ES2229331T3 - Compuestos de dihidrobenzofurano utilizados como agentes antiinflamatorios. - Google Patents
Compuestos de dihidrobenzofurano utilizados como agentes antiinflamatorios.Info
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Abstract
UN COMPUESTO QUE TIENE LA ESTRUCTURA (I) EN LA QUE (A) N ES DE 1 A 3 APROXIMADAMENTE; (B) X SE SELECCIONA DEL GRUPO QUE CONSISTE EN O, S, SO O SO 2 ; (C) Y ES, INDEPENDIENTEMENTE, HIDROGENO O ALQUILO LINEAL, RAMIFICADO O CICLICO QUE TIENE DE 1 A 4 ATOMOS DE CARBONO APROXIMADAMENTE, O LOS Y SE UNEN ENTRE SI PARA FORMAR UN ANILLO ALCANILO QUE TIENE DE 3 A 7 ATOMOS APROXIMADAMENTE; (D) Z ES HIDROGENO O ALQUILO LINEAL, RAMIFICADO O CICLICO QUE TIENE DE 3 A 10 ATOMOS APROXIMADAMENTE DISTINTOS DE LOS DEL HIDROGENO; (E) W ES O O S; Y (F) R 1 , R 2 Y R 3 SIN, INDEPENDIENTEMENTE, HIDROGENO, ALQUILO LINEAL, RAMIFICADO O CICLICO QUE TIENE DE 1 A 10 ATOMOS DE CARBONO, ARILO, HETEROCICLILO, HETEROARILO, HIDROXI O ALCOXI; O R 1 , R 2 O R 3 SE PUEDEN UNIR PARA FORMAR UNO O MAS ANILLOS, TENIENDO CADA ANILLO DE 3 A 7 ATOMOS APROXIMADAMENTE, PUDIENDO SER DE 1 A 3 ATOMOS HETEROATOMOS: COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE COMPRENDEN TALES COMPUESTOS, Y METODOS PARA EL TRATAMIENTO DE INFLAMACIONES O DE DOLORES UTILIZANDO TALES COMPUESTOS.
Description
Compuestos de dihidrobenzofurano utilizados como
agentes antiflamatorios.
Dihidrobenzofurano y compuestos relacionados
útiles como agentes anti-inflamatorios.
La presente invención se refiere a fármacos
antiinflamatorios no esteroideos, particularmente a
dihidrobenzofurano sustituido y a compuestos relacionados.
Se ha descubierto que ciertos compuestos de
dihidrobenzofurano y otros compuestos relacionados estructuralmente
con el mismo tienen actividades que alteran enfermedades
significativas. Tales compuestos, los procesos para fabricarlos y
sus usos se han descrito en las siguientes referencias: Patente de
Estados Unidos Nº 4.670.457 expedida a Dona, Romeo & Como el 2
de junio de 1987; Patente de Estados Unidos Nº 4.849.428 expedida a
Dobson, Loomans, Matthews & Miller el 18 de julio de 1989;
Publicación de Patente Japonesa Nº 53-005178 de
Yoshitomi Pharm. Ind. KK publicada el 1 de enero de 1978; Hammond,
M. L, I. E. Kopka, R. A. Zambias, C. G. Caldwell, J. Boger, F.
Baker, T. Bach, S. Luell & D. E. Macintyre,
"2,3-Dihydro-5-benzofuranols
as Antioxidant-Based Inhibitors of Leukotriene
Biosynthesis", J. Med. Chem., Vol. 32 (1989), p.
1006-1020; Ortiz de Monteliano, P. R & M. A.
Correia, "Suicidal Destruction of Cytochrome P-450
during Oxidative Drug Metabolism", Ann. Rev. Pharmacol.
Toxicol., Vol. 23 (1983), p. 481-503;
Chakrabarti, J.K., R.J. Eggleton, P.T. Gallagher, J. Harvey, T.A.
Hicks, E.A. Kitchen, y C.W. Smith,
"5-Acyl-3-substituted-benzofuran-2(3H)-ones
as Potential Anti-inflammatory Agents", J.
Med. Chem., Vol. 30 (1987), p. 1663-1668.
Es un objeto de la presente invención
proporcionar compuestos que tienen actividad antiinflamatoria,
analgésica y/o antioxidante eficaz.
Es un objeto adicional de la presente invención
proporcionar tales compuestos que causan pocos efectos secundarios
adversos.
También es un objeto de la presente invención
proporcionar métodos para tratar la inflamación y/o dolor usando los
compuestos de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención que
tienen la estructura:
en la
que
(a) n es de aproximadamente 1 a aproximadamente
3,
(b) X se selecciona entre el grupo compuesto por
O, S, SO o SO_{2};
(c) Y es independientemente hidrógeno o alquilo
cíclico de cadena lineal o ramificada que tiene 1 a 3 átomos de
carbono, o las Y están unidas formando un anillo alcanilo que tiene
de 3 a 7 átomos de carbono;
(d) Z es alquilo cíclico de cadena lineal o
ramificada que tiene de 3 a 10 átomos distintos de hidrógeno;
(e) W es O o S; y
(f) R_{1}, R_{2} y R_{3} son
independientemente hidrógeno, alquilo cíclico de cadena lineal o
ramificada que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, arilo,
heterociclilo, heteroarilo, hidroxi o alcoxi; o R_{1}, R_{2} y
R_{3} pueden unirse forman uno o más anillos que tiene cada uno de
3 a 7 átomos en donde de uno a tres átomos pueden ser
heteroátomos.
Como se usa en este documento, a menos que se
indique lo contrario, "alquilo" o "alcanilo" significa una
cadena hidrocarburo lineal, ramificada o cíclica, saturada o
insaturada, sustituida o no sustituida. Los alquilos preferido son
C_{1}-C_{10}; se prefieren más los
C_{1}-C_{6}; se prefieren especialmente los
C_{1}-C_{3}. Los alquilo preferidos son de
cadena lineal. Los alquilo ramificados preferidos tienen una o dos
ramificaciones, preferiblemente una ramificación. Los alquilos
cíclicos preferidos son monocíclicos o son una cadena lineal con un
extremo monocíclico. Los alquilo preferidos son saturados. Los
alquilo insaturados tienen uno o más dobles enlaces y/o uno o más
triples enlaces. Los alquilo insaturados preferidos tienen uno o dos
dobles enlaces o un triple enlace, más preferiblemente un doble
enlace. Los alquilo preferidos no están sustituidos. Los alquilo
sustituidos preferidos están mono-, di-, o trisustituidos, más
preferiblemente monosustituidos. Los sustituyentes alquilo
preferidos incluyen halo, hidroxi, oxo, alcoxi (por ejemplo, metoxi,
etoxi, propoxi, butoxi, pentoxi), ariloxi (por ejemplo, fenoxi,
clorofenoxi, toliloxi, metoxifenoxi, benciloxifenoxi,
alquiloxicarbonilfenoxi, aciloxifenoxi), aciloxi (por ejemplo,
propioniloxi, benzoiloxi, acetoxi), carbamoiloxi, carboxi, mercapto,
alquiltio, aciltio, ariltio (por ejemplo, feniltio, clorofeniltio.
