JPH11503469A - 抗炎症薬として有用なジヒドロベンゾフランおよび関連化合物 - Google Patents

抗炎症薬として有用なジヒドロベンゾフランおよび関連化合物

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JPH11503469A JP9527761A JP52776197A JPH11503469A JP H11503469 A JPH11503469 A JP H11503469A JP 9527761 A JP9527761 A JP 9527761A JP 52776197 A JP52776197 A JP 52776197A JP H11503469 A JPH11503469 A JP H11503469A
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Abstract

(57)【要約】 構造式（Ｉ）を有する化合物。該化合物を含む医薬組成物、および該化合物を用いる炎症または疼痛を治療する方法。［式中、（ａ）ｎは約１から約３であり、（ｂ）ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ2からなる群から選ばれ、（ｃ）Ｙは独立して、水素または炭素数１から約４個を有する直鎖、分枝鎖または環式アルキルであるか、または２つのＹは一緒に結合し、約３から約７個の原子を有するアルカニル環を形成し、（ｄ）Ｚは水素または３から約１０個の水素以外の原子を有する直鎖、分枝鎖または環式アルキルであり、（ｅ）Ｈｅｔは、各環が約５から約６個の水素以外の原子を含む、１つ以上の環を含むヘテロアリール基であり、ここで基はＯ、Ｎ、またはＳから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む。］

Description

【発明の詳細な説明】 抗炎症薬として有用なジヒドロベンゾフランおよび関連化合物 発明の分野 本発明は、非ステロイド性抗炎症薬、特に置換ジヒドロベンゾフランおよび関 連化合物に関するものである。 発明の背景 ある種のジヒドロベンゾフラン化合物およびそれに構造的に関連のある他の化 合物は、有意な疾病改善活性（disease altering activities）を有することが 発見された。そのような化合物、それらの調製法、およびそれらの使用が以下の 文献に開示されている：1987年6月2日に、Doria、RomeoおよびCornoに発行され た米国特許第4,670,457号、1989年7月18日に、Dobson、Loomans、Matthewsおよ びMillerに発行された米国特許第4,849,428号；1978年1月1日に公開された吉富 製薬（株）の日本国特開昭53-005178号；Hammond,M.L.、I.E.Kopka、R.A.Zambia s、C.G.Caldwell、J.Boger、F.Baker、T.Bach、S.LuellおよびD.E.Maclntyreの 「ロイコトリエン生合成の抗酸化性阻害薬としての2,3-ジヒドロ-5-ベンゾフラ ノール（2,3-Dihydro-5-benzofuranols as Antioxidant-Based Inhibitors of L eukotriene Biosynthesis）」、J.Med.Chem.、第32巻（1989）、1006〜1020頁； Ortiz de Montellano,P.R.およびM.A.Correiaの「酸化的薬物代謝におけるチト クローム P-450 の自殺的破壊（Suicidal Destruction of Cytochrome P-450 du ring Oxidative Drug Metabolism）」、Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.、第23巻（ 1983）、481〜503頁；Chakrabarti,J.K.、R.J.Eggleton、P.T.Gallagher、J.Har vey、T.A.Hicks、E.A.Kitchen、およびC.W.Smithの「抗炎症薬として可能な5-ア シル-3-置換-ベンゾフラン-2(3H)-オン（5-Acyl-3-substituted-benzofuran-2(3 H)-ones as Potential Anti-inflammatory Agents）」、J.Med.Chem.、第30巻（ 1987）、1663〜1668頁。 有効な抗炎症、鎮痛および／または抗酸化活性を有する化合物を提供すること が本発明の目的である。 有害な副作用をほとんど起こさない該化合物を提供することが本発明のさらな る目的である。 本発明化合物を用いて炎症および／または疼痛を治療する方法を提供すること も本発明の目的である。 発明の概要 本発明化合物は下記の構造式を有し、 ここで（ａ）ｎは１から約３であり、 （ｂ）ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ2からなる群から選ばれ、 （ｃ）Ｙは独立して、水素または炭素数１から約４個を有する直鎖、分枝 鎖または環式アルキルであるか、または２つのＹは一緒に結合し、約３から約７ 個の原子を有するアルカニル環を形成し、 （ｄ）Ｚは水素または３から約１０個の水素以外の原子を有する直鎖、分 枝鎖または環式アルキルであり、 （ｅ）Ｈｅｔは、各環が約５から約６個の水素以外の原子を含む、１つ以 上の環を含むヘテロアリール基であり、ここで基はＯ、Ｎ、またはＳから選ばれ る少なくとも１つのヘテロ原子を含む。 発明の詳細な説明 特記しない限り、ここに用いられるように、「アルキル」または「アルカニル 」とは、飽和または不飽和、非置換または置換された、直鎖、分枝鎖または環式 炭化水素鎖を意味する。好適なアルキルは、Ｃ1〜Ｃ10であり、より好適なのは Ｃ1〜Ｃ8であり、特に好適なのはＣ1〜Ｃ4である。好適なアルキルは直鎖である 。好 適な分枝鎖アルキルは１つまたは２つの分枝を、好ましくは１つの分枝を有する 。好適な環式アルキルは、単環であるか、または単環末端を有する直鎖である。 好適なアルキルは、飽和である。好適なアルキルは非置換である。好適な置換ア ルキルは、一、二、または三置換であり、より好ましくは一置換である。