JP3095422B2 - 抗炎症薬として有用なジヒドロベンゾフランおよび関連化合物 - Google Patents
抗炎症薬として有用なジヒドロベンゾフランおよび関連化合物Info
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、非ステロイド性抗炎症薬、特に置換ジヒド
ロベンゾフランおよび関連化合物に関するものである。
ロベンゾフランおよび関連化合物に関するものである。
発明の背景 ある種のジヒドロベンゾフラン化合物およびそれに構
造的に関連のある他の化合物は、有意な疾病改善活性
（disease altering activities）を有することが発見
された。そのような化合物、それらの調製法、およびそ
れらの使用が以下の文献に開示されている:1987年６月
２日に、Doria、RomeoおよびCornoに発行された米国特
許第4,670,457号、1989年７月18日に、Dobson、Looman
s、MatthewsおよびMillerに発行された米国特許第4,84
9,428号;1978年１月１日に公開された、吉富製薬（株）
の日本国特開昭53−005178号;Hammond,M.L.、I.E.Kopk
a、R.A.Zambias、C.G.Caldwell、J.Boger、F.Baker、T.
Bach、S.LuellおよびD.E.Maclntyreの「ロイコトリエン
生合成の抗酸化性阻害薬としての2,3−ジヒドロ−５−
ベンゾフラノール（2,3−Dihydro−５−benzofuranols
as Antioxidant−Based Inhibitors of Leukotriene Bi
osynthesis）」、J.Med,Chem.、第32巻（1989）、1006
〜1020頁;Ortiz de Montellano,P.R.およびM.A.Correia
の「酸化的薬物代謝におけるチトクロームＰ−450の自
殺的破壊（Suicidal Destruction of Cytochrome P−45
0during Oxidative Drug Metabolism）」、Ann.Rev.Pha
rmacol.Toxicol.、第23巻（1983）、481〜503頁;Chakra
barti,J.K.、R.J.Eggleton、P.T.Gallagher、J.Harve
y、T.A.Hicks、E.A.Kitchen.およびC.W.Smithの「抗炎
症薬として可能な５−アシル−３−置換−ベンゾフラン
−２−（3H）−オン（５−Acyl−３−substituted−ben
zofuran−２（3H）−ones as Potential Anti−inflamm
atory Agents）」、J.Med.Chem.、第30巻（1987）、166
3〜1668頁。
造的に関連のある他の化合物は、有意な疾病改善活性
（disease altering activities）を有することが発見
された。そのような化合物、それらの調製法、およびそ
れらの使用が以下の文献に開示されている:1987年６月
２日に、Doria、RomeoおよびCornoに発行された米国特
許第4,670,457号、1989年７月18日に、Dobson、Looman
s、MatthewsおよびMillerに発行された米国特許第4,84
9,428号;1978年１月１日に公開された、吉富製薬（株）
の日本国特開昭53−005178号;Hammond,M.L.、I.E.Kopk
a、R.A.Zambias、C.G.Caldwell、J.Boger、F.Baker、T.
Bach、S.LuellおよびD.E.Maclntyreの「ロイコトリエン
生合成の抗酸化性阻害薬としての2,3−ジヒドロ−５−
ベンゾフラノール（2,3−Dihydro−５−benzofuranols
as Antioxidant−Based Inhibitors of Leukotriene Bi
osynthesis）」、J.Med,Chem.、第32巻（1989）、1006
〜1020頁;Ortiz de Montellano,P.R.およびM.A.Correia
の「酸化的薬物代謝におけるチトクロームＰ−450の自
殺的破壊（Suicidal Destruction of Cytochrome P−45
0during Oxidative Drug Metabolism）」、Ann.Rev.Pha
rmacol.Toxicol.、第23巻（1983）、481〜503頁;Chakra
barti,J.K.、R.J.Eggleton、P.T.Gallagher、J.Harve
y、T.A.Hicks、E.A.Kitchen.およびC.W.Smithの「抗炎
症薬として可能な５−アシル−３−置換−ベンゾフラン
−２−（3H）−オン（５−Acyl−３−substituted−ben
zofuran−２（3H）−ones as Potential Anti−inflamm
atory Agents）」、J.Med.Chem.、第30巻（1987）、166
3〜1668頁。
有効な抗炎症、鎮痛および／または抗酸化活性を有す
る化合物を提供することが本発明の目的である。
る化合物を提供することが本発明の目的である。
有害な副作用をほとんど起こさない該化合物を提供す
ることが本発明のさらなる目的である。
ることが本発明のさらなる目的である。
本発明化合物を用いて炎症および／または疼痛を治療
する方法を提供することも本発明の目的である。
する方法を提供することも本発明の目的である。
発明の概要 本発明化合物は下記の構造式を有し、 ここで（ａ）ｎは１から約３であり、 （ｂ）ＸはＯ、Ｓ、SO、またはSO2からなる群から選ば
れ、 （ｃ）Ｙは独立して、水素または炭素数１から約４個を
有する直鎖、分枝鎖または環式アルキルであるか、また
は２つのＹは一緒に結合し、３から約７個の原子を有す
るアルカニル環を形成し、 （ｄ）Ｚは水素または３から約10個の水素以外の原子を
有する直鎖、分枝鎖または環式アルキルであり、 （ｅ）ＷはＯまたはＳであり、および （ｆ）Hetは、各環が５から約６個の水素以外の原子を
含む、１つ以上の環を含むヘテロアリール基であり、こ
こで基はＯ、Ｎ、またはＳから選ばれる少なくとも１つ
のヘテロ原子を含む。
れ、 （ｃ）Ｙは独立して、水素または炭素数１から約４個を
有する直鎖、分枝鎖または環式アルキルであるか、また
は２つのＹは一緒に結合し、３から約７個の原子を有す
るアルカニル環を形成し、 （ｄ）Ｚは水素または３から約10個の水素以外の原子を
有する直鎖、分枝鎖または環式アルキルであり、 （ｅ）ＷはＯまたはＳであり、および （ｆ）Hetは、各環が５から約６個の水素以外の原子を
含む、１つ以上の環を含むヘテロアリール基であり、こ
こで基はＯ、Ｎ、またはＳから選ばれる少なくとも１つ
のヘテロ原子を含む。
発明の詳細な説明 特記しない限り、ここに用いられるように、「アルキ
ル」または「アルカニル」とは、飽和または不飽和、非
置換または置換された、直鎖、分枝鎖または環式炭化水
素鎖を意味する。好適なアルキルは、C1〜C10であり、
より好適なのはC1〜C8であり、特に好適なのはC1〜C2で
ある。好適なアルキルは直鎖である。好適な分枝鎖アル
キルは１つまたは２つの分枝を、好ましくは１つの分枝
を有する。好適な環式アルキルは、単環である。好適な
アルキルは、飽和である。好適なアルキルは非置換であ
る。好適な置換アルキルは、一、二、または三置換であ
り、より好ましくは一置換である。好適なアルキル置換
基には、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ（例え
ば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペン
トキシ）、アリールオキシ（例えば、フェノキシ、クロ
ロフェノキシ、トリルオキシ、メトキシフェノキシ、ベ
ンジルオキシ、アルキルオキシカルボニルフェノキシ、
アシルオキシフェノキシ）、アシルオキシ（例えば、プ
ロピオニルオキシ、ベンゾイルオキシ、アセトキシ）、
カルバモイルオキシ、カルボキシ、メルカプト、アルキ
ルチオ、アシルチオ、アリールチオ（例えば、フェニル
チオ、クロロフェニルチオ、アルキルフェニルチオ、ア
ルコキシフェニルチオ、ベンジルチオ、アルキルオキシ
カルボニルフェニルチオ）、アリール（例えば、フェニ
ル、トリル、アルキルオキシフェニル、アルキルオキシ
カルボニルフェニル、ハロフェニル）、ヘテロサイクリ
ル（例えば、ピペリジニル、テトラヒドロチエニル、ピ
ロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホ
リニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラ
ニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリジニル、ピラ
ゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニ
ル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、アゼピニ
ル、オキセピニル、チエピニル、トリアゾリジニル、テ
トラゾリジニル）、ヘテロアリール、アミノ（例えば、
アミノ、モノおよびジC1〜C3アルカニルアミノ、メチル
フェニルアミノ、メチルベンジルアミノ）、C1〜C3アル
カニルアミド、カルボキシアミド、ウレイド、Ｎ′−ア
ルキルウレイド、Ｎ′,N″−ジアルキルウレイド、
Ｎ′,N′,N−トリアルキルウレイド、グアニジノ、Ｎ′
−アルキルグアニジノ、Ｎ′,N″−ジアルキルグアニジ
ノ、またはアルコキシカルボニルを含む。
ル」または「アルカニル」とは、飽和または不飽和、非
置換または置換された、直鎖、分枝鎖または環式炭化水
素鎖を意味する。好適なアルキルは、C1〜C10であり、
より好適なのはC1〜C8であり、特に好適なのはC1〜C2で
ある。好適なアルキルは直鎖である。好適な分枝鎖アル
キルは１つまたは２つの分枝を、好ましくは１つの分枝
を有する。好適な環式アルキルは、単環である。好適な
アルキルは、飽和である。好適なアルキルは非置換であ
る。好適な置換アルキルは、一、二、または三置換であ
り、より好ましくは一置換である。好適なアルキル置換
基には、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ（例え
ば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペン
トキシ）、アリールオキシ（例えば、フェノキシ、クロ
ロフェノキシ、トリルオキシ、メトキシフェノキシ、ベ
ンジルオキシ、アルキルオキシカルボニルフェノキシ、
アシルオキシフェノキシ）、アシルオキシ（例えば、プ
ロピオニルオキシ、ベンゾイルオキシ、アセトキシ）、
カルバモイルオキシ、カルボキシ、メルカプト、アルキ
ルチオ、アシルチオ、アリールチオ（例えば、フェニル
チオ、クロロフェニルチオ、アルキルフェニルチオ、ア
ルコキシフェニルチオ、ベンジルチオ、アルキルオキシ
カルボニルフェニルチオ）、アリール（例えば、フェニ
ル、トリル、アルキルオキシフェニル、アルキルオキシ
カルボニルフェニル、ハロフェニル）、ヘテロサイクリ
ル（例えば、ピペリジニル、テトラヒドロチエニル、ピ
ロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホ
リニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラ
ニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリジニル、ピラ
ゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニ
ル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、アゼピニ
ル、オキセピニル、チエピニル、トリアゾリジニル、テ
トラゾリジニル）、ヘテロアリール、アミノ（例えば、
アミノ、モノおよびジC1〜C3アルカニルアミノ、メチル
フェニルアミノ、メチルベンジルアミノ）、C1〜C3アル
カニルアミド、カルボキシアミド、ウレイド、Ｎ′−ア
ルキルウレイド、Ｎ′,N″−ジアルキルウレイド、
Ｎ′,N′,N−トリアルキルウレイド、グアニジノ、Ｎ′
−アルキルグアニジノ、Ｎ′,N″−ジアルキルグアニジ
ノ、またはアルコキシカルボニルを含む。
ここに用いられるように、「アルコキシ」とは−Ｏ−
アルキルを意味する。
アルキルを意味する。
ここに用いられるように、「アリール」とは炭素数６
から約10個を有する非置換または置換された芳香族環を
有する部分を意味する。好適なアリールは、フェニルお