alquilfeniltio, alcoxifeniltio, benciltio,
alquiloxicarbonilfeniltio), arilo (por ejemplo, fenilo, tolilo,
alquiloxifenilo, alquiloxicarbonilfenilo, halofenilo),
heterociclilo, heteroarilo, amino (por ejemplo, amino, mono- y
di-alcanilamino C_{1}-C_{3},
metilfenilamino, metilbencilamino), alcanilamido
C_{1}-C_{3}, ureido,
N'-alquilureido,
N',N'-dialquilureido,
N',N',N-trialquilureido, guanidino,
N'-alquilguanidino,
N',N''-dialquilguanidino o alcoxicarbonilo.
Como se usa en este documento, "alcoxi"
significa -O-alquilo.
Como se usa en este documento, "arilo"
significa un resto que tienen un anillo aromático sustituido o no
sustituido que tienen de 6 a 10 átomos de carbono. Los arilo
preferidos son fenilo y naftilo; el arilo más preferido es fenilo.
Los arilos preferidos no están sustituidos. Los arilo sustituidos
preferidos están mono-, di- o tri-sustituidos, más
preferiblemente monosustituidos. Los sustituyentes arilo preferidos
incluyen hidroxi, mercapto, halo, metilo, etilo y propilo.
Como se usa en este documento,
"heterociclilo" significa un resto que tienen un anillo no
aromático saturado o no saturado que tiene de 3 a 8 átomos en el
anillo, incluyendo de 2 a 6 átomos de carbono y de 1 a 4
heteroátomos seleccionados entre O, S y N. Los heterociclos
preferidos están saturados. Los heterociclos preferidos tienen 5 ó 6
átomos en el anillo incluyendo 1 o 2 heteroátomos en el anillo,
también preferiblemente 1 heteroátomo en el anillo. Algunos
heterociclos específicos preferidos incluyen piperidinilo,
tetrahidrotienilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo,
tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo,
tetrahidrofuranilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo,
isoxazolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, azepinilo,
oxepinilo, tiepinilo, triazolidinilo, tetrazolidinilo. Los
heterociclos están sustituidos o no sustituidos, preferiblemente no
sustituidos. Los heterociclos preferidos están mono-, di- o
trisustituidos, más preferiblemente monosustituidos. Los
sustituyentes heterociclo preferidos incluyen alquilo, halo,
hidroxi, alcoxi, ariloxi, carboxi, carbamoiloxi, tio, amino, amido,
ureido, guanidino, tiocarbamido, tioureido.
Como se usa en este documento, el término
"heteroaril" significa un resto que tiene un anillo aromático
de 5 o 6 átomos incluyendo de 1 a 5 átomos de carbono y de 1 a 4
heteroátomos seleccionados entre O, S y N. Los grupos heteroarilo
preferidos incluyen de 1 a 3 heteroátomos en el anillo, también
preferiblemente 1 o 2 heteroátomos en el anillo. Algunos
heterociclos específicos preferidos incluyen furilo, tienilo,
pirrolilo no sustituido o alquilo sustituido en nitrógeno,
tiazolilo, oxazolilo, 5-imidazolilo no sustituido o
sustituido con alquilo en el nitrógeno, isoxazolilo, isotiazolilo,
pirazolilo no sustituido o sustituido con alquilo en nitrógeno,
oxazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo,
pirimidinilo, pirazinilo. Los heteroarilos fusionados incluyen
imidazotiazolinilo, imidazopiridinilo, imidazoimidazolinilo,
indolilo, quinolilo, isoquinolilo. Los grupos heteroarilo están
sustituidos o no sustituidos, preferiblemente no sustituidos. Los
heteroarilo sustituidos preferidos están mono-, di- o
trisustituidos, más preferiblemente monosustituidos. Los
sustituyentes heteroarilo preferidos incluyen alquilo, halo,
hidroxi, alcoxi, tio, nitro, amino, nitro, amido, ureido, guanidino,
tiocarbamido, tioureido.
Como se usa en este documento, "halo"
significa flúor, cloro, bromo o yodo. Los grupos halo preferidos son
flúor, cloro y bromo; se prefieren más cloro y bromo, especialmente
cloro.
La presente invención implica compuestos que
tienen la siguiente estructura:
en la
que
(a) n es de aproximadamente 1 a aproximadamente
3,
(b) X se selecciona entre el grupo compuesto por
O, S, SO o SO_{2};
(c) Y es independientemente hidrógeno o alquilo
cíclico de cadena lineal o ramificada que tiene 1 a 3 átomos de
carbono, o las Y están unidas formando un anillo alcanilo que tiene
de 3 a 7 átomos de carbono;
(d) Z es alquilo cíclico de cadena lineal o
ramificada que tiene de 3 a 10 átomos distintos de hidrógeno;
(e) W es O o S; y
(f) R_{1}, R_{2} y R_{3} son
independientemente hidrógeno, alquilo cíclico de cadena lineal o
ramificada que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, arilo,
heterociclilo, heteroarilo, hidroxi o alcoxi; o R_{1}, R_{2} y
R_{3} pueden unirse forman uno o más anillos que tiene cada uno de
3 a 7 átomos en donde de uno a tres átomos pueden ser
heteroátomos.
En la estructura anterior, cada Y se selecciona
independientemente entre hidrógeno, alcanilo no sustituido de cadena
lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono y alquilo
cíclico que tiene 3 átomos de carbono, (por ejemplo, ciclopropilo),
o las Y se unen formando un anillo alcanilo cíclico que tiene de 3 a
7 átomos de carbono en el anillo. Cada Y es preferiblemente
hidrógeno, metilo, etilo o ciclopropilo; más preferiblemente
hidrógeno o metilo; más preferiblemente metilo. Preferiblemente,
ambas Y son iguales. Cuando las Y se juntan formando un anillo
cíclico, el anillo es preferiblemente ciclopropilo, ciclobutilo o
ciclopentilo, más preferiblemente ciclopropilo.
En la estructura anterior, Z se selecciona entre
alquilo cíclico sustituido o no sustituido y fenilo no sustituido o
sustituido con alcanilo o bencilo, Z tiene de 3 a 10 átomos
distintos de hidrógeno. Z está preferiblemente saturado.
Z es preferiblemente alcanilo ramificado que
tiene de 3 a 10 átomos de carbono, más preferiblemente de 4 a 6
átomos de carbono. Z es preferiblemente alcanilo ramificado que
tiene 2 o más ramificaciones, más preferiblemente 2 ramificaciones.