好適な アルキルの置換基には、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ（例えば、メト キシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ）、アリールオキシ（例え ば、フェノキシ、クロロフェノキシ、トリルオキシ、メトキシフェノキシ、ベン ジルオキシフェノキシ、アルキルオキシカルボニルフェノキシ、アシルオキシフ ェノキシ）、アシルオキシ（例えば、プロピオニルオキシ、ベンゾイルオキシ、 アセトキシ）、カルバモイルオキシ、カルボキシ、メルカプト、アルキルチオ、 アシルチオ、アリールチオ（例えば、フェニルチオ、クロロフェニルチオ、アル キルフェニルチオ、アルコキシフェニルチオ、ベンジルチオ、アルキルオキシカ ルボニルフェニルチオ）、アリール（例えば、フェニル、トリル、アルキルオキ シフェニル、アルキルオキシカルボニルフェニル、ハロフェニル）、ヘテロサイ クリル(例えば、ピペリジニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピペラ ジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒド ロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、 オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニ ル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル、トリアゾリジニル、テトラゾリジ ニル)、ヘテロアリール、アミノ（例えば、アミノ、モノおよびジＣ1〜Ｃ3アル カニルアミノ、メチルフェニルアミノ、メチルベンジルアミノ）、Ｃ1〜Ｃ3アル カニルアミド、ウレイド、N'-アルキルウレイド、N,'N''-ジアルキルウレイド、 N',N',N-トリアルキルウレイド、グアニジノ、N'-アルキルグアニジノ、N,'N''- ジアルキルグアニジノ、またはアルコキシカルボニルを含む。 ここに用いられるように、「アルコキシ」とは-Ｏ-アルキルを意味する。 ここに用いられるように、「アリール」とは炭素数６から約１０個を有する非 置換または置換された芳香族環を有する部分を意味する。好適なアリールは、フ ェニルおよびナフチルであり、最も好適なアリールはフェニルである。好適なア リールは、非置換である。好適な置換アリールは、一、二、または三置換であり 、より好ましくは一置換である。好適なアリールの置換基には、ヒドロキシ、メ ルカプト、ハロ、メチル、エチルおよびプロピルを含む。 ここに用いられるように、「ハロ」とはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨー ドを意味する。好適なハロは、フルオロ、クロロおよびブロモであり、より好適 なのは、クロロおよびブロモ、特にクロロである。 ここに用いられるように、「ヘテロアリール」とは、少なくとも１つのヘテロ 原子を有し、各環が炭素数１から６個を有する１つ以上の環であり、かつＯ、Ｓ およびＮから選ばれる全部で１から６個のヘテロ原子を有する部分を意味する。 好適なヘテロアリール基には、環に１から３個のヘテロ原子を含む。特定の好適 なヘテロアリール基には、2または3-フリル、2または3-チエニル、窒素が非置換 またはアルキル置換された2または3-ピロリル、2、4または5-チアゾリル、2、4 または5-オキサゾリル、窒素が非置換またはアルキル置換された2、4または5-イ ミダゾリル、3、4または5-イソオキサゾリル、3、4または5-イソチアゾリル、窒 素が非置換またはアルキル置換された3、4または5-ピラゾリル、2または5-オキ サジアゾリル、2または5-チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリ ジル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾチアゾリニル、イミダゾピリジニル 、イミダゾイミダゾリニル、インドリル、キノリル、イソキノリルを含む。ヘテ ロアリール基は、非置換または置換、好ましくは非置換である。好適な置換ヘテ ロアリールは、一、二、または三置換、より好ましくは一置換である。好適な置 換基には、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、チオ、ニトロ、アミノ、 アミド、ウレイド、グアニジノ、チオカルバムアミド、チオウレイドを含む。化合物 本発明は下記の構造を有する化合物を含み、 ここで（ａ）ｎは１から約３であり、 （ｂ）ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ2からなる群から選ばれ、 （ｃ）Ｙは独立して、水素または炭素数１から約４個を有する直鎖、分枝 鎖または環式アルキルであるか、または２つのＹは一緒に結合し、約３から約７ 個の原子を有するアルカニル環を形成し、 （ｄ）Ｚは水素または３から約１０個の水素以外の原子を有する直鎖、分 枝鎖または環式アルキルであり、 （ｅ）Ｈｅｔは、各環が約５から約６個の原子を含む、１つ以上の環を含 むヘテロアリール基であり、ここで基はＯ、Ｎ、またはＳから選ばれる少なくと も１つのへテロ原子を含む。 上記の構造式において、各Ｙは、水素、炭素数１から約４個の直鎖または分枝 鎖アルカニル、および炭素数約３個の環式アルキル、シクロプロピルから独立し て選ばれるか、または２つのＹは互いに結合し、環に炭素数３から約７個を有す る非置換環式アルカニル環を形成する。各Ｙは好ましくは水素、メチル、エチル またはシクロプロピル；より好ましくは水素またはメチル；最も好ましくはメチ ルである。好ましくは両方のＹは同じである。２つのＹが互いに結合しサイクリ ック環を形成するとき、環は好ましくはシクロプロピル、シクロブチルまたはシ クロペンチル、より好ましくはシクロプロピルである。 上記の構造式において、Ｚは水素または分枝鎖または環式アルキル、および非 置換またはアルカニル置換フェニル、またはベンジルから選ばれる。Ｚが水素で ないとき、Ｚは好ましくは３から約１０個の水素以外の原子を有する。Ｚは好ま しくは飽和である。Ｚは好ましくは炭素数約３から約８個、より好ましくは炭素 数約４から約６個を有する分枝鎖アルカニルである。Ｚは好ましくは２つ以上の 分枝を、より好ましくは２分枝を有する分枝鎖アルカニルである。好適な分枝鎖 アルカニルＺには、t-ブチル、ネオペンチル、イソプロピルを含み、最も好適な のはt-ブチルである。好適な環式アルカニルＺには、シクロプロピル、シクロブ チル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルを含む。好適な環式ア ルカニルＺには、末端にシクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルを 有する メチルまたはエチルも含み、特にシクロプロピルメチルまたはシクロプロピルエ チルが好適である。非置換フェニルまたはベンジルも好適なＺである。 上記の構造式において、Ｈｅｔは2または3-フリル、2または3-チエニル、窒素 が非置換またはアルキル置換された2または3-ピロリル、2、4または5-チアゾリ ル、2、4または5-オキサゾリル、窒素が非置換またはアルキル置換された2、4ま たは5-イミダゾリル、3、4または5-イソオキサゾリル、3、4または5-イソチアゾ リル、窒素が非置換またはアルキル置換された3、4または5-ピラゾリル、2また は5-オキサジアゾリル、2または5-チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリ ル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾチアゾリニル、イミダゾピ リジニル、イミダゾイミダゾリニル、インドリル、キノリル、イソキノリルから なる群から選ばれる。 