よびナフチルであり、最も好適なアリールはフェニルで
ある。好適なアリールは、非置換である。好適な置換ア
リールは、一、二、または三置換であり、より好ましく
は一置換である。好適なアリールの置換基には、ヒドロ
キシ、メルカプト、ハロ、メチル、エチルおよびプロピ
ルを含む。
から約10個を有する非置換または置換された芳香族環を
有する部分を意味する。好適なアリールは、フェニルお
よびナフチルであり、最も好適なアリールはフェニルで
ある。好適なアリールは、非置換である。好適な置換ア
リールは、一、二、または三置換であり、より好ましく
は一置換である。好適なアリールの置換基には、ヒドロ
キシ、メルカプト、ハロ、メチル、エチルおよびプロピ
ルを含む。
ここに用いられるように、「ヘテロアリール」とは、
各環が、炭素数が１から６個であることができ、５また
は６個の環原子を持ち、かつ１つ以上の環を有する部分
を意味し、少なくとも１つの環は、Ｏ、ＳおよびＮから
選ばれる１から４個のヘテロ原子を含む。好適なヘテロ
アリールは、環に１または２個のヘテロ原子を、また好
ましくは環に１個のヘテロ原子を有する。特定の好適な
ヘテロアリールには、２または３−フリル、２または３
−チエニル、窒素が非置換またはアルキル置換された２
または３−ピロリル、２、４または５−チアゾリル、
２、４または５−オキサゾリル、窒素が非置換またはア
ルキル置換された2,4または５−イミダゾリル、３、４
または５−イソオキサゾリル、３、４または５−イソチ
アゾリル、窒素が非置換またはアルキル置換された３、
４または５−ピラゾリル、２または５−オキサジアゾリ
ル、２または５−チアジアゾリル、トリアゾリル、テト
ラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、イン
ドリル、キノリル、イソキノリル、イミダゾチアゾリニ
ル、イミダゾピリジニル、イミダゾイミダゾリニルを含
む。ヘテロアリールは、非置換または置換された、好ま
しくは非置換である。好適な置換ヘテロアリールは、
一、二、または三置換であり、より好ましくは一置換で
ある。好適なヘテロアリールの置換基には、アルキル、
ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、チオ、ニトロ、アミ
ノ、アミド、ウレイド、グアニジノ、チオカルバムアミ
ド、チオウレイドを含む。
各環が、炭素数が１から６個であることができ、５また
は６個の環原子を持ち、かつ１つ以上の環を有する部分
を意味し、少なくとも１つの環は、Ｏ、ＳおよびＮから
選ばれる１から４個のヘテロ原子を含む。好適なヘテロ
アリールは、環に１または２個のヘテロ原子を、また好
ましくは環に１個のヘテロ原子を有する。特定の好適な
ヘテロアリールには、２または３−フリル、２または３
−チエニル、窒素が非置換またはアルキル置換された２
または３−ピロリル、２、４または５−チアゾリル、
２、４または５−オキサゾリル、窒素が非置換またはア
ルキル置換された2,4または５−イミダゾリル、３、４
または５−イソオキサゾリル、３、４または５−イソチ
アゾリル、窒素が非置換またはアルキル置換された３、
４または５−ピラゾリル、２または５−オキサジアゾリ
ル、２または５−チアジアゾリル、トリアゾリル、テト
ラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、イン
ドリル、キノリル、イソキノリル、イミダゾチアゾリニ
ル、イミダゾピリジニル、イミダゾイミダゾリニルを含
む。ヘテロアリールは、非置換または置換された、好ま
しくは非置換である。好適な置換ヘテロアリールは、
一、二、または三置換であり、より好ましくは一置換で
ある。好適なヘテロアリールの置換基には、アルキル、
ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、チオ、ニトロ、アミ
ノ、アミド、ウレイド、グアニジノ、チオカルバムアミ
ド、チオウレイドを含む。
ここに用いられるように、「ハロ」とはフルオロ、ク
ロロ、ブロモまたはヨードを意味する。好適なハロは、
フルオロ、クロロおよびブロモであり、より好適なの
は、クロロおよびブロモ、特にクロロである。
ロロ、ブロモまたはヨードを意味する。好適なハロは、
フルオロ、クロロおよびブロモであり、より好適なの
は、クロロおよびブロモ、特にクロロである。
化合物 本発明は下記の構造を有する化合物を含み、 ここで（ａ）ｎは１から約３であり、 （ｂ）ＸはＯ、Ｓ、SO、またはSO2からなる群から選ば
れ、 （ｃ）Ｙは独立して、水素または炭素数１から約４個を
有する直鎖、分枝鎖または環式アルキルであるか、また
は２つのＹは一緒に結合し、３から約７個の原子を有す
るアルカニル環を形成し、 （ｄ）Ｚは水素または３から約10個の水素以外の原子を
有する直鎖、分枝鎖または環式アルキルであり、 （ｅ）ＷはＯまたはＳであり、 （ｆ）Hetは、各環が５から約６個の原子を含む、１つ
以上の環を含むヘテロアリール基であり、ここで基は
Ｏ、Ｎ、またはＳから選ばれる少なくとも１つのヘテロ
原子を含む。
れ、 （ｃ）Ｙは独立して、水素または炭素数１から約４個を
有する直鎖、分枝鎖または環式アルキルであるか、また
は２つのＹは一緒に結合し、３から約７個の原子を有す
るアルカニル環を形成し、 （ｄ）Ｚは水素または３から約10個の水素以外の原子を
有する直鎖、分枝鎖または環式アルキルであり、 （ｅ）ＷはＯまたはＳであり、 （ｆ）Hetは、各環が５から約６個の原子を含む、１つ
以上の環を含むヘテロアリール基であり、ここで基は
Ｏ、Ｎ、またはＳから選ばれる少なくとも１つのヘテロ
原子を含む。
上記の構造式において、各Ｙは、水素、炭素数１から
約４個の直鎖または分枝鎖アルカニル、および炭素数約
３個の環式アルキル、シクロプロピルから独立して選ば
れるか、または２つのＹは互いに結合し、環に炭素数３
から約７個を有する非置換環式アルカニル環を形成す
る。各Ｙは好ましくは水素、メチル、エチルまたはシク
ロプロピル；より好ましくは水素またはメチル；最も好
ましくはメチルである。好ましくは両方のＹは同じであ
る。２つのが互いに結合しサイクリック環を形成すると
き、環は好ましくはシクロプロピル、シクロブチルまた
はシクロペンチル、より好ましくはシクロプロピルであ
る。
約４個の直鎖または分枝鎖アルカニル、および炭素数約
３個の環式アルキル、シクロプロピルから独立して選ば
れるか、または２つのＹは互いに結合し、環に炭素数３
から約７個を有する非置換環式アルカニル環を形成す
る。各Ｙは好ましくは水素、メチル、エチルまたはシク
ロプロピル；より好ましくは水素またはメチル；最も好
ましくはメチルである。好ましくは両方のＹは同じであ
る。２つのが互いに結合しサイクリック環を形成すると
き、環は好ましくはシクロプロピル、シクロブチルまた
はシクロペンチル、より好ましくはシクロプロピルであ
る。
上記の構造式において、Ｚは分枝鎖または環式アルキ
ル、および非置換またはアルカニル置換フェニル、また
はベンジルから選ばれ、Ｚは３から約10個の水素以外の
原子を有する。Ｚは好ましくは飽和である。Ｚは好まし
くは炭素数約３から約８個、より好ましくは炭素数約４
から約６個を有する分枝鎖アルカニルである。Ｚは好ま
しくは２つ以上の分枝を、より好ましくは２分枝を有す
る分枝鎖アルカニルである。好適な分枝鎖アルカニルＺ
には、ｔ−ブチル、ネオペンチル、イソプロピルを含
み、最も好適なのはｔ−ブチルである。好適な環式アル
カニルＺには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルを含む。好
適な環式アルカニルＺには、末端にシクロプロピル、シ
クロブチルまたはシクロペンチルを有するメチルまたは
エチルも含み、特にシクロプロピルメチルまたはシクロ
プロピルエチルが好適である。非置換フェニルまたはベ
ンジルも好適なＺである。
ル、および非置換またはアルカニル置換フェニル、また
はベンジルから選ばれ、Ｚは３から約10個の水素以外の
原子を有する。Ｚは好ましくは飽和である。Ｚは好まし
くは炭素数約３から約８個、より好ましくは炭素数約４
から約６個を有する分枝鎖アルカニルである。Ｚは好ま
しくは２つ以上の分枝を、より好ましくは２分枝を有す
る分枝鎖アルカニルである。好適な分枝鎖アルカニルＺ
には、ｔ−ブチル、ネオペンチル、イソプロピルを含
み、最も好適なのはｔ−ブチルである。好適な環式アル
カニルＺには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルを含む。好
適な環式アルカニルＺには、末端にシクロプロピル、シ
クロブチルまたはシクロペンチルを有するメチルまたは
エチルも含み、特にシクロプロピルメチルまたはシクロ
プロピルエチルが好適である。非置換フェニルまたはベ
ンジルも好適なＺである。
上記の構造式において、Hetは２または３−フリル、
２または３−チエニル、窒素が非置換またはアルキル置
換された２または３−ピロリル、２、４または５−チア
ゾリル、２、４または５−オキサゾリル、窒素が非置換
またはアルキル置換された2,4または５−イミダゾリ
ル、３、４または５−イソオキサゾリル、３、４または
５−イソチアゾリル、窒素が非置換またはアルキル置換
された３、４または５−ピラゾリル、２または５−オキ
サジアゾリル、２または５−チアジアゾリル、トリアゾ
リル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジ
ニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、イミダゾ
チアゾリニル、イミダゾピリジニル、イミダゾイミダゾ
リニルからなる群から選ばれる。
２または３−チエニル、窒素が非置換またはアルキル置
換された２または３−ピロリル、２、４または５−チア
ゾリル、２、４または５−オキサゾリル、窒素が非置換
またはアルキル置換された2,4または５−イミダゾリ
ル、３、４または５−イソオキサゾリル、３、４または
５−イソチアゾリル、窒素が非置換またはアルキル置換
された３、４または５−ピラゾリル、２または５−オキ
サジアゾリル、２または５−チアジアゾリル、トリアゾ
リル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジ
ニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、イミダゾ
チアゾリニル、イミダゾピリジニル、イミダゾイミダゾ
リニルからなる群から選ばれる。
本発明の好適な化合物は、下記の表に示されるものを
含む。
含む。
薬理学的活性を決定および評価するために、当業者に
は公知の種々の測定法を用いて本発明化合物を動物にお
いて試験する。本発明化合物の抗炎症活性は、炎症反応
の特徴である局所浮腫に拮抗する本発明化合物の能力を
試験するよう計画された測定法を用いて、都合よく示す
ことができる。そのような既知の試験の例には、ラット
カラゲナン浮腫試験、オキサゾロン誘発炎症マウス耳試
験、およびマウスのアラキドン酸誘発炎症耳試験を含
む。マウスにおける、フェニルベンゾキノン誘発苦悶試
験、およびラットにおけるRandall＆Selitto試験のよう
な当該技術で既知のモデルにおいて鎮痛活性を試験する
ことができる。もう１つの有用な当該技術で既知の試験
は、急性よりはむしろ慢性の抗炎症活性、抗関節炎およ
び抗吸収性活性を評価するのに有効なモデルであるラッ
トアジュバンド関節炎試験である。
は公知の種々の測定法を用いて本発明化合物を動物にお
いて試験する。本発明化合物の抗炎症活性は、炎症反応
の特徴である局所浮腫に拮抗する本発明化合物の能力を
試験するよう計画された測定法を用いて、都合よく示す
ことができる。そのような既知の試験の例には、ラット
カラゲナン浮腫試験、オキサゾロン誘発炎症マウス耳試
験、およびマウスのアラキドン酸誘発炎症耳試験を含
む。マウスにおける、フェニルベンゾキノン誘発苦悶試
験、およびラットにおけるRandall＆Selitto試験のよう
な当該技術で既知のモデルにおいて鎮痛活性を試験する
ことができる。もう１つの有用な当該技術で既知の試験
は、急性よりはむしろ慢性の抗炎症活性、抗関節炎およ
び抗吸収性活性を評価するのに有効なモデルであるラッ
トアジュバンド関節炎試験である。
これらおよび他の薬理活性の適切な試験は、1978年12
月19日発行のMooreの米国特許第4,130,666号;1984年２
月14日発行のKatsumiらの米国特許第4,431,656号;1984
年４月３日発行のKatsumiらの米国特許第4,440,784号;1
985年３月28日に公開されたKatsumiらの日本特許出願特
願昭60−54315;1982年９月１日に公開された山之内製薬
株式会社のヨーロッパ特許出願第0,059,090号;Opas,E.