Los alcanilos ramificados preferido Z incluyen
t-butilo, neopentilo, isopropilo; el más preferido
es t-butilo. Los alcanilos cíclicos Z preferidos
incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
cicloheptilo. Otros alcanilos cíclicos Z preferidos incluyen metilo
o etilo con un ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo terminal,
especialmente ciclopropilmetilo o ciclopropiletilo. Otros Z
preferidos son fenilo o bencilo sustituido.
En la estructura anterior, R_{1}, R_{2} y
R_{3} son independientemente hidrógeno, alquilo cíclico lineal o
ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono. R_{1} y R_{2}
y/o R_{2} y R_{3} pueden unirse formando un anillo alcanilo
cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono en el anillo en el que
de 1 a 3 átomos pueden ser heteroátomos seleccionados entre O, N o
S. Otros grupos R preferidos incluyen arilo, heterociclilo,
heteroarilo, hidroxi, o alcoxi.
Los compuestos preferidos de la presente
invención están incluidos en la siguiente tabla:
| Compuesto Nº | R_{3} |
| 1 | metilo |
| 2 | etilo |
| 3 | propilo |
Para determinar y evaluar la actividad
farmacológica, se realiza una evaluación de los compuestos de la
presente invención en animales usando diversos ensayos conocidos por
los especialistas en la técnica. La actividad antiinflamatoria de
los compuestos de la presente invención puede demostrarse
convenientemente usando una prueba diseñada para comprobar la
capacidad de los compuestos de la presente invención para
antagonizar el edema local característico de la respuesta
inflamatoria. Algunos ejemplos de tales pruebas conocidas incluyen
la prueba de edema de rata inducido por carragenina, ensayo en oreja
de ratón con inflamación inducida por oxazolona y la prueba de oreja
de ratón con inflamación inducida con ácido araquidónico. La
actividad analgésica puede evaluarse en modelos conocidos en la
técnica tales como la prueba de retorcimiento en ratones inducido
con fenilbenzoquinona y la prueba de Randall & Selitto en ratas.
Otra prueba conocida en la técnica es la prueba de artritis en ratas
inducida por adyuvante que es un modelo útil para evaluar la
actividad antiinflamatoria, anti-artrítica y contra
la resorción en un modelo crónico en lugar de agudo.
Estas y otras pruebas apropiadas de la actividad
farmacológica se describen y/o hacen referencia en la Patente de
Estados Unidos Nº 4.130.666 expedida a Moore el 19 de diciembre de
1978; Patente de Estados Unidos Nº 4.431.656 expedida el 14 de
febrero de 1984 a Katsumi, y col.; Patente de Estados Unidos Nº
4.440.784 expedida a Katsumi, y col el 3 de abril de 1984; Solicitud
de Patente Japonesa 85/54315 de Katsumi, y col., publicada el 28 de
marzo de 1985; Solicitud Europea de Patente Nº 0.059.090 de
Yamanuchi Pharmaceutical Company Ltd.. publicada el 1 de septiembre
de 1982; Opas, E.V., R.J. Bonney & J. L Humes, "Prostaglandin
and Leukotriene Synthesis in Mouse Ears Inflamed by Arachadonic
Acid", The Journal of Investigative Dermatology, Vol. 84,
No. 4 (1985), p. 253-256; Swingle, K. F., R. L. Bell
& G. G. I. Moore, "Anti-inflammatory Activity
of Antioxidants", Anti-inflammatory and
Antirheumatic Drugs, Vol. III, Chapter 4, K. D. Rainsford, ed.,
CRC Press, Inc., (1985), p. 105-126: Adamkiewicz, V.
W., W. B. Rice & J. D. McColl, "Antiphiogistic Effect of
Trypsin in Normal and in Adrenalectomized Rats", Canadian
Journal of Biochemistry & Physiology, Vol. 33 (1955), p.
332-339; Sellye, H., "Further Studies Concerning
the Participation of the Adrenal Cortex in the Pathogenesis of
Arthritis", British Medical Journal, Vol. 2 (1949), p.
1129-1135; y Winter, CA, E. A. Risley & G. W.
Nuss, "Carrageenan-Induced Edema in Hind Paw of
the Rats as an Assay for Antiinflammatory Drugs" Proceedings
of Society of Experimental Biology and Medicine, Vol. 111
(1962), p. 544-547; Otterness, I., & M. L
Bliven, "Laboratory Methods for Testing Nonsteroidal
Antiinflammatory Drugs". Nonsteroidal Antiinflammatory
Drugs, Capítulo 3, J. G. Lombardino, ed., John Wiley & Sons,
Inc. (1985), p. 111-252. Hitchens, J. T., S.
Goldstein, L. Shemano & J. M. Beer. "Analgesic Effects of
Irritants in Three Models of Experimentally-induced
Pain",Arch. Int. Pharmacodyn., Vol. 169, No. 2 (1967) p.
384-393: Milne, G. M. & T. M. Twomey, "The
Analgetic Properties of Piroxicam in Animals and Correlation with
Experimentally Determined Plasma Levels", Agents and
Actions, Vol. 10, No. 1/2 (1980), p. 31-37;
Randall, L O. & J. J. Selitto, "A Method for Measurement of
Analgesic Activity on Inflamed Tissue", Arch. Int.
Pharmacodyn., Vol. 11 1, No. 4 (1957). p.
409-419; Winter, C A. & L. Faltaker,
"Nociceptive Thresholds as Affected by Parenteral Administration
of Irritants and of Various Antinociceptive Drugs", J
Pharmacol Exp. Ther., Vol. 148. No. 3 (1965), p.
373-379; la descripción de estas referencias se
incorpora por referencia en este documento.
Muchos fármacos
anti-inflamatorios, particularmente fármacos
antiinflamatorios no esteroideos (NSAID) provocan efectos
secundarios no deseables, especialmente cuando se dosifican
oralmente; tales efectos secundarios pueden incluir úlceras y
erosiones. Estos efectos secundarios, que a menudo son
asintomáticos, pueden ser suficientemente serios para requerir
hospitalización e incluso pueden ser letales. Los compuestos de la
presente invención causan generalmente menos efectos secundarios en
comparación con otros NSAID. Algunos compuestos de la presente
invención son incluso gastroprotectores, protegiendo el estómago y
los intestinos de úlceras y erosiones, particularmente de aquellas
causadas por etanol u otros NSAID.
Ciertos NSAID, cuando se administran
sistémicamente, causan un aumento no deseable en los niveles
sistémicos de ciertas enzimas del hígado. Los compuestos de la
presente invención causan generalmente pocos o nulos efectos
secundarios sobre las enzimas del hígado.
