherextrakt auszüge werden mit 100 ml Wasser gewaschen und mit500 ml of ether extracted. The combined ether extract extracts are washed with 100 ml of water and washed with
wird mit 200 ml Wasser und mit 200 ml konzentrierter 200 ml konzentrierter Natriumbisulfitlösung 10 Stun-with 200 ml of water and with 200 ml of concentrated 200 ml of concentrated sodium bisulfite solution for 10 hours
wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über 55 den gerührt. Dann werden die erhaltenen Kristalle,Washed aqueous sodium bicarbonate solution, stirred over 55 the. Then the obtained crystals,
Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Als bestehend aus dem Bisulfit-Addukt des 3-Chlor-Magnesium sulfate dried and evaporated. As consisting of the bisulfite adduct of the 3-chloro
Rückstand wird rohes 7-Äthyl-cumarin erhalten. 4-(i '-hydroxy-butyl)-6-formylphenols, abgenutscht.mitCrude 7-ethyl-coumarin is obtained. 4- (i'-hydroxy-butyl) -6-formylphenol, suction filtered with
30,4 g des obigen rohen 7-Äthyl-cumarins werden in 50 ml Äther und 50 ml Wasser gewaschen. Anschlie-30.4 g of the above crude 7-ethyl-coumarin are washed in 50 ml of ether and 50 ml of water. Subsequent
40 ml Chloroform gelöst und unter Rühren mit 29,0 g ßend schlämmt man die Kristalle in 100 ml Wasser auf,40 ml of chloroform are dissolved and the crystals are suspended in 100 ml of water while stirring with 29.0 g.
Brom in 20 ml Chloroform tropfenweise versetzt. Man 60 übergießt das Gemisch mit 100 ml Äther, gibt 15 mlBromine in 20 ml of chloroform was added dropwise. 100 ml of ether are poured over the mixture and 15 ml are added
hält die Temperatur des Reaktionsgemisches durch konzentrierte Salzsäure dazu und rührt das Gemischthe temperature of the reaction mixture is maintained by means of concentrated hydrochloric acid and the mixture is stirred
gelegentliches Kühlen mit einem Eisbad zwischen 20 2 Stunden, wobei die Kristalle in Lösung gehen. Dieoccasional cooling with an ice bath for between 20 and 2 hours, during which time the crystals go into solution. the
und 25° C. Anschließend wird das Reaktionsgemisch Ätherschicht wird dann abgetrennt, mit 50 ml Wasserand 25 ° C. Then the reaction mixture ether layer is then separated off with 50 ml of water
20 Minuten bei Raumtemperatur weitergerührt und im gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und ein-Stirred for 20 minutes at room temperature and washed in, dried over magnesium sulfate and
Wasserstrahlvakuum bei 500C eingedampft. Man 65 gedampft. Als Rückstand werden 6,5 g 3-Chlor-Evaporated water jet vacuum at 50 0 C. Man 65 steamed. The residue is 6.5 g of 3-chloro
trägt dann den Rückstand portionenweise in eine 4-(l'-hydroxy-butyl)-6-formyl-phenol erhalten.then carries the residue in portions into a 4- (l'-hydroxy-butyl) -6-formyl-phenol.
Lösung von 80,0 g Kaliumhydroxid in 160 ml Äthanol 6,5 g des obigen rohen 3-Chlor-4-(l'-hydroxy-butyl)-Solution of 80.0 g of potassium hydroxide in 160 ml of ethanol 6.5 g of the above crude 3-chloro-4- (l'-hydroxy-butyl) -
ein. die auf 3O0C erwärmt ist, und hält die Reaktions- 6-formyl-phenols werden in 30 ml Methyläthylketona. which is heated to 3O 0 C, and keeps the reaction 6-formyl-phenol in 30 ml of methyl ethyl ketone
7 87 8
gelöst, die Lösung mit 4,0 g Pottasche versetzt und das trocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus
Gemisch unter Rühren auf Rückflußtemperatur er- Benzol-Essigester (1:1) umkristallisiert, wobei 1,2 £
wärmt. Dann werden im Verlaufe von 10 Minuten o-Chlor-S-butyryl-benzofuran^-carbonsäure vom F,
8 g Brommalonsäurediäthylester zugetropft und darauf 214 bis 215° C erhalten werden,
das Reaktionsgemisch 5 Stunden unter Rückfluß ge- 5 .
rührt. Anschließend destilliert man das Lösungsmittel Beispiel 7
ab, nimmt den Rückstand in 50 ml Wasser auf, gibt 1000 g 6-MethyI-5-(2'-methylen-butyryl)- benzofukofizentrierte
Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 3 ran-2-carbonsäure werden mit 550 g Lactose und 292 g
hinzu und schüttelt das Gemisch zweimal mit je 100 ml Kartoffelstärke vermischt, die Mischung wird mit einer
Äther aus. Die vereinigten Ätherlösungen werden nach io wäßrigen Lösung von 8 g Gelatine befeuchtet und
Waschen mit 100 ml Wasser über Magnesiumsulfat durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt
getrocknet und eingedampft, der Rückstand wird mit man 60 g Kartoffelstärke, 60 g Talk, 10 g Magnesiumeiner
Lösung aus 5 g Kaliumhydroxid, 5 ml Wasser stearat und 20 g kolloidales Siliciumdioxid hinzu und
und 50 ml Äthanol versetzt und das Gemisch 2 Stunden preßt die Mischung zu 10 000 Tabletten von je 200 mg
unter Rückfluß gekocht. Dann werden zu der Mischung 15 Gewicht und 100 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschten-200
ml Wasser zugegeben und die wäßrig-alkalische falls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der
Lösung wird zweimal mit je 100 ml Äther gewaschen. Dosierung versehen werden können.