V.、R.J.BonneyおよびJ.L.Humesの「アラキドン酸によ
り炎症を起こさせたマウス耳におけるプロスタグランジ
ンおよびロイコトリエンの合成」、研究皮膚化学雑誌
（The Journal of Investigative Dermatology）、第84
巻、第４号（1985）、253〜256頁;Swingle,K.F.、R.L.B
ellおよびG.G.I.Mooreの「抗酸化薬の抗炎症活性」、抗
炎症および抗リウマチ薬、第III巻、第４章、K.D.Rains
ford編集、CRC Press,Inc.社、（1985）、105〜126頁;A
damkiewicz,V.W.、W.B.RiceおよびJ.D.McCollの「正常
および副腎摘出ラットにおけるトリプシンの消炎効
果」、生化学および生理学カナダ雑誌（Canadian Journ
al of Biochemistry＆Physiology）、第33巻（1955）、
332〜339頁;Sellye,H.の「関節炎の病因における副腎皮
質の関与に関する詳細な研究」、英国医学雑誌（Britis
h Madicald Journal）、第２巻（1949）、1129〜1135
頁；およびWinter,C.A.、E.A.RisleyおよびG.W.Nussの
「抗炎症薬の試験法としてのラット後肢におけるカラゲ
ナン誘発浮腫」、実験的生物学および医学会予稿集（Pr
oceedings of Society of Experimental Biology and M
edicine）、第111巻（1962）、544〜547頁;Otternes,I.
およびM.L.Blivenの「非ステロイド性抗炎症薬を試験す
るための実験室的方法」、非ステロイド性抗炎症薬（No
nsteroidal Antiinflammatory Drugs）、第３章、J.G.L
ombardino編集、John Wiley＆Sons,Inc.社、（1985）、
111〜252頁;Hitchen,J.T.、S.Goldstein、L.Shemanoお
よびJ.M.Beilerの「実験的に誘発した疼痛の３つのモデ
ルにおける刺激薬の鎮痛効果」、薬力学（Arch.Int.Pha
rmacodyn.）、第169巻、第２号、（1967）、384〜393
頁;Milne,G.M.およびT.M.Twomeyの「動物におけるピロ
キシカムの鎮痛特性および実験的に決定されたプラズマ
レベルとの相関」、薬剤および作用、第10巻、第1/2号
（1980）、31〜37頁;Randall,L.O.およびJ.J.Selittoの
「炎症組織での鎮痛活性の測定方法」、薬力学（Arch.I
nt.Pharmacodyn.）第111巻、第４号（1957）、409〜419
頁;Winter,C.A.およびL.Faltakerの刺激薬および種々の
抗侵害受容性薬の非経口投与により影響される侵害受容
閾値」、薬理学的実験療法雑誌（J.Pharmacol.Exp.The
r.）第148巻、第３号、（1965）、373〜379頁；に開示
され、および／またはこれらが参照され、これら全ての
参考文献の開示は、本明細書に援用される。
月19日発行のMooreの米国特許第4,130,666号;1984年２
月14日発行のKatsumiらの米国特許第4,431,656号;1984
年４月３日発行のKatsumiらの米国特許第4,440,784号;1
985年３月28日に公開されたKatsumiらの日本特許出願特
願昭60−54315;1982年９月１日に公開された山之内製薬
株式会社のヨーロッパ特許出願第0,059,090号;Opas,E.
V.、R.J.BonneyおよびJ.L.Humesの「アラキドン酸によ
り炎症を起こさせたマウス耳におけるプロスタグランジ
ンおよびロイコトリエンの合成」、研究皮膚化学雑誌
（The Journal of Investigative Dermatology）、第84
巻、第４号（1985）、253〜256頁;Swingle,K.F.、R.L.B
ellおよびG.G.I.Mooreの「抗酸化薬の抗炎症活性」、抗
炎症および抗リウマチ薬、第III巻、第４章、K.D.Rains
ford編集、CRC Press,Inc.社、（1985）、105〜126頁;A
damkiewicz,V.W.、W.B.RiceおよびJ.D.McCollの「正常
および副腎摘出ラットにおけるトリプシンの消炎効
果」、生化学および生理学カナダ雑誌（Canadian Journ
al of Biochemistry＆Physiology）、第33巻（1955）、
332〜339頁;Sellye,H.の「関節炎の病因における副腎皮
質の関与に関する詳細な研究」、英国医学雑誌（Britis
h Madicald Journal）、第２巻（1949）、1129〜1135
頁；およびWinter,C.A.、E.A.RisleyおよびG.W.Nussの
「抗炎症薬の試験法としてのラット後肢におけるカラゲ
ナン誘発浮腫」、実験的生物学および医学会予稿集（Pr
oceedings of Society of Experimental Biology and M
edicine）、第111巻（1962）、544〜547頁;Otternes,I.
およびM.L.Blivenの「非ステロイド性抗炎症薬を試験す
るための実験室的方法」、非ステロイド性抗炎症薬（No
nsteroidal Antiinflammatory Drugs）、第３章、J.G.L
ombardino編集、John Wiley＆Sons,Inc.社、（1985）、
111〜252頁;Hitchen,J.T.、S.Goldstein、L.Shemanoお
よびJ.M.Beilerの「実験的に誘発した疼痛の３つのモデ
ルにおける刺激薬の鎮痛効果」、薬力学（Arch.Int.Pha
rmacodyn.）、第169巻、第２号、（1967）、384〜393
頁;Milne,G.M.およびT.M.Twomeyの「動物におけるピロ
キシカムの鎮痛特性および実験的に決定されたプラズマ
レベルとの相関」、薬剤および作用、第10巻、第1/2号
（1980）、31〜37頁;Randall,L.O.およびJ.J.Selittoの
「炎症組織での鎮痛活性の測定方法」、薬力学（Arch.I
nt.Pharmacodyn.）第111巻、第４号（1957）、409〜419
頁;Winter,C.A.およびL.Faltakerの刺激薬および種々の
抗侵害受容性薬の非経口投与により影響される侵害受容
閾値」、薬理学的実験療法雑誌（J.Pharmacol.Exp.The
r.）第148巻、第３号、（1965）、373〜379頁；に開示
され、および／またはこれらが参照され、これら全ての
参考文献の開示は、本明細書に援用される。
多くの抗炎症薬、特に非ステロイド性抗炎症薬（NSAI
Ds）は、特に経口投与される時に、胃腸に望ましくない
副作用を引き起こし、そのような副作用には潰瘍および
びらんを含む。これらの副作用は、しばしば無症候性で
あるので、入院を要するほど重篤となることがあり、死
に至ることさえある。本発明の化合物は、他のNSAIDsと
比較して、そのような胃腸への副作用が一般的に少な
い。本発明のある化合物は、胃保護作用すら有し、特に
エタノールまたは他のNSAIDsによって引き起こされる潰
瘍およびびらんから胃および腸を保護する。
Ds）は、特に経口投与される時に、胃腸に望ましくない
副作用を引き起こし、そのような副作用には潰瘍および
びらんを含む。これらの副作用は、しばしば無症候性で
あるので、入院を要するほど重篤となることがあり、死
に至ることさえある。本発明の化合物は、他のNSAIDsと
比較して、そのような胃腸への副作用が一般的に少な
い。本発明のある化合物は、胃保護作用すら有し、特に
エタノールまたは他のNSAIDsによって引き起こされる潰
瘍およびびらんから胃および腸を保護する。
ある種のNSAIDsが系統的に投与されると、ある種の肝
臓酵素の全身レベルでの望ましくない増加を招く。本発
明化合物は、肝臓酵素副作用が一般的にほとんどない
か、または全くない。
臓酵素の全身レベルでの望ましくない増加を招く。本発
明化合物は、肝臓酵素副作用が一般的にほとんどない
か、または全くない。
本発明に有用な化合物は、以下の一般的反応スキーム
を用いて調製することができる。
を用いて調製することができる。
ヘテロサイクリックケトンは、Laweson's試薬との反
応により相応するチオケトンに変換することができる。
応により相応するチオケトンに変換することができる。
2,3−ジヒドロ−3,3−ジメチルベンゾフラン／チオフェ
ンヘテロサイクリックケトンを２ステップの方法、上記
の５−リチオ誘導体とヘテロサイクリックアルデヒドと
の反応、続く過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウ
ムおよび４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドとの酸化
で調製することができる。
ンヘテロサイクリックケトンを２ステップの方法、上記
の５−リチオ誘導体とヘテロサイクリックアルデヒドと
の反応、続く過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウ
ムおよび４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドとの酸化
で調製することができる。
合成実施例 以下の実施例は、本発明化合物の合成に関するさらな
る情報を提供するものであるが、これに制限されるもの
ではない。
る情報を提供するものであるが、これに制限されるもの
ではない。
実施例１ ７−ｔ−ブチル−2,3−ジヒドロ−3,3−ジメチル−５−
（２−フロイル）ベンゾ［ｂ］フラン ｔ−ブチルリチウム（5.5mL、9.4mmol、1.7Mペンタン
溶液）を16mLの無水THF中の５−ブロモ−７−ｔ−ブチ
ル−2,3−ジヒドロ−3,3−ジメチルベンゾ［ｂ］フラン
（1.13g、4.0mmol）溶液に−78℃で滴下する。得られる
黄色溶液を−78℃で10間撹拌し、そして２−フルアルデ
ヒド（0.50mL、6.0mmol）を加える。反応混合物を０℃
まで暖め、30分間撹拌し、水でクエンチし、そしてエー
テルで抽出する。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、そして濃縮し、1.55gのオイル状残渣を得て、これ
を25mLのジクロロメタンに溶解し、そして４−メチルモ
ルホリン−Ｎ−オキシド（0.90g、7.7mmol）および過ル
テニウム酸テトラプロピルアンモニウム（0.16g、0.46m
mol）と２時間反応させる。反応混合物をシリカゲルの
ショートカラムで濾過し、濃縮して収量1.57gの粗生成
物を得る。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラ
フィー（2.5％→４％酢酸エチル−ヘキサン）による精
製により、約1.0g（84％）の表題化合物を無色固体とし
て得る:mp103〜104℃。
（２−フロイル）ベンゾ［ｂ］フラン ｔ−ブチルリチウム（5.5mL、9.4mmol、1.7Mペンタン
溶液）を16mLの無水THF中の５−ブロモ−７−ｔ−ブチ
ル−2,3−ジヒドロ−3,3−ジメチルベンゾ［ｂ］フラン
（1.13g、4.0mmol）溶液に−78℃で滴下する。得られる
黄色溶液を−78℃で10間撹拌し、そして２−フルアルデ
ヒド（0.50mL、6.0mmol）を加える。反応混合物を０℃
まで暖め、30分間撹拌し、水でクエンチし、そしてエー
テルで抽出する。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、そして濃縮し、1.55gのオイル状残渣を得て、これ
を25mLのジクロロメタンに溶解し、そして４−メチルモ
ルホリン−Ｎ−オキシド（0.90g、7.7mmol）および過ル
テニウム酸テトラプロピルアンモニウム（0.16g、0.46m
mol）と２時間反応させる。反応混合物をシリカゲルの
ショートカラムで濾過し、濃縮して収量1.57gの粗生成
物を得る。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラ
フィー（2.5％→４％酢酸エチル−ヘキサン）による精
製により、約1.0g（84％）の表題化合物を無色固体とし
て得る:mp103〜104℃。
実施例２ 2,3−ジヒドロ−3,3−ジメチル−７−ｔ−ブチル−５−
（５−メチル−２−フロイル）ベンゾ［ｂ］フラン オーブン乾燥した三首100mL丸底フラスコに2,3−ジヒ
ドロ−3,3−ジメチル−７−ｔ−ブチル−５−ブロモベ
ンゾフラン（1.2g、4.24mmol）および無水THF（17mL）
を添加した。溶液をドライアイス／アセトン浴中で−78
℃まで冷却する。撹拌しながら、ｎ−ブチルリチウムの
2.5Mヘキサン溶液（1.7mL、4.24mmol）をその温度で滴
下する。添加後、透明黄色溶液を10分間撹拌する。５−
メチルフルフラール（0.34mL、3.4mmol）を添加する。
反応混合物を０℃で0.5時間撹拌し、反応の経過をTLC分
析によりモニターする。反応完了をTLCが示したので、
反応混合物を10mLの蒸留水でクエンチした。混合物を酢
酸エチル（3x50mL）およびブライン（50mL）で抽出す
る。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下濃
縮し、黄色オイルを得る。オイルを無水ジクロロメタン
（27mL）と室温で撹拌する。撹拌しながら、過ルテニウ
ム（VII）酸テトラプロピルアンモニウム（0.17g、0.50
moll）および４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（0.