本発明の好適な化合物は、下記の表に示されるものを含む。 化合物 番号 Ｈｅｔ １ 2-フラニル ２ 2-チエニル ３ 2-(5-ブロモチエニル) ４ 4-チアゾリル ５ 4-(2-グアニジノチアゾリル) ６ 5-メチル-1,2,4-オキサジアゾリル ７ 6-イミダゾ[2,1,b]チアゾリニル ８ 1-オキソ-6-イミダゾ[2,1,b]チアゾリニル ９ 2-イミダゾ(1,2a)ピリジン 薬理学的活性を決定および評価するために、当業者には公知の種々の測定法を 用いて本発明化合物を動物において試験する。本発明化合物の抗炎症活性は、炎 症反応の特徴である局所浮腫に拮抗する本発明化合物の能力を試験するよう計画 された測定法を用いて、都合よく示すことができる。そのような既知の試験の例 には、ラットカラゲナン浮腫試験、オキサゾロン誘発炎症マウス耳試験、および マウスのアラキドン酸誘発炎症耳試験を含む。マウスにおけるフェニルベンゾキ ノン誘発苦悶試験、およびラットにおけるRandall&Selitto試験のような当該技 術で既知のモデルにおいて鎮痛活性を試験することができる。もう１つの有用な 当該技術で既知の試験は、急性よりはむしろ慢性の抗炎症活性、抗関節炎および 抗吸収性活性を評価するのに有効なモデルであるラットアジュバンド関節炎試験 である。 これらおよび他の薬理活性の適切な試験は、1978年12月19日発行のMooreの米 国特許第4,130,666号；1984年2月14日発行のKatsumiらの米国特許第4,431,656号 ；1984年4月3日発行のKatsumiらの米国特許第4,440,784号；1985年3月28日に公 開されたKatsumiらの日本特許出願特願昭60-54315；1982年9月1日に公開された 山之内製薬株式会社のヨーロッパ特許出願第0,059,090号 ;Opas,E.V.、R.J.Bonn eyおよびJ.L.Humesの「アラキドン酸により炎症を起こさせたマウス耳における プロスタグランジンおよびロイコトリエンの合成」、研究皮膚化学雑誌（The Jo urnal of Investigative Dermatology）、第84巻、第4号（1985）、253〜256頁 ；Swingle,K.F.、R.L.BellおよびG.G.I.Mooreの「抗酸化薬の抗炎症活性」、抗 炎症および抗リウマチ薬、第III巻、第4章、K.D.Rainsford編集、CRC Press,Inc .社、（1985）、105〜126頁；Adamkiewicz,V.W.、W.B.RiceおよびJ.D.McCollの 「正常および副腎摘出ラットにおけるトリプシンの消炎効果」、生化学および生 理学カナダ雑誌（Canadian Journal of Biochemistry & Physiology）、第33巻 （1955）、332〜339頁；Sellye,H.の「関節炎の病因における副腎皮質の関与に 関する詳細な研究」、英国医学雑誌（British Madical Journal）、第2巻（1949 ）、1129〜1135頁；およびWinter,C.A.、E.A.RisleyおよびG.W.Nussの「抗炎症 薬の試験法としてのラット後肢におけるカラゲナン誘発浮腫」、実験的生物学お よび医学会予稿集（Proceedings of Society of Experimental Biology and Med icine）、第111巻 （1962）、544〜547頁；Otterness,I.およびM.L.Blivenの「非ステロイド性抗炎 症薬を試験するための実験室的方法」、非ステロイド性抗炎症薬（Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs）、第3章、J.G.Lombardino編集、John Wiley & Sons, Inc.社、（1985）、111〜252頁；Hitchen,J.T.、S.Goldstein、L.Shemanoおよび J.M.Beilerの「実験的に誘発した疼痛の３つのモデルにおける刺激薬の鎮痛効果 」、薬力学（Arch.Int.Pharmacodyn.）、第169巻、第2号、（1967）、384〜393 頁；Milne,G.M.およびT.M.Twomeyの「動物におけるピロキシカムの鎮痛特性およ び実験的に決定されたプラズマレベルとの相関」、薬剤および作用、第10巻、第 1/2号（1980）、31〜37頁；Randall,L.O.およびJ.J.Selittoの「炎症組織での鎮 痛活性の測定方法」、薬力学（Arch.Int.Pharmacodyn.）、第111巻、第4号(1957 )、409〜419頁；Winter,C.A.およびL.Faltakerの「刺激薬および種々の抗侵害受 容性薬の非経口投与により影響される侵害受容閾値」、薬理学的実験療法雑誌（ J.Pharmacol.Exp.Ther.）、第148巻、第3号、（1965）、373〜379頁；に開示さ れ、および／またはこれらが参照され、これら全ての参考文献の開示は、本明細 書に援用される。 多くの抗炎症薬、特に非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）は、特に経口投与さ れる時に、胃腸に望ましくない副作用を引き起こし、そのような副作用には潰瘍 およびびらんを含む。これらの副作用は、しばしば無症候性であるので、入院を 要するほど重篤となることがあり、死に至ることさえある。本発明の化合物は、 他のNSAIDsと比較して、そのような胃腸への副作用が一般的に少ない。本発明の ある化合物は、胃保護作用すら有し、特にエタノールまたは他のNSAIDsによって 引き起こされる潰瘍およびびらんから胃および腸を保護する。 ある種のNSAIDsが系統的に投与されると、ある種の肝臓酵素の全身レベルでの 望ましくない増加を招く。本発明化合物は、肝臓酵素副作用が一般的にほとんど ないか、または全くない。 本発明に有用な化合物は、以下の一般的反応スキームを用いて調製することが できる。 フラニルおよびチエニル置換ジヒドロベンゾフラン（ＤＨＢＦ）は、ＤＨＢＦの 5-ブロモ誘導体および2-(トリブチルスタンニル)フランまたは2-(トリブチルス タンニル)チオフェン間のパラジウム（０）-仲介 Stilleカップリング反応（Zim merman,E.K.、Stille,J.K.、Macromolecules、1985、第18号、321頁）により調 製することができる。さらに2-チオフェン化合物のFriedel-Craftsアシル化およ び臭素化の反応により、それぞれアシルおよびブロモ誘導体を得る。 チアゾール、イミダゾチアゾリンおよびイミダゾピリジンは、ＤＨＢＦの5-ハロ アセチル誘導体から調製する。