Los compuestos útiles en la presente invención
pueden prepararse usando los siguientes esquemas generales de
reacción:
El compuesto de benceno sustituido de partida
puede nitrarse con ácido nítrico en ácido sulfúrico y el compuesto
nitro resultante puede reducirse catalíticamente a la
correspondiente anilina. Esta anilina es el intermedio fundamental
para ureas con distintos grados de sustitución. La reacción con un
isocianato o tioisocianato da la urea o tiourea
N,N'-disustituida. El mismo compuesto anilina puede
hacerse reaccionar con fosgeno o tiofosgeno dando el correspondiente
isocianato o tioisocianato que puede hacerse reaccionar con una
amina para dar la urea o tiourea
N,N',N'-trisustituida. La aminación reductora usando
un aldehído con el intermedio anilina da la anilina sustituida que
se hace reaccionar posteriormente con un isocianato o tioisocianato
dando la urea o tiourea N,N'-disustituida.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
El benceno nitrado puede reducirse con polvo de
cinc para proporcionar la hidroxilamina que después se hace
reaccionar con un isocianato o tioisocianato para proporcionar urea
o tiourea
N-hidroxi-N'-sustituida.
Los siguientes ejemplos no limitantes
proporcionan información adicional sobre la síntesis de los
compuestos de la invención.
Etapa
1
A una solución de
7-tercbutil-2,3-dihidro-3,3-dimetilbenzofurano
(10,0 g 49,0 mmol) en ácido acético glacial (80 ml) se le añade gota
a gota HNO_{3} al 70% (4,0 ml, 5,7 g, 63,7 mmol). La mezcla de
reacción se oscurece a un color verde oscuro durante el curso de la
adición. La reacción se controla por TLC (EtOAc/hexanos al 2%) y se
agita a 22ºC durante 4 horas. después, la mezcla de reacción se
divide entre Et_{2}O (100 ml) y H_{2}O (2 x 100 ml). La capa
etérea se lavó con Na_{2}CO_{3} acuoso saturado (50 ml), se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se evaporó en un sólido rojo (9,12 g). La
cristalización en hexano proporciona el compuesto del título en
forma de primas naranjas (2,26 g, 18,5%). Una segunda tanda produce
un material ligeramente menos puro (4,93 g, 40,3%) que se usó sin
purificación adicional, pf = 93-94ºC.
Una suspensión de
7-terc-butil-2,3-dihidro-3,3-dimetil-5-nitro-benzofurano
(2,2 g, 8,8 mmol) y paladio al 10% en carbono (200 mg) en EtOH puro
(60 ml) se hidrogenó a 40 psi de presión de H_{2} en un aparato de
hidrogenación Parr durante 3 horas a 22ºC. La reacción se consideró
completa por TLC (hexano:EtOAc, 19:1; visualizado con reactivo
Dragendorff). La mezcla de reacción se filtra a través de Celite y
se evapora para producir el compuesto del título en forma de sólido
púrpura (1,7 g, 88%) que se usó sin purificación adicional.
Etapa
3
Se añade gota a gota metilisocianato (0,14 ml,
228 mmol) a una solución de
5-amino-7-terc-butil-2,3-dihidro-3,3-dimetilbenzofurano
(500 mg, 2,28 mmol) en Et_{2}O (5 ml). Se forma un sólido en 0,5
horas y la reacción se inactiva con H_{2}O (10 ml) después de 1
hora. La reacción se extrae con Et_{2}O (3 x10 ml) y las capas
orgánicas se secan (MgSO_{4}) y se evaporan en un sólido castaño
(550 mg). Este sólido se recristaliza en EtOAc dando el producto en
forma de prismas blancos (350 mg, 56%), pf =
193-194ºC.
Se añade etilisocianato (0,18 ml, 2,28 mmol) gota
a gota a una solución de
5-amino-7-terc-butil-2,3-dihidro-3,3-dimetilbenzofurano
(500 mg, 2,28 mmol) in Et_{2}0 (5 ml). Se forma un sólido después
de 10 minutos y la reacción se inactiva con H_{2}O (10 ml) después
de 40 minutos. La reacción se extrae con Et_{2}O (3 x 10 ml) y las
fases orgánicas se secan (MgSO_{4}) y evaporan a un sólido tan
(657 mg). Este sólido se recristaliza en EtOAc dando el compuesto
del título en forma de prismas blancos (335 mg, 51%), pf =
197-198ºC.
Se añade propilisocianato (0,21 ml, 2,28 mmol)
gota a gota a una solución de
(7-terc-butil-2,3-dihidro-3,3-dimetil-5-benzofuranil)-amina
(500 mg, 2,28 mmol) in Et_{2}0 (5 ml). Se forma un sólido después
de 10 minutos y la reacción se inactiva con H_{2}O (10 ml) después
de 40 minutos. La reacción se extrae con Et_{2}O (3 x 10 ml) y las
fases orgánicas se secan (MgSO_{4}) y evaporan a un sólido
blanquecino (650 mg). Este sólido se recristaliza en EtOAc dando un
sólido blanco (270 mg, 39%), pf = 193-194ºC.
Etapa
1
A una solución de tetrametiletlienodiamina (198,4
mmol, 30 ml) in ciclohexano (140 ml) se le añade lentamente
n-BuLi (198,4 mmol, 99,2 ml; solución 2M en
ciclohexano) a 23ºC. La solución resultante se enfría a 0ºC. Después
se añade una solución de
2-terc-butiltiofenol (15,0 g, 90,2
mmol) in ciclohexano (40 ml) a una velocidad tal que la temperatura
permanece por debajo de 10ºC. La reacción se agita después a 0ºC
durante 5 horas y después se deja calentar a 23ºC durante una noche.
A la solución amarilla resultante a 23ºC se le añade
sec-BuLi (90,2 mmol, 69,4 ml de una solución 1,3M en
ciclohexano)durante 0,5 horas. La solución resultante se
vuelve gradualmente naranja. Después de 1,5 horas, la mezcla de
reacción naranja turbia se introduce mediante una cánula en una
solución en agitación de 1,2-dibromotetrafluoroetano
(180,4 mmol, 21,5 ml) en THE (50 ml) durante 1 horas. Después de
completar la adición, la mezcla de reacción resultante se inactiva
con HCl 1N (80 ml) y se extrajo con hexanos (3 x 100 ml). Los
hexanos se secan (MgSO_{4}) y se evaporan hasta un aceite oscuro
(29,48 g). Este aceite se recoge en NaOH 1N (100 ml) y se extrae con
CH_{2}Cl_{2} (3 x 50 ml). La fase orgánica se descarta y la fase
acuosa se acidifica con HCl 12N y se extrae con CH_{2}Cl_{2} (3
x 100 ml). La fase orgánica se seca (MgSO_{4}) y se evapora
proporcionando el compuesto del título en forma de aceite
amarillo.