95g、8.16mmol）を添加する。暗褐色沈殿が生成する。
混合物を室温で2.5時間撹拌する。反応混合物をシリカ
のベッドを通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、そ
して減圧下濃縮し、約1.37gの褐色オイルを得る。褐色
オイルをヘキサン／酢酸エチル（5:1）（900mL）および
ヘキサン／酢酸エチル（3:1）（600mL）の溶出溶媒を用
いてシリカゲルカラムクロマトゲラフィー（30g、Si
O2）により精製する。所望の分画を集め、一緒にし、減
圧下濃縮して、オレンジ色粉末を得る。しかし、分析デ
ータが化合物の純度が約95％であることを示すので、化
合物を同量のシリカゲルおよび溶媒で再精製し、薄いオ
レンジ色粉末を得て、これをP2O5の存在下48時間真空下
乾燥させ、所望の生成物を315.4mg（45.5％）得る。標
準正相プレートでのTLC分析を用いて、UV光および硫酸
／エタノール（5:95）スプレーで検知した生成物は、ヘ
キサン／酢酸エチル（3:1）の移動相系を用いたRf値0.5
を示す。:mp101〜104℃。
（５−メチル−２−フロイル）ベンゾ［ｂ］フラン オーブン乾燥した三首100mL丸底フラスコに2,3−ジヒ
ドロ−3,3−ジメチル−７−ｔ−ブチル−５−ブロモベ
ンゾフラン（1.2g、4.24mmol）および無水THF（17mL）
を添加した。溶液をドライアイス／アセトン浴中で−78
℃まで冷却する。撹拌しながら、ｎ−ブチルリチウムの
2.5Mヘキサン溶液（1.7mL、4.24mmol）をその温度で滴
下する。添加後、透明黄色溶液を10分間撹拌する。５−
メチルフルフラール（0.34mL、3.4mmol）を添加する。
反応混合物を０℃で0.5時間撹拌し、反応の経過をTLC分
析によりモニターする。反応完了をTLCが示したので、
反応混合物を10mLの蒸留水でクエンチした。混合物を酢
酸エチル（3x50mL）およびブライン（50mL）で抽出す
る。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下濃
縮し、黄色オイルを得る。オイルを無水ジクロロメタン
（27mL）と室温で撹拌する。撹拌しながら、過ルテニウ
ム（VII）酸テトラプロピルアンモニウム（0.17g、0.50
moll）および４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（0.
95g、8.16mmol）を添加する。暗褐色沈殿が生成する。
混合物を室温で2.5時間撹拌する。反応混合物をシリカ
のベッドを通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、そ
して減圧下濃縮し、約1.37gの褐色オイルを得る。褐色
オイルをヘキサン／酢酸エチル（5:1）（900mL）および
ヘキサン／酢酸エチル（3:1）（600mL）の溶出溶媒を用
いてシリカゲルカラムクロマトゲラフィー（30g、Si
O2）により精製する。所望の分画を集め、一緒にし、減
圧下濃縮して、オレンジ色粉末を得る。しかし、分析デ
ータが化合物の純度が約95％であることを示すので、化
合物を同量のシリカゲルおよび溶媒で再精製し、薄いオ
レンジ色粉末を得て、これをP2O5の存在下48時間真空下
乾燥させ、所望の生成物を315.4mg（45.5％）得る。標
準正相プレートでのTLC分析を用いて、UV光および硫酸
／エタノール（5:95）スプレーで検知した生成物は、ヘ
キサン／酢酸エチル（3:1）の移動相系を用いたRf値0.5
を示す。:mp101〜104℃。
実施例３ ７−ｔ−ブチル−2,3−ジヒドロ−3,3−ジメチル−５−
（３−フロイル）ベンゾ［ｂ］フラン ｔ−ブチルリチウム（5.5mL、9.4mmol、1.7Μペンタ
ン溶液）を16mLの無水THF中の５−ブロモ−７−ｔ−ブ
チル−2,3−ジヒドロ−3,3−ジメチルべンゾ［ｂ］フラ
ン（1.13g、4.0mmol）溶液に−78℃で滴下する。得られ
る黄色溶液を−78℃で10分間撹拌し、そして３−フルア
ルデヒド（0.52mL、6.0mmol）を加える。反応混合物を
０℃まで暖め、30分間撹拌し、水でクエンチし、そして
エーテルで抽出する。抽出物を無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、そして濃縮し、約1.53gのオイル状残渣を得
て、これを25mLのジクロロメタンに溶解し、そして４−
メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（0.90g、7.7mmol）お
よび過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（0.16
g、0.46mmol）と２時間反応させる。反応混合物をシリ
カゲルのショートカラムで濾過し、濃縮して収量1.43g
の粗生成物を得る。シリカゲルのフラッシュカラムクロ
マトグラフィー（2.5％酢酸エチル−ヘキサン）による
精製により、約0.80g（67％）の表題化合物を無色固体
として得る:mp120〜121℃。
（３−フロイル）ベンゾ［ｂ］フラン ｔ−ブチルリチウム（5.5mL、9.4mmol、1.7Μペンタ
ン溶液）を16mLの無水THF中の５−ブロモ−７−ｔ−ブ
チル−2,3−ジヒドロ−3,3−ジメチルべンゾ［ｂ］フラ
ン（1.13g、4.0mmol）溶液に−78℃で滴下する。得られ
る黄色溶液を−78℃で10分間撹拌し、そして３−フルア
ルデヒド（0.52mL、6.0mmol）を加える。反応混合物を
０℃まで暖め、30分間撹拌し、水でクエンチし、そして
エーテルで抽出する。抽出物を無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、そして濃縮し、約1.53gのオイル状残渣を得
て、これを25mLのジクロロメタンに溶解し、そして４−
メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（0.90g、7.7mmol）お
よび過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（0.16
g、0.46mmol）と２時間反応させる。反応混合物をシリ
カゲルのショートカラムで濾過し、濃縮して収量1.43g
の粗生成物を得る。シリカゲルのフラッシュカラムクロ
マトグラフィー（2.5％酢酸エチル−ヘキサン）による
精製により、約0.80g（67％）の表題化合物を無色固体
として得る:mp120〜121℃。
実施例４ ７−ｔ−ブチル−2,3−ジヒドロ−3,3−ジメチル−５−
（２−テノイル）ベンゾ［ｂ］フラン ｔ−ブチルリチウム（4.6mL、7.8mmol、1.7Μペンタ
ン溶液）を15mLの無水エーテル中の５−ブロモ−７−ｔ
−ブチル−2,3−ジヒドロ−3,3−ジメチルべンゾ［ｂ］
フラン（1.0g、3.5mmol）溶液に−78℃で滴下する。得
られる黄色溶液を−78℃で10分間撹拌し、そして２−チ
オフェンカルボキシアルデヒド（0.49mL、5.3mmol）を
加える。反応混合物を−78℃で15分間保持し、−20℃ま
で暖め、水でクエンチし、そして室温まで暖める。エー
テル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮
し、約1.44gの褐色がかったオイルを得て、これを20mL
のジクロロメタンに溶解し、そして４−メチルモルホリ
ン−Ｎ−オキシド（0.47g、4.0mmol）および過ルテニウ
ム酸テトラプロピルアンモニウム（0.14g、0.4mmol）と
18時間反応させる。反応混合物をシリカゲルのショート
カラムで濾過し、重亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空で濃縮する。
残渣のシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（10％酢酸エチル−ヘキサン）による精製により、約
0.810g（74％）の表題化合物を淡黄色固体として得る:m
p103〜105℃。
（２−テノイル）ベンゾ［ｂ］フラン ｔ−ブチルリチウム（4.6mL、7.8mmol、1.7Μペンタ
ン溶液）を15mLの無水エーテル中の５−ブロモ−７−ｔ
−ブチル−2,3−ジヒドロ−3,3−ジメチルべンゾ［ｂ］
フラン（1.0g、3.5mmol）溶液に−78℃で滴下する。得
られる黄色溶液を−78℃で10分間撹拌し、そして２−チ
オフェンカルボキシアルデヒド（0.49mL、5.3mmol）を
加える。反応混合物を−78℃で15分間保持し、−20℃ま
で暖め、水でクエンチし、そして室温まで暖める。エー
テル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮
し、約1.44gの褐色がかったオイルを得て、これを20mL
のジクロロメタンに溶解し、そして４−メチルモルホリ
ン−Ｎ−オキシド（0.47g、4.0mmol）および過ルテニウ
ム酸テトラプロピルアンモニウム（0.14g、0.4mmol）と
18時間反応させる。反応混合物をシリカゲルのショート
カラムで濾過し、重亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空で濃縮する。
残渣のシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（10％酢酸エチル−ヘキサン）による精製により、約
0.810g（74％）の表題化合物を淡黄色固体として得る:m
p103〜105℃。
実施例５ 2,3−ジヒドロ−3,3−ジメチル−７−ｔ−ブチル−５−
（５−ニトロ−２−チオフェンカルボニル）ベンゾ
［ｂ］フラン オーブン乾燥した三首50mL丸底フラスコに2,3−ジヒ
ドロ−3,3−ジメチル−７−ｔ−ブチル−５−ブロモベ
ンゾ［ｂ］フラン（1436mg、5mmol）および無水THF（35
mL）を添加する。反応混合物を窒素下撹拌する。溶液を
ドライアイス／アセトン浴中で−78℃まで冷却した。撹
拌しながら、ｎ−ブチルリチウムの2.5Mヘキサン溶液
（2.5mL、6.36mmol）をその温度で滴下する。添加後、
透明黄色溶液を10分間撹拌する。５−ニトロ−２−チオ
フェンカルボキシアルデヒド（824.0mg、5.24mmol）を
添加する。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、反応の経
過をTLC分析によりモニターする。反応完了をTLCが示し
たので、反応混合物を蒸留水（20mL）でクエンチした。
混合物を酢酸エチル（5x50mL）およびブライン（50mL）
で抽出する。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして
減圧下濃縮し、暗色粗生成物を得る（2.35g）。粗生成
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（100g、Si
O2）によりヘキサン／酢酸エチル（8:1）の溶出溶媒を
用いて精製する。所望の生成物を集め、そして減圧濃縮
して、粘性の暗色オイルを得る。このオイルを無水ジク
ロロメタン（29mL）と室温で撹拌する。撹拌しながら、
過ルテニウム（VII）酸テトラプロピルアンモニウム（1
91mg、0.53mmol）および４−メチルモルホリン−Ｎ−オ
キシド（991mg、8.42mmol）を添加する。緑色化が観測
される。混合物を室温で1.5時間撹拌する。反応混合物
をシリカのベッドを通して濾過し、シクロロメタンで溶
出させ、そして減圧下濃縮し、200mgの暗色オイルを得
る。オイルを移動相としてヘキサン／酢酸エチル（3:
1）を用いて分取TLCクロマトグラフィーにより精製す
る。所望のバンドを溶出させ、そして減圧濃縮し、155m
gの褐色固体を得る。しかしながら、分析結果が、化合
物の純度が約95％であることを示したので、移動相とし
てジクロロメタンを用いて分取TLCで再精製する。所望
のバンドをジクロロメタンで溶出させ、そして減圧濃縮
し、黄色固体を得て、これをP2O5の存在下真空下２日間
乾燥させ、所望の生成物を92mg（50.5％）得る。標準正
相プレートでのTLC分析を用いて、UV光および硫酸／エ
タノール（5:95）スプレーで検知した生成物は、ヘキサ
ン／酢酸エチル（3:1）の移動相システムを用いたRf値
0.48を示す:mp135〜137℃。
（５−ニトロ−２−チオフェンカルボニル）ベンゾ