ＤＨＢＦの5-ブロモアセチル誘導体は、5-アセチ ル誘導体から相応するトリメチルシリルエノールエーテル（ＬＤＡ、ＴＭＳＣｌ ）とＮＢＳとの反応により合成する。ＤＨＢＦの5-クロロアセチル誘導体の調製 は、ＤＨＢＦの5-アセチル誘導体とジクロロヨウ素酸ベンジルトリメチルアンモ ニウムとの反応（Kajigaeshi,S.、Kakinami,T.、Moriwaki,M.、Fujisaki,S.、Ma eno,K.、Okamoto,T.、合成（Synthesis）、1988、545頁）により成し遂げられる 。ブロモアセチル化合物の2-アミノ-2-チアゾリンとの反応は、イミダゾチアゾ リンを与え、これはm-クロロ過安息香酸でスルフィニル誘導体に酸化される。ブ ロモアセチル化合物の2-イミノビウレットまたはエチルチオオキサミドとの反応 は、2-置換チアゾール誘導体を提供する。非置換チアゾールは、2-カルボエトキ シ誘導体の加水分解、続く脱炭酸により調製する。イミダゾピリジンは、2-アミ ノピリジンのクロロアセチルＤＨＢＦ誘導体との縮合により調製する。 オキサジアゾールは、ピリジン中、塩化アセチルおよびＤＨＢＦ構造のN-ヒドロ キシアミジンとの間の縮合により調製する。N-ヒドロキシアミジン化合物は、シ アノ誘導体から炭酸カリウムの存在下、塩酸ヒドロキシルアミンとの反応により 調製する。 合成実施例 以下の実施例は、本発明化合物の合成に関するさらなる情報を提供するもので あるが、これに制限されるものではない。 実施例１ 7-t- ブチル-2,3-ジヒドロ-3,3-ジメチル-5-(2-フラニル)ベンゾ[b]フラン 5-ブロモ-7-t-ブチル-2,3-ジヒドロ-3,3-ジメチルベンゾ[b]フラン（1.13g、 4.0mmol）、2-(トリブチルスタンニル)フラン（1.71g、4.8mmol）、テトラキス( トリフェニルホスフィン)パラジウム（0.46g、0.4mmol）、および20mLのトルエ ンの混合物は、アルゴン下30分間加熱還流する。反応混合物を室温まで冷却し、 真空濃縮し、エーテルで希釈し、10％水酸化アンモニウム水溶液およびブライン で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して暗色オイルを得る。 シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１％酢酸エチル−ヘキサン ）による精製により、約0.47g（43％）の表題化合物を淡黄色オイルとして得る 。 実施例２ 7-t- ブチル-2,3-ジヒドロ-3,3-ジメチル-5-(2-チエニル)ベンゾ[b]フラン 5-ブロモ-7-t-ブチル-2,3-ジヒドロ-3,3-ジメチルベンゾ[b]フラン（2.26g、8 .0mmol）、2-(トリブチルスタンニル)チオフェン（3.05mL、9.6mmol）、テトラ キス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（0.92g、0.8mmol）、および40mLのト ルエンの混合物は、アルゴン下２時間加熱還流する。反応混合物を室温まで冷却 し、エーテルで希釈し、10％水酸化アンモニウム水溶液およびブラインで洗浄し 、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空濃縮して6.44gの暗色オイルを得 る。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(0.5％酢酸エチル−ヘキ サン)による精製により、約0.98g（43％）の表題化合物をまず無色オイルとして 得て、これは時間がたつと凝固する：mp 61〜63℃。 実施例３ 5-[2-(5- ブロモチエニル)]-7-t-ブチル-2,3-ジヒドロ-3,3-ジメチルベンゾ[b]フ ラン 30mLのヘキサン中の7-t-ブチル-2,3-ジヒドロ-3,3-ジメチル-5-チエニルベン ゾ[b]フラン（0.86g、3.0mmol）溶液に、N-ブロモスクシンイミド(0.51g、2.85m mol)、および70％過塩素酸（10mL）を添加する。得られる懸濁液を１時間撹拌し 、セラ イトを通して濾過し、そして真空濃縮して暗色粘性オイルを得る。シリカゲルの フラッシュカラムクロマトグラフィー（0.5％酢酸エチル−ヘキサン）による精 製により、約0.60g（55％）の表題化合物を無色固体として得る：mp 89〜90℃。 実施例４ 4-[5-(7-t- ブチル-2,3-ジヒドロ-3,3-ジメチルベンゾ[b]フラニル)]チアゾール ステップ１： 4-[5-(7-t-ブチル-2,3-ジヒドロ-3,3-ジメチルベンゾ[b]フラニ ル)]-2-(エトキシカルボニル)チアゾール 5-ブロモアセチル-7-t-ブチル-2,3-ジヒドロ-3,3-ジメチルベンゾ[b]フラン（ 3.58g、11.0mmol）およびエチルチオオキサメート（1.60g、12.0mmol）、および 60mLのエタノールの混合物を、２時間加熱還流する。反応混合物を室温まで冷却 し、そして真空濃縮する。固体残渣をジクロロメタンに溶解し、この溶液を重炭 酸ナトリウム水溶液および水で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 そして真空濃縮して4.56gの粗生成物を得る。シリカゲルのフラッシュカラムク ロマトグラフィー（８％酢酸エチル−ヘキサン）による精製により、約3.52g（8 9％）の表題化合物を無色固体として得る：mp 125〜126℃。ステップ２： 4-[5-(7-t-ブチル-2,3-ジヒドロ-3,3-ジメチルベンゾ[b]フラニ ル)]チアゾール 4-[5-(7-t-ブチル-2,3-ジヒドロ-3,3-ジメチルベンゾ[b]フラニル)]-2-(エト キシカルボニル)チアゾール（2.80g、7.8mmol）、水酸化ナトリウム（0.6g、15. 0mmol）、および30mLのエタノールの混合物を、0.5時間加熱還流する。反応混合 物を室温まで冷却し、そして濃縮して2.16gの粗生成物を得る。シリカゲルのフ ラッシュカラムクロマトグラフィー（10％酢酸エチル−ヘキサン）による精製に より、約0.80g（36％）の表題化合物を淡黄色固体として得る：mp 100〜101℃。 実施例５ 4-[5-(7-t- ブチル-2,3-ジヒドロ-3,3-ジメチルベンゾ[b]フラニル)]-2-グアニジ ノチアゾール 5-ブロモアセチル-7-t-ブチル-2,3-ジヒドロ-3,3-ジメチルベンゾ[b]フラン（ 0.66g、2.0mmol）、2-イミノチオビウレット（0.24g、2.0mmol）、および10mLの アセトンの混合物を、24時間加熱還流する。反応混合物を室温まで冷却し、そし て真空濃縮する。残渣を１：１酢酸エチル−ＴＨＦ混合物に溶解し、そしてこの 溶液を炭酸カリウム水溶液で洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し 、そして真空濃縮する。