Die wäßrige Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure . .
angesäuert und ausgeäthert. Der Ätherextrakt wird Beispiel 8
hierauf getrocknet und eingedampft. Der erhaltene 20 Aus 1000 g 6-Methyl-5-(2'-methylen-butyryl)-benzo-Rückstand
kristallisiert beim Stehen. Durch Um- furan-2-carbonsäure, 379 g Lactose und der wäßrigen
kristallisation aus Benzol erhält man 1,8 g 6-Chlor- Lösung von 6 g Gelatine in 100 ml Wasser stellt man
5-(l'-hydroxy-butyl)-benzofuran-2-carbonsäure vom F. ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit 10 g
194 bis 1960C. kolloidalem Siliciumdioxid, 40 g Talk, 60 g Kartoffel-1,8
g der obigen 6-Chlor-5-(l'-hydroxy-butyl)-benzo- 25 stärke und 5 g Magnesiumstearat mischt und zu
furan-2-carbonsäure werden in 20 ml Aceton gelöst, 10 000 Dragee-Kernen preßt. Diese werden anschliedie
Lösung wird auf 0°C gekühlt und mit einer Lösung ßend mit einem konzentrierten Sirup aus 533,5 g kristalaus
0,54 g Chromtrioxid in 0,5 ml konzentrierter lisierter Saccharose, 20 g Schellack, 75 g arabischem
Schwefelsäure und 1,5 ml Wasser versetzt. Das Reak- Gummi, 250 g Talk, 20 g kolloidalem Siliciumdioxid
tionsgemisch wird 30 Minuten gerührt, dann zwischen 30 und 1,5 g Farbstoff überzogen und getrocknet. Die
100 ml Äther und 100 ml Wasser verteilt, die Äther- erhaltenen Dragees wiegen je 240 mg und enthalten je
schicht wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat ge- 100 mg Wirkstoff.dissolved, the solution was mixed with 4.0 g of potash and dried and evaporated. The residue is recrystallized from a mixture of benzene-ethyl acetate (1: 1) with stirring at reflux temperature, warmed by 1.2 pounds . Then in the course of 10 minutes o-chloro-S-butyryl-benzofuran ^ -carboxylic acid from F, 8 g of bromomalonic acid diethyl ester are added dropwise and 214 to 215 ° C are obtained thereupon,
the reaction mixture refluxed for 5 hours.
stirs. The solvent in Example 7 is then distilled
from, takes up the residue in 50 ml of water, gives 1000 g of 6-MethyI-5- (2'-methylen-butyryl) - benzofuco-centered hydrochloric acid up to a pH of 3 ran-2-carboxylic acid with 550 g of lactose and Add 292 g and shake the mixture twice with 100 ml of potato starch each time, the mixture is extracted with an ether. The combined ether solutions are moistened with an aqueous solution of 8 g of gelatin and washed with 100 ml of water over magnesium sulfate and granulated through a sieve. After drying, mix, dry and evaporate, the residue is mixed with 60 g of potato starch, 60 g of talc, 10 g of a solution of 5 g of potassium hydroxide, 5 ml of water stearate and 20 g of colloidal silicon dioxide and 50 ml of ethanol and the mixture 2 Hours, the mixture is refluxed to give 10,000 tablets of 200 mg each. Then 15 weight and 100 mg active ingredient content, the desired 200 ml of water are added to the mixture and the aqueous-alkaline, if with partial notches for a finer adjustment of the solution, is washed twice with 100 ml of ether each time. Dosage can be provided.
The aqueous solution is made with concentrated hydrochloric acid. .
acidified and etherified. The ether extract is Example 8
then dried and evaporated. The obtained 20 from 1000 g of 6-methyl-5- (2'-methylen-butyryl) -benzo residue crystallizes on standing. Umfuran-2-carboxylic acid, 379 g of lactose and aqueous crystallization from benzene give 1.8 g of 6-chlorine solution of 6 g of gelatin in 100 ml of water, and 5- (l'-hydroxy-butyl) - benzofuran-2-carboxylic acid from F. a granulate which, after drying, is mixed with 10 g of 194 to 196 ° C. colloidal silicon dioxide, 40 g of talc, 60 g of potato-1.8 g of the above 6-chloro-5- ( l'-hydroxy-butyl) -benzo-starch and 5 g magnesium stearate are mixed and furan-2-carboxylic acid is dissolved in 20 ml acetone, 10,000 coated tablets are pressed. The solution is then cooled to 0 ° C and treated with a solution containing a concentrated syrup of 533.5 g of crystalline 0.54 g of chromium trioxide in 0.5 ml of concentrated lized sucrose, 20 g of shellac, 75 g of Arabic sulfuric acid and 1, 5 ml of water are added. The reac gum, 250 g of talc, 20 g of colloidal silicon dioxide tion mixture is stirred for 30 minutes, then coated between 30 and 1.5 g of dye and dried. The 100 ml of ether and 100 ml of water are distributed, the dragees obtained from ether weigh 240 mg each and each layer contains 100 mg of active ingredient, which is separated over magnesium sulfate.
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