［ｂ］フラン オーブン乾燥した三首50mL丸底フラスコに2,3−ジヒ
ドロ−3,3−ジメチル−７−ｔ−ブチル−５−ブロモベ
ンゾ［ｂ］フラン（1436mg、5mmol）および無水THF（35
mL）を添加する。反応混合物を窒素下撹拌する。溶液を
ドライアイス／アセトン浴中で−78℃まで冷却した。撹
拌しながら、ｎ−ブチルリチウムの2.5Mヘキサン溶液
（2.5mL、6.36mmol）をその温度で滴下する。添加後、
透明黄色溶液を10分間撹拌する。５−ニトロ−２−チオ
フェンカルボキシアルデヒド（824.0mg、5.24mmol）を
添加する。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、反応の経
過をTLC分析によりモニターする。反応完了をTLCが示し
たので、反応混合物を蒸留水（20mL）でクエンチした。
混合物を酢酸エチル（5x50mL）およびブライン（50mL）
で抽出する。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして
減圧下濃縮し、暗色粗生成物を得る（2.35g）。粗生成
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（100g、Si
O2）によりヘキサン／酢酸エチル（8:1）の溶出溶媒を
用いて精製する。所望の生成物を集め、そして減圧濃縮
して、粘性の暗色オイルを得る。このオイルを無水ジク
ロロメタン（29mL）と室温で撹拌する。撹拌しながら、
過ルテニウム（VII）酸テトラプロピルアンモニウム（1
91mg、0.53mmol）および４−メチルモルホリン−Ｎ−オ
キシド（991mg、8.42mmol）を添加する。緑色化が観測
される。混合物を室温で1.5時間撹拌する。反応混合物
をシリカのベッドを通して濾過し、シクロロメタンで溶
出させ、そして減圧下濃縮し、200mgの暗色オイルを得
る。オイルを移動相としてヘキサン／酢酸エチル（3:
1）を用いて分取TLCクロマトグラフィーにより精製す
る。所望のバンドを溶出させ、そして減圧濃縮し、155m
gの褐色固体を得る。しかしながら、分析結果が、化合
物の純度が約95％であることを示したので、移動相とし
てジクロロメタンを用いて分取TLCで再精製する。所望
のバンドをジクロロメタンで溶出させ、そして減圧濃縮
し、黄色固体を得て、これをP2O5の存在下真空下２日間
乾燥させ、所望の生成物を92mg（50.5％）得る。標準正
相プレートでのTLC分析を用いて、UV光および硫酸／エ
タノール（5:95）スプレーで検知した生成物は、ヘキサ
ン／酢酸エチル（3:1）の移動相システムを用いたRf値
0.48を示す:mp135〜137℃。
実施例６ ７−ｔ−ブチル−2,3−ジヒドロ−3,3−ジメチル−５−
（３−テノイル）ベンゾ［ｂ］フラン ｔ−ブチルリチウム（5.5mL、9.4mmol、1.7Μペンタ
ン溶液）を16mLの無水THF中の５−ブロモ−７−ｔ−ブ
チル−2,3−ジヒドロ−3,3−ジメチルべンゾ［ｂ］フラ
ン（1.13g、4.0mmol）溶液に−78℃で滴下する。得られ
る黄色溶液を−78℃で10分間撹拌し、そして３−チオフ
ェンカルボキシアルデヒド（0.53mL、6.0mmol）を加え
る。反応混合物を０℃まで暖め、10分間撹拌し、水でク
エンチし、そしてエーテルで抽出する。抽出物を無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮し、約1.86gのオ
イル状残渣を得て、これを25mLのジクロロメタンに溶解
し、そして４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（0.94
g、8.0mmol）および過ルテニウム酸テトラプロピルアン
モニウム（0.13g、0.37mmol）と1.5時間反応させる。反
応混合物をシリカゲルのショートカラムで濾過し、そし
て濃縮して収量約1.79gの粗生成物を得る。シリカゲル
のフラッシュカラムクロマトグラフィー（３％酢酸エチ
ル−ヘキサン）による精製により、約1.01g（80％）の
表題化合物を無色固体として得る:mp89〜90℃。
（３−テノイル）ベンゾ［ｂ］フラン ｔ−ブチルリチウム（5.5mL、9.4mmol、1.7Μペンタ
ン溶液）を16mLの無水THF中の５−ブロモ−７−ｔ−ブ
チル−2,3−ジヒドロ−3,3−ジメチルべンゾ［ｂ］フラ
ン（1.13g、4.0mmol）溶液に−78℃で滴下する。得られ
る黄色溶液を−78℃で10分間撹拌し、そして３−チオフ
ェンカルボキシアルデヒド（0.53mL、6.0mmol）を加え
る。反応混合物を０℃まで暖め、10分間撹拌し、水でク
エンチし、そしてエーテルで抽出する。抽出物を無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮し、約1.86gのオ
イル状残渣を得て、これを25mLのジクロロメタンに溶解
し、そして４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（0.94
g、8.0mmol）および過ルテニウム酸テトラプロピルアン
モニウム（0.13g、0.37mmol）と1.5時間反応させる。反
応混合物をシリカゲルのショートカラムで濾過し、そし
て濃縮して収量約1.79gの粗生成物を得る。シリカゲル
のフラッシュカラムクロマトグラフィー（３％酢酸エチ
ル−ヘキサン）による精製により、約1.01g（80％）の
表題化合物を無色固体として得る:mp89〜90℃。
実施例７ ７−ｔ−ブチル−2,3−ジヒドロ−3,3−ジメチル−５−
［２−（Ｎ−メチルピロロイル）ベンゾ［ｂ］フラン ｎ−ブチルリチウム（1.6mL、4.0mmol、2.5Μヘキサ
ン溶液）を16mLの無水THF中の５−ブロモ−７−ｔ−ブ
チル−2,3−ジヒドロ−3,3−ジメチルべンゾ［ｂ］フラ
ン（1.13g、4.0mmol）溶液に−78℃で滴下する。得られ
る溶液を−78℃で10分間撹拌し、そして１−メチル−２
−ピロールカルボキシアルデヒド（0.34mL、3.2mmol）
を加える。反応混合物を０℃まで暖め、30分間撹拌し、
水でクエンチし、室温まで暖め、そして酢酸エチルで抽
出する。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そし
て濃縮し、約1.47gの紫色残渣を得て、これを25mLのジ
クロロメタンに溶解し、そして直ちに４−メチルモルホ
リン−Ｎ−オキシド（0.90g、7.7mmol）および過ルテニ
ウム酸テトラプロピルアンモニウム（0.16g、0.46mmo
l）と２時間反応させる。反応混合物をシリカゲルのシ
ョートカラムで濾過し、そして真空濃縮する。残渣のシ
リカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（５％
酢酸エチル−ヘキサン）による精製により、約0.58g（4
7％）の表題化合物を褐色がかったオイルとて得る。
［２−（Ｎ−メチルピロロイル）ベンゾ［ｂ］フラン ｎ−ブチルリチウム（1.6mL、4.0mmol、2.5Μヘキサ
ン溶液）を16mLの無水THF中の５−ブロモ−７−ｔ−ブ
チル−2,3−ジヒドロ−3,3−ジメチルべンゾ［ｂ］フラ
ン（1.13g、4.0mmol）溶液に−78℃で滴下する。得られ
る溶液を−78℃で10分間撹拌し、そして１−メチル−２
−ピロールカルボキシアルデヒド（0.34mL、3.2mmol）
を加える。反応混合物を０℃まで暖め、30分間撹拌し、
水でクエンチし、室温まで暖め、そして酢酸エチルで抽
出する。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そし
て濃縮し、約1.47gの紫色残渣を得て、これを25mLのジ
クロロメタンに溶解し、そして直ちに４−メチルモルホ
リン−Ｎ−オキシド（0.90g、7.7mmol）および過ルテニ
ウム酸テトラプロピルアンモニウム（0.16g、0.46mmo
l）と２時間反応させる。反応混合物をシリカゲルのシ
ョートカラムで濾過し、そして真空濃縮する。残渣のシ
リカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（５％
酢酸エチル−ヘキサン）による精製により、約0.58g（4
7％）の表題化合物を褐色がかったオイルとて得る。
実施例８ ７−ｔ−ブチル−2,3−ジヒドロ−3,3−ジメチル−５−
（２−チアゾロイル）ベンゾ［ｂ］フラン ｔ−ブチルリチウム（5.5mL、9.4mmol、1.7Μペンタ
ン溶液）を16mLの無水THF中の５−ブロモ−７−ｔ−ブ
チル−2,3−ジヒドロ−3,3−ジメチルべンゾ［ｂ］フラ
ン（1.13g、4.0mmol）溶液に−78℃で滴下する。得られ
る黄色溶液を−78℃で10分間撹拌し、そして２−チアゾ
ールカルボキシアルデヒド（0.69mL、6.0mmol）を加え
る。暗緑色反応混合物を０℃まで暖め、30分間撹拌し、
水でクエンチし、そしてエーテルで抽出する。抽出物を
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮し、約1.44
gのオイル状残渣を得て、これを25mLのジクロロメタン
に溶解し、そして４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド
（0.90g、7.7mmol）および過ルテニウム酸テトラプロピ
ルアンモニウム（0.16g、0.46mmol）と18時間反応させ
る。反応混合物をシリカゲルのショートカラムで濾過
し、濃縮して収量約1.57gの粗生成物を得る。シリカゲ
ルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（2.5％酢酸
エチル−ヘキサン）による精製により、約0.29g（23
％）の表題化合物をオフホワイト固体として得る:mp101
〜103℃。
（２−チアゾロイル）ベンゾ［ｂ］フラン ｔ−ブチルリチウム（5.5mL、9.4mmol、1.7Μペンタ
ン溶液）を16mLの無水THF中の５−ブロモ−７−ｔ−ブ
チル−2,3−ジヒドロ−3,3−ジメチルべンゾ［ｂ］フラ
ン（1.13g、4.0mmol）溶液に−78℃で滴下する。得られ
る黄色溶液を−78℃で10分間撹拌し、そして２−チアゾ
ールカルボキシアルデヒド（0.69mL、6.0mmol）を加え
る。暗緑色反応混合物を０℃まで暖め、30分間撹拌し、
水でクエンチし、そしてエーテルで抽出する。抽出物を
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮し、約1.44
gのオイル状残渣を得て、これを25mLのジクロロメタン
に溶解し、そして４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド
（0.90g、7.7mmol）および過ルテニウム酸テトラプロピ
ルアンモニウム（0.16g、0.46mmol）と18時間反応させ
る。反応混合物をシリカゲルのショートカラムで濾過
し、濃縮して収量約1.57gの粗生成物を得る。シリカゲ
ルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（2.5％酢酸
エチル−ヘキサン）による精製により、約0.29g（23
％）の表題化合物をオフホワイト固体として得る:mp101
〜103℃。
実施例９ （２−ピリジニル）−（７−ｔ−ブチル−2,3−ジヒド
ロ−3,3−ジメチルベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）ケ
トン 2.0mLのエーテルおよび18mLの乾燥ヘキサン中の５−
ブロモ−2,3−ジヒドロ−3,3−ジメチルべンゾ［ｂ］フ
ラン撹拌溶液1.0g（3.5mmol）に4.4mL（7.1mmol）のｔ
−ブチルリチウムヘキサン溶液を−78℃で添加する。得
られる混合物を40分間撹拌し、次いで0.5g（4.6mmol）
の２−ピリジンカルボキシアルデヒドを加える。反応物
をゆっくりと室温になるまで放置し、次いで水でクエン
チする。反応物を次いで50mLのエーテルで希釈し、そし
て有機層を分離する。残留する水層をエーテルで抽出す
る（3x20mL）。有機層を次いで一緒にし、MgSO4で乾燥
し、濾過し、そして溶媒を真空除去した。残渣を20mLの
CH2Cl2に溶解し、そしてこの溶液に0.1g（0.4mmol）の
過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム、続いて0.