残渣のシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ ー（５％メタノール−クロロホルム）による精製により、約0.24g（35％）の表 題化合物を無色固体として得る：mp 237〜238℃。 実施例６ 7-t- ブチル-2,3-ジヒドロ-3,3-ジメチル-5-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾリル) ベンゾ[b]フラン ステップ１： 7-t-ブチル-2,3-ジヒドロ-3,3-ジメチル-5-ベンゾ[b]フランカル ボキシアミドオキシム 7-t-ブチル-5-シアノ-2,3-ジヒドロ-3,3-ジメチルベンゾ[b]フラン（6.39g、2 7.9mmol）、炭酸カリウム（15.80g、114.0mmol）、塩酸ヒドロキシルアミン（7. 93g、114.0mmol）、および135mLのエタノールの混合物を、20時間加熱還流する 。反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、そして真空濃縮して固体残渣を得る。 シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（20％酢酸エチル−ヘキサン →５％メタノール−ジクロロメタン）による精製により、約3.13g（43％）の表 題化合物を無色泡状固体として得る：mp 109〜110℃。ステップ２： 7-t-ブチル-2,3-ジヒドロ-3,3-ジメチル-5-(5-メチル-1,2,4-オ キサジアゾリル)-ベンゾ[b]フラン 20mLのピリジン中の7-t-ブチル-2,3-ジヒドロ-3,3-ジメチル-5-ベンゾ[b]フラ ンカルボキシアミドオキシム（1.05g、4.0mmol）溶液に、塩化アセチル（0.43mL 、6.0mmol）を添加する。反応混合物を95℃で22時間加熱し、そして室温まで冷 却する。ピリジンを50℃で真空除去する。残渣を水および酢酸エチル間で分配す る。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾 過し、そして真空濃縮して粗生成物を1.33g得る。シリカゲルのフラッシュカラ ムクロマトグラフィー（10％酢酸エチル−ヘキサン）による精製により、約0.60 g（52％）の表題化合物を無色固体として産する：mp 81〜82℃。 実施例７ 6-[5-(7-t- ブチル-2,3-ジヒドロ-3,3-ジメチルベンゾ[b]フラニル)]イミダゾ[2, 1,b]-チアゾリン ステップ１： 5-ブロモアセチル-7-t-ブチル-2,3-ジヒドロ-3,3-ジメチルベン ゾ[b]フラン 25mLの無水ＴＨＦ中の5-アセチル-7-t-ブチル-2,3-ジヒドロ-3,3-ジメチルベ ンゾ[b]フラン（2.46g、10.0mmol）溶液をリチウムジイソプロピルアミド（6.0m L、12.0mmol、2.0Mヘプタン−ＴＨＦ−エチルベンゼン溶液）に−７８℃で滴下 する。得られる溶液を−７８℃で１５分間撹拌し、そしてクロロトリメチルシラ ン（1.5mL、12.0mmol）を加える。反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、室 温にまで暖め、1.5時間撹拌し、水でクエンチし、そしてエーテルで抽出する。 抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空濃縮する。残渣を25mLの無水 ＴＨＦに溶解し、そしてN-ブロモスクシンイミド（1.78g、10.0mmol）と０℃で 反応させる。得られる黄色味のある溶液を０℃で0.5時間保持し、室温まで暖め 、0.5 時間撹拌し、水でクエンチし、そしてエーテルで抽出する。抽出物を無水硫酸マ グネシウムで乾燥させ、そして真空濃縮する。残渣のシリカゲルフラッシュカラ ムクロマトグラフィー（５％→20％ エーテル−ヘキサン）による精製により、 約2.85g（88％）の5-ブロモアセチル-7-t-ブチル-2,3-ジヒドロ-3,3-ジメチルベ ンゾ[b]フランを黄色味のある固体として得る：mp 54〜56℃。ステップ２： 6-[5-(7-t-ブチル-2,3-ジヒドロ-3,3-ジメチルベンゾ[b]フラニ ル)]イミダゾ[2,1,b]チアゾリン 5-ブロモアセチル-7-t-ブチル-2,3-ジヒドロ-3,3-ジメチルベンゾ[b]フラン（ 0.81g、2.5mmol）および2-アミノチアゾリン（0.25g、2.5mmol）、および10mLの エタノールの混合物を20時間加熱還流する。反応混合物を室温まで冷却し、およ そ容積5mLまで濃縮し、そして水に注ぐ。この溶液を20％の炭酸カリウム水溶液 でｐＨ９にまで調整し、そしてエーテルで抽出する。抽出物をブラインで洗浄し 、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空濃縮する。残渣のシリカゲルフラ ッシュカラムクロマトグラフィー（20％ エーテル−ヘキサン→エーテル）によ る精製により、約0.52g（63％）の表題化合物を無色固体として得る：mp 189〜1 90℃。 実施例８ 6-[5-(7-t- ブチル-2,3-ジヒドロ-3,3-ジメチルベンゾ[b]フラニル)]イミダゾ[2, 1,b]-チアゾリン-1-オキシド m-クロロ過安息香酸（0.82g、約2.6mmol、50〜60％純度）を10mLのクロロホル ム中の6-[5-(7-t-ブチル-2,3-ジヒドロ-3,3-ジメチルベンゾ[b]フラニル)]イミ ダゾ[2,1,b]チアゾリン（0.87g、2.6mmol）溶液に添加する。反応は５分以内で 完了する。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウ ムで乾燥し、そして濃縮してピンク色固体を得る。シリカゲルフラッシュカラム クロマトグラフィー（35％ 酢酸エチル−ヘキサン→５％ メタノール−クロロホ ルム） による精製により、約1.0gピンクがかった固体を得て、これをクロロホルムに溶 解させる。この溶液をヘキサンで処理し、約0.67g（75％）の表題化合物を薄ピ ンク色固体として析出させる：mp 217〜219℃。 実施例９ 2-[5-(7-t- ブチル-2,3-ジヒドロ-3,3-ジメチルベンゾ[b]フラニル)]イミダゾ(1, 2a)ピリジン ステップ１： 5-クロロアセチル-7-t-ブチル-2,3-ジヒドロ-3,3-ジメチルベン ゾ[b]フラン ジクロロヨウ素酸ベンジルトリメチルアンモニウム（31.70g、91.0mmol）、5- アセチル-7-t-ブチル-2,3-ジヒドロ-3,3-ジメチルベンゾ[b]フラン（12.35g、50 .2mmol）、300mLの1,2-ジクロロエタン、および120mLのメタノールの混合物を13 時間加熱還流する。反応混合物を室温にまで冷却し、そして真空濃縮する。５％ 重亜硫酸ナトリウム水溶液（125mL）を得られた残渣に添加する。