Etapa
2
Una solución of
2-bromo-6-terc-butiltiofenol
(12,4 g, 50,6 mmol), K_{2}CO_{3} (8,44 g, 61,1 mmol), NaI (766
mg, 50,6 mmol), and B-metalilcloruro (5,17 ml, 50,6
mmol) en acetona (250 ml) se calienta a reflujo durante 2 horas. La
reacción se controla por TLC (hexanos). La mezcla de reacción se
deja enfriar a 23ºC y los sólidos precipitados se filtran. El
filtrado se evapora hasta un aceite amarillo oscuro que se recoge en
hexanos (100 ml) y se agita con gel de sílice (10 g) durante 20
minutos. El gel de sílice se desecha y el filtrado se evapora
produciendo el compuesto del título en forma de aceite amarillo
oscuro.
Etapa
3
Una solución de
(2-bromo-6-terc-butilfenil)-(2-metalil)-tioéter
(9,00 g, 30,0 mmol), di-isopropiletilamina (160 ml,
0,90 mol) y ácido hipofosforoso al 80% (58 g 0,90 mmol) en dioxano
(450 ml) se desoxigena burbujeando con N_{2} durante 0,5 horas. La
solución se calienta a reflujo y se añade una solución de
azo-bis-iso-butirilnitrilo
desoxigenada de forma similar con una jeringa. en pociones de 0,5 ml
en intervalos de 0,5 horas. La reacción se controla por TLC
(hexanos) después de 24 horas, la mezcla de reacción se deja enfriar
a 23ºC y se divide con HCl 1N (300 ml), salmuera (100 ml) y
Et_{2}O (3 x 150 ml). Los extractos etéreos combinados se extraen
con NaOH 1N (3 x 150 ml) y H_{2}O (2 x 50 ml) y después se secan
(MgSO_{4}) y evaporan produciendo el producto bruto en forma de
aceite amarillo. La destilación al vacío por camino corto (85ºC, 40
mm Hg) de este material proporciona un aceite amarillo claro.
Etapa
4
A una solución de
7-terc-butil-2,3-dihidro-3,3-dimetilbenzotiofeno
(4,0 g, 18,2 mmol) en ácido acético glacial (30 ml) se le añade gota
a gota HNO_{3} al 70% (2,0 ml, 2,8 g, 31,8 mmol). La mezcla de
reacción se oscurece a un color verde oscuro durante el curso de la
adición. La reacción se controla por TLC (EtOAc al 2%/hexanos).
después, la mezcla de reacción se divide entre Et_{2}O (50 ml) y
H_{2}O (2 x 50 ml). La fase etérea se lava con Na_{2}CO_{3}
acuoso saturado (50 ml), se seca (MgSO_{4}) y se evapora hasta un
sólido rojo. La cristalización con hexano proporciona el compuesto
del título en forma de prismas naranjas. Una segunda tanda produjo
un material ligeramente menos pura que se combina con la primera y
se usó sin purificación adicional.
Etapa
5
Una suspensión de
7-terc-butil-2,3-dihidro-3,3-dimetil-5-nitro-benzotiofeno
(2,6 g, 8,8 mmol) en EtOH puro (60 ml) se hidrogena a 40 psi de
presión de H_{2} en un aparato de hidrogenación Parr durante 3
horas a 22ºC. La reacción se considera completa por TLC
(hexano:EtOAc, 19:1; visualizado con reactivo de Dragendorff). La
mezcla de reacción se filtra a través de Celite y se evapora
produciendo el compuesto del título en forma de sólido púrpura, que
se usó sin purificación adicional.
Etapa
6
Se añade metilisocianato (0,14 ml, 2,28 mmol)
gota a gota a una solución de
5-amino-7-tercbutil-2,3-dihidro-3,3-dimetilbenzotiofeno
(550 mg, 2,33 mmol) en Et_{2}O (5 ml). Se forma un sólido
gradualmente y la reacción se inactiva con H_{2}O (10 ml). La
reacción se extrae con Et_{2}O (3 x 10 ml) y las fases orgánicas
se secan (MgSO_{4}) y evaporan a un sólido tan. El sólido se
recristaliza en EtOAc para dar el producto en forma de prismas
blancos, pf > 150ºC.
Las composiciones de la presente invención
comprenden una cantidad segura y eficaz de los compuestos de la
presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Como
se usa en este documento, el término "cantidad segura y eficaz"
significa una cantidad de un compuesto suficiente para inducir
significativamente una modificación positiva en el trastorno que se
trata, pero lo suficientemente baja para evitar efectos secundarios
graves (con una relación beneficio/riesgo razonable), dentro del
alcance de un juicio médico apropiado. Una cantidad segura y eficaz
de un compuesto de la invención variará con la afección particular
tratada, la edad y el estado físico del paciente que se esté
tratando, la gravedad de la afección, la duración del tratamiento,
la naturaleza de la terapia concurrente, el vehículo
farmacéuticamente aceptable particular utilizado y factores
similares dentro del conocimiento y experiencia del médico a cargo
del paciente. Las composiciones de la presente invención comprenden
preferiblemente de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un
99.9% en peso de un compuesto, más preferiblemente de
aproximadamente un 20% a aproximadamente un 80%, y más
preferiblemente de aproximadamente un 40% a aproximadamente un
70%.
Además del compuesto, las composiciones de la
presente invención contienen un vehículo farmacéuticamente
aceptable. El término "farmacéuticamente aceptable", como se
usa en este documento, significa una o más cargas diluyentes sólidas
o líquidas o sustancias de encapsulación que son adecuadas para la
administración a un ser humano o animal inferior. El término
"compatible", como se en este documento, significa que los
componentes de la composición pueden mezclarse con el compuesto de
la presente invención y entre sí, de forma que no haya ninguna
interacción que reduzca sustancialmente la eficacia farmacéutica de
la composición en situaciones de uso ordinarias. Los vehículos
farmacéuticamente aceptables debe ser, por supuesto, de pureza
suficientemente alta y de toxicidad suficientemente baja para
hacerlos adecuados para la administración al ser humano o animal
inferior que se está tratando.
Algunos ejemplos de sustancias que pueden servir
como vehículos farmacéuticamente aceptables o componentes de los
mismos son azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa;
almidones, tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa
y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa sódica,
etilcelulosa, acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta;
gelatina; talco; lubricantes sólidos tales como ácido esteárico,
estearato de magnesio, sulfato cálcico; aceites vegetales, tales
como aceite de cacahuete, aceite de algodón, aceite de sésamo,
aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de teobroma; polioles tales
como propilenglicol, glicerina, sorbitol, manitol y
polietilenglicol; ácido algínico; emulsionantes tales como Tween®;
humectantes, tales como lauril sulfato sódico; colorantes;
aromatizantes; excipientes; agentes para la formación de
comprimidos; estabilizantes; antioxidantes; conservantes; agua sin
pirógenos, solución salina isotónica y soluciones con tampón
fosfato.