6g（5.3mmol）の４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド
を室温で加えた。反応物を３時間撹拌し、次いでシリカ
ゲルを通して濾過し、そして溶媒を真空除去する。１酢
酸エチル:5ヘキサンでのsgcによる精製により、約0.30g
（29％）の黄色固体を得る。mp95〜97℃。
ロ−3,3−ジメチルベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）ケ
トン 2.0mLのエーテルおよび18mLの乾燥ヘキサン中の５−
ブロモ−2,3−ジヒドロ−3,3−ジメチルべンゾ［ｂ］フ
ラン撹拌溶液1.0g（3.5mmol）に4.4mL（7.1mmol）のｔ
−ブチルリチウムヘキサン溶液を−78℃で添加する。得
られる混合物を40分間撹拌し、次いで0.5g（4.6mmol）
の２−ピリジンカルボキシアルデヒドを加える。反応物
をゆっくりと室温になるまで放置し、次いで水でクエン
チする。反応物を次いで50mLのエーテルで希釈し、そし
て有機層を分離する。残留する水層をエーテルで抽出す
る（3x20mL）。有機層を次いで一緒にし、MgSO4で乾燥
し、濾過し、そして溶媒を真空除去した。残渣を20mLの
CH2Cl2に溶解し、そしてこの溶液に0.1g（0.4mmol）の
過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム、続いて0.
6g（5.3mmol）の４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド
を室温で加えた。反応物を３時間撹拌し、次いでシリカ
ゲルを通して濾過し、そして溶媒を真空除去する。１酢
酸エチル:5ヘキサンでのsgcによる精製により、約0.30g
（29％）の黄色固体を得る。mp95〜97℃。
実施例10 ７−ｔ−ブチル−2,3−ジヒドロ−3,3−ジメチル−５−
（２−フロイル）ベンゾ［ｂ］チオフェン ｔ−ブチルリチウム（5.5mL、9.4mmol、1.7Μペンタ
ン溶液）を16mLの無水THF中の５−ブロモ−７−ｔ−ブ
チル−2,3−ジヒドロ−3,3−ジメチルべンゾ［ｂ］チオ
フェン（1.20g、4.0mmol）溶液に−78℃で滴下する。得
られる黄色溶液を−78℃で10分間撹拌し、そして２−フ
ルアルデヒド（0.50mL、6.0mmol）を加える。反応混合
物を０℃まで暖め、30分間撹拌し、水でクエンチし、そ
してエーテルで抽出する。抽出物を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、そして濃縮し、約1.55gのオイル状残渣を
得て、これを25mLのジクロロメタンに溶解し、そして４
−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（0.90g、7.7mmol）
および過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（0.
16g、0.46mmol）と２時間反応させる。反応混合物をシ
リカゲルのショートカラムで濾過し、そして濃縮して収
量1.57gの粗生成物を得る。シリカゲルのフラッシュカ
ラムクロマトグラフィー（2.5％→４％酢酸エチル−ヘ
キサン）による精製により、約1.0g（80％）の表題化合
物を固体として得る。
（２−フロイル）ベンゾ［ｂ］チオフェン ｔ−ブチルリチウム（5.5mL、9.4mmol、1.7Μペンタ
ン溶液）を16mLの無水THF中の５−ブロモ−７−ｔ−ブ
チル−2,3−ジヒドロ−3,3−ジメチルべンゾ［ｂ］チオ
フェン（1.20g、4.0mmol）溶液に−78℃で滴下する。得
られる黄色溶液を−78℃で10分間撹拌し、そして２−フ
ルアルデヒド（0.50mL、6.0mmol）を加える。反応混合
物を０℃まで暖め、30分間撹拌し、水でクエンチし、そ
してエーテルで抽出する。抽出物を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、そして濃縮し、約1.55gのオイル状残渣を
得て、これを25mLのジクロロメタンに溶解し、そして４
−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（0.90g、7.7mmol）
および過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（0.
16g、0.46mmol）と２時間反応させる。反応混合物をシ
リカゲルのショートカラムで濾過し、そして濃縮して収
量1.57gの粗生成物を得る。シリカゲルのフラッシュカ
ラムクロマトグラフィー（2.5％→４％酢酸エチル−ヘ
キサン）による精製により、約1.0g（80％）の表題化合
物を固体として得る。
実施例11 ７−ｔ−ブチル−2,3−ジヒドロ−3,3−ジメチル−５−
（２−フリルチオカルボニル）ベンゾ［ｂ］フラン 乾燥トルエン（10mL）中の７−ｔ−ブチル−2,3−ジ
ヒドロ−3,3−ジメチル−５−（２−フロイル）ベンゾ
［ｂ］フラン（600mg、2mmol）およびLaweson's試薬（4
04mg、1mmol）をアルゴン雰囲気下還流させる。混合物
を冷却し、そしてトルエンを蒸発させる。得られる固体
をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精
製し、502mg（80％）の表題化合物を黄色味のある結晶
として得た。
（２−フリルチオカルボニル）ベンゾ［ｂ］フラン 乾燥トルエン（10mL）中の７−ｔ−ブチル−2,3−ジ
ヒドロ−3,3−ジメチル−５−（２−フロイル）ベンゾ
［ｂ］フラン（600mg、2mmol）およびLaweson's試薬（4
04mg、1mmol）をアルゴン雰囲気下還流させる。混合物
を冷却し、そしてトルエンを蒸発させる。得られる固体
をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精
製し、502mg（80％）の表題化合物を黄色味のある結晶
として得た。
組成物 本発明の組成物は、安全で有効な量の本発明化合物、
および薬剤的に許容可能な担体を含む。ここで用いられ
るように、「安全で有効な量」とは、健全な医学的判断
の範囲内で、治療する状態に有意に肯定的な変化を誘発
するに十分であるが、重篤な副作用を避けることのでき
る程度に少ない化合物の量（応分の利益／危険比で）を
意味する。化合物の安全で有効な量は、治療する個々の
条件、治療する患者の年齢および身体的状態、症状の重
症度、治療の期間、併用療法の性質、用いられる個々の
薬剤学的に許容可能な担体、担当の医師の知識および専
門意見の範囲内の因子等により変化する。
および薬剤的に許容可能な担体を含む。ここで用いられ
るように、「安全で有効な量」とは、健全な医学的判断
の範囲内で、治療する状態に有意に肯定的な変化を誘発
するに十分であるが、重篤な副作用を避けることのでき
る程度に少ない化合物の量（応分の利益／危険比で）を
意味する。化合物の安全で有効な量は、治療する個々の
条件、治療する患者の年齢および身体的状態、症状の重
症度、治療の期間、併用療法の性質、用いられる個々の
薬剤学的に許容可能な担体、担当の医師の知識および専
門意見の範囲内の因子等により変化する。
本発明の組成物には、好ましくは約0.1重量％から約9
9.9重量％、より好ましくは約20重量％から約80重量
％、そして最も好ましくは約40重量％から約70重量％の
化合物を含む。
9.9重量％、より好ましくは約20重量％から約80重量
％、そして最も好ましくは約40重量％から約70重量％の
化合物を含む。
本化合物に加えて、本発明の組成物は、薬剤学的に許
容可能な担体を含む。ここで用いられるように「薬剤学
的に許容可能な担体」という用語は、ヒトまたは下等動
物での投与に適した１つ以上の適合する固体または液体
の賦形希釈剤またはカプセル化物質を意味する。ここで
用いられるように「適合する」という用語は、組成物の
成分が、通常の使用状況において組成物の薬剤学的効力
を実質的に減ずるような相互作用を示さないような方法
で、本発明化合物と、およびお互いに一緒に混ぜること
ができることを意味する。薬剤学的に許容可能な担体
は、勿論、治療するヒトまたは下等動物への投与に適し
たものとするために十分に高い純度および十分に低い毒
性のものでなければならない。
容可能な担体を含む。ここで用いられるように「薬剤学
的に許容可能な担体」という用語は、ヒトまたは下等動
物での投与に適した１つ以上の適合する固体または液体
の賦形希釈剤またはカプセル化物質を意味する。ここで
用いられるように「適合する」という用語は、組成物の
成分が、通常の使用状況において組成物の薬剤学的効力
を実質的に減ずるような相互作用を示さないような方法
で、本発明化合物と、およびお互いに一緒に混ぜること
ができることを意味する。薬剤学的に許容可能な担体
は、勿論、治療するヒトまたは下等動物への投与に適し
たものとするために十分に高い純度および十分に低い毒
性のものでなければならない。
薬剤学的に許容可能な担体またはそれの成分として使
用することのできる物質のいくつかの例としては、ラク
トース、グルコースおよびショ糖のような糖類；コーン
スターチおよび芋デンプンのようなデンプン；カルボキ
シメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、酢
酸セルロースのようなセルロースおよびその誘導体；ト
ラガント末；麦芽；ゼラチン；タルク；ステアリン酸、
ステアリン酸マグネシウムのような固形潤滑剤；硫酸カ
ルシウム；ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブオ
イル、コーン油およびカカオ脂のような植物油；プロピ
レングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニト
ール、およびポリエチレングリコールのようなポリオー
ル；アルギン酸;Tween（登録商標）のような乳化剤；ラ
ウリル硫酸ナトリウムのような湿潤剤；着色料；着香
料；賦形剤；錠剤化剤（tablerting agents）；安定
剤；酸化防止剤；保存剤；発熱物質非含有水（pyrogenf
ree water）；生理食塩水；およびリン酸緩衝液があ
る。
用することのできる物質のいくつかの例としては、ラク
トース、グルコースおよびショ糖のような糖類；コーン
スターチおよび芋デンプンのようなデンプン；カルボキ
シメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、酢
酸セルロースのようなセルロースおよびその誘導体；ト
ラガント末；麦芽；ゼラチン；タルク；ステアリン酸、
ステアリン酸マグネシウムのような固形潤滑剤；硫酸カ
ルシウム；ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブオ
イル、コーン油およびカカオ脂のような植物油；プロピ
レングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニト
ール、およびポリエチレングリコールのようなポリオー
ル；アルギン酸;Tween（登録商標）のような乳化剤；ラ
ウリル硫酸ナトリウムのような湿潤剤；着色料；着香
料；賦形剤；錠剤化剤（tablerting agents）；安定
剤；酸化防止剤；保存剤；発熱物質非含有水（pyrogenf
ree water）；生理食塩水；およびリン酸緩衝液があ
る。
本発明化合物と共に用いられる薬剤学的に許容可能な
担体の選択は、その化合物の投与方法によって本質的に
決定される。
担体の選択は、その化合物の投与方法によって本質的に
決定される。
本発明化合物が注射される場合、静注でない注射であ
ることが好ましく、好ましい薬剤学的に許容可能な担体
は、血液適合性懸濁剤を伴う無菌生理的食塩水であり、
そのpHは約7.4に調製されている。そのような注射可能
な組成物は、好ましくは約１％から約50％の本発明化合
物を、より好ましくは約５％から約25％、また好ましく
は用量あたり本発明化合物を約10mgから約600mg含む。
ることが好ましく、好ましい薬剤学的に許容可能な担体
は、血液適合性懸濁剤を伴う無菌生理的食塩水であり、
そのpHは約7.4に調製されている。そのような注射可能