この混合物を エーテルで抽出し、抽出物を重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して約14.09g（100％）の5-クロロ アセチル-7-t-ブチル-2,3-ジヒドロ-3,3-ジメチルベンゾ[b]フランを赤味のある 固体として得る：mp 76〜77℃。ステップ２： 2-[5-(7-t-ブチル-2,3-ジヒドロ-3,3-ジメチルベンゾ[b]フラニ ル)]-イミダゾ(1,2a)ピリジン 10mLのエタノール中の5-クロロアセチル-7-t-ブチル-2,3-ジヒドロ-3,3-ジメ チルベンゾ[b]フラン（1.12g、4.0mmol）および2-アミノピリジン（0.51g、5.4m mol）の混合物を２時間加熱還流する。反応混合物を室温まで冷却し、そして真 空濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶解させ、この溶液を炭酸ナトリウム水溶液お よびブ ラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して約1.63gの粗生 成物を得る。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（20％→25％ 酢 酸エチル−ヘキサン）による精製により、約0.43gの黄色固体を得て、これをヘ キサンで洗浄して、0.42g（33％）の表題化合物を無色固体として得る：mp 187 〜188℃。 実施例１０ 7-t- ブチル-2,3-ジヒドロ-3,3-ジメチル-5-(2-フラニル)ベンゾ[b]チオフェン 5-ブロモ7-t-ブチル-2,3-ジヒドロ-3,3-ジメチルベンゾ[b]チオフェン（1.20g 、4.0mmol）、2-(トリブチルスタンニル)フラン（1.71g、4.8mmol）、テトラキ ス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（0.46g、0.4mmol）、および20mLのトル エンの混合物を、アルゴン下30分間加熱還流する。反応混合物を室温まで冷却し 、真空濃縮し、エーテルで希釈し、10％水酸化アンモニウム水溶液およびブライ ンで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して暗色オイルを得る 。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１％酢酸エチル−ヘキサ ン）による精製により、約0.46g（40％）の表題化合物をオイルとして得る。組成物 本発明の組成物は、安全で有効な量の本発明化合物、および薬剤的に許容可能 な担体を含む。ここで用いられるように、「安全で有効な量」とは、健全な医学 的判断の範囲内で、治療する状態に有意に肯定的な変化を誘発するに十分である が、重篤な副作用を避けることのできる程度に少ない化合物の量（応分の利益／ 危険比で）を意味する。化合物の安全で有効な量は、治療する個々の条件、治療 する患者の年齢および身体的状態、症状の重症度、治療の期間、併用療法の性質 、用いられる個々の薬剤学的に許容可能な担体、担当の医師の知識および専門意 見の範囲内の因子等により変化する。 本発明の組成物には、好ましくは約０．１重量％から約９９．９重量％、より 好ましくは約２０重量％から約８０重量％、そして最も好ましくは約４０重量％ から約７０重量％の化合物を含む。 本化合物に加えて、本発明の組成物は、薬剤学的に許容可能な担体を含む。こ こで用いられるように「薬剤学的に許容可能な担体」という用語は、ヒトまたは 下等動物での投与に適した１つ以上の適合する固体または液体の賦形希釈剤また はカプセル化物質を意味する。ここで用いられるように「適合する」という用語 は、組成物の成分が、通常の使用状況において組成物の薬剤学的効力を実質的に 減ずるような相互作用を示さないような方法で、本発明化合物と、およびお互い に一緒に混ぜることができることを意味する。薬剤学的に許容可能な担体は、勿 論、治療するヒトまたは下等動物への投与に適したものとするために十分に高い 純度および十分に低い毒性のものでなければならない。 薬剤学的に許容可能な担体またはそれの成分として作用することのできる物質 のいくつかの例としては、ラクトース、グルコースおよびショ糖のような糖類； コーンスターチおよび芋デンプンのようなデンプン；カルボキシメチルセルロー スナトリウム、エチルセルロース、酢酸セルロースのようなセルロースおよびそ の誘導体；トラガント末；麦芽；ゼラチン；タルク；ステアリン酸、ステアリン 酸マグネシウムのような固形潤滑剤；硫酸カルシウム；ピーナッツ油、綿実油、 ゴマ油、オリーブオイル、コーン油およびカカオ脂のような植物油；プロピレン グリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレング リコールのようなポリオール；アルギン酸；Tween（登録商標）のような乳化剤 ；ラウリル硫酸ナトリウムのような湿潤剤；着色料；着香料；賦形剤；錠剤化剤 （tableting agents）；安定剤；酸化防止剤；保存剤；発熱物質非含有水（pyro gen-free water）；生理食塩水；およびリン酸緩衝液がある。 本発明化合物と共に用いられる薬剤学的に許容可能な担体の選択は、その化合 物の投与方法によって本質的に決定される。 本発明化合物が注射される場合、静注でない注射であることが好ましく、好ま しい薬剤学的に許容可能な担体は、血液適合性懸濁剤を伴う無菌生理的食塩水で あり、そのｐＨは約７．４に調整されている。そのような注射可能な組成物は、 好ましくは約１％から約５０％の本発明化合物を、より好ましくは約５％から約 ２５％、また好ましくは用量あたり本発明化合物を約１０ｍｇから約６００ｍｇ 含む。 局所適用に適する薬剤学的に許容可能な担体は、ローション、クリーム、ゲル 等における使用に適しているものを含む。局所用組成物は、好ましくは約１％か ら約５０％の皮膚軟化薬を、より好ましくは約５％から約２５％の皮膚軟化薬を 含む。そのような局所用組成物は、好ましくは約０．１％から約５０％の本発明 化合物を、より好ましくは約０．５％から約１０％、また好ましくは用量あたり 本発明化合物を約５ｍｇから約３５００ｍｇ含む。 本発明化合物の好ましい投与方法は、経口投与である。それゆえ好ましい単位 剤形は、安全で有効な量の化合物を含む錠剤、カプセル等であり、それは好まし くは約５ｍｇから約３５００ｍｇ、より好ましくは約１０ｍｇから約１０００ｍ ｇ、最も好ましくは約２５ｍｇから約６００ｍｇ含む。経口投与のための単位剤 形の調製に適した薬剤学的に許容可能な担体は、当該技術で公知である。それら の選択は、味、コスト、貯蔵時の安定性のような２次的要件におうものであり、 本発明の目的には重要でなく、当業者は容易に決定することができる。 本発明化合物の多くは、疎水性である。水性の組成物または水性媒体に可溶ま たは混和できる組成物を得るのが望ましい場合、可溶化剤を組成物中に含むこと ができる。