La selección de un vehículo farmacéuticamente
aceptable para usar junto con un compuesto de la presente invención
se determina básicamente por la forma en la que se va a administrar
el compuesto.
Si el compuesto de la presente invención se va a
inyectar, se inyecta preferiblemente por vía no intravenosa; el
vehículo farmacéuticamente aceptable preferido es solución salina
fisiológica estéril con un agente de suspensión compatible con la
sangre, cuyo pH se ha ajustado a aproximadamente 7,4. Tales
composiciones inyectables comprenden preferiblemente de
aproximadamente un 1% a aproximadamente un 50% del compuesto de la
invención, más preferiblemente de aproximadamente un 5% a
aproximadamente un 25%, también preferiblemente de aproximadamente
10 mg a aproximadamente 600 mg del compuesto de la invención por
dosis.
Los vehículos farmacéuticamente aceptables para
aplicación tópica incluyen aquellos adecuados para usar en lociones,
cremas, geles y similares. Las composiciones tópicas contienen
preferiblemente de aproximadamente un 1% a aproximadamente un 50% de
un emoliente, más preferiblemente de aproximadamente un 5% a
aproximadamente un 25% de un emoliente. Tales composiciones tópicas
comprenden de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 50%, del
compuesto de la invención, más preferiblemente de aproximadamente un
0,5% a aproximadamente un 10%, también preferiblemente de
aproximadamente 5 mg a aproximadamente 3500 mg por dosis.
El modo preferido de administración del compuesto
de la invención es por vía oral. La dosificación unitaria preferida
son por tanto comprimidos, cápsulas y similares, que comprenden una
cantidad segura y eficaz del compuesto, que es preferiblemente de
aproximadamente 5 mg a aproximadamente 3500 mg, más preferiblemente
de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg y más
preferiblemente de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 600 mg.
Los vehículos farmacéuticamente aceptables que incluyen aquellos
para la preparación de formas de dosificación unitaria para la
administración oral son conocidos en la técnica. Su selección
dependerá de consideraciones secundarias tales como sabor, coste y
estabilidad, que no son críticos para los propósitos de la presente
invención y pueden ser determinados sin dificultad por un
especialista en la técnica.
Muchos de los compuestos de la invención son
hidrófobos. Si se desea proporcionar una composición con base acuosa
o una composición soluble o mezclable con medio acuoso, puede
incluirse un agente solubilizante en la composición. Algunos
ejemplos no limitantes de tales agentes solubilizantes incluyen
polietilenglicol, propilenglicol, etanol y aceite de ricino de
polioxietileno (35).
Algunos de los vehículos particularmente
preferidos para la composición oral adecuados para composiciones de
la presente invención se describen en la Patente de Estados Unidos
Nº 5.189.066 de Kelm & Bruns, expedida el 23 de febrero de 1993,
titulada "Pharmaceutical Compositions of Tebufelone" y
5.281.420 de Kelm & Dobrozsi, expedida el 25 de enero de 1994,
titulada "Solid Dispersion Compositions of Tebufelone",
incorporadas por referencia en este documento.
Otro aspecto de la presente invención es el uso
de un compuesto de la presente invención para la fabricación de un
medicamento para tratar o prevenir enfermedades caracterizadas por
inflamación administrando una cantidad segura y eficaz de un
compuesto a un ser humano o animal inferior en necesidad de tal
tratamiento. El término "enfermedades caracterizadas por la
inflamación", como se usa en este documento, significa afecciones
que se sabe que implican inflamación y pueden incluir afecciones
tales como artritis (por ejemplo, artritis reumatoide,
osteoartritis, artritis psoriática, artritis juvenil, síndrome de
Reyter, artritis infecciosa y espondilitis anquilosante, lupus
sistémico y gota) así como la presencia de inflamación asociada o no
con una enfermedad identificable. Las enfermedades caracterizadas
por inflamación pueden incluir adicionalmente la inflamación en la
cavidad oral (por ejemplo, inflamación asociada con gingivitis o
enfermedad periodontal); inflamación en el tracto gastrointestinal
(por ejemplo, inflamación asociada con úlceras y enfermedad
irritable del intestino), inflamación asociada con enfermedades
dermatológicas (por ejemplo, psoriasis, acné y otras inflamaciones
de la piel), inflamación asociada con el tracto respiratorio (por
ejemplo, asma, bronquitis y alergias) e inflamación en el sistema
nervioso central (por ejemplo enfermedad de Alzheimer).
Otro aspecto de la presente invención es el uso
de un compuesto de la invención para la fabricación de un
medicamento para tratar o prevenir el dolo administrando una
cantidad segura y eficaz de un compuesto de la invención a un ser
humano o animal en necesidad de tal tratamiento. El dolor que puede
tratarse administrando los compuestos de la invención puede incluir
dolor periférico, dolor menstrual, dolor dental y dolor dorsal.
Otro aspecto de la presente invención es el uso
de un compuesto de la invención para la fabricación de un
medicamento para prevenir el daño oxidativo en sitios inflamatorios
administrando una cantidad segura y eficaz de un compuesto de la
invención a un ser humano o animal inferior en necesidad de tal
tratamiento. Aunque no se limita a un mecanismo particular, se cree
que los compuestos de la invención inhiben la síntesis de
leucotrieno, reduciendo por tanto la acumulación de neutrófilos en
el lugar de la inflamación.
Otro aspecto de la presente invención es el uso
de un compuesto de la invención para la fabricación de un
medicamento para prevenir úlceras o erosiones gástricas o duodenales
administrando una cantidad segura y eficaz de un compuesto de la
invención a un ser humano o animal inferior en necesidad de tal
tratamiento, tales úlceras o erosiones causadas por etanol o
fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID) pueden tratarse
y/o prevenirse con la administración de los compuestos de la
invención preferidos.
Se conocen ensayos apropiados para determinar la
seguridad gastrointestinal o propiedades gastroprotectora o de
curación gástrica de los compuestos de la invención.
Los métodos para determinar la seguridad
gastrointestinal se describen y/o hacen referencia en las siguientes
referencias: Unangst. P.C., G.P. Shrum, D.T. Connor, R.D. Dyer, and
D.J. Schrier, "Novel 1,2,4-Oxadiazoles and
1,2,4-T iadiazoles as Dual
5-Lipoxygenase and Cyclooxygenase Inhibitors",
J. Med. Chem., Vol. 35 (1992), p. 3691-3698;
and Segawa,Y, O. Ohya, T. Abe, T. Omata, et al.,
"Anti-inflammatory, Analgesic, andAntipyretic
Effects and Gastrointestinal Toxicity of the New
Anti-inflammatory Drug
N-(3-(3-(piperidinylmethyl)phenoxy]
propyl)-carbamoylmethylthio]ethyl
1-(p-chlorobenzoyl)
5-Methoxy-2methyl-3-indolilacetate",
Arzneim.-Forsch./Drug Res., Vol. 42 (1992), p.