な組成物は、好ましくは約１％から約50％の本発明化合
物を、より好ましくは約５％から約25％、また好ましく
は用量あたり本発明化合物を約10mgから約600mg含む。
局所適用に適する薬剤学的に許容可能な担体は、ロー
ション、クリーム、ゲル等における使用に適しているも
のを含む。局所用組成物は、好ましくは約１％から約50
％の皮膚軟化薬を、より好ましくは約５％から約25％の
皮膚軟化薬を含む。そのような局所用組成物は、好まし
くは約0.1％から約50％の本発明化合物を、より好まし
くは約0.5％から約10％、また好ましくは用量あたり本
発明化合物を約5mgから約3500mg含む。
ション、クリーム、ゲル等における使用に適しているも
のを含む。局所用組成物は、好ましくは約１％から約50
％の皮膚軟化薬を、より好ましくは約５％から約25％の
皮膚軟化薬を含む。そのような局所用組成物は、好まし
くは約0.1％から約50％の本発明化合物を、より好まし
くは約0.5％から約10％、また好ましくは用量あたり本
発明化合物を約5mgから約3500mg含む。
本発明化合物の好ましい投与方法は、経口投与であ
る。それゆえ好ましい単位剤形は、安全で有効な量の化
合物を含む錠剤、カプセル等であり、それは好ましくは
約5mgから約3500mg、より好ましくは10mgから約1000m
g、最も好ましくは約25mgから約600mg含む。経口投与の
ための単位剤形の調製に適した薬剤学的に許容可能な担
体は、当該技術で公知である。それらの選択は、味、コ
スト、貯蔵時の安定性のような２次的要件におうもので
あり、本発明の目的には重要でなく、当業者は容易に決
定することができる。
る。それゆえ好ましい単位剤形は、安全で有効な量の化
合物を含む錠剤、カプセル等であり、それは好ましくは
約5mgから約3500mg、より好ましくは10mgから約1000m
g、最も好ましくは約25mgから約600mg含む。経口投与の
ための単位剤形の調製に適した薬剤学的に許容可能な担
体は、当該技術で公知である。それらの選択は、味、コ
スト、貯蔵時の安定性のような２次的要件におうもので
あり、本発明の目的には重要でなく、当業者は容易に決
定することができる。
本発明化合物の多くは、疎水性である。水性の組成物
または水性媒体に可溶または混和できる組成物を得るの
が望ましい場合、可溶化剤を組成物中に含むことができ
る。そのような可溶化剤の例には、ポリエチレングリコ
ール、プロピレングリコール、エタノール、およびポリ
オキシエチレン（35）ヒマシ油を含むがこれらに制限さ
れるものではない。
または水性媒体に可溶または混和できる組成物を得るの
が望ましい場合、可溶化剤を組成物中に含むことができ
る。そのような可溶化剤の例には、ポリエチレングリコ
ール、プロピレングリコール、エタノール、およびポリ
オキシエチレン（35）ヒマシ油を含むがこれらに制限さ
れるものではない。
本発明の組成物に適する特に好ましい経口組成物の担
体は、1993年２月23日に発行されたKelmおよびBrunsの
「テブフェロン（Tebufelone）の医薬組成物」と題する
米国特許第5,189,066号および1994年１月25日に発行さ
れたKelmおよびDobrozsi,「テブフェロンの固形分散組
成物」と題する米国特許第5,281,420号に開示されてお
り、本明細書に援用される。
体は、1993年２月23日に発行されたKelmおよびBrunsの
「テブフェロン（Tebufelone）の医薬組成物」と題する
米国特許第5,189,066号および1994年１月25日に発行さ
れたKelmおよびDobrozsi,「テブフェロンの固形分散組
成物」と題する米国特許第5,281,420号に開示されてお
り、本明細書に援用される。
方法 本発明のもう１つの態様としては、本発明化合物の安
全で有効な量を該療法が必要なヒトまたは下等動物に投
与することによって、炎症を特徴とする疾病を治療また
は防ぐ方法である。ここで用いられるように「炎症を特
徴とする疾病」という用語は、炎症を伴うことが知られ
ている状態を意味し、同定しうる疾病と関連しているか
否かにかかわらず、炎症の存在と同様に、関節炎（例え
ば、リウマチ様関節炎、変形性関節炎、乾癬性関節炎、
若年性関節炎、ライター病、感染性関節炎、および強直
性脊椎炎、全身性エリテマトーデスおよび通風）のよう
な状態を含むことができる。炎症を特徴とする疾病は、
口腔における炎症（例えば、歯肉炎または歯周病に関連
した炎症）、消化管における炎症（例えば、潰瘍および
被刺激性腸疾患に関連した炎症）、皮膚疾患に関連した
炎症（例えば、乾癬、ざ瘡、および他の皮膚炎症）、気
道に関連した炎症（例えば、喘息、気管支炎、およびア
レルギー）、中枢神経系における炎症（例えば、アルツ
ハイマー病）をさらに含むことができる。
全で有効な量を該療法が必要なヒトまたは下等動物に投
与することによって、炎症を特徴とする疾病を治療また
は防ぐ方法である。ここで用いられるように「炎症を特
徴とする疾病」という用語は、炎症を伴うことが知られ
ている状態を意味し、同定しうる疾病と関連しているか
否かにかかわらず、炎症の存在と同様に、関節炎（例え
ば、リウマチ様関節炎、変形性関節炎、乾癬性関節炎、
若年性関節炎、ライター病、感染性関節炎、および強直
性脊椎炎、全身性エリテマトーデスおよび通風）のよう
な状態を含むことができる。炎症を特徴とする疾病は、
口腔における炎症（例えば、歯肉炎または歯周病に関連
した炎症）、消化管における炎症（例えば、潰瘍および
被刺激性腸疾患に関連した炎症）、皮膚疾患に関連した
炎症（例えば、乾癬、ざ瘡、および他の皮膚炎症）、気
道に関連した炎症（例えば、喘息、気管支炎、およびア
レルギー）、中枢神経系における炎症（例えば、アルツ
ハイマー病）をさらに含むことができる。
本発明のもう１つの態様としては、本発明化合物の安
全で有効な量を該療法が必要なヒトまたは下等動物に投
与することによって、疼痛を治療または防ぐ方法であ
る。本発明化合物の投与によって治療または防ぐことの
できる疼痛には、末梢性疼痛、月経痛、歯痛、および腰
痛を含むことができる。
全で有効な量を該療法が必要なヒトまたは下等動物に投
与することによって、疼痛を治療または防ぐ方法であ
る。本発明化合物の投与によって治療または防ぐことの
できる疼痛には、末梢性疼痛、月経痛、歯痛、および腰
痛を含むことができる。
本発明のもう１つの態様としては、本発明化合物の安
全で有効な量を該療法が必要なヒトまたは下等動物に投
与することによって、炎症部位での酸化的損傷を防ぐ方
法である。特定のメカニズムに限定されないが、本発明
化合物はロイコトリエン合成を阻害することにより、炎
症部位での好中球の集積を減少させるものと考えられて
いる。
全で有効な量を該療法が必要なヒトまたは下等動物に投
与することによって、炎症部位での酸化的損傷を防ぐ方
法である。特定のメカニズムに限定されないが、本発明
化合物はロイコトリエン合成を阻害することにより、炎
症部位での好中球の集積を減少させるものと考えられて
いる。
本発明のもう１つの態様としては、本発明化合物の安
全で有効な量を該療法が必要なヒトまたは下等動物に投
与することによって、胃または十二指腸の潰瘍またはび
らんを治療または防ぐ方法である。特に、エタノールま
たは非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）によって引き起
こされたそのような潰瘍またはびらんは、好ましい本発
明化合物を投与することにより、治療および／または防
ぐことができる。
全で有効な量を該療法が必要なヒトまたは下等動物に投
与することによって、胃または十二指腸の潰瘍またはび
らんを治療または防ぐ方法である。特に、エタノールま
たは非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）によって引き起
こされたそのような潰瘍またはびらんは、好ましい本発
明化合物を投与することにより、治療および／または防
ぐことができる。
本発明化合物が胃腸に安全であるか、または胃保護ま
たは胃治癒特性を有するかを決定する適切な試験法は、
既知である。
たは胃治癒特性を有するかを決定する適切な試験法は、
既知である。
急性の胃腸安全性を決定する方法は、以下に示す参考
文献に開示しており、および／またはそれらの文献が参
照される:Unangst,P.C.、G.P.Shrum、D.T.Connor、R.D.
Dyer、およびD.J.Schrierの「５−リポキシゲナーゼお
よびシクロオキシゲナーゼの二重阻害薬としての新規の
1,2,4−オキソジアゾールおよび1,2,4−チアジアゾー
ル」、J.Med.Chem.、第35巻（1992）、3691〜3698頁；
およびSegawa,Y.、O.Ohya、T.Abe、T.Omataらの「新抗
炎症薬、Ｎ−｛３−［３−（ピペリジニルメチル）フェ
ノキシ］プロピル｝−カルバモイルメチルチオ］エチル
１−（ｐ−クロロベンゾイル）５−メトキシ−２−メチ
ル−３−インドリルアセテートの抗炎症、鎮痛、および
解熱効果および胃腸毒性」、Arzneim.−Forsch./Drug R
es.、第42巻（1992）、945〜992頁。そこに開示されて
いる方法において、動物の胃は通常化合物を投与２時間
後、試験する。亜慢性の胃腸安全性を決定する方法は、
以下に示す参考文献に開示されており、および／または
それらの文献が参照される:Melarange,R.、C.Gentryら
の「ナブメトンまたはその活性代謝物、６−メトキシ−
２−ナフチル酢酸（6MNA）の抗炎症および胃腸効果」、
Dig.Dis.Sci.、第37巻（1992）、1847〜1852頁；およ
び、Wong,S.、S.J.Leeらの「潰瘍形成性の低い新規抗炎
症薬、BF−389の抗関節炎特性」、薬剤の作用（Agents
Actions）、第37巻（1992）、90〜91頁。
文献に開示しており、および／またはそれらの文献が参
照される:Unangst,P.C.、G.P.Shrum、D.T.Connor、R.D.
Dyer、およびD.J.Schrierの「５−リポキシゲナーゼお
よびシクロオキシゲナーゼの二重阻害薬としての新規の
1,2,4−オキソジアゾールおよび1,2,4−チアジアゾー
ル」、J.Med.Chem.、第35巻（1992）、3691〜3698頁；
およびSegawa,Y.、O.Ohya、T.Abe、T.Omataらの「新抗
炎症薬、Ｎ−｛３−［３−（ピペリジニルメチル）フェ
ノキシ］プロピル｝−カルバモイルメチルチオ］エチル
１−（ｐ−クロロベンゾイル）５−メトキシ−２−メチ
ル−３−インドリルアセテートの抗炎症、鎮痛、および
解熱効果および胃腸毒性」、Arzneim.−Forsch./Drug R
es.、第42巻（1992）、945〜992頁。そこに開示されて
いる方法において、動物の胃は通常化合物を投与２時間
後、試験する。亜慢性の胃腸安全性を決定する方法は、
以下に示す参考文献に開示されており、および／または
それらの文献が参照される:Melarange,R.、C.Gentryら
の「ナブメトンまたはその活性代謝物、６−メトキシ−
２−ナフチル酢酸（6MNA）の抗炎症および胃腸効果」、
Dig.Dis.Sci.、第37巻（1992）、1847〜1852頁；およ
び、Wong,S.、S.J.Leeらの「潰瘍形成性の低い新規抗炎
症薬、BF−389の抗関節炎特性」、薬剤の作用（Agents
Actions）、第37巻（1992）、90〜91頁。
急性の胃保護性を決定する方法は、以下に示す参考文
献に開示されており、および／またはそれらの文献が参
照される:Playford,R.J.、D.A.Versey、S.Haldane、M.
R.Alison、およびJ.Calanの「インドメタシン誘発胃障
害におけるフェンタニルの用量依存性効果」、消化（Di
gestion）、第49巻（1991）、198〜203頁。そこで開示
されている方法において、インドメタシンの胃障害用量
を投与する２時間前および投与直前に本発明化合物（40
mg/kg b.i.d）または賦形剤を雌ルイスラット（130〜17
5g）に経口投与する。ラットを４時間後CO2窒息によっ
て犠牲にする。胃体部障害（出血性病変のミリメート
ル）をデジタル化画像法によって測定する。
献に開示されており、および／またはそれらの文献が参
照される:Playford,R.J.、D.A.Versey、S.Haldane、M.