そのような可溶化剤の例には、ポリエチレングリコール、プロピレン グリコール、エタノール、およびポリオキシエチレン（３５）ヒマシ油を含むが これらに制限されるものではない。 本発明の組成物に適する特に好ましい経口組成物の担体は、1993年2月23日に 発行されたKelmおよびBrunsの「テブフェロン（Tebufelone）の医薬組成物」と 題する米国特許第5,189,066号および1994年1月25日に発行されたKelmおよびDobr ozsiの「テブフェロンの固形分散組成物」と題する米国特許第5,281,420号に開 示されており、本明細書に援用される。方法 本発明のもう１つの態様としては、本発明化合物の安全で有効な量を該治療が 必要なヒトまたは下等動物に投与することによって、炎症を特徴とする疾病を治 療または防ぐ方法である。ここで用いられるように「炎症を特徴とする疾病」と いう用語は、炎症を伴うことが知られている状態を意味し、同定しうる疾病と関 連しているか否かにかかわらず、炎症の存在と同様に、関節炎（例えば、リウマ チ様関節炎、変形性関節炎、乾癬性関節炎、若年性関節炎、ライター病、感染性 関節炎、および強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデスおよび通風）のような状 態を含むことができる。炎症を特徴とする疾病は、口腔における炎症（例えば、 歯肉炎または歯周病に関連した炎症）、消化管における炎症（例えば、潰瘍およ び被刺激性腸疾患に関連した炎症）、皮膚疾患に関連した炎症（例えば、乾癬、 ざ瘡、および他の皮膚炎症）、気道に関連した炎症（例えば、喘息、気管支炎、 およびアレルギー）、中枢神経系における炎症（例えば、アルツハイマー病）を さらに含むことができる。 本発明のもう１つの態様としては、本発明化合物の安全で有効な量を該治療が 必要なヒトまたは下等動物に投与することによって、疼痛を治療または防ぐ方法 である。本発明化合物の投与によって治療または防ぐことのできる疼痛には、末 梢性疼痛、月経痛、歯痛、および腰痛を含むことができる。 本発明のもう１つの態様としては、本発明化合物の安全で有効な量を該治療が 必要なヒトまたは下等動物に投与することによって、炎症部位での酸化的損傷を 防ぐ方法である。特定のメカニズムに限定されないが、本発明化合物はロイコト リエン合成を阻害することにより、炎症部位での好中球の集積を減少させるもの と考えられている。 本発明のもう１つの態様としては、本発明化合物の安全で有効な量を該治療が 必要なヒトまたは下等動物に投与することによって、胃または十二指腸の潰瘍ま たはびらんを治療または防ぐ方法である。特に、エタノールまたは非ステロイド 性抗炎症薬（NSAIDs）によって引き起こされたそのような潰瘍またはびらんは、 好ましい本発明化合物を投与することにより、治療および／または防ぐことがで きる。 本発明化合物が胃腸に安全であるか、または胃保護または胃治癒特性を有する かを決定する適切な試験法は、既知である。 急性の胃腸安全性を決定する方法は、以下に示す参考文献に開示されており、 および／またはそれらの文献が参照される：Unangst,P.C.、G.P.Shrum、D.T. Connor、R.D.Dyer、およびD.J.Schrierの「5-リポキシゲナーゼおよびシクロオ キシゲナーゼの二重阻害薬としての新規の1,2,4-オキサジアゾールおよび1,2,4- チアジアゾール」、J.Med.Chem.、第35巻（1992）、3691〜3698頁；およびSegaw a,Y.、O.Ohya、T.Abe、T.Omataらの「新抗炎症薬、N-{3-[3-(ピペリジニルメチ ル)フェノキシ]プロピル}-カルバモイルメチルチオ]エチル1-(p-クロロベンゾイ ル)5-メトキシ-2-メチル-3-インドリルアセテートの抗炎症、鎮痛、および解熱 効果および胃腸毒性」、Arzneim.-Forsch./Drug Res.、第42巻（1992）、954〜9 92頁。そこに開示されている方法において、動物の胃は通常化合物を投与２時間 後、試験する。亜慢性の胃腸安全性を決定する方法は、以下に示す参考文献に開 示されており、および／またはそれらの文献が参照される：Melarange,R.、C.Ge ntryらの「ナブメトンまたはその活性代謝物、6-メトキシ-2-ナフチル酢酸（6MN A）の抗炎症および胃腸効果」、Dig.Dis.Sci.、第37巻（1992）、1847〜1852頁 ；および、Wong,S.、S.J.Leeらの「潰瘍形成性の低い新規抗炎症薬、BF-389の抗関 節炎特性」、薬剤の作用（Agents Actions）、第37巻（1992）、90〜91頁。 急性の胃保護性を決定する方法は、以下に示す参考文献に開示されており、お よび／またはそれらの文献が参照される：Playford,R.J.、D.A.Versey、S.Halda ne、M.R.Alison、およびJ.Calanの「インドメタシン誘発胃障害におけるフェン タニルの用量依存性効果」、消化（Digestion）、第49巻（1991）、198〜203頁 。そこで開示されている方法において、インドメタシンの胃障害用量を投与する ２時間前および投与直前に本発明化合物（40mg/kg b.i.d.）または賦形剤を雌ル イスラット（130〜175g）に経口投与する。ラットを４時間後ＣＯ2窒息によって 犠牲にする。胃体部障害（出血性病変のミリメートル）をデジタル化画像法によ って測定する。 本発明化合物の好ましい投与方法は、経口投与であるが、他の既知の投与方法 も考慮される。例えば、皮膚粘膜経由（例えば経皮、直腸内、等）および非経口 （例えば、皮下注射、筋肉内注射、動脈内注射、静脈内注射、等）である。眼へ の適用および吸引も含む。このように特定の投与方法には、経口、経皮、経粘膜 、舌下、鼻腔内、筋肉内、静脈内、腹腔内、皮下、および局所適用を含むが、こ れらに限定されない。 本発明化合物の好ましい用量は、約０．２ｍｇ／ｋｇから約７０ｍｇ／ｋｇ、 より好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇから約１２ｍｇ／ｋｇである。好ましい注射 可能な用量は、本発明化合物を約０．１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ含む。 好ましい局所適用用量は、皮膚表面に適用された本発明化合物を約１ｍｇ／ｃｍ2 から約２００ｍｇ／ｃｍ2含む。好ましい経口投与用量は、約０．５ｍｇ／ｋｇ から約５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、 さらにより好ましくは約２ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇの本発明化合物を含 む。そのような用量を、好ましくは毎日約１回から約６回、より好ましくは毎日 約２回から約４回投与する。そのような１日量を、好ましくは少なくとも１週間 、また好ましくは少なくとも２週間、また好ましくは少なくとも１カ月、また好 ましくは少なくとも２カ月、また好ましくは少なくとも６カ月、１年、２年以上 投与する。