954-992. En los métodos descritos en estos
documentos, los estómagos de los animales se examinan típicamente
dos horas después de la dosificación de un compuesto. Los métodos
para determinar la seguridad gastrointestinal subcrónica se
describen y/o hacen referencia en las siguientes referencias:
Melarange. R., C. Gentry, et al.,
"Anti-inflammatory and Gastrointestinal Effects of
Nabumetone or Its Active Metabolite,
6-Methoxy-2-naphtilacetic
Acid (6MNA)", Dig. Dis. Sci., Vol. 37 (1992), p.
1847-1852; y worts. S., S.J. Lee, et
al,"Antiarthritic Profile of BF-389 - A Novel
Anti-inflammatory Agent With Low Ulcerogenic
Liability", Agents Actions, Vol. 37 (1992), p.
90-91.
Los métodos para determinar la gastroprotección
aguda se describen y/o hacen referencia en la siguientes referencia:
Playford, R.J., D.A. Versey, S. Haldane, M.R. Arson, y J. Galan,
"Dose-dependent Effects of Fentanil on
Indomethacininduced Gastric Damage", Digestion, Vol. 49
(1991), p. 198-203. En el método descrito en ese
documento, se administra oralmente a ratas Lews hembra
(130-175 g) el compuesto de prueba (40 mg/kg b.i.d.)
o vehículo a las 2 horas e inmediatamente antes de la administración
de una dosis que provoca daño gástrico de indometacina. Las ratas se
sacrifican 4 hora después por asfixia con CO_{2}. El cuerpo del
daño gástrico (milímetros de lesiones hemorrágicas) se mide con
imágenes digitalizadas.
El modo preferido de administración de los
compuestos de la invención es oral pero también se contemplan otros
métodos de administración conocidos, por ejemplo por vía
dermatomucosa (por ejemplo, por vía dérmica, rectal y similar) y
parenteral (por ejemplo, por inyección subcutánea, inyección
intramuscular, inyección intraarticular, inyección intravenosa y
similares). La administración ocular y la inhalación también están
incluidas. De esta forma, los modos de administración específicos
incluyen, pero sin limitación, peroral, transdérmica, mucosal,
sublingual, intranasal, intramuscular, intravenosa, intraperitoneal,
subcutánea y tópica.
Las dosis preferidas de los compuestos de la
invención varían de aproximadamente 0,2 mg/kg a aproximadamente 70
mg/kg, más preferiblemente de aproximadamente 0,5 mg/kg a
aproximadamente 12 mg/kg. Las dosis inyectables preferidas
comprenden de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg
del compuesto de la invención. Las dosis tópicas preferidas
comprenden de aproximadamente 1 mg/cm^{2} a aproximadamente 200
mg/cm^{2} del compuesto de la invención aplicado a la superficie
de la piel. Las dosis perorales preferidas comprenden de
aproximadamente 0,5 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg, más
preferiblemente de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 20
mg/kg, aún más preferiblemente de aproximadamente 2 mg/kg a
aproximadamente 10 mg/kg del compuesto de la invención. Tales dosis
se administran preferiblemente de aproximadamente una a
aproximadamente seis veces al día, más preferiblemente de
aproximadamente dos a aproximadamente cuatro veces al día. Tales
dosis diarias se administran preferiblemente durante al menos una
semana, también preferiblemente al menos dos semanas, también
preferiblemente al menos un mes, también preferiblemente al menos
dos meses, también preferiblemente al menos 6 meses, 1 año, 2 años o
más.
Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran la
presente invención.
Las composiciones farmacéuticas en forma de
comprimidos se preparan por métodos convencionales, tales como
mezcla y compactación directa, formuladas como se indica a
continuación:
\newpage
| Ingrediente | Cantidad (mg por comprimido) |
| Compuesto 1 | 200 |
| Celulosa microcristalina | 100 |
| Glicolato almidón sódico | 30 |
| Estearato de magnesio | 3 |
Cuando se administra oralmente dos veces al día,
la composición anterior reduce de forma significativa la inflamación
en un paciente que sufre artritis reumatoide. También se consigue un
beneficio significativo con la administración dos veces al día de
esta composición a un paciente que sufre osteoartritis.
Se prepara una composición farmacéutica por
métodos convencionales, formulada como se indica a continuación:
| Ingrediente | Cantidad (mg por cápsula) |
| Compuesto 2 | 200 |
| Lactosa | Hasta llenar volumen de cápsula |
La cápsula anterior administrada por vía oral una
vez al día reduce sustancialmente la sintomatología de un paciente
que sufre artritis reumatoide u osteoartritis.
Se prepara una composición farmacéutica en forma
líquida preparada por métodos convencionales, formulada como se
indica a continuación:
| Ingrediente | Cantidad |
| Compuesto 3 | 200 mg |
| EtOH | 4 ml |
| Metil celulosa | 0,4 mg |
| Agua destilada | 76 ml |
| Tween 80 | 1,6 ml |
50 ml de la composición anterior administrados
oralmente una vez al día reducen sustancialmente los síntomas de un
paciente que sufre artritis reumatoide u osteoartritis.
Se prepara una composición farmacéutica en forma
líquida por métodos convencionales, formulada como se indica a
continuación:
| Ingrediente | Cantidad |
| Compuesto 1 microcristalino (micronizado) | 200 mg |
| Avicel (celulosa microcristalina) | 50 mg |
| Tween 80 | 1,6 ml |
| Metilcelulosa | 0,4 mg |
| Agua desionizada | 80 ml |
50 ml de la composición anterior administrados
oralmente dos veces al día reducen sustancialmente los síntomas de
un paciente que sufre artritis reumatoide u osteoartritis.
Aunque se han descrito realizaciones particulares
de la presente invención, será evidente para los especialistas en la
técnica que pueden realizarse distintos cambios y modificaciones en
las composiciones descritas en este documento sin desviarse del
espíritu y alcance de la invención. Se pretende cubrir, en las
reivindicaciones adjuntas, todas tales modificaciones que están
dentro del alcance de esta invención.