R.Alison、およびJ.Calanの「インドメタシン誘発胃障
害におけるフェンタニルの用量依存性効果」、消化（Di
gestion）、第49巻（1991）、198〜203頁。そこで開示
されている方法において、インドメタシンの胃障害用量
を投与する２時間前および投与直前に本発明化合物（40
mg/kg b.i.d）または賦形剤を雌ルイスラット（130〜17
5g）に経口投与する。ラットを４時間後CO2窒息によっ
て犠牲にする。胃体部障害（出血性病変のミリメート
ル）をデジタル化画像法によって測定する。
本発明化合物の好ましい投与方法は、経口投与である
が、他の既知の投与方法も考慮される。例えば、皮膚粘
膜経由（例えば経皮、直腸内、等）および非経口（例え
ば、皮下注射、筋肉内注射、動脈内注射、静脈内注射、
等）である。眼への適用および吸引も含む。このように
特定の投与方法には、経口、経皮、経粘膜、舌下、鼻腔
内、筋肉内、静脈内、腹腔内、皮下、および局所適用を
含むが、これらに限定されない。
が、他の既知の投与方法も考慮される。例えば、皮膚粘
膜経由（例えば経皮、直腸内、等）および非経口（例え
ば、皮下注射、筋肉内注射、動脈内注射、静脈内注射、
等）である。眼への適用および吸引も含む。このように
特定の投与方法には、経口、経皮、経粘膜、舌下、鼻腔
内、筋肉内、静脈内、腹腔内、皮下、および局所適用を
含むが、これらに限定されない。
本発明の化合物の好ましい用量は、薬0.2mg/kgから約
70mg/kg、より好ましくは約0.5mg/kgから約12mg/kgであ
る。好ましい注射可能な用量は、本発明化合物を約0.1m
g/kgから約10mg/kg含む。好ましい局所適用用量は、皮
膚表面に適用された本発明化合物を約1mg/cm2から約200
mg/cm2含む。好ましい経口投与用量は、約0.5mg/kgから
約50mg/kg、より好ましくは約1mg/kgから約20mg/kg、さ
らにより好ましくは約2mg/kgから約10mg/kgの本発明化
合物を含む。そのような用量を、好ましくは毎日約１回
から約６回、より好ましくは毎日約２回から約４回投与
する。そのような１日量を、好ましくは少なくとも１週
間、また好ましくは少なくとも２週間、また好ましくは
少なくとも１カ月、また好ましくは少なくとも２カ月、
また好ましくは少なくとも６カ月、１年、２年以上投与
する。
70mg/kg、より好ましくは約0.5mg/kgから約12mg/kgであ
る。好ましい注射可能な用量は、本発明化合物を約0.1m
g/kgから約10mg/kg含む。好ましい局所適用用量は、皮
膚表面に適用された本発明化合物を約1mg/cm2から約200
mg/cm2含む。好ましい経口投与用量は、約0.5mg/kgから
約50mg/kg、より好ましくは約1mg/kgから約20mg/kg、さ
らにより好ましくは約2mg/kgから約10mg/kgの本発明化
合物を含む。そのような用量を、好ましくは毎日約１回
から約６回、より好ましくは毎日約２回から約４回投与
する。そのような１日量を、好ましくは少なくとも１週
間、また好ましくは少なくとも２週間、また好ましくは
少なくとも１カ月、また好ましくは少なくとも２カ月、
また好ましくは少なくとも６カ月、１年、２年以上投与
する。
組成物および方法実施例 下記の実施例は、本発明を説明するものであるが、こ
れに制限されるものではない。
れに制限されるものではない。
実施例Ａ 錠剤の形態の医薬組成物を、混合および直接圧縮のよ
うな慣用の方法によって調製する。配合は以下の通り。 成 分 量（錠剤あたりのmg） 化合物１ 200 微結晶性セルロース 100 デンプングリコレートナトリウム 30 ステアリン酸マグネシウム ３ １日２回経口投与する場合、上記組成物はリウマチ様
関節炎を患う患者における炎症を有意に減少させる。変
形性関節炎を患う患者にこの組成物を１日に２回投与す
ることにより著しい利益も得られる。
うな慣用の方法によって調製する。配合は以下の通り。 成 分 量（錠剤あたりのmg） 化合物１ 200 微結晶性セルロース 100 デンプングリコレートナトリウム 30 ステアリン酸マグネシウム ３ １日２回経口投与する場合、上記組成物はリウマチ様
関節炎を患う患者における炎症を有意に減少させる。変
形性関節炎を患う患者にこの組成物を１日に２回投与す
ることにより著しい利益も得られる。
実施例Ｂ カプセル剤形の医薬組成物を慣用の方法で調製する。
配合は以下の通り。 成 分 量（カプセルあたりのmg） 化合物４ 200 ラクトース カプセルの容量まで充填 上記カプセルを１日１回経口投与すると、リウマチ様
関節炎または変形性関節炎に悩む患者の総体的症状を実
質的に減少させる。
配合は以下の通り。 成 分 量（カプセルあたりのmg） 化合物４ 200 ラクトース カプセルの容量まで充填 上記カプセルを１日１回経口投与すると、リウマチ様
関節炎または変形性関節炎に悩む患者の総体的症状を実
質的に減少させる。
実施例Ｃ 液剤の医薬組成物を慣用の方法で調製する。配合は以
下の通り。 成 分 量 化合物７ 200mg EtOH 4ml メチルセルロース 0.4mg 蒸留水 76ml Tween80（登録商標） 1.6ml 上記組成物50mlを１日１回経口投与すると、リウマチ
様関節炎または変形性関節炎に悩む患者の症状を実質的
に減少させる。
下の通り。 成 分 量 化合物７ 200mg EtOH 4ml メチルセルロース 0.4mg 蒸留水 76ml Tween80（登録商標） 1.6ml 上記組成物50mlを１日１回経口投与すると、リウマチ
様関節炎または変形性関節炎に悩む患者の症状を実質的
に減少させる。
実施例Ｄ 液剤の医薬組成物を慣用の方法で調製する。配合は以
下の通り。 成 分 量 微結晶（微粉化）化合物９ 200mg Avicel（微結晶性セルロース） 50mg Tween80 1.6ml メチルセルロース 0.4mg 脱イオン水 80ml 上記組成物50mlを１日２回経口投与すると、リウマチ
様関節炎または変形性関節炎に悩む患者の症状を実質的
に減少させる。
下の通り。 成 分 量 微結晶（微粉化）化合物９ 200mg Avicel（微結晶性セルロース） 50mg Tween80 1.6ml メチルセルロース 0.4mg 脱イオン水 80ml 上記組成物50mlを１日２回経口投与すると、リウマチ
様関節炎または変形性関節炎に悩む患者の症状を実質的
に減少させる。
本発明の特定の具体例を示してきたが、本発明の精神
および範囲から逸脱することなしに、ここで開示されて
いる組成物の種々の変更および修正が可能であることは
当業者にとって明らかである。以下の請求の範囲の各請
求項において、本発明の範囲内にあるそのような全ての
変形例を網羅することを意図するものである。
および範囲から逸脱することなしに、ここで開示されて
いる組成物の種々の変更および修正が可能であることは
当業者にとって明らかである。以下の請求の範囲の各請
求項において、本発明の範囲内にあるそのような全ての
変形例を網羅することを意図するものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 29/00 Ａ６１Ｐ 29/00 Ｃ０７Ｄ 405/06 Ｃ０７Ｄ 405/06 407/06 407/06 409/06 409/06 (72)発明者 ジャヌスツ，ジョン，マイケル アメリカ合衆国 45069 オハイオ州 ウエスト チェスター デザート スプ リングス コート 7385 (56)参考文献 特開 平３−215485（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−250372（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−51275（ＪＰ，Ａ) 特表 平４−506968（ＪＰ，Ａ) 米国特許5607898（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 307/79 A61K 31/343 A61K 31/381 A61K 31/443 C07D 405/06 C07D 407/06 C07D 409/06 ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (10)
- 【請求項１】下記の構造式を有する化合物であり、 ここで（ａ）ｎは１から３であり、 （ｂ）ＸはＯ、Ｓ、SO、またはSO2からなる群から選ば
れ、 （ｃ）Ｙは独立して、水素または炭素数１から４個を有
する直鎖、分枝鎖または環式アルキルであるか、または
２つのＹは一緒に結合し、３から７個の原子を有するア
ルカニル環を形成し、 （ｄ）Ｚは水素または３から10個の水素以外の原子を有
する直鎖、分枝鎖または環式アルキルであるか、または
フェニルもしくはベンジルであり、 （ｅ）ＷはＯまたはＳであり、 （ｆ）Hetは、各環が５から６個の水素以外の原子を含
む、１つ以上の環を含むヘテロアリール基であり、ここ
で基はＯ、Ｎ、またはＳから選ばれる少なくとも１つの
ヘテロ原子を含み、但し、ｎ＝１、Ｘ＝Ｏ、Ｙ＝Ｈ、Ｚ
＝Ｈ、およびＷ＝Ｏを同時に満たす場合はHetは２−ピ
リジルではなく、ｎ＝２、Ｘ＝ＳまたはSO2、Ｙ＝CH3、
Ｚ＝Ｈ、およびＷ＝Ｏを同時に満たす場合はHetは４−
ピラゾリルではない ことを特徴とする化合物。 - 【請求項２】Ｘが酸素またはイオウであり、およびＷが
酸素であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。 - 【請求項３】各Ｙが独立して水素、メチルおよびエチル
からなる群から選ばれ、およびＺが水素、２つの分枝を
有するC4〜C6分枝鎖アルカニル、C3〜C6シクロアルカニ
ル、およびフェニルからなる群から選ばれることを特徴
とする請求項２に記載の化合物。 - 【請求項４】Ｘが酸素であり、両方のＹがメチルであ
り、およびＺがｔ−ブチルであることを特徴とする請求
項３に記載の化合物。 - 【請求項５】Hetは２または３−フリル、２または３−
チエニル、窒素が非置換またはアルキル置換された２ま
たは３−ピロリル、２、４または５−チアゾリル、２、
４または５−オキサゾリル、窒素が非置換またはアルキ
ル置換された２、４または５−イミダゾリル、３、４ま
たは５−イソオキサゾリル、３、４または５−イソチア
ゾリル、窒素が非置換またはアルキル置換された３、４
または５−ピラゾリル、２または５−オキサジアゾリ
ル、２または５−チアジアゾリル、トリアゾリル、テト
ラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、イン
ドリル、キノリル、イソキノリル、イミダゾチアゾリニ
ル、イミダゾピリジニル、またはイミダゾイミダゾリニ
ルからなる群から選ばれ、およびｎは１であることを特
徴とする請求項３に記載の化合物。 - 【請求項６】Ｘが酸素であり、およびHetは２−フリ
ル、５−メチル−２−フリル、３−フリル、２−チエニ
ル、５−ニトロ−２−チエニル、３−チエニル、Ｎ−メ
チル−２−ピロリル、２−チアゾリルまたは２−ピリジ
ルからなる群から選ばれることを特徴とする請求項５に
記載の化合物。 - 【請求項７】両方のＹがメチルであり、およびＺがｔ−
ブチルであることを特徴とする請求項６に記載の化合
物。 - 【請求項８】請求項１から７のいずれか一項に記載の化
合物および薬剤学的に許容可能な担体を含むことを特徴
とする組成物。 - 【請求項９】安全で有効な量の請求項１から７のいずれ
か一項に記載の化合物を含むことを特徴とする炎症また
は疼痛の治療用医薬組成物。 - 【請求項１０】安全で有効な量の請求項１から７のいず
れか一項に記載の化合物を含むことを特徴とする関節炎
の治療用医薬組成物。
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