組成物および方法実施例 下記の実施例は、本発明を説明するものであるが、これに制限されるものでは ない。 実施例Ａ 錠剤の形態の医薬組成物を、混合および直接圧縮のような慣用の方法によって 調製する。配合は以下の通り。 成 分 量（錠剤あたりのｍｇ） 化合物１ ２００ 微結晶性セルロース １００ デンプングリコレートナトリウム ３０ ステアリン酸マグネシウム ３ １日２回経口投与する場合、上記組成物はリウマチ様関節炎を患う患者におけ る炎症を有意に減少させる。変形性関節炎を患う患者にこの組成物を１日に２回 投与することにより著しい利益も得られる。 実施例Ｂ カプセル剤形の医薬組成物を慣用の方法で調製する。配合は以下の通り。 成 分 量（カプセルあたりのｍｇ） 化合物２ ２００ ラクトース カプセルの容量まで充填 上記カプセルを１日１回経口投与すると、リウマチ様関節炎または変形性関節 炎に悩む患者の総体的症状を実質的に減少させる。 実施例Ｃ 液剤の医薬組成物を慣用の方法で調製する。配合は以下の通り。 成 分 量 化合物４ ２００ｍｇ ＥｔＯＨ ４ｍｌ メチルセルロース ０．４ｍｇ 蒸留水 ７６ｍｌ Tween 80（登録商標） １．６ｍｌ 上記組成物５０ｍｌを１日１回経口投与すると、リウマチ様関節炎または変形 性関節炎に悩む患者の症状を実質的に減少させる。 実施例Ｄ 液剤の医薬組成物を慣用の方法で調製する。配合は以下の通り。 成 分 量 微結晶（微粉化） ２００ｍｇ 化合物８ Avicel（微結晶性セルロース） ５０ｍｇ Tween 80 １．６ｍｌ メチルセルロース ０．４ｍｇ 脱イオン水 ８０ｍｌ 上記組成物５０ｍｌを１日２回経口投与すると、リウマチ様関節炎または変形 性関節炎に悩む患者の症状を実質的に減少させる。 本発明の特定の具体例を示してきたが、本発明の精神および範囲から逸脱する ことなしに、ここで開示されている組成物の種々の変更および修正が可能である ことは当業者にとって明らかである。以下の請求の範囲の各請求項において、本 発明の範囲内にあるそのような全ての変形例を網羅することを意図するものであ る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 335/06 Ｃ０７Ｄ 335/06 337/08 337/08 409/04 ３０７ 409/04 ３０７ 417/04 ３０７ 417/04 ３０７ 471/04 １０５ 471/04 １０５Ｚ 513/04 ３３１ 513/04 ３３１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｅ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ， ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ジャヌスツ，ジョン，マイケル アメリカ合衆国 45069 オハイオ州 ウ エストチェスター デザート スプリング ス コート 7385

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．下記の構造式を有する化合物であり、 ここで（ａ）ｎは１から約３であり、 （ｂ）ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ2からなる群から選ばれ、 （ｃ）Ｙは独立して、水素または炭素数１から約４個を有する直鎖、分枝 鎖または環式アルキルであるか、または２つのＹは一緒に結合し、約３から約７ 個の原子を有するアルカニル環を形成し、 （ｄ）Ｚは水素または３から約１０個の水素以外の原子を有する直鎖、分 枝鎖または環式アルキルであり、 （ｆ）Ｈｅｔは、各環が約５から約６個の水素以外の原子を含む１つ以上 の環を含むヘテロアリール基であり、ここで基はＯ、Ｎ、またはＳから選ばれる 少なくとも１つのヘテロ原子を含む ことを特徴とする化合物。 ２．Ｘが酸素またはイオウであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。 ３．各Ｙが独立して水素、メチルおよびエチルからなる群から選ばれ、およびＺ が水素、２つの分枝を有するＣ4〜Ｃ6分枝鎖アルカニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルカ ニル、およびフェニルからなる群から選ばれることを特徴とする請求項２に記載 の化合物。 ４．Ｘが酸素であり、両方のＹがメチルであり、およびＺがt-ブチルであること を特徴とする請求項３に記載の化合物。 ５．Ｈｅｔは2または3-フリル、2または3-チエニル、窒素が非置換またはアルキ ル置換された2または3-ピロリル、2、4または5-チアゾリル、2、4または5-オキ サゾリル、窒素が非置換またはアルキル置換された2、4または5-イミダゾリル、 3、4または5-イソオキサゾリル、3、4または5-イソチアゾリル、窒素が非置換ま たはアルキル置換された3、4または5-ピラゾリル、2または5-オキサジアゾリル 、2または5-チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミ ジニル、ピラジニルル、イミダゾチアゾリニル、イミダゾピリジニル、イミダゾ イミダゾリニル、インドリル、キノリル、イソキノリルからなる群から選ばれ、 およびｎは１であることを特徴とする請求項３に記載の化合物。 ６．Ｘが酸素であり、およびＨｅｔは2-フラニル、2-チエニル、2-(5-ブロモチ エニル)、4-チアゾリル、4-(2-グアニジノチアゾリル)、5-メチル-1,2,4-オキサ ジアゾリル、6-イミダゾ[2,1,b]チアゾリニル、1-オキソ-6-イミダゾ[2,1,b]チ アゾリニル、または2-イミダゾ(1,2a)ピリジンからなる群から選ばれることを特 徴とする請求項５に記載の化合物。 ７．両方のＹがメチルであり、およびＺがt-ブチルであることを特徴とする請求 項６に記載の化合物 ８．請求項１に記載の化合物および薬剤学的に許容可能な担体を含むことを特徴 とする組成物。 ９．請求項１に記載の化合物の安全で有効な量を該治療が必要なヒトまたは下等 動物に投与することを特徴とする炎症または疼痛を治療する方法。 １０．該治療が必要なヒトに、請求項１に記載の化合物を約１ｍｇ／ｋｇから約 ２０ｍｇ／ｋｇを毎日経口投与することを特徴とする関節炎を治療する方法。 １１．請求項７に記載の化合物および薬剤学的に許容可能な担体を含むことを特 徴とする組成物。 １２．請求項７に記載の化合物の安全で有効な量を該治療が必要なヒトまたは下 等動物に投与することを特徴とする炎症または疼痛を治療する方法。 １３．該治療が必要なヒトに、請求項７に記載の化合物を約１ｍｇ／ｋｇから約 ２０ｍｇ／ｋｇを毎日経口投与することを特徴とする関節炎を治療する方法。
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