Claims (16)
1. Un compuesto que tiene actividad
anti-inflamatoria, analgésica y antioxidante que
tiene la estructura:
en la
que
(a) n es de 1 a 3;
(b) X se selecciona entre el grupo compuesto por
0, S, SO, o SO_{2};
(c) Y es independientemente hidrógeno o un
hidrocarburo de cadena lineal, ramificada o cíclica, que tiene de 1
a 3 átomos de carbono, saturada o insaturada, no sustituida o
sustituida con halo hidroxilo, oxo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi,
pentoxi, fenoxi, clorofenoxi, toliloxi, metoxifenoxi,
benciloxifenoxi, alquiloxicarboniifenoxi, aciloxifenoxi,
propioniloxi, benzoiloxi, acetoxi, carbamoiloxi, carboxi, mercapto,
alquiltio, aciltio, feniltio, clorofeniltio, alquilfeniltio,
alcoxifeniltio, benciltio, alquiloxicarbonilfeniltio, fenilo,
tolilo, alquiloxifenilo, alquiloxicarbonilfenilo, halofenilo,
heterociclilo, heteroarilo, amino, mono- y di alcanilamino
C_{1}-C_{3}, metilfenilamino, metilbencilamino,
alcanilamido C_{1}-C_{3}, ureido,
N'-alquilureido,
N',N'-dialquilureido,
N',N',N-trialquilureido, guanidino,
N'-alquilguanidino,
N',N''-dialquilguanidino y/o alcoxi carbonilo, o las
Y se toman conjuntamente para formar un anillo alcanilo que tiene de
3 a 7 átomos;
(d) Z es una cadena hidrocarbonada lineal,
ramificada o cíclica que tiene de 3 a 10 átomos distintos de
hidrógeno, saturada o no saturada, no sustituida o sustituida con
halo, hidroxilo, oxo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentoxi,
fenoxi, clorofenoxi, toliloxi, metoxifenoxi, benciloxifenoxi,
alquiloxicarbonilfenoxi, aciloxifenoxi, propioniloxi, benzoiloxi,
acetoxi, carbamoiloxi, carboxi, mercapto, alquiltio, aciltio,
feniltio, clorofeniltio, alquilfeniltio, alcoxifeniltio, benciltio,
alquiloxicarbonilfeniltio, fenilo, tolilo, alquiloxifenilo,
alquiloxicarbonilfenilo, halofenilo, heterociclilo, heteroarilo,
amino, mono- y dialcanilamino C_{1}-C_{3},
metilfenilamino, metilbencilamino, alcanilamido
C_{1}-C_{3}, ureido,
N'-alquilureido,
N',N'-dialquilureido,
N',N',N-trialquilureido, guanidino,
N'-alquilguanidino,
N',N''-dialquilguanidino y/o alcoxi carbonilo,
(e) W es O o S; y
(f) RI, R2 y R3 son independientemente hidrógeno
o cadenas hidrocarburo lineales, ramificadas o cíclicas que tienen
de 1 a 10 átomos de carbono, saturadas o no saturadas, no
sustituidas o sustituidas con halo, hidroxilo, oxo, metoxi, etoxi,
propoxi, butoxi, pentoxi, fenoxi, clorofenoxi, toliloxi,
metoxifenoxi, benciloxifenoxi, alquiloxicarbonilfenoxi,
aciloxifenoxi, propioniloxi, benzoiloxi, acetoxi, carbamoiloxi,
carboxi, mercapto, alquiltio, aciltio, feniltio, clorofeniltio,
alquilfeniltio, alcoxifeniltio, benciltio,
alquiloxicarbonilfeniltio, fenilo, tolilo, alquiloxifenilo,
alquiloxicarbonilfenilo, halofenilo, heterociclilo, heteroarilo,
amino, mono- y dialcanilamino C_{1}-C_{3},
metilfenilamino, metilbencilamino, alcanilamido
C_{1}-C_{3}, ureido,
N'-alquilureido,
N',N'-dialquilureido,
N',N',N-trialquilureido, guanidino,
N'-alquilguanidino,
N',N''-dialquilguanidino y/o alcoxi carbonilo;
siendo arilo un resto que tiene un anillo
aromático que tiene de 6 a 10 átomos de carbono, no sustituido o
sustituido con hidroxi, mercapto, halo, metilo, etilo y propilo;
siendo heterociclilo un resto que tiene un anillo no aromático
saturado o no saturado que tiene de 3 a 8 átomos en el anillo,
incluyendo de 2 a 6 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos
seleccionados entre O, S y N, no sustituido o sustituido con halo,
hidroxi, alcoxi, aciloxi, carboxi, carbamoiloxi, tio, amino, amido,
ureido, guanidino, tiocarbamido, tioureido;
siendo heteroarilo un resto que tiene un anillo
aromático de 5 ó 6 átomos incluyendo de 1 a 5 átomos de carbono y de
1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, S y N, no sustituido o
sustituido con alquilo, halo, hidroxi, alcoxi, tio, nitro, amino,
amido, ureido, guanidino, tiocarbamido, tioureido;
hidroxi, o alcoxi; o R1, R2 y R3 pueden unirse
formando uno o más anillos, teniendo cada anillo un anillo de 3 a 7
átomos en donde de uno a tres átomos pueden ser heteroátomos.
2. El compuesto de la Reivindicación 1 en el que
X es oxígeno o azufre y R1 y R2 son hidrógeno o metilo.
3. El compuesto de la reivindicación 1 en el que
cada Y se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por
hidrógeno, metilo y etilo; y Z se selecciona entre el grupo
compuesto por alcanilo C_{4}-C_{6} ramificado
con dos ramificaciones, cicloalcanilo
C_{3}-C_{6}no sustituido.
4. El compuesto de la reivindicación 3 en el que
X es oxígeno, las dos Y son metilo y Z es
t-butilo.
5. El compuesto de la reivindicación 4 en el que
R3 es alquilo C_{1}-C_{6} lineal o con una
ramificación o alquilo lineal con un alquilo cíclico terminal,
saturado o insaturado con un doble enlace entre átomos de carbono no
terminales, o un cicloalcanilo C_{3}-C_{6}.
6. El compuesto de la reivindicación 5 en el que
X es oxígeno y R1 y R2 son hidrógeno.
7. El compuesto de la reivindicación 6 en el que
n es uno.
8. El compuesto de la reivindicación 7 en el que
R3 se selecciona entre el grupo compuesto por metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo,
n-butilo, 1-metilpropilo,
2-metilpropilo, 1-metilbutilo,
etoxi, bencilo, fenetilo, ciclobutilo, ciclopentilo y
ciclohexilo.
9. El compuesto de la reivindicación 8 en el que
W es oxígeno.
10. El compuesto de la reivindicación 9 en el que
R3 se selecciona entre el grupo compuesto por metilo, etilo,
n-propilo, n-butilo y etoxi.
11. El compuesto de la reivindicación 10 en el
que R3 es metilo, etilo o propilo.
12. Una composición que comprende un compuesto de
la reivindicación 1 u 11 y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
13. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 u 11 como agente terapéutico.
14. El uso del compuesto de la reivindicación 1 u
11 para la fabricación de un medicamento para tratar la inflamación
o el dolor.
15. El uso del compuesto de la reivindicación 1
u 11 para la fabricación de un medicamento para tratar artritis.
16. El uso de acuerdo con la reivindicación 15,
en el que la administración peroral diaria es de 1 mg/kg a 20